MX2010006698A - Composiciones y metodos para el tratamiento y prevención de deficiencias del musculo esqueletico. - Google Patents
Composiciones y metodos para el tratamiento y prevención de deficiencias del musculo esqueletico.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar y prevenir deficiencias músculo esqueléticas. En particular, la presente invención proporciona composiciones que comprenden poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 188-P188) y métodos para usar las mismas para tratar y prevenir deficiencias un músculo esqueléticas y daños (por ejemplo, músculo esquelético deficiente de distrofina; músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción; músculo esquelético un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene microrrupturas).
Description
COMPOSICIONES Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO Y
PREVENCION DE DEFICIENCIAS DEL M USCULO ESQUELETICO
i
Referencia C ruzada con Solicitudes Relacionadas
Esta Solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la
Solicitud de Patente Provisional pendiente de ¡los Estados Unidos No. 61 /014,304, presentada el 1 7 de diciembre de 2007, cuyo contenido se incorpora en la presente mediante referencia .
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Declaración con respecto a la I nvestigación o Desarrollo
Patrocinado a N ivel Federal
Esta invención se realizó con el apoyó del gobierno bajo la Concesión No. AG01 5434 otorgada por el : National I nstitutes of Health . El gobierno tiene ciertos derechos en la invención .
Cam po de la Invención
La presente invención se relaciona con composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de deficiencias del músculo esquelético. En particular, la presente invenci'ón proporciona composiciones que comprenden poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 1 88 - P 1 88) y métodos para el uso de los mismos para i el tratamiento y prevención 'de las deficiencias y lesiones del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina ; músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene u n deseq uilibrio :de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarres) .
Antecedentes de la Invención
i !
La distrofia muscular de Duchen ne (DM D) es una enfermedad
genética enlazada X causada por una mutación en el gen de distrofina. Como resultado, los músculos de los pacientes con DMD carecen de distrofina, una proteína de 427 kDa localizada en la superficie citoplásmica de la membrana plasmática, el sarcolema, de fibras musculares (ver, por ejemplo, Blake DJ, et al., (2002) Physiol Rev 82, 291-329). La distrofina se requiere para el montaje del complejo de glucoproteína asociada con distrofina que se inserta en el sarcolema (ver, por ejemplo, Ohlendieck K & Campbell KP (1991) J Cell Biol 115, 1685-1694). El complejo de distrofina-glicoproteína enlaza el citoesqueleto de actina a la membrana de la subestructura y se piensa que proporciona estabilidad mecánica al sarcolema (ver, por ejemplo, Petrof BJ (2002) Am J Phys ed Rehabil 81, S162-S174). Aunque la función exacta de la distrofina aún es desconocida, es clara la patología demostrada por los músculos esqueléticos de hombres jóvenes que carecen de distrofina. Los niños con DMD experimentan debilidad muscular progresiva que comienza aproximadamente de los 2-5 años de edad, se encuentran en silla de ruedas a la edad de 12 y mueren a mediados de los veinte años de edad de insuficiencia respiratoria, cardiaca (ver, por ejemplo, Hoffman EP, et al., (1987) Cell 51, 919-928).
Existe una necesidad de nuevas composiciones y nuevos métodos para el tratamiento de trastornos del músculo esquelético en general, así como los trastornos relacionados con las células distróficas, tejidos y pacientes y para la prevención y/o corrección de las bases fundamentales de la patogénesis en pacientes con trastornos del músculo esquelético (por ejemplo, en general, así como en los pacientes distróficos).
Breve Descripción de la I nvención
La presente invención se relaciona 1 con composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de las deficiencias del músculo esquelético. En particular, la presente invención proporciona composiciones q ue comprenden poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 1 88-P1 88) y métodos para el uso de los mismos para el tratamiento y prevención de las deficiencias y lesiones del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene ún déficit de fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarrés) .
Los experimentos llevados a cabo 1 du rante el curso del desarrollo de las modalidades para la presente invención demostraron que los poloxámeros fueron efectivos para reducir i las deficiencias del músculo esquelético, que incluyen mas no se limitan a músculo esquelético deficiente en distrofina ; músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción ; múscu lo esquelético que tiene un deseq uilibrio de Ca2+ y/o músculo esq uelético que tüene micro-desgarres. '
Por lo 'tanto, en algunas modalidades, la presente invención
' i
proporciona métodos para el tratamiento d un paciente con déficit de contracción del músculo esq uelético que comprende administrar al paciente una composición q ue compren'de un poloxámero bajo condiciones, de modo que el déficit de la fuerza de contracción del múscu lo esquelético se mejora en el ' paciente. En alg unas modalidades, la presente invención proporciona métodos para la
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prevención de un déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético en u n paciente deficiente en distrofina , que comprende administrar al paciente u na composición que comprende un poloxámero. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la concentración de calcio en el músculo esq uelético, que comprende administrar una composición que comprende un poloxámero al músculo esquelético.
Los métodos no se limitan a un tipo particular de poloxámeros. En algunas modalidades el poloxámero es un poloxámero purificado o fraccionado. En algunas modalidades, el poloxámero es P 1 88, P 1 38 , P237, P288, P1 24 , P338 y/o P407. En algunas modalidades, se usan poloxaminas y/o poliglicidoles en lugar de o con los poloxámeros. Los métodos no se limitan a un tipo particular de paciente. En alg unas modalidades, el paciente es un paciente humano. En algu nas modalidades el paciente es un paciente no humano (por ejemplo, un ratón) . En algunas modalidades, el paciente es un paciente deficiente en distrofina. En alg unas modalidades, el paciente tiene distrofia muscular de Duchene. En algunas modalidades, el paciente sufre de un déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético. Los métodos no se limitan a una forma particular de administración de la composición. En algunas modalidades, la composición se administra por medio de administración intravenosa . En algunas modalidades, la administración es local (por ejemplo, intramuscular) . Los métodos no se limitan al tratamiento de un tipo particular de músculo esquelético. Ejemplos del músculo esquelético que pueden tratarse con los métodos de la presente invención incluyen mas no se limitan
a músculo gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho, diafragma y rotador tendinoso.
Los métodos no se limitan a un nivel de dosificación particular para la administración del poloxámero a un paciente. En algunas modalidades, se espera que cada dosis (por ejemplo, de una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo, i
administrado á un paciente para prevenir o tratar una deficiencia del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene un jdéficit de la fuerza de contracción; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarres))) comprende entre 0.1 mg-200 mg (por ejemplo, 0.1 a 5000; 0.2 a 4000; 0.3 a 3000; 0.4 a 2500; 0.5 a 2000; 0.6 a 1500; 0.7 a 1000; 1 a 800; 10 a 500; 100 a 450; 200 a 400; 300 a 350; etc.) de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis
; ! 'i comprende entre 0.46 mg a 500 mg de poloxámero por kg de peso
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del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende 0.46 mg de poloxámero por kg de|peso del paciente q.ue es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 200-400 mg de poloxámero por kg de pesó del paciente que Íes
tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 400-500 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende 500-2000 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende menos de 100 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende más de 2000 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 400-520 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende más de 425-495 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 450-470 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende 460 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado.
Los métodos no se limitan a una forma particular de administración del poloxámero a un paciente. Ejemplos de la administración incluyen mas no se limitan a administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, inyección o infusión intramuscular, intratecal e intraventricular.
En algunas modalidades, el tratamiento y/o prevención disminuye la susceptibilidad a la sobrecarga de calcio en el músculo esquelético del paciente. En algunas modalidades, la disminución a la susceptibilidad a la sobrecarga de calcio en el tejido del músculo esquelético del paciente comprende disminuir los niveles de Ca+2 intracelular en el sarcolema del músculo esquelético del paciente. En
algunas modalidades, la disminución de los niveles de Ca+2 intracelular en el músculo esq uelético previene la remodelación o revierte la remodelación del tejido del músculo esq uelético en el paciente.
En algunas modalidades, la composición que comprende un poloxámero se co-administra con uno o más agentes útiles en el tratamiento de las deficiencias del músculo esquelético. Ejemplos de tales agentes incluyen mas no se limitan a estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT1 24 o una combi nación de éstos agentes.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un poloxámero y un agente útil para el tratamiento de u n déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético. En algunas modalidades, el agente útil para el tratamiento de un déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético se selecciona del g rupo q ue consiste de estreptomiocina, prednisona , deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT1 24 ó una combinación de estos agentes. En alg unas modalidades, la composición comprende dos o más agentes útiles para el tratamiento de un déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético.
