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MX2010007973A - Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.

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MX2010007973A
MX2010007973A MX2010007973A MX2010007973A MX2010007973A MX 2010007973 A MX2010007973 A MX 2010007973A MX 2010007973 A MX2010007973 A MX 2010007973A MX 2010007973 A MX2010007973 A MX 2010007973A MX 2010007973 A MX2010007973 A MX 2010007973A
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MX
Mexico
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indol
amino
pyrazin
diamine
pyridin
Prior art date
Application number
MX2010007973A
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English (en)
Inventor
Annika Jenmalm Jensen
Fredrik Lehmann
Bjoern M Nilsson
Erik Nordling
Vendela Parrow
Original Assignee
Akinion Pharmaceuticals Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akinion Pharmaceuticals Ab filed Critical Akinion Pharmaceuticals Ab
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) en donde R1, R2 y R3 son de conformidad con lo aquí definido, los cuales pueden actuar como inhibidores de proteína cinasas, especialmente la tirosina cinasa similar a Fms 3 (FLT3). La invención también se relaciona con el uso de los compuestos en terapia, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de enfermedades malignas hematológicas, tales como AML, MLL, T-ALL, B-ALL y CMML, trastornos mieloproliferativos, otros trastornos proliferativos como cáncer, trastornos autoinmunitarios y trastorno de la piel como psoriasis y dermatitis atópica.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CIÑASA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos de pirazina que actúan como inhibidores de proteínas cinasas, especialmente la tirosina cinasa similar a Fms 3 (FLT3) . La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cánceres hematológicos como AML, MLL, T-ALL, B-ALL y CMML, trastornos mieloproliferativos , otros trastornos proliferativos como cáncer, trastorno autoinmunitario y trastornos similares como psoriasis y dermatitis atópica.
Antecedentes de la Invención Las proteína cinasas están involucradas en la regulación del metabolismo, proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Las proteínas de fosforilato de proteína cinasas en residuos de serina/treonina o tirosina.
La activación de una clase de cinasa típicamente conduce a la activación de más de una trayectoria de señalización a través de una diafonía de señalización. Los receptores tirosina cinasas (RTK) son un tipo principal de receptores de superficie celular, en donde la parte intracelular del Ref.: 212299 receptor tiene un dominio de cinasa. Los ligandos activadores son hormonas de péptidos/proteínas , como el ligando FL, el factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) , factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) , factor de crecimiento de Fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento nervio (NGF) , factor de crecimiento derivadas de plaquetas (PDGF) , insulina, etc. La aglutinación de un ligando al dominio celular de un RTK resulta en una dimerización de receptor y un cambio conformacional que activa el sitio de cinasa en el dominio intracelular . La actividad de cinasa conduce a una cascada de transducción de señal por fosforilación de otras proteína que regula la fisiología celular y patrones de expresión de genes (para más información ver Schlessinger, J. (2000) Cell 103: 211-225; y Blume-Jensen P. & Hunter T. (2001) Nature 411:355-365). Las proteínas de señalización intracelular activadas en la cascada de señales pueden ser otras cinasas y/o proteínas involucradas en la trascripción y traducción. Existen varias familias de cinasas intracelulares . La familia de cinasa Janus (JAK) de tirosina cinasas (JAK1, 2, 3, y Thyl) son activadas a través de la interacción con otras proteínas (ver O'Shea, J.J. et al (2002) Cell 109 (Suppl.) 121-131 y referencias aquí incluidas) . Las serina/treonina cinasas como la familia de proteína cinasa C (PKC) de isozimas y las cinasas activadas de mitogén (Familia de cinasa MAP) también están involucradas en la regulación de supervivencia, proliferación y diferenciación celular. Las isozimas PKC son activadas por calcio, y el diacilglicerol es un activador de algunos de los miembros de la familia PKC (alfa beta gamma) . Las cinasas intracelulares interactúan con otras proteínas y frecuentemente son transubicadas hacia otros compartimentos durante la activación (ver anning, G. et al. (2002) Science 298: 1912- 1934; Martin. P.M. & Hussaini LM. (2005) Expert Opin. Ther. Targets 9(2) 299-313 y las referencias aquí incluidas) . La asociación de la membrana puede ser regulada por miristoilación, como en el caso de las isozimas PKC. La asociación nuclear ha sido descrita por varias clases de cinasas. Las cinasas MAP son activadas por otras proteínas y tienen la capacidad de transubicar al núcleo, en donde las proteínas involucradas en la transcripción y reguladores del ciclo celular y la diferenciación llega a ser fosforilada.
Durante el desarrollo y diferenciación normal ambas la activación y desactivación es regulada ajustadamente. Las mutaciones oncogénicas, que conducen a las cinasas constitutivamente activas, pueden transformar las células normales a células cancerosas. Una mutación activadora puede ser el resultado de una translocalización de cromosoma produciendo un incremento a una proteína de fusión, por ejemplo como en la leucemia mieloide crónica en donde el dominio de cinasa tirosina ABL es fusionado con la proteína BCR (para mayor información, ver Óstman, A. (2007) Helix Review Series Oncology 2: 2-9; y Deininger, M. et al. (2005) Blood 105: 2640-2653) Durante la hematopoyesis normal, el FLT3 está activo en la etapa de mieloblasto, pero la actividad de FLT3 entonces es apagada durante la diferenciación hematopoyética normal para madurar las células de sangre (Gilliand, D.G, & Griffin, J.D. (2002) Blood 100: 1532-1542; eisel, K.C. et al. (2007) Ann. N.Y. Acad. Sci . 1106: 190-196). En una leucemia mieloide aguda, (AML) , la expresión FLT3 es alta en la mayoría de pacientes (70-90%) (Carow, CE. et al (1996) Blood 87 (3) : 1089-1096; y Rosnet, 0. et al (1993) Crit . Rev. Oncogenesis 4: 595-613). Además, la actividad de cinasa FLT3 es aumentada en un tercio de los pacientes debido a una duplicación en la posición de yuxtamembrana (FLT3-1TD) , resultando en una dimerización del receptor de ligando independiente y una cinasa constitutivamente activa. El FLT3-1TD es un marcador de pronóstico, con una reducción estadísticamente significativa en la supervivencia en la población de pacientes que cuentan con la mutación, especialmente si ambos alelos están afectados. Existen también mutaciones de puntos de activación (FLT3-PM) de FLT3 descritos en paciente de AML. Estas mutaciones de activación pueden ser encontradas en el bucle de activación del dominio de cinasa (mutaciones de AL) o en el dominio de yutamembrana (mutaciones de JM) . Para más información ver Carow, CE. et al. (1996) Blood 87 (3): 1089-1096; Tickenbrock, L. et al. (2006) Expert Opin. Emerging Drugs 11(1): 153-165; Anjali S. & Advani , A.S. (2005) Current Pharmaceutical Design 11 : 3449-3457; Lee B.H. et al. (2007) Cáncer Cell 12: 367-380); Stam, R.W. et al. (2005) Blood 106(7): 2484-2490; y referencias aquí incluidas. Adicionalmente , el FLT3-ITD ó FLT3-PM ha sido encontrado en subgrupos de pacientes con otros cánceres mieloides o linfoides tales como MLL, T-ALL y CMML, y una alta actividad de FLT3 ha sido descrita en B-ALL (Para más información ver Lee, B.H. et al. (2007) Cáncer Cell 12: 367-380.
Sin embargo, la actividad de FL3 es parte de la hematopoyesis. Si la proliferación de hemoblastos en la médula espinal es desregulada, mediante una sobreestimulación de cinasas similares a FLT3 , esto podría resultar en un agotamiento de otras células hematopoyéticas . Los hematoblastos entonces entran en la corriente sanguínea, en lugar de las células diferenciadas maduras. El estado agudo de leucemia resulta en anemia y neutropenia. De esa manera, al bloquear la actividad de cinasa desfavorable podría reducirse la proliferación de hemoblastos, y entonces reducir el estado de leucemia. Varios inhibidores de cinasa FLT3 han sido probados en modelos de AML y en indicaciones clínicas en donde el FLT3 está involucrado (Cheng, Y. & Paz, K. (2008) IDrugs 11(1): 46-56; Kiyoi, H. et al. (2007) Clin. Cáncer Res. 13(15): 4575-4582; Roboz , G.J. et al. (2006) Leukemia 20: 952-957; Tse, K-F. et al. (2002) Leukemia 16: 2027-2036; Smith, B.D. et al. (2004) Blood 103: 3669-3676; Knap- per, S. et al. (2006) Blood 108 (10) : 3494-3503; and Furukawa, Y. et al. (2007) Leukemia 21 : 1005-1014). La línea celular de 7AML MV4-11 porta el FLT3-ITD. Esta línea celular es muy sensible en los ensayos de viabilidad/proliferación para los inhibidores de actividad de FLT3. Sin embargo, en células de pacientes ex-vivo también existe una diafonía entre las trayectorias de señalización, las moléculas activadas corriente abajo del receptor de FLT3 también puede ser activado por otras cinasas. Knapper et al 2006 mostró que aun cuando la autofosforilación de FLT3 fue regulada descendentemente en células de pacientes después de. exponerlas a inhibidores de FLT3 , el estado de fosforilación de los efectores corriente abajo STAT y ERK no fueron aminorados, posiblemente debido a la desregulación de otras trayectorias de señalización aparte de la osforilación de FLT3.
