MX2010009129A - Composicion que comprende una combinacion de omeprazol y lansoprazol, y un agente amortiguador, y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

La presenta divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden omeprazol, lansooprazol y bicarbonato de sodio. Se ofrece también métodos para utilización de estas composiciones.

Description

COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE UNA COMBINACIÓN DE OMEPRAZOL Y LANSOPRAZOL, Y UN AGENTE AMORTIGUADOR, Y MÉTODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. de Serie 61/030,045, presentada el 20 de febrero de 2008 que se incorpora aquí por referencia.

Se describen aqui composiciones farmacéuticas que comprenden omeprazol, lansoprazol y agente amortiguador. Se ofrecen también métodos para la utilización de estas composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como se utiliza aqui, la expresión "agente farmacéutico lábil a los ácidos" se refiere a cualquier fármaco farmacológicamente activo sujeto a degradación catalizada por ácido. Una clase de agentes farmacéuticos lábiles a los ácidos es una clase de agentes antisecretores que no presentan propiedades anticolinérgicas ni antagonistas de histamina ¾, pero que suprimen la secreción de ácidos gástricos mediante la inhibición especifica del sistema de enzimas H+, K+-ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica (se conoce a continuación como "inhibidores de bomba de protones" o "PPIs") . Estos agentes ofrecen una clase más especifica de inhibidores de secreción de ácidos gástricos en mamíferos, tales como seres humanos, mediante el bloqueo de la etapa final de la producción de ácido.

Una clase particular de PPIs incluye compuestos de benzimidazoles sustituidos que contienen un grupo sulfiniló que puentea anillos de piridina y benzimidazol sustituidos. Otra clase de PPIs es una clase de aril-imidazoles sustituidos, tales como aril-imidazoles biciclicos sustituidos. El mecanismo de acción de los PPIs ocurre cuando alcanzan células parietales a partir dé la sangre y se difunden en canalículos secretores, en donde son protonados y por consiguiente atrapados. Se cree que el agente protonado se reacomoda para formar un ácido sulfénico y una sulfenamida. Se estima que la sulfenamida, a su vez, interactúa covalentemente con grupos sulfhidrilo en sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de la H+, K+-ATPasa que abarca la membrana. Véase, por ejemplo, Hardman et al . , Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics [La Base farmacológica de la terapia de Goodman y Gilman] , página 907, novena edición (1996).

Las medicaciones de PPI disponibles hoy en día presentan un retardo hasta alcanzar el efecto máximo (por ejemplo, manteniendo un pH gástrico arriba de aproximadamente 3.5), de tal manera que se puede requerir de aproximadamente 5 días para llegar a un efecto de estado constante. Por consiguiente, sería deseable tener un efecto significativo sobre el pH gástrico antes de 5 días, empezando con la primera dosis de medicación.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En varias modalidades, la presente divulgación ofrecen composiciones farmacéuticas que comprenden un primer inhibidor de bomba de protones (PPI1) que tiene una porción terapéuticamente efectiva, opcionalmente con recubrimiento entérico; un inhibidor de bomba de protones subsecuente (PPI2), que tiene una porción terapéuticamente efectiva, opcionalmente con recubrimiento entérico; y uno o varios agentes amortiguadores.

Otra modalidad divulga una composición farmacéutica que comprende omeprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico, lansoprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico, y bicarbonato de sodio u otros agentes amortiguadores.

Se proporcionan métodos para utilizar estas composiciones para el tratamiento de un pacientes, incluyendo pacientes con o sin gastroparesis (vaciado lento del estómago) , que requiere de terapia para varias enfermedades y trastornos, incluyendo trastornos relacionados con ácidos gástricos, tales como, por ejemplo pero sin limitarse a estos ejemplos, esofagitis erosiva severa (grado C y D de la clasificación de Los Ángeles) , esófago de Barrett y reversión del esófago de Barrett, tratamiento para detener la progresión y fomentar la reversión de metaplasia esofágica relacionada con reflujo con displasia de grado bajo o de grado elevado, tratamiento para detener la progresión y fomentar la reversión de adenocarcinoma del esófago relacionado con reflujo o bien adenocarcinoma del estómago relacionado con ácido, tratamiento de pacientes sometidos a ablación en esófago de Barrett para prevenir la recurrencia, úlcera duodenal, úlcera gástrica, erosiones y ulceraciones gástricas y duodenales, dispepsia ácida, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , GERD sintomático de respuesta insatisfactoria, reflujo de ácido, úlceras y erosiones esofágicas, lesiones del esófago precancerosas y cancerosas inducidas por exposición a ácidos, esofagitis inducida por radiaciones o quimioterapia, condiciones de hiper-secreción de ácidos, condiciones de hiper-secreción patológica gastrointestinal (como por ejemplo Síndrome de Zollinger Ellison) , dispepsia no ulcerativa, erradicación de corto plazo de Helicobacter pylori (H. pylori) (tratamiento inferior a 5 días con dos antibióticos seleccionados dentro del grupo siguiente, pero sin limitarse a estos ejemplos, antibióticos de tipo penicilina (por ejemplo amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), antibiótico de tipo cefemos o cefalosporinas (por ejemplo, efixima, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefaclor, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, etcétera) , antibiótico de tipo macrólidos (por ejemplo eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, roxitromicina, etc.), antibiótico de tipo tetraciclinas (por ejemplo tetraciclina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina, etc.), antibiótico de tipo aminoglicósidos (por ejemplo, gentamicina, canamicina, netilmicina, amicacina, tobramicina, etc.), antibiótico de tipo carbapenemos (por ejemplo, imipenemo, meropenemo, doripenemo, etc.), profármaco de tipo éster de carbapenemo (por ejemplo, terbipenemo pivoxilo, faropenemo daloxato; otros profármacos de carbapenemo orales incluyendo GV-118819, CS-834, L-084, DZ-2649, CL-191121, etc.), antibiótico de tipo quinolonas (por ejemplo norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, sitafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, pazufloxacina, prulifloxacina, olamufloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina, trova loxacina, etc.), antibiótico de tipo nitroimidazoles (por ejemplo metronidazol, tinidazol), y antibiótico análogos de rifamicina o ansamicina (por ejemplo, derivados de rifabutina, rifampicina, rifampina, rifaximina, rifalazilo, y rifamicina tales como 3' -hidroxi-5' - (4-propilpiperazinil)benzoxazinorifamicina) ) , manifestaciones extraesofágicas o atipicas de enfermedad de reflujo gastroesofágico (como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, dolor ocular, asma, bronquitis, neumonía, dolor de pecho, tos, laringitis recurrente, globo faríngeo, sinusitis, otalgia, otitis media, disfunción de trompas de Eustaquio, cambio de voz, sensación de globo, carraspeo, halitosis, dolor de garganta, úlceras aftosas), escape de ácido nocturno (NAB) , apnea del sueño, perturbación del sueño, suspensión de sangrado gastrointestinal y prevención de re-sangrado después de sangrado gastrointestinal, tratamiento previo a evaluación endoscópica de sangrado del tracto gastrointestinal superior, prevención de úlcera por estrés, tratamiento de sangrado relacionado con estrés, actividad de ataque o ataque aparente, síndrome de Sandifer, desarrollo deficiente, anorexia, anorexia nerviosa, pérdida de peso, apnea, y bradicardia .

Otros objetos, características y ventajas se presentarán en la Descripción Detallada siguiente, y en parte serán aparentes a partir de la descripción o bien podrán aprenderse a través de la práctica de las modalidades divulgadas aquí. Se lograrán y alcanzarán estos objetos y ventajas a través de los' procesos y las composiciones particularmente especificadas en la descripción escrita y en las reivindicaciones .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Mientras que la presente invención puede ser incorporada en varias formas, la descripción siguiente de varias modalidades se efectúa en el entendido que la presente divulgación debe considerarse como un ejemplo de la invención y no deba considerarse como limitando la invención a las modalidades específicas ilustradas. Los encabezados se ofrecen para comodidad solamente y no deben interpretarse como estableciendo límites a la presente invención de ninguna manera. Las modalidades ilustradas bajo cada encabezado pueden combinarse con modalidades ilustradas bajo otros encabezados .

Se ha descubierto que una composición farmacéutica que comprende omeprazol y lansoprazol puede ofrecer una inhibición de ácidos gástricos mayor que el uso de un solo tipo de inhibidor de bombas de protones, con o sin agente amortiguador .

Se proporciona por consiguiente aquí una composición farmacéutica que comprende: a) un primer inhibidor de bomba de protones (PPIl) que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico; b) un segundo inhibidor de bomba de protones (PPI2), que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico; y c) uno o varios agentes amortiguadores.

Se proporciona también aquí una composición farmacéutica que comprende : a) omeprazol que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico; b) lansoprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico; y c) bicarbonato de sodio.

Se proporcionan métodos para utilizar estas composiciones para el tratamiento de un pacientes, incluyendo pacientes con o sin gastroparesis (vaciado lento del estómago) , que requiere de terapia para varias enfermedades y trastornos, incluyendo trastornos relacionados con ácidos gástricos, como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, esofagitis erosiva severa (grado C y D de la clasificación de Los Ángeles), esófago de Barrett y reversión del esófago de Barrett, tratamiento para detener la progresión y alentar la reversión de metaplasia esofágica relacionada con reflujo con displasia de grado bajo o de grado elevado, tratamiento para detener la progresión y alentar la reversión de adenocarcinoma del esófago relacionado con reflujo o bien adenocarcinoma del estómago relacionado con ácido, tratamiento de pacientes sometidos a ablación en esófago de Barrett para prevenir la recurrencia, úlcera duodenal, úlcera gástrica, erosiones y ulceraciones gástricas y duodenales, dispepsia ácida, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , GERD sintomático de respuesta insatisfactoria, reflujo de ácido, úlceras y erosiones esofágicas, lesiones del esófago precancerosas y cancerosas inducidas pór exposición a ácidos, esofagitis inducida por radiaciones o quimioterapia, condiciones de hiper-secreción de ácidos, condiciones de hiper-secreción patológica gastrointestinal (como por ejemplo Síndrome de Zollinger Ellison) , dispepsia no ulcerativa, erradicación de corto plazo de Helicobacter pylori (H. pylori) (tratamiento inferior a 5 días con dos antibióticos seleccionados dentro del grupo siguiente, pero sin limitarse a estos ejemplos, antibióticos de tipo penicilina (por ejemplo amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), antibiótico de tipo cefemos o cefalosporinas (por ejemplo, efixima, cefuroxima, cefuroxima axetil, cefaclor, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, etcétera), antibiótico de tipo macrólidos (por ejemplo eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, roxitromicina, etc.), antibiótico de tipo tetraciclinas (por ejemplo tetraciclina, minociclina, doxiciclina, tigeciclina, etc.), antibiótico de tipo aminoglicósidos (por ejemplo, gentamicina, canamicina, netilmicina, amicacina, tobramicina, etc.), antibiótico de tipo carbapenemos (por ejemplo, imipenemo, meropenemo, doripenemo, etc.), profármaco de tipo éster de carbapenemo (por ejemplo, terbipenemo pivoxilo, faropenemo daloxato; otros profármacos de carbapenemo orales incluyendo GV-118819, CS-834, L-084, DZ-2649, CL-191121, etc.), antibiótico de tipo quinolonas (por ejemplo norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, sitafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, pazufloxacina, prulifloxacina, olamufloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina, trovafloxacina, etc.), antibiótico de tipo nitroimidazoles (por ejemplo metronidazol, tinidazol), y antibiótico análogos de rifamicina o ansamicina (por ejemplo, derivados de rifabutina, rifampicina, rifampina, rifaximina, rifalazilo, y rifamicina tales como 3' -hidroxi-5' - (4-propilpiperazinil ) benzoxazinorifamicina) ) , manifestaciones extraesofágicas o atipicas de enfermedad de reflujo gastroesofágico (como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, dolor ocular, asma, bronquitis, neumonía, dolor de pecho, tos, laringitis recurrente, globo faríngeo, sinusitis, otalgia, otitis media, disfunción de trompas de Eustaquio, cambio de voz, sensación de globo, carraspeo, halitosis, dolor de garganta, úlceras aftosas), escape de ácido nocturno (???) , apnea del sueño, perturbación del sueño, suspensión de sangrado gastrointestinal y prevención de re-sangrado después de sangrado gastrointestinal, tratamiento previo a evaluación endoscópica de sangrado del tracto gastrointestinal superior, prevención de úlcera por estrés, tratamiento de sangrado relacionado con estrés, actividad de ataque o ataque aparente, síndrome de Sandifer, desarrollo deficiente, anorexia, anorexia nerviosa, pérdida de peso, apnea, y bradicardia.

Inhibidores de Bomba de Protones Composiciones de la presente divulgación comprenden por lo menos un agente farmacéutico, lábil a los ácidos, farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, modalidades divulgadas aquí comprenden por lo menos un inhibidor de bomba de protones H+, K+-ATPasa (PPI) . El término inhibidor de bomba de protones o PPI se refiere a cualquier agente farmacéutico lábil a los ácidos que posee una actividad farmacológica como inhibidor de H+, K+-ATPasa. Clases de PPIs se incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, aril-imidazoles sustituidos, aril-imidazoles biciclicos sustituidos, compuestos de benzimidazoles sustituidos, e imidazolpiridinas sustituidas. Un PPI puede encontrarse, según se desea, en cualquier forma como por ejemplo base libre, ácido libre, sal, éster, hidrato, anhidrato, hidrato de sal, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, polimorfo, derivado, o similares, a condición que la base libre, ácido libre, sal, éster, hidrato, anhidrato, hidrato de sal, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, polimorfo, derivado, o cualquier otro derivado farmacológicamente adecuado sea terapéuticamente activo o se someta a conversión dentro fuera del cuerpo en una forma terapéuticamente activa. En una modalidad, PPIs ilustrativos son los compuestos de Fórmula (A) : en donde R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboalcoxialquilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, hidroxi, alcoxi, opcionalmente fluorinado, hidroxialquilo, trifluorometilo, acilo, carbamoiloxi, nitro, aciloxi, arilo, ariloxi, alquiltio, o alquilsulfinilo; R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, aciloxi, alcoxi, amino, aralquilo, carboalcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, alquilcarbonilmetilo, alcoxicarbonilmetilo o alquilsulfonilo; R3 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, alquilo inferior Ci-4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), alcoxi, amino o alcoxialcoxi; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo inferior Ci_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), alcoxi que puede estar opcionalmente fluorinado, o alcoxialcoxi; Q es nitrógeno, CH, o CR1; W es nitrógeno, CH, o CR1; y es un número entero de 0 a 4; y Z es nitrógeno, CH, o CR1; o una base libre, sal, éster, hidrato, hidrato de sal, amina, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, polimorfo, o derivado de ellos.

Un ejemplo especifico de un PPI es tenatoprazol (TU-199, que se conoce también como benatoprazol ) , o 5-metoxi-2- [ [ (- metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil ) metil ] sulfinil] imidazo [4, 5-b]piridina, descrito en el documento EP 0254588, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Un nombre IUPAC alternativo para el tenatoprazol es 3-metoxi-8- [ ( 4-metoxi-3, 5-dimetil-piridin-2-il) metilsulfinil] -2, 7, 9-triazabiciclo [4.3.0] nona-2, 4 , 8, 10-tetraeno. Debido a su perfil de eliminación relativamente largo, el tenatoprazol puede utilizarse para el tratamiento de condiciones tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico, sangrado gastrointestinal y dispepsia, de conformidad con lo descrito en la solicitud de patente francesa 0213113, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. El tenatoprazol es un inhibidor de bomba de protones que es similar a la estructura química del omeprazol (índice Merck No. 6913; CAS No. 73590-58-6), o 5-metoxi-2- [ [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -1H benzimidazol . El omeprazol es un inhibidor de bomba de protones ampliamente utilizado de la clase de los benzimidazoles sustituidos. El tenatoprazol pertenece a la clase de las imidazopiridinas sustituidas y tiene una porción imidazo [4 , 5-b] piridina mientras que el omeprazol tiene una porción benzimidazol.

Ejemplos específicos de PPIs adecuados incluyen esomeprazol (se conocen también como S-omeprazol) , ilaprazol (Patente Norteamericana No. 5,703,097), tenatoprazol (o benatoprazol) , omeprazol, lansoprazol, s-lansoprazol, rabeprazol, hidroxiomeprazol, pantoprazol, pariprazl, leminoprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, y nepaprazol, o una base libre, un ácido libre, una sal, hidrato, éster, hidrato de sal, amida, enantiónmero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco, o derivado de tales compuestos .

Otros agentes farmacéuticos lábiles a los ácidos incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, soraprazan (Altana) ; AZD-0865 (AstraZeneca) ; YH-1885 (Publicación PCT WO 96/05177) (SB-641257) (2-pirimidinamina, 4- ( 3, -dihidro-l-metil-2 ( 1H) -isoquinolinil) -N- ( 4-fluoro enil) -5, 6-dimetil-monohidrocloruro) (YuHan) ; BY-112 (Altana); SPI-447 ( Imidazo ( 1 , 2-a) tieno ( 3, 2-c) piridin-3-amina, 5-metil-2- (2-metil-3-tieni-l) (Shinnippon) ; 3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-pirano (2, -3-c) imidazo (1, 2-apiridina (Publicación PCT WO 95/27714) (AstraZeneca); Pharmaproj ects no. 4950 (3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidro-pirano (2, 3-c) -imidazo (1, 2-a) piridina) (AstraZeneca, discontinuado) WO 95/27714; Pharmaproj ects No. 4891 (ÉP 700899) (Aventis); Pharmaproj ects No. 4697 (Publicación PCT WO 95/32959) (AstraZeneca) ; H-335/25 (AstraZeneca) ; T-330 (Saitama 335) (Pharmacological Research Lab); Pharmapro ects No. 3177 (Roche); BY-574 (Altana); Pharmaproj ects No. 2870 (Pfizer); AU-1421 (EP 264883 (Merck); AU-2064 (Merck); AY-28200 (Wyeth) ; Pharmaprojects No. 2126 (Aventis); WY-26769 (Wyeth) ; pumaprazol (Publicación PCT WO 96/05199) (Altana); YH-1238 (YuHan) ; Pharmaprojects No. 5648 (Publicación PCT WO 97/32854) (Dainippon) ; BY-686 (Altana); YM-020 (Yamanouchi) ; GYKI-34655 (Ivax) ; FPL-65372 (Aventis) ; Pharmaprojects No. 3264 (EP 509974) (AstraZeneca) ; nepaprazol (To a Eiyo) ; HN-11203 (Nycomed Pharma; OPC-22575; pumilacidin A (BMS) ; saviprazol (EP 234485) (Aventis); SKAnd F-95601 (GS , discontinuado); Pharmaprojects No. 2522 (EP 204215) (Pfizer); S-3337 (Aventis); RS-13232A (Roche); AU-1363 (Merck); S and F-96067 (EP 259174) (Altana); SUN 8176 (Daiichi Phama) ; Ro-18-5362 (Roche) ; ufiprazol (EP 74341) (AstraZeneca); y Bay-p-1455 (Bayer) ; o una base libre, ácido libre, sal, hidrato, éster, hidrato de sal, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco, o derivado de tales compuestos.

Otras modalidades contempladas dentro del marco de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a estas modalidades, las modalidades descritas en las siguientes Patentes Norteamericanas Nos.: 4, 628, 098; 4689, 333 4,786, 505; 4, 853, 230; 4, 965, 269; 5, 021, 43.3; 5, 026, 560 5, 045, 321; 5, 093, 132; 5,430, 042; 5, 433, 959; 5, 576, 025 5, 639, 478; 5, 703, 110; 5,705, 517; 5, 708, 017; 5, 731, 006 5,824, 339; 5, 840,737; 5, 855, 914; 5,879,708; 5, 948, 773 6, 017, 560; 6, 123, 962; 6, 187, 340; 6,296, 875; 6, 319, 904 6, 328, 994; 4, 255, 431; 4, 508, 905; 4, 636, 499; 4,738, 974 5,690,960; 5,714,504 5,753,265; 5,817,338; 6,093,734 6,013,281; 6, 136,344 6, 183,776; 6, 328,994; 6, 479,075 6, 489, 346; 6, 559, 167 6, 645,988; 6, 699,885; 7,101,573 7, 109, 161.

Otras modalidades contempladas dentro del marco de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, las modalidades descritas en los siguientes documentos: EP 0254588; EP 0005129.

Otras modalidades contempladas dentro del marco de la presente ' invención incluyen, pero sin limitarse a estas modalidades, las modalidades descritas en las siguientes Publicaciones PCT: WO 94/27988; O 05/044223; WO 06/043280. Otras modalidades contempladas dentro del marco de la presente divulgación incluyen, pero sin limitarse a estas modalidades, las modalidades descritas en las siguientes Solicitudes Norteamericanas Nos.: 20020192299; 20040131675 20040146554 20040248939 20040248942 20050003005 20050031700 20050037070 20050054682 20050112193 20050220870 20050222210 20050239845 20050244517 20050249806 20050249811 20050266071 20050288334 20050277672 20050277673 20050277671 20060024238 20060134210 20060147522 20060159760 20060167262 20060173045; 20060204585.

Las listas anteriores de inhibidores de ácidos adecuados tienen el propósito de ilustrar la presente invención pero no representan listas completas puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la materia reconocerá que se pueden crear muchos otros inhibidores de ácidos adecuados. Inhibidores de ácidos gástricos, incluyendo inhibidores de bomba de protones, así como sus sales, hidratos, ésteres, hidratos de sal, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, profármacos y derivados pueden prepararse utilizando procedimientos estándares que una persona con conocimientos ordinarios en la materia de la química orgánica sintética reconocerá. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure [Química Orgánica Avanzada: Reacciones, Mecanismos y Estructura], 4a. Edición, (New York: Wiley-Intersciencé, 1992); Leonard et al., Advanced Practical Organic Chemistry [Química Orgánica Práctica Avanzada], (1992); Howarth et al., Core Organic Chemistry [Química Orgánica Central] (1998); y Weisermel et al., Industrial Organic Chemistry [Química Orgánica Industrial] (2002) .