Las composiciones no se limitan a un tipo particular de poloxámero. En algunas modalidades, el poloxámero es P 1 88, P 1 38, P237 , P288, P124, P338 y/o P407. En algunas modalidades, se usan poloxaminas y/o poliglicidoles en lugar de o con poloxámeros. Los
métodos de la presente invención no se limitan a los tipos particulares de músculo esquelético. Ejemplos del músculo esquelético incluyen mas no se limitan a por lo menos uno de los siguientes músculos esqueléticos: músculo1 gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinosó, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho, diafragma y rotador tendinoso. '
En ciertas modalidades, la presente | invención proporciona composiciones que comprenden un poloxámero en contacto con un músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción. En algunas modalidades, el músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción se deriva de un paciente deficiente en distrofina. Las composiciones no se limitan á un tipo particular de poloxámero. En algunas modalidades, el poloxámero es P188, P138, P237, P288, P124, P338 y/o P407. En algunas modalidades, las poloxaminas y/o poliglicidoles se usan en lugar de o con poloxámeros. En algunas modalidades, el músculo esquelético incluye mas no se limita a por lo menos uno de los siguientes músculos esqueléticos: músculo gastrocnemius, tibial posterior, sóleo, longus, brevis, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinosó, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del
abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronador
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redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho, diafragma y rotador tendinoso.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra (A) la estructura del esqueleto de un poloxámero y (B) los ejemplos de los poloxámeros comercialmente disponibles útiles en las composiciones y métodos de la presente invención.
La Figura 2 muestra el músculo lumbrical del 2do. dígito de la pata delantera de un ratón dentro de los experimentos llevados a cabo durante el desarrollo de las modalidades de la presente invención. (A) El músculo se muestra junto a'una aguja hipodérm'ica 30G. (B) La sección transversal teñida con hematoxilina y eosina de un músculo Humbrical WT antes del protocolo de contracción isométrico. Los músculos consisten típicamente de 200-250 fibras y son de aproximadamente 300 µ?p de diámetro. (C) Músculo mdx antes del protocolo de contracción isométrico. Las características distróficas incluyen la presencia de núcleos centrales e infiltracijón de células mononucleares. (D) Extremo distal de un músculo mdx 10
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minutos después del protocolo de contracción isométrico. De todas las 160 fibras musculares, aproximadamente 10% aparecen oscuras y alargadas (flechas) y desprovistas de materia celular (asteriscos). Estas anormalidades son indicativas de fibras de músculo hiper- ! i
contraído. (E) músculo lumbrical mdx visualizado in vitro a lo largo i
de su eje longitudinal después del protocolo de contracción
isométrico. El músculo se incubó con el colórante azul de Evans y
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muestra la presencia de áreas vacías inmediatamente adyacentes a las regiones hiper-contra ídas en las fibras musculares.
La Figu ra 3 muestra la prod ucción de la fuerza de WT y los músculos lumbricales mdx dentro de los experimentos llevados a cabo d u rante el desarrollo de las modalidades para la presente invención . (A) Registros del ejemplo de la¡ producción de fuerza isométrica: (i)' representa el grupo de un ratón WT, (ii) representa el grupo de un ratón mdx. Por claridad , únicamente se muestran los registros de la primera (1 ) y la última (20) contracciones isométricas. (B) Producción de fuerza de WT (barras negras, n=6) y mdx (barras
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blancas, n=8) músculos lumbricales durante u n protocolo de 20 contracciones isométricas. Los datos se presentan como los valores de la media ± SE. La prueba t de Student de cola simple se realizó ú nicamente en la contracción vigésima . El asterisco indica una diferencia del grupo WT (P<0.05) . ¡
La Figu ra 4 muestra la producción de la fuerza de los músculos lumbricales mdx al final de las 20 contracciones 20 isométricas dentro de los experimentos llevados a cabo du rante el desarrollo de las modalidades para la presente invención . Los datos se presentan como los valores de la media ± SE. Se realizó ANOVA de un sentido seguido de la comparación de los pares de Student-Newman-Keuls entre gru pos. El asterisco i ndica una diferencia del g rupo mdx no tratado (P<0.05) .
Definiciones
Como se usa en la presente, el término "signos y síntomas de una deficiencia del músculo esquelético" se relaciona con los signos
y síntomas asociados con una deficiencia del músculo esquelético (por ejemplo; reconocido por observación simple y, cuando se combina con u na actividad del individ uo, edad e historia familiar de la deficiencia del músculo esquelético, puede conducir a u n d iagnóstico exacto y temprano de un trastorno relacionado con la deficiencia del músculo esq uelético (por ejemplo, DM D)) . Ejemplos de los signos y síntomas de una deficiencia del m úsculo esquelétüco incluyen mas' no se limitan a músculo esquelético deficiente en distrofina , músculo esquelético que tiene u n déficit de la fuerza de contracción , músculo esquelético q ue tiene un desequilibrio de Ca2+ y múscu lo esquelético que tiene micro-desgarres. El término "en donde estos . síntomas se reducen" se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa en los síntomas detectables, q ue incluyen mas no se limitan a fuerza de contracción del músculo esquelético mejorada , micro-desgarres reducidos del músculo esquelético y/o balance de Cá2+ mejorado del músculo esquelético.
Como sé usa en la presente, el término "en riesgo de una deficiencia del músculo esq uelético" se refiere a los pacientes (por ejemplo, u n segmento de la población , mundial o animales
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investigados) que tienen un riesgo aumentado (es decir, sobre el paciente promedio (por ejemplo, una persona o animal investigado) de una deficiencia del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene u n desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro- i
desgarres) (por ejemplo, un paciente con DMD) y se puede presentar a cualquier edad .
Como se usa en la presente, el término "composición terapéutica q ue comprende un poloxámero" se refiere a las composiciones que contienen un poloxámero (por ejemplo, P 188) o una combinación de poloxámeros, usados para el tratamiento de una deficiencia del múscu lo esquelético. Una composición terapéutica q ue comprende un poloxámero también puede; comprender u no o más de otros compuestos o agentes que incluyen mas no se limitan a estreptomioci na, prednisona, deflazacort, azatioprina , ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, 344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT 1 24 ó una combinación de estos
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agentes y/u otros agentes terapéuticos, líquidos fisiológicamente tolerables, geles, veh ículos, diluyentes, excipientes, salicilatós, inmunosupres res, antibióticos, aglomerantes, rellenadores, conservadores, agentes estabilizadores, emulsificantes y amortig uadores.
Como se usa en la presente, los términos "huésped", "sujeto" y "paciente" se refieren a cualquier animal, que incluye mas no ¡se limita a animales humanos y no humanos (por ejemplo roedores), i
primates no humanos, ovinos, bovinos, rumiantes, lagomorfos, porcinos, caprinos, equinos, caninos, felinos,1 etc.) , q ue se estud|ia, analiza , prueba, diagnostica o se trata (por ejemplo, se administra terapéutica o profilácticamente una composición que comprende un poloxámero de la presente invención) . Los términos "huésped", "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable, a menos que se indiq ue lo contrario en la presente. Como |Se usa en la presente, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" cuando se usan con referencia a una composición que
En otras modalidades, se administra un primer agente/terapia antes de un segundo agente/terapia. Los expertios en la técnica entienden que las formulaciones y/o rutas de administración de los diferentes agentes o terapias utilizados pueden variar. La dosificación apropiada para la co-administración puede determinarse fácilmente
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por un experimentado en la técnica. En algunas modalidades, cuando se co-administran agentes o terapias, lp¡s agentes o terapias respectivos se administran a dosificaciones menores que las
apropiadas para su administración sola. De esta manera , la co- ; í
administración es especialmente deseable en las modalidades en donde la co-administración de los agentes ó terapias disminuy la dosificación requerida de un agente potencialmente dañino (por ejemplo, tóxico) y/o cuando la co-administración de dos o más agentes resulta en la sensibilización de un paciente a efectos benéficos de uno de los agentes por medio de la co-administración del otro agenté.
Como se usa en la presente, el término "tratamiento" o los i
equivalentes gramaticales abarcan el mejoramiento y/o reversión de los síntomas de una deficiencia del músculo esquelético. U n agente
¦i " que causa un mejoramiento en cualquier parámetro asociado con' la enfermedad cuando se usa en los métodos de selección de la presente invención , pueden identificarse de i esta manera como un compuesto terapéutico. El término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a las mejdidas profi lácticas o preventivas. Por ejemplo, los q ue pueden beneficiarse del tratamiento con las composiciones y métodos de la presente invención incluyen aquellos ya con u na enfermedad y/o disfunción i
(por ejemplo, lesión muscular, DMD y/o una deficiencia del músculo esquelético) así como aquellos en los que! va a prevenirse una enfermedad y/o disfunción (por ejemplo, usando un tratamiento profiláctico de la presente invención) .
Como se usa en la presente, el término "en riesgo de una enfermedad o disfu nción" se refiere a un paciente (por ejemplo, u n humano) q ue está predispuesto a éxperimenjtar una enfermedad o disfunción particular. Esta predisposición puede ser genética (ptor
ejemplo, u na tendencia genética particular a experimentar la enfermedad , tal como trastornos hereditarios) o debido a otros factores (por ejemplo, condiciones ambientales, hipertensión , nivel de actividad, síndrome metabólico, etc.). De esta manera , no , se pretende que la presente invención sea limitada a cualquier riesgo particular ni se pretende que la presente invención sea limitada a cualq uier tipo' particular de trastorno o disfu nción relacionados con las deficiencias del músculo esquelético (por ejemplo, DM D) .