La actividad de FLT3 y otro RTK es regulada por autofosforilación e internalización, la fosforilación del receptor entonces es retirada mediante fosfatasas específicas que también son sujetas a regulación. Una desregulación del proceso de internalización y la defosforilación de las fosfatasas también podrían tener impacto en la actividad RTK y de esa manera alterar la viabilidad y proliferación de células. Puesto que hay varios órdenes de regulación, un inhibidor de cinasa necesita tener un cierto perfil con respecto a su especificidad objetivo y modo de acción para inhibir efectivamente la proliferación y viabilidad en cáncer o un trastorno proliferativo .
Breve Descripción de la Invención La invención se relaciona en general con ciertos compuestos de pirazina que pueden actuar como inhibidores de la cinasa tirosina de receptor FLT3 y composiciones farmacéuticas y métodos relacionados.
Aún cuando no se desea ser limitado por la teoría, se considera que pueden ser utilizados los compuestos descritos aquí, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de enfermedades malignas hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; leucemia mielomonocítica crónica (CMML) ; trastornos mieloproliferativos ; otros trastornos proliferativos , tales como cáncer, trastorno autoinmunitario; y trastorno de la piel, tal como psoriasis y dermatitis atópica.
Los compuestos además pueden ser utilizados en conjunto con un agente molecularmente dirigido, tal como un agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL.
En un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) y los isómeros geométricos, racematos , tautómeros e isómeros ópticos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, N-óxidos y ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables y cualquier forma de profármaco del mismo: (I) en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de: (a) indoliletilo, (b) ciclohexilo, (c) hidroxiciclohexilo, (d) 1, 3 -benzotiazolilo, (e) alquil-C1-3-1 , 3 -benzotiazolilo, (f ) benzotienilo, (g) indolilo, (h) indazolilo, (i) alquilindolil -Ci-3 , (j) carboxi indolilo , alcoxicarbonilindolil-Ci- 3 , carbamoilindolilo , 4 -metilpiperazin-l-ilcarbonilindolilO, carboxiraetilindolilo, acetilaminofenilo, y alquilbenzimidazolil-Ci- 3 ; R2 es seleccionado de un grupo que consiste piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, alcoxipiridinil-Ci- 3 tienilo, furilo, fenilo, fluorofenilo, hidroxifenilo, cianofenilo, hidroximetilfenilo, aminofenilo, carbamoilfenilo, alquilaminocarbonilfenil -Ci-3 , dimetilaminocarbonilfenilo, (alcoxi-Ci-2-alquilaminocarbonil -C2- 3 ) fenilo, (ciano-alquilaminocarbonil-C2-3) fenilo, (dimet ilamino-alquilaminocarbonil -C2 -3 ) fenilo (s) N-metoxi-N-metilaminocarbonilfenilo, (t) morfolin-4-ilcarbonilfenilo, (u) piperidin-l-ilcarbonilfenilo, y (v) quinolinilo R3 es hidrógeno o NH2; con la condición de que el compuesto no sea: 4- (6- { [ 2 - (lH-indol-3-il) etil] amino}pirazin-2 -il ) benzamida ; N' - (lH-indol-5-il) -5- (quinolin-5- il ) pirazma-2 , 3-diamina; 5- (3-aminofenil) -N' - ( 1H- indol - 5-il ) irazina-2 ( 3-diamina; 3- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) pirazinil] fenol; 4- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) pirazinil] fenol; o 1-metil-N- [6- (2-piridinil) irazinil] -lH-benzimidazol-2 -amina .
Un grupo preferido de los compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula (I) en donde R es H, formando los compuestos de la fórmula (la) H (la) en donde : R1 es seleccionado de un grupo que consiste de: (a) hidroxiciclohexilo, (b) alquil-Ci-3-1, 3 -benzot iazol - 5 - ilo , (c) 1 , 3 -benzotiazolilo, (d) benzotienilo, (e) indolilo, (f) alquilindol-C1-3-5-ilo, (g) carboxi indolilo, (h) alcoxicarbonilindolil -Ci-3 ; y R2 es seleccionado de un grupo que consiste de: (a) piridinilo (b) fluoro-piridinilO y (c) carbamoilfenilo Un grupo más preferido de compuestos de la fórmula (la) son aquellos en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de: (a) 4-hidroxiciclohexilo, (b) 2-metil-l, 3-benzotiazol-5-ilo (c) 1 , 3 -benzotiazol - 5 - ilo (d) indol-5-ilo y (e) indol-6-ilo y R2 es seleccionado de un grupo que cosnsite de: (a) 4-piridinilo, (b) 2-fluoro-4-piridinilo y (c) 4-carbamoilfenilo.
Los compuestos preferidos de la Fórmula (la) son: N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-5-amina, N- [6- (2-fluoropiridin-4 -il) irazin-2-il] -lH-indol-5- amina, N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-6-amina, N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -1, 3-benzotiazol-5-amina, 2-metil-N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) - 1 , 3 -benzotiazol -5 -amina , 4- [6- (lH-indol-5-ilamino) irazin-2-il] benzamida, y 4- {6- [ (4 -hidroxiciclohexil) amino] irazin-2 - il }benzamida .
Un grupo de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es NH2 que forma los compuestos de la fórmula (Ib) (Ib) en donde : R1 es seleccionado de un grupo que consiste de: (a) indoletilo, (b) ciclohexilo, (c) hidroxiciclohexilo, (d) alquil-Ci- 3-1 , 3-benzotiazolilo, (e) benzotienilo, (f) indolilo, (g) indazolilo, (h) alquilindol-5-il-Ci-3, y carbamoilindolilo; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de: piridinilo, cloropiridinilo , fluoropiridinilo, alcoxi iridinilo , t ienilo , furilo , fenilo, fluorofenilo, hidroxi fenilo, cianofenilo, hidroximet il fenilo, aminofenilo, carbamoil fenilo, alquilaminocarbonilfenil-C1-3 , dimetilaminocarbonilfenilo, (alcoxi-C1-2-alquilaminocarbonil-C2-3) fenilo, ciano-alquilaminocarbonil-Ci-3) fenilo, (dimetilamino-alquilammocarbonil-C1-3) fenilo, y (N-metoxi-N-met ilaminocarbonilfenilo (piperidin-l-ilcarbonil) fenilo, (morfolin-4 - ilcarbonil ) fenilo, quinolinilo .
Un grupo más preferido de los compuestos de la Fórmula (Ib) son aquellos en donde R1 es seleccionado de un grupo que consiste de: (a) 2- (indol-3-il) etilo (b) 4-hidroxiciclohexilo, (c) indol-5-ilo, (d) indol-4-ilo, (e) indazol-5-ilo, y (f) 2-metilindol-5-ilo; y R2 es seleccionado de ún grupo que consiste de: (a) 3 -piridinilo, (b) 4 -piridinilo, (c) 2 -cloropiridin-4 - ilo, (d) 3-tienilo, (e) 3-furilo, (f) 3 -fluorofenilo, (g) 3 -hidroxifenilo, (h) 4 -cianofenilo, (i) 4 -aminofenilo, (j) 4 -carbamoilfenilo, (k) 3 -carbamoilfenilo, (1) 4 -dimetilamino carbonilfenilo, (m) 4- [ (2-metoxietil) aminocarbonil] fenilo, Los compuestos preferidos de la Fórmula (Ib) son: N3-lH-indol-5-il-5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3 -diamina, N3-lH-indol-5-il-5-piridin-3-ilpirazina-2 , 3 -diamina, 5- (2-cloropiridin-4-il) -N3 -1H- indol - 5- ilpirazina-2 , 3-diamina, N3- (2-metil-lH-indol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina , N3- (2-metil-lH-indol-5-il) -5-piridin-3-ilpirazina-2 , 3-diamina , N3-lH-indol-4-il-5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina, N3-lH-indol-5-il-5 -(3 -tienil) irazina-2 , 3 -diamina, 5- (3-furil) -N3-lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3-diamina, N3-lH-indol-5-il-5-fenilpirazina-2 , 3-diamina, 5- (3-fluorofenil) -N3-lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3-diamina, 3- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino)pirazin-2-il]benzamida, 4- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) irazin-2-il] benzamida, 4- {5-amino-6- [ (2-metil-lH-indol-5-il) amino] pirazin-2-il}benzamida, 4- [5-amino-6- (1H- indol - 5- ilamino) pirazin-2-il] -N- (2-metoxietil) benzamida, 4- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) irazin-2 - il] -N- (2-cianoetil) benzamida, 4- [5-amino-6- ( 1H- indol-4- ilamino) pirazin-2 - il] benzamida , N3- [2- (lH-indol-3 -il)etil] -5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3 -diamina, N3- [2- (lH-indol-3-il) etil] -5 -piridin-3 -ilpirazina-2 , 3 - diamina, 4- (5 -amino-6- { [2- (lH-indol-3-il) etil] amino}pirazin-2 - il) benzamida, 4- (5-amino-6- { [2- (lH-indol-3-il) etil] amino}pirazin-2-il) -N,N-dimetilbenzamida, 5- (4-aminofenil) -N3- [2- (lH-indol-3-il) etil] pirazina-2 , 3-diaraina, trans-4- [ (3-amino-6-piridin-4-ilpirazin-2-il ) amino] ciclohexanol , 3- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) pirazin-2-il] phenol , N3-lH-indazol-5-il-5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diaraina, 4- [5-araino-6- (lH-indazol-5-ilamino) pirazin-2-il] -N- (2-metoxietil) benzamida, y 4- [5-amino-6- (lH-indazol-5-ilaraino)pirazin-2-il] benzaraida .