Las expresiones "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales" incluyen la sal de un inhibidor de bomba de protones preparado a partir de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido málico ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucurónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido antranilico, ácido mesilico, ácido esteárico, ácido salicilico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido embónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido pantoténico, ácido toluensulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido sulfanilico, ácido ciclohexilaminosulfónico, ácido algénico, ácido beta-hidroxibutirico, ácido galactárico y ácido galacturónico .

En una modalidad, sales de adición de ácidos se preparan a partir de las formas de base libre utilizando, por ejemplo, metodologías involucradas en al reacción de la base libre con un ácido adecuado. Ácidos adecuados para la preparación de sales de adición de ácido incluyen tanto ácidos orgánicos como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico,, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, y similares, así como ácidos inorgánicos , como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.

En otras modalidades, una sal de adición de ácido es reconvertida en la base libre mediante tratamiento con una base adecuada. En una modalidad adicional, las sales de adición de ácido de los inhibidores de bomba de protones son sales de haluro, que se preparan, por ejemplo, mediante la utilización de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. En otras modalidades, las sales básicas son sales de metales alcalinos, por ejemplo, sal de sodio.

Formas de sal de inhibidores de bomba de protones incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos: una forma de sal sódica, como por ejemplo esomeprazol sódico, omeprazol sódico, tenatoprazol sódico, rabeprazol sódico, pantoprazol sódico; una forma de sal de magnesio, como por ejemplo esomeprazol magnesio u omeprazol magnesio, de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 5,900,424; una forma de sal de calcio; una forma de sal de potasio como por ejemplo sal de potasio de esomeparazol , de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 6,511,996; formas de hidrato de sal incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, formas de sal de hidrato de sodio, por ejemplo hidrato de tenatoprazol sódico o bien hidrato de omeprazol sódico; Otras sales de esomeprazol se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,738,974 y 6,369,085. Formas de sal de pantoprazol y lansoprazol se divulgan en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,758,579 y 4,628,098, respectivamente. La lista anterior de sales adecuadas de inhibidores de bomba de protones tiene el propósito de ilustrar la presente invención pero no es una lista completa puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la materia podría reconocer que otras sales farmacéuticamente aceptables del inhibidor de bomba de protones podrían ser creadas.

En una modalidad, la preparación de ásteres incluye la funcionalización de grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular del fármaco. En otra modalidad, los ésteres son derivados sustituidos por acilo de grupos de alcoholes libres, por ejemplo, porciones derivadas de ácidos carboxílicos de la fórmula RCOORi, en donde Ri es un grupo alquilo inferior. Ésteres pueden ser reconvertidos a los ácidos libres, en caso deseado, mediante la utilización de procedimientos que incluyen la hidrogenólisis o la hidrólisis, pero sin limitarse a estos procedimientos.

"Amidas" pueden prepararse utilizando técnicas conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, amidas pueden ser preparadas a partir de ésteres, utilizando reactivos de amina adecuados, o bien pueden prepararse a partir de un anhídrido o cloruro de ácido mediante reacción con un grupo amina, como por ejemplo amoniaco o una amina de alquilo inferior.

Los "tautómeros" de aril-imidazoles bicíclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, tautómeros de omeprazol, como por ejemplo los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,262,085; 6,262,086; 6,268,385; 6,312,723; 6, 316,020; 6,326,384; 6,369,087; y 6,444,689.

Un "isómero" de ejemplo de un aril-imidazol bicíclico sustituido es el isómero de omeprazol que incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, los isómeros descritos en: Oishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923; Patente Norteamericana No. 6,150,380; Publicación de Patente Norteamericana No. 02/0156284; y Publicación PCT No. WO 02/085889.

"Polimorfos" de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, los polimorfos descritos en la Publicación PCT No. WO 92/08716 y en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,045,563; 4, 182, 766; 4, 508, 905; 4, 628, 098; 4, 636, 99; 4, 689, 333; 4, 758, 579; 4,783, 974; 4, 786, 505; 4, 808, 596; 4, 853, 230; 5, 026, 560; 5, 013,743; 5, 035, 899; 5, 045, 321; 5, 045, 552; 5, 093, 132; 5, 093, 342; 5, 433, 959; 5, 464, 632; 5, 536, 735; 5, 576, 025; 5, 599, 794; 5, 629, 305; 5, 639, 478; 5, 690, 960; 5, 703, 110; 5, 705, 517; 5, 714, 504; 5, 731, 006; 5, 879, 708; 5, 900, 424; 5, 948, 773; 5, 997, 903; 6, 017, 560; 6, 123, 62; 6, 147, 103; 6, 150,380; 6, 166, 213; 6, 191, 148; 5, 187,340; 6, 268, 385; 6, 262, 086; 6, 262, 085; 6,296, 875; 6, 316, 020; 6, 328, 994; 6, 326, 384; 6,369, 085; 6, 369, 087; 6, 380, 234; 6, 428, 810; 6,444,689; y 6, 462, 0577. una modalidad, por lo menos un inhibidor de bomba protones no presenta recubrimiento entérico. En otra modalidad, una porción de por lo menos un inhibidor de bomba de protones presenta recubrimiento entérico opcional. En otra modalidad, una porción terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de bomba de protones presenta recubrimiento entérico opcional. En otra modalidad, aproximadamente 5%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 60%, de por lo menos un inhibidor de bomba de protones presenta recubrimiento entérico opcional. En otra modalidad, una porción de por lo menos un inhibidor de bomba de protones comprende un "revestimiento entérico delgado". El término revestimiento entérico delgado" se refiere aquí a un revestimiento sensible a pH que es aplicado de una forma o en una cantidad tal que retarda la liberación de la sustancia recubierta en el fluido gastrointestinal durante un lapso de tiempo, pero finalmente permite la liberación de una parte de la sustancia recubierta antes del pasaje en el duodeno.

En una modalidad, por lo menos un inhibidor de bomba de protones tiene un tamaño de partículas D90, DSQ, D70, O D5O, en peso o en número, menor que aproximadamente 900 µ?t?, menor que aproximadamente 800 µ??, menor que aproximadamente 700 µ??, menor que aproximadamente 600 µ?, menor que aproximadamente 500 µp?, menor que aproximadamente 400 µp?, menor que aproximadamente 300 µ?, menor que aproximadamente 200 µ??, menor que aproximadamente 150 µ?t?, menor que aproximadamente 100 µp?, menor que aproximadamente 80 µp?, menor que aproximadamente 60 µp?, menor que aproximadamente 40 µ??, menor que aproximadamente 35 µp?, menor que aproximadamente 30 µp?, menor que aproximadamente 25 µp?, menor que aproximadamente 20 µp?, menor que aproximadamente 15 ym, menor que aproximadamente 10 µp?, o menor que aproximadamente 5 ]im.

En otra modalidad, se proporcionan composiciones en donde un inhibidor de bomba de protones micronizado tiene un tamaño que permite la liberación de una cantidad mayor que aproximadamente 90%, mayor que aproximadamente 75%, o mayor que aproximadamente 50% del inhibidor de bomba de protones a partir de la unidad de dosificación dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 50 minutos, dentro de aproximadamente 40 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos, dentro de aproximadamente 20 minutos, dentro de aproximadamente 10 minutos, o dentro de aproximadamente 5 minutos después de colocación en una prueba de disolución estándar .

En otra modalidad, composiciones de la divulgación comprenden dos PPIs en una cantidad total de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 120 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 80 mg, o de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg, por ejemplo aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7 .5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, o aproximadamente 200 mg.

En otra modalidad, composiciones de la presente invención comprenden dos PPIs en donde cada uno está presente en una cantidad de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 160 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 120 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 110 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 100 mg , o de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg.

Agente Amortiguador Composiciones de la presente invención comprenden uno o varios agentes amortiguadores farmacéuticamente aceptables. Agentes amortiguadores útiles dentro del marco de la presente divulgación incluyen agentes gue poseen una actividad farmacológica como base débil o base fuerte. En una modalidad, el agente amortiguador, cuando está formulado con un PPI o administrado sustancialmente simultáneamente con un PPI funciona para elevar el pH del fluido gastrointestinal y por consiguiente para prevenir o inhibir sustancialmente la degradación por ácidos del PPI por el fluido gastrointestinal durante un lapso de tiempo.

En. otra modalidad, agentes amortiguadores útiles de conformidad con la presente divulgación comprenden, pero sin limitarse a estos ejemplos, una sal de un metal de grupo IA que incluye, por ejemplo, una sal de bicarbonato de un metal de grupo IA, una sal de carbonato de un metal de Grupo IA, un agente amortiguador de metal alcalino térreo, un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, un agente amortiguador de aluminio, un agente amortiguador de calcio, un agente amortiguador de sodio, o un agente amortiguador de magnesio. Otros agentes amortiguadores adecuados incluyen carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos y similares alcalinos (sodio y potasio) o tierras alcalinas (calcio y magnesio, como por ejemplo fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, y carbonato de sodio o potasio.

Ejemplos no limitativos de agentes amortiguadores adecuados incluyen hidróxido de aluminio, magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, acetato de calcio, bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfatos de calcios (incluyendo dihidrogeno fosfato de calcio, fosfato tricálcico y similares), succinato de calcio, tartrato de calcio, formato de calcio, propionato de calcio, fosfato de calcio bibásico, hidrogeno fosfato dipotásico, fosfato dipotásico, hidrogeno fosfato disódico, succinato disódico, gel de hidróxido de aluminio seco, L-arginina, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio succinato de magnesio, tartrato de magnesio, • acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato sódico, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrogeno fosfato sódico, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintéticapirofosfato tetrapotásico, pirofosfato tetrasódico, fosfato tripotásico, fosfato trisódico, y trometarnol. (Con base en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N. J. (2001)) . Además, debido a la capacidad de proteínas o hidrolizados de proteínas de reaccionar con ácidos estomacales, pueden servir también como agentes amortiguadores dentro del marco de las presentes modalidades. Además, combinaciones o mezclas de los agentes amortiguadores mencionados arriba pueden utilizarse en las formulaciones farmacéuticas descritas aquí.

Agentes amortiguadores incluyen también agentes amortiguadores o combinaciones de agentes amortiguadores que interactúan con HC1 (u otros ácidos en el entorno de interés) más rápidamente que el inhibidor de bomba de protones interactúa con los mismos ácidos. Cuando se colocan en una fase liquida, como por ejemplo agua, estos agentes amortiguadores producen y mantienen un pH mayor que el pKa del inhibidor de bomba de protones.

Agentes amortiguadores incluyen también péptidos, como por ejemplo L-carnosina. En una modalidad, una composición de la presente divulgación comprende L-carnosina. En otra modalidad de la presente divulgación, una composición comprende L-carnosina en la proporción mayor que aproximadamente 20 partes de L-carnosina por aproximadamente 1 parte de PPI. Otras modalidades comprenden L-carnosina y PPI en una cantidad de aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 45:1, o aproximadamente 50:1.

Otras modalidades de la presente divulgación comprenden un PPI, por lo menos un agente amortiguador en una cantidad de aproximadamente 20 partes por aproximadamente 1 parte de PPI, un componente de proteina en una cantidad de aproximadamente 20 partes por aproximadamente 1 parte de PPI. Por ejemplo, una modalidad de la presente divulgación comprende tenatoprazol, bicarbonato de sodio en una cantidad de aproximadamente 20 partes por aproximadamente 1 parte de tenatoprazol, y L-carnosina en una cantidad de aproximadamente partes por aproximadamente 1 parte de tenatoprazol . Otra modalidad de la presente invención comprende aproximadamente 40 mg de tenatoprazol, aproximadamente 1600 mg de bicarbonato de sodio, y aproximadamente 1600 mg de L-carnosina. Otra modalidad de la presente invención comprende aproximadamente 40 mg de tenatoprazol, aproximadamente 600 mg de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio y aproximadamente 1600 mg de L-carnosina. Otra modalidad de la divulgación comprende aproximadamente 40 mg de omeprazol, aproximadamente 600 mg de bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio, y aproximadamente 1600 mg de L-carnosina.

Otras modalidades de la divulgación comprenden omeprazol, bicarbonato de sodio en una cantidad de aproximadamente 20 partes por aproximadamente 1 parte de omeprazol, y L-carnosina en una cantidad de aproximadamente 20 partes por aproximadamente 1 parte de omeprazol. Por ejemplo, una modalidad de la divulgación comprende aproximadamente 40 mg de omeprazol, aproximadamente 1600 mg de bicarbonato de sodio y aproximadamente 1600 mg de L-carnosina.

La lista anterior de agentes amortiguadores adecuados es ilustrativa pero no es una lista completa puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la técnica reconocerá que otros agentes amortiguadores farmacéuticamente aceptables pueden ser creados.

En varias otras modalidades, el agente amortiguador está presente en una cantidad total de aproximadamente 0.1 mEq/mg a aproximadamente 5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 0.5 mEq/mg a aproximadamente 3 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 0.6 mEq/mg a aproximadamente 2.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 0.7 mEq/mg a aproximadamente 2.0 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 0.8 mEq/mg a aproximadamente 1.8 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 1.0 mEq/mg a aproximadamente 1.5 mEq/mg del inhibidor debomba de protones. En otra modalidad, el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, de aproximadamente 0.75 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones, o de aproximadamente 1 mEq/mg del inhibidor de bomba de protones en base en peso seco.

En otra modalidad, uno o varios agentes amortiguadores están presentes en una cantidad total de aproximadamente 0.5 mEq a aproximadamente 160 mEq, de aproximadamente 1 mEq a aproximadamente 150 mEq, de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 150 mEq, de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 75 mEq, de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 60 mEq, o de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 50 mEq. Ilustrativamente, una composición de la presente invención puede comprender aproximadamente 1 mEq, aproximadamente 5 mEq, aproximadamente 10 mEq, aproximadamente 15 mEq, aproximadamente 20 mEq, aproximadamente 25 mEq, aproximadamente 30 mEq, aproximadamente 35 mEq, aproximadamente 40 mEq, aproximadamente 45 mEq, aproximadamente 50 mEq, aproximadamente 60 mEq, aproximadamente 70 mEq, aproximadamente 80 mEq, aproximadamente 90 mEq, aproximadamente 100 mEq, aproximadamente 110 mEq, aproximadamente 120 mEq, aproximadamente 130 mEq, aproximadamente 140 mEq, aproximadamente 150 mEq, o aproximadamente 160 mEq de agente amortiguador.

En otra modalidad , uno o varios agentes amortiguadores están presentes en una cantidad total de aproximadamente 10 mEq, aproximadamente 11 mEq, aproximadamente 12 mEq, aproximadamente 13 mEq, aproximadamente 14 mEq, aproximadamente 15 mEq, o por lo menos aproximadamente 16 mEq .

En otra modalidad, uno o varios agentes amortiguadores y la mezcla del primer inhibidor de bomba de protones e inhibidores subsecuentes de bomba de protones están presentes en una proporción en peso de aproximadamente 5:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 20:1, más que aproximadamente 20:1, aproximadamente 21:1, aproximadamente 22:1, aproximadamente 23:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 40:1, más que aproximadamente 40:1, aproximadamente 45:1, aproximadamente 53:3, aproximadamente 11:1, aproximadamente 28:3, aproximadamente 28:5, aproximadamente 23:3, aproximadamente 26:1, aproximadamente 27:2, o aproximadamente 31:1.

En otra modalidad, PPI1, PPI2, y uno o varios agentes amortiguadores están presentes en una proporción en peso de aproximadamente 2:1:50, aproximadamente 3:2 : 50, aproximadamente 2: 1:25, aproximadamente 2:1: 60, aproximadamente 3 · 2 · 25 aproximadamente 2:1: 20, aproximadamente 1:1:50, aproximadamente 1:2: 50, aproximadamente 1:1:25, aproximadamente 1:1: 60, aproximadamente 1:2:25, o aproximadamente 1:1:20.

En otra modalidad, la cantidad de agente amortiguador presente en una composición de la presente invención se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 3500 mg, de aproximadamente 300 a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 500 a aproximadamente 2200 mg, de aproximadamente 600 a aproximadamente 2000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 1800 mg. En otras modalidades, la cantidad de agente amortiguador presente en una composición de la presente divulgación es de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 700 mg, o aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1100 mg, o aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 1300 mg, o aproximadamente 1400 mg, o aproximadamente 1500 mg, o aproximadamente 1600 mg, o aproximadamente 1700 mg, o aproximadamente 1800 mg, o aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 2100 mg, o aproximadamente 2200 mg, o aproximadamente 2300 mg, o aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 2600 mg, o aproximadamente 2700 mg, o aproximadamente 2800 mg, o aproximadamente 2900 mg, o aproximadamente 3000 mg, o aproximadamente 3200 mg, o aproximadamente 3500 mg, o aproximadamente 4000 mg.

En otra modalidad, la cantidad de agente amortiguador presente se encuentra en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1750 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1250 mg, o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg.

En otra modalidad, la cantidad de agente amortiguado presente se encuentra en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente · 500 mg, de aproximadamente 200 mg a 400 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.

En otra modalidad, uno o varios agentes amortiguadores están presentes en una composición de la presente invención en una cantidad total que es mayor que 800 mg, por ejemplo aproximadamente 920 mg o por lo menos aproximadamente 1000 mg .

En otra modalidad, el agente amortiguador y la mezcla de PPIl y PPI2 (se conoce a continuación como "mezcla de inhibidores de bomba de protones") están presentes en una composición en peso mayor que 20:1, no menor que aproximadamente 21:1, no menor que aproximadamente 22:1, no menor que aproximadamente 23:1, no menor que aproximadamente 24:1, no menor que aproximadamente 25:1, no menor que aproximadamente 26:1, no menor que aproximadamente 27:1, no menor que aproximadamente 28:1, no menor que aproximadamente 29:1, no menor que aproximadamente 30:1, no menor que aproximadamente 31:1, no menor que aproximadamente 32:1, no menor que aproximadamente 33:1, no menor que aproximadamente 34:1, no menor que aproximadamente 35:1, no menor que aproximadamente 35:1, no menor que aproximadamente 37:1, no menor que aproximadamente 38:1, no menor que aproximadamente 39:1, no menor que aproximadamente 40:1, no menor que aproximadamente 41:1 no menor que aproximadamente 42:1, no menor que aproximadamente 43:1, no menor que aproximadamente 44:1, no menor que aproximadamente 45:1, no menor que aproximadamente 46:1, no menor que aproximadamente 47:1, no menor que aproximadamente 48:1, no menor que aproximadamente 49:1, no menor que aproximadamente 50:1, no menor que aproximadamente 53:3, no menor que aproximadamente 11:1, no menor que aproximadamente 28:3, no menor que aproximadamente 21:1, no menor que aproximadamente 28:5, no menor que aproximadamente 23:3, no menor que aproximadamente 26:1, no menor que aproximadamente 53:3, no menor que aproximadamente 27:2, o no menor que aproximadamente 31:1.

En otra modalidad, se proporciona una composición que comprende una combinación de por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos, en donde la composición de por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos no comprende sustancialmente co-precipitado de hidróxido de aluminio-bicarbonato de sodio. En una modalidad relacionada, si dicha composición comprende un carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado, la proporción en peso entre carbohidrato poli [ fosforil/sulfon] -ado y el agente amortiguador es menor que 1:5 (0.2), menor que 1:10 (0.1) o menor que 1:20 (0.05). Alternativamente, el carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado está presente en la composición, si es que está presente, en una cantidad menor que 50 mg, menor que 25 mg, menor que 10 mg o menor que 5 mg. En otra modalidad, la composición no contiene carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado.

En otras modalidades, si la composición farmacéutica comprende un agente amortiguador aminoácido, la cantidad total de agente amortiguador aminoácido presente en la composición farmacéutica es menor que aproximadamente mEq o menor que aproximadamente 4 mEq, o menor que aproximadamente 3 mEq.

La expresión "agente amortiguador aminoácido", como se utiliza aquí, incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, aminoácidos, sales de aminoácidos, y sales alcalinas de aminoácidos incluyendo, por ejemplo, glicina, alanina, treonina, isoleucina, valina, fenilalanina, ácido glutámico, ácido asparagininico, lisina y/o sal de ácido glutámico de lisina, hidrocloruro de glicina, L-alanina, DL-alanina, L-treonina, DL-treonina, L-isoleucina, L-valina, L-fenilalanina, ácido L-glutámico, hidrocloruro de ácido L-glutámico, sal sódica de ácido L-glutámico, ácido L-asparaginico, sal sódica de ácido L-asparaginico, L-lisina, y sal de ácido L-glutámico de L-lisina. El término "agente amortiguador no aminoácido" incluye aquí agentes amortiguadores de conformidad con lo definido arriba, pero no incluye agentes amortiguadores aminoácidos.

La lista anterior de agentes amortiguadores aminoácidos tiene el propósito de ilustrar la presente invención pero no representa una lista completa puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la materia reconocerá que otros agentes amortiguadores aminoácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser creados.

En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende por lo menos un agente amortiguador no aminoácido en donde el agente amortiguador no aminoácido está presente en la composición en una cantidad total mayor que 800 mg. En una modalidad relacionada, si dicha composición comprende un carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado, la proporción en peso entre el carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado y el agente amortiguador es menor que 1:5 (0.2, menor que 1:10 (0.1) o menor que 1:20 (0.05). Alternativamente, el carbohidrato poli [fosforil/sulfon] -ado está presente en la composición, si es que está presente, en una cantidad menor que 50 mg, menor que 25 mg, menor que 10 mg o menor que 5 mg.

