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MX2009002888A - Compuestos que modulan el receptor cb2. - Google Patents

Compuestos que modulan el receptor cb2.

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Publication number
MX2009002888A
MX2009002888A MX2009002888A MX2009002888A MX2009002888A MX 2009002888 A MX2009002888 A MX 2009002888A MX 2009002888 A MX2009002888 A MX 2009002888A MX 2009002888 A MX2009002888 A MX 2009002888A MX 2009002888 A MX2009002888 A MX 2009002888A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
propionamide
butyl
tert
sulfonyl
Prior art date
Application number
MX2009002888A
Other languages
English (en)
Inventor
Doris Riether
Angela Berry
Pier Francesco Cirillo
Eugene Richard Hickey
David Thomson
Renee M Zindell
Monika Ermann
James Edward Jenkins
Innocent Mushi
Malcolm Taylor
Chandana Chowdhury
Christopher Francis Palmer
Nigel Blumire
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38893310&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002888(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) (ver fórmula I) Compuestos según la invención se enlazan a y son agonistas, antagonistas o agonistas inversos del receptor CB2, y son útiles para tratar la inflamación. Los compuestos que son agonistas, son adicionalmente útiles para tratar el dolor.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN EL RECEPTOR CB2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos que modulan el receptor CB2 y su utilización como medicamentos .
INFORMACIÓN ANTECEDENTE Los canabinoides son un grupo de aproximadamente 60 compuestos diferentes encontrados en la Cannabis sativa (también conocida como marihuana), siendo las moléculas más representativas el cannabinol, cannabidiol y ?9-tetrahidrocannabinol (THC) . La utilización terapéutica del Cannabis puede datarse en las antiguas dinastías de China e incluye aplicaciones para varias enfermedades que van de la falta de apetito, emesis, calambres, dolor menstrual, espasticidad a reumatismo. La larga historia de la utilización del Cannabis ha conducido al desarrollo de varios fármacos. Por ejemplo, Marinol y Cesamet que se basan en el THC y su análogo la nabilona respectivamente, se utilizan como antieméticos y estimulantes del apetito. A pesar de los beneficios clínicos, la utilización terapéutica del cannabis está limitada por sus efectos psicoactivos , incluyendo alucinación, adicción y dependencia. El documento de Mechoulam R, ed., Cannabinoids as Therapeutic Agents, Boca Ratón, FL; CRC Press, 1986 proporciona una revisión de la utilización medicinal del cannabis.
Los efectos fisiológicos de los cannabinoides están mediados por al menos dos receptores acoplados a la proteina G, CB1 y CB2. Estudios auto-radiográficos han demostrado que los receptores CB1 se expresan principalmente en el sistema nervioso central, específicamente en el córtex cerebral, el hipocampo, los ganglios básales y el cerebelo. También se encuentran en un grado menor en el sistema reproductor y en otros tejidos periféricos incluyendo los del sistema inmune. Los receptores CB1 regulan la liberación de neurotransmisores de las neuronas presinápticas y se cree que intervienen en la mayoría de los efectos eufóricos y otros efectos sobre el sistema nervioso central del cannabis, tales como la catalepsia inducida por THC, hipomovilidad e hipotermia, los cuales se ha demostrado que están totalmente ausentes en ratones con una deleción del gen del CB1 (Zimmer et al., Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc Nati Acad Sci U S A. (1999) 96: 5780-5785. ) Los receptores CB2 se encuentran casi exclusivamente en el sistema inmune, con la mayor densidad en el bazo. Se calcula que el nivel de expresión del CB2 en las células inmunes es aproximadamente de 10 a 100 veces mayor que el del CB1. En el sistema inmune, el CB2 se encuentra en varios tipos de células, incluyendo células B, células NK, monocitos, células microgliales , neutrófilos, células T, células dentriticas y mastocitos, lo que sugiere que un amplio espectro de funciones inmunes puede regularse a través de los moduladores CB2 (Klein et al., The cannabinoid system and immune system. J Leukoc Biol (2003) 74: 486-496). Esto está basado en el descubrimiento de que el efecto inmunomodulador del THC está ausente en ratones deficientes en CB2 (Bicklet et al., Immunornodulation by cannabinoid is absent in mice deficient for the cannabinoid CB2 receptor. Eur J Pharmacol (2000) 396: 141-149). Se han desarrollado ligandos selectivos al CB2 y se han ensayado en base a sus efectos en varios procesos inflamatorios. Por ejemplo, en modelos animales de inflamación, se ha demostrado que los agonistas selectivos, agonistas inversos y antagonistas de CB2 son eficaces para suprimir la inflamación (Hanus et al., HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor, Proc Nati Acad Sci U S A. (1999) 96: 14228-14233, Ueda et al., Involvement of cannabinoid CB(2) receptor-mediated response and efficacy of cannabinoid CB(2) receptor inverse agonist, JTE-907, in cutaneous inflammation in mice, Eur J Pharmacol. (2005) 520: 164-171 y Smith et al., The anti-inflammatory activities of cannabinoid receptor ligands in mouse peritonitis models Eur J Pharmacol. (2001) 432: 107-119). Además, los agonistas selectivos del CB2 inhiben la gravedad de la enfermedad y la espasticidad en modelos animales para la esclerosis múltiple (Baker et al., Cannabinoids control spasticity and tremor in a múltiple sclerosis model, Nature (2000) 404: 84-87, Arevalo-Martin et al., Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of múltiple sclerosis, J Neurosci. (2003) 23:2511-2516). En conjunto, estos resultados apoyan la idea de que se pueden emplear moduladores del receptor del CB2 para el tratamiento de estados médicos que tengan un componente inflamatorio.
Además de la inflamación, se ha demostrado que los agonistas del CB2 inhiben el dolor y la emesis. Por ejemplo, agonistas selectivos del CB2 reducen la respuesta dolorosa inducida por estímulos térmicos y de otro tipo (Malan et al., CB2 cannabinoid receptor-mediated peripheral antinociception, Pain (2001) 93: 239-45 y Nackley et al., Selective activation of cannabinoid CB(2) receptors suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation , Neuroscience (2003) 119: 747-57) . También se ha demostrado que la activación del CB2 inhibe la respuesta dolorosa neuropática (Ibrahim et al., Activation of CB2 cannabinoid receptors by AM1241 inhibits experimental neuropathic pain: pain inhibition by receptors not present in the CNS, Proc Nati Acad Sci U S A. (2003) 100: 10529-33). Finalmente, frente a datos anteriores que no encontraron CB2 en el cerebro, un articulo reciente ha demostrado la expresión del CB2 en el cerebro, con aproximadamente 1.5% del nivel en el bazo. En este articulo se muestra que la activación del CB2 es responsable del efecto antiemético del endocanabinoide (Van Sickle et al., Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors, Science 2005 310: 329-332 ). Los resultados anteriores confirman que los agonistas del CB2 se pueden utilizar para el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático, asi como para el de la emesis.
LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos que se unen a y modulan el receptor CB2. La invención proporciona también un método y composiciones farmacéuticas para tratar la inflamación por medio de la administración de cantidades terapéuticas de estos compuestos. Finalmente, la invención proporciona un método y composiciones farmacéuticas para tratar el dolor por medio de la administración de cantidades terapéuticas de los nuevos compuestos que son agonistas del CB2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En su aspecto genérico más amplio, la invención proporciona compuestos de la fórmula en la que: R1 es alquilo Ci-io, alcoxi Ci_io, cicloalquilo C3-10, anillo heterociclico saturado de 3-10 miembros, bencilo o fenetilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1-3 sustituyentes elegidos a partir de alquilo Ci_io sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-i0, anillo heterociclico saturado de 3-10 miembros sustituido opcionalmente con acilo, oxo o sulfona de metilo, acilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo y halógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterociclico o cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o con un grupo heterociclilo, alcoxi ??-?e opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimetilaminoalquilo C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno y piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno; o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un primer aspecto subgenérico, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en la que, R1 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, biciclo(3.3.0) octañilo, biciclo [4.3.0] nonilo, bencilo o fenetilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo (sustituido opcionalmente con acilo, oxo o metilsulfonilo) , piperidinilo (sustituido opcionalmente con acilo, oxo, o metilsulfona, acilo, ciano, fenilo, oxo, fluoro, cloro, bromo e hidroxilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzoxazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo o tetrahidrobenzimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sust ituyentes elegidos de alquilo Ci-C6 que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimet ilaminoalquilo C1-C4, fenilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo Ci-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, tienilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno y piridinilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 alquilo C3.-C4 opcionalmente sustituido con halógeno. En un aspecto subgenérico adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en la que, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n- nonilo, n-decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, biciclo ( 3.3.0 ) octanilo, o biciclo [ 4.3.0 ] nonilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de metilo, etilo, pivaloilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metilsulfona , fluoro, cloro, bromo, oxo e hidroxi; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzoxazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo o tetrahidrobenzimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimetilaminoalquilo C1-C4, fenilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, tienilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno y piridinilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno. En otro aspecto subgenérico, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en la que, R1 es bencilo o fenetilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de metilo, fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto subgenérico, la invención proporciona compuestos de la fórmula I en la que, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con metilo, pivaloilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metilsulfonilo o cloro; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo; R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo o tiazolilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 2 sustituyentes elegidos de metilo, etilo, tere-butilo, neopentilo, ciclohexilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituidos con un átomo de cloro. El término "alquilo", o cualquier sustituyente que contiene un grupo alquilo tal como alcoxi o acilamino, se entenderá que tiene grupos alquilo ramificados o no ramificados, preferiblemente C1-C6 y se entenderá que están opcionalmente parcial o totalmente halogenados. Los compuestos de fórmula I se pueden elaborar utilizando los métodos generales de síntesis descritos a continuación, los cuales también forman parte de la invención .
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS La invención también proporciona procedimientos para elaborar compuestos de Fórmula (I) . En todos los métodos, a menos que se especifique otra cosa, R1, R2, R3, R4 y R5 en las fórmulas que se muestran a continuación tendrán el significado de R1, R2, R3, R4 y R5 en la Fórmula (I) de la invención descrita anteriormente en este documento. Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un especialista habitual en la técnica. En la sección de Ejemplos de Síntesis se proporcionan procedimientos específicos. Típicamente, el progreso de la reacción puede controlarse por cromatografía de capa fina (TLC) , si se desea, y los intermedios y productos pueden purificarse por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los ejemplos que se muestran a continuación son ilustrativos y, como se aprecia por un especialista en la técnica, los reactivos o condiciones particulares pueden modificarse cuando sea necesario para los compuestos individuales sin experimentación excesiva. Los materiales iniciales y los intermedios utilizados, en los métodos posteriores, o bien están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por los expertos en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por el método ilustrado en el Método A.
Método A Como se ilustra en el Método A, la reacción de un tiol de fórmula II con un éster etílico de bromo de fórmula III, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, proporciona un tioéter de fórmula IV. La reacción del tioéter de fórmula IV con un agente oxidante adecuado proporciona la sulfona correspondiente de fórmula V. La hidrólisis del grupo éster de la sulfona de fórmula V en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de litio, proporciona el ácido correspondiente de fórmula VI. Hacer reaccionar el ácido de fórmula VI con un reactivo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, proporciona el cloruro de ácido que después se hace reaccionar con una amina de fórmula VII en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) . De forma alternativa, el ácido de fórmula VI también puede acoplarse con una amina de fórmula VII bajo condiciones de acoplamiento estándar, para proporcionar un compuesto de fórmula (I). En estas síntesis se pueden emplear reacciones de acoplamiento peptídico convencionales conocidas en la técnica (véase por ejemplo M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag). Un ejemplo de condiciones de acoplamiento adecuadas es el tratamiento de una solución del ácido carboxílico en un disolvente adecuado tal como DMF con EDC, HOBT y una base tal como diisopropiletilamina, seguido de la amina deseada. Una modificación adicional del producto inicial de la fórmula (I) por métodos conocidos en la técnica e ilustrados en los ejemplos siguientes, se puede usar para preparar compuestos adicionales de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar también por el método ilustrado en el Método B.
IX III V Método B Como se muestra en el Método B, el cloruro de sulfonilo de fórmula VIII se convierte a la correspondiente sal sódica de ácido sulfinico de fórmula IX, usando procedimientos presentados en la literatura. La reacción de la sulfona de fórmula IX con un bromoetil-éster de fórmula III en un disolvente adecuado, proporciona una sulfona de fórmula V. La sulfona de fórmula V se somete a la secuencia de reacciones como se muestra en el Método A, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por el método ilustrado en el Método C.
