MX2009002710A

MX2009002710A - Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr.

Info

Publication number: MX2009002710A
Application number: MX2009002710A
Authority: MX
Inventors: Flavio Solca
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-09-18
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2009-03-25
Also published as: AU2007299080B2; JP2010503717A; DK2068880T3; KR20090074202A; BRPI0717586A2; US20090318480A1; ATE552835T1; CA2663599A1; CY1112896T1; RU2009114414A; IL197605A0; PT2068880E; PL2068880T3; WO2008034776A1; RU2492864C2; ES2385613T3; EP2068880B1; AU2007299080A1; NZ576065A; EP2068880A1

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de pacientes que padecen cáncer y que portan mutaciones de EGFR en el tumor, por ejemplo, una mutación activadora del EGFR o una mutación responsable de la resistencia o del surgimiento de una resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR y/o HER2 reversibles, o con inhibidores irreversibles, tales como Cl-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357, que comprende administrar una cantidad eficaz del inhibidor de EGFR Irreversible BlBW 2992 (1), 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-o xo-2-buten-1-iI]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazoleí na, a una persona que necesite dicho tratamiento, opcionalmente en combinación con otro agente quimioterapéutico, en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección del tumor mediante cirugía, y al uso de BIBW 2992 (1) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes que padecen cáncer y que portan mutaciones de EGFR en el tumor.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR CÁNCERES QUE PORTAN MUTACIONES DE EGFR La presente invención se refiere a un método para tratar pacientes que padecen cáncer y que portan mutaciones de EGFR en el tumor. Dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de EGFR irreversible BI BW 2992 (1) a una persona que necesite dicho tratamiento, opcionalmente en combinación con la administración de otro agente quimioterapéutico (2), en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección del tumor mediante cirugía. La mutación de EGFR incluye al menos todas las amplificaciones o las mutaciones que activan el gen que sean pertinentes a la expresión aumentada (por ejemplo, menos repeticiones de CA (CA: citosina-adenosina) en el primer intrón u otros polimorfismos específicos), mayor sensibilidad a la activación o mutaciones genuinamente activadoras (por ejemplo, mutaciones puntuales de L858R o G71 9S, o delecciones específicas en el exón 19). También incluye aquellas mutaciones asociadas con la resistencia (por ejemplo, D761 Y, inserciones D770_N771 insNPG) o el surgimiento de resistencia adquirida (por ejemplo, T790M) al tramiento con inhibidores de EGFR y/o HER2 reversibles , tales como gefitinib, erlotinib, vandetanib (ZD-6474), AEE-788, PKI- 166, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab y pertuzumab u otros inhibidores irreversibles, tales como C i - i 033 , E KB-569. H Ki-272 ? M KI -357 Antecedentes de la invención Las mutaciones somáticas en el dominio de tirosina quinasa (TK) del gen del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) en cánceres de pulmón han generado un enorme interés, ya que proporcionan una estrategia para predecir la sensibilidad frente a inhibidores de TK (TKI). Aunque el estado mutacional es de gran importancia para determinar las respuestas a los TKI, no es el único factor, y se han estado acumulando pruebas de que la amplificación del gen EGFR, otros miembros de la familia de EGFR (HER2, HER3) y genes cadena abajo de la señalización de EGFR (KRAS, BRAF) pueden estar implicados en la patogénesis del cáncer y la respuesta de TKI . El documento WO 2006/084058 describe un procedimiento para el tratamiento del cáncer resistente a gefitinib y/o erlotinib que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un inhibidor del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) irreversible a una persona que necesite dicho tratamiento, y especifica los inhibidores de EGFR irreversibles EKB-569, HKI-272 and HKI-357 Los cánceres de células epiteliales, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de bazo, cáncer testicular, cáncer de timo, etc. , son enfermedades caracterizadas por un crecimiento anómalo y acelerado de las células epiteliales. Este crecimiento acelerado inicialmente provoca que se forme un tumor En último término también puede aparecer metástasis hacia diferentes sitios de ói ganos Aunque se han realizado progresos en el diagnóstico y el tratamiento de diversos cánceres, estas enfermedades aun producen una mortalidad significativa El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en países industrializados. Los cánceres que comienzan en los pulmones se dividen en dos tipos principales, el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de pulmón microcítico, dependiendo del aspecto de