En otra modalidad, se proporciona una composición que comprende por lo menos un agente amortiguador en una cantidad total menor que aproximadamente 10 mEq. En una modalidad relacionada, si un agente amortiguador aminoácido está presente en la composición, se cumple por lo menos una de las condiciones siguientes: (1) la proporción en peso agente amortiguador aminoácido : mezcla de inhibidores de bomba de protones es mayor que 20:1; (2) la composición comprende por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos; (3) la composición comprende por lo menos un agente amortiguador no aminoácido en donde la proporción en peso del por lo menos un agente amortiguador no aminoácido ¡mezcla de inhibidores de bomba de protones es mayor que 20:1; y/o (4) la proporción en peso agente amortiguador total ¡mezcla de inhibidores de bomba de protones es mayor que 40:1.

En otra modalidad, se proporciona una composición que comprende por lo menos un agente amortiguador en una cantidad total de por lo menos aproximadamente 10 mEq. En una modalidad relacionada, si un agente amortiguador aminoácido está presente en la composición, se cumple por lo menos una de las condiciones siguientes: (1) la proporción en peso entre PPI1:PPI2 : agente amortiguador aminoácido es de aproximadamente 2:1: 50, aproximadamente 3:2: 50, aproximadamente 2:1: 25, aproximadamente 2:1: 60, aproximadamente 3:2: 25, aproximadamente 2:1: 20, aproximadamente 1:1: 50, aproximadamente 1:2: 50, aproximadamente 1:1: 25, aproximadamente 1:1: 60, aproximadamente 1:2:25, o aproximadamente 1:1:20; (2) la composición comprende por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos; (3) la composición comprende por lo menos un agente amortiguador no aminoácido en donde la proporción en peso entre PPI1: PPI2 : agente amortiguador no aminoácido es de aproximadamente 2:1: 50, aproximadamente 3 :2: 50, aproximadamente 2:1: 25, aproximadamente 2 : 1 : 60, aproximadamente 3:2: 25, aproximadamente 2 :1: 20, aproximadamente 1:1: 50, aproximadamente 1 :2: 50, aproximadamente 1:1: 25, aproximadamente 1 : 1 : 60, aproximadamente 1:2:25, o aproximadamente 1:1:20 y/o (4) la proporción en peso entre PPI1 : PPI2: agente amortiguador total es de aproximadamente 2 : 1:50, aproximadamente 3 :2 : 50, aproximadamente 2:1: 25, aproximadamente 2 : 1 : 60, aproximadamente 3:2: 25, aproximadamente 2 :1: 20, aproximadamente 1:1: 50, aproximadamente 1 :2: 50, aproximadamente 1:1: 25, aproximadamente 1 :1: 60, aproximadamente 1:2:25, o aproximadamente 1:1:20. en otras modalidades, en donde dos o más agentes amortiguadores están presentes, los dos o más agentes amortiguadores comprenden por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos, en donde la combinación de por lo menos dos agentes amortiguadores no aminoácidos sustancialmente no comprende co-precipitado de hidróxido de aluminio-bicarbonato de sodio.

En otra modalidad, el agente amortiguador comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, e hidróxido de magnesio están presentes cada uno en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg de mezcla de inhibidores de bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de mezcla de inhibidores de bomba de protones.

En otra modalidad, el agente amortiguador comprende una mezcla de bicarbonato de sodio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio, en donde el bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, e hidróxido de magnesio están presentes, cada uno, en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq/mg de inhibidor de bomba de protones hasta aproximadamente 5 mEq/mg de cualquier inhibidor de bomba de protones.

Se proporcionan también aqui composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un agente amortiguador soluble. El término "agente amortiguador soluble" como se utiliza aqui se refiere a un antiácido que tiene una solubilidad de por lo menos aproximadamente 500 mg/mL, o por lo menos aproximadamente 300 mg/mL, o por lo menos aproximadamente 200 mg/mL, o por lo menos aproximadamente 100 mg/mL en fluido gastrointestinal o fluido gastrointestinal simulado.

En ciertas modalidades, el agente amortiguador tiene una distribución definida de tamaños de partículas. Por ejemplo, en una modalidad, el tamaño de partículas D50, D70, Deo ó Dgo del agente amortiguador, en peso o en número, no es mayor que aproximadamente 10 µ?t?, no es mayor que aproximadamente 20 µ?t?, no es mayor que aproximadamente 30 µp?, no es mayor que aproximadamente 40 µ?t?, no es mayor que aproximadamente 50 µp?, no es mayor que aproximadamente 60 µ??, no es mayor que aproximadamente 70 µp, no es mayor que aproximadamente 80 µp?, no es mayor que aproximadamente 90 µp?, no es mayor que aproximadamente 100 µp? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 200 µp? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 300 µp? en diámetro, no es mayor qüe aproximadamente 400 µp? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 1000 µp? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 2000 µp? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 3000 µ?? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 4000 µ?? en diámetro, no es mayor que aproximadamente 6000 µp? en diámetro, o no es mayor que aproximadamente 9000 µp? en diámetro.

La lista anterior de agentes amortiguadores adecuados tiene el propósito de ilustrar la presente invención, pero no representa una lista completa, puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la materia reconocerá que otros agentes amortiguadores farmacéuticamente aceptables pueden ser creados.

NSIDs y Aspirinas En una modalidad, composiciones de la presente invención comprenden un AINE. El término "AINE" como se utiliza aquí se refiere a compuestos que actúan como agente antiinflamatorio no esteroideo según lo identificado como tal por una persona con conocimientos ordinarios en la materia.

En forma ilustrativa, el Merck Manual [Manual Merck] , 16a edición, Merck Research Laboratories (1990) páginas 1308-1309, ofrece ejemplos bien conocidos de AINEs. AINES de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, quetorolaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolac, nabumetona, tenidap, alcofenac, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prexazona, apazona, benzidamina, bucolomo, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, quetoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido neflúmico, fenacetina, salidifamidas, sulindac, suprofeno y tolmetina. Los salicilatos pueden incluir ácido acetilsalicilico, ácido acetilsalicilico sódico, ácido acetilsalicilico cálcico, ácido salicilico, y salicilato de sodio .

En una modalidad, un AINE, si está presente, se encuentra presente en una cantidad total de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 75%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, en peso total de la composición. Ilustrativamente, el AINE puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%, aproximadamente 17%, aproximadamente 18%, aproximadamente 19%, aproximadamente 20%, aproximadamente 21%, aproximadamente 22%, aproximadamente 23%, aproximadamente 24%, aproximadamente 25%, aproximadamente 26%, aproximadamente 27%, aproximadamente 28%, aproximadamente 29%, aproximadamente 30%, aproximadamente 31%, aproximadamente 32%, aproximadamente 33%, aproximadamente 34%, aproximadamente 35%, aproximadamente 36%, aproximadamente 37%, aproximadamente 38%, aproximadamente 39%, aproximadamente 40%, aproximadamente 41%, aproximadamente 42%, aproximadamente 43%, aproximadamente 44%, aproximadamente 45%, aproximadamente 46%, aproximadamente 47%, aproximadamente 48%, aproximadamente 49%, aproximadamente 50%, aproximadamente 51%, aproximadamente 52%, aproximadamente 53%, aproximadamente 54%, aproximadamente 55%, aproximadamente 56%, aproximadamente 57%, aproximadamente 58%, aproximadamente 59%, aproximadamente 60%, aproximadamente 61%, aproximadamente 62%, aproximadamente 63%, aproximadamente 64%, aproximadamente 65%, aproximadamente 66%, aproximadamente 67%, aproximadamente 68%, aproximadamente 69%, aproximadamente 70%, aproximadamente 71%, aproximadamente 72%, aproximadamente 73%, aproximadamente 74%, aproximadamente 75%, aproximadamente 76%, aproximadamente 77%, aproximadamente 78%, aproximadamente 79%, aproximadamente 80%, aproximadamente 81%, aproximadamente 82%, aproximadamente 83%, aproximadamente 84%, o aproximadamente 85%, en peso de la composición total. En otra modalidad, un AINE, si está presente, se encuentra presente en una cantidad total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg.

En otras modalidades, el AINE está presente ! en una composición de la presente invención en una composición de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente . 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, o aproximadamente 1200 mg.

En una modalidad, ninguna porción del AINE presenta recubrimiento entérico. En otra modalidad, por lo menos una parte del AINE no presenta revestimiento entérico. En otra modalidad, por lo menos una porción terapéuticamente efectiva del AINE no presenta recubrimiento entérico. En otra modalidad, por lo menos aproximadamente 5%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 60% del AINE no presenta recubrimiento entérico. En otra modalidad, una porción del AINE comprende un "revestimiento entérico delgado" de conformidad con lo definido arriba.

El término "dolor" incluye todos los tipos de dolor, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, dolor crónico, como por ejemplo dolor de tipo artritis (por ejemplo, dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide) , dolor neuropático, dolor postperatorio, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, cefaleas de tipo racimo, neuralgia herpética, dolor de miembros fantasma, dolor central, dolor dental, dolor resistente a los opiáceos, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesiones óseas, dolor durante parto, dolor resultante de quemaduras, incluyendo quemadura de sol, dolor posparto, migraña, dolor por angina, dolor relacionado con el tracto genitourinario incluyendo cistitis, el término se refiere también a dolor nociceptivo o nocicepción.

En otras modalidades, la aspirina está presente en una composición de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 375 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 325 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 275 mg.

Excipientes farmacéuticos Varias modalidades pueden incluir, en caso deseado, uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se refiere aquí a cualquier sustancia, que no es per se un agente terapéutico, que se utiliza como vehículo para suministrar un agente terapéutico a un sujeto o que se agrega a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición. Los excipientes incluyen, a título ilustrativo pero no para limitar la presente invención, diluyentes, agentes de desintegración, agentes de unión, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes modificadores de la superficie, sustancias agregadas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, sabores, colorantes, fragancias, y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición. Cualquier excipiente de este tipo puede utilizarse en cualquier forma de dosificación de conformidad con la presente invención, incluyendo formas de dosificación liquidas, sólidas o semi-sólidas .

Los excipientes opcionalmente empleados en varias modalidades pueden ser sólidos, semi-sólidos, líquidos, o bien combinaciones de los anteriores. Composiciones de la presente invención que incluyen excipientes pueden prepararse a través de varias técnicas farmacéuticas, como por ejemplo la mezcla de un excipiente con un fármaco o un agente terapéutico.

En varias modalidades, las composiciones comprenden opcionalmente uno o varios diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Diluyentes adecuados incluyen ilustrativamente, sin limitación, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra o monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón directamente comprimible o bien almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™) ; manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato de fosfato cálcico dibásico; diluyentes basados en sucrosa; azúcar glas; monohidrato de sulfato cálcico monobásico; dihidrato de sulfato cálcico; trihidrato de lactato de calcio granular; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados ; amilosa; celulosas que incluyen celulosa microcristalina, fuentes de grado de alimento de OÍ-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Tales diluyentes, si están presentes, pueden constituir en total de aproximadamente 5% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de la composición. En varias modalidades, el diluyente o los diluyentes seleccionados pueden presentar propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean tabletas, compresibilidad .

El uso de celulosa micro-cristalina extra-granular (es decir, celulosa micro-cristalina agregada a una composición granulada húmeda después de un paso de secado) puede utilizarse para modificar o controlar la dureza (para tabletas) y/o el tiempo de desintegración.

En varias modalidades, las composiciones comprenden opcionalmente uno o varios agentes de desintegración farmacéuticamente aceptables como excipientes, como por ejemplo en formulaciones de tabletas. Agentes de desintegración adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o bien en combinación, almidones, incluyendo polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona USP/NF) , carboximetilcelulosa (CMC sódica), quitina, quitosano, glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo National™ 1551, National™ 1550, y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo Veegum™ HV) , celulosas como por ejemplo celulosa purificada, celulosa micro-cristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, y carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC) , alginatos, y gomas como por ejemplo gomas agar, guar, xantano, algarroba, karaya, pectina y tragacanto.

Agentes de desintegración pueden agregarse en cualquier paso adecuado durante al preparación de la composición, particularmente antes del paso de granulación o durante un paso de lubricación previo a la compresión. Tales agentes de desintegración, si están presentes, pueden constituir en total de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10% o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

En una modalidad, la polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona USP/NF) es un agente de desintegración opcional para desintegración de tabletas o cápsulas y, si está presente, puede constituir opcionalmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% del peso total de la composición.

En otra modalidad, la quitina es un agente de desintegración opcional para desintegración de tabletas o cápsulas.

En otra modalidad, el quitosano es un agente de desintegración opcional para la desintegración de tabletas o cápsulas .

En otra modalidad, la carboximetilcelulosa (CMC sódica) es un agente de desintegración opcional para la desintegración de tabletas o cápsulas.

En otra modalidad, la croscarmelosa sódica es un agente de desintegración para la desintegración de tabletas o cápsulas y, si está presente, puede constituir opcionalmente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 7%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5% del peso total de la composición.

Varias modalidades descritas aquí comprenden opcionalmente uno o varios agentes aglomerantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, en particular para formulaciones de tabletas. Tales agentes aglomerantes y adhesivos pueden proporcionar una cohesión suficiente al polvo que se está formando en tabletas para permitir operaciones normales de procesamiento como por ejemplo establecimiento de tamaño, lubricación, compresión y empaquetado, pero siguen permitiendo que la tableta se desintegre y que la composición sea absorbida al ser ingerida- Agentes aglomerantes y adhesivos adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o bien en combinación, acacia; tragacanto; sucrosa; gelatina; glucosa; almidones como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1511 y National™ 1500) ; celulosas, por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo, Tylose™) ; ácido alginico y sales de ácido alginico; silicato de magnesio aluminio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos ; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™) ; y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™) . Tales agentes aglomerantes y/o adhesivos, sui están presentes, pueden constituir en total de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% del peso total de la composición .

Composiciones descritas aqui comprenden opcionalmente uno o varios agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Ejemplos no limitativos de surfactantes que pueden ser utilizados como agentes humectantes en varias composiciones incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridonio, sulfosuccinato de dioctilo sódico, éteres alquilfenílieos de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolimeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno) , glicéridos y aceites de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo monoglicéridos y diglicéridos caprilicos/cápricos de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé) , aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (40) ; éteres alquilicos de polioxietileno, por ejemplo éter cetoestearilico de polioxietileno (20), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitano de polioxietileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol (por ejemplo Lauroglycol™ de Gattefossé), sulfato de laurilo sódico, ácidos grasos y sales de ellos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monoesterarato de glicerilo, ésteres de sorbitano, por ejemplo monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato dé sorbitano y monoestearato de sorbitano, tiloxapol, y mezclas de ellos. Tales agentes humectantes, si están presentes, pueden constituir en total de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% del peso total de la composición.

Las composiciones descritas aquí comprenden opcionalmente uno o varios lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo anti-adherentes y/o · agentes de deslizamiento) como excipientes. Lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o bien en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales de ellos, incluyendo magnesio (estearato de magnesio) , estearatos de calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™) ; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; sulfato de laurilo sódico; y lauril sulfato de magnesio. Tales lubricantes, si están presentes, pueden constituir en total de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10%, de aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 8%, o de aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 5%, del peso total de la composición.

Agentes anti-adherentes adecuados incluyen, sin limitación, talco, almidón de maíz, DL-leucina, sulfato de laurilo sódico y estearatos metálicos. El talco es un agente antiadherente o agente de deslizamiento que se utiliza por ejemplo para reducir la adhesión de la formulación sobre superficies de equipo y también para reducir la energía estática en la mezcla. El talco, si está presente, puede constituir de' aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5% o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% del peso total de la composición.

Los agentes de deslizamiento pueden utilizarse con. el objeto de promover el flujo del polvo de una formulación sólida. Agentes de deslizamiento adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio.

Las composiciones descritas aquí pueden comprender uno o varios agentes saborizantes, agentes edulcorantes, y/o colorantes. Agentes saborizantes útiles en las presentes modalidades incluyen, sin limitación, jarabe de acacia, alitame, anís, manzana, aspartame, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, mantequilla, pecana, caramelo de azúcar con mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, cítrico, ponche de cítrico, crema de cítrico, cacao, café, cola, cereza fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eufenol, fructosa, ponche de fruta, jengibre, glicirretinato, glicirrinato, jarabe de glicirrrhiza (regaliz), uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, MagnaSweet®, maltol, manitol, maple, mentol, menta, crema de menta, bayas mixtas, nuez, naranja, mantequilla de cacahuate, pera, hierbabuena, crema de hierbabuena, Prosweet® Powder, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sucrosa, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tutti fruti, vainilla, nuez de castilla, sandia, cereza silvestre, menta fresca, xilitol, y combinaciones de los mismos, por ejemplo anis-mentol, cereza-anis, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, etc.

Agentes edulcorantes que pueden utilizarse dentro del marco de las presentes modalidades incluyen, a titulo de ejemplo y no de manera limitativa, acesulfamo potásico (acesulfamo K) , alitame, aspartame, ciclamato, cilamato, dextrosa, isomalta, MagnaSweet®, maltitol, manitol, neohesperidina DC, neotame, Prosweet® Powder, sacarina, sorbitol, stevia, sucralosa, sucrosa, tagatosa, taumatina, xilitol, y similares.

Los excipientes anteriores pueden tener funciones múltiples. Por ejemplo, el almidón puede servir como filtro asi como agente de desintegración. La clasificación de los excipientes listados aquí no debe interpretarse como limitativa de ninguna manera.

Formas de Dosificación farmacéutica En varias modalidades, composiciones pueden ser formuladas como formas de dosificación sólidas, liquidas o semi-sólidas. En una modalidad, tales composiciones están en forma de unidades de dosis discretas o unidades de dosificación discretas (por ejemplo tableta, cápsula) . Los términos "unidad de dosis" y/o "unidad de dosificación" se refieren aquí a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una sola administración con el objeto de ofrecer un efecto terapéutico. Tales unidades de dosificación pueden ser administradas una vez al día hasta un pequeño número de veces al día (es decir, de 1 a aproximadamente 4 veces al día) , o bien tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapéutica. Una forma de dosificación particular puede seleccionarse con el objeto de adecuarse a cualquier frecuencia deseada de administración para lograr una dosis diaria especificada. Típicamente una unidad de dosis, o un pequeño número de unidades de dosis (es decir, hasta aproximadamente 4 unidades de dosis) ofrecen una cantidad suficiente de fármaco activo (por ejemplo, por lo menos un PPI) para lograr la respuesta o el efecto deseado.

Alternativamente, composiciones de la divulgación pueden también formularse para administración rectal, tópica, o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica o infusión) .

En una modalidad, composiciones de la divulgación son adecuadas para el inicio rápido del efecto terapéutico, particularmente con relación a componentes de PPI. En otra modalidad, al efectuarse la administración oral de una composición a un sujeto, por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de los PPIs está disponible para absorción por el sujeto. Como se comentó arriba, la mayoría de los PPIs comercialmente disponibles requieren de un recubrimiento entérico para evitar la exposición del PPI a fluidos gastrointestinales (y la degradación consecuente del fármaco) mediante recubrimientos dependientes del pH. Dicho recubrimiento, a su vez, evita una absorción rápida de PPI y un inicio rápido de acción terapéutica. Composiciones de la presente divulgación, en contraste, no requieren de un recubrimiento entérico para mantener la estabilidad del fármaco en los fluidos gastrointestinales, y por consiguiente ofrecen una absorción rápida y un inicio rápido del efecto terapéutico. De hecho, en una modalidad, una composición comprende por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un PPI que no presenta recubrimiento entérico. Sin embargo, otras modalidades son composiciones que incluyen opcionalmente por lo menos parte de un inhibidor de bomba de protones que presenta recubrimiento entérico.

En otra modalidad, una unidad de dosificación única, ya sea sólida o liquida, comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva . de PPIs. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva" como se utiliza aquí se refiere a una cantidad de compuesto o agente que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada, según lo pueda requerir el contexto particular del tratamiento .

Se entenderá que una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva de un fármaco para un sujeto depende, ínter alia, del peso corporal del sujeto. Un "sujeto" aquí al cual se puede administrar un agente terapéutico o composición del mismo incluye un sujeto humano de cualquier sexo y de cualquier edad, e incluye también cualquier animal no humano, en particular un animal doméstico o mascota, de manera ilustrativa podemos mencionar gato, perro o caballo.

Formas Sólidas de Dosificación En varias modalidades, las composiciones de la presente invención están en forma de formas sólidas de dosificación o unidades sólidas de dosificación. Ejemplos no limitativos de formas sólidas de dosificación adecuadas incluyen tabletas (por ejemplo, tabletas para suspensión, tabletas para suspensión y para morder, tabletas de dispersión rápida, tabletas masticables, tabletas efervescentes, tabletas de dos capas, etc.), comprimidos, cápsulas (por ejemplo, cápsula de gelatina blanda o dura) , polvo (por ejemplo, un polvo empaquetado, un polvo despachable, o un polvo efervescente) , pastillas, sobrecitos, grageas, trociscos, pellas, gránulos, micro-gránulos, micro-gránulos encapsulados, formulaciones para aerosol en polvo, o cualquier otra forma sólida de dosificación razonablemente apropiada para administración oral .

Las tabletas son una forma ilustrativa de dosificación para composiciones de la presente invención. Las tabletas pueden prepararse de conformidad con cualquier técnica utilizada en la industria farmacéutica. En una modalidad, tabletas u otras formas sólidas de dosificación pueden prepararse a través de procesos que emplean uno de los métodos siguientes con una combinación de los métodos siguientes, incluyendo, sin limitación, (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) trituración, (4) granulación en seco o no acuosa, (5) granulación en estado húmedo, o (6) fusión.