Método C Como se ilustra en el Método C, hacer reaccionar el ácido de fórmula X con un reactivo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, proporciona el cloruro de ácido que después se hace reaccionar con una amina de fórmula VII en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI). Como alternativa, el ácido de fórmula X también puede acoplarse con una amina de fórmula VII en condiciones de acoplamiento convencionales, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI) . La reacción de la amida de fórmula XI con una sal de sodio del ácido sulfinico de fórmula IX, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, proporciona un compuesto de fórmula (I) . Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se ilustra en el Método D R4 R4 R2. ,R3 I R2. /R3 I R1 SH + Br f "R5 S T R5 O O XI XII XII I Método D Como se ilustra en el Método A, la reacción de un tiol de fórmula II con una bromoamida de fórmula XI, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, proporciona un tioéter de fórmula XII. Hacer reaccionar el tioéter de fórmula XII con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado, proporciona un compuesto de fórmula (I) · Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por el método ilustrado en el Método E.
III La reacción del bromuro inicial de fórmula XIII con un reactivo tal como tioacetato de potasio, en un disolvente adecuado, proporciona un éster de ácido tioacético de fórmula XIV. La reacción del éster de ácido tioacético XIV con el bromoetil-éster de fórmula III, en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, proporciona el correspondiente éster de etilo de ácido sulfánico de fórmula IV que puede convertirse a un compuesto de fórmula (I) mediante la secuencia de etapas mostrada en el Método A. Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por el método ilustrado en el Método F.
Método F La reacción de una bromoamida de fórmula XI con un reactivo tal como tioacetato de potasio, en un disolvente adecuado, proporciona un tiocompuesto de fórmula XV. La reacción del tiocompuesto de fórmula XV con el compuesto de bromo apropiado, en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, proporciona la tioamida de fórmula XII que puede convertirse a un compuesto de fórmula (I) como en el Método D. Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se ilustra en el Método G XV XVI Método G La reacción de un tiocompuesto acilado de fórmula XV con bromometiltetrahidropirano en presencia de una base adecuada, tal como metóxido sódico, en un disolvente adecuado, proporciona un intermedio de fórmula XVI. La reacción del intermedio de fórmula XVI con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno, proporciona un compuesto de fórmula I. Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se ilustra en el Método H.
Método H Como se ilustra anteriormente, la reacción de un tiocompuesto acilado de fórmula XV con N-Boc-bromometilpiperidina, en presencia de una base adecuada, tal como metóxido sódico, en un disolvente adecuado, proporciona un intermedio de fórmula XVII. La eliminación del grupo protector en presencia de un ácido, y la oxidación en condiciones de reacción estándar, proporciona un compuesto de fórmula I. Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se muestra en el Método I.
Método I Como se esboza anteriormente, la desprotección de una piperidina protegida por N-Boc de fórmula XVII, con un ácido adecuado seguido de acilación con un reactivo tal como anhídrido acético, en presencia de una base adecuada, proporciona un compuesto de fórmula XVIII. La reacción del intermedio de fórmula XVIII con un agente oxidante adecuado tal como ácido m-cloroperbenzóico, proporciona un compuesto de fórmula I. Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se ilustra en el Método J.
Método J Como se esboza en el método anterior J, la reacción de un compuesto de fórmula XIX con cloruro de sulfonilmetano, en presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado, proporciona un intermedio de fórmula XX. La reacción del intermedio de fórmula XX con un agente oxidante adecuado tal como ácido m-cloroperbenzóico, proporciona un compuesto de fórmula I. Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse por el método que se ilustra en el Método K.
Método K Un compuesto de fórmula I puede convertirse en otro compuesto de fórmula I como se muestra en el método K. La alquilación de un compuesto de fórmula 1 con un reactivo tal como yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamida de litio, proporciona un compuesto metilado de fórmula 1.
EJEMPLOS La forma en la que se pueden preparar los compuestos de la invención se comprenderá adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos. Procedimientos Experimentales para Compuestos de Fórmula I Método A Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida (Ejemplo 1 en la Tabla 17) Etapa 1: Síntesis del éster de etilo del ácido 2-ciclohexilsulfanil-2-metil-propiónico Preparado como se describe por adaptación de la siguiente referencia: Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788 A una disolución de 2.5 g (21.5 mmol) de ciclohexiltiol en etanol (75 mL) se añadieron 1.2 g (21.5 mmol) de bolitas de KOH, seguido por 4.2 g (21.5 mmol) de (-bromoisobutirato de etilo. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido (KBr) se separó por filtración y se aclaró con etanol (20 mi). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (50 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) . Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo con DCM (10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04. La filtración y concentración a presión reducida proporcionó 4.15 g de éster de etilo de ácido 2-ciclohexilsulfanil-2-metil-propiónico . Los siguientes tioéteres se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 1: ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo del ácido 2- 0 ciclohexilsulfañil-2- 84 231 metil-propiónico ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo del 0 ácido 2- isopropilsulfañil-2- 83 191 metilpropiónico 0 éster de etilo de II ácido 1- ciclohexilsulfanil- 68 243 ciclobutanocarboxilico éster de etilo del ácido 2- 0 ciclopentilsulfañiló77 217 metil-propiónico c,irsVH ácido 2-(4-cloro- bencilsulfañil ) -2- 40* 245/247 metil-propiónico éster de etilo del ácido 2-terc- butilsulfañil-2- 88 205 0 metilpropiónico 1 \ éster de etilo del ácido 2- 0 isopropilsulfanil- 50 177 propiónico éster de etilo del Estructura 0 ácido 2- lsopropilsulfañil-3- 45 confirmada metilbutirico por 1H NMR ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo de ácido 2-sec- Butilsulfanil-2-metil- 55 205 propiónico 0 éster de etilo del ácido 2-etilsulfanil- 44 177 2-metil-propiónico *La hidrólisis del éster de etilo se dio c urante las condiciones de reacción Etapa 2: Síntesis de éster de etilo del ácido 2-ciclohexanosulfonil-2-meti1-propiónico Preparado como se describe por adaptación de la siguiente referencia: Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem. , 2004, 47, 6255- 6269. A una disolución de 4.15 g (18 mmol) de éster de etilo del ácido 2-ciclohexilsulfanil-2-metil-propiónico en dioxano/agua (5/1, 40 mL) se añadió en una vez 33.2 g (54 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio (OXONE®) . La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido blanco se separó por filtración y se lavó con dioxano (10 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico. La disolución acuosa resultante se extrajo con DCM (3 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3.47 g de éster de etilo de ácido 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propiónico . Las siguientes sulfonas se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 2: ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo de ácido 2-ciclohexanosulfonil-2- 50 263 metil-propiónico éster de etilo de ácido 2-metil-2- (propano-2- 75 223 sulfonil) -propiónico °-s°l éster de etilo de ácido 1-ciclohexanosulfonil- 76 275 ciclobutanocarboxilico éster de etilo de ácido 2-ciclopentanosulfonil- 78 249 2-meti 1-propiónico ácido 2-(4-cloro- 277/279, aÁ fenilmetanosulfonil ) -2- o o 0 81* 294/296 met i1-propiónico [M+H20+] ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo de ácido 2-metil-2- (2-metil- propano-2-sulfonil ) - 86 237 ° % propiónico éster de etilo de ácido 2- (propano-2-sulfonil ) - 99 209 propiónico éster de etilo de ácido 3-metil-2- (propano-2- 100 237 sulfonil) -butírico éster de etilo de ácido 2- (butano-2-sulfonil ) -2- 77 237 metil-propiónico éster de etilo de ácido 2-etanosulfonil-2-metil- 85 209 propiónico *Ácido 2- ( 4-cloro-bencilsulfanil ) -2-metil-propiónico usado para la etapa de oxidación Etapa 3: Síntesis de ácido 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propiónico Se preparó como se describe por la adaptación de la siguiente referencia: Troeger, Uhde . , J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320- 349 A una disolución de 3.47 g (13.2 mmol) de éster de etilo de ácido 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propiónico en THF/agua (4/1, 50 mL) se añadieron 1.11 g (26.4 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó adicionalmente con agua (20 mi) y después se lavó con DCM (2 x 15 mL) . La fase acuosa básica se enfrió en un baño de hielo y después se aciduló con una disolución de HC1 acuosa 1M a pH 2. La fase acuosa ácida se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado a presión reducida proporcionó 2.96 g de ácido 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propiónico . Los siguientes ácidos se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 3: ESTRUCTURA RENDIMIENTO NOMBRE m/z [M+H+] MOLECULAR [%] ° °5 Ácido 2- ciclohexanosulfonil- 258 64 2-metil-propiónico [M+Na++H+] ácido 2-metil-2- 0 0s (propano-2- 195, 212 92 sulfonil) -propiónico [M+H20+] Etapa 4: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida La activación de 100 mg (0.4 mmol) de ácido 2- ciclohexanosulfonil-2-metil-propiónico como el cloruro de ácido correspondiente se alcanzó mediante tratamiento con cloruro de tionilo (1 mL) a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en DCM (0.5 mi) y se añadió a una disolución de 67 mg (0.48 mmol) de 3-amino-5-terc-butilisoxazol y N, N-diisopropiletilamina (83 mi, 0.48 mmol) en DCM (1 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de evaporarse hasta sequedad. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (3 mL) . Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente: DCM, 0-5% de acetato de etilo) para dar 14 mg de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método A, se ? hicieron según este procedimiento. Método B Síntesis de N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) 2 metanosulfonil - 2- metil - propionamida (Ejemplo 51 en la Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de éster de etilo del ácido 2-metanosulfonil-2 -metil-propiónico Se preparó como se describe por la adaptación de las siguientes referencias: Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64. Troeger; U., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349. A una suspensión de 5 g (49 mmol) de metanosulfito sódico en DMF (50 mL) se añadió piridina (6.3 mL) y (-bromoisobutirato de etilo (2.9 mL) . La reacción se agitó durante 18 h a 50 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL) , se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mL) , disolución de HC1 acuoso 2M (50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) y se secó en Na2S04. La filtración y concentración a presión reducida proporcionó 3.04 g de éster de etilo de ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico . El compuesto no se ionizó en condiciones LCMS, así que la estructura se confirmó por espectroscopia """H-N R: 1H NMR (360 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1.33 (3 H , t, J=l .1 Hz), 1.66 (6 H, s), 3.06 (3 H, s), 4.28 (2 H, q, J=7.1 Hz). Etapa 2: Síntesis de ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico El ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico se preparó generalmente como se describe en la etapa 3, Método A: A una disolución de 500 mg (2.6 mmol) de éster de etilo de ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico en THF/agua (4/1, 5 mL) se añadieron 270 mg (6.6 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó adicionalmente con agua (20 mL) y después se lavó con DCM (2 x 15 mL) . La fase acuosa básica se enfrió en un baño de hielo y se aciduló con una disolución acuosa de HC1 1M a pH 2. La fase acuosa ácida se extrajo con isopropanol/cloroformo (1/1, 3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado a presión reducida proporcionó 413 mg de ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico . El compuesto no se ionizó en condiciones LCMS, así que la estructura se confirmó por espectroscopia 1H-NMR: XH-NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.49 (6 H, s), 3.08 (3 H, s) . Etapa 3: Síntesis de N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metanosulfonil-2-metil-propionamida La activación de 97 mg (0.6 mmol) de ácido 2-metanosulfonil-2-metil-propiónico como el cloruro de ácido correspondiente se alcanzó mediante tratamiento con cloruro de tionilo (2 mL) a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto se disolvió en DC (2 mL) y se añadió a una solución de 91 mg (0.6 mmol) de 2-amino-4-terc-butiltiazol y N, -diisopropiletilamina (0.13 mL) en DCM (1 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHC03 (2 mL) y salmuera (2 mL) y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado proporcionó el producto en bruto. La purificación adicional por cromatografía de columna (sílice, eluyente: heptanos, 0-20% de acetato de etilo) dio 116 mg de N- ( -terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metanosulfonil-2-metil-propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método B, se hicieron según este procedimiento. Método C Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2-(propano-l-sulfonil ) -propionamida (Ejemplo 10 en Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de sal sódica de ácido 1-propanosulfínico Se preparó como se describe por la adaptación de las siguientes referencias: Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L . ; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64.
A una disolución de 0,26 g (3,2 mmol) de NaHC03 y 0,4 g (3,2 mmol) de Na2SC>3 en agua (1,5 mL) , se añadieron 0,23 g (1,6 mmol) de cloruro de 1-propanosulfonilo . La reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El material en bruto se suspendió en etanol hirviendo (20 mL) y los sólidos inorgánicos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 0,18 g de sal sódica de ácido 1-propanosulfínico .
Etapa 2: Síntesis de 2-bromo-N- ( 5-terc-butil-isoxazol- 3-il) -2-metil-propionamida Se preparó como se describe por la adaptación de las siguientes referencias: Katoh A. et al. Heterocycles 1999, 50, 299-308 La activación de 5 g (30 mmol) de ácido 2-bromo-2-metil-propiónico como su cloruro de ácido correspondiente se alcanzó mediante tratamiento con cloruro de tionilo (10 mL) a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida para dar el correspondiente cloruro de ácido. A una disolución de 4.2 g (30 mmol) de 3-amino-5-terc-butilisoxazol y 5.2 mL (30 mmol) de N , N-diisopropiletilamina en DCM (20 mL) se añadió en gotas el cloruro de ácido, como disolución en DCM (15 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 15 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a presión reducida . El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida seca (sílice, eluyente: DCM, acetato de etilo al 0-20%) para producir 8.5 g de 2-bromo-N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida .
Las siguientes amidas se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 4: Etapa 3: Síntesis de N- ( 5-terc-but il-isoxazol-3-il ) -2- metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida Se preparó como se describe por la adaptación de las siguientes referencias: Faucher, A.-M. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 19-21. Troeger; Uhde; J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349. Binsiti, C. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 2001, 36, 809-828. Field, L.; Clark, R.D. Org. Synth. 1958, 38, 62-64 A una disolución de 160 mg (0.55 mmol) de 2-bromo-N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida en DMF (3 mL) se añadieron 87 mg (0.71 mmol) de sal sódica de ácido 1-propanosulfinico de una sola vez. Se añadió piridina (48 µ?,) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 h. La mezcla se aciduló con una disolución acuosa 1 M de HC1 (1 mL) y se extrajo con éter dietilico (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptanos, 0-20% de acetato de etilo) para dar 86 mg de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método C, se hicieron según este procedimiento. Método D Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2-(2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida (Ejemplo 52 en Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-isobutilsulfanil-2-metil-propionamida A una disolución agitada de 82 µ? (1.31 mmol) de 2-metil-l-propanotiol en etanol (2 mL) se añadieron 37 mg (0.65 mmol) de bolitas de KOH, seguido de 190 mg (0.65 mmol) de 2-bromo-N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida (preparada como se describe en la etapa 2, Método B) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido (KBr) se separó por filtración y se aclaró con etanol (15 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para dar 160 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-isobutilsulfanil-2-metil-propionamida . Las siguientes amidas se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 5: ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il) -2- 1 O N-( A isobutilsulfanil-2- 83 299 metil-propionamida Etapa 2: Síntesis de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-isobutilsulfonil-2-metil-propionamida A una disolución de 160 mg (0.54 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il- ) -2-isobutilsulfanil-2-metil-propionamida en dioxano/agua (5/1, 2.5 mL) se añadieron en una vez 0.99 g (1.61 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio (OXONE®) . La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido blanco se separó por filtración y se lavó con dioxano (5 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico. La disolución acuosa resultante se extrajo con DCM (2 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de aHC03 (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente DMC, 0-10% de acetato de etilo) para dar 98 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-isobutilsulfonil-2-metil-propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método D, se prepararon de acuerdo con este procedimiento. Método E Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida (Ejemplo 56, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis del S- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -éster del ácido tioacético. Preparado como se describe por adaptación de la siguiente referencia: Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683- 685. A una disolución de 0.97 g (5.4 mmol) de 4-bromometiltetrahidropirano en D F (9.7 mL) se añadieron 1.27 g (11.2 mmol) de tioacetato de potasio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió dietiléter (100 mL) y la mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, eluyente: heptanos, 10 % de acetato de etilo) para dar 0.81 g de S- ( tetrahidro-piran-4-ilmetil ) éster de ácido tioacético. Según este procedimiento, los siguientes tioacetatos se sintetizaron : Tabla 6 Etapa 2: Síntesis del éster de etilo del ácido 2-metil- 2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetilsulfañil) -propiónico Una disolución de 0.86 g (15.2 mmol) de hidróxido de potasio en etanol (78 mL, desgasificado y en nitrógeno) se añadió a 0.81 g (4.66 mmol) de S- ( tetrahidro-piran-4- ilmetil) éster de ácido tioacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 0.5 h. Después, se añadieron 2.1 mL (14.1 mmol) de a-bromoisobutirato de etilo y la reacción se agitó durante 4 h. El precipitado resultante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado a presión reducida, seguido por cromatografía en columna del residuo (sílice, eluyente: heptanos, 0-20 % de acetato de etilo) dio 0.76 g de éster de etilo de ácido 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4- ilmetilsulfañil ) -propiónico. Según este procedimiento, los siguientes ésteres de etilo se sintetizaron: Tabla 7: Etapa 3: Síntesis del éster de etilo del ácido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfanil) -propiónico Preparado como se describe por adaptación del Método A, Etapa 2. A una disolución de 0.76 g (3.1 mmol) de éster de etilo de ácido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetilsulfanil) - propiónico en dioxano/agua (1/1, 10 mL) se añadió en una vez 4.1 g (6.6 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio (OXONE®) . La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido blanco se separó por filtración y se lavó con dioxano (5 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico. La mezcla resultante se diluyó con DCM (50 mL) y agua (5 mL) . La fase orgánica se separó y se lavó con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado/salmuera (1/1) (20 mL) y se secó sobre a2S04. La filtración y concentración a presión reducida proporcionó 0.77 g de éster de etilo de ácido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propiónico. Según este procedimiento, las siguientes sulfonas se sintetizaron : Tabla 8: ESTRUCTURA RENDIMIENTO m/z NOMBRE MOLECULAR [%] [M+H+] éster de etilo de ácido 2-metil-2- (tetrahidro- piran-4- 90 279 ilmetanosulfonil ) - propiónico éster de etilo de ácido 2-metil-2- (tetrahidro- 0 05 piran-4-sulfonil ) - 84 265 propiónico éster de etilo de ácido 1- (tetrahidro-piran-4- ilmetilsulfañil ) - 77 0 259 ciclobutanocarboxilico Etapa 4: Síntesis del ácido 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propiónico Preparado como se describe por adaptación del Método A, etapa 3. A una disolución de 769 mg (2.77 mmol) de éster de etilo de ácido 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propiónico en THF/agua (1/1, 10 mL) se añadieron 228 mg (5.43 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y se lavó con dietiléter (2 x 25 mL) . La fase acuosa se enfrió en un baño de hielo y después se aciduló con una disolución acuosa de HC1 1M a pH 2. La fase acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y con isopropanol/cloroformo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. La concentración del filtrado a presión reducida dio 734 mg de ácido 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propiónico. Los siguientes ácidos se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 9 Etapa 5: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida Preparado como se describe por adaptación del Método A, etapa . La activación de 122 mg (0.49 mmol) de ácido 2-metil-2-( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propiónico como su cloruro de ácido correspondiente se alcanzó mediante tratamiento con cloruro de tionilo (0.4 mL) a 50 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida.
El cloruro de ácido en bruto se disolvió en DCM (2 mi) y se añadió a una solución de 63 mg (0.49 mmol) de 3-amino-5-terc-butilisoxazol y N, N-diisopropiletilamina (145 mi, 0.88 mmol) en DCM (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (2 mL) y se lavó con una mezcla de disolución acuosa saturada de NaHCOa/salmuera (1/1, 2 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna (sílice, eluyente: heptanos, 0-20 % de acetato de etilo, después DCM, 0-20 % de acetato de etilo) para dar 41 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método E, se hicieron según este procedimiento. Método F Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2-( tetrahidro-furan-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida (Ejemplo 74, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de S- [ 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil ) -1-metil-etil ] éster de ácido tioacético A una disolución de 200 mg (0.69 mmol) de 2-bromo-N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida (preparada como se describe en el Método B, etapa 2) en DMF (3 mL) se añadieron 157 mg (1.4 mmol) de tioacetato de potasio. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (5 mL) y se lavó con disolución acuosa de HC1 2M (5 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración a presión reducida proporcionó 151 mg de S- [ 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil ) -1-metil-etil ] éster de ácido tioacético. Según este procedimiento, los siguientes tioacetatos se sintetizaron : Tabla 10 RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H+] S- [1- (5-terc-butil- isoxazol-3- ilcarbamoil) -1- 76 285 O N-o A metil-etil ] éster de ácido tioacético S- [1- (5-terc-butil- 2-metil-2H-pirazol- 3-ilcarbamoil ) -1- 73 298 metil-etil ] éster de ácido tioacético S- [1-metil-l- (5- trifluoro-metil- piridin-2-ilcarba- 62 307 moil ) -etil ] éster de ácido tioacético S- [1- (3-terc.-butil- isoxazol-5- ilcarbamoil) -1- 62 285 metil-etil ] éster de ácido tioacético Etapa 2: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetilsulfonil ) -propionamida A una disolución de 100 mg (0.35 mmol) de S- [ 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil ) -1-metil-etil ] éster de ácido tioacético en etanol (2 mL) , se añadieron 70 mg (0.42 mmol) de 2- (bromometil ) tetrahidrofurano y 340 µ?, (1.05 mmol) de disolución de etóxido sódico (21% en etanol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, 0-20 % de acetato de etilo) para dar 82 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2-( tetrahidro-furan-2 -ilmetilsulfañil ) -propionamida . Los siguientes tioéteres se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 11 Etapa 3 Síntesis de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida Preparado como se describe por adaptación del Método D, etapa 2. A una disolución de 82 mg (0.25 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il- ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetilsulfañil ) -propionamida en dioxano/agua (5/1, 4 mL) se añadieron en una vez 460 mg (0.75 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio (OXONE®) . La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido blanco se separó por filtración y se lavó con dioxano (5 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente orgánico. La disolución acuosa resultante se extrajo con DCM (2 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de columna (sílice, eluyente: DCM, 0-10 % de acetato de etilo) para dar 5 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método F, se hicieron según este procedimiento. Método G Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida (Ejemplo 82, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetilsulfañil ) -propionamida A una disolución de 100 mg (0.352 mmol) de S-[l-(5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil ) -1-metil-etil ] éster de ácido tioacético (sintetizado según el Método F, etapa 1) en etanol (2 mL) , se añadieron 126 mg (0.704 mmol) de 2-(bromometil ) tetrahidropirano y 76 mg (1,41 mmol) de metóxido sódico a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 130 °C durante 0.5 h en un microondas (CEM Discover) . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y concentró a presión reducida para dar 119 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetilsulfañil ) -propionamida . Los siguientes tioéteres se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 12 RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H] N- (5-terc-butil-2- metil-2H-pirazol-3- il) -2-metil-2- ( (R) - 5-oxo-pirrolidin-2- 97 353 ilmetilsulfanil ) - propionamida N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il) -2- metil-2- (3-metil- 70 313 butilsulfanil ) - propionamida N- (5-terc-butil-2- metil-2H-pirazol-3- il) -2-metil-2- (3- metil- 90 326 butilsulfanil ) - propionamida N- ( 5-terc-butil- s T 0 isoxazol-3-il ) -2- cicloheptilsulfanil 89 339 -2-metil- propionamida 2- cicloheptilsulfanil -2-metil-N- (5- trifluorometil- 83 361 piridin-2-il ) - propionamida RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H] 2- V ciclopropilmetilsul H fanil-2-metil-N- (5- trifluoromet i1- 100 319 piridin-2-il ) - propionamida 2- ciclobutilmetilsulf anil-2-metil-N- (5- U F F trifluoromet il- 97 333 piridin-2-il ) - propionamida 2-metil-2- (3-fenil- propilsulfañil ) -N- ( 5-tri fluoromet il- 82 383 piridin-2-il ) - propionamida N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il ) -2- ciclopropilmet ilsul 74 297 fanil-2-metil- propionamida N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il) -2- 0 ciclobutilmetilsul f 77 311 anil-2-metil- propionamida Etapa 3: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida A una disolución de 119 mg (0.365 mmol) de N-(5-terc- butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetilsulfañil ) -propionamida en ácido acético (1 mL) se añadieron 103 (1.83 mmol) de peróxido de hidrógeno (disolución al 50%, estabilizada en agua) y se calentó a 80°C durante 50 minutos. La disolución incolora se apagó con etanol (2 mL) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por LCMS de preparación activado por masa y el TFA residual se eliminó por filtración a través de un pequeño tapón de resina Ambersep 900-OH para dar 27 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método G, se prepararon de acuerdo con este procedimiento. Método H Síntesis de 2-metil-2- (piperidin-4-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida (Ejemplo 98, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de terc-butiléster de ácido 4-[l-metil-1- ( 5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil ) -etilsulfanilmetil ] -piperidina-l-carboxílico A una disolución de 200 mg (0.654 mmol) de S- [ 1-metil-1- ( 5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil ) -etil] éster de ácido tioacético (sintetizado según el Método F, etapa 1) en etanol (2 mL) , se añadieron 363 mg (1.31 mmol) de terc-butiléster de ácido -bromometil-piperidina-l-carboxilico y 141 mg (2.61 mmol) de metóxido sódico a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 130 °C durante 0.5 h en un microondas (CEM Discover) . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (4 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 375 mg de terc-butiléster de ácido 4- [ 1-metil-l- ( 5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil ) -etilsulfanilmetil ] -piperidina-1-carboxilico . Según este procedimiento, los siguientes tioéteres se sintetizaron : Tabla 13 RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H+] terc-butiléster de ácido 4 - [ 1- ( 5-terc- 462 butil-isoxazol-3- [M+Na+] , ilcarbamoil ) -1-metil- 89 340 etilsulfanilmetil ] - piperidina- 1- [M+H+- 0 carboxilico C5H802] Etapa 2: Síntesis de 2-metil-2- (piperidin-4-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida A una disolución de 375 mg (0.81 mmol) de terc-butiléster de ácido 4- [ 1-metil-l- ( 5-trifluorometil-piridin-2-ilcarbamoil ) -etilsulfanilmetil ] -piperidina-l-carboxílico en ácido acético (1 mL) se añadieron 241 µL (4.26 mmol) de peróxido de hidrógeno (disolución al 50%, estabilizada en agua) y se calentó a 80 °C durante 50 minutos. La disolución incolora se apagó con etanol (2 mL) y se concentró a presión reducida. El material en bruto se trató con una disolución de TFA al 10% en DCM (5 mL) durante 16 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por LC de preparación activado por masa y el TFA residual se eliminó por filtración a través de un pequeño tapón de resina Ambersep 900-OH para dar 24.8 mg de 2-metil-2- (piperidin-4-ilmetanosulfonil) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) propionamida . Los ejemplos que se muestran en la Tabla 17, Método H, se prepararon de acuerdo con este procedimiento. Método I Síntesis de 2- ( 1-acetil-piperidin-3-ilmetanesulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida (Ejemplo 39, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (piperidin-3-ilmetilsulfañil ) -propionamida A una disolución de 288 mg (0.65 mraol) de terc-butiléster de ácido 3- [ 1- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-ilcarbamoil ) -1-metil-etilsulfanilmetil ] -piperidina-1-carboxilico (sintetizado según el Método H, etapa 1) en DCM (5 mL) se añadieron 1.1 mL de HC1 (disolución 2M en dioxano) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) , la fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. La filtración y concentración del filtrado a presión reducida proporcionó 175 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (piperidin-3-ilmetilsulfañil ) -propionamida . Según este procedimiento, los siguientes tioéteres se sintetizaron : Tabla 14 RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H+] N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il ) -2- metil-2- (piperidin-3- 79 340 ilmet ilsulfañil ) - propionamida N- (5-terc-butil- isoxazol-3-il ) -2- metil-2- (pirrolidin-3- 89 326 ilmetilsulfanil) - propionamida Etapa 2: Síntesis de 2- ( l-acetil-piperidin-3- ilmetilsulfañil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil- propionamida Una disolución de 175 mg (0.52 mmol) de N- ( 5-terc- butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (piperidin-3- ilmetilsulfañil ) -propionamida, 0.18 mL (1.04 mmol) de N,N- diisopropiletilamina y anhídrido acético (1.5 mL) se calentaron durante 0.5 h a 100 °C en un microondas (CEM discover) . El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHC03 (5 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 183 mg de 2- ( 1-acetil-piperidin- 3-ilmetilsulfañil) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Las siguientes amidas se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 15 RENDIMIENTO m/z ESTRUCTURA MOLECULAR NOMBRE [%] [M+H+] 2- (1-acetil- pirrolidin-3- ilmetilsulfañil) - N- (5-terc-butil- 80 368 isoxazol-3-il ) -2- metil- propionamida Etapa 3: Síntesis de 2- ( 1-acetil-piperidin-3-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida A una disolución de 183 mg (0.48 mmol) de 2-(l-acetil-piperidin-3-ilmetilsulfañil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida en DCM (5 mL) se añadieron 123 mg (0.72 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse. Entonces se añadieron 774 mg (2.4 mmol) de poli (estireno de aminometileno) a la reacción y la mezcla se agitó durante 18h. Las resinas se separaron por filtración y se aclararon con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por LCMS de preparación activado por masa (a pH neutro) para proporcionar 34 mg de 2- ( 1-acetil-piperidin-3-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método I, se prepararon de acuerdo con este procedimiento.
Método J Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-meti1-propionamida (Ejemplo 127, Tabla 17) Etapa 1: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfañil ) -2-metil-propionamida A una disolución de 172 mg (0.52 mmol) de N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (pirrolidin-3-ilmetilsulfañil ) -propionamida (preparada según el Método I, etapa 1) y 0.18 mL (1.04 mmol) de N, -diisopropiletilamina en THF, se añadieron 0.16 mL (2.11 mmol) de cloruro de metanosulfonilo . La reacción se calentó en un microondas a 90 °C durante 0.5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCC>3 (5 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 168 mg de N-( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfañil ) -2-metil-propionamida, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Las siguientes sulfonamidas se sintetizaron de acuerdo con este procedimiento: Tabla 16 Etapa 2: Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfañil ) -2-metil-propionamida A una disolución de 168 mg (0.41 mmol) de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetilsulfañil ) -2-metil-propionamida en DCM (5 mL) se añadieron 107 mg (0.63 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzóico . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse. Entonces se añadieron 672 mg (2.08 mmol) de poli (estireno de aminometileno) a la reacción y la mezcla se agitó durante 18 h.
Las resinas se separaron por filtración y se aclararon con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por LCMS de preparación activado por masa (a pH neutro) para proporcionar 37 mg de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-meti1-propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método J, se prepararon de acuerdo con este procedimiento. Método K Síntesis de N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 4-metil-tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida (Ejemplo 100, Tabla 17) A una disolución de 202 mg (0.56 mmol) de N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida (preparada según el Método E) en THF anhidro (10 mL) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadieron 0.8 mL (1.4 mmol) de diisopropilamida de litio (disolución 1.8 M en THF/heptano/etilbenceno) y la reacción se agitó a -78 °C durante 0.5 h. Después se añadieron 0.1 mL (1.6 mmol) de yoduro de metilo en una vez y se continuó la agitación durante 0.5 h adicionales a -78 °C, antes de que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente la reacción se apagó mediante la adición de disolución acuosa saturada de NH4C1 (25 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por LCMS de preparación activado por masa para proporcionar 31 mg de N- ( 5-terc-but il-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( 4-metil-tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida . Los ejemplos enumerados en la Tabla 17, Método K, se prepararon de acuerdo con este procedimiento. Tabla 17: EJEMPLOS ESTRUCTURA m/z n° NOMBRE Método MOLECULAR [M+H+] N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- 1 0 0 0 ? ? il) -2-ciclohexanosulfonil-2- 357 A met i1-propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) - 2 2-metil-2- (propano-2- 333 A sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil- ° n T >- tiazol-2-il) -2-metil-2- 3 347 A (propano-2-sulfonil ) - propionamida ESTRUCTURA m/z NOMBRE Método MOLECULAR [M+H+] 0 0 0 N-0 / ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) - amida de ácido 1- 369 A ciclohexanosulfonil- ciclobutanocarboxilico (4-terc-butil-tiazol-2-il) - amida de ácido 1- 385 A ciclohexanosulfonil- ciclobutanocarboxílico N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2-metil-2- (propano-2- 317 A sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) - 2- (4-cloro- 415/4 A fenilmetanosul fonil ) -2-metil- 17 propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil- tiazol-2-il) -2- (4-cloro- 429/4 A fenilmetanosulfonil ) -2-metil- 31 propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2- (4-cloro- 399/4 A fenilmetanosul fonil ) -2-metil- 01 propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il ) -2-metil-2- (propano-1- 317 C sulfonil) -propionamida 2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -N- (4- 339 A trifluorometil-piridin-2-il ) - propionamida ESTRUCTURA m/z n° NOMBRE Método MOLECULAR [M+H+] N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il ) -2- (hexano-3- 76 sulfonil) -2-metil- 372 F propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-ciclohexanosulfonil-2- 77 357 A met il-propionamida V H ' N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il ) -2-metil-2- 78 ( tetrahidro-piran-2- 386 G ilmetanosulfonil ) - N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2- 79 ciclohexilmetanosulfonil-2- 371 G metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2-etanosulfonil-2-metil- 80 303 G propionamida s y T o N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2-cianometanosulfonil-2- 81 314 G metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il) -2-metil-2- ( tetrahidro- 82 piran-2-ilmetanosulfonil ) - 373 G propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il) -2- (2, 2-dimetil- 83 propano-l-sulfonil ) - 358 G propionamida ESTRUCTURA m/z n° NOMBRE Mé odo MOLECULAR [M+H+] V H ' N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il ) -2- 84 0 cicloheptanosulfonil-2-metil- 384 G propionamida V H ' N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il) -2- 85 ciclohexilmetanosul fonil-2- 384 G metil-propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-furan- 2-ilmetañosulfonil ) -N- ( 5- 86 trifluorometil-piridin-2-il ) - 381 G propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 2-ilmetanosulfonil ) -N- (5- 87 trifluorometil-piridin-2-il ) - 395 G propionamida 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano- 1-sulfonil) -2-metil-N- (5- 88 trifluorometil-piridin-2-il ) - 395 G propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il ) -2- ( 3 , 3-dimet il-2-???- 89 butano-l-sulfonil) -2-metil- 373 G propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( (S)- 90 5-oxo-pirrolidin-2- 385 G ilmetanosulfonil ) - N- (5-terc-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( (R) - 91 5-oxo-pirrolidin-2- 385 G ilmetanosulfonil ) - ESTRUCTURA m/z n° NOMBRE Método MOLECULAR [M+H+] N- [4 - (4-cloro-fenil) -tiazol- 108 2-il] -2-metil-2- (propano-2- 387/3 ° <¾ sulfonil) -propionamida ? 89 2-metil-2- (propano-2- 109 sulfonil) -N- ( 4-piridin-3-il- tiazol-2-il) -propionamida 354 A 2-metil-2- (propano-2- 110 sulfonil) -N- (4-piridin-2-il- s tiazol-2-il) -propionamida 354 A 2-metil-2- (propano-2- 111 sulfonil) -N- ( 4 -piridin-4 -il- 0 (¾ tiazol-2-il) -propionamida 354 A 2-metil-2- (propano-2- 112 sulfonil) -N-quinolin-2-il- propionamida 321 A - (propano-1- °S o T J 2-metil-2 113 sulfonil) -N-quinolin-3-il- propionamida 321 A N- (4-terc-butil-fenil) -2- 114 metil-2- (propano-l-sulfonil ) - propionamida 326 A 2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -N- (4,5,6,7- 115 0 ? _ tetrahidrobenzotiazol-2-il ) - 331 A propionamida ESTRUCTURA m/z n° NOMBRE Mé odo MOLECULAR [M+H+] O^) QO 0 N- (4-terc-butil-fenil) -2- metil-2- (tetrahidro-piran-4- 156 ilmetanosul fonil ) - 382 E propionamida 2-metil-N-quinolin-2-il-2- ( tetrahidro-piran-4 - 157 ilmetanosulfonil ) - 377 E propionamida N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol- 2-il] -2-metil-2- (tetrahidro- 158 piran-4-ilmetanosulfonil) - 443 E propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 4-ilmetanosulfonil) -N- (4- 159 trifluorometil-fenil) - 394 E propionamida 2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil- 2H-pirazol-3-il) -2- 160 ( tetrahidro-piran-4 - 406 E ilmetanosulfonil ) - N-isoquinolin-3-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4- 161 ilmetanosulfonil ) - 377 E propionamida \/ H N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- O^J 000 0 N ^ il) -2-metil-2- (tetrahidro- 162 piran-4-ilmetanosulfonil ) - 373 E propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-metil-2- (tetrahidro- 163 piran-4-sulfonil) - 359 E propionamida Los siguientes compuestos también se pueden preparar acuerdo con los procedimientos antes descritos : Tabla 18: Ejemplos N° ESTRUCTURA MOLAR NOMBRE ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del 186 ácido 1- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) - ciclobutanocarboxilico N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-metil-2- 187 (tetrahidro-furan-3-sulfonil ) - propionamida (5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il) -amida del 188 ácido 1- (tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxilico 2-metil-N- (5-fenil-4H-l, 2, 4-triazol-3- 189 il) -2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) - propionamida ( 5-fenil-4H-l , 2,4-triazol-3-il) -amida del 190 ácido 1- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) - ciclobutanocarboxilico N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2- (1- 191 metanosulfonil-pirrolidin-3- ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3- 192 sulfonil) -2-metil-N- (5-fenil-4H-l, 2 , 4- triazol-3-il ) -propionamida VALORACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS Las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I se evaluaron utilizando los ensayos descritos a continuación .