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Como se usa en la presente, el término "q ue sufre de una enfermedad o disfunción" se refiere a un paciente (por ejemplo u n humano) q ue 'está experimentando una enfermedad o disfunción en particular. No se pretende que la presente invención sea limitada a cualesqu iera signos o síntomas ni enfermedades en particular. De esta manera, se pretende que la presente invención abarque los pacientes q ue1 están experimentando cualquier gama de enfermedad o disfunción , én donde el paciente exhibe por lo menos algunos de los indicios (por ejemplo, signos y síntomas) asociados con la enfermedad o disfunción en particular.
Los términos "compuesto" y "agentes" se refieren a cualquier entidad qu ímica, farmacéutica, fármaco y 'similares q ue pueden usarse para tratar o prevenir u na enfermedad , afección , malestar o trastorno de la función corporal. Los compuestos comprenden tanto los compuestos terapéuticos conocidos como los potenciales. U n
"compuesto terapéutico conocido" se refiere a u n compuesto terapéutico que se ha mostrado (por ejemplo, a través de pruebas en animales o antes de experimentar la administración a los humanos) que es efectivo en tal tratamiento. En otras palabras, un compuesto
terapéutico conocido no se limita a un compuesto eficaz en el tratamiento dé la enfermedad o disfunción .
Descripción Detallada de la Invención
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El músculo esquelético es un tipo de músculo estriado, un¡ido usualmente al esqueleto. Los músculos esqueléticos se usan para crear movimiento, aplicando fuerza a los huesos y articulaciones; por medio de contracción . En general se contraen voluntariamente (por
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medio de estimulación nerviosa somática), aunque pueden contraerse involu ntariamente a través de reflejos.
Las células musculares (también llamadas fibras) tienen una forma cil indrica, alargada y están multinucleadas (en vertebrados y moscas) . Los núcleos de estos músculos se localizan en el aspecto periférico de la célula , justo bajo la membrana plasmática , que
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desocupa la parte central de la fibra muscular; para los miofibrilos.
Los músculos esqueléticos tienen u n! extremo (el "origem") unido a un hueso más cerca del centro del eje del cuerpo y éste es, a men udo pero no siempre, un hueso relativamente estacionario (tal como la escápula) y el otro extremo (la "inserción") se une a través de una articulación a otro hueso superior del eje corporal (tal como el húmero) . Lá contracción del músculo causa que los h uesos giren alrededor de la articulación y los huesos se muevan entre sí (por ejemplo, tal como el levantamiento del brazo superior en el caso del origen e inserción descritos anteriormente) .
Aproximadamente 1 de cada 3500 hombres es afectado por la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) mientras que la Distrofia
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M uscular de Becker (BM D) es menos comú n afectando a aproximadamente 1 de cada 30,000 hombres;. Ambas enfermedades
son el resultado de las mutaciones en el gen localizado en el cromosoma X, en Xp21.1 que codifica la distrofina. En DMD, la distrofina está ausente mientras que en BMD ya sea se reduce o es de tamaño anormal. La distrofina es una proteína estructural que participa en la organización celular en las células musculares y promueve la estabilidad miofibrilar y sarcolema (membrana celular del músculo) (ver, por ejemplo, Kaprielian and Severs, 2000 Hejart Failure Reviews 5: 221-238).
Descubierto en 1984, el ratón mdx (ver, por ejemplo, Bulfield G, et al, (1984) Proc Nati Acad Sci USA 81, 1189-1192) carece de distrofina y es un modelo importante para el estudio de los efectos de la deficiencia de distrofina. Los estudios realizados en el tejido muscular del ratón mdx han documentado daños en la estructura y función (ver, por ejemplo, Lynch GS, et al., (2001) J Physiol 535, 591-600; Head SI, et al., (1992) Proc Biol Sci 248, 163-169) que incluyen un alto grado de susceptibilidad a déficits de fuerza inducidos por contracción asociados con contracciones de alargamiento (ver, por ejemplo, Li S, et al, (2006) Hum Mol Genet 15, 1610-1622). Dependiendo del tipo de fibra muscular y la gravedad del protocolo que produce la lesión, los músculos esqueléticos distróficos sufren una pérdida en la fuerza que es de 2 a 7 veces mayor que los músculos de los ratones de tipo salvaje (WT) expuestos al mismo protocolo de contracción de alargamiento (ver, por ejemplo, Li S, et al., (2006) Hum Mol Genet 15, 1610-1622). Además, los músculos distróficos tienen un sarcolema que es más permeable a los iones extracelulares y los colorantes impermeables a membranas (ver, por ejemplo, Yeung EW, et al., (2005) J Physiol
562, 367-380; Vandebrouck C, et al., (2002), J Cell Biol 158, 1089-1096; Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174). Las rutas potenciales responsables de permitir el influjo de los constituyentes extracelulares normalmente excluidos en las fibras del músculo distrófico incluyen desgarres micrqmembranales (ver, por ejemplo, Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174) y un mal funcionamiento de los canales iónicos (ver, por ejemplo,
Yeung EW, et al., (2005) J Physiol 562, 367-380; Vandebrouck C, et
¦ j
al., (2002) J Cell Biol 158, 1089-1096). Estas rutas permiten que el calcio extracelular entre a las fibras musculares y resulte en una concentración1 intracelular elevada de calbio. La concentración elevada de calcio es perjudicial para la estructura y función muscular
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a través de una variedad de mecanismos dependientes del calcio
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(ver, por ejemplo, Lamb GD, et al., (1995) J Physiol 489 (Pt 2), 349-362; Verburg E, et al., (2005) J Physiol 564; 775-790). A pesar de una aceptación general de que las membranas de los músculos esqueléticos distróficos son "más débiles" qué los de los ratones WT (ver, por ejemplo, Yeung EW, et al., (2005) J, Physiol 562, 367-380; Vandebrouck C, et al., (2002) J Cell Biol 1581, 1089-1096; Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174), no se han establecido las contribuciones relativas' de los desgarres micromembranales y los canales iónicos disfuncionales para el déficit de fuerza inducida por la contracción.
La estreptomicina es un inhibidor de los; canales activados por alargamiento (SAC) (ver, por ejemplo, Sokabe|M, et al., (1993) Ann N Y Acad Sci 707, 417-420) que reduce la magnitud de la lesión inducida por la contracción en los músculos distróficos (ver, por
ejemplo, Yeung EW, et al., (2005) J Physiol 562, 367- 380). El poloxámero 188 (P188) es un polímero anfifílico de 8.4 kDa que arregla efectivamente las membranas interrumpidas en las neuronas
(ver, por ejemplo, Marks JD, et al., (2001) FASEB J 15, 1107-1109) y miocitos cardiacos (ver, por ejemplo, Yasuda S, et al., (2005) Nature 436, 1025-1029). El P188 también mejora la recuperación del músculo esquelético (ver, por ejemplo, Lee RC, et al., (1992) Proc Nati Acad Sci USA 89, 4524-4528), fibroblastos (ver, por ejemplo, Merchant FA, et al., (1998) J Surg Res 74, 131-140) y la médula espinal (ver, por ejemplo, Borgens RB, et al., (2004) J Neurosci Res 76, 141-154) de una variedad de protocolos que inducen la lesión.
Los experimentos llevados a cabo durante el transcurso del desarrollo de las modalidades para la presente invención investigaron, por ejemplo, el uso de estreptomicina y poloxámeros, el grado al que los canales mecanosensitivos y los desgarres micromembranales son responsables de la susceptibilidad aumentada de los músculos distróficos a la lesión inducida por contracción. Por ejemplo, los músculos lumbricales (LMB) se trataron con estreptomicina o Poloxámero 188 y se administró subsecuentemente un protocolo de contracción isométrico in-vitro que produjo un déficit de fuerza en los músculos distróficos. Se mostró que los poloxámeros son efectivos para reducir el déficit de fuerza inducido por contracción en un músculo esquelético mdx completo. Se mostró que el tratamiento de los músculos mdx con estreptomicina fue igualmente efectivo para reducir el déficit de fuerza inducido por contracción, pero probablemente, por ejempilo, por medio de un mecanismo diferente del de los poloxámeros. Estos
resultados fueron inesperados. De hecho, la investigación previa
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indicó que los póloxámeros fallaron en prevenir la ruptura de¡ la membrana inducida por el ejercicio en las fibras del músculo esquelético mdx (ver, por ejemplo, Quinlan, J.G., et al, (2006) Neuromuscul. Disord. 16(12) 855-864).
Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevos indicios en la patogénesis de los trastornos del músculo esquelético (por ejemplo, DMD y trastornos relacionados) y las composiciones y métodos para el tratamiento y prevención dej los mismos y para los usos de investigación. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos de tratamiento, por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina, músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción, músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+ y/o músculo esquelético que tiene miero-desgarres (por ejemplo, causados por DMD, causado por lesión inducida por el ejercicio u otras causas) con un poloxámero sellador de membrana (por ejemplo, poloxámero 1 j88-P 188) . En algunas modalidades, él tratamiento con un poloxámero (por ejemplo, P188) revierte el déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético en músculos esqueléticos deficientes en distrofina (ver, por ejemplo, Ejemplos I y II). En algunas modalidades, 'el tratamiento con un poloxámero se usa en el tratamiento de DMD. En algunjas modalidades, la invención proporciona métodos para proteger las células del músculo esquelético y a los pacientes (por ejemplo, humanos, mamíferos no humanos, etc.) de desarrollar un músculo esquelético deficiente en distrofina, un músculo esquelético que tenga un déficit de la fuerza de contracción, un músculo esquelético
que tenga un desequilibrio de Ca2+ y/o un músculo esquelético que tenga micro-desgarres, por medio de la administración al paciente de un poloxámero (por ejemplo, P188). En modalidades adicionales, la invención proporciona tratamientos para un trastorno de deficiencia de distrofina (por ejemplo, DMD) en un paciente que comprende administrar (por ejemplo, administración ; intravenosa (IV)) al paciente, una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo, P188). En algunas modalidades, el paciente es cualquier paciente que tiene o que es susceptible a una lesión inducida por el músculo esquélético. Aunque un entendimiento del mecanismo no es
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necesario para practicar la presente invención y la presepte invención no se limita a ningún mecanismo de acción en particular, en algunas modalidades, la administración dé una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo, P188) produce mejoramientos (por ejemplo, inmediato y/o prolongado) en la función del músculo esquelético (por ejemplo, fuerza de contracción del
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músculo esquelético) debido a un sellado de los desgarres micromembranales del músculo esquelético para prevenir, por
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ejemplo, la entrada de calcio extracelular en las fibras musculares.
Los paradigmas terapéuticos actuales para DMD se enfocan en la expresión de la distrofina, a través del salto del exón o la transducción viral de la distrofina truncada u otros genes (por ejemplo, utrofina o disferlina) que limitan las consecuencias de la deficiencia de distrofina (ver, por ejemplo, Gregorevic, et al, Nat Med 10, 828-34 (2004); Squire et al, Hum Mol Genet 11, 3333-44 (2002); Torrente et al., J Clin Invest 114, 182-95 (2o|o4); Goyenvalle et al., Science 306, 1796-9 (2004)). Estas estrategias son prometedoras,
pero representan un reto debido al blanco requerido de todo el músculo estriado en el cuerpo. La presente invención proporciona una alternativa de base química comparativamente simple para el tratamiento de DMD que comprende administrar a un paciente DMD, una composición que comprende un poloxámero. Aunque un entendimiento del mecanismo no es necesario para la práctica de la j i
presente invención y la presente invención no se limita a ningún mecanismo de acción en particular, en algunas modalidades, la administración de un poloxámero resulta en la estabilización y/o reparación de la membrana aguda.
Como se demuestra en la presente (por ejemplo, en los modelos de ratón de DMD; ver los Ejemplos I y II), la administración de un poloxámero proporciona un mejoramiento listo e inmediato para el músculo esquelético. En la actualidad, el P188 está en las pruebas clínicas de fase III para el tratamiento de crisis vaso-oclusiva en los pacientes de anemia de células falciformes, que han demostrado recientemente la seguridad y no¡ toxicidad de P188 en humanos (ver, por ejemplo, Adams-Graves et al., Blood 90, 2041-6
(1997)). Sin ehnbargo, a diferencia del curso épisódico de anemia de células falciformes, la DMD es una enfermedad progresiva y una i
terapia de poloxámero efectiva, en algunas modalidades, usa la administración intravascular crónica. De está manera, la presente i ¡
invención usa los poloxámeros de sello, de membrana que representan una nueva clase de agentes terapéuticos para la prevención o limitación del daño progresivo a DMD y para el tratamiento de las deficiencias del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético
que tiene un déficit de la fuerza de contracción; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tenga micro-desgarres).
La presente invención no se limita a ningún poloxámero en particular para el uso en la estabilización de la membrana de ¡los músculos esqueléticos en los pacientes (por éjemplo, aumentando de esta forma la obediencia celular y mejorando la función del músculo esquelético). En algunas modalidades preferidas, el P188 se usa (por ejemplo, en una composición (por éjemplo, composición farmacéutica) de la presente invención). La presente invención no se limita al uso del P188. De hecho, cualquier poloxámero que posee características y rasgos similares (por ejemplo, efectos biológicos) a los del P188 encuentran uso en la presente invención, incluyendo mas no limitado a P138, P237, P288, P124, P338 y P407.
El P188 es uno de una familia de moléculas de poloxámero i
desarrolladas originalmente por BASF en durante los años 1950's. Es un copolímero de tribloque no iónico elaborado de poli (óxido de etileno)8o-poli (óxido de propileno)30-poli (óxido de etileno)80 (masa molecular ~8.4 Kda). La molécula tiene varios nombres que incluyen PLURONIC F68, RheothRx y FLOCOR.
Los poloxámeros (también llamados polímeros de b'ioqiue PLURONIC, disponibles en BASF Corp., Wyandotte, MI) comprendien en general bloques de óxido de etileno (EO por sus siglas en inglés) y óxido de propileno (PO por sus siglas en inglés) acomodados en una estructura básica A-B-A: EO-PO-EO. Este acomodo resulta en un copolímero anfifílico, en el que el número de unidades EOi(x) anfifílico e hidrofóbico PO(y) puede alterarse (ver, por ejemplo,
Reeve, páginas 231-249, en Handbook of Biodegradable Polymers, Harwood Academic Pub., Eds. Domb et al., (1997)). La estructura 'del esqueleto de los diferentes poloxámeros se muestra en la FIG. 1A. Una lista de los copolímeros PLURONIC seleccionados disponibles en BASF Corp. se muestra en la FIG IB.' Los copolímeros con diferentes valores x así como y se caracterizan por un balance hidrofílico-lipofílico distinto (HLB). Los | poloxámeros pueden sintetizarse por la adición secuencial de monómeros PO y EO en presencia de un catalizador alcalino, tal corrió hidróxido de sodio o potasio (ver, por ejemplo, Schmolka, J. Am. Oil Chem. Soc. 54 (1977) 110— 116). La reacción se inicia por la polimerización del bloque de PO seguido por el crecimiento de las cadenas EO en ambos extremos del bloque de PO. La polimerización aniónica por lo regular produce polímeros con un índice de polidispersidad relativamente bajo (M/M).
En algunas modalidades, una composición que comprende un poloxámero de la presente invención comprende un poloxámero purificado y/o! fraccionado (por ejemplo, purificado y/o fraccionado usando filtración en gel o fraccionamiento cromatográfico (ver, por ejemplo, Emanuele et al., Expert Opin Investig Drugs. 1998; 7:1193- :i
20, patente U.S. Nos. 6,977,045 y 6,761,824). En algunas modalidades, se usan poloxámeros, los cuales tienen mezclas (por ejemplo, homópolímero PO y/o mezclas del 'copolímero de bloque) removidas. En algunas modalidades, se usa un poloxámero (por ejemplo, copolímero de polioxipropileno/pblioxietileno) que se optimiza para la actividad biológica mejorada (ver, por ejemplo, patente U.S. No. 6,747,064). En algunas modalidades, las formas
químicamente modificadas de uno o más poloxámeros se usan en las composiciones y métodos de la presente invención. Las modificaciones químicas de los poloxámeros incluyen mas no se limitan a radiomarcado, acetilación, biotinjlación, adición de un fluoróforo y otras modificaciones químicas.
Puede usarse una variedad de poloxámeros en (por ejemplo, en una composición que comprende un poloxámero) la presente invención qué tiene características y rasgos similares (por ejemplo, efectos biológicos) con los de P188 (por ejemplo, basado en las características descritas en la FIG. 1b). Estos poloxámeros incluyen
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mas no se limitan a P138, P237, P288, P124, P338 y P407.
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En algunas modalidades, se usa un poloxámero con un peso molecular de entre 5000 y 9000 daltons ¡(por ejemplo, en una composición (por ejemplo, composición farmacéutica) de la presente invención). En algunas modalidades, se usa un poloxámero con un peso molecular de entre 9000 y 12000 daltons (por ejemplo, en una composición (por ejemplo, composición farmacéutica) de la presente invención). En algunas modalidades, se usaiun poloxámero con un peso molecular de entre 12000 y 15000 daltons. Un poloxámero con un peso molecular menor a 5000 o mayor a 15000 daltons también puede tener uso en la presente invención (por ejemplo, en una composición (por ejemplo, composición farmacéutica) de la presente invención).
En algunas modalidades, se usa un poloxámero con un contenido de , polioxietileno mayor a 50% (por ejemplo, en una
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composición (por ejemplo, composición farmacéutica) de la presente invención). En algunas modalidades, se usa un poloxámero con un
contenido de polioxietileno entre 50 y 60%. En algunas modalidades, se usa un poloxámero con un contenido de poloxámero con un contenido de polioxietileno entre 60 y 70%. Los poloxámeros con un contenido de : polioxietileno menor a 50% y ¡ mayor a 70% también pueden tener uso en la presente invención, (por ejemplo, en una composición (por ejemplo, composición farmacéutica) de la presente invención).