Los pasos individuales en el proceso de granulación en estado húmedo de la preparación de tableta incluyen típicamente el corte y tamizaje de los ingredientes, el mezclado del polvo en seco, el amasado en estado húmedo, la granulación y la molienda final. La granulación en seco incluye la compresión de una mezcla de polvo en una tableta bruta o "tableta precomprimida" en una prensa rotatoria para servicio pesado para tabletas. Las tabletas precomprimidas son entonces rotas en partículas granulares mediante una operación de molienda, habitualmente a través de pasaje por un granulador de oscilaciones. Los pasos individuales incluyen el mezclado de los polvos, la precompresión (slugging) y la molienda (reducción de tabletas precomprimidas o granulación) . Típicamente no se incluye aglomerante húmedo ni humedad en ninguno de los pasos.

En otra modalidad, formas sólidas de dosificación tales como tabletas pueden prepararse mediante el mezclado de PPI1 y PPI2 con por lo menos un agente amortiguador de conformidad con lo descrito arribas, y, si se desea, con uno o varios excipientes farmacéuticos opcionales con el objeto de formar una mezcla de preformulación sustancialmente homogénea. La mezcla de preformulación puede entonces ser subdividida y opcionalmente procesada adicionalmente (por ejemplo, comprimida, encapsulada, empacada, dispersada, etc.) en cualquier forma de dosificación deseada.

Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante el hecho de compactar un polvo o composición de granulación de la invención. El término "tableta comprimida" se refiere generalmente a una tableta no recubierta, llana, adecuada para ingesta oral, preparada mediante compresión simple o precompactación seguida por una compresión final. Las tabletas de la presente divulgación pueden ser recubiertas o bien pueden ser conformadas de otra manera con el objeto de proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de características mejoradas de manejo y almacenamiento. En una modalidad, dicho recubrimiento se seleccionará de tal manera que no retrase sustancialmente el inicio del efecto terapéutico de una composición al ser administrado a un paciente. El término "tabletas para suspensión", como se utiliza aquí, se refiere a una tableta comprimida que se desintegra rápidamente después de su colocación en agua.

En una modalidad, una composición comprende una tableta de capas múltiples que tiene un núcleo que comprende dos inhibidores de bomba de protones; el núcleo está sustancial o totalmente rodeado por el agente amortiguador. La capa de agente amortiguador puede opcionalmente estar recubierta con uno o varios materiales de recubrimiento. En una modalidad, el recubrimiento opcional es opcionalmente un recubrimiento entérico. En una modalidad relacionada, la capa de agente amortiguador rodea totalmente el núcleo. En otra modalidad, la capa de agente amortiguador rodea parcialmente el núcleo. En otra modalidad, la capa de agente amortiguador está en contacto con una porción de del área superficial del núcleo o bien con la totalidad del área superficial del núcleo.

En otra modalidad, una composición comprende una tableta de capas múltiples que tiene un núcleo que comprende un primer inhibidor de bomba de protones. El núcleo está sustancial o totalmente rodeado por una segunda capa que comprende un agente amortiguador. Una tercera comprende un inhibidor subsecuente de bomba de protones sustancial o totalmente rodeado por la segunda capa que comprende el agente amortiguador. La tercera capa está sustancial o totalmente rodeada por una cuarta capa que comprende el mismo agente amortiguador o un agente amortiguador diferente. La cuarta capa puede opcionalmente estar recubierta con uno o varios materiales de recubrimiento. Las capas sucesivas de inhibidores adicionales de bomba de protones y agentes amortiguadores pueden continuar para cualquier número de iteraciones con los mismos inhibidores de bomba de protones y agentes amortiguadores o bien con inhibidores de bomba de protones y agentes amortiguadores diferentes. En una modalidad, el recubrimiento opcional es opcionalmente un recubrimiento entérico. En una modalidad relacionada, la segunda capa comprende un agente amortiguador que rodea totalmente el núcleo. En otra modalidad, la segunda capa comprende un agente amortiguador que rodea parcialmente el núcleo. En otra modalidad, la segunda capa que comprende el agente amortiguador está en contacto con una parte o con la totalidad del área superficial del núcleo. En una modalidad relacionada, la cuarta capa que comprende agente amortiguador rodea totalmente la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones. En otra modalidad, la cuarta capa que comprende el agente amortiguador rodea parcialmente la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones. En otra modalidad, la cuarta capa que comprende el agente amortiguador está en contacto con una porción o con la totalidad de la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones .

En otra modalidad, una composición comprende una tableta de capas múltiples que tiene un núcleo que comprende ya sea omeprazol o bien lansoprazol. El núcleo está sustancial o totalmente rodeado por una segunda capa que comprende un agente amortiguador. Una tercera capa que comprende otra forma de PPI rodea sustancial o totalmente la segunda capa que comprende el agente amortiguador. La tercera capa está sustancial o totalmente rodeada por una cuarta capa que comprende el mismo agente amortiguador o bien un agente amortiguador diferente. La cuarta capa puede opcionalmente estar recubierta con uno o varios materiales de recubrimiento. Las capas sucesivas de inhibidores adicionales de bomba de protones y agentes amortiguadores pueden continuar durante cualquier número de iteraciones con los mismos inhibidores de bomba de protones y agentes amortiguadores o bien con inhibidores de bomba de protones y agentes amortiguadores diferentes. En una modalidad, el recubrimiento opcional es opcionalmente un recubrimiento entérico. En una modalidad relacionada, la segunda capa que comprende un agente amortiguador rodea totalmente el núcleo. En otra modalidad, la segunda capa que comprende un agente amortiguador rodea parcialmente el núcleo. En otra modalidad, la segunda capa que comprende un agente amortiguador está en contacto con una porción del área superficial del núcleo o bien con la totalidad del área superficial del núcleo. En una modalidad relacionada, la cuarta capa que comprende un agente amortiguador rodea totalmente la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones. En otra modalidad, la cuarta capa que comprende un agente amortiguador rodea parcialmente la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones. En otra modalidad, la cuarta capa que comprende un agente amortiguador está en contacto con una porción o con la totalidad de la tercera capa que comprende el inhibidor subsecuente de bomba de protones.

En otra modalidad, existe una o varias capas intermedias entre el núcleo y el agente amortiguador. Las capas intermedias pueden comprender cualquier material farmacéuticamente aceptable, particularmente materiales de recubrimiento inertes y no sensibles al pH como por ejemplo recubrimientos basados en polímeros.

En otra modalidad, una composición comprende una tableta de capas múltiples que tiene un núcleo que comprende un primer PPI; el núcleo está sustancial o totalmente rodeado por el PPI subsecuente y por el agente amortiguador. Opcionalmente, una capa intermedia puede existir entre el primer núcleo de PPI y el PPI subsecuente/agente amortiguador que rodea el núcleo. En una modalidad, la capa intermedia opcional es una capa de recubrimiento. En otra modalidad, la capa de recubrimiento es opcionalmente un recubrimiento entérico.

En otra modalidad, una composición comprende una tableta de capas múltiples que tiene un núcleo que comprende ya sea omeprazol o bien lansoprazol; el núcleo está sustancial o totalmente rodeado por otra forma de PPI y el agente amortiguador. Opcionalmente, una capa intermedia puede existir entre el núcleo de omeprazol o lansoprazol y el otro PPI/agente amortiguador que rodea el núcleo. En una modalidad, la capa intermedia opcional es una capa de recubrimiento. En otra modalidad, la capa de recubrimiento es opcionalmente un recubrimiento entérico.

En una modalidad de este tipo, la capa de agente amortiguador/PPI rodea totalmente el núcleo. En otra modalidad, la capa de agente amortiguador/PPI rodea parcialmente el núcleo. En otra modalidad, la capa de agente amortiguador/PPI está en contacto con una porción o con la totalidad del área superficial del núcleo.

En otra modalidad, composiciones pueden estar micro- encapsuladas en donde el primer PPI, PPI subsecuente, y uno o varios agentes amortiguadores están micro-encapsulados juntos, por ejemplo como modificación de la descripción que se ofrece en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/0037070, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia .

En otra modalidad, composiciones pueden estar micro-encapsuladas en donde el omeprazol, lansoprazol, y uno o varios agentes amortiguadores están micro-encapsulados juntos, por ejemplo, de conformidad con la modificación de la descripción de la Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/0037070, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia .

En otra modalidad, una composición comprende un primer inhibidor de bomba de protones, uno o varios inhibidores adicionales de bomba de protones, y uno o varios agentes amortiguadores mezclados juntos en forma de polvo y opcionalmente llenados en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda o una cápsula HPMC.

En otra modalidad, una composición de la presente invención tiene la forma de un articulo moldeado, por ejemplo una pella. El término "artículo moldeado" se refiere aquí a una forma de dosificación discreta que puede ser formada mediante compresión, extrusión, o bien mediante otros procesos similares. En una modalidad, el artículo moldeado es moldeable. El término "moldeable" en el contexto de, la presente invención significa que puede ser moldeado o que puede ser formado manualmente. Un artículo moldeable en el presente documento tendrá por consiguiente una dureza menor que una tableta farmacéutica convencional. Dicho artículo moldeable podrá también ser masticado por un animal, por ejemplo un caballo.

Dicho artículo puede comprender, además del PPI y del agente amortiguador, y además de otros excipientes descritos aquí, un rellenador, un endulzante y un agente saborizante. La extrusión es un proceso para dar forma a un material empujándolo para que fluya a través de una abertura que presenta una forma en un dado u otro sólido. El material extruído emerge en forma de un artículo alargado que presenta sustancialmente el mismo perfil que la abertura del dado.

En otra modalidad, una composición comprende omeprazol, lansoprazol, y uno varios agentes amortiguadores mezclados juntos en forma de polvo y opcionalmente llenados en una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda o una cápsula HPMC.

Formas Líquidas de Dosificación En otra modalidad, las composiciones descritas aquí pueden asumir la forma de formas líquidas de dosificación o unidades de dosificación. Ejemplos no limitativos de formas líquidas adecuadas de dosificación incluyen soluciones, suspensiones, elixires, jarabes, formulaciones liquidas en aerosol, etc. En una modalidad, se puede preparar una composición liquida que comprende agua . u otro solvente, un primer PPI, uno o varios PPIs adicionales, y un agente amortiguador. En otra modalidad, las composiciones descritas aqui tienen la forma de un polvo para suspensión que puede estar suspendido en un vehículo líquido antes de su administración a un sujeto. Mientras que el polvo para suspensión en sí puede encontrarse en una forma sólida de dosificación de la presente invención, el polvo dispersado en líquido comprende también una modalidad líquida de la presente invención.

En otra modalidad, se puede preparar una composición líquida que comprende agua u otro solvente, omeprazol, lansoprazol, y uno o varios agentes amortiguadores. En otra modalidad, las composiciones descritas aquí están en forma de un polvo para suspensión que puede estar suspendida en un vehículo líquido antes de su administración a un sujeto. Mientras el polvo para suspensión en sí puede estar en forma sólida de dosificación de la presente invención, el polvo dispersado en líquido comprende también una modalidad líquida de la divulgación .

Las composiciones en suspensión comprenden un primer PPI, uno o varios PPIs adicionales, uno o varios agentes amortiguadores, un medio líquido (por ejemplo, agua, agua desionizada, etc.), y uno o varios excipientes farmacéuticos opcionales. Tales composiciones, al almacenarse en un recipiente cerrado mantenido ya sea a temperatura ambiente, ya se bajo refrigeración (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 5-10°C) , o bien en congelación durante un periodo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 meses, presenta aproximadamente 90%, aproximadamente 92.5%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 97.5% del primer PPI original y/o del PPI adicional o de los varios PPIs adicionales presentes ahí.

Otras composiciones en suspensión comprenden omeprazol, lansoprazol, uno o varios agentes amortiguadores, un medio líquido (por ejemplo, agua, agua desionizada, etc.), y uno o varios excipientes farmacéuticos opcionales. Tales composiciones, al almacenarse en un recipiente cerrado mantenido ya sea a temperatura ambiente, o bien bajo refrigeración (por ejemplo aproximadamente 5-10°C), o bien en congelación durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 meses, presenta aproximadamente 90%, aproximadamente 92.5%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 97.5% del omeprazol y/o lansoprazol originales presentes ahí.

Estabilidad en Almacenamiento En una modalidad, las composiciones tienen la forma de un polvo para suspensión que será finalmente suspendido en un vehículo liquido antes de su administración a un sujeto. Composiciones líquidas que comprenden un PPI lábil a los ácidos suspendido en un vehículo líquido, sin más, presentarían típicamente períodos relativamente cortos de estabilidad, aun manteniéndolas en condiciones refrigeradas. Esto es particularmente inconveniente en el entorno hospitalario puesto que se requieren continuamente de lotes frescos de suspensión. Se considera que composiciones y suspensiones de la divulgación presentan una estabilidad mejorada durante el almacenamiento.

Composiciones de suspensión ilustrativas comprenden un primer PPI, uno o varios PPIs adicionales, por lo menos un agente amortiguador, agua, y uno o varios excipientes farmacéuticos adicionales. Tales composiciones, al almacenarse en un recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente, bajo refrigeración (por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 5-10°C) , o bien en congelación durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 meses, puede presentar aproximadamente 90%, aproximadamente 92.5%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 97.5% del primer PPI original y/o PPI subsecuente presentes ahí.

Administración y Biodisponibilidad En una modalidad, las composiciones de la presente divulgación son adecuadas para un inicio rápido del efecto terapéutico, particularmente con relación a los componentes de PPI. En otra modalidad, al administrarse oralmente una composición a un sujeto, por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un PPI está disponible para absorción y metabolismo por el sujeto. La expresión "disponible para absorción" con referencia a un ingrediente activo como por ejemplo PPI significa que el ingrediente permanece intacto y en forma activa en el estómago durante un lapso de tiempo suficiente para permitir la absorción en la sangre. Como se comentó arriba, la mayoría de los PPIs comercialmente disponibles requieren de un recubrimiento entérico para evitar la exposición del PPI a los fluidos gastrointestinales (y la degradación consecuente del fármaco) por medio de recubrimientos dependientes del pH. Dicho recubrimiento, a su vez, impide una absorción rápida del PPI y un inicio terapéutico rápido de acción. Las composiciones de la presente divulgación, en contraste, no requieren pero pueden opcionalmente incluir un recubrimiento entérico para mantener la estabilidad del fármaco en fluidos gastrointestinales y por consiguiente ofrecen una absorción rápida y un inicio rápido del efecto terapéutico. De hecho, en una modalidad, una composición comprende por lo menos una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un PPI que no presenta recubrimiento entérico. Otra modalidad ofrece composiciones que tienen por lo menos un PPI con recubrimiento entérico opcional.

En otra modalidad, al efectuarse la administración oral de una composición descrita aquí a una pluralidad de sujetos humanos adultos en ayunas, los sujetos presentaron una Tmax media de ingrediente activo (por ejemplo, por lo menos un PPI) dentro de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 90 minutos, dentro de aproximadamente 1 minutos a aproximadamente 80 minutos, dentro de aproximadamente 5 minutos a 60 minutos, dentro de aproximadamente 10 minutos a 50 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos a 45 minutos .

En otra modalidad, al efectuarse la administración de una composición escrita aquí a una pluralidad de sujetos humanos adultos en ayunas, los sujetos presentaron una concentración plasmática media de por lo menos un PPI de aproximadamente 0.1 µg/ml, aproximadamente 0.15 µg/ml, aproximadamente 0.2 ug/ml, aproximadamente 0.3 g/ml, aproximadamente 0.4 g/ml, aproximadamente 0.5 µg/ml, aproximadamente 0.6 g/ml, aproximadamente 0.7 µg/ml, aproximadamente 0.8 µg/ml, aproximadamente 0.9 g/ml, aproximadamente 1 g/ml, aproximadamente 1.5 µg/ml, o aproximadamente 2.0 µg/ml en cualquier momento dentro de aproximadamente 90 minutos, dentro de aproximadamente 75 minutos, dentro de aproximadamente 60 minutos, dentro de aproximadamente 55 minutos, dentro de aproximadamente 50 minutos, dentro de aproximadamente 45 minutos, dentro de aproximadamente 40 minutos, dentro de aproximadamente 35 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos, dentro de aproximadamente 25 minutos, dentro de aproximadamente 20 minutos, dentro de aproximadamente 17 minutos, dentro de aproximadamente 15 minutos, dentro de aproximadamente 12 minutos, o dentro de aproximadamente 10 minutos después de la administración.

En otra modalidad, al administrar una composición descrita aquí a una pluralidad de sujetos adultos humanos en ayunas, los sujetos presentaron una concentración plasmática de ingrediente activo (por ejemplo, por lo menos un PPI) de aproximadamente 0. .1 ug/ml, aproximadamente 0. 15 Ug/ml , aproximadamente 0 .2 ug/ml, aproximadamente 0 .3 ug/mi, aproximadamente 0 .4 Ug/ml, aproximadamente 0 .5 Ug/ml, aproximadamente 0 .6 ug/ml, aproximadamente 0 .7 ug/mi, aproximadamente 0 .8 Ug/ml, aproximadamente 0 .9 ug/ml, aproximadamente 1. 0 g/ml, aproximadamente 1 .5 g/ml, o aproximadamente 2.0 µ?/ta?, mantenida durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 60 minutos después de la administración, aproximadamente 15 minutos después de la administración a aproximadamente 90 minutos después de la administración, aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 120 minutos después de la administración, o aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 180 minutos después de la administración.

En otra modalidad, al administrar una composición descrita aquí a una pluralidad de sujetos humanos adultos en ayunas, los sujetos presentaron por lo menos uno de los siguientes: una Cmax media de PPI1 y/o PPI2 de aproximadamente 500 g/ml a aproximadamente 2000 µg/ml, de aproximadamente 600 ug/ml a aproximadamente 1900 µg/ml, o de aproximadamente 700 g/ml a aproximadamente 1800 µg/ml; una Tmax media de PPI1 y/o PPI2 de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1.75 horas, o de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 hora; y/o una AUC(0-infj media de PPI y/o PPI2 de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 µg*hr/ml, de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2700 ug*hr/ml, o de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2500 µ?*??G/p?1.

En otra modalidad, al administrar una composición descrita aquí a una pluralidad de sujetos humanos adultos en ayunas, los sujetos presentaron: una Cmax media de PPI1 y/o PPI2 de aproximadamente 500 ug/ml a aproximadamente 2000 ug/ml, de aproximadamente 600 µg/ml a aproximadamente 1900 µg/ml, o de aproximadamente 700 µg/ml a aproximadamente 1800 µg/ml; una Tmax media de PPIl y/o PPI2 de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1.75 horas, o de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 hora; y una AUC(o-inf) media de PPI y/o PPI2 de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 g*hr/ml, de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2700 g*hr/ml, o de aproximadamente 1700 a aproximadamente 2500 pg*hr/ml.

Activadores de Células Parietales En una modalidad, una composición de la presente invención puede incluir además uno o varios activadores de células parietales. Activadores de células parietales como chocolate, bicarbonato de calcio y sodio, y otras sustancias alcalinas estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacológica del PPI administrado, para los propósitos de esta solicitud, "activador de células parietales" o "activador" se referirá a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que presenta dicho efecto estimulador , incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, chocolate, bicarbonato de sodio, calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, y glicerofosfato de calcio, formato de calcio) , aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, café, té y colas (aun descaíeinadas) , cafeína, teofilina, teobromina, y aminoácidos (particularmente aminoácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptofano) y combinaciones de ellos.

Los activadores de células parietales, si se desea, están típicamente presentes en una composición de la divulgación en una cantidad suficiente para producir el efecto estimulador deseado sin provocar efectos colaterales perjudiciales a los sujetos. Por ejemplo, chocolate, como por ejemplo cacao crudo, se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg a 2.5 g por dosis de 20 mg de omeprazol (o dosis farmacológica comparable de otro agente inhibidor de bomba de protones). La dosis de activador administrado a un sujeto, por ejemplo un ser humano, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para resultar en un efecto mejorado de un PPI a lo largo de un marco temporal deseado. Ilustrativamente, los rangos efectivos aproximados para varios activadores de células parietales por dosis de 20 mg de omeprazol (o dosis comprables de otro PPI) incluyen, chocolate (cacao crudo) - de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2.5 g; bicarbonato de sodio - de aproximadamente 7 mEg a aproximadamente 25 mEq; carbonato de calcio - de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.5 g; gluconato de calcio - de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.5 g; lactato de calcio - de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.5 g; hidróxido de calcio - de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.5 g; acetato de calcio - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; glicerofosfato de calcio - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; aceite de hierbabuena - (forma en polvo) aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g; aceite de menta verde - (forma en polvo) de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g; café - de aproximadamente 20 mi a aproximadamente 240 mi; té - de aproximadamente 20 mi a aproximadamente 240 mi; cola - de aproximadamente 20 mi a aproximadamente 240 mi; cafeína - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; teofilina - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; teobromina - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; fenilalanina - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g; y triptofano - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.5 g.

Trastornos Gastrointestinales En varias modalidades, la presente divulgación ofrece una terapia para varias enfermedades y trastornos. Tales enfermedades y trastornos incluyen, inter alia, trastornos gastrointestinales y, en particular, trastornos gastrointestinales relacionados con ácido. La expresión "trastorno gastrointestinal relacionado con ácido" o "enfermedad gastrointestinal relacionada con ácido" se refiere en términos generales a una enfermedad o trastorno que ocurre debido a un desequilibrio entre la producción de ácido y producción de pepsina por un lado, los que conocen como factores agresivos, y producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina por otro lado, los que se conocen como factores defensivos.

El término "terapia" como se utiliza aquí se refiere a 1 tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, como por ejemplo trastorno gastrointestinal.