A. Enlace a los receptores CB1 y CB2 humanos: 5 Método experimental: Se consiguieron membranas CB2 y se prepararon a partir de células HEK293 EBNA trans fectadas establemente con ADNc del receptor CB2 humano (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) . Se aislaron las membranas CB1 a partir de células 10 HEK co-transfectadas establemente con ADNc del receptor CB1 humano y GD16. La preparación de membrana se unió a gotas de centelleo (gotas de Ysi-Poli-L-lisina SPA, GE Healthcare) durante 4 horas a temperatura ambiente en tampón de ensayo que contenia Tris 50 mM, pH 7.5, EDTA 2.5 mM, MgCl2 5 mM, -j_5 Albúmina de Suero Bovino libre de ácidos grasos al 0.8%. La membrana sin unir se eliminó lavando en tampón de ensayo. La mezcla membrana-gota se añadió en placas de ensayo de 96 pocilios en cantidades de 15 ug de membrana por pocilio (CB2) o 2.5 ug por pocilio (CB1) y 1 mg de gota SPA por 0 pocilio. Se añadieron los compuestos a la mezcla de membrana-gota en concentraciones dosis-respuesta que variaban de lxlO"5 M a lxlO"10 M con DMSO al 0.25%, final. La reacción de competición se inició con la adición de 3H- CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) a una 5 concentración final de 1.5 nM (CB2) o 2.5 nM (CB1). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 18 horas y se midió con un lector de placas TopCount NXT . Se determinó el enlace total y el no especifico en ausencia y en presencia de Win 55212 1.25 uM (Sigma). Los valores de la CI50 para cada compuesto se calcularon como la concentración del compuesto que inhibe en 50% el enlace especifico del ligando marcado radiactivamente con el receptor, utilizando el modelo logistico de cuatro parámetros XLFit 4.1. Los valores de la CI50 se convirtieron en valores de la constante de inhibición (Ki) utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff .
B. Modulación mediada por CB2R de la síntesis de AMPc: Se evaluó la actividad agonista o agonista inversa frente al CB2 de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente método experimental. Se supone que los compuestos que mostraron unirse al CB2 mediante el ensayo de unión descrito anteriormente pero que no presentaron modulación mediada por el CB2R de la síntesis del AMPc mediante este ensayo, son antagonistas del CB2. Método experimental: Se pusieron en placas células CHO que expresan el CB2R humano (Euroscreen) con una densidad de 5.000 células por pocilio en placas de 384 pocilios y se incubaron durante la noche a 37°C. Después de eliminar el medio, las células se trataron con los compuestos de ensayo diluidos con tampón de estimulación que contenia IBMX 1 mM, BSA al 0.25% y forscolina 10 µ?. La mezcla de ensayo se incubó durante 30 minutos a 37°C. Las células se sometieron a lisis y se midió la concentración de A Pc utilizando un kit DiscoverX -XS cAMP, siguiendo el protocolo del fabricante. En este estado, los agonistas disminuirán la producción de AMPc inducida por forscolina mientras que los agonistas inversos aumentarán adicionalmente la producción de AMPc inducida por forscolina. La CE50 de los agonistas se calculó como sigue. La cantidad máxima de AMPc producida por la forscolina comparada con el nivel de AMPc inhibido por el CP55940 1 µ? se define como 100%. El valor de la CE50 de cada compuesto de ensayo se determinó como la concentración a la que se inhibió 50% de la síntesis de AMPc estimulada por la forscolina. Se analizaron los datos utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).
C. Modulación mediada por el CB1R de la síntesis del AMPc: Se evaluó la actividad agonista o agonista inversa frente al CB1 de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente método experimental. Se supone que los compuestos que mostraron enlazarse al CB1 mediante el ensayo de enlace descrito anteriormente pero que no presentaron modulación mediada por el CB1R de la síntesis del AMPc mediante este ensayo, son antagonistas del CBl.
Método experimental: Se pusieron en placas células CHO que expresan el CB1R humano (Euroscreen) con una densidad de 5.000 células por pocilio en placas de 384 pocilios y se incubaron durante la noche a 37°C. Después de eliminar el medio, las células se trataron con los compuestos de ensayo diluidos con tampón de estimulación que contenia IBMX 1 mM, BSA al 0,25% y forscolina 10 µ?. La mezcla de ensayo se incubó durante 30 minutos a 37°C. Las células se sometieron a lisis y se midió la concentración de AMPc utilizando un kit DiscoverX -XS cAMP, siguiendo el protocolo del fabricante. En este estado, los agonistas disminuirán la producción de AMPc inducida por forscolina mientras que los agonistas inversos aumentarán adicionalmente la producción de AMPc inducida por forscolina. Las CE50 de los agonistas se calcularon como sigue. La cantidad máxima de AMPc producida por la forscolina comparada con el nivel de AMPc inhibido por el CP55940 1 uM se define como 100%. El valor de la CE50 de cada compuesto de ensayo se determinó como la concentración a la que se inhibió el 50% de la síntesis de AMPc estimulada por la forscolina. Se analizaron los datos utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).
Compuestos que tienen actividad agonista NOMBRE N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -amida del ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxilico (4-terc-butil-tiazol-2-il) -amida del ácido ciclohexanosulfonol-coclobutanocarboxí1ico N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2- (4 fenilmetañosul fonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (4-cloro-fenilmetañosul fonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (prop sulfonil) -propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-meti1-propionamida 2-ciclohexanosulfoni 1-2-meti1-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-meti 1-propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3 meti1-propionamida 2- (butano-2-sulfonil) -N- ( -terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-1-sulfonil) -propionamida 44.6 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 4.5 N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida 23.0 N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 0.2 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 72.3 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 0.7 N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 12.4 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 62.4 N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida 0.3 N- [4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-ciclopentanosulfonil-2-meti1-propionamida 1.5 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida 70.5 N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclobutilme anosul fonil-2-metil-propionamida 33.0 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-meti 1-propionamida 0.0 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 0.6 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida 0.2 6.5 N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-ciclohexilmetanosulfoni1-2-metí1-propionamida 23.8 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil) -2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 41.5 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil) -2 -metí1-propionamida 39.8 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida 0.2 N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- (3-metil-butano-1-sulfoni1 ) -propionamida 15.4 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-meti1-propionamida 0.1 2 -ciclohexilmetanosulfoni1-2-meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 15.4 2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida 19.9 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (4-metil-tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida 9.4 2 -cicloheptanosulfoni1-2-meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida 7.1 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida 34.3 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida 3.4 N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida 44.9 N- ( 4 -terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil) -propionamida 12.3 N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-l-sulfonil) -propionamida 13.0 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil) -propionamida 89.7 N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2- ( 1-metanosul fonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 44.1 2-metil-N- (5-metil-4-fenil-tiazol-2-il) -2- (propani-1-sulfonil) -propionamida 52.2 N- (5-etil-4-fenil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida 10.8 N- (4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida 31.1 N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida 7.2 N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida 14.3 N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 27.9 2-metil-N- ( 4-fenil-tiazol-2-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 7.1 2-metil-N- ( 5-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] tiadiazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 17.6 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2.5 N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2.0 N- ( 4-ciclohexil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 8.3 N- [3- (2, 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il] -2-metil-2-( tetrahidro-piran-4-ilmetanosul fonil ) -propionamida 74.3 2-metil-N-quinolin-3-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosul fonil ) -propionamida 86.0 N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 3.3 2-metil-N-quinolin-2-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 5.8 N- [4 - (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosul fonil ) -propionamida 2.2 N-isoquinolin-3-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 99.1 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 4.0 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 0.1 N- (5-terc-butil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 18.6 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- (5-fenil-4H-l,2,4-triazol- 3-il) -propionamida 3.8 N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 3.7 N- ( 3-terv-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 12.5 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida 0.04 2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2 , 4-triazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 1.7 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 0.9 N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida 0.1 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida 3.3 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida 0.2 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-1-sulfonil) -propionamida 1.6 ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxílico 6.2 N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 17.0 N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-metil-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida 31.5 N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-metil-2- (tetrahidro-furan-3-ilmetanosulfonil) -propionamida 18.5 N- ( 3-sec-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida 20.0 N- [4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 5.5 Mediante el uso de los ensayos descritos anteriormente se encontró que los siguientes compuestos presentan actividad agonista y por lo tanto son particularmente muy adecuados para el tratamiento del dolor asi como para el tratamiento de la inflamación. N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxilico (4-terc-butil-tiazol-2-il) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxilico N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 5 N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- ( 4-trifluorometil-piridin-10 2-il ) -propionamida 2-metil-N-naftalen-2-il-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- (4,5,6,7- tetrahidrobenzotiazol-2-il ) -propionamida 2-metil-N- (2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il) -2--j_5 (propano-2-sulfonil ) -propionamida N-isoquinolin-3-il-2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida 20 N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) - propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N-quinolin-3-il-propionamida N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida 5 2-metil-N- ( 4-fenil-tiazol-2-il ) -2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida 2-metil-N- (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -2- (propano-2-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- (3-terc-butil-fenil) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropanosulfonil-2-meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2- ( l-acetil-piperidin-3-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil) -butiramida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil) -N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida N- ( 5-terc-butil- -metil-tiazol-2-il ) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida 2- (butano-2-sulfonil ) -2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-etanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metanosulfonil-2- metil-propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-l sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- (2,2,2-trifluoro-etanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metanosulfonil-2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -N- (5-t rifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (6-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfoni1-2-meti1-propionamida 2 -ciclopentanosulfoni1-2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( -trifluorometil-tiazol-2 il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida - (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-N- (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -2- (tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida - (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida N- [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 4 -trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- (hexano-3- sulfonil) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-etanosulfonil-2-met.il-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cianometanosulfonil-2-metil-propionamida - ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2- (2, 2-dimetil-propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-meti1-propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano- 1-sulfonil) -2-metil-propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- ( (S) -5-oxo-pirrolidin-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida M- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- ( (R) -5-oxo-pirrolidin-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (3-metil butano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (piperidin-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- (piperidin-4-ilmetanosulfonil ) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2-( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (4-metil-tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 2-cicloheptanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin- 2-il) -propionamida 2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2 -meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-fenil-propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida N- [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- ( 4 -piridin-3-il-tiazol-2-il) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- ( 4 -piridin-2-il-tiazol-2-il) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N-quinolin-2-il-propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-3-il-propionamida N- ( -terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida 2 -metí1-2- (propano-l-sulfonil) -N- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-il) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-2-il-propionamida N- [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida 2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (propano 1-sulfonil) -propionamida 2-metil-N- ( 2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- ( -trifluorometil-tiazol-2 il) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il) -2- (propano-1- sulfonil) -propionamida N- (5-etil-4-fenil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -propionamida 2-metil-N- ( 5-fenil-piridin-2-il) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( -ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- (2, -dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2 (propano-1 sulfonil) -propionamida N- [3- (2, 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2- (propano 1-sulfonil) -propionamida N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (4-trifluorometil-tiazol-2-il ) -propionamida N- ( 4 -ciclopropil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 i lmetanosulfonil ) -propionamida N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( -fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil- [1,3,4] tiadiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- (4-etil-piridin-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- (5-fenil- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il) -2- (tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N-benzooxazol-2-il-2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 3-propil-isoxazol-5-il ) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2-( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (2, 4-dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2-( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [3- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il] -2-metil-2-( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-naftalen-l-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-piridin-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-3-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (3-trifluorometil-fenil ) -propionamida N- ( 4 -terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-2-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (4-trifluorometil-fenil ) -propionamida 2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N-isoquinolin-3-il-2-meti1-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran 4-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-1 , 3, -tiadiazol-2-il ) -2-ciclopentanosulfoni1-2-meti1-propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, 4-triazol 3-il) -propionamida - (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida - ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida 2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, -triazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida - ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxílico N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 3-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-sec-Butyl-isoxazol-5-yl ) -2-methyl-2- ( tetrahydro-pyran- 4-ylmethanesulfonyl ) -propionamide N- [4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4 -piridin-3-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4 -piridin-2-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( -piridin- -il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-isopropil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- (3-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil) -propionamida . De los compuestos anteriores se prefieren los siguientes : N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -amida de ácido 1- ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxílico N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-2- sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( -terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 2 -ciclohexanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil) -N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil) -butiramida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2-( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -N- (5- trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metí1-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida - ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida ' ;* N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida N- [4- ( 4-cloro-fenil) -tiazol-2-il] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 4 -trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfoni1-2-meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- (hexano-3-sulfonil) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-rnetil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 2-ilmetanosulfonil) -propionamida - (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-cicloheptanosulfonil-2-meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfoni1-2-meti1-propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano- 1-sulfonil ) -2-metil-propionamida - ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- (3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-meti1-propionamida 2-ciclohexilmetanosulfoni1-2 -meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -N- ( 5-trifluorometil- piridin-2-il ) -propionamida 2 -cicloheptanosulfoni1-2 -meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida 2-ciclopropilmetanosulfoni1-2 -meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-ciclobutilmetanosulfoni1-2-meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2 -meti1-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida N- [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N-quinolin-2-il-propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-3-il-propionamida N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-2-il-propionamida N- [4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -propionaraida N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 2-metil-N- (5-metil-4-fenil-tiazol-2-il) -2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- (5-etil-4-fenil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- (4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- [3- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il] -2-meti1-2- (propano-1-sulfonil ) -propionamida N-benzotiazol-2-il-2-meti1-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- (4-fenil-tiazol-2-il) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil- [1, 3 , 4 ] tiadiazol-2-il ) -2-metil-2-( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 5-fenil- [1, 2, 4 ] tiadiazol-3-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida N- ( 4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 3-propil-isoxazol-5-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [3- (2, 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-3-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -N- (3-trifluorometil-fenil ) -propionamida N- ( 4-terc-butil-fenil) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-2-il-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (4-trifluorometil-fenil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-l, 3, 4 -tiadiazol-2-il ) -2- ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, 4-triazol- 3-il) -propionamida N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida M- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida 2 -meti1-N- ( 5-fenil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propanio-1-sulfonil) -propionamida ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -ciclobutanocarboxilico N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 3-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-sec-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [4- ( 4 -fluoro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4-piridin-3-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4-piridin-2-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4 -piridin-4-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida De los compuestos anteriores, los más preferidos son los siguientes: N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxilico N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2- (4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (4-cloro- fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -N- (5- trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 4-sulfonil) -propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -sulfonil) -propionamida 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida - [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclobutilmetanosulfoni1-2 -metil-propionamida N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida - ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-cicloheptanosulfoni1-2 -metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- ciclohexilmetanosulfoni1-2-metil-propionamida 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida - ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-1-sulfonil) -2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- (3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida 2 -ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorornetil-piridin-2-il ) -propionamida 2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida 2-cicloheptanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-meti1-propionamida N- [A- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida N- ( 4-terc-butil-fenil) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- [4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-1- sulfonil) -propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( 5-etil-4 -fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N- ( -ciclohexil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- (5-fenil- [1,2,4] tiadiazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran 4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- [3- (2, 2-dimetil-propil) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2-( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-3-i1-2- (tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( -terc-but il-fenil ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N-quinolin-2-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida - [4- ( -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-but il-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tet rahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida N- (5-terc-butil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-met il-propionamida 2 -ciclopentanosulfoni1-2 -met il-N- (5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il ) -propionamida N- ( 3-terc-but il-isoxazol-5-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-met i 1 -propionamida N- ( 3-terc-but il-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-met i 1-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 3-met il-butano-1-sulfonil) -propionamida 2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, 4 -triazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran- 4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-met il-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-1-sulfonil) -propionamida ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxilico N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- (4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan- 2-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-furan- 3-ilmetanosulfonil ) -propionamida N- ( 3-sec-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamidas N- [4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida USO TERAPÉUTICO Como puede demostrarse mediante los ensayos descritos anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para modular la función del receptor CB2. Debido a este hecho, estos compuestos tienen uso terapéutico para tratar estados de enfermedad y dolencias mediadas por la función del receptor CB2 o que se podrían beneficiar de la modulación de la función del receptor CB2. Como los compuestos de la invención modulan la función del receptor CB2, tienen una actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora muy útil y se pueden usar en pacientes como fármacos, particularmente en forma de composiciones farmacéuticas como se propone a continuación para el tratamiento de estados de enfermedad y dolencias. Como se indica anteriormente, aquellos compuestos que son agonistas del CB2 se pueden emplear para el tratamiento del dolor. Los compuestos agonistas, antagonistas y agonistas inversos, de acuerdo con la invención, se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de los siguientes estados de enfermedad o indicaciones que se acompañan por procesos inflamatorios: (i) Enfermedades pulmonares: por ejemplo, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma que incluye asma alérgica (atópica o no atópica) además de broncoconstriccion inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación vírica o bacteriana del asma, otras asmas no alérgicas y "síndrome del niño resollante", neumoconiosis , que incluye aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis; (ii) Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades musculoesqueléticas : todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda y polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades reumáticas de tejidos blandos; enfermedades inflamatorias de tejidos blandos de otros orígenes; síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis); tendinitis, bursitis, osteoartritis , artritis traumática; colagenosis de cualquier origen, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, escleroderma , polimiositis , dermatomiositis , síndrome de Sjógren, enfermedad de Still, síndrome de Felty; y osteoporosis y otras enfermedades de resorción ósea. (iii) Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste, etc. choque anafiláctico (anafilaxis ) , urticaria, edema angioneurótico y dermatitis por contacto, (iv) Enfermedades vasculares: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegner, artritis de células gigantes, aterosclerosis , daño por reperfusión y eritema nodoso; (v) Enfermedades dermatológicas: por ejemplo, dermatitis, soriasis; quemaduras solares, quemaduras, eczema; (vi) Enfermedades renales: por ejemplo síndrome nefrótico; y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis ; pancreatitis; (vii) Enfermedades hepáticas: por ejemplo, desintegración aguda de las células del hígado; hepatitis aguda de distintos orígenes, por ejemplo viral, tóxica, inducida por fármacos; y hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente, (viii) Enfermedades gastrointestinales: por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable, enteritis regional (enfermedad de Crohn) , colitis ulcerosa; gastritis; úlcera aftosa, enfermedad celiaca, ileitis regional, enfermedad de reflujo gastroesofágico . (ix) Neuroprotección : por ejemplo en el tratamiento de la neurodegeneración después de un ictus; parada cardiaca; derivación pulmonar; lesión traumática cerebral; lesión de la médula espinal o similares; (x) Enfermedades del ojo: queratitis alérgica, uveitis o iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; coroiditis; glaucoma y oftalmía simpatética. (xi) Enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ENT) : por ejemplo tinitus; rinitis alérgica o fiebre del heno; otitis externa; producidas por eczema de contacto, infección, etc.; y otitis media; (xii) Enfermedades neurológicas : por ejemplo edema cerebral, particularmente edema cerebral relacionado con un tumor; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda meningitis; lesión aguda de la médula espinal; trauma; demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick; enfermedad de las neuronas motoras), demencia vascular (incluyendo demencia por multi-infarto) asi como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; infecciones y enfermedades relacionadas (incluyendo infección por VIH); síndrome de Guillain-Barre; miastenia grave, ictus; y diversas formas de crisis, por ejemplo, espasmos de nutación; (xiii) Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida; anemia aplástica y trombocitopenia idiopática. (xiv) Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda; enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno; linfogranulomatosis ; linfosarcoraa; tumores sólidos malignos; metástasis extensiva; (xv) Enfermedades endocrinas: oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; Tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; Morbus Basedow; tiroiditis granulomatosa ; estruma linfomatosa y enfermedad de Graves; diabetes de tipo I (diabetes dependiente de insulina). (xvi) Trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto contra hospedador; (xvii) Estados graves de choque, por ejemplo, choque séptico, choque anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) ; (xviii) Dolor agudo, tal como dolor dental, dolor perioperatorio o post-operatorio, dolor traumático, dolor muscular, dolor en piel quemada, quemadura solar, neuralgia trigeminal, quemadura solar; espasmos del tracto gastrointestinal o del útero, cólicos. (xix) Dolor visceral, tal como dolor asociado con dolor pélvico crónico, pancreatitis, úlcera péptica, cistitis intersticial, cólico renal, angina, dismenorrea, menstruación, dolor ginecológico, síndrome del intestino irritable (IBS), dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco, isquemia de miocardio, (xx) Dolor neuropático, tal como dolor lumbar bajo, neuralgia no herpética, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, lesión de los nervios, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), traumatismo craneal, mononeuropatía traumática dolorosa, dolor inducido por toxinas y quimioterapia, dolor de miembro fantasma, polineuropatía dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ataque, lesión del sistema nervioso central, dolor post-quirúrgico, dolor de muñón, dolor por movimiento repetitivo, dolor inducido por síndrome de post-masectomía, esclerosis múltiple, avulsiones de raíz, síndrome de post-toracotomía, dolor neuropático asociado con hiperalgesia y alodinia. (xxi) Dolor inflamatorio/nociceptivo inducido por o asociado con trastornos tales como osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis , gota, vulvodinia, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia ) , tendonitis, osteoartritis, artritis juvenil, espondilitis, artritis gotosa, artritis soriática, dolor musculoesquelético, fibromialgia, esguinces y tensiones, dolor mantenido simpatéticamente, miositis, dolor asociado con migraña, dolor de dientes, gripe y otras infecciones víricas tales como constipado común, fiebres reumáticas, lupus eritematoso sistémico. (xxii) Dolor de cáncer inducido o asociado con tumores tales como leucemia linfática; enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno; linfogranulomatosis ; linfosarcoma ; tumores sólidos malignos; metástasis extensiva; (xxiii) Dolor de cabeza, tales como cefalalgia histamínica, migraña con o sin aura, dolor de cabeza de tipo tensional, dolor de cabeza con diferentes orígenes, trastornos con dolor de cabeza incluyendo uso profiláctico y agudo; (xxiv) otros diversos estados de enfermedad o dolencias que incluyen, restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, dolor agudo y crónico, aterosclerosis , daño por reperfusión, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, daño térmico, daño secundario de múltiples órganos por trauma, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis , leucoforesis , y transfusión de granulocitos , sarcoidosis, gingivitis, pirexia, edema resultante de trauma asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, edema cerebral y angioedema. Diabetes tales como vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia posterior a la capilaridad o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglicemia, diuresis, proteinuria y excreción urinaria aumentada de nitritos y calicreina) . Otras indicaciones incluyen: epilepsia, choque séptico, por ejemplo como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos , cáncer, sepsis, osteoporosis , hiperplasia prostética benigna y vejiga hiperactiva, pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, molestias de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, daño en tejidos y fiebre post-operatoria , síndromes asociados con prurito. Además de ser útil para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de cjranja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Para el tratamiento de las enfermedades y estados descritos anteriormente, una dosis terapéuticamente eficaz estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dosis de un compuesto de la invención; preferiblemente, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación seria de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 7.000 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 1.400 mg por dosis. Puede requerirse cierto grado de optimización de la dosis rutinaria para determinar un nivel y un patrón de dosificación óptimos. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día.
Terapia de combinación: Estos compuestos también se pueden emplear en terapias de combinación con los siguientes compuestos: fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) que incluyen inhibidores de COX-2 tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenhufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno ) , derivados de ácido acético ( indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac) , derivados de ácido fenámico (ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico ) , 5 derivados de ácido bifenilcarboxilico, oxicams (isoxicam, meloxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (ácido acetilsalicilico, sulfasalicina ) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona , feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona , fenilbutazona) , y los coxibs (celecoxib, 10 valecoXID, rofecoxib y etoricoxib) ; agonistas del receptor opiáceo, tales como morfina, propoxifeno (Darvon), tramadol y buprenorfina; bloqueadores del canal de sodio, tales como carbamazepina, mexiletina, lamotrigina, pregabalina, tectina, N -1029 y CGX-1002; bloqueantes del canal de calcio -|_ tipo N tales como Ziconotida, NMED-160, SPI-860; moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos , tales como SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina y citalopram; corticosteroides tales como betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona , hidrocortisona, 0 metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona ; antagonistas del receptor Hl de la histamina, tales como bromofeniramina , clorfeniramina , dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina , hidroxizina, metadiazina, prometazina, 5 trimeprazina, azatadina, ciproheptadina , antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina , loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetiricina ; antagonistas del receptor H2 de la histamina tales como cimetidina, famotidina y ranitidina; inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, pantoprazol y esomeprazol; antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zafirlukast , montelukast , pranlukast y zileuton; anestésicos locales tales como ambroxol, lidocaina; agonistas y antagonistas de VR1 tales como NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001, AMG-517; agonistas del receptor de acetilcolina nicotinica tales como ABT-202, A-366833, ABT-594; BTG-102, A-85380, CGX1204; antagonistas del receptor de P2X3 tales como A-317491, ISIS-13920, AZD-9056; agonistas y antagonistas del NGF, tales como RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403 y PPH 207; antagonistas de NK1 y NK2, tales como DA-5018, R-116301; CP-728663, ZD-2249; antagonistas del N DA, tales como NER-MD-11, CNS-5161, EAA-090, AZ-756 y CNP-3381; moduladores del canal de potasio tales como CL-888, ICA-69673, retigabina; moduladores de GABA tal como lacosamida; moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos , tales como SR-57746, paroxetina, duloxetina, clonidina, amitriptilina, citalopram y flibanserina; y combinación con fármacos anti-migraña como sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan.