Algunos! usos biológicos comunes de P188 incluyen el uso como un suavizante de deyecciones en varios laxantes comercialmente disponibles, como un ingrediente en cosméticos y como un emulsificante para los agentes 1 farmacéuticos. Es un surfactante poderoso. El P188 ha mostrado 'que se inserta en las monocapas de lipidos (ver, por ejemplo, Maskarinec et al., 2T02 Biophys. J. 82: 1453-1459). Tiene muchos efectos biológicos in vivo
I
incluyendo la reparación de las membranas celulares dañadas eléctricamente (ver, por ejemplo, Lee et al., (1992) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89: 4524-4528), en la liberación controlada de fármacos, para sensibilizar tumores en la quimioterapia (ver, por ejemplo, Kabanov et al., Adv Drug Deliv Rev 2002, 54, 759-779) y para la liberación de las terapias de genes, entre otros. Además, el P188 mostró que tiene un efecto en el flujo y la viscosidad de la sangre, así como la adhesión de plaquetas. (Ver, por ejemplo, Graver et al., i
(1969) Circ. 39 and 40: 1249, (Suppl. I)). Se desarrolló por Glaxo Welcome como un agente terapéutico bajo el nombre de RheothRx (ver, por ejemplo, Adams-Graves et al., (1997), Blood 90: 2041-2046) y por CytRx bajo el nombre de FLOCOR para la crisis vaso-oclusijva
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en la enfermedad de células falciformes y ha estado en las pruebas
clínicas en fase III (ver, por ejemplo, Emanuele, (1998) Expert Opin. Investig. Drugs 7:1193-1200). También estuvo en las pruebas , de fase III para valorar la actividad trombolítica én pacientes con infarto del miocardio agudo (MI) (CORE), con resultados mezclados (Schaer et al., (1996) Circ. 94: 298-307; Chareonthaitawe et al., (2000) Heart 84: 142-148). Ha estado en las pruebas de Fase II como un adjunto a la angioplastia coronaria transluminal percutánea primaria para MI aguda (ver, por ejemplo, O'Keefe, et al., 1996 Am. J. Cardiol. 78: 747-750). De esta manera, la presente invención contempla el usó de poloxámeros (por ejemplo, P138, P237 y P288) que gozan características similares y efectos biológicos a los del P188 (por ejemplo, para tratar y/o prevenir las deficiencias del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca +; músculo esquelético que tiene micro-desgarres). El P188 es seguro cuando se administra exactamente por hasta 72 horas (ver, por ejemplo, Adams-Graves et al., (1997), Blood 90: 2041-2046) y es bien tolerado por niños y adultos a exposición repetida (ver, por ejemplo, Gibbs and Hagemann, 2004 Ann. Pharmacother. 38: 320-324). El efecto adverso más significativo en los estudios con RheothRx fue la disfunción renal pero esto no se observó con la forma más altamente purificada FLOCOR. Los efectos adversos m¡ás frecuentemente experimentados fueron dolor, anormalidades del sitio de inyección y náusea. Tiene una vida media en plasma de 7.5 horas en roedores y 18 horas en pacientes humanos. Los estudios farmacocinéticos han mostrado que se metaboliza <5% del
poloxámero purificado. Se ha detectado u n metabolito simple de peso molecu lar superior y menor depu ración (Ver, Gibbs and i
Hageman n , 2004 Ann . Pharmacother. 38: 320-324) . La depuración
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renal es la ruta de eliminación primaria.
La presente invención establece que, una composición que comprende u n poloxámero (por ejemplo, P 1 88) puede usarse como u na terapia de primera clase para la deficiencias del músculo esquelético (por ejemplo, múscu lo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tenga u n] déficit de la fuerza de contracción ; músculo esq uelético que tenga u n desequ ilibrio de Ca2+;
¡ . !
músculo esq uelético que tenga micro-desgarres). En algunas modalidades, una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo, P1 88) brinda beneficios adicionales ¡o sinérgicos cuando se administra con una o más composiciones (por ejemplo, farmacéuticos, fármacos, etc.) (por ejemplo, Estreptomicina) usadas actualmente para el tratamiento de D D (por ejemplo , prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, buti rato de sodio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y
PCT1 24).
En algu nas modalidades, las composiciones de la presente invención se usan para prevenir la entrada de calcio extracelular en el músculo esquelético a través de, por ejemplo, el sellado de los desgarres micromembranales del músculo esquelético . Por ejemplo, en algu nas modalidades, puede usarse úna composición q ue comprende un poloxámero de la presente invención para aumentar la obediencia cel ular y disminuir el Ca+2 intracelular para controlar los niveles en el músculo esq uelético inestable. Aunque no es necesario
un entendimiento del mecanismo para practicar la presente invención y la presente, invención no se limita a ningún mecanismo de acción en particular, en algunas modalidades, el tratamiento del músculo esquelético inestable con una composición que comprende un
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poloxámero de la presente invención (por ejemplo, administrar una composición que comprende un poloxámero al músculo esquelético) altera (por ejemplo, neutraliza , el efecto perjudicial y/o reconstituye
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(por ejem plo repa ra) los desga rres peq ueños en el sa rcolema .
La presente invención no se limita por el tipo de deficiencia del músculo esquelético tratado (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina ; músculo esquelético 'que tenga u n déficit de la fuerza de contracción ; músculo esquelético que tenga un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tenga micro-desgarres) . Efectivamente, cualquier músculo esquelético que comprenda una entrada indeseada de calcio extracelular en el músculo esq uelético a través de, por ejemplo, los desgarres
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pequeños en el sarcolema , puede tratarse con las composiciones y métodos de la presente invención. En algunas modalidades, los desgarres pequeños en el sarcolema resu ltan de una deficiencia de distrofina .
La presente invención no se limita por; el tipo de paciente al que se le administra una composición de la presente invención . De hecho, se contempla una amplia variedad de; pacientes para que se beneficien dé la administración de una composición de la presente invención . En las modalidades preferidas, el paciente es un humano. En algunas modalidades , los pacientes humanos son de cualquier edad (por ejemplo, adultos, niños, infantes , etc.) que tienen o que
probablemente sufran de u na deficiencia del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esq uelético deficiente en distrofina; músculo esquelético q ue tiene un déficit de la fuerza ele contracción ; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarres) (por ejemplo, un paciente con D D) . En alg unas modalidades, los pacientes son mam íferos no humanos (por ejemplo, cerdos, ganado vacu no, cabras, caballos, ovejas u otro
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ganado; o ratones, ratas, conejos u otros animales usados comúnmente en las instalaciones de investigación) .
La presente invención no .se limita a un tipo en particular de músculo esquelético a tratarse con una composición de la presente invención . Hay aproximadamente 639 músculos esqueléticos en el cuerpo humano (ver, por ejemplo, G ray's Anatomy: The Anatomiícal
Basis of Clin ical Practice, 39th edition (2004)), cada uno de las cuales puede tratarse con las composiciones de la presente invención . Ejemplos del músculo esq uelético que tiene u na
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deficiencia (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina ; músculo esquelético q ue tiene u n déficit de la fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético q ue tiene micro-desgarres) que pueden tratarse con las composiciones de la presente invención incluyen mas no se limitan a, por lo menos, uno de los sig uientes ¡músculos esqueléticos: músculo gastroenemius, tibial posterior, soleo , long us, brevis, g lútéo mayor, bíceps femoral , semitend inoso , semimembranosos, psoasil íaco, cuad ríceps femoral , músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen , transverso del abdomen , músculo oblicuo abdominal externo, múscu lo oblicuo
abdominal interno, espinales , pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braq uial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho, diafragma y rotador tendinoso.
La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas (por ejemplo, que comprenden un poloxámero descrito en la presente). Una composición que comprende un poloxámero de la presente invención puede usarse terapéuticamente (por ejemplo, para corregir el músculo esquelético q ue tiene un déficit de la fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene u n desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético q ue tiene micro-desgarres) o como un profiláctico (por ejemplo , para prevenir que el músculo esquelético tenga un déficit de la fuerza de contracción ; músculo esquelético que tiene u n desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarres) . U na composición que comprende u n poloxámero de la presente invención puede ad ministrarse a un paciente por medio de un n úmero de diferentes rutas y métodos de liberación .
En las modalidades preferidas, una composición que comprende u n poloxámero de la presente invención se administra por med io de administración intravenosa (IV). En alg unas modalidades, u na composición de la presente invención puede administrarse una o más veces al día d urante varios días. En alg u nas modalidades, una composición de la presente invención puede administrarse una o más veces al d ía durante más de una semana. Eh algunas modalidades, una composición de la presente invención puede administrarse una o más veces al día durante dos o más semanas. En algunas modalidades, una composición de la presente invención puede
administrarse una o más veces al d ía d urante uno o más meses, dos o más meses, cuatro o más meses, ocho o más meses o durante más de un año. En las modalidades preferidas, una composición de la presente invención se administra (por ejemplo, por medio de administración crónica (por ejemplo, administrado una , dos, tres o más veces a la semana en el consultorio de un méd ico por un período (por ejemplo, d urante un periodo de semanas, meses o añ!os) que sea suficiente para mejorar la contracción del músculo esquelético (por ejemplo, disminuyendo y manteniendo los niveles de calcio del músculo esquelético a los niveles normales) . La presente invención no se limita por la administración intravenosa. Efectivamente, cualquier método de administración que introduzca una composición de la presente invención en la vasculatura se considera útil como un medio de liberación . Por ejemplo, en al!guijras modalidades, una composición de la presente i nvención se administra por medio de la administración pa enteral . Ejemplos de la administración parenteral incluyen inyección o infusión intravenoisa, intraarterial , subcutánea , intraperitoneal , intramuscular, administración intratecal o intraventricular.