El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza aquí se refiere a cualquier tratamiento de un trastorno o enfermedad e incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, la prevención de la ocurrencia de trastorno o enfermedad en un sujeto que puede presentar predisposición al trastorno o enfermedad pero no ha sido todavía diagnosticado como teniendo dicho trastorno o enfermedad; inhibir el trastorno o enfermedad, por ejemplo, deteniendo el desarrollo del trastorno o enfermedad; mitigar el trastorno o enfermedad, por ejemplo, provocar una regresión del trastorno o enfermedad; o aliviar la condición causada por la enfermedad o el trastorno, por ejemplo, detener los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevenir" o "prevención" con relación a un trastorno o enfermedad, significa prevenir el inicio del desarrollo de trastorno o enfermedad gastrointestinal si ningún trastorno gastrointestinal ya ocurrió, o evitar que dicho trastorno o enfermedad se desarrolle si el trastorno o la enfermedad ya estaban presente.

Composiciones de la presente divulgación pueden encontrarse en forma de una unidad de dosificación que puede ser administrada oralmente. Los términos "administración oral" o "suministro oral" aquí incluyen cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o de una composición del mismo a un sujeto, en donde el agente o la composición se coloca en la boca del sujeto, que el agente o la composición sea tragado o no. Por consiguiente, la expresión "administración oral" incluye administración bucal y sublingual, así como esofágica .

GERD crónica puede provocar esófago de Barrett, displasia y eventualmente adenocarcinoma . (Devesa SS, et al., "Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States" [Patrones cambiantes en la incidencia de carcinomas esofágicos y gástricos en los Estados Unidos de América], Cáncer Vol . 83, páginas 2049-53 (1998)) (Programa de Vigilancia de Epidemiología y Resultados finales con ajuste de edad utilizando 2000 sujetos estándares estadounidenses del National Cáncer Institute) . De hecho, "La incidencia de adenocarcinomas del esófago sigue creciendo rápidamente en los estados Unidos de América y en Europa Occidental. Necesitamos desesperadamente detectar estos pacientes en una etapa más temprana Y encontrar formas efectivas de prevenir esta enfermedad. El ataque de la progresión de esta enfermedad en su etapa más temprana será clave para prevenir el adenocarcinoma inducido por reflujo." Tom DeMeester y Parakrama Chandrasoma, "GERD: Reflux to Esophageal Adenocarcinoma" [GERD: del Reflujo al Adenocarcinoma Esofágico], Academic Press (2006).

Sampliner reportó que un tratamiento prolongado · (años) con fármacos PPI potentes, omeprazol y lansoprazol, administrados dos veces al día o más solamente revertía el esófago de Barrett en 3 de 123 pacientes con esófago de Barrett, con o sin cirugía. Sampliner, R. "Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett' s Esophagus" [Reducción de Exposición a Ácidos y Regresión del Esófago de Barrett] , Digestive Diseases, Vol. 18(4), páginas 203-207, (2000-2001).

Fackler, W., et al., investigó la eficacia terapéutica de la adición de un antagonista del receptor de histamina 2 ("H2RAs") a un PPI para bloquear el escape de ácido nocturno ("NAB") en 23 voluntarios sanos y 20 pacientes con GERD. Fackler, W., et al., "Long-term Effect of H2RA Therapy on Nocturnal Gastric Acid Breakthough" [Efecto de Largo Plazo de Terapia con H2RA sobre el escape de Ácido gástrico Nocturno] , Gastroenterology, Vol. 122(3), páginas 625-632(2002). Todos los sujetos recibieron entonces 28 días de PPI (omeprazol 20 mg) más H2RA (ranitidina 300 mg) durante la noche ("QHS"), y fueron monitoreados con un monitor de pH ambulatorio. Los resultados del estudio encontraron que la terapia de combinación de H2RA y PPI reducía NAB solamente al principio de la terapia. Debido a la tolerancia a H2RA, no hubo diferencia en la supresión de ácido entre PPI dos veces al día y PPI dos veces al día + H2RA después de una semana de terapia de combinación.

Spechler SJ, et al., evaluaron el efecto de dosificación tres veces al día ("TID") de esomeprazol sobre la acidez esofágica en pacientes con esófago de Barrett. Se encontró que a pesar de. una reducción significativa de la acidez gástrica por un tratamiento con dosis elevadas de esomeprazol, la exposición anormal a ácido esofágico prosiguió en 16% hasta 23% de pacientes. Spechler SJ, et al., "Gastric and Esophageal pH in Patients With Barrett' s Esophagus Treated With Three Esomeprazole Dosages: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial" [pH Gástrico y esofágico en pacientes con Esófago de Barrett tratados con tres Dosificaciones de Esomeprazol: Un Ensayo Cruzado, en Doble Ciego, Aleatorizado] , Am J Gastroenterol. , Vol . 101, páginas 1964-1971 (2006). Es importante observar que el cumplimiento con regímenes con TID es significativamente menor que en el caso de regímenes una vez al día. Además, el cumplimiento sigue reduciéndose con el paso del tiempo, de tal manera que el cumplimiento a los 14 días es mayor que el cumplimiento a los 30 días o a los 60 días. Para complicar adicionalmente este asunto, es recomendable que las medicaciones de PPI de liberación retardada sean tomadas 1/2 hora antes de un alimento para lograr una inhibición óptima de ácido. Una investigación previa demostró que solamente el 10% de los pacientes cumple con esta recomendación. Estos estudios ilustran que existe la necesidad de un tratamiento una vez al día que pueda inhibir suficientemente el ácido esofágico en pacientes con esófago de Barrett de tal manera que se pueda lograr una reversión del esófago columnar de Barrett.

Composiciones de la presente invención pueden ser empleadas para detener la progresión y fomentar una reversión de metaplasia esofágica relacionada con reflujo con displasia de bajo grado o de alto grado. Composiciones de la presente divulgación pueden también utilizarse para detener la progresión y alentar una reversión de adenocarcinoma de esófago relacionados con reflujo o adenocarcinoma del estómago relacionados con ácido. Además, composiciones de la presente divulgación pueden ser utilizadas en el tratamiento de pacientes sometidos a ablación en esófago de Barrett con el objeto de prevenir la recurrencia. Composiciones de la divulgación pueden utilizarse además para tratar un paciente, incluyendo pacientes con o sin gastroparesis (vaciado lento del estómago) y esofagitis erosiva severa (grado C y D de la Clasificación de Los Ángeles) .

Fármacos Anti-Inflamatorios no Esteroideos (AINEs) se utilizan comúnmente por sus efectos antiinflamatorios, analgésicos y/o antipiréticos. Sin embargo, los AINEs tienen el potencial de causar sangrado gastrointestinal (GI) y/o ulceración a través de varios mecanismos relacionados con sus efectos tópicos y sistémicos. Una vez ulcerado, el ácido gástrico en el estómago puede provocar irritación dolorosa y dolor de estómago. Dichos sangrados y ulceraciones gastrointestinales pueden depender de la duración del tratamiento asi como del fármaco particular utilizado. Como resultado, muchos sujetos que toman AINEs, especialmente los sujetos con terapia crónica con AINE, se encuentran en riesgo elevado de desarrollar úlceras gástricas.

Aparte del uso de AINE, la sobreproducción de ácido gástrico puede provocar también ulceración gástrica y otras enfermedades y trastornos gastrointestinales. Además, la sobreproducción de ácido estomacal puede irritar particularmente los sujetos con una irritación o ulceración gástrica relacionada con AINE.

Varias enfermedades y trastornos, incluyendo trastornos relacionados con ácido gástrico, como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, esofagitis erosiva severa (grado C y D de la Clasificación de Los Ángeles) , esófago de Barrett, metaplasia esofágica relacionado con reflujo con displasia de bajo o alto grado, adenocarcinoma del esófago relacionado o adenocarcinoma del esófago relacionado con ácido, úlcera duodenal, úlcera gástrica, erosiones y ulceraciones gástricas y duodenales, dispepsia ácida, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , GERD sintomática de respuesta insatisfactoria, reflujo de ácido, úlceras y erosiones esofágicas, lesiones precancerosas y cancerosas del esófago inducidas por exposición a ácidos, esofagitis inducida por radiación o quimioterapia, condiciones de hipersecreción de ácido, condiciones de hipersecreción patológicas gastrointestinales (como por ejemplo Síndrome de Zollinger Ellison) , dispepsia no ulcérica, infección por H. pylori, manifestaciones extraesofágicas o atípicas de enfermedad de reflujo gastroesofágico (como por ejemplo, pero sin limitarse a estos ejemplos, dolor ocular, asma, bronquitis, neumonía, dolor de pecho, tos, laringitis recurrente, globo faríngeo, sinusitis, otalgia, otitis media, disfunción de trompa de Eustaquio, cambio de voz, sensación de globo, carraspeo, halitosis, dolor de garganta, úlceras aftosas) , escape de ácido nocturno (NAB) , apnea del sueño, perturbación del sueño, suspensión de sangrado gastrointestinal y prevención de re-sangrado después de sangrado gastrointestinal, tratamiento previo a evaluación endoscópica de sangrado del tracto gastrointestinal superior, prevención de úlcera por estrés, tratamiento de sangrado relacionado con estrés, actividad de ataque o ataque aparente, síndrome de Sandifer, desarrollo deficiente, anorexia, anorexia nerviosa, pérdida de peso, apnea, y bradicardia .

La lista anterior de trastornos o enfermedades tiene el propósito de ilustrar la presente invención, pero no son listas completas puesto que una persona con conocimientos ordinarios en la materia podrá reconocer que existen muchos otros trastornos o enfermedades que las modalidades de la presente invención podrían tratar y/o prevenir.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar y/o prevenir un trastorno o enfermedad mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un primer inhibidor de bomba de protones, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presente opcionalmente un recubrimiento entérico, un segundo inhibidor de bomba de protones, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presenta opcionalmente un recubrimiento entérico, y por lo menos un agente amortiguador, como por ejemplo bicarbonato de sodio.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o enfermedad mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende omeprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presenta opcionalmente un recubrimiento entérico, lansoprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva opcionalmente con recubrimiento entérico, y bicarbonato de sodio.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg de omeprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presenta opcionalmente un recubrimiénto entérico.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o una enfermedad mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg de omeprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presenta opcionalmente un recubrimiento entérico, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg de lansoprazol, que tiene una porción terapéuticamente efectiva, la cual presenta opcionalmente un recubrimiento entérico, y bicarbonato de sodio en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg de bicarbonato de sodio.

En otra modalidad, cualquier PPI o ambos PPIs pueden presentar un recubrimiento entérico en forma de tabletas.

En varias modalidades, los agentes farmacéuticos lábiles para los ácidos pueden mezclarse juntos y después pueden recibir un recubrimiento entérico en forma de gránulos .

En otra modalidad, tenatoprazol puede recibir un recubrimiento entérico en forma de gránulos y el otro inhibidor de bomba de protones o los varios otros inhibidores de bomba de protones pueden recibir recubrimiento entérico en forma de gránulos.

Acidez Gástrica Integrada La acidez gástrica integrada ("IGA") es una medición sensible de la inhibición de los ácidos gástricos. Se calcula como la media acumulada ponderado por tiempo de la concentración de ácidos gástricos. IGA es sensible al cambio de la linea basal para acidez gástrica, mientras que el pH gástrico medio o mediano tiene baja sensibilidad para detectar cambio (es decir, inducido por fármaco) con relación a la linea basal. IGA o acidez intragástrica puede expresarse como mmol*h/L. Por ejemplo, los siguientes valores fueron encontrados para IGA después de una sola dosis de PPI (es decir, Día 1) . Véase Sercombe W. J., et al., "A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole vs . omeprazol on 24-hour intragastric acidity and gastrin concentration in young health male subjects" [Un ensayo controlado contra placebo para evaluar los efectos de 8 días de dosificación con rabeprazol vs . omeprazol sobre la acidez intragástrica a las 24 horas y la concentración de gastrina en sujetos de sexo masculino sanos jóvenes] Aliment Pharmacol. Ther., Vol . 12, páginas 1079-1089 (1998).

Placebo Raberprazol 20 Omeprazol 20 mg, de mg, de liberación liberación retardada retardada IGA-24Día i 997 mmol»h/L 331 mmol'h/L. 640 mmol»h/L F.F.I. Rebecchi et al., investigaron el valor de pronóstico del área bajo la curva de H+ (es decir, acidez integrada) en 36 voluntarios sanos y 60 pacientes con GERD. Con base en el análisis de las características de operación del receptor, los autores encontraron que un área bajo la curva de actividad de ión hidrógeno arriba de 100 mmol/L*min era muy sensible y específica (100% y 97%, respectivamente) para identificar pacientes con esofagitis erosiva y también tenía una buena sensibilidad y especificidad (76% y 93%) para identificar pacientes con GERD no erosiva. Véase F.F.I. Rebecchi et al., "Improving the analysis of esophageal acid exposure by a new parameter: área under H+" [Mejora del análisis de la exposición a ácidos esofágicos por un nuevo parámetro: área bajo H+] , Ana. J. Gastroenterol . , Vol . 97, páginas 568-74 (2002); J.D. Gardner et al., "Determination of the reduction in gastric acidity necessary to prevent pathological oesophageal reflux in patients with gastro-oesophageal reflux disease treated with a protón pump inhibitor" [determinación de la reducción de la acidez gástrica necesaria para prevenir un reflujo esofágico patológico en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico tratada con un inhibidor de bomba de protones], Aliment. Pharmacol . Ther., Vol. 17, páginas 955-64 (2003); J.D. Gardner et al., "Integrated acidity and rabeprazole pharmacology" [Acidez integrada y farmacología de rabeprazol] , Aliment Ther., Vol. 16, páginas 455-64 (2002); J.D. Gardner et al., "Integrated acidity and the pathophysiology of GERD" [Acidez integrada y patofisiología de GERD], Am J Gastroenterol . , Vol. 96, páginas 1363-70 (2001) .

El parámetro farmacodinámico que demuestra mejor la eficacia de un agente que funciona mediante inhibición de ácido gástrico es el "24 hour Integrated Gastric Acidity" [Acidez Gástrica integrada de 24 horas] ("IGA-24") . La medición más importante de IGA se efectúa en las primeras 24 horas después de la dosis inicial, puesto que fármacos de PPI rutinariamente no han demostrado un efecto significativo sobre la inhibición de secreción de ácidos gástricos en las primeras 24 horas después de una dosis inicial. Por consiguiente, la IGA-24 en el Día. 1 ("IGA-24Día i") es la medición más estricta de eficacia de composiciones de PPI. Es importante observar que muchos estudios efectuados sobre fármacos PPI administraron concomitantemente pentagastrina con el objeto de estimular artificialmente las células parietales para inducir o crear artificialmente eficacia el Día 1 de administración del PPI. Esto crea un efecto artificial el Día 1 y no se correlaciona con pacientes normales .

El parámetro farmacocinético que predice la eficacia de PPis es el área bajo la curva de concentración sérica vs. tiempo o bien área bajo la curva (AUC) . Véase Cederberg et al., "Effect of omeprazole - a gastrin protón pump inhibitor - on pentagastrin stimulated acid secretion in man" [Efecto de omeprazol - un inhibidor de bomba de protones de gastrina -sobre la secreción de ácido estimulado por pentagastrina en el hombre], Gut, Vol. 24, páginas 270-76 (1983); Cederberg et al., "Acid inhibitory characteristics of omeprazole in man" [Características inhibidoras de ácido del omeprazol en el hombre], Scand. J. Gastroenterol . Suppl . , Vol. 20, páginas 105-12 (1985); Cederberg et al., "Comparison of once daily intravenous and oral omeprazole on pentagastrin-stimulated acid secretion in duodenal ulcer patients" [Comparación de la administración una vez al día intravenosa y oral de omeprazol sobre la secreción de ácidos estimulada por pentagastrina en pacientes con úlcera duodenal], Digestión, Vol. 53, páginas 171-78 (1985) .Además, una AUC arriba de un micromolar de PPI (para benzimidazoles sustituidos) es un excelente predictor de eficacia. Además, el tiempo que la AUC se encuentra por arriba de 1 micromolar de PPI (para benzimidazoles sustituidos) define el tiempo que el PPI es significativamente eficiente para unirse con las bombas de protones en la membrana canalicular secretora de células parietales ("bombas de protones activas") .

La ecuación farmacocinética para determinar la AUC se presenta a continuación: (j ) DOSis X ti/2 AUC = : , 0.693 x V en donde f es la biodisponibilidad, ti/2 es la vida media del fármaco, y V es el volumen de distribución del fármaco. La AUC es directamente proporcional a ti/2, y conforme ti2 se eleva, la AUC se incrementa. Puesto que la AUC es el mayor predictor de eficacia para fármacos de PPI, la prolongación de la vida media del PPI (como por ejemplo un incrementó de la AUC) resulta directamente en una mejora de la eficacia de PPIs .

Otro parámetro farmacocinético adicional que predice la eficacia es la AUC mayor que concentración requerida para producir una inhibición al 50% (IC50), que es especifica para cada PPI.

La tasa de conversión de PPIs en la porción activa es también un determinante de la eficacia, específicamente puesto que se relaciona con el tiempo y la velocidad de inicio después de la dosificación. Por consiguiente, es deseable combinar dos PPIs que tienen vidas medias diferentes con relación a la activación vidas medias de activación) . Por ejemplo, la vida media de activación del lansoprazol y del omeprazol se complementan entre ellas con el lansoprazol alcanzando una actividad del 90% a un pH de aproximadamente 1 a 1.5, en 7 a 8 minutos mientras que el omeprazol alcanza una actividad del 90%, a un pH de aproximadamente 1 a 1.5, en 15 a 20 minutos. El solicitante encontró de manera inesperada que cuando estos dos fármacos se utilizan conjuntamente en las formulaciones descritas aquí como por ejemplo 80 mg lansoprazol + 80 mg omeprazol + 1680 bicarbonato de sodio) , la vida media de ambos fármacos es significativamente prolongada. Normalmente, la vida media de eliminación del lansoprazol es de 1 a 1.4 horas (media de aproximadamente 1.2 horas), y de manera similar para el omeprazol, la vida media de eliminación es de 0.7 a 1.2 horas (media de aproximadamente 0.95 hora) . Cuando se administran juntos, se observa una sinergia farmacocinética . La vida media de eliminación del omeprazol es prolongada a 1.9 horas (un factor de prolongación de 200%) , y la vida media de eliminación del lansoprazol es prolongada hasta 3.7 horas (un factor de prolongación de 300%) .

La sinergia farmacocinética se refiere a la mejora de acción o efecto de un (os) fármaco (s) particular (es) en comparación con el efecto individual de los dos fármacos combinados. Como se ofrece en los ejemplos, combinaciones de omeprazol y lansoprazol presentan vidas medias significativamente prolongadas para ambos fármacos, asi como valores mejorados de AUCQ-24 y IGA-24, lo que indica una eficacia mejorada de los PPIs. Los valores individuales solos no pueden explicar El incremento dramático e inesperado de eficacia como se demuestra en los ejemplos. El omeprazol y el lansoprazol juntos afectan y mejoran la eficacia de los PPIs.

EJEMPLOS Los ejemplos abajo tienen el propósito de ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como planteando limitaciones a la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 La tabla siguiente presenta una lista de las vidas medias de dosis diarias de varios PPIs. Puesto que la vida media (ti/2) y AUC tienen una variabilidad entre sujetos, es importante que tx se compare en el mismo sujeto en las mismas condiciones con periodos de lavado apropiados entre los estudios Tabla 1 PPI Dosis Diaria tí/2 Rabeprazol 20 - 160 mg 0.8 - 1 hora Omeprazol 20 - 160 mg 0.9 - 1.5 horas Lansoprazol 15 - 160 mg 1 - 1.5 horas Tenatoprazol 40 - 160 mg 6.8 - 8 horas Pantoprazol 40 - 160 mg 1.2 · - 1.5 horas Esomeprazol 20 - 160 mg 1.1 - 1.6 horas Dexlansoprazol 15 - 160 mg 1 - 1.6 horas Una lista de combinaciones de fármacos que producen vidas medias prolongadas, y con relación a los cuales se encontró sinergia, se muestra en la Tabla 2. Ambos PPIs pueden ser de liberación retardada y/o de liberación inmediata. Las dosis de cada PPI y cimetidina pueden estar dentro de un rango de 10 a 300 mg y de 10 a 1500 mg, respectivamente.

Tabla 2 PPI1 PPI2 Cimetidina Ilaprazol Omeprazol No Ilaprazol Lansoprazol No Ilaprazol Rabeprazol No Ilaprazol Tenatoprazol No Ilaprazol Pantoprazol No Ilaprazol Esomeprazol No Ilaprazol Ninguno Si Ilaprazol Omeprazol Si Ilaprazol Lansoprazol Si Ilaprazol Rabeprazol Si Ilaprazol Tenatoprazol Si Ilaprazol Pantoprazol Si Ilaprazol Esomeprazol Si Lansoprazol Omeprazol No Lansoprazol Esomeprazol No Lansoprazol Rabeprazol No Lansoprazol Tenatoprazol No Lansoprazol Pantoprazol No Lansoprazol Ninguno Si Lansoprazol Omeprazol Si Lansoprazol Esomeprazol Si Lansoprazol Rabeprazol Si Lansoprazol Tenatoprazol Si Lansoprazol Pantoprazol Si Rabeprazol Omeprazol No Rabeprazol Tenatoprazol No Rabeprazol Pantoprazol No Rabeprazol Esomeprazol No Rabeprazol Ninguno Si Rabeprazol Omeprazol Si Rabeprazol Tenatoprazol Si Rabeprazol Pantoprazol Si Rabeprazol Esomeprazol Si Omeprazol Tenatoprazol No Omeprazol Pantoprazol No Omeprazol Esomeprazol No Omeprazol Tenatoprazol Si Omeprazol Pantoprazol Si Omeprazol Esomeprazol Si Pantoprazol Tenatoprazol No Pantoprazol Esomeprazol No Pantoprazol Tenatoprazol Si Pantoprazol Esomeprazol Si Tenatoprazol Esomeprazol No Tenatoprazol Esomeprazol Sí Ilaprazol Ninguno Sí Lansoprazol Ninguno Sí Rabeprazol Ninguno Sí Pantoprazol Ninguno Sí Tenatoprazol Ninguno Sí Esomeprazol Ninguno Sí Los PPIs se listan como racemate y como la forma de base. Sin embargo, esta lista incluye los enantiómeros, con base en el USAN Handbook [Manual USAN] , y las formas de sal con hidrato (los ejemplos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, pantoprazol sódico, trihidrato de tenatoprazol sódico, y esomeprazol magnesio) . The USAN Handbook [El Manual USAN] , Chicago, IL: US Adopted Ñames Program [Programa de Nombres Adoptados EUA] (1999).