Administración general y composiciones farmacéuticas Cuando se usan como agentes farmacéuticos, los compuestos de la invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que aumentan la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una mayor disolución o dispersión, aumentan la actividad inhibidora, proporcionan una terapia auxiliar y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse por sí mismos o junto con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, aunque se pueden administrar en cantidades menores para diagnóstico u otros propósitos . La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse usando cualquiera de los modos aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. De esta manera, la administración puede ser por ejemplo, por vía oral, bucal (por ejemplo, por vía sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal, en forma de un sólido, semisólido, polvo liofilizado o en formas de dosificación liquida, tal como, por ejemplo, en forma de comprimidos, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina dura y cápsulas elásticas de gelatina blanda, polvos, disoluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para una simple administración de dosificaciones precisas. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, transportes, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Dichos excipientes, vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos para preparar composiciones farmacéuticas para distintos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica. El estado de la técnica se muestra, por ejemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, A. Gennaro (ed. ) , Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipiente, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed. , Lea y Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria como referencia en su integridad para describir mejor el estado de la técnica. Como podría esperar un experto de la técnica, las formas de los compuestos de la invención utilizados en una formulación farmacéutica particular se elegirán (por ejemplo, sales) de forma que posean características físicas adecuadas (por ejemplo, solubilidad en agua) que son necesarias para que la formulación sea eficaz. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal ( sub-lingual ) incluyen grageas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparados acuosos estériles de un compuesto de la presente invención. Estos preparados preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica . Las formulaciones farmacéuticas inyectables se basan generalmente en disolución salina estéril inyectable, disolución salina de fosfato tamponada, suspensiones oleaginosas u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica y que generalmente se hacen estériles e isotónicos con la sangre. Las formulaciones farmacéuticas inyectables pueden proporcionarse por lo tanto como una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, incluyendo 1 , 3-butanodiol , agua, disolución de Ringer, disolución isotónica de cloruro de sodio, aceites fijos, tales como mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos, tales como ácido oleico, y similares. Dichas formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o fijación y agentes de suspensión adecuados. Las formulaciones inyectables generalmente contendrán de 0.1 a 5% p/p de un compuesto de la invención. Las formas de dosificación sólida para administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . Para dicha administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o más compuestos de la invención se forma por medio de la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir formulaciones, como es bien conocido en la técnica, para proporcionar la liberación prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal mediante cualquier número de mecanismos que incluyen, pero sin estar limitados a ellos, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio de pH del intestino delgado, erosión lenta del comprimido o la cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades f-isicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la capa mucosa del tracto intestinal o liberación enzimática del fármaco activo de la forma de dosificación. Las formas de dosificación liquidas para la administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones , disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que contienen opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes adicionales tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes .
Las formas de dosificación tópicas de los compuestos incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, nebulizaciones, inhalaciones, pomadas oculares, gotas oculares u óticas, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. La aplicación tópica puede realizarse una vez o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Además, los compuestos preferidos para la presente invención se pueden administrar de forma intranasal mediante la utilización tópica de vehículos intranasales adecuados. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación, más habitualmente formarán parte de hasta aproximadamente 80% de la formulación. También es posible la administración transdérmica . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para mantenerse en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Para administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua mejor que intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución acuosa y opcionalmente tamponada, disuelto y/o disperso en un adhesivo, o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15¾ . Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de pulverización en aerosol a partir de un dispositivo de pulverización con bomba que no requiere de gas propulsor o de un envase presurizado o un nebulizador mediante el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En cualquier caso, la unidad de dosificación de nebulización en aerosol puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida de manera que el inhalador de dosis medida resultante (MDI) se use para administrar los compuestos de la invención de una forma reproducible y controlada. Tales dispositivos de inhalación, nebulización o atomización son conocidos en la técnica anterior, por ejemplo en las publicaciones internacionales PCT N° WO 97/12687 (particularmente su figura 6, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®) ; WO 94/07607; WO 97/12683; y WO 97/20590, a las que se hace referencia por el presente documento y cada una de las que se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. La administración rectal puede realizarse utilizando supositorios de dosis unitarias en los que el compuesto está mezclado con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como grasas, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares o ásteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, o similares. El compuesto activo normalmente es un componente minoritario, con frecuencia de aproximadamente 0.05 a 10% en peso, siendo el resto el componente base. En todas las composiciones farmacéuticas anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un vehículo o excipiente aceptable. Por supuesto, los vehículos o excipientes usados deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no deben ser perjudiciales para el paciente. El vehículo o excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto de la invención como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Tales vehículos o excipientes incluyen cargas inertes o diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, retardantes de disolución, aceleradores de la resorción, agentes de absorción y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares. Los lubricantes incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los agentes disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden todos los aditivos anteriores y similares .
Ejemplos de Formulaciones Farmacéuticas A. COMPRIMIDOS Componente Cantidad por comprimido (mg) sustancia activa 100 Lactosa 140 almidón de maíz 240 polivinilpirrolidona 15 estearato de 5 magnesio TOTAL 500 Se mezclan la sustancia activa molida finamente, la lactosa y una pequeña cantidad del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, después se humedece con una disolución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan juntos. La mezcla se comprime para producir comprimidos de la forma y el tamaño adecuados.
B . COMPRIMIDOS Componente Cantidad por comprimido (mg) sustancia activa 80 Lactosa 55 almidón de maíz 190 polivinilpirrolidona 15 estearato de magnesio 2 celulosa microcristalina 35 carboximetil almidón sódico 23 TOTAL 400 Se mezclan la sustancia activa molida finamente, una pequeña cantidad del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se trata con el resto del almidón de maíz y agua para formar un gránulo que se seca y se tamiza. Se añaden el almidón de carboximetil-sodio y el estearato de magnesio y se mezclan y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
Se mezclan minuciosamente la sustancia activa, el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedece con agua. La masa húmeda se empuja a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 mm, se seca a aproximadamente 45 °C y los gránulos se pasan después por el mismo tamiz. Después de mezclar el estearato de magnesio, se comprimen los núcleos convexos de los comprimidos con un diámetro de 6 mm en una máquina de elaboración de comprimidos. Los núcleos de los comprimidos asi producidos se revisten mediante un método conocido con un agente de recubrimiento que consiste esencialmente en azúcar y talco. Los comprimidos revestidos terminados se pulen con cera.
Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. Los gránulos secos se tamizan y se mezclan con estearato de magnesio. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. sustancia activa se disuelve en agua a su propio u opcionalmente a pH 5.5 a 6.5 y se añade cloruro de sodio para hacerla isotónica. La solución obtenida se filtra libre de pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas al interior de ampollas que después se esterilizan y se cierran herméticamente por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
Se funde la grasa dura. Se dispersa homogéneamente en ella la sustancia activa a 40°C. La mezcla se enfria a 38 °C y se vierte en moldes de supositorio ligeramente enfriados . suspensión se transfiere a un recipiente de aerosol convencional con una válvula de dosificación. Preferiblemente, se suministran 50 yL de suspensión en cada pulverización. La sustancia activa también puede dosificarse en dosis superiores si se desea (por ejemplo, 0.02% en peso) .
En los Ejemplos H, I, J y K, el polvo para inhalación se produce de manera convencional mezclando juntos los ingredientes individuales.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) en el que: R1 es alquilo Ci-io, alcoxi Ci_i0, cicloalquilo C3-10, anillo heterociclico saturado de 3-10 miembros, bencilo o fenetilo, cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1-3 sustituyentes elegidos a partir de alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-i0, anillo heterociclico saturado de 3-10 miembros sustituidos opcionalmente con acilo, oxo o sulfona de metilo, acilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo y halógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo heterociclico o cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno o con un grupo heterociclico, alcoxi Ci~C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimetilaminoalquilo C1-C4, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno o alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, tienilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno y piridinilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno; o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, biciclo(3.3.0)octanilo, biciclo [ .3.0] nonilo, bencilo o fenetilo, cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo (sustituido opcionalmente con acilo, oxo o metilsulfonilo) , piperidinilo (sustituido opcionalmente con acilo, oxo o metilsulfona, acilo, ciano, fenilo, oxo, fluoro, cloro, bromo e hidroxilo ; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo ; R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzoxazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, o tetrahidrobenzimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de alquilo Ci-C6 que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimetilaminoalquilo C1-C4, fenilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, tienilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo Ci-C4 sustituido opcionalmente con halógeno y piridinilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 alquilo Ci-C4 sustituido opcionalmente con halógeno.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidropiranilo, biciclo (3.3.0) octanilo, o biciclo [4.3.0] nonilo, cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 sust ituyentes elegidos de metilo, etilo, pivaloilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con metilsulfona , fluoro, cloro, bromo, oxo e hidroxi; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, naftilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzoxazolilo, tetrahidrobenzotiazolilo, o tetrahidrobenzimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-C6, fenoxi, halógeno, ciano, dimetilaminoalquilo Ci-C4, fenilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, tienilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 átomos de halógeno, o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno y piridinilo que está sustituido opcionalmente con 1 a 2 alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es bencilo o fenetilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos de metilo, fluoro, cloro o bromo.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo o bencilo cada uno opcionalmente sustituido con metilo, pivaloilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con metilsulfonilo ) o cloro; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, metilo, isopropilo, tere-butilo, o R2 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo;R4 es hidrógeno; R5 es fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 2 sustituyentes elegidos de metilo, etilo, tere-butilo, neopentilo, ciclohexilo, trifluorometilo o fenilo opcionalmente sustituidos con un átomo de cloro.