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) para utilizar en terapia, especialmente para utilizar en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado a FLT3. Los ejemplos de trastornos relacionados con FLT3 incluyen leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; leucemia mielomonocítica crónica (CMML) . La presente invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) para usar en el tratamiento o profilaxis de los trastornos hematológicos relacionados con actividad cinasa desregulada tal como trastornos mieloproliferativos ; otros trastornos proliferativos , tales como cáncer; trasorno autoinmunitario ; y trastornos de la piel, tales como psoriasis y dermatitis atópica.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable, especialmente para el uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con FLT3.
En un aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar un sujeto humano o animal que sufre de un trastorno relacionado con FLT3. En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un método para tratar un sujeto humano o animal que sufre de enfermedades malignas hematológicas tales como leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , y otros trastornos hematológicos relacionados como trastornos mieloproliferativos ; otros trastornos proliferativos , tales como cáncer; trasorno autoinmunitario; y trastornos de la piel, tales como psoriasis y dermatitis atópica. El método puede incluir administrar a un sujeto (por ejemplo, un ser humano o animal, perro, gato, caballo, vaca) en necesidad del mismo una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la fórmula (I), sus sales, o composiciones que contienen los compuestos o sales .
Los métodos delineados aquí incluyen aquellos en donde el sujeto se identifica como en necesidad de un tratamiento indicado particular. Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo opinión) u objetivo (por ejemplo que se puede medir por un método de prueba o diagnóstico) .
En otros aspectos, la invención proporciona un método de tratar un sujeto que sufre o susceptible a un trastorno o a una enfermedad relacionada con FLT3, que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o composición farmacéutica de la misma, de manera que el sujeto es tratado para el trastorno o enfermedad.
En un aspecto adicional, esta invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo, tal como un medicamento) para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición relacionada con la actividad indeseada de cinasa FLT3 como se describió aquí.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición relacionada a la actividad indeseada de la cinasa FLT3 como se describió aquí.
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una combinación de un inhibidor del receptor de tirosina cinasa FLT3 de acuerdo con la fórmula (I) y otro agente dirigido molecularmente , preferiblemente un agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL; y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona un método de prevenir o tratar enfermedades malignas hematológicas , trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos , trastorno autoinmunitario y trastornos de la piel, que comprende administrar a un sujeto humano o animal en necesidad del mismo un inhibidor del receptor de tirosina cinasa FLT3 de acuerdo con la fórmula (I) simultáneamente o secuencialmente con otro agente molecularmente .dirigido, preferiblemente agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL; en suficientes cantidades para proporcionar un efecto terapéutico.
Aún otro aspecto de la invención proporciona el uso de un inhibidor del receptor de tirosina cinasa FLT3 de acuerdo con la fórmula (I) junto con otro agente molecularmente dirigido, tal como un agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL; para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas , trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos , trastorno autoinmunitario y trastornos de la piel .
Otro aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, en donde un inhibidor del receptor de tirosina cinasa FLT3 de la fórmula (i) y otro agente dirigido molecularmente, tal como un agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL; en una cantidad terapéutica combinada son mezclados estrechamente con un portador farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de la invención proporciona un producto que contiene un inhibidor del receptor de tirosina cinasa FLT3 de acuerdo con la fórmula (I) además comprende otro agente dirigido molecularmente, tal como un agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL; como una preparación combinada para uso separado o secuencial, simultáneo en la terapia de enfermedades malignas hematológicos, trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos , trastorno autoinmunitario y trastornos de la piel .
Otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la invención que comprende reaccionar 2-amino-3 , 5-dibromo-pirazin y la amina apropiada seguida por un acoplamiento de Suzuki. Más específicamente, el proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) de la invención comprende uno o más de los siguientes pasos: 2-amino-3 , 5 -dibromo-pirazin (3 equivalentes) y la amina apropiada se disuelve en 4 mi de agua y la mezcla que resulta se calienta a 195°C por 1 hora. Se agrega agua y acetato de etilo y las fases se separan. La fase acuosa es extraída una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan (agua y salmuera) y se concentran para producir una mezcla cruda del producto y amina o alcohol sin reaccionar. Esta mezcla cruda se utiliza sin purificación adicional o la caracterización en la reacción de Suzuki subsecuente que se realiza de acuerdo con los protocolos de Suzuki típicos publicados en la literatura.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas delineadas aquí pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, y los reactivos del grupo de protección y grupo de desprotección. Los métodos descritos arriba también pueden incluir además pasos, antes o después de los pasos descritos específicamente aquí, para agregar o quitar grupos de protección apropiados para permitir finalmente la síntesis de los compuestos. Además, los varios pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia o un orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintéticas útiles en sintetizar compuestos aplicables se conocen en el arte previo e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transíormations (1989) VCH Publishers; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. , Ency- clopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsecuentes de los mismos.
Los métodos para realizar las reacciones descritas arriba son bien conocidos para las personas experimentadas en la técnica. Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la fórmula (I) son conocidos o se pueden preparar en analogía con la preparación de compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quiral, y por lo tanto pueden ser obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diaestereómeros . La separación de las mezclas de los isómeros ópticos para obtener los enantiómeros puros es bien conocida en el arte previo y puede, por ejemplo, ser lograda por la cristalización fraccionaria de sales con los ácidos ópticamente activos (quirales) o por la separación cromatográfica en columnas quirales. Todas las formas isoméricas posibles (enantiómero puro, diaestereómero, tautómero, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros) para los compuestos descritos están dentro del alcance de la invención. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos de la asimetría geométrica, está previsto que incluya ambos isómeros geométricos cis y trans (E y Z) .
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como tal o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición ácida o básica) de los mismos. Las sales de adición farmacológicamente aceptables mencionadas arriba significa que comprenden ácido no tóxico terapéuticamente activo y formas de sales- de adición básicas que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas pueden ser convertidas a sus sales farmacéuticamente aceptables de la adición de ácido tratando la forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro del hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacático, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico , ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifiuoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición básica ejemplares son sodio, potasio, sales de calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas , benzatina, y aminoácidos, tal como, por ejemplo arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí también comprende solvatos que los compuestos y sales de los mismos pueden formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Para uso clínico, los compuestos de la invención son formulados en las formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro modo de administración. Las formulaciones farmacéuticas son preparadas generalmente mezclando la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con excipientes farmacéuticamente convencionales. Ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina , almidón, glicolato de almidón y sodio, fosfato hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido coloidal del silicio, y similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, saborizantes , soluciones amortiguadoras, y similares. Generalmente, la cantidad de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en peso en las preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1-50% por peso en preparaciones para administración oral.
Las formulaciones pueden ser preparadas adicionalmente por métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, revestimiento por pulverización, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos convencionales en la forma de dosificación de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas pueden ser preparadas disolviendo o suspendiendo la sustancia activa en agua u otros vehículos apropiadas. Las tabletas y gránulos pueden ser revestidos en una manera convencional .
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del compuesto específico variarán dependiendo de una variedad de factores incluyendo la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad y longitud metabólica de acción de ese compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, el índice de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición que será tratada, y la terapia que experimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, encontrarse en el intervalo desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrado solo o múltiples dosis, por ejemplo desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg cada uno. Normalmente, tal dosificación se da oralmente pero la administración parenteral también puede ser elegida.
Descripción Detallada de la Invención Las definiciones siguientes se aplicarán a través de la especificación y las reivindicaciones anexas.
Los términos "trastorno relacionado a FLT3", y "trastorno o condición relacionada con la actividad indeseada de FLT3", se han utilizado alternativamente aquí para indicar cualquier trastorno o síntoma en donde el FLT3 está implicado en el proceso o presentación del trastorno o síntoma. Los trastornos relacionados con FLT3 así por ejemplo incluyen, pero no se limitan a, enfermedades malignas hematológicas tales como leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; leucemia mielomonocítica crónica (CMML) .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "alquil-C1-6" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos del alquil- Ci- 6 incluyen metilo, etilo pentilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Para las partes del intervalo "alquil - Ci- 6" todos los subgrupos se contemplan tales como alquil-C1-5, alquil- Ci_ 4í alquil- Ci-3, alquil-C1-2, alquil-C2-6/ alquil- Ci- 3 , alquil- Ci-2 alquil-C2-6, alquil-C2-5, alquil-C2-4, alquil-C2-3, alquil-C3- 6, alquil-C4-5, etc. Asimismo, "aril- alquil- Ci- 6" significa un grupo de alquil - Ci-4 substituido por un grupo arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, 2-feniletil, 1-naftilmetil 1-feniletil .