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + hidrocloruro de cimetidina (200 mg) + bicarbonato de sodio (1680 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + carbonato de calcio (400 mg)+ croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + hidróxido de magnesio (420 mg)+ carboximetilcelulosa sódica (30 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + carbonato de calcio (300 mg) + formato de calcio (100 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AI Es en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + carbonato de calcio (300 mg) + formato de calcio (100 mg) + carboximetilcelulosa sódica (30 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a '500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (70 mg) + lansoprazol (30 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + carbonato de calcio (300 mg) + formato de calcio (100 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, · tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (70 mg) + lansoprazol (30 mg) + bicarbonato de sodio (1200 mg) + carbonato de calcio (300 mg) + formato de calcio (100 mg) + carboximetilcelulosa _ sódica (30 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + bicarbonato de sodio (1000 mg) + carbonato de calcio (400 mg) + formato de calcio (200 mg) + hidróxido de magnesio (200 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

En una modalidad divulgada aquí se proporciona una forma de dosificación sólida que comprende todos o cualquiera de los siguientes: omeprazol (60 mg) + lansoprazol (60 mg) + hidrocloruro de cimetidina (400 mg) + carbonato de calcio (1200 mg) + hidróxido de magnesio (200 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) . Además se puede agregar a las modalidades aspirina (de 80 a 325 mg) o AINEs en sus dosificaciones normales, tales como naproxeno (de 100 a 500 mg) .

Una persona con conocimientos en la materia observará que las modalidades anteriores en los párrafos [00181] - [00189] podrían también contemplar las siguientes proporciones entre omeprazol y lansoprazol: aproximadamente 40:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 75:75, y aproximadamente 80:80.

Ejemplo 2 1 1 Se efectuó un estudio en un diseño cruzado, con período de lavado entre las dosis. El sujeto recibió el artículo de prueba después de la colocación de una sonda de pH Bravo en el estómago y verificando su colocación con lecturas de pH inferiores a 2. Después de una evaluación de línea basal, para verificar que la sonda de pH estuviese en el lugar correcto para lectura de ácido gástrico en el estómago, se estableció en el sujeto un acceso intravenoso y se tomó sangre de línea basal con el objeto de ofrecer evidencia de ausencia de PPI en la sangre en la línea basal. El sujeto recibió una de tres formulaciones diferentes, y se especificó la hora de la administración. Las tomas de sangre fueron efectuadas a intervalos con el objeto de caracterizar las fases de absorción, distribución y eliminación del artículo de prueba. A partir de estos datos, se calculó la AUC. Se efectuó un registro continuo de pH gástrico mediante la utilización de la sonda de pH Bravo y receptores de radiofrecuencias. Valores de pH gástrico fueron registrados cada 10 segundos. A partir de estos datos, se determinó la IGA para el período de 24 horas.

Los resultados para tres formulaciones diferentes se resumen abajo: Ejemplo 3 Se efectuó un estudio en un diseño cruzado, con período de lavado entre las dosis. El sujeto recibió el artículo de prueba después de la colocación de una sonda de pH Bravo en el estómago y verificando su colocación con lecturas de pH inferiores a 2. Después de una evaluación de línea basal, para verificar que la sonda de pH estuviese en el lugar correcto para lectura de ácido gástrico en el estómago, se estableció en el sujeto un acceso intravenoso y se tomó sangre de línea basal con el objeto de ofrecer evidencia de ausencia de PPI en la sangre en la línea basal. El sujeto recibió una de tres formulaciones diferentes, y se especificó la hora de la administración. Las tomas de sangre fueron efectuadas a intervalos con el objeto de caracterizar las fases de absorción, distribución y eliminación del articulo de prueba. A partir de estos datos, se calculó la AUC. Se efectuó un registro continuo de pH gástrico mediante la utilización de la sonda de pH Bravo y receptores de radiofrecuencias. Valores de pH gástrico fueron registrados cada 10 segundos. A partir de estos datos, se determinó la IGA para el periodo de 24 horas.

Los resultados para tres formulaciones diferentes se resumen aba o : Ejemplo 4 Se efectuó un estudio en un diseño cruzado, con periodo de lavado entre las dosis. El sujeto recibió el articulo de prueba después de la colocación de una sonda Bravo pH en el estómago y verificando su colocación con lecturas de pH inferiores a 2. Después de una evaluación de linea basal, para verificar que la sonda de pH estuviese en el lugar correcto para lectura de ácido gástrico en el estómago, se estableció en el sujeto un acceso intravenoso y se tomó sangre de linea basal con el objeto de ofrecer evidencia de ausencia de PPI en la sangre en la linea basal. El sujeto recibió una de tres formulaciones diferentes, y se especificó la hora de la administración. Las tomas de sangre fueron efectuadas a intervalos con el objeto de caracterizar las fases de absorción, distribución y eliminación del articulo de prueba. A partir de estos datos, se calculó la AUC. Se efectuó un registro continuo de pH gástrico mediante la utilización de la' sonda de pH Bravo y receptores de radiofrecuencias. Valores de pH gástrico fueron registrados cada 10 segundos. A partir de estos datos, se determinó la IGA para el periodo de 24 horas.

IR: Liberación inmediata significa que está porción de la composición está formulada de tal manera que el suministro empiece en el estómago y no hay recubrimiento entérico ni recubrimiento de liberación programada. El término se contempla para referirse a cualquier formulación de PPI en la cual la totalidad o una parte del PPI se encuentra en solución ya se antes de la administración o inmediatamente después de la administración (es decir, dentro de aproximadamente 30 minutos) . Por ejemplo, con una formulación de "liberación inmediata", la administración oral resulta en una liberación inmediata del agente de la composición en el fluido gástrico.

DR: Liberación retardada significa la liberación de este componente de la formulación que empieza en un tiempo diferente de inmediatamente después de la administración. Formulaciones de liberación retardada incluyen formulaciones de liberación no inmediata, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos,- formulaciones recubiertas con película, formulaciones con recubrimiento entérico, formulaciones encapsuladas, formulaciones de liberación sostenida y formulaciones de liberación en pulsos. Para las ormulaciones de liberación retardada, la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosificación es la velocidad de suministro de fármaco en el área meta.

Los resultados de las formulaciones diferentes se resumen Formulación 7 Formulación 8 Formulación 9 120 mg 40 mg 120 mg Omeprazol Omeprazol Rabeprazol + 200 mg + 1680 mg + 200 mg Cimetidina NaHC03 Cimetidina + 1680 mg + 1680 mg NaHC03 NaHC03 AUCo-24 12.9 g»hr/mL 2.6 g»hr/mL 7.1 g«hr/mL Omeprazol Omeprazol Rabeprazol Vida media 2.1 horas 1.1 horas 0.8 horas (tl/2) Omeprazol Omeprazol Rabeprazol IGA-24Día i 56 mmol'h/L 202 mmol»h/L 173 mmol'h/L Formulación 10 Formulación 11 [ Formulación 12] 80 mg 40 mg 120 mg Omeprazol IR Esomeprazol Omeprazol IR + 80 mg DR + 40 mg Lansoprazol' DR Tenatoprazol + 1680 mg IR + 200 mg NaHC03 Cimetidina + 1680 mg NaHC03 AUCo-24 7.6 pg»hr/mL 3.6 yg*hr/mL 11.8 g»hr/mL Omeprazol Esomeprazol Omeprazol 14.7 g*hr/mL — 88.3 µg·hr/mL Lansoprazol Tenatoprazol AUCo-24 22.3 ug»hr/mL -- — Combinado Lansoprazol Vida media 1.6 horas 1.4 horas 1.8 horas ( l/2) Omeprazol Esomeprazol Omeprazol 2.5 horas — 12.9 horas Lansoprazol Tenatoprazol IGA-24Día ! 115 mmol'h/L 316 mmol»h/L 28.4 mmol«h/L Formulación 13 Formulación 14 Formulación 15 120 mg 100 mg 160 mg Tenatoprazol Pantoprazol IR Omeprazol IR IR + 60 mg + 1680 mg + 1680 mg Omeprazol IR + NaHC03 NaHC03 1680 mg NaHC03 AUCo-24 76.9 ug'hr/mL 22.6 ug«hr/mL 18.1 pg»hr/mL Tenatoprazol Pantoprazol Omeprazol — 2.4 g»hr/mL — Omeprazol Vida media 8.6 horas 1.5 horas 2.3 horas (tl/2) Tenatoprazol Pantoprazol Omeprazol — 0.8 horas — Omeprazol IGA-24Día i >400 mmol»h/L >400 mmol-h/L >400 mmol'h/L [ Formulación Formulación 17 Formulación 18 16] 160 mg 40 mg 60 mg Lansoprazol IR Omeprazol IR Lansoprazol IR + 1680 mg + 40 mg + 40 mg NaHC03 Tenatoprazol Tenatoprazol IR IR + 1680 mg + 1680 mg NaHC03 NaHC03 AUCo-24 12.4 pg'hr/mL 2.3 pg*hr/mL 2.9 g«hr/mL Lansoprazol Omeprazol Lansoprazol — 56.3 g*hr/mL 48.4 g*hr/mL Tenatoprazol Tenatoprazol Vida media 2.4 horas 0.9 horas 1.6 horas (ti/2) Lansoprazol Omeprazol Lansoprazol — 10.6 horas 7.9 horas Tenatoprazol Tenatoprazol IGA-24Día ! 57 mmol»h/L >400 mmol»h/L >400 mmol»h/L Formulación 19 Formulación 20 Formulación 21 40 mg 60 mg 120 mg Esomeprazol Omeprazol IR Lansoprazol IR DR + 60 mg + 1680 mg + 60 mg Pantoprazol IR NaHC03 Lansoprazol IR + 1680 mg + 1680 mg NaHC03 NaHC03 AUCo-24 2.7 µ?·?^/p? 3.8 µg·hr/mL 2.7 g·hr/mL Esomeprazol Omeprazol Lansoprazol 4.0 g-hr/mL 8.9 g-hr/mL — Lansoprazol Pantoprazol Vida media 1.1 horas 1.7 horas 2.4 horas (ti/2) Esomeprazol Omeprazol Lansoprazol 2.6 horas 1.1 horas — Lansoprazol Pantoprazol IGA-2 Día ! >400 mmol'h/L 109 mmol»h/L >400 mmol»h/L Formulación 22 Formulación 23 120 mg Pantoprazol IR 120 mg Omeprazol IR + 1680 mg NaHC03 + 1680 mg NaHC03 AUCo-24 9.2 g'hr/mL 9.6 pg»hr/mL Pantoprazol Omeprazol Vida media 0.9 horas Pantoprazol 1.9 horas Omeprazol (ti/2) IGA-24Día i >400 mmol»h/L >400 mmoleh/L Ejemplo 5 Generalidades : Un estudio aleatorizado, prospectivo, puede efectuarse para evaluar la regresión del esófago de Barrett, en pacientes diagnosticados con esófago de Barrett, después de tratamiento con Nexium® (esomeprazol ) en comparación con el articulo de prueba. Pacientes con esófago de Barrett, con o sin displasia de bajo grado, pueden ser aleatorizados para recibir Nexium® 40 mg o el articulo de prueba una vez al día. Introducción: El esófago de Barrett se relaciona con reflujo de ácido en el esófago. En general, se cree que un reflujo de ácido crónico provoca al esófago de Barrett que lleva a una displasia de grado bajo y después de grado alto que lleva a adenocarcinoma del esófago. J W van Sandick, "Impact of endoscopio biopsy surveillance of Barrett' s oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett' s carcinoma" [Impacto de vigilancia con biopsia endoscópica del esófago de Barrett sobre la etapa patológica y el resultado clínico del carcinoma de Barrett], GUT, Vol . 43, páginas 216-222 (1998) . La incidencia de todas estas condiciones está incrementándose en los Estados Unidos de América. El adenocarcinoma del esófago es el cáncer de crecimiento más rápido. Pacientes con esófago de Barrett son manejados actualmente mediante vigilancia endoscópica repetida con biopsia/evaluación patológica. Si se observa que cambios en la patología de las áreas sometidas a biopsia involucran una displasia de grado bajo o de grado elevado, los pacientes son monitoreados más frecuentemente (displasia de grado bajo) o son evaluados para otros procedimientos tales como ablación, resección mucosal o esofagectomía (displasia de grado elevado) . Si se observa carcinoma, entonces una esofagectomía es frecuentemente recomendada. Hoy en día no hay tratamiento médico para revertir el esófago de Barrett a una mucosa esofágica escamosa normal. En una reseña de estudios prospectivos del tratamiento de BE con inhibidores de bomba de protones (PPIs) (con o sin cirugía), solamente 3 de 123 pacientes presentaron una reversión aparente completa de BE. Sampliner, R., "Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett' s Esophagus" [Reducción de Exposición a Ácidos y Regresión de Esófago de Barrett], Digestive Diseases, Vol . 18(4), páginas 203-207 (2001).

El escape de ácido nocturno (pH inferior a 4 durante más de 60 minutos consecutivos en pacientes tratados con una terapia con PPI dos veces al día) ocurre en más del 70% de los pacientes. Thompson, CA., "First federal comparative effectiveness review examines GI disorder". [Primera revisión de efectividad comparativa federal examina trastornos gastrointestinales], Am J Health-Syst Pharm, Vol. 63, página 302 (2006) . La adición de un bloqueador de H2 al acostarse ha sido sugerido como método para controlar el escape de ácido nocturno, sin embargo, esto ha presentado eficacia solamente durante una semana, después se desarrolla tolerancia y los efectos nocturnos del bloqueador de H2 son eliminados. Janiak P, "Clinical trial: the effects of adding ranitidine at night to twice daily omeprazole therapy on nocturnal acid breakthrough and acid reflux in patients with systemic sclerosis — a randomized controlled, cross-over trial" [Ensayo clínico: los efectos de agregar ranitidina en la noche a una terapia con omeprazol dos veces al día sobre el escape de ácido nocturno y el reflujo de ácido con pacientes con esclerosis sistémica - un ensayo cruzado, controlado, aleatorizado] , Alimentary Pharmacology Therapeutics, Vol. 26, páginas 1259-1265 (2007) . El esomeprazol (Nexium®) 40 mg es un inhibidor potente de bombas de protones y se utiliza ampliamente para- trastornos relacionados con ácidos. El artículo de prueba puede ser una combinación de PPI desarrollada en la Universidad de Missouri con el objeto de optimizar la AUC (área bajo la curva de concentración sérica vs tiempo) de PPI y puede producir y mantener valores de pH a >4 durante 24 horas por día después del Día 1 de tratamiento. Métodos Hipótesis Nula: No habrá diferencia en la tasa de reversión de pacientes con esófago de Barrett que reciban Nexium® 40 mg una vez al día o bien el artículo de prueba una vez al día. Hipótesis Alternativa: Habrá diferencia en la tasa de reversión de pacientes con esófago de Barrett si reciben Nexium® 40 mg una vez al día o bien el artículo de prueba una vez al día.

Tamaño de muestra. Datos provenientes de la literatura sugieren una incidencia de 2.4% de reversión completa del esófago de Barrett después de un tratamiento de 24 meses con PPI. Con base en el logro de control completo de pH con valores de pH arriba de 4 durante 24 horas por día, se puede esperar una tasa de reversión del 50% en el brazo del artículo de prueba. Con base en estas consideraciones, un tamaño de muestra de 10 sujetos por brazo será necesario para detectar una diferencia de uno considerando una tasa de error de Tipo I del 5% y una tasa de error de Tipo II del 20%.

Pacientes pueden ser evaluados cada tres meses por biopsia guiada por endoscopia. Los resultados de patología serán comparados a los tres meses, seis meses, y nueve meses, para determinar la presencia de signos de reversión del esófago de Barrett o reversión de lesiones displásicas. Una reversión parcial y una reversión completa pueden compararse. Se pueden emplear protocolos de biopsia que utilizan la prueba de ácido acético para detección endoscópica sin ampliación, estándar de áreas de biopsia y fórceps jumbo/biopsias de cuatro cuadrantes cada 1 cm. Vázquez-Iglesias, JL., "Acetic acid allo s effective selection of áreas for obtaining biopsy samples in Barrett' s esophagus" [El ácido acético permite una selección efectiva de áreas para obtener muestras de biopsia en esófago de Barrett] , European Journal of Gastroenterology & Hepatology. Vol. 19(3), páginas 187-193 (2007).

El artículo de prueba puede comprender: polvo de omeprazol (80 mg) + polvo de lansoprazol (80 mg) + bicarbonato de sodio (1680 mg) + croscarmelosa sódica (25 mg) + almidón pregelatinizado (65 mg) + estearato de magnesio (25 mg) .

Ejemplo 6 Generalidades: Se puede efectuar un estudio aleatorizado, en doble ciego, para comparar 80 omeprazol más 80 mg lansoprazol con Zegrid® 40 mg en adultos sanos, normales. El estudio puede incluir un diseño cruzado con lavados entre las dosis. Los participantes deben ayunar empezando a la media noche del día de la visita (Día 1) . El participante puede recibir una sonda de pH Bravo en su estómago y verificar su colocación con lecturas de pH inferiores a 2. El participante puede también tener un acceso intravenoso. Antes de la administración de PPI, al participante se le ofrece un desayuno, después de lo cual se puede recoger una muestra de sangre pre-dosis de 5 mL. después de la dosis de uno de los fármacos en estudio, se pueden efectuar tomas de sangre de 4 mL a los 5, 15, 60, 45, 60, 75, 135, 195, 315, y 375 minutos. Al medio día, al participante se le puede proporcionar un almuerzo. Se puede remover el acceso IV después de la toma de sangre de los 375 minutos, pero el participante puede conservar la sonda de pH Bravo en su estómago durante un total de 24 horas. Al participante se le puede permitir comer después de la toma de sangre de los 375 minutos. Puede existir un periodo de lavado de 7 días. Después (Día 8), el otro fármaco en estudio puede ser probado siguiendo el mismo protocolo que el protocolo descrito arriba.

El estudio puede medir el nivel de IGA, las características farmacocinéticas del fármaco, como por ejemplo la vida media de eliminación (ti2) , AUC y la concentración máxima (Cmax) , y el nivel de Gastrina-17 en el torrente sanguíneo del participante. Cada uno de los parámetros puede ayudar a determinar la eficacia de los fármacos en estudio. Las concentraciones de gastrina ser relacionan directamente con al actividad de las células parietales, que son responsables de la producción de ácido en el estómago. El PPI inhibe la bomba de protones y evita la producción de ácido. Por consiguiente, los resultados de gastrina, en combinación con el pH, pueden ayudar a determinar la efectividad del PPI para suprimir la producción de ácidos.

Protocolo Programa de Eventos Este estudio tendrá dos períodos de tratamiento, uno para cada brazo de tratamiento con la medicación en estudio. El participante será aleatorizado a un brazo de tratamiento. Después de terminar y después de lavado, serán colocados en el otro brazo de tratamiento.

Estudio Día Menos : El participante firmará los formatos de consentimiento informado y HIPAA. Todos los procedimientos de estudio serán explicados, y todas las preguntas contestadas. El participante será informado de la necesidad de estar en ayunas empezando en la media noche del Día de Estudio 1. En esta visita, se registrarán las medicaciones concomitantes, así como la historia médica/quirúrgica relevante. Se evaluarán los criterios de inclusión/exclusión. Si el participante debe completar un período de lavado, su Día de estudio 1 será programado para proporcionar el tiempo de lavado necesario. El Día de Estudio 1 será también programado de conformidad con su programa personal y de tal manera que todos los días de visita caigan de lunes a viernes.

Día de Estudio 1: El participante tendrá que haber ayunado empezando a la media noche del día de la visita. Se revisarán medicaciones concomitantes y todos los criterios de inclusión y no exclusión deberán cumplirse. El participante recibirá un desayuno y un almuerzo y se le permitirá beber solamente agua antes y durante la visita. En el caso de mujeres con potencial de embarazarse, se tomará una muestra de orina para efectuar una prueba de embarazo. Se insertará en la mano o brazo un catéter IV de calibre 20 para tomar aproximadamente once muestras de 4 mL de sangre. El participante deglutirá, con agua, una sonda de pH Bravo amarrada que puede ser tragada en su estómago bajo supervisión apropiada. El cordón tendrá una perla fijada en el labio del participante para indicar la colocación del cordón con el objeto de mantener la sonda suspendida en el estómago. El cordón será fijado sobre la mejilla y el cuello del participante a través de dos apositos Tegaderm. Después de haber deglutido exitosamente la sonda de pH Bravo, y antes de tomar la medicación, al paciente se le proporcionará un Egg McMuffin de McDonald para su desayuno. Mientras se están recopilando datos provenientes de la sonda, mantendrán todo el tiempo el receptor de sonda de pH dentro de una distancia de 152.5 cm (5 pies). Se recogerá una muestra de sangre pre-dosis de 5 mL. El participante tomará la dosis del fármaco en estudio. Se efectuarán tomas de sangre de 4 mi a los 5, 15, 30, 45, 60, 45, 60, 75, 135, 195, 315, y 375 minutos después de la dosis. Al medio día, el participante recibirá una hamburguesa con queso y papas a la francesa medianas de McDonald para el almuerzo. El acceso IV será removido después de la toma de sangre de los 375 minutos y el participante conservará la sonda de pH Bravo en el estómago durante un total de 24 horas. Se les permitirá comer otra vez después de la toma de sangre de los 375 minutos.