6. Compuesto elegido entre: N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil- 2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida; ( 5-terc-butil-isoxazol- 3-il ) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxílico; (4-terc-butil-tiazol-2-il) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxílico; N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il ) -2- (4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil- 4-metil-tiazol-2-il ) -2- ( 4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida; N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-N-naftalen-2-il-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- (4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol-2-il ) -propionamida; 2-metil-N- (2- metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il ) -2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida ; N-isoquinolin-3-il-2-metil-2- (propano-2 sulfonil) -propionamida; N-benzotiazol-2-il-2-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2 5 il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -N-quinolin-3-il-propionamida; N- (4 terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida; 2-metil-N- ( 4 -fenil-tiazol-2-il ) -2- (propano-2 sulfonil) -propionamida; 2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H 0 pirazol-3-il ) -2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida ; N-(5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-2- sulfonil) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (propano-2 sulfonil) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida _5 N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil- propionamida ; 2-ciclohexanosulfonil-2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil isoxazol-3-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopropanosulfonil-2- 0 metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil 2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- (4-terc butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil) - propionamida; N- ( 5-terc-butil- -metil-tiazol-2-il ) -2-metil 2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- (5-terc 5 butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2- sulfonil) -propionamida; 2-metil-2- (2-metil-propano-2 sulfonil) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; 2 metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -N- (4-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2- ( l-acetil-piperidin-3 ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -3-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -butiramida; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- (5 terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida ; 2- (butano-2 sulfonil) -N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-propionamida; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( -terc-butil-tiazol 2-il) -2-metil-propionamida ; N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il ) -2 (propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- (4-terc-butil-tiazol-2 il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida; N- (5-terc butil-4-metil-tiazol-2-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida; 2- (butano-2-sulfonil ) -2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil 2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-etanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2 metanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 4-terc-butil-tiazol 2-il) -2-metanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2 (2,2, 2-trifluoro-etanosulfonil ) -propionamida; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2 -metanosulfoni1-2 -meti1-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 4-ilmetanosulfonil) -propionamida ; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2- il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) - propionamida; N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil- 2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- (5- 5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- (tetrahidro- piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (5-trifluorometil- piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -10 propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2- ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol- 3-il) -propionamida; 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- (5- trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2- -j_5 ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 4 -trifluorometil-tiazol-2- il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -propionamida; N- ( 4 -terc-butil- tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) - propionamida; 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -N- (5- 20 trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; 2-metil-N- (2- metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4- sulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2- il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida; N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2- 5 (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida; N- [4- (4-cloro- fenil) -tiazol-2-il ] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- (4-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- (hexano-3-sulfonil) -2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-meti1-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfoni1-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-etanosulfonil-2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cianometanosulfonil-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- (2, 2-dimetil-propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2 -metil-propionamida ; 2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) - propionamida; 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2 metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- (5 terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil) -2-metil-propionamida; N- (5-terc-butil-2-metil-2H pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( (S) -5-oxo-pirrolidin-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( (R) -5-oxo-pirrolidin-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3 il) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida; N ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3 il) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (piperidin-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-ciclohexilmetanosulfonil 2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2 metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- (piperidin-4 ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2 metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (4-metil-tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -propionamida; 2 cicloheptanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; 2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2 ciclobutilmetanosulfonil-2-metí1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) 2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2 -metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (3 fenil-propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida N- [4- ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida; 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- (4 piridin-3-il-tiazol-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- (propano 2-sulfonil) -N- ( 4-piridin-2-il-tiazol-2-il ) -propionamida 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N- ( 4 -piridin- -il-tiazol-2-il) -propionamida; 2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -N-quinolin 2-il-propionamida ; 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N quinolin-3-il-propionamida ; N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil 2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (propano-1 sulfonil) -N- (4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazol-2-il) -propionamida; 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-2 il-propionamida; N- [4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil 2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (2-metil-5 fenil-2H-pirazol-3-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida; 2-metil-N- ( 2-metil-5-tiofen-2-il 2H-pirazol-3-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (3 terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) - propionamida ; 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -N- ( 4 -trifluorometil-tiazol-2-il ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N-benzotiazol-2-il-2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida; 2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; 2-metil-N- (5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-etil- -fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida; 2-metil-N- ( 5-fenil-piridin-2-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( -ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (2, 4-dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il) -2-metil-2 (propano-l-sulfonil ) -propionamida ; N- [ 3- ( 2 , 2-dimetil-propil) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- ( 4 -trifluorometil-tiazol-2-il) -propionamida; N- ( 4 -ciclopropil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N-benzotiazol-2-il-2-meti1-2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 4-fenil-tiazol-2- il) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- (5-terc-butil- [1,3,4] tiadiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -N- ( 4-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 4 -etil-piridin-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (5-fenil-[l,2, 4] tiadiazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; N-benzooxazol-2-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- (4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 3-propil-isoxazol-5-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-isopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (2, 4 -dimetil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida; N- [ 3- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N-naftalen- l-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 5-metil-piridin-2-il) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-3-il-2- (tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -propionamida ; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida N- (4-terc-butil-fenil) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-2-il-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N-[4-(4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -N- ( 4 -trifluorometil-fenil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N-isoquinolin-3-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida; 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (5-fenil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; N-(3-terc- butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil- isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida; N- ( 3-terc-butil- isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2- ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-l-sulfonil ) -propionamida; (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxilico; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- ( 4 -fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-3-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-sec-Butyl-isoxazol-5-yl) -2-methyl-2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethanesulfonyl) -propionamide ; N- [4- ( 4 -fluoro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida 2-metil-N- ( 4 -piridin-3-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran; 4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 4-piridin-2-il-tiazol-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-N- ( 4-piridin-4-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (3-isopropil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (3-fenil-l, 2, 4-tiadiazol-5-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; o los tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Compuesto elegido entre: N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3 il) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- (4-terc 5 butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil 2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida; ( 5-terc-butil-isoxazol 3-il) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil ciclobutanocarboxilico; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 10 metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida ; N- ( 4-terc-butil tiazol-2-il) -2- ( -cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil- propionamida ; N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2- (4 cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 4 -cloro-fenilmetanosulfonil ) -2- ]_5 metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil 2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-tiazol 2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (4 terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) - propionamida; N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-2 20 sulfonil ) -propionamida ; N- ( -terc-butil-tiazol-2-il ) -2 ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2 ciclohexanosulfonil-2 -metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2- il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil 25 isoxazol-3-il) -2-ciclopropanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-2- sulfonil) -propionamida ; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -2 metil-2- (2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- (5 terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil) -propionamida; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- (5-terc butil-isoxazol-3-il) -2-metil-propionamida ; 2- (butano-2 sulfonil) -N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-propionamida N- (4-terc-butil-tiazol-2-il) -3-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -butiramida; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -3-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -butiramida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3 il) -2-metil-2- (2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida; N ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2 il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil 2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2 ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 ilmetanosulfonil ) -N- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2 (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida ; 2-metil-2 ( tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2 metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida; N- (5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) -propionamida; N- [4- ( 4-cloro-fenil) -tiazol 2-il] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2 ciclopentanosulfonil-2-metil-N- ( 4-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2 ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (5-terc butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2- (hexano-3-sulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2 ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil isoxazol-3-il) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2 ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (5 terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3 il) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; 2 metil-2- (tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2- (3, 3-dimetil-2 oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3 dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-propionamida; N- (5 terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol 3-il) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida; N ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- (3 metil-butano-l-sulfonil) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-cicloheptanosulfonil-2-metil-N- (5 trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2 ciclopropilmetanosulfoni1-2-meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-ciclobutilmetanosulfonil-2 metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- (5 terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 -ciclopropilmetanosulfoni1-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (3-terc butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- [4- ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- (propano-2 sulfonil) -N-quinolin-2-il-propionamida; 2-metil-2- (propano 1-sulfonil) -N-quinolin-3-il-propionamida; N- ( 4-terc-butil fenil) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-meti1 2- (propano-l-sulfonil ) -N-quinolin-2-il-propionamida ; N- [4 ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- (propano-1 sulfonil) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2 metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N-benzotiazol-2 il-2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N-(5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; 2-metil-N- (5-metil 4-fenil-tiazol-2-il ) -2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2 (propano-l-sulfonil ) -propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (propano-1-sulfonil) -propionamida; N- [3- (2, 2-dimetil-propil ) -isoxazol 5-il] -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N benzotiazol-2-il-2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( -fenil-tiazol-2 il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N ( 5-terc-butil- [1,3,4] tiadiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (5-fenil [1,2,4] tiadiazol-3-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil tiazol-2-il) -2- ( tetrahidro-piran- -ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-etil-4-fenil-tiazol-2-il ) -2-metil-2 ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (4 ciclohexil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (3-propil isoxazol-5-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) - propionamida; N- [3- (2, 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il ] -2- metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-3-il-2- ( tetrahidro-piran-4 - ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 5 4-ilmetanosulfonil) -N- ( 3-trifluorometil-fenil ) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-2-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- [4- (4- cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-10 ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 4-ilmetanosulfonil ) -N- ( 4-trifluorometil-fenil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran- 4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol- 5-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) - ^5 propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil- 1, 3, -tiadiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil- propionamida ; 2-ciclopentanosulfonil-2-metil-N- (5-fenil-4H- 1,2, 4-triazol-3-il) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol- 0 5-il) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (3- terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfonil-2- metil-propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil- 2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- (5- fenil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -2- ( tetrahidro-piran-4- 5 ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (3-terc- butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil- propionamida ; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil- isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil- 5 isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2- ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-metil-2- ( 2-metil-propanio-l-sulfonil ) -propionamida; ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- (tetrahidro- piran-4-ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxilico; N- (3-terc- 10 butil-isoxazol-5-il ) -2- ( 4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) -2- metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil- 2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (3- terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-3- ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-sec-butil-isoxazol-5- ]_5 il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) - propionamida; N- [4- ( 4-fluoro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil- N- ( 4-piridin-3-il-tiazol-2-il ) -2- ( tetrahidro-piran-4 - ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N- ( 4 -piridin-2-il- 0 tiazol-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) - propionamida; 2-metil-N- (4-piridin-4-il-tiazol-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; o los tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 5
8. Compuesto elegido entre: N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3- il ) -2-ciclohexanosulfoni1-2-metil-propionamida N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-2-sulfonil) -propionamida ; ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -amida de ácido 1-ciclohexanosulfonil-ciclobutanocarboxilico; N-(5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2- (4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- ( 4-cloro-fenilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; 2-cielohexanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-4 -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( 2-metil-propano-2-sulfonil ) -propionamida; 2- (butano-2-sulfonil) -N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-propionamida ; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 4 -terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida; N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il ) -2-metil- 2 - (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida ; 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil- isoxazol-3-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida; 2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil- -metil-tiazol-2-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil ) -propionamida; N- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il ] -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclohexanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-cicloheptanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- ( 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; 2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2-metil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2- (3, 3-dimetil-2-oxo-butano-l-sulfonil ) -2- metil-propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2-metil 2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida ; N- ( 5-terc-butil 2-metil-2H-pirazol-3-il ) -2-metil-2- ( 3-metil-butano-l-sulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 cicloheptanosulfonil-2 -metil-propionamida ; 2 ciclohexilmetanosulfonil-2-metil-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2-metil-2- ( 3-metil-butano-l sulfonil) -N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il ) -propionamida; 2 cicloheptanosulfoni1-2-meti1-N- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol-3-il ) -2 ciclopropilmetanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (5-terc butil-isoxazol-3-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- [4- ( 4 -cloro-fenil ) -tiazol-2-il] -2-metil-2 (propano-2-sulfonil ) -propionamida; N- ( -terc-butil-fenil ) -2 metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- [4- (4-cloro fenil) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2 (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-isoxazol 3-il) -2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida; 2-metil-N- ( 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il ) 2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- ( 5-etil-4-fenil tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N (4-ciclohexil-tiazol-2-il) -2-metil-2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N- (5-terc-butil-4-metil-tiazol-2-il) -2-metil 2- (propano-l-sulfonil ) -propionamida; N-benzotiazol-2-il-2 metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida ; 2-metil-N- (5-fenil-[l,2,4] tiadiazol-3-il ) -2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-N- (5-metil- 4-fenil-tiazol-2-il) -2- ( tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 5-etil-4 -fenil-tiazol-2- il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4 -ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- [ 3- ( 2 , 2-dimetil-propil ) -isoxazol-5-il ] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-3-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 4-terc-butil-fenil ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; 2-metil-N-quinolin-2-il-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- [4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol-2-il] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-sulfonil) -propionamida; N- ( 5-terc-butil-l , 3, 4-tiadiazol-2-il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida ; 2-ciclopentanosulfoni1-2-metil-N- (5-fenil-4H-l,2, 4-triazol-3-il) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclobutilmetanosulfonil-2-metil-propionamida ; N- (3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-ciclopropilmetanosulfoni1-2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (3-metil-butano-l-sulfonil ) -propionamida, 2-metil-N- ( 5-fenil- 4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2- (tetrahidro-piran-4- ilmetanosulfonil ) -propionamida ; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-ciclopentanosulfonil-2-metil-propionamida; N- (3-terc- buti1-isoxazol-5-il ) -2 -ciclohexilmetanosulfonil-2-metil- 5 propionamida; 2- (butano-2-sulfonil ) -N- ( 3-terc-butil- isoxazol-5-il ) -2-metil-propionamida ; N- ( 3-terc-butil- isoxazol-5-il ) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-2- ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5- il) -2-metil-2- (2-metil-propano-l-sulfonil) -propionamida; (3-10 terc-butil-isoxazol-5-il ) -amida del ácido 1- ( tetrahidro- piran-4-ilmetanosulfonil) -ciclobutanocarboxilico ; N-(3- terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- ( 4-fluoro-fenilmetanosulfonil ) - 2-metil-propionamida; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- metil-2- (tetrahidro-furan-2-ilmetanosulfonil) -propionamida; ]_5 N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2-metil-2- (tetrahidro-furan- 3-ilmetanosulfonil ) -propionamida; N- ( 3-sec-butil-isoxazol-5- il) -2-metil-2- ( tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) - propionamidas ; N- [4- ( 4 -fluoro-fenil ) -tiazol-2-il ] -2-metil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil) -propionamida; o los 0 tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
9. Compuesto elegido de: ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) - amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4 -sulfonil ) - ciclobutanocarboxilico; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- 5 metil-2- ( tetrahidro-furan-3-sulfonil ) -propionamida ; (5- fenil-4H-l , 2 , 4 -triazol-3-il ) -amida del ácido 1- (tetrahidro-piran-4-ilmetanosulfonil ) -ciclobutanocarboxílico ; 2-metil-N- (5-fenil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) -2- (tetrahidro-piran-4- sulfonil ) -propionamida ; (5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-amida del ácido 1- ( tetrahidro-piran-4-sulfonil) -ciclobutanocarboxilico; N- ( 3-terc-butil-isoxazol-5-il ) -2- (1-metanosulfonil-pirrolidin-3-ilmetanosulfonil ) -2-metil-propionamida y; 2- ( 1-metanosulfonil-pirrolidini-3-sulfonil ) -2-metil-N- ( 5-fenil-4H-l , 2, -triazol-3-il ) -propionamida; o los tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
11. Método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el receptor CB2 en un sujeto animal, que comprende administrar a dicho sujeto animal una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.
12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha enfermedad o afección mediada por el receptor CB2 se selecciona entre el grupo que consiste en una enfermedad inflamatoria y una enfermedad autoinmune.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en el i- que dicha enfermedad o afección mediada por el receptor CB2 es dolor.
14. Método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad o afección mediada por el receptor CB2 es una enfermedad pulmonar, una enfermedad reumática, una enfermedad autoinmune, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad alérgica, una reacción alérgica, una enfermedad vascular, una enfermedad dermatológica, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad gastrointestinal, enfermedad de eurodegeneración ocular, enfermedad del oído, la nariz y la garganta, enfermedad neurológica, enfermedad sanguínea, tumores, enfermedades endocrinas, transplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto contra hospedador, estados graves de choque, dolor agudo, dolor visceral, espasmo del tracto gastrointestinal o del útero, cólicos, dolor neuropático, dolor inflamatorio y nociceptivo, dolor de cáncer, dolor de cabeza, restenosis, aterosclerosis , lesión de reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión multiorgánica provocada por traumatismo, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con la hemodiálisis , leucoferesis y transfusión de granulocitos, sarcoidosis, gingivitis y pirexia.
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