A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi - C1-3" significa un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos del alcoxi - Ci-3 incluyen metoxi , etoxi , n-propoxi, iso-propoxi. Para las partes del intervalo "alcoxi - Ci-3 , " todos los subgrupos de los mismos se contemplan tal como alcoxi- Ci- 2 , y alcoxi-C2-3.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "alcoxi-Ci-3carbonil" significa un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono conectados con un grupo carbonilo. Ejemplos de alcoxi-C1-3-carbonil incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo . Para las partes del intervalo "alcoxi-C1-3-carbonil" contemplan a todos los subgrupos de los mismos por ejemplo alcoxi-Ci-2-carbonil y alcoxicarbonil -C2-3.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica ni indeseable de forma biológica o cualquier otra forma e incluye que es útil para uso veterinario así como uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se utiliza aquí incluye la profilaxis del llamado trastorno o condición, o mejoramiento o eliminación del trastorno una vez que se haya establecido.
"Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (en este caso, que se puede medir por alguna prueba o marcador) o subjetivo (en este caso, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . El término "formas de profármaco" significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un éster o una amida, el derivado es biotransformado en el cuerpo para formar el fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill , Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs" , p. 13-15; and "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0) .
Las combinaciones de los sustituyentes y variables previstos por esta invención son solamente los que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable" como se utiliza aquí, se refiere a los compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la elaboración y que mantiene la integridad del compuesto por un período suficiente de tiempo de ser útil para los propósitos detallados aquí (por ejemplo, administración terapéutica a un sujeto para el tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionada con FLT3 (incluyendo aquellos delineados aquí), por ejemplo enfermedades maliganas hematológicas tales como leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; leucemia mielomonocítica crónica (CMML) .
La recitación de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable aquí incluye definiciones de esas variables como cualquier grupo solo o una combinación de grupos mencionados. La recitación de una modalidad para una variable aquí incluye esa modalidad como cualquier modalidad sola o en combinación con cualquiera de otras modalidades o porciones de las mismas.
La invención ahora será ilustrada adicionalmente por los ejemplos no limitantes siguientes. Los ejemplos específicos abajo deben ser interpretados simplemente como ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción en cualquier manera en absoluto. Sin elaboración adicional, se cree que una persona experimentada en la técnica puede, basado en esta descripción, utilizar la presente invención en su grado más completo. Todas las publicaciones citadas aquí son incorporadas por este medio por referencia en su totalidad.
Las estructuras representadas aquí, pueden contener ciertos grupos -NH- , -NH2 (amino) y -OH (hidroxil) en donde los átomos correspondientes de hidrógeno no aparecen explícitamente; sin embargo deben ser leídos como -NH- , -NH2 o - OH de acuerdo con las circunstancias.
Métodos La resonancia magnética nuclear de los métodos 1H (N R) y 13C NMR fueron registrados en un espectrómetro Bruker Advanced DPX 400 en 400.1 MHz y 100.6 MHz, respectivamente. Todos los espectros fueron registrados utilizando el tetrametilsilano o solvente residual (TMS) como estándar interno .
Los espectros de masa de ionización de electrospray de baja resolución (LRESIMS) fueron obtenidos utilizando un espectrómetro de masa MSD Agilent o un espectrómetro de masa Waters ZQ. Los espectros de masa de ionización de electrospray de alta resolución (HRESIMS) fueron obtenidos en un Agilent LC/MSD TOF conectado con un Agilent 1100 LC-system, fuente de iones: ESI, polaridad del^ión: pos, datos: modo del perfil, intervalo de exploración: 100- 1100 Da, parámetros MS : Fragmentor 215 V, Skimmer 560V och OCT RF (barras octpole) 250 V. Masas de referencia 121.050873 y 922.009798 (mezclador de referencia de Agilent) ; LC: acetato de amonio de 15 mM; B 100 MeC ; flujo 400 L/min isocrático. La cromatografía flash fue realizada en gel de sílice 60 de Merck (malla 230-400) . Las irradiaciones de microondas fueron realizadas usando el creador u optimizador Smith (Personal Chemistry) utilizando los frascos del proceso Smith de 0.5-2 mi o 2-5 mi ajustados con tapas y membranas de aluminio. Los compuestos fueron nombrados automáticamente utilizando ACD/NAME 6.0 (ADvanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá).
Los datos LCMS analíticos fueron obtenidos con: Sistema A: Espectrómetro de masa de Agilent MSD; sistema Agilent 1100; Columna ACE 3 C8 (50x3.0 mm) ; agua que contiene TFA al 0.1% y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 1 mL/min con tiempos de gradiente de 3.0 minutos (gradiente acetonitrilo al 10-97%); o sistema B: Espectrómetro de masa de Agilent MSD; sistema Agilent 1100; Columna YMC ODS-AQ (33x3.0 mm) ; Agua que contiene TFA al 0.1% y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 1 mL/min con tiempos de gradiente de 3.0 minutos (gradiente de acetonitrilo 10-97%) ; o Sistema C: Espectrómetro de masa aters ZQ; Detector Waters 996 PDA (DAD 215 - 395 nm) ; Columna ACE C8 (3pm) (30x3.0 mm) (de ACT) ; Agua que contiene 10 mM de acetato de amonio (pH=7) y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 1 mL/min con tiempos de gradiente de 3.2 minutos (gradiente 5-100% de acetonitrilo).
La HPLC preparatoria fue realizada en el sistema equipado de Gilson: Sistema D: Columna ACE C8 5µp\ (21.2x50 mm) . Agua que contiene TFA al 0.1% y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 25 mL/min con tiempos de gradiente de 6 Min. ; o Sistema E: columna XTerra Prep MS Cl 8 de 5 µp? (19x50 mm) . Agua que contiene 50 mM de NH4HC03 (pH=10) y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 25 mL/min con tiempos de gradiente de 6 minutos; o columna Xterra MS C18 de 5 m (30x100 mm) .
Agua que contiene 50 mM de NH4HC03 (pH=10)- y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 40 mL/min con tiempos de gradiente de 8.5 minutos; o Sistema F: Columna YMC ODS-AQ 10 µ? (30x150 mm) . Agua que contiene TFA al 0.1% y acetonitrilo fueron utilizados como fases móviles en un caudal de 45 mL/min con tiempos de gradiente de 8.5 Min.
Se han utilizado las abreviaturas siguientes: DMSO significa sulfóxido de dimetilo, HPLC significa cromatografía líquida del alto rendimiento, TFA significa ácido trifluoroacético .
HRMS significa espectrometría de masa de alta resolución Ej emplos Procedimiento A: Procedimiento general para SnAr en 2-amino-3 , 5-dibromo-pirazina 2 -Amino-3 , 5-dibromo-pirazina, trietilamina (3 equivalentes) y la amina o alcohol apropiados (3 equivalentes) fueron disueltos en 4 mi de agua y la mezcla resultante fue calentada a 195 °C por 1 hora. Agua y acetato de etilo fueron agregados y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas (agua y salmuera) y concentradas para producir una mezcla cruda del producto y amina o alcohol sin reaccionar. Esta mezcla cruda fue utilizada sin purificación o caracterización adicional en la reacción de Suzuki subsecuente.
Procedimiento B: Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki .
Una mezcla de bromuro de pirazinilo del procedimiento A (1 equivalente), el ácido borónico apropiado (1 equivalente), de K2C03 (3 equivalentes) y Pd(dppf) Cl2*CH2Cl2 (0.1 equivalentes) en 4 mi de dioxano/agua (4:1) fue calentada a 150°C por 15 Minutos. La mezcla fue filtrada a través de un tapón pequeño de sílice y concentrada. El producto crudo fue purificado por HPLC preparatoria (columna ACE C8 ; fase móvil: TFA al 0.1% - CH3CN) para dar el compuesto del título como un sólido blanco bajo la forma de su sal del trifluoroacetato correspondiente .
Intermediario 1 5-Bromo-N3-lH-indol-5-il-pirazina-2 , 3 -diamina Utilizando el procedimiento A: 2 -Amino-3 , 5 -dibromo- pirazina (100 mg) y 5-aminoindol (200 mg) produjeron 150 mg de una mezcla 1:1 de 5-aminoindol y el producto deseado MS m/z 303 [M + H] + que fue utilizado sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO 1 N3 - 1H- indol -5 -il- 5 -piridin-4 -ilpirazina-2 , 3 -diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-5 pirazina-2 , 3 -diamina (20 mg) y ácido 4 -piridil -borónico mg) produjeron 1.7 mg del compuesto del título. MS m/z 303 [M + H] NMR (400 Hz, O¾0D) d ppm 6.48 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 2 H) 7.92 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.45 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 8.64 (d, J=7.03 Hz, 2 H) .