Las composiciones y formulaciones para la administración parenteral , IV u otra ruta de administración pueden incluir soluciones acuosas estériles que también pueden contener amortiguadores, diluyentes y otros aditivos apropiados, tales como mas no limitados a mejoradores de penetración, compuestos de vehículo y otros veh ículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una composición de la presente invención puede formularse para ad ministración por cualquier ruta, tal cómo intravenosa u otra
ruta de administración descrita en la presente. En algunas modalidades, una composición de la presente invención puede comprender preparaciones acuosas estériles. Los vehículos y solventes aceptables incluyen mas no se limitan a solución de Ringer, solución salina amortiguada con fosfato, solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite mineral o no mineral fijo, blando, incluyendo los mono-ordi-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico tienen uso en la preparación de inyectables. Las formulaciones de vehículo apropiadas para la administración IV, parenteral, mucosal, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, oral (por ejemplo, por vía de ingestión) o la administración por vía de otras rutas puede encontrarse en Remington: The Science and Practicé of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th edition, 1995.
En las modalidades adicionales preferidas, una composición de la presente invención se administra en una cantidad (por ejemplo, una dosis) que es suficiente para mejorar la contracción del músculo esquelético (por ejemplo, disminuyendo y manteniendo los niveles de calcio del músculo esquelético a niveles normales). La presente invención no se limita a cualquier dosis en particular. De hecho, la dosis deseada puede variar dependiendo del paciente que es tratado (por ejemplo, la edad, estado de salud y el tipo y/o grado de deficiencia del músculo esquelético que es tratado).
En algunas modalidades, se espera que cada dosis (por
ejemplo, de una composición que comprende un poloxámero (por ejemplo, administrado a un paciente para¡ prevenir o tratar una deficiencia del músculo emplo, músculo
esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene micro-desgarres))) comprende entre 100-200 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 200-400 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 400-500 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende 500-2000 mg de poloxámero por kg de peso del pacieinte que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende menos de 100 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que! es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende más de 2000 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis compren'de entre 400-520 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que! es tratado. En algunas modalidades, ; cada dosis comprende entre 425-495 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende entre 450-470 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. En algunas modalidades, cada dosis comprende 460 mg de poloxámero por kg de peso del paciente que es tratado. Puede establecerse una cantidad óptima para una administración en particular a través de los estudios estándar que implican la observación de la función
diastólica y otras respuestas biológicas (por ejemplo, saturación de oxígeno en la sangre) en los pacientes.
En algunas modalidades, se espera que cada dosis (por ejemplo, de una composición que comprende un poloxámero que' se administra a un paciente (por ejemplo, un paciente humano)) sea de 30% en peso de poloxámero. Sin embargo, una dosis puede comprender más o menos de esta cantidad de poloxámero. Por ejemplo, en algunas modalidades, una dosis puede comprender entre 30-40% en peso de poloxámero. En algunas modalidades, una dosis puede comprender entre 40-50% p/p de poloxámero. En algunas modalidades, una dosis puede comprender 50-60% p/p de poloxámero. En algunas modalidades, una dosis puede comprender más de 60% en peso de poloxámero.
En algunas modalidades, las preparaciones farmacéuticas que comprenden un poloxámero se formulan en una forma de dosificación unitaria para fácil de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en la presente, se refilére a una unidad físicamente discreta de la preparación farmacéutica apropiada para el paciente que está bajo el tratamiento (por ejemplo, administración de una composición de la presente invención). Cada dosificación debería contener una cantidad dé las composiciones que comprenden un poloxámero calculada para producir la respuesta deseada (por ejemplo, función mejorada del músculo esquelético). Los procedimientos para determinar la unidad de dosificación apropiada, además de describirse en la presente, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las unidades de dosificación pueden aumentarse o disminuirse
proporcionalmente con base en varios factores, que incluyen mas no se limitan a, el peso, edad y el estado de salud del paciente. Además, las unidades de dosificación pueden aumentarse o disminuirse con base en la respuesta del paciente al tratamiento (por ejemplo, cantidad de déficit de la fuerza de contracción del músculo
i
esquelético).
En algunas modalidades de la invención, las composiciones
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pueden comprender además uno o más alcoholes, compuestos que contienen zinc, emolientes, humectantes, agentes espesadores y/o de gelificacióh, agentes neutralizantes y surfactantes. El agua usada en las formulaciones es de preferencia agua desionizada que tiene un pH neutro.
Las composiciones de la presente invención pueden contener además otros componentes adjuntos encontrados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas. De esta manera, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales adicionales,
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compatibles, farmacéuticamente activos, tales como, por ejem¡plo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes anti- ;, I
I
inflamatorios o pueden contener materiales adicionales útiles en la formulación físicamente de diferentes formas de dosificación dé las composiciones de la présente invención, tales como colorantes, conservadores, antioxidantes, opacantes, agentes de espesamiento y estabilizadores. Sin embargo, estos materiales, cuando se adicionan, i I de preferencia no interfieren indebidamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones de la presente invención . Las formulaciones pueden esterilizarse y, si se desea,
I ; mezclarse con agentes auxiliares (por ejemplo, lubricantes,
conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsifica ntes, sales para influir en la presión osmótica, amortig uadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares) que no interactúan perjudicialmente con el poloxámiero de la formu lación .
La presente invención también incluye métodos que implican la co-administración de una composición que comprende un poloxámiero con uno o más agentes activos adicionales (por ejemplo, agentes que son conocidos en la técnica para el tratamiento o prevención; de las deficiencias del músculo esquelético). De hecho, es un aspecto adicional de esta invención proporcionar métodos para mejorar los métodos de tratamiento de la técnica anterior y/o las composicioihes farmacéuticas mediante la co-administración de una composición1 de la presente invención . En los procedimientos de co-administración, los agentes pueden administrarse simu ltánea o secuencialmente. En una modalidad, las composiciones descritas en la presente se administran antes de otro u otros agentes activos. Las formulaciones farmacéuticas y los modos de administración pueden ser cualquiera de los descritos en la presente. Además, los: dos o más agentes co-administrados pueden administrarse cada u nb usando los diferentes modos (por ejemplo, rutas) o diferentes formulaciones. Los agemtes adicionales que se co-administrarán pueden ser cualquiera de los agentes bien conocidos en la técnica, que incluyen mas no se limitan a los que están actualmente en uso clínico.
Se contempla que la administración dé u na composición que comprende un poloxámero puede co-administrarse con uno o más agentes terapéuticos conocidos para el tratamiento de las
deficiencias del músculo esquelético. Por ejemplo, los agentes que son conocidos en la técnica para el tratamiento de las deficiencias del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina; músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción; músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2*; músculo esquelético que tiene micro-desgarres) incluyen mas no se limitan a estreptomiocina, corticosteroides (por ejemplo, prednisona, deflazacort) , agentes inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclosporina), ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344 (una benzamida y un inhibidor de histona desacetilasa [HDAC]), ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) y PTC 124 (PTC Therapeutics, Inc, South Plainfield, NJ). El PCT 1124 es un compuesto de oxadiazol que, cuando se ingiere oralmente, puede anular las señales de traducción de paro no sentido inducidas por la mutación del gen de distrofina, de modo que la proteína producida es la proteína de longitud total (ver, por ejemplo, Hamed SA (2006) Drugs Nov; 9(11): 783-9) (El PTC124 está actualmente en las pruebas clínicas en fase II para pacientes con MD de Duchenne y fibrosis cística).
Experimental
Los siguientes ejemplos se proporcionan para demostrar e ilustrar más algunas modalidades preferidas y aspectos de la presente invención y no se interpretarán como que limitan el alcance de la misma.
Animales. Ratones mdx machos libres de patógenos específicos (C57BL/1 OScSn-mdx patrón #001801) 2-3 meses de edad y de tipo salvaje (WT) C57BL/10 ratones de 2-5 meses de edad se
obtuvieron de Jackson Laboratory (Bar Harbbr, ME). Los ratones se alojaron en una instalación sin barrera de patógeno específico. Todos los procedimientos experimentales estuvieron de acuerdo con la Guide o el Care and Use of Laboratory Animáis [DHHS Publicaron No. 85-23 (NIH), Revised 1985, Office o!f Science and Health Reports, Bethesda, MD 20892].
Procedimiento operativo.
Los ratones se anestesiaron con una inyección intraperitoneal de Avertin (400 mg/kg de tribromoetanol). Las dosis suplementarias de Avertin se¡ administraron como se requiere para mantener la no respuesta del ratón a estímulos táctiles. Las patas frontales del ratón estuvieron graves y los músculos LMB se disecaron sin el segundo dígito. Los músculos LMB se seleccionaron por su tamaño extremadamente pequeño que aseguraré que todas las fibras fueran accesibles a los compuestos aplicados externamente. Con base en las dimensiones físicas, loa masa muscular LMB se estimó que era
i
de aproximadamente 0.7 mg. Las disecciones se realizaron en una solución de baño enfriada, composición en mM: NaCI 137, NaHC03 11.9, KCI 5.0, CaCI2 1.8, MgCI2 0.5, NaH2P0^4 0.4. El músculo LMB aislado se montó horizontalmente en una cámjara fabricada de forma acostumbrada con el tendón distal unido a un transductor de fuerza (Aurora Scientific, Inc., modelo modificado^ 400A) y el tendón proximal unido a un servomotor (Aurora Scientific, Inc., modelo 318B) medíante costuras compuestas de suturas de nailon de monofilamento 10-0. La temperatura del baño se mantuvo a 25°C y la cámara se inundó continuamente con solución Tyrode (composición en mM: NaCI 121, NaHC03 24, KCI 5.0, CaCI2 1.8, MgCI2 0.5,
NaH2P04 0.4) mantenido a pH 7.3 mediante burbujeo con una mezcla de 95%/5% 02/C02.