Día de Estudio 2: El participante regresará para recopilación de los datos registrados y del receptor de sonda de pH. El participante tendrá dos opciones para la remoción de la sonda. El cordón podrá ser cortado debajo del punto de fijación d la perla de tal manera que la sonda y el cordón pasen a través del sistema digestivo. La sonda puede ser también retirada del estómago por un personal apropiado. Si se encuentra resistencia, el cordón será cortado debajo de la perla y se le avisará al personal apropiado.

Día de Estudio 8: El participante ingresará en el segundo periodo de tratamiento y recibirá el segundo brazo de la medicación en estudio. El participante deberá estar en ayuno empezando a la media noche del dia de la visita. Se le proporcionará un desayuno y un almuerzo y podrá tomar solamente agua antes y durante la visita. En el caso de mujeres con potencial de embarazo, se tomará una muestra de orina para efectuar una prueba de embarazo. Se insertará un catéter IV de calibre 20 en el brazo o la mano para aproximadamente 11 tomas de sangre de 4 mL. El participante deglutirá, con agua, una sonda de pH Bravo que puede ser tragada amarrada en su estómago bajo supervisión apropiada. El cordón tendrá una perla fijada, en el labio del participante para indicar la colocación del cordón con el objeto de mantener la sonda suspendida en el estómago. El cordón será fijado sobre la mejilla y . el cuello , del participante a través de dos apositos Tegaderm. Después de haber deglutido exitosamente la sonda de pH Bravo, y antes de tomar la medicación, al paciente se le proporcionará un Egg McMuffin de McDonald para su desayuno. Mientras se están recopilando datos provenientes de la sonda, el paciente mantendrá el receptor de sonda de pH todo el tiempo dentro de una distancia de 152.5 cm (5 pies). Se recogerá una muestra de sangre pre-dosis de 5 mL. El participante tomará la dosis del fármaco en estudio y se tomará sangre a los 5, 15, 30, 45, 60, 45, 60, 75, 135, 195, 315, y 375 minutos después de la dosis. Al medio dia, el participante recibirá una hamburguesa con queso y papas a la francesa medianas de McDonald para el almuerzo. El acceso IV será removido después de la toma de sangre de los 375 minutos y el participante conservará la sonda de pH Bravo en el estómago durante un total de 24 horas. Se les permitirá comer otra vez después de la toma de sangre de los 375 minutos.

Día de Estudio 9: El participante retornará para recopilación de los datos registrados y receptor de sonda de pH. El participante tendrá dos opciones para la remoción de la sonda. El cordón podrá ser cortado debajo del punto de fijación de la perla, de tal manera que la sonda y el cordón pasen a través del sistema digestivo. La sonda podrá ser también retirada del estómago por un personal apropiado. Si se encuentra resistencia, el cordón será cortado debajo de la perla y se le notificará al personal apropiado. El participante recibirá un cheque como compensación.

Abreviaturas ?? = Evento Adverso AUC = Área bajo la Curva b.i.d. = Dos veces al día CRF = Formato de reporte de caso FDA = Administración de Alimentos y Fármacos GERD = Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico IDS = Investigational Drug Services [Servicios de Fármacos en Investigación] IRB = Consejo de Revisión Institucional mg = miligramos mL = mililitros AINE = Fármaco Anti-Inflamatorio No Esteroideo PPI = Inhibidor de Bomba de Protones SAE = Evento Adverso Serio t.i.d. = Tres Veces al Día UMHC = University of Missouri Health Care [Atención Médica de la Universidad de Missouri] ZES = Síndrome Zollinger-Ellison Información de Antecedentes El omeprazol (el ingrediente activo en Zegerid y Prilosec) y el lansoprazol (el ingrediente activo en Prevacid) son dos fármacos aprobados por la FDA comúnmente utilizados para tratar una amplia gama de trastornos relacionados con ácidos gástricos, incluyendo úlceras gástricas y duodenales, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , y síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) . Pertenecen a una clase de compuestos antisecretores que se conocen como benzimidazoles sustituidos y actúan mediante la inhibición de bombas de protones en las células parietales (de ahí viene el término "inhibidor de bomba de protones" que es abreviado como "PPI") , por consiguiente bloqueando la etapa final de la producción de ácidos gástricos. En estudios clínicos, la vida media de eliminación plasmática media en adultos sanos es de aproximadamente 1.5 horas en el caso del lansoprazol1 e inferior a 1 hora en el caso del omeprazol2. El efecto inhibidor de ácido - que fue medido por la reducción de la producción de ácido basal, incremento de pH gástrico medio, y el tiempo porcentual durante el cual el pH gástrico fue mayor que 3 y 4 - duró más de 24 horas en el quinto día de tratamiento con una dosis de 30 mg de lansoprazol o con una dosis de 40 mg de omeprazol de conformidad con los folletos de empaque para Prevacid y Prilosec, respectivamente. Los fármacos redujeron también de manera significativa la producción de ácidos gástricos estimulada por alimentos y el volumen de secreción asi como la producción de ácidos estimulada por pentagastrina al quinto día. En los primeros dias de tratamiento, sin embargo, la eficacia , es habitualmente baja y la inhibición de ácido raras veces dura más de 2-3 horas3'4.

Se ha mostrado en otros estudios que el lansoprazol es extensamente metabolizado en el hígado en cantidades aproximadamente iguales tanto por isoformas 2C19 como 3A4 de la enzima Citocromo P4505, mientras que el omeprazol es metabolizado principalmente por la isoforma 2C196. Después de una sola dosis oral, la mayor parte de PPI detectado en la orina se encuentra en la forma metabolizada inactiva . Se encontró que las tasas de eliminación eran más rápidas en pacientes pediátricos y más lentas en pacientes geriátricos y se sugirieron ajuste de dosificación para estas poblaciones en varios estudios pasados8. No se reportaron diferencias en cuanto a las características farmacocinéticas de PPI y el pH intragástrico entre pacientes de sexo masculino y de sexo femenino3'4. Pacientes con insuficiencia renal presentaban una vida media de eliminación acortada y una.AUC total reducida9. , mientras que pacientes con enfermedades hepáticas presentaban vidas medias de eliminación significativamente extendidas y una AUC total incrementada 10' 11. Más de 10,000 pacientes han sido tratados con ambos PPIs en ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3, y cada fármaco es utilizado regularmente en entornos clínicos para controlar varios trastornos relacionados con ácidos.

Debido a la alta especificidad de PPIs, los efectos colaterales son habitualmente poco frecuentes y leves. El omeprazol y el lansoprazol son ambos profármacos solamente convertidos en su forma activa a un pH menor que 2 y puesto que la única ubicación fisiológica que cumple con este requisito es el espacio canalicular de células parietales, los efectos de los fármacos se limitan a está área. Efectos adversos reportados en los folletos de empaque para cada fármaco se presentan a continuación: Folleto de empaque Folleto de empaque Zegerid™ Prevacid® Efecto Omeprazol Placebo Lansoprazol Placebo (n = 2631) (n = 120) (n = 2768) (n = 1023) Dolor 5.2 3.3 2.1 1.2 Abdominal Astenia 1.3 0.8 <1 N/R Constipación 1.5 0.8 1.0 0.4 Diarrea 3.7 2.5 3.8 2.3 Cefalea 2.9 2.5 <1 <1 Tabla 1: Efectos adversos (en términos de porcentaje de pacientes) que fueron encontrados en por lo menos el 1% de los pacientes que tomaron cualquiera de los fármacos en ensayos clínicos3'4.

La administración oral de fármacos de PPI es típica. La hipótesis que será probada en este estudio es que no hay diferencia en la acidez gástrica integrada de 24 horas entre sujetos que reciben una dosis única de 40 mg de Zegerid y sujetos que reciben una dosis única de 80 mg de omeprazol más 80 mg de lansoprazol en una formulación de liberación inmediata; la hipótesis alternativa es que existe una diferencia en una acidez gástrica integrada de 24 horas entre sujetos que reciben una dosis única de 40 mg de Zegerid y sujetos que reciben una dosis única de 80 mg de omeprazol más 80 mg de lansoprazol en una formulación de liberación inmediata. Por consiguiente, por diseño, se administrará una sola dosis.

Población a estudiar Adultos sanos, normales entre 18 y 60 años que se presentan como voluntarios para participar en el estudio.

Referencias A continuación se presentan referencias a la literatura y datos que son relevantes para el ensayo y que ofrecen antecedentes para el ensayo: 1. Karol, M. D., Pharmacokinetics of lansoprazole in hemodialysis patients [características farmacocinéticas de lansoprazol en pacientes sometidos a hemodiálisis ] . 2. Cederberg, C, Omeprazole: pharmacokinetics and metabolism in man [Omeprazol: características farmacocinéticas y metabolismo en el ser humano] . 3. Prilosec delayed-release capsules [Cápsulas de liberación retardada, de Prilosec]. En AstraZeneca: Wilmington, DE, 2002 [Cápsulas de liberación retardada de Prilosec] . 4. Prevacid delayed-release capsules [Cápsulas de liberación retardada de Prevacid]. En TAP Pharmaceuticals : Lake Forest, IL. 2003. 5. Pichard, L.; Curi-Pedrosa, R.; Bonfils, C. ; Jacqz-Aigrain, E.; Domergue, J.; Joyeux, H., Oxidative metabolism of lansoprazole by human liver cytochromes P450 [metabolismo oxidante de lansoprazol por citocromos P450 hepáticos humanos]. Molecular Pharmacology 1995, 47, (2), 410-8. 6. Yamazaki, H.; Inoue, K.; Shaw, P. M. ; Checovich, W. J.; Guengerich, F. P.; Shimada, T., Different contributions of cytochrome P450 2C19 and 3A4 in the oxidation of omeprazole by human liver microsomes: effects of contents of these two forms in individual human samples [Contribuciones diferentes de citocromo P450 2C19 y 3A4 en la oxidación de omeprazol por microsomas hepáticos humanos: efectos del contenido de estas dos formas en muestras humanas individuales] . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997, 283, (2), 434-42. 7. Sohn, D. R.; Kobayashi, K . ; Chiba, K.; Lee, K. H.; Shin, S. G.; Ishizaki, T . , Disposition kinetics and metabolism of omeprazole in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin ' -hydroxylation recruited from an Oriental population [Características cinéticas de disposición y metabolismo de omeprazol en metabolizadores extensos y deficientes de S-mefenitoin 4 ' -hidroxilación reclutados entre una población oriental] . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992, 262, (3), 1195-202. 8. Phillips JO, B. J., Siddiqi SH, Bothwell M, Pediatric patients have shorter lansoprazole half-life than previously reported [Pacientes pediátricos tienen una vida media de lansoprazol más corta de lo previamente reportado] . American Journal of Gastroenterology 2007 , 102, (s2), S548. 9. Naesdal, J.; Andersson, T.; Bodemar, G.; Larsson, R. ; Regárdh, C. G.; Skánberg, 1., Pharmacokinetics of [ 14C] omeprazole in patients with impaired renal function [características farmacocinéticas de [ 14C] omeprazol en pacientes con función renal afectada] . Clinical Pharmacology & Therapeutics 1986, 40, (3), 344-51. 10. Delhotal-Landes, B.; Flouvat, B.; Duchier, J.; Molinie, P.; Dellatolas, F.; Lemaire, M., Pharmacokinetics of lansoprazole in patients with renal or liver diseasé of varying severity [Características farmacocinéticas de lansoprazol con enfermedad renal o hepática de gravedad variable] . European Journal of Clinical Pharmacology 1993, 45, (4), 367-71. 11. Yin, 0. Q. P.; Brian, T.; Albert, H. L. C; Mary, M. Y. W.; Moses, S. S. C, Omeprazole as a CYP2C19 marker in Chínese subjects: assessment of its gene-dose effect and intrasubject variability [Omeprazol como un marcador de CYP12C19 en sujetos chinos: evaluación de su efecto gen-dosis y variabilidad intrasujeto] . The Journal of Clinical Pharmacology 2004, 44, (6), 582-9.

Objetivos y Propósitos del Ensayo Hipótesis : La hipótesis probada en este estudio es que no existe diferencia en la acidez gástrica integrada de 24 horas entre sujetos que reciben una dosis única de 40 mg de Zegerid y sujetos que reciben una dosis única de 80 mg de omeprazol más 80 mg de lansoprazol en una formulación de liberación inmediata; la hipótesis alternativa es que existe una diferencia en la acidez gástrica integrada de 24 horas entre sujetos que reciben una dosis única de 40 mg de Zegerid y sujetos que reciben una dosis única de 80 mg de omeprazol más 80 mg de lansoprazol en una formulación de liberación inmediata.

Diseño del Ensayo Punto final primario. El punto final primario será la acidez gástrica integrada sobre 24 horas. Datos de sonda de pH serán transformados en acidez gástrica integrada utilizando el software AcidipHy.

Este ensayo es un ensayo efectuado en un solo sitio, en doble ciego.

Medidas tomadas para evitar/minimizar el sesgo. La medicación en estudio será administrada en doble ciego. Una dosis única de uno de los brazos de medicación en estudio se proporcionará a cada periodo de tratamiento por un total de 2 dosis de medicación en estudio.

Duración de la Participación. El participante participará en el ensayo durante un mínimo de 10 días. El lavado requerido antes del Día de estudio 1 provocará que la duración de la participación varíe ligeramente entre los participantes. La visita del Día de Estudio Menos tendrá una duración de aproximadamente media hora. La visita del Día 1 tendrá una duración de aproximadamente 24 horas porque el participante conservará la sonda en el estómago durante 24 horas. La visita de Día 2 tendrá una duración de 30 minutos. Habrá entonces un período de lavado de 7 días entre los fármacos en estudio. la visita de Día 8 tendrá una duración de aproximadamente 24 horas puesto que el participante conservará la sonda en el estómago durante 24 horas, y la visita de Dia 9 y final tendrá una duración de 30 minutos. Almacenamiento de Productos en Investigación. Los productos en investigación serán suministrados solamente por el farmacéutico encargado de los ensayos con fármacos en investigación. Las sondas de pH bravo, equipo de fijación, y suministros para tomar sangre se almacenarán en el sitio del estudio .

Surtido de Productos en Investigación. Los productos en investigación serán surtidos en un tubo de centrifugación de 50 mL. Antes del consumo del fármaco en estudio por parte del participante, se agregarán y mezclaran 30 mL de agua.

Códigos de Aleatorización. El mantenimiento de los códigos de aleatorización del tratamiento de ensayo y procedimientos para romper los códigos se efectuará de conformidad con lo siguiente: el ciego podrá ser roto en caso de un evento adverso grave. El farmacéutico de IDS a cargo del fármaco en estudio y a cargo de la aleatorización del participante tendrá una lista de participantes e información sobre qué medicación en estudio están tomando. El participante recibirá una tarjeta que deberá llevar consigo en la cual se establece que está participando en un ensayo clínico, en donde se estipulan detalles breves del ensayo y a quien llamar en aso de emergencia.

Datos a registrar en el CRF. las iniciales del participante, su sexo, fecha de nacimiento, etnicidad, estatus de embarazo y lactancia, criterios de inclusión/exclusión, medicaciones concomitantes, historia médica relevante, datos de prueba de sangre, datos de sonda de pH, hora de tomas de sangre y hora de consumo de la medicación en estudio, cualquier uso de una medicación prohibida y eventos adversos.

Métodos Forma de fármaco en estudio. Los fármacos en estudio tendrán la forma de una suspensión que consiste de polvo para administración oral mezclado con 30 mL de agua.

Métodos utilizados para identificar y reclutar participantes. Comunicación verbal.

Métodos utilizados para evitar la coerción involuntaria en el proceso de reclutamiento. Los participantes potenciales recibirán una información de consentimiento informado por escrito. A los participantes se les asegurará que tienen derecho a no participar.

Sonda de pH Bravo. La sonda de pH Bravo será desplegada a partir de su sistema de suministro de tal manera que la sonda esté separada del mecanismo de suministro antes de ser deglutida por el paciente. Un cordón de sujeción trenzado de poliéster de un diámetro de 0.1 mm será atado fijamente alrededor del pasador en la parte superior de la sonda con el objeto de sujetar el cordón sobre la sonda. Una perla será fijada sobre el cordón en el labio del paciente para marcar la colocación. Dos apositos Tegaderm serán utilizados para sujetar el cordón en la mejilla del participante.

Tamizaje con relación a embarazo y lactancia. ¦ Las participantes de sexo femenino con potencial de embarazo serán sometidas a una prueba de embarazo a través de orina.

Se les preguntará verbalmente si están lactando.

Procesos y documentos de consentimiento y asentimiento Tipo de proceso de consentimiento: escrito.

Descripción del proceso de consentimiento. El estudio se explicará con todos los detalles. El participante tendrá tiempo para leer el consentimiento. Todas las preguntas serán contestadas. Después de proporcionar su asentimiento verbal, el participante firmará el consentimiento. El original será conservado con los documentos del estudio y el sujeto recibirá una copia.

Participación Voluntaria. Un participante puede decidir participar en el estudio o no participar. Si el participante elige no participar, podrá dejar el estudio en cualquier momento. La decisión de participación no afectará la atención que el participante recibirá de cualquier proveedor de atención médica o los beneficios médicos a los cuales tiene derecho. Si el participante decide retirarse del estudio en una fecha posterior, conservaremos la información recopilada hasta este punto pero no le pediremos al participante ninguna información adicional. Seguiremos utilizando los datos y las muestras que el participante proporcionó hasta esa fecha a menos que recibamos del participante una solicitud escrita firmando pidiéndonos que no lo hiciéramos. El (los) investigador (es) que lleva (n) a cabo el estudio, puede (n) decidir también retirar al participante del estudio sin su consentimiento si se determina que el participante no es realmente elegible o si ya no puede cumplir con los requisitos del estudio.

Toma de Sangre Todas las inserciones IV serán efectuadas por una enfermera registrada o por una enfermera practicante certificada la cual cuenta con una certificación para iniciar IVs . El objetivo de la toma de sangre es caracterizar la farmacocinética del omeprazol y lansoprazol en los sujetos y determinar el nivel de Gastrina-17 en el transcurso del periodo de toma de muestra de sangre. Una muestra de sangre ocasional puede ser tomada ligeramente fuera del tiempo programado. La caracterización de la farmacocinética puede permitir horas diferentes si la hora real de toma de sangre está registrada. La hora programada y la hora real de la toma de sangre serán registradas en la CRF. Si el acceso IV se vuelve tapado y no se puede iniciar otro a tiempo para la siguiente toma de sangre programada, se utilizará una aguja de tipo mariposa para obtener la muestra de sangre requerida. Se harán todos los esfuerzos necesarios para cumplir con el programa de toma de sangre. En el transcurso de los dos periodos de tratamiento, se tomarán 20 muestras de 4 mL de sangre y dos muestras de 5 mL de sangre, lo que da un total de 90 mL de sangre. Después de cada toma de sangre se enjuagará aproximadamente 3-5 mL de cloruro de sodio al 0.9% a través del catéter IV del participante con el objeto de evitar el bloqueo en la cánula IV.

Conservación en banco de sangre. La sangre no será conservada en banco de sangre (conservada indefinidamente) , para uso en otra investigación no relacionada con este proyecto.

Selección y Retiro de Sujetos Criterios de Inclusión 1. Adultos entre 18 y 60 años de edad. 2. Si una mujer tiene potencial de embarazo, debe utilizar una forma aceptable de contracepción; contraceptivo oral, dispositivo intrauterino, parche contraceptiva, inyección, anillo vaginal, método de doble barrera, es decir, condón y espermicida, ligado de trompas, abstinencia, o compañero, con vasectomia. 3. Capacidad de deglutir una pildora de tamaño de vitaminas múltiples con agua, sin dificultad. 4. Deseo y capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión 1. Uso concomitante de cualquier medicación utilizada para tratar el reflujo ácido. 2. Uso de un fármaco en investigación dentro de 30 días antes del reclutamiento. 3. Uso crónico de PPI . 4. Uso de PPI 7 días antes del reclutamiento. 5. Uso de antagonista de receptor de H2 durante 8 horas antes del reclutamiento. 6. Uso de antiácido 4 horas antes del reclutamiento. 7. Mujer embarazada o lactante. 8. Disfagia, o una sensación que la comida se "atora". 9. Diabetes. 10. Enfermedad hepática. 11. Alergias a cualquier medicación en estudio. 12. Alergia al queso. 13. Uso de cualquier suplemento farmacéutico/herbolario en los 5 días o 10 vidas medias antes del Día de Estudio 1 y día de estudio 8 (lo que resulte de mayor duración) parcial o totalmente metabolizado por Citocromo P450 2C19 o 3A4. 14. Uso de cualquier suplemento farmacéutico/herbolaria en los últimos 5 días o 10 vidas medias (lo que resulte de mayor duración) que afecte la producción de gastrina.

Criterios de retiro/Terminación temprana 1. El participante retira su consentimiento. 2. Vómito causado por la colocación de la sonda que produce pérdidas de fluido severas (más de 1.5 litros) . 3. El participante presenta un evento adverso grave.

Tratamiento de Sujetos Medicaciones concomitantes. El uso concomitante de los siguientes está prohibido: No se permitirá durante el estudio el uso de ninguna medicación para tratar el reflujo de ácido. El uso de cualquier suplemento farmacéutico/herbolaria en los cinco días o diez vidas medias anteriores al Dia de Estudio 1 y Dia de estudio 8 (lo que resulte de mayor duración) parcial o totalmente metabolizado por el Citocromo P450 2C19 o 3A . El uso de cualquier suplemento farmacéutico/herbolaria en los cinco días o diez vidas medias anteriores al Dia de Estudio 1 y Dia de Estudio 8 (lo que resulte de mayor duración) , que afecte la producción de Gastrina.