EJEMPLO 2 N3 - 1H- Indol - 5 - il- 5 -piridin- 3 - ilpirazina-2 , 3 -diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-5-il- pirazina-2 , 3 -diamina (20 mg) y ácido 3 -piridil-borónico (12 mg) produjeron 1.3 mg del compuesto del título. HRMS calculado para C17Hi4N6 : 302.1280, encontrado: 302.1279. XH NMR (400 MHz, CD30D) : 6.49 (d, 1H, J = 4 Hz) , 7.29 - 7.46 (m, 3H) , 7.88 - 7.94 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.84 (d, 1H, J = 8 Hz) , 9.19 (s, 1H) .
EJEMPLO 3 4- [5-Amino-6- (lH-indol-5-ilamino)pirazin-2-il] benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5 - Bromo -N3 - 1H- indol - 5 - i 1 -piraz ina - 2 , 3 - diamina (20 mg) y ácido 4-benzamida borónico (16 mg) produjeron 0.9 mg del compuesto del título. HRMS calculado para Ci9Hi6N60: 344.1386, encontrado: 344.1381. XH NMR (400 HMz, CD30D) : 1 H NMR (400 MHz , CD30D) : d 6.49 (d, 1H, J = 4 Hz) , 7.30 (d, 1H, J= 4 Hz) , 7.42 - 7.47 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H, J= 8 Hz) , 8.01 - 8.06 (m, 3H) . EJEMPLO 4 5- (2-Cloropiridin-4-il) -N3 -lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3-diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-5-il-pirazina-2 , 3 -diamina (20 mg) y ácido 2 -cloropiridin-4 - il borónico (20 mg) produjeron 4.0 mg del compuesto del título. EJEMPLO 5 4- [5 -Amino- 6 - (lH-indol-5-ilamino) irazin-2 -il] -N- (2-metoxietil) benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5 -Bromo-N3 - 1H- indol - 5 -il -pirazina- 2 , 3 -diamina (25 mg) y ácido [[4- [(2- metoxietil) amino] carbonil] fenil] borónico (27 mg) produjeron 4.2 mg del compuesto del título. MS m/ z 403 [M + H] + .
EJEMPLO 6 4- [5 -Amino- 6 - ( lH-indol- 5 - ilamino) irazin-2 - il] -N- (2-cianoetil) benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5 -Bromo-N3 - 1H- indol - 5 -il-pirazina-2 , 3-diamina (25 mg) y ácido [4- (2-cianoetilaminocarbonil ) fenil] borónico (27 mg) produjeron 3.2 mg del compuesto del título. MS m/z 398 [M + H] + . 1H NMR (500 MHz , DMSOd6) d ppm 2.78 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.09 Hz, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 7.27 - 7.47 (m, 3 H) 7.76 - 8.18 (m, 6 H) 8.38 (s, 1 H) 8.63 - 9.11 (m, 1 H) 10.98 (s, 1 H) .
Intermediario 2 5 -Bromo-N3 - 1H- indol- 4 - il-pirazina-2 , 3 -diamina Utilizando el procedimiento A: 2 -Amino- 3 , 5 -dibromo-pirazina (300 mg) y 4-aminoindol (470 mg) produjeron 700 mg de una mezcla 1:1 de 4-aminoindol y el producto deseado MS m/z 303 [M + H] + que fue utilizado sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO 7 N3 -lH-Indol-4-il-5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3 -diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-4-il-pirazina-2 , 3-diamina (15 mg) y ácido 4-piridinil borónico (15 mg) produjeron 1.2 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para Ci7H14N6: 302.1280, encontrado: 302.1278. 1H NMR (400 MHz , CD30D) ppm 6.41 (d, J= 3 Hz, 1 H) 7.19 (d, J= 7 Hz , 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.38 (d, J= 7 Hz, 1 H) 8.33 (d, J= 6 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.57 (d, J= 6 Hz , 2 H) .
EJEMPLO 8 4- [5-Amino-6- (lH-indol-4-ilamino) irazin-2-il] benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-5-il-pirazina-2 , 3 -diamina (25 mg) y el ácido benzamida borónico (20 mg) produjeron 1.1 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para Ci9Hi6 60: 344.1386, encontrado: 344.1384. XH NMR (400 MHz , CD30D) d 6.50 (d, J= 2 Hz, 1 H) 7.20 (t, J= 7 Hz, 1 H) 7.28 (d, J= 3 Hz , 1 H) 7.33 (d, J= 8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 7 Hz, 1 H) 7.82 - 7.96 (m, 5 H) .
Intermediario 3 5 -Bromo-N3 - (2-metil-lH-indol-5-il) -pirazina-2 , 3 -diamina Utilizando el procedimiento A: 2-Amino-3 , 5-dibromo-pirazina (300 mg) y 5 -amino-2 -metil - indol (520 mg) produjeron 400 mg de un mezcla 1:1 y 5-amino-2-metil-indol y el producto deseado MS m/z 319 [M + H] + que fue utilizado sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO 9 N- (2-Metil-lH-indol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3-lH-indol-5- il-pirazina-2 , 3 -diamina (26 mg) y ácido 4-piridinil borónico (14 mg) produjeron 3.0 mg del compuesto del titulo. HRMS Calculado para Ci8Hi6 6 : 316.1436, encontrados: 316.1437. (400 megaciclos, CD30D) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.45 (s, 3 H) 7.16 - 7.47 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.45 (d, J= 6 Hz , 2 H) 8.65 (d, J= 6 Hz, 2 H) .
EJEMPLO 10 N3- (2-Metil-lH-indol-5-il) - 5 -piridin- 3 - ilpirazina- 2 , 3 -diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5 -Bromo-N3 - 1H- indol - 5 -il-pirazina-2 , 3-diamina (26 mg) y ácido 3-piridinil borónico (14 mg) produjeron 3.4 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para Ci8H16N6 : 316.1436, encontrado: 316.1434.
EJEMPLO 11 4 - { 5 -Amino - 6 - [ ( 2 -metil - 1H- indol- 5- il) amino] pirazin-2 -il}benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5 -Bromo-N3 - 1H- indol -il -pirazina- 2 , 3 -diamina (26 mg) y ácido 4-benzami borónico (19 mg) produjeron 2.2 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para C20Hi8N60 : 358.1542, encontrado: 358.1542. XH NMR (400 MHz , CD3OD) d 2.46 (s, 3 H) 7.15 - 7.48 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.91 -7.96 (m, 2 H) 8.00 - 8.12 (m, 2 H) .
Intermediario 4 5 -Bromo -N3 - ( 1H- indazol- 5- il) -pirazina- 2 , 3 - diamina Utilizando el procedimiento A: 2 -Amino- 3 , 5 -dibromo-pirazina (300 mg) y 5 -amino- indazol (470 mg) produjeron 320 mg de una mezcla 1:3 de 5 - amino- indazol y el producto deseado MS m/z 306 [M + H] + que fue utilizado sin purificación o caracterización adicional.
EJEMPLO 12 N3 -lH-Indazol-5-il-5-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B : 5 -Bromo-N3 - ( 1H- indol - 5-il) -pirazina-2 , 3-diamina (15 mg) y ácido 4-piridil borónico (9 mg) produjeron 1.3 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para C16Hi3N : 303.1232, encontrado: 303.1231.
EJEMPLO 13 4- [5-Amiiio- 6 - (lH-indazol-5-ilamino) irazin-2 -il] benzamida trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo-N3- (lH-indol-S-il ) -pirazina-2 , 3 -diamina (15 mg) y ácido 4-benzamida borónico (12 mg) produjeron 1.5 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para Ci8Hi5N70: 345.1338, encontrado: 345.1335.
EJEMPLO 14 4- [5-Amino-6- (lH-indazol-5-ilamino) pirazin-2-il] -N- (2-metoxietil) benzamida, trifluoroacetato Utilizando el procedimiento B: 5-Bromo- (N3-lH-indol-5-il) -pirazina-2 , 3-diamina (15 mg) y ácido [4-[[(2-metoxietil) amino] carbonil] fenil] borónico (16 mg) produjeron 2.5 mg del compuesto del título. HRMS Calculado para C2iH2iN702: 403.1757, encontrado: 403.1751.
Intermediario 5 5-Bromo-N3 - [2- (lH-indol-3-il) etil] -pirazina-2 , 3 -diamina Utilizando el procedimiento A: 2-Amino-3 , 5-dibromo-pirazina (300 mg) y triptamina (570 mg) produjeron 600 mg de una mezcla 1:1 de triptamina y el producto deseado MS m/z 333 [M + H] + que fue utilizado sin purificación o caracterización adicional .
EJEMPLO 15 4- [6- (lH-Indol-5-ilamino)pirazin-2-il] benzamida, trifluoroacetato 5-Aminoindol (100 mg) , 2 , 6 -dicloropirazina (100 mg) y trietilamina (135 mg) fueron mezclados en 4 mi de acetonitrilo y calentados a 150 °C por 1 hora. NaHC03 saturado acuoso y diclorometano fueron agregados a la mezcla de reacción y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas. El intermediario crudo, 6-cloro-N- (lH-indol-5-il) pirazin-2-amina, ácido (4-aminocarbonilfenil) borónico (121 mg) , K2C03 (275 mg) y Pd(tetrakis ( trifenilfosfina) ) (38 mg) fueron disueltos en 4 mi de dioxano y 1 mi de H20 y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante la noche. NaOH 1M (ac.) y diclorometano fueron agregados a la mezcla y las fases separadas . La fase acuosa fue extraída con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas . El producto crudo fue purificado por HPLC preparatoria (columna ACE C8; fase móvil: TFA al 0.1% - CH3CN) para dar el compuesto del título (85 mg) como un sólido blanco en la forma de su sal correspondiente de trifluoroacetato . HRMS calculado para C19Hi5N50: 329.1277, encontrado: 329.1279. XH NMR (400 MHz, CD30D) d 7.27 (d, J=3.01 Hz , 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 3 H) 8.19 - 8.26 (m, 2 H) 8.38 (s , 1 H) .