Protocolo para i nducir la lesión.
Los músculos se estimularon eléctricamente mediante una
Í
corriente pasada entre dos electrodos de plati no. Los pulsos de i
estimulación de corriente constante fueron dé 0.5 ms de duración y su mag nitud se ajustó para provocar una respuesta de contracción máxima. La longitud óptima (L0) del músculo 'se determinó ajustando
'i
su longitud hasta q ue se alcanzó la fuerza de contracción máxima. Para log rar u na contracción tetánica ¡sométrica máxima, el músculo se estimuló usando un tren de pulsos a una frecuencia de 220 pulsos por seg undo y con polaridad de alternación I de pulso. El protocolo usado para inducir el déficit de fuerza consistió de 20 contracciones i
isométricas, du rando cada una 1 segu ndo i y 1 separadas por 1 min uto. El periodo restante de u n min uto entre las contracciones fue necesario para minimizar la fatiga y asegu rar que cualquier declinación en la fuerza q ue genera u na capacidad de los músculos durante y después de 20 contracciones fuera atribuible a la lesión inducida por la contracción . Para facilitar las comparaciones entre los grupos de músculos que variaron en la masa , la fuerza ¡sométrica absoluta de un músculo durante cada contracción se normalizó a la fuerza ¡sométrica máxima (P0) producida por 1 el músculo du rante el protocolo de 20 contracciones.
Grupos de Tratamiento.
I í
Los músculos LM B de ratones WT, llamados m úsculos WT, se dividieron en dos grupos. Un g rupo se expuso a solución de Tyróde normal y el otro g rupo a una solución de Tyróde libre de calcio. Los
músculos de los ratones mdx, llamados músculos mdx, se dividieron en 5 grupos de acuerdo con su grupo de tratamiento con: (1) P188, (2) estreptomicina, (3) P188 y estreptomicina, (4) Tyrode libre de calcio, o (5) Tyrode normal. Las concentraciones de P188 (Bayer, NJ) y estreptomicina (Sigma, #S1277) en solución de Tyrode fueron de 1 mM y 200 µ?, respectivamente. Para todos los tratamientos, los músculos se dejaron incubar en la cámara durante 15 minutos antes del comienzo del protocolo de contracción. Los experimentos piloto que se realizaron en los músculos WT expuestos a P188 (1 mM) o estreptomicina (200 µ?) indicaron que estos compuestos no fueron tóxicos al músculo cuando se usaron a estas concentraciones. Para los experimentos libre de calcio, se omitió el CaCI2 de la solución de Tyrode y MgCI2 se aumentó a 2.3 mM para mantener la concentración de iones divalentes. El déficit de fuerza que surge de los experimentos libres de calcio tienen, por ejemplo, dos posibles orígenes: un déficit de fuerza inducido por cóntracción, así como un déficit de fuerza "ambiental" causado por la exposición prolongada del músculo a un ambiente no fisiológico. Para separar el déficit de fuerza inducido por contracción del ambiental, se asumió que el ambiente libre de calcio tuvo un efecto que fué igualmente perjudicial tanto para los músculos WT como mdx y en consecuencia normalizaron las respuestas de fuerza de los músculos mdx en los ambientes libres de calcio para los de los músculos WT en los mismos ambientes libres de calcio. Al final del protocolo de contracción, la fuerza tetánica isométrica de los músculos mdx, expresada como un porcentaje de P0, se dividió entre la fuerza tetánica isométrica de los músculos WT, también expresada como un
porcentaje de P0. Este procedimiento de normalización aisló los déficits de fuerza inducidos por contracción, permitiendo comparaciones entre los músculos mdx en los ambientes libres de calcio y los normales.
Estadística
Los datos se presentan como un valor medio ± SE. El análisis estadístico se realizó usando ya sea la prueba t de Student o el análisis de varianza de un sentido (ANOVA) con el nivel de significado establecido a priori a P<0.05. Cuando se usó ANOVA y se detectó el significado, se usó una comparación post hoc de Studemt-Newman-Keuls para verificar las diferencias de pares.
Ejemplo II
Este ejemplo demuestra la efectividad del P188 en la reducción del déficit de fuerza inducido por contracción en un músculo esquelético mdx completo, y que el tratamiento de los músculos mdx con estreptomicina, un inhibidor del canal activado por alargamiento, fue igualmente efectivo para reducir el déficit de fuerza inducido por contracción pero probablemente por medio de un mecanismo diferente al P188.
Con base en la histología de una sub-muestra de músculos, líos
i músculos LMB fueron de aproximadamente 300 µ?? de diáme^troj y consistieron de 200 a 250 fibras (ver, la Figura 2A, B). Las secciontes transversales de los músculos mdx exhibieron características distróficas típicos (ver, por ejemplo, Brooks, SV (1998) J Muscle Res Cell Mot 19, 179-187) incluyendo las áreas de infiltración celular mononuclear y la presencia de las células nucleadas centralmente
I
(ver, la Figura 2C). El P0 de los músculos WT no tratados (14.8 ± 0.9
n¡N, n=6) fue mayor al P0 de los músculos mdx no tratados (10.8 ± 0.4 mM, n=8) (P < 0.05). Al final del protocolo de contracción isométrico, los músculos WT no mostraron un déficit de fuerza. Por el contrario, las fuerzas generadas por los músculos mdx no tratados disminuyó a 69% del P0 al final del protocolo de contracción isométrica 20 (ver, la Figura 3). Este valor no se cambió despuésjde un periodo de 10 minutos de recuperación lo que indica que la fatiga no fue un factor contribuyente. Después del protocolo de contracción isométrica, la histología de los músculos mdx reveló la presencia de fibras que estuvieron alargadas y se tiñeron oscuras como resultado de las regiones de hipercontractura irreversibles a lo largo de la longitud de las fibras (ver la Figura 2E). En una sección transversal dada del músculo, la hipercontractura de las fibras musculares también resultó en regiones esporádicas que estuvieron desprovistas de material celular (ver la Figura 2D). El grado del daño de la fibra en una sección transversal dada es, por ejemplo, probable que sea un subestimado del daño de la fibra en un músculo completo; una fibra que parece normal en una sección transversal puede estar dañada en otra región a lo largo de su eje.
El tratamiento de los músculos mdx con estreptomicina ó P188 solo, o con ambos estreptomicina y P188 simultáneamente, no influyó en P0 absoluto. Mientras que P0 absoluto no fue afectado por el tratamiento, los músculos tratados mostraron una reducción en la magnitud del déficit de fuerza post- protocolo. Comparado con los músculos mdx no tratados, los músculos mdx tratados con estreptomicina ó P188 exhibieron una capacidad aumentada para generar fuerza al final del protocolo de contracción, con un aumento
de 69% a 84% y 85% de P0, respectivamente (ver la Figura 4).
í
Cuando los músculos mdx se trataron con estreptomicina y P188 simultáneamente, el P0 normalizado post-prptocolo no fue diferente del tratamiento con P188 o estreptomicina sola (P > 0.05) (ver la Figura 4).
En la solución de Tyrode libre de calcio, el P0 absoluto délos músculos WT y mdx disminuyó en aproximadamente 30% a 10.8 ± ¡0.5 mN (n = 3) y 7.2 ± 1.3 mN (n=4), respectivamente. La declinación, en el P0 absoluto de los músculos WT y mdx fue causada probablemente por el ambiente extracelular libre de calcio no fisiológico. Cuando se normalizó a los músculos WT en los ambientes libres de calcio, Jos músculos mdx en los ambientes libres de calcio generaron fuerzas
1 I
que fueron 92% de P0, un valor que no fue diferente de los múscuilos tratados con estreptomicina y/o P188 (P < 0.0¡5) (ver la Figura 4).
Tratando los músculos con mdx con P1¡88 y estreptomicina, ya
i
sea separada o simultáneamente, se observó una reducción en el déficit de fuerza comparado con los músculos mdx no tratados.
Cuando el protocolo de contracción isométricá se llevó a cabo en un
i
ambiente libre de calcio, los músculos mdx exhibieron nuevamente un déficit de fuerza reducido. Estos resultados, acoplados con una observación directa de la entrada de calcio en los músculos LMB de los ratones mdx durante un protocolo de contracción similar, sugiere, por ejemplo, que el influjo de calcio extracelular se presenta a trayés del desgarre micromembranal y SAO, y juega un papel significativo en el déficit de fuerza post-protocolo en los músculos mdx. Este déficit de fuerza se presenta probablemente cuando, por ejemplo, el
i
influjo de calcio extracelular en las fibras musculares mdx causa una
activación regional prolongada que conduce ocasionalmente a coágulos de Hipercontracción y destrucción dé fibras.
Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la especificación anterior se incorporan en \ la presente mediante referencia . Las diferentes modificaciones , y variaciones de los
i i
métodos descritos de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica; sin apartarse del alcance y espíritu de la invención .
Aunque la invención se ha descrito con relación a las modalidades preferidas específicas, debe entenderse qué la invención como se reivindica, no debe limitarse indebidamente I a tales modalidades específicas. Efectivamente, las diferentes modificaciones de las modalidades descritas para llevar a cabo la invención q ue son obvias para los expertos en los campos relacionados, tienen el propósito de estar dentro del alcance de la presente invención .
Claims (1)
- REIVINDICACIONES i 1. Método para el tratamiento de un paciente para prevenir o I reducir la lesión o deficiencia del músculo esquelético, caracterizado porque comprende administrar a tal paciente una composición que comprende uh poloxámero bajo condiciones, j de modo que la lesión del músculo esquelético se reduzca o prevenga. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, I caracterizado porque la deficiencia del músculo esquelético es un ¦i déficit de fuerza de contracción del músculo esquelético. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, l caracterizado porque el poloxámero es un poloxámero purificado o fraccionado. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ¡porque dicho paciente es un paciente humano. 5. El método de conformidad con' la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra por medio de administración intravenosa. 6. El método de conformidad com la reivindicación 1, caracterizado porque dicho paciente es un ¡paciente deficiente en distrofina. 7. El método de conformidad con i la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene distrofia muscular de Duchene. 8. El método de conformidad con . la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento disminuye la susceptibilidad a la sobrecarga de calcio en el músculo esquelético de dicho paciente. 9. El método de conformidad con ¡ la reivindicación 8, caracterizado porque la disminución de la susceptibilidad a la sobrecarga de calcio en el tejido del músculo esquelético de dicho paciente comprende disminuir los niveles de C+2 intracelular en el sarcolema del músculo esquelético de dicho paciente. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la disminución de los niveles de Ca+2 intracelular en el músculo esquelético previene la remodelación o revierte la remodelación del tejido del músculo esquelético en dicho paciente. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el poloxámero es P188. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho poloxámero se administra a un nivel de dosificación entre aproximadamente 420-500 mg por kg de peso de dicho paciente. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el nivel de dosificación es de 460 mg por kg de peso de dicho paciente. 14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que comprende un poloxáméro se co-administra con uno o más agentes seleccionados del grupo qiue consiste de estreptomiocina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho músculo esquelético comprende por lo menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste de músculo gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinpso, semimembranosos, psoasilíaco, cuadriceps femoral, músculos aductores de la cadera, I angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronadbr redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho! diafragma y rotador tendinoso. 16. Un método para prevenir un déficit de contracción del músculo esquelético en un paciente deficiente en distrofi'na, caracterizado | porque comprende administrar a dicho paciente una composición que comprende un poloxámero. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, j caracterizado porque la administración del poloxámero reduce la concentración de calcio intracelular en el músculo esquelético deficiente en distrofina en dicho paciente. ' 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la reducción de la concentración de calcio intracelular en los miocitos deficientes en distrofina reduce la i susceptibilidad del paciente a la sobrecarga de calcio. 19. El método de conformidad con ! la reivindicación 16, caracterizado porque el poloxámero es P188. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, i caracterizado porque el poloxámero se administra a un nivel de dosificación entre aproximadamente 420-500 ig por kg de peso de dicho paciente: 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20, i caracterizado porque el nivel de dosificación les de 460 mg por kg¡ de peso de dicho paciente. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1 6, caracterizado ; porque la composición se administra por medio de administración intravenosa. 23. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el paciente deficiente en distrofina es un paciente humano con distrofina muscular de Duchene. 24. El método de conformidad con la reivindicación 1 7, caracterizado porque la disminución de los niveles de C+2 intracelular I ' I en el músculo esquelético previene la remodelación o revierte la remodelación de tejido del músculo esquelético- en dicho paciente. 25. El (método de conformidad con ; la reivindicación 1 6, caracterizado porque el poloxámero es un poloxámero purificado. 27. El método de conformidad con i la reivindicación 1 6, caracterizado porq ue la composición que comprende un poloxámero se co-administra con uno o más agentes seleccionados del grupo q.ue I : consiste de estreptomiocina , pred nisona, deflazacort, azatioprina, ciclospori na , ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344, ácido 1 suberoilanilida hidroxámico y PCT124 o una combinación de estos agentes. 28. El método de conformidad con la reivindicación 1 6, caracterizado porque el poloxámero es un poloxámero fraccionado. 29. El método de conformidad con la reivind icación 16, caracterizado porq ue el músculo esq uelético comprende el músculo lumbrical . 30. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el músculo esquelético comprende por lo menos un músculo esquelético seleccionado! del grupo que consiste de músculo gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor bíceps femoral, semitendinoso, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, I angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso id el abdomen, músculo oblicuo abdominal extérno, músculo oblicuo i abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho; diafragma y rotador tendinoso. 31. Un método para reducir la concentración de calcio en el músculo esquelético, caracterizado porque comprende administrar al músculo esquelético una composición que comprende un poloxámero. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el músculo esquelético comprende el músculo esquelético deficiente en distrofina. , 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el poloxámero es P188. ' 34. El método de conformidad con ; la reivindicación 31, caracterizado porque el poloxámero es un poloxámero purificado o fraccionado. 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el músculo esquelético comprende el músculo lumbrical. 51 36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el músculo esquelético comprende por lo menos un músculo esquelético seleccionado; del grupo que consiste de músculo gastroenemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor', bíceps femoral, semitendinojso, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronadpr redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho, diafragma y rotador tendinoso. 37. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la composición que comprende un poloxámero i se co-administra con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de estreptomiocina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de feñilo, butirato de sodiio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico ! y PCT124 o una i combinación de estos agentes. 38. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la administración al músculo esquelético de una composición que comprende un poloxámero previene la muerte celular del músculo esquelético. 39. Una composición, caracterizada porque comprende un poloxámero y un segund agente útil para el tratamiento de un déficit de contracción del músculo esquelético. 40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el agente útil para el tratamiento de un déficit de contracción del músculo esquelético se selecciona del grupo que consiste de estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, butirato de fenilo, butirato de sodio, M344, ácido suberoilanilida hidroxámicoi y PCT124 o una combinación de estos agentes. 41. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la composición comprende dos o más agentes útiles para el tratamiento de un déficit de contracción del músculo esquelético. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el poloxámero es P188. ; 43. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el poloxámero se selecciona del grupo que consiste de P138, P237, P288, P124, P338 y P407. 44. La composición de conformidad co(n la reivindicación 39, caracterizada porque el músculo esquelético comprende el músculo lumbrical. 45. La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el músculo esquelético comprende por lo menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste de músculo gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, i glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranosos, psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braquial, braquial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho;, diafragma y rotador tendinoso. 46. Una composición, caracterizada 'porque comprende un i poloxámero en contacto con un músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción. 47. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción se deriva de un paciente deficiente en distrofina. ..I 48. La composición de conformidad con la reivindicación <46, caracterizada porque el poloxámero es P188. 49. La composición de conformidad con la reivindicación 46. caracterizada porque el poloxámero se selecciona del grupo que consiste de P138, P237, P288, P124, P338 y P407. 50. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el músculo esquelético comprende el músculo lumbrical. , 51. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el músculo esquelético comprende por lo menos un músculo esquelético seleccionado cJel grupo que consiste de músculo gastrocnemius, tibial posterior, soleo, longus, brevis, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranosos, i psoasilíaco, cuadríceps femoral, músculos aductores de la cadera, angular de omóplato, trapecio, recto del abdomen, transverso del abdomen, músculo oblicuo abdominal externo, músculo oblicuo abdominal interno, espinales, pectoral mayor, bíceps braquial, tríceps braqüial, braquial anterior, pronador redondo, supinador largo, romboides, deltoides, dorsal ancho!, diafragma y rotador tendinoso. 52. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una poloxamina y/o poljglicidol se usa en lugar de o con dicho poloxámero. ¡ i 53. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque una poloxamina y/o poliglicidol se usa en lu'gar de o con dicho poloxámero. 54. El método de conformidad con, la reivindicación 31, caracterizado porque una poloxamina y/o poliglicidol se usa en lugar de o con dicho poloxámero. ' 55. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque una poloxamina y/o poliglicidol se usa en lugar de o con dicho poloxámero. 56. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque una poloxamina y/o poliglicidol se usa en lugar de o con dicho poloxámero. RESUM EN La presente invención se relaciona , con composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de las deficiencias del músculo esquelético. En particular, la presente invención proporciona composiciones que comprenden poloxámeros (por ejemplo, poloxámero 1 88-P1 88) y métodos para el uso de los mismos para el tratamiento y prevención de las deficiencias y lesiones del músculo esquelético (por ejemplo, músculo esquelético deficiente en distrofina ; músculo esquelético que tiene un déficit de fuerza de contracción ; músculo esq uelético que tiene un desequilibrio de Ca2+; músculo esquelético que tiene microdesgarres).
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