Tratamientos a administrar. Se administrará oralmente omeprazol 80 mg más lansoprazol 80 mg en polvo en forma de una suspensión en 30 mL de agua. Se administrará una vez el Dia de Estudio 1 o el Dia de estudio 8. Se administrará también oralmente 40 mg de Zegerid en polvo en forma de una suspensión en 30 mL de agua. Se administrará una vez el Dia de Estudio 1 o el Dia de Estudio 8.

Cumplimiento con el tratamiento. El procedimiento para monitorear el cumplimiento del tratamiento consistirá dé la observación por parte del personal del estudio que el participante esté tomando la medicación en estudio. El personal del estudio le preguntará al participante sobre el uso de medicaciones prohibidas.

Evaluación de Beneficios y Riesgos/Molestias/Eventos Adversos Definición de eventos adversos. Un evento adverso es cualquier evento médico perjudicial en un sujeto que recibe un producto farmacéutico. El evento adverso no tiene necesariamente una relación causal con el tratamiento. Un evento adverso puede ser cualquier signo, síntoma, o enfermedad desfavorable y no contemplada temporalmente asociada con el uso de un producto farmacéutico. Una condición pre-existente se considera un evento adverso solamente si existe un incremento de la frecuencia o gravedad o un cambio de naturaleza o como consecuencia del uso de una mediación en un ensayo clínico. Cualquier evento adverso con la fecha de inicio posterior al consentimiento y hasta la terminación del estudio será registrado en la CRF en la página apropiada.

Un evento adverso no incluye: * Procedimientos médicos o quirúrgicos; la condición que lleva al procedimiento es el evento adverso.

* Enfermedades o condiciones preexistentes presentes antes del consentimiento.

* Situaciones en donde un evento médico perjudicial no ha ocurrido (por ejemplo, hospitalización para cirugía electiva, admisiones sociales y/o de comodidad) .

Evaluación de Eventos Adversos. Todos los eventos adversos serán evaluados por los investigadores y registrados de CRF apropiada. Los datos registrados incluirán también el inicio, resolución y resultado, gravedad, relación con la medicación en estudio, y acción tomada.

Procedimientos para registrar y reportar eventos adversos. Eventos adversos y SAEs serán reportados al IRB de conformidad con la política de IRB. Eventos adversos y SAÉs serán registrados en la carpeta de Formatos de reportes de casos.

Riesgos y malestares razonablemente anticipables para los suj etos . Los riesgos y malestares de eventos adversos anticipables del estudio relacionados con el omeprazol contenidos en Zegerid son poco frecuentes y leves. Eventos Adversos relacionados con el omeprazol y efectos colaterales relacionados con el lansoprazol y el omeprazol son dolor abdominal, astenia, constipación, diarrea y cefalea. Vómito y/o nauseas, tos y aspiración de fluido en los pulmones son eventos adversos posibles de la deglución y retiro de sonda de pH Bravo. Eventos adversos posibles de la sujeción son dolor de garganta, trauma superficial en la orofaringe, intolerancia y nausea. Eventos adversos posibles del cordón utilizado para la sujeción de la sonda son rash cutáneo y trauma cutáneo superficial.

Procedimientos para prevenir y/o minimizar cualquier riesgo y malestar potencial. Los participantes serán monitoreados a lo largo de la fase clínica de este estudio por el personal del estudio en cuanto a lo siguiente.

* Los participantes serán monitoreados para determinar la existencia de signos y síntomas de reacción alérgica a , los artículos de prueba.

* Los participantes serán monitoreados para determinar la presencia de signos y síntomas de riesgos potenciales y malestar potencialmente relacionados con la toma de sangre y la deglución de la sonda.

* Un personal experimentado efectuará y explicará procedimientos/pruebas.

* El cordón de sujeción será utilizado para reducir el riesgo de aspiración.

El personal apropiado estará presente cuando el participante degluta la sonda de pH Bravo y al momento del retiro de dicha sonda. Alternativamente, el participante puede elegir que se corte el cordón. Si se encuentra resistencia al retirar la sonda, el cordón puede ser cortado y se le notificará al personal apropiado.

Beneficios potenciales de la participación para el sujeto. Para el participante puede o no haber un beneficio médico directo. Un participante puede esperar beneficiarse de su participación en esta investigación en la medida en que está contribuyendo al conocimiento médico. Esperamos que la información obtenida a partir de este estudio sea benéfica para otros pacientes que requieren de un control inmediato de secreción ácida en el futuro.

La relación riesgo/beneficio para el participante de este proyecto . El riesgo con relación con relación al beneficio por dos razones: (1) los fármacos de PPI son muy específicos en su mecanismo de acción puesto que son profármacos solamente convertidos en su forma activa en un pH inferior a 2. Puesto que la única ubicación fisiológica que cumple con este requisito es el espacio canalicular de células parietales, el efecto del fármaco se limita solamente a esta área y (2) los sujetos reciben una dosis de cada fármaco separada por un lapso de tiempo de por lo menos una semana; por consiguiente no existe riesgo de exposición crónica. El beneficio posible de participar en este estudio es mejorar el tratamiento para pacientes que requieren de un control inmediato de secreción de ácido.

Embarazo Administración de prueba de embarazo. Una prueba de embarazo en orina será administrada en mujeres con potencial de embarazo antes de su aceptación en el estudio y antes de la segunda dosis del fármaco en estudio en el segundo período de tratamiento. Las personas que resulten positivas en la prueba serán excluidas del estudio. El lansoprazol se encuentra en categoría B para embarazo, y el Omeprazol y el Zegerid se encuentran en categoría C. En estudios con ratas, se encontró que el lansoprazol o sus metabolitos eran excretadas en la leche materna. No se sabe si el omeprazol es excretado en la leche materna.

Control de embarazo en el caso de mujeres con potencial de embarazarse. Métodos contraceptivos aceptables son: * Contraceptivo oral * Dispositivo intrauterino * Inyección contraceptiva, parche o anillo vaginal * Método de doble barrera: es decir, condón y espermicida * Ligado de trompas * Compañero con vasectomia * Abstinencia Evaluación de la Eficacia Especificación de los parámetros de eficacia. Los datos de sonda de pH serán utilizados para determinar la acidez gástrica integrada, una medición aceptada de la eficacia de PPI, utilizando el software AcidipHy.

Métodos y marco temporal para evaluar, registrar y analizar los parámetros de seguridad. El objetivo de las tomas de sangre es caracterizar la farmacocinética de omeprazol y lansoprazol y los niveles de Gastrina-17 en el torrente sanguíneo del participante. La concentración de omeprazol y lansoprazol en el plasma del participante serpa determinada y graficada en una gráfica de concentración vs tiempo, que permite determinar los parámetros fármacocinéticos importantes tales como vida media de eliminación ( ti/2) , área bajo la curva de concentración de fármaco (AUC) y la concentración máxima (Cmax) . Estos parámetros ofrecerán una buena aproximación de la cantidad de fármaco en el torrente sanguíneo del participante y la duración de u permanencia ahí; por consiguiente, se puede efectuar un análisis de cuándo (y en qué medida) el fármaco es más activo en el participante.

El ensayo de Gastrina-17 se efectuará con cada muestra de sangre con el objeto de determinar la respuesta de gastrina al fármaco y a las comidas. Concentraciones elevadas de gastrina son un indicador de actividad incrementada de las células parietales que son las células responsables de la producción de ácido en el estómago. La concentración de gastrina será graficada en una gráfica separada con relación al tiempo y ofrecerá una idea mejorada de la cantidad de ácido estomacal normalmente producido en cualquier momento dado. El PPI inhibe las bombas de protones y previene la producción del ácido, de tal manera que los resultados de gastrina (cuando se combinan con el pH) ayudarán a determinar la efectividad del PPI para suprimir la producción de ácido.

Será aceptable que las tomas de sangre se extiendan fuera de los tiempos programados, puesto que la caracterización de la farmacocinética puede permitir tiempos diferentes que los programados si se observa un tiempo exacto de toma de sangre. Se hará todo el esfuerzo necesario para cumplir con el programa de toma de sangre.

Estadística Método estadístico. El método estadístico utilizado para analizar y comparar los datos será la prueba T de Student para datos apareados.

Análisis de potencia. Una reducción del 50 de la acidez integrada se espera el Día 1 al comparar: una dosis única de 40 mg de Zegerid con una dosis única de 81 g de omeprazol más 80 mg de lansoprazol. El cálculo de la Potencia resulta en un tamaño de muestra por brazo de 13 sujetos, por consiguiente, se requerirá un mínimo de 26 sujetos para el estudio completo. El reclutamiento de un total de 30 sujetos permitirá la existencia de sujetos que se salgan del estudio, cuyo nivel se anticipa en un 10%. El cálculo se basa en la fórmula siguiente S,x (1Ó0-S,) - S2x (100-S2) Tt 5B- *>(«>0) ß (Error de Tipo II 0.05 0.1 0.2 0.5 0.1 10.8 8.6 6.2 2.7 0.05 13 10.5 7.9 3.8 (Error de Tipo 0.02 15.8 13 10 5.4 I) 0.01 17.8 14.9 11.7 6.6 Utilice la tabla arriba para calcular el f{a, ß) Seleccione un a y ß y después efectúe una referencia cruzada, Nivel de significancia. El nivel de significancia a utilizar es de p< 0.05 alfa p<0.2 beta.

Procedimiento para contabilizar los datos faltantes o no utilizados . Se registrará cómo y por qué se perdieron datos. Un cálculo de parámetros fármacocinéticos y acidez gástrica integrada puede efectuarse con una cierta pérdida de datos. Participantes a incluir. Los participantes a incluir en los análisis son voluntarios sanos que completan el ensayo.

Costos de este Estudio Costos que no serán pagados por los participantes o sus proveedores de seguro: Los costos del estudio se limitan a: Todos los suministros necesarios para la recolección de sangre y todas las pruebas efectuadas sobre la sangre.

Medicaciones en estudio.

Sonda de pH Bravo y monitor estudio.

Desayunos y almuerzos.

Costos que serán pagados por los participantes o sus proveedores de seguro: El participante deberá pagar su transporte y estacionamiento y otros costos de desplazamiento. El uso de otras medicaciones para ayudar a controlar los efectos colaterales podría resultar en costos agregados que pueden o no ser cubiertos por el seguro médico de los participantes. Al terminar el ensayo, el participante recibirá hasta $500. Para la visita del Día de estudio Menos recibirán $20. Para cada una de las visitas de los Días de Estudio 1, 2, 8 y 9 recibirán $120. Para recibir los- $120 en los Días de Estudio 1 y 8, el participante deberá hacer un esfuerzo para deglutir la sonda de pH Bravo y si es deglutida, para conservar la sonda en su estómago y permitir por lo menos dos intentos de inserción de uñ IV para tomas de sangre. Los Días de Estudio 2 y 9 deberán realizar exitosamente los procedimientos de estudio de las visitas previas y devolver el monitor de sonda de pH Bravo. Si el participante presenta un evento adverso y no puede seguir en el estudio, recibirá una compensación hasta el día de visita en el cual presentó el evento adverso.

Acceso Directo a Documentos Fuente/Datos El (los) investigador (es) /institución permitirán monitoreos, auditorias, revisión IRB/IEC e inspección (es) regulatoria (s) relacionada ( s ) con el ensayo ofreciendo acceso directo a los datos fuente/documentos. La FDA podrá también efectuar auditorias relacionadas con el ensayo y tendrá acceso directo a todos los datos fuentes/documentos.

Control de Calidad y Aseguramiento de la Calidad Medicaciones en estudio serán compradas de fabricantes y serán suministradas por el personal apropiado.

Declaración de cumplimiento. Este ensayo cumple con las Buenas Prácticas Clínicas y con todos los requisitos de un Consejo de Revisión Institucional.

Plan de Monitoreo de Seguridad de Datos. Los datos del estudio serán revisados después de cada grupo de participantes, incluyendo una revisión de eventos adversos para determinar tendencias. El personal del estudio revisará los datos y monitoreará los pacientes a lo largo del estudio y alertará al personal apropiado en caso de sospecha de un evento adverso. Todos los eventos adversos serán revis,ados por el personal apropiado. El personal apropiado estará presente cuando el participante degluta la sonda de pH Bravo y cuando se le retire la sonda. Si se encuentra resistencia, el cordón será cortado y se le notificará al personal apropiado. El personal apropiado estará disponible si surgen complicaciones mientras el participante se encuentra en una sala de examen. Se utilizará 911 como respaldo si no están disponibles. Un carro de paro estará disponible. Se analizarán los datos de prueba de sangre. Los resultados de prueba y los archivos de datos serán compartidos entre los registrados con IRB como trabajando en este estudio. Todos los datos de los participantes y los resultados de prueba permanecerán protegidos todo el tiempo.

Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patentes y patentes mencionadas aquí se incorporan por referencia en la misma medida que si cada referencia fuese mencionada aquí individual y específicamente como incorporada por referencia y estuviese reproducida en su totalidad aquí.

El uso de los términos "un" y "una" y "el" y "la" y términos similares en el contexto de esta divulgación (especialmente en el contexto de la reivindicaciones siguientes) deben interpretarse como abarcando tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario aquí o a menos que el contexto lo contradiga claramente. Todos los métodos descritos aquí pueden ser efectuados en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario aquí o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el idioma de los ejemplos (por ejemplo, tales como, preferido, preferentemente, particularmente) proporcionados aquí, se contempla simplemente para ilustrar adicionalmente el contenido de la divulgación y no plantea una limitación del alcance de las reivindicaciones. No se debe interpretar ninguna expresión en la especificación como indicando que algún elemento no reclamado sea esencial para la práctica de la invención reclamada.

Modalidades alternativas de la invención reclamada se describen aquí, que incluyen la modalidad preferida conocida por los inventores para llevar a cabo la invención reclamada. Entre éstas, variaciones de las modalidades divulgadas serán aparentes a las personas con un conocimiento ordinario en la materia al leer la divulgación anterior. Los inventores esperan que las personas con conocimientos en la materia empleen tales variaciones según lo apropiado, y los inventores contemplan la práctica de la invención reclamada de otra manera que lo específicamente descrito aquí.

Por consiguiente, la invención reclamada incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia mencionada en las reivindicaciones adjuntas según lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos arriba en todas las variaciones posibles está abarcada por la invención reclamada a menos que se indique de otra forma aquí o a menos que el contexto lo contradiga claramente .

El uso de valores numéricos individuales se específica como aproximaciones como si los valores estuviesen precedidos de la palabra "aproximadamente". De manera similar, los valores números en los varios rangos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente lo contrario, se establecen como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los rangos establecidos estuviesen ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, variaciones arriba y abajo de los rangos establecidos pueden utilizarse para lograr sustancialmente los mismos resultados que los valores dentro de los rangos. Como se utiliza aquí, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor numérico, tendrá sus significados llanos y ordinarios para una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la cual la materia divulgada está más estrechamente relacionada o la técnica relevante para el rango o elemento en cuestión. La cantidad de ampliación a partir del limite numérico estricto depende de muchos factores, por ejemplo, algunos de los factores que pueden ser considerados incluyen el carácter critico del elemento y/o el efecto que una cantidad dada de variación tendrá sobre el desempeño de la materia reclamada, asi como otras consideraciones conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia. Como se emplea aquí, el uso de cantidades diferentes de dígitos significativos para diferentes valores numéricos no pretende limitar la forma cómo el uso de la palabra "aproximadamente" servirá para ampliar un valor numérico particular. Por consiguiente, en general, el término "aproximadamente" amplia el valor numérico. Asimismo, la divulgación de rangos se contempla como un rango continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo más la ampliación del rango permitida por el uso del término "aproximadamente". Por consiguiente, el hecho de mencionar rangos de valores aquí tiene simplemente de propósito de servir como método de abreviación para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango a menos que se indique de otra manera aquí, y cada valor separado se incorpora en las especificaciones como si fuese individualmente mencionado ahí.

Se entenderá que cualquier rango, proporción y rango de proporción que pueda formarse a partir de cualquiera de los datos divulgados aquí o derivarse de cualquiera de los datos divulgados aquí representa modalidades adicionales de la presente divulgación y se incluye como parte de la divulgación como si se presentase explícitamente. Esto incluye rangos que pueden formarse los cuales incluyen o no incluyen un límite superior y/o límite inferior finito. Por consiguiente, una persona con conocimientos ordinarios en la materia más estrechamente relacionada con un rango, proporción o rango de proporción particular observará ; que tales valores se pueden derivar sin ambigüedad de los datos presentados aquí.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un primer inhibidor de bomba de protones lábil a los ácidos, un segundo inhibidor de bomba de protones lábil a los ácidos y por lo menos un agente amortiguador.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer inhibidor de bomba de protones y el segundo inhibidor de bomba de protones tienen la fórmula (I): en donde el primer inhibidor de bomba de protones y el segundo inhibidor de bomba de protones no son idénticos; R hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboalcoxialquilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, hidroxi, alcoxi opcionalmente fluorinado, hidroxialquilo, trifluorometilo, acilo, carbamoiloxi, nitro, aciloxi, arilo, ariloxi, alquiltio, o alquilsulfinilo; ' R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, aciloxi, alcoxi, amino, aralquilo, carboalcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, alquilcarbonilmetilo, alcoxicarbonilmetilo, o alquilsulfonilo; R3 y R5 son iguales o diferentes y cada uno de ellos es hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino o alcoxialcoxi; R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente fluorinado, o alcoxialcoxi; Q es nitrógeno, CH, o CR1; W es nitrógeno, CH, o CR1; y es un número entero de 0 a 4; y Z es nitrógeno, CH, o CR1; o una base libre, sal, éster, hidrato, hidrato de sal, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, polimorfo, o derivado de ellos.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde tanto el primer inhibidor de bomba de protones como el segundo inhibidor de bomba de protones se seleccionan dentro del grupo que consiste de omeprazol, tenatoprazol (o benatoprazol ) , s-tenatoprazol, lansoprazol, s-lansoprazol , rabeprazol, esomeprazol (se conoce también como S-omeprazol) , hidroxiomeprazol, ilaprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, y nepaprazol, o una base libre, un ácido libre, una sal, hidrato, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, profármaco, o derivado de ellos.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el por lo menos un agente amortiguador se selecciona dentro del grupo que consiste de: una sal de un metal de Grupo IA que incluye, un agente amortiguador de metal alcalino térreo, un aminoácido, una sal alcalina de un aminoácido, un péptido, una gente amortiguador de aluminio, un agente amortiguador de calcio, un agente amortiguador de sodio, un agente amortiguador de magnesio, un agente amortiguador de potasio y mezcla de ellos.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer inhibidor de bomba de protones lábil .a los ácidos es omeprazol, el segundo inhibidor de bomba de protones lábil a los pacidos es lansoprazol, y el por lo menos un agente amortiguador se selecciona dentro del grupo que consiste de: bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, formato de calcio, hidróxido de magnesio, y mezclas de los anteriores .

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde el omeprazol está presente en una cantidad de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg; el lansoprazol está presente en una cantidad de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg; y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde el omeprazol está presente en una cantidad de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg; el lansoprazol está presente en una cantidad de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg; y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 1800 mg.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, que comprende además carbonato de calcio.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, en donde el carbonato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 6, que comprende además formato de calcio.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, en donde el formato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 6, que comprende además carbonato de calcio y formato de calcio.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde el carbonato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg y el formato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg .

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables .

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable o los varios excipientes farmacéuticamente aceptables se selecciona (n) dentro del grupo que consiste de: diluyentes, agentes de desintegración, agentes aglomerantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes de modificación de superficie, sustancias agregadas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, saborizantes, colorantes, fragancias, y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición.

16 . La composición de conformidad con la reivindicación 15 , en donde el agente de desintegración se selecciona dentro de 1 grupo que consiste de: croscarmelosa sódica y carboximetilcelulosa sódica.

17 . La composición de conformidad con la reivindicación 15 , en donde el lubricante es estearato de magnesio.

18 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además un bloqueador de H2 -

19 . La composición de conformidad con la reivindicación 18 , en donde el bloqueador de H2 es cimetidina.

20 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además aspirina.

21 . La composición de conformidad con la reivindicación 20 , en donde la aspirina está presente en una cantidad de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 325 mg.

22 . La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además un AINE.

23 . La composición de conformidad con la reivindicación 22 , en donde el AINE es naproxeno.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el AINE está presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición se encuentra en una forma de dosificación sólida seleccionada dentro del grupo que consiste de: tabletas, comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, sobrecitos, grageas, trociscos, pellas, y gránulos.

25. El método para tratar un sujeto, con o sin gastroparesis, que requiere de terapia, dicho método comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el sujeto padece de una condición seleccionada dentro del grupo que consiste de: esofagitis erosiva grave (grados C y D de la clasificación de Los Ángeles) , esófago de Barrett y reversión de esófago de Barrett, metaplasia esofágica relacionada con reflujo con displasia de grado bajo o alto, adenocarcinoma del esófago relacionado con reflujo, adenocarcinoma del estómago relacionado con ácido, pacientes sometidos a ablación en esófago de Barrett para prevenir recurrencia, erradicación de corto plazo de H. pylori, manifestaciones extraesofágicas o atipicas de enfermedad de reflujo gastroesofágico, como por ejemplo dolor ocular, asma, bronquitis, neumonía, dolor de pecho, tos, laringitis recurrente, globo faríngeo, sinusitis, otalgia, otitis media, disfunción de trompa de Eustaquio, cambio de voz, sensación de globo, carraspeo, halitosis, dolor de garganta, y úlceras aftosas, escape de ácido nocturno, apnea el sueño, perturbación del sueño, sangrado gastrointestinal, pre-tratamiento antes de evaluación endoscópica de sangrado gastrointestinal superior, prevención de úlcera por estrés, sangrado relacionado con estrés, ataque o actividad de ataque aparente, síndrome de Sandifer, desarrollo deficiente, anorexia, anorexia nerviosa, pérdida de peso, apnea, bradicardia, y esofagitis inducida por radiación o quimioterapia.