EJEMPLO 16 5- (3-fl orofenil) -N~3~-lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3 -diamina .
Fue adquirida de BioFocus DPI: HRMS calculado para C18H14FN5: 319.123324, masa encontrada: 319.123684. MS m/z 320 [M + H]+.
EJEMPLO 17 5- (3-furil) -N~3--lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3 -diamina . Fue adquirido de BioFocus DPI: HRMS calculado para C16H13N50 : 291.112010, masa encontrada: 291.112130. MS m/z 292 [M + H]+. EJEMPLO 18 3- [5-amino-6- (lH-indol-5-ilamino) pirazin-2 -il] benzamida . Fue adquirida del bioFocus DPI: HRMS calculado para Ci9Hi6N60: 344.138559, masa encontrada: 344.138509. MS m/z 345 [M + H] + . EJEMPLO 19 N~3-lH-indol-5-il-5- (3-tienil) pirazina-2 , 3-diamina. Fue adquirido de BioFocus DPI: HRMS calculado para Ci6Hi3N5S : 307.089166, masa encontrada: 307.089106. MS m/z 308 [M + H]+. EJEMPLO 20 4 - {6 - [ ( trans-4 -Hidroxiciclohexil) amino] pirazin-2 - il}benzamida, trifluoroacetato 2 , 6 -Dicloropirazina (500 mg) , trans-4 -amino-ciclohexanol (380 mg) y trietilamina (500 mg) fueron disueltos en 4 mi de acetonitrilo/l mi de agua y la mezcla de reacción fue calentada a 150°C por 15 minutos. Agua y diclorometano fueron agregados a la mezcla y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída una vez más con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas (agua y salmuera) y se evaporaron para producir 750 mg del intermediario 6-cloro-N- (trans-4- hi droxi c i c lohexi 1 ) pirazin-2 -amina con 85% de pureza. Una porción de este material (30 mg) , carbonato de potasio (55 mg) , 4-benzamida de ácido borónico (26 mg) y Pd (tetrakis (trifenilfosfina) ) (5 mg) fueron disueltos en 4 mi de dioxano y 1 mi de H20 y la mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante la noche. NaOH 1M (ac) y diclorometano fueron agregados a la mezcla y las fases separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y concentradas. El producto crudo fue purificado por HPLC preparatoria (columna ACE C8; fase móvil: TFA al 0.1% - CH3CN) para dar el compuesto del título (5.0 mg) como un sólido blanco en la forma de su sal de trifluoroacetato correspondiente. HRMS calculado para C17H2o 402: 312.1586, encontrado: 312.1585.
EJEMPLO 21 trans-4- [ (3-Amino-6-piridin-4-ilpirazin-2-il ) amino] ciclohexanol Una suspensión de 2, 6-dibromo-3-aminopirazina (6.44 g, 0.0255 mol), K2C03 (6.9 g, 0.05 mol) y trans-4 -amino-ciclohexanol (sal de HCl) (7.55 g, 0.05 mol) en H20 (10.0 mi) fue calentada bajo reflujo por 72 horas (una solución homogénea se forma rápidamente y después de 30 horas un sólido es precipitado lentamente. La mezcla fue enfriada y el sólido insoluble recogido y lavado con agua para producir 4.336 g (59%) del intermediario trans-4- [ (3-amino-6-bromopirazin-2-il) amino] ciclohexanol . A una solución de material crudo (4.336 g, 0.0151 mol), ácido 4 -piridilborónico (1.84 g, 0.0151 mol) tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (870 mg, 0.7 mmol; 5 mol%) en PhMe (200 mi) se agregaron carbonato de sodio acuoso 2M (40 mi) , y etanol (40 mi) . La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. La mezcla fue concentrada mediante evaporación y un sólido oscuro insoluble fue recogido por filtración. Este material después fue disuelto en eOH y purificado por cromatografía flash EtOAc-MeOH (9:1) para dar un sólido amarillo claro (2.2 g) . La elución adicional con EtOAc-MeOH (7:1) dio un cultivo adicional de sólido amarillo pálido (930 mg) que fue contaminado bastante fuertemente con sílice. Ambos cultivos del sólido fueron combinados y purificados por HPLC preparatoria (columna ACE C8; fase móvil: TFA al 0.1% CH3CN) para producir 2.2 g del producto del título. 100% de pureza por HPLC; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 - 1.40 (m, 4H) , 1.89 - 1.92 (m/ 2H) , 2.01 - 2.04 (m, 2H) , 3.47 - 3.49 (m, 1H) , 3.93 - 3.97 (ra, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.41 (d, 2H, J= 5.0 Hz) , 8.80 (d, 2H, J= 5.0 Hz); MS (API-ES/positivo) ; m/z: 286 (M+H)+.
EJEMPLO 22 N- (6-Piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-5-amina Una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (0.845 g, 5.67 mmol) 5-aminoindol, (0.5 g, 3.78 mmol), BINAP (0.051 g, 0.0831 mmol) , butóxido terciario de sodio (0.51 g, 5.29 mmol) y acetato de paladio (0.0186 g, 0.0831 mmol) en tolueno (25 mi) fue calentado a 85 °C por 22 horas bajo nitrógeno. Se agregó CH2CI2, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para dar 0.180 g (13%) del intermediario N- (6-cloro-pirazin-2-il) -lH-indol-5-amina . 1H NMR (CD30D) d 7.97 (s, 1 H) , 7.84 (S, IH) , 7.77 (s, 1 H) , 7.42-7.39 (d, J= 8.63 Hz, 1 H) , 7.28-7.20 (m, 2 H) , 6.47-6.46 (d, J=2.83 Hz, 1 H) ; MS (API-ES/positivo) ; m/z: 245 (M+H)+.
Una mezcla de N- (6-cloro-pirazin-2-il) -lH-indol-5-amina (0.030 g, 0.123 mmol), ácido piridina-4 -borónico (0.018 g, 0.147 mmol), carbonato de sodio (0.067 g, 0.615 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.007 g, 0.006 mmol) en DME : agua (3:2.5 mi) fueron calentados a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue extraído con diclorometano . La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para producir N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-5-amina (0.011 g, 31%) como un sólido amarillo.
XH NMR (CD3OD) d 8.70-8.68 (d, J= 6.17 Hz, 2 H) , 8.47 (s, IH ), 8.15 (s, 1 H) , 8.14 (d, J= 1.50 Hz, 2 H) 7.96 (d, J= 1.70 Hz, 1 H) , 7.45-7.43 (d, J= 8.64 Hz, 1 H) , 7.37- 7.35 (dd, J=10.46, 1.83 Hz, 1H) , 7.29-7.28 (d, J= 3.06 Hz , 1 H) , 6.49-6.48 (d, J = 3.02 Hz, 1 H) ; MS (API-ES/Positivo) ; m/z: 288 ( +H)+.
EJEMPLO 23 N- [6- (2-Fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] -lH-indol-5-amina Una mezcla de N- (6-cloro-pirazin-2-il) -lH-indol-5-amina (0.05 g, 0.205 mmol) , ácido 2 - fluoropiridina-4 -borónico (0.057 g, 0.4 mmol), carbonato de sodio (0.112 g, 1.025 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.012 g, 0.01 mmol) en DME: gua (3:2, 3 mi) fueron calentados a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue extraído con diclorometano . La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para producir el compuesto del título (0.015 g, 24%) como un sólido amarillo. XH NMR (CD30D) d 8.47 (s, 1 H) , 8.35-8.33 (d, J= 5.29 Hz , 1 H) , 8.16 (s, 1H ), 8.01-8.00 (d, J= 5.13 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.45-7.43 (d, J= 8.64 Hz, 1 H) , 7.35-7.33 (dd, J= 10.33, 1.72 Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 2.95 Hz, 1H) , 6.48-6.47 (d, J= 2.58 Hz, 1H) . ; MS (API- ES/Positivo) ; m/z: 306 (M+H)+.
EJEMPLO 24 N- (6-Piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-6-amina Una mezcla de 2 , 6 -dicloropirazina (0.150 g, 1.006 mmol) , 6-aminoindol (0.200 g, 1.51 mmol) , BINAP (0.0137 g, 0.02215 mmol) , butóxido de sodio terciario (0.136 g, 1.409 mmol) y acetato de paladio (0.005 g, 0.02215 mmol) en tolueno (8 mi) fue calentada a 85°C por 16 horas bajo nitrógeno. Se agregó CH2C12, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para dar 0.070 g (33%) del intermediario (6-cloro-pirazin-2-il) - (lH-indol-6-il) -amina. XH NMR (CDC13) d 8.36 (brs, 1H, NH) , 8.08 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.64-7.59 (m, 2 H) , 7.23 (s, 1H) , 7.01-6.98 (d, J= 8.37 Hz, 1 H) , 6.87 (s, 1H, NH) , 6.56 (s, 1 H) ; MS (API -ES/positivo) ; m/z: 245 (M+H) +.
Una mezcla de (6-cloro-pirazin-2-il) - (lH-indol-6-il) -amina (0.070 g, 0.2868 mmol), ácido piridina-4 -borónico (0.042 g, 0.344 mmol) , carbonato de sodio (0.150 g, 1.43 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.0165 g, 0.0143 mmol) en DME:agua (3: 2,5 mi) fueron calentados a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue extraído con diclorometano . La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para producir N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-6-amina (0.030 g, 36.5%) como un sólido amarillo. 1H NMR (CD3OD) d 8.73- 8.72 (d, J= 5.68 Hz, 2 H) , 8.51 (s, 1H ), 8.23-8.20 (m, 4 H) , 7.56-7.54 (d, J= 8.46 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 2.99 Hz, 1 H) , 7.14 (dd, J= 10.18, 1.74 Hz, 1H) , 6.45 (d, J= 2.75 Hz, 1 H) ; MS (API-E S/Positivo) ; m/z: 288 (M+H)+.
EJEMPLO 25 2-Metil-N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -1, 3 -benzotiazol - 5 -amina Una mezcla de 2 , 6 -dicloropirazina (0.150 g, 1.006 mmol), amino-2-metilbenzotiazol (0.250 g, 1.51 mmol), BINAP .0137 g, 0.02215 mmol), butóxido de sodio terciario (0.136 1.409 mmol) y acetato de paladio (0.005 g, 0.02215 mmol) en tolueno (8 mi) fueron calentados a 85°C por 16 horas bajo nitrógeno. Se agregó CH2C12, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para dar 0.180 g (65%) del intermediario (6-cloro-pirazin-2-il) - (2-metil-benzotiazol-5-il) -amina. K NMR (CDC13) d 7.59-7.54 (d, J= 15.6 Hz , 2 H) , 7.38 (s, 1H) , 7.19-7.16 (d, J= 8.65 Hz, 1 H) , 6.98-6.95 (d, J= 8.41 Hz, 1 H) , 6.71 (brs, IH, NH) , 2.31 (s, 3 H, CH3) ; MS (API- ES/ Positivpo) ; m/z: 277 (M+H) + . Una mezcla de (6-cloro-pirazin-2-il) - (2-metil-benzotiazol-5-il) -amina (0.075 g, 0.271 mmol) , ácido piridina-4-borónico (0.040 g, 0.326 mmol) , carbonato de sodio (0.143 g, 1.35 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0156 g, 0.0135 mmol) en DME:agua (3: 2, 5 mi) fueron calentados a reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue extraído con diclorometano . La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para producir 2-metil-N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -1, 3-benzotiazol-5-amina (0.075 g, 86.5%) como un sólido amarillo. XH NMR (CD3OD) d 8.82 (m, 3 H) , 8.72 (s, 1H ), 8.45-8.44 (m, 2 H) , 8.35 (s, 1 H) , 7.92-7.90 (d, J= 8.67 Hz , 1 H) , 7.61-7.59 (dd, J= 10.63, 1.94 Hz, 1H) , 2.89 (s, 3 H, CH3) ; MS (API-ES/Positivo) ; m/z : 320 (M+H)+.
EJEMPLO 26 N- ( 6-Piridin- - il irazin-2 - il ) -1,3 -benzotiazol -5 -amina Una mezcla de 2 , 6 -dicloropirazina (0.150 g, 1.006 mmol) , 5-amino-benzotiazol (0.151 g, 1.006 mmol), BINAP (0.0137 g, 0.02215 mmol), butóxido de sodio terciario (0.136 g, 1.409 mmol) y acetato de paladio (0.005 g, 0.02215 mmol) en tolueno (8 mi) fue calentada a 85 °C por 16 horas bajo nitrógeno. Se agregó CH2C12, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para dar 0.140 g (53%) del intermediario benzotiazol-5-il- (6-cloro-pirazin-2-il) -amina . ?? NMR (CDC13) d 10.12 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.59 (s, IH) , 8.22 (s, IH) , 8.11-8.08 (d, J= 8.67 Hz, 1 H) , 8.02 (s, IH) , 7.6-7.57 (d, J= 8.67 Hz, 1 H) ; MS (API-E S/Positivo) ; m/z: 263 (M+H)+.
Una mezcla de benzotiazol-5-il- (6-cloro-pirazin-2-il) -amina (0.06 g, 0.228 mmol), ácido piridin-4 -borónico (0.043 g, 0.342 mmol), carbonato de sodio (0.124 g, 1.14 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (0.013 g, 0.0114 mmol) en DME:agua (3: 2, 5 mi) fueron calentados a reflujo por 22 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo obtenido fue extraído con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera, secada con sulfato de sodio y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (metanol al 5% en CH2C12 como eluyente) para producir N- (6-piridin-4 - ilpirazin-2 - il ) -1, 3-benzotiazol-5-amina (0.035 g, 50%) como un sólido amarillo.1H NMR (CD30D) d 9.31 (s, 1 H) , 8.98 (d, J= 2.02 Hz, 1 H) , 8.75-8.74 (d, J = 5.31 Hz, 2 H) , 8.64 (s, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 8.24-8.22 (d, J= 5.99 Hz , 2 H) , 8.06-8.04 (d, J= 8.77 Hz, 1 H) , 7.74-7.71 (dd, J= 10.73, 2.01 Hz, 1H) ; MS (API -ES/Positivo) ; m/z: 306 (M+H)+.
METODOS BIOLÓGICOS La capacidad de un compuesto de la invención de inhibir FLT3 se pueden determinar utilizando los ensayos in vitro e in vivo conocidos en el arte previo. Varios ensayos de cinasa in vitro para la inhibición de FLT3 se han descrito en la literatura utilizando el dominio de cinasa clonado y midiendo la fosforilación de un péptido del substrato. Además, se han utilizado las líneas celulares que expresan FLT3 para medir el efecto sobre la viabilidad y proliferación en un ensayo celular. Ensayo de inhibición de enzima Los compuestos de conformidad con la invención fueron evaluados en cuanto a su inhibición de FLT3 mediante el siguiente método: Ensayo de cinasa de FLT3 in vi tro Un ensayo de inhibición de enzima para el dominio de tirosina cinasa fue establecido utilizando una técnica de polarización de fluorescencia, Polarización de Fluorescencia Basada en Afinidad de Ión de Metal Inmovilizado (IMAP) de Dispositivos Moleculares.
En resumen: la actividad de cinasa es medida al incubar un substrato de péptido fluorescente con el dominio de cinasa. Después de completar la reacción de cinasa es agregada una solución amortiguadora de unión. Durante la fosforilación de los substratos, el péptido fluorescente gana la capacidad de unirse a una nanopartícula revestida de metal. Cuando el substrato es unido a la nanopartícula, la velocidad rotacional del péptido es reducida, y de esa manera la polarización de fluorescencia (fp) llega a ser alta. Los compuestos que inhiben la actividad de cinasa de la enzima resultarán en un grado bajo de substrato fosforilatado y una señal de baja fp .
Reactivos Un kit de solución amortiguadora IMAP con Sistema de Unión Progresiva (Dispositivos Moleculares, #R8124) : Solución amortiguadora: 10 mM Tris-HCL pH 7.2 con 10 mM MgC12 , 0.05% de NaN3 y 0.01% de Tween 20. Previo al uso de DTT fue agregado a 1 mM de DTT de concentración final (solución amortiguadora completa) .
La solución de unión fue preparada a partir de un kit de solución amortiguadora de conformidad con las recomendaciones de los fabricantes. El Reactivo de Unión fue diluido a 1:1500 en 40% de solución amortiguadora de Unión A y 60% de Solución de solución amortiguadora de Unión B.
La enzima de FLT3 utilizada fue el FLT3 humano recombinante de Upstate (#14-500) 7.2 U/ml , Terminal-N GST marcado, extremo 564 de aminoácidos.
Péptido de substrato utilizado: FAM-CSKtide de Molecular Devices (#R7269) 20 µ?, 5FAM-KKKKEEIYFFFH-NH2.
Solución madre ATP 10 mM Solución madre DTT 100 mM Diluciones de compuesto: 0.01% de Tween20 + 1% de DMSO en solución amortiguadora de reacción. Los reactivos fueron diluidos en solución amortiguadora de reacción completa a soluciones de trabajo.
Condiciones de ensayo Concentraciones finales: FLT3 : 0.0125 U/ml (lote dependiente) FAM-CSKtide: 100 nM ATP: 100 µ? Respuesta a dosis de compuesto: dilución de 11 pasos 1:3, intervalo de concentración 25000-0.42 nM, 5000-0.085 nM, resp. 500-0.0085 nM que depende de la potencia de compuesto.
Protocolo I. Establecer la reacción de cinasa en 20 µ? de volumen or 1 hora : Pipetear en una placa de ½ de área negra de 96 pozos: 5 µ? de dilución de compuesto o vehículo 5 µ? péptido de substrato (400 nM) 5 µ? de enzima (0.05 U/ml) o solución amortiguadora de reacción completa para una base no específica (NSB) 5 µ? de ATP (400 µ?) Cubrir la placa e incubar a temperatura ambiente con agitación gentil II. Incubación de unión por 2 horas (tiempo mínimo) : Agregar 60 µ? de solución aglutinante.
Cubrir la placa e incubar a temperatura ambiente con agitación gentil III. Análisis de Polarización de Fluorescencia: Medir la fluorescencia utilizando un lector de placa (Analyst AD) longitud de onda de excitación 485 y longitud de onda de emisión 530, lectura con tiempo de integración de 0.1 seg. (Alternativamente Victor2 V allac 485/535 nm) Las concentraciones madre de los compuestos de prueba fueron realizadas en 10 mM en 100% de DMSO. En el ensayo, los compuestos fueron evaluados en un solo punto en 10 y 1 micromolar, diluidos en solución amortiguadora de reacción de acuerdo A lo descrito anteriormente. Los compuestos con una actividad inhibitoria mayor de 60% de inhibición a 1 micromolar fueron evaluados subsecuentemente en respuestas de dosis para determinaciones de IC50, utilizando un intervalo de once puntos de dilución con pasos de dilución 1:3 (típicamente desde 25000 nM a 0.42 nM, compuestos más potentes fueron ensayados desde 500 nM hasta 0.0085 nM) . Los valores de IC50 fueron obtenidos mediante la ecuación (A+ ( (B-A) / ( 1+ ( (C/x) AD) ) ) ) en donde A es igual al mínimo, B es igual al máximo, C es igual a IC50 y D es igual a la pendiente de Hill.
Los compuestos de conformidad con la invención pueden exhibir valores de IC50 entre 1 nM y 2 µ? (por ejemplo, entre 1 nM y 1 µ?, entre 1 nM y 500 nM, entre 1 nM y 100 nM, entre 1 nM y 25 nM, entre 1 nM y 10 nM) .
Ensayos celulares La línea celular AML MV4-11 porta la duplicación tándem interna de FLT3. Esta línea celular ha sido ampliamente utilizada para evaluar el efecto de los inhibidores de cinasa FLT3 sobre la viabilidad y proliferación.
En resumen, las células son sembradas en una baja densidad en placas de 96 pozos. La dilución serial de los compuestos es agregada y las células son incubadas por 72 horas. El número total de células viables es medido utilizando citometría de flujo al final del tratamiento, y el efecto de los compuestos es calculado como el % de inhibición en comparación con las células vehículo tratadas.
Células y condiciones de cultivo Todas las células fueron cultivadas bajo condiciones de cultivo celular estándares, a 37° Celsius en una atmósfera de 5% de C02 en 90% de humedad.
La línea celular AML MV4-11 fue cultivada en alta glucosa DMEM Glutamax (4500g/l de glucosa) suplemento con 10% de Suero Bovino Fetal (FBS) de Invitrogen. Las células fueron subcultivadas dos veces semanalmente, desarrollándose a una densidad de aproximadamente 2 millones de células por mi previo a la subcultivación.
Ensayo de viabilidad y proliferación Para la determinación de viabilidad, 3000-5000 células fueron sembradas en 50 microlitros de medio de cultivo en una placa de 96 pozos. Las diluciones seriales de 1:3 de los compuestos de lOmM de DMSO madre fueron realizadas en un medio de cultivo sin suero suplementado con penicilina y estreptomicina. Se agregaron 50 microlitros de las diluciones seriales a la suspensión celular. La concentración final de los compuestos fue desde 5 micromolar a 0.8 nM, o desde 500 nM a 0.08 nM respectivamente. La concentración de DMSO fue mantenida constante a 0.05%.
Al final del tratamiento, 100 microlitros de reactivo de viabilidad (Guava ViaCount) fueron agregados a cada pozo y el número de células y la viabilidad fueron determinadas utilizando la citometría de flujo (Ensayo ViaCount de 96 pozos Guava) . Típicamente las células de línea celular tratadas con el vehículo (0.05% de DMSO) tuvieron el doble de tres veces durante el experimento.
El % de supervivencia fue calculado en comparación con las células tratadas del vehículo al final del experimento. Los valores de EC50 fueron determinados con el uso de la ecuación (A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ) en donde A es igual al mínimo, B es igual al máximo, C es igual a EC50 y D es igual a la pendiente de Hill.
Resultados Tabla 1: Valores de IC50 medios típicos (n=4-8) determinados en el ensayo de cinasa de FLT3.
Tabla 2: Valores de EC50 determinados en la línea celular AML Ej em lo Datos de célula V4-11 (nM) 15 184 28 178 32 373 Ensayo in vitro para combinaciones de inhibidor FLT3 y quimioterapia Actividades sinérgicas dependientes de secuencia de los compuestos de la fórmula (I) y agentes de quimioterapia estándares utilizados en el tratamiento se desarrollaron de acuerdo a lo descrito en Brown et al. (2006) Leukemia 20: 1368-1376, y los resultados se analizaron utilizando el programa computacional Calcusyn de conformidad con los principios de Chou y Talalay (1981) Eur J Biochem.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de los siguientes: N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-5-amina, N- [6- (2-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] -lH-indol-5-amina , N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-indol-6-amina, N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -1, 3-benzotiazol-5-amina, 2-metil-N- (6-piridin-4-ilpirazin-2-il) -1, 3-benzotiazol-5-amina, 4- [6- (lH-indol-5-ilamino)pirazin-2-il]benzamida, 4- {6- [ (4-hidroxiciclohexil) amino] pirazin-2-il}benzamida, N3-lH-indol-5-il-5- iridin-4-il irazina-2 , 3 -diamina, N3-lH-indol-5-il-5-piridin-3-ilpirazina-2 , 3 -diamina, 5- (2 -cloropiridin-4 - il ) -N3 - 1H- indol -5- ilpirazina-2 , 3 -diamina, N3- (2-metil-lH-indol-5-il) - 5 -piridin-4- ilpirazina-2 , 3-diamina , N3- (2-metil-lH-indol-5-il) -5-piridin-3 -ilpirazina-2 , 3-diamina , N3 -1H- indol -4 -il-5 -piridin-4 -ilpirazina-2 , 3 -diamina, N3-lH-indol-5-il-5 - (3-tienil) pirazina-2 , 3 -diamina, 5- (3-furil) -N3-lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3 -diamina, 5- (3 -fluorofenil) -N3-lH-indol-5-ilpirazina-2 , 3 -diamina, 3- [5-amino-6- ( lH-indol-5- ilamino) pirazin-2 - il] benzamida, 4- [5-amino-6- ( lH-indol- 5- ilamino) pirazin-2 - il] benzamida, 4- {5-amino-6- [ (2-metil-lH-indol-5-il) amino] pirazin-2 -il }benzamida, 4- [5-amino-6- ( lH-indol-5- ilamino) pirazin-2- il] -N- (2-metoxietil ) benzamida , 4- [5-aminq-6- (lH-indol-5-ilamino) pirazin-2-il] -N- (2-cianoetil) benzamida, 4- [5-amino-6- ( 1H- indol -4 - ilamino) pirazin-2-il] benzamida, trans-4- [ (3-amino-6-piridin-4-ilpirazin-2-il ) amino] ciclohexanol , N3-lH-indazol-5-il-5-piridin-4-ilpirazina-2 , 3 -diamina, 4- [5-amino-6- (lH-indazol-5-ilamino) pirazin-2 - il] -N- (2-metoxietil) benzamida, y 4- [5-amino-6- (lH-indazol-5-ilamino) pirazin-2-il] benzamida . o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es para uso en terapia.
4. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas , trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos , trastornos autoinmunitarios y trastornos de la piel .
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la enfermedad maligna hematológica es leucemia mieloide aguda o un trastorno relacionado con FLT3.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el trastorno relacionado con FL3 es seleccionado leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia de linaje mezclado (MLL) ; leucemia linfocítica aguda de células T (T-ALL) ; leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL) ; o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) .
7. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el trastorno de la piel es seleccionado de psoriasis y dermatitis atópica.
9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento que actúa como un inhibidor de proteína cinasa.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la proteína cinasa es la tirosina cinasa similar a Fms 3 (FLT3) .
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de a) hacer reaccionar 2-Amino-3 , 5-dibromo pirazina con trietilamina y la amina apropiada para formar 2,3-diamino-pirazin-5il-bromuro, y b) acoplar el pirazinil-bromuro obtenido en el paso a) con el ácido borónico apropiado.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y otro agente molecularmente dirigido.
13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el otro agente molecualrmente dirigido es agente citotóxico convencional, o un compuesto utilizado en postquimioterapia, terapia de mantenimiento dirigida a la célula madre y en leucemia linfoblástica aguda infantil de reordenamientos de MLL.
14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 junto con otro agente molecularmente dirigido, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas , trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos , trastorno autoinmunitario y trastorno de la piel .
15. Un producto caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y otro agente molecularmente dirigido para uso simultaneo, separado o secuencial .
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