las células bajo el microscopio. El cáncer de pulmón no microcítico (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, y carcinoma macrocitico) en general se extiende hacia otros órganos más despacio que el cáncer de pulmón microcítico. Aproximadamente 75% de los casos de cáncer de pulmón se incluyen en la categoría de cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo adenocarcinomas), y el otro 25% son cánceres de pulmón microcíticos. El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) es la principal causa de muertes por cáncer en Estados Unidos, Japón y Europa Occidental. Para los pacientes que tienen la enfermedad avanzada la quimioterapia proporciona un modesto beneficio en la supervivencia, pero con el costo de una significativa toxicidad, recalcando la necesidad de agentes terapéuticos que se dirijan específicamente a las lesiones genéticas críticas que dirigen el crecimiento tumoral (Schiller, J.H., et al. , N. Engl. J. Med , 346:92-98, 2002). Dos de los compuestos más avanzados en el desarrollo clínico incluyen gefitinib (compuesto ZD 1839 desarrollado por AstraZeneca UK Ltd. ; disponible con el nombre comercial de I RESSA, en lo sucesivo "IRESSA") y erlotinib (compuesto OSI-774 desarrollado por Genentech, Inc. , y OSI Pharmaceuticals, Inc ; disponible con el nombre comercial de TARCEVA, en lo sucesivo "TARCEVA"); ambos han generado resultados clínicos alentadores. El tratamiento convencional del cáncer con IRESSA y TARCEVA implica la administración oral diaria de no más de 500 mg de los respectivos compuestos. En mayo de 2003, IRESSA fue el primero de estos productos en alcanzar el mercado de Estados Unidos, cuando se aprobó para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. El IRESSA es una quinazoleína oralmente activa que actúa inhibiendo directamente la fosforilación de la tirosina quinasa sobre la molécula de EGFR. Compite con el sitio de unión del adenosina trifosfato (ATP), lo cual conduce a la supresión del eje HER-quinasa. El mecanismo exacto de la respuesta del IRESSA no se comprende por completo, aunque los estudios sugieren que la presencia de EGFR es un prerrequisito necesario para su acción. Una limitación significativa para utilizar estos compuestos es que sus receptores pueden desarrollar resistencia a sus efectos terapéuticos después de responder inicialmente a la terapia, o pueden no responder a los inhibidores de EGFR-tirosina quinasa (TKI) de ninguna manera. La proporción de respuesta a los EGFR-TKI varía entre diferentes grupos étnicos. En el extremo inferior de aquellos que responden a EGFR-TKI, en algunas poblaciones sólo 10-15% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico responden a los inhibidores de EGFR quinasa. Así, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares subyacientes a la sensibilidad frente a IRESSA y TARCEVA sería extremadamente beneficiosa en la terapia dirigida para aquellos individuos que, con mayor probabilidad, se beneficiarían de esta terapia En la técnica existe una necesidad significativa de un tratamiento satisfactorio del cáncer y, de forma específica, de cánceres de células epiteliales, tales como cánceres de pulmón, ovario, mama, cerebro, colon y prástata, que incorpore los beneficios de la terapia de TKI y que solucione la falta de respuesta mostrada por los pacientes. Este tratamiento podría tener un impacto expectacular sobre la salud de los individuos y, en especial, de los individuos ancianos entre los que el cáncer es especialmente habitual. El BIBW 2992 () se conoce como el compuesto 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N, N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)- tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazoleína, El BIBW 2992 { es un inhibidor dual potente y selectivo de las tirosina quinasas del receptor erbbl (EGFR) y del receptor erbB2 (Her2/neu). Además, el BIBW 2992 {1} se diseñó para que se uniera de forma covalente a EGFR y HER2 y, con ello, inactivar de forma irreversible la molécula del receptor al cual se ha unido. Este compuesto, sus sales, tales como la sal dimaleato. su preparación, así como las formulaciones farmacéuticas que comprenden BI BW 2992 (IJ o su sal se describen en los documentos WO 02/50043 y WO 2005/037824. Estos documentos se incorporan como referencia con respecto a estos aspectos.

La Invención De forma sorprendente, el inhibidor de EGFR/HER2 dual irreversible BIBW 2992 [1] es ventajosamente eficaz en el tratamiento del cáncer en pacientes que portan una mutación del EGFR en el tumor, tal como una mutación activadora del EGFR, en especial cuando la mutación activadora está asociada con otra mutación responsable de la resistencia o el surgimiento de resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR reversibles tales como, por ejemplo, gefitinib y/o erlotinib u otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357. Por tanto, los pacientes que muestren una respuesta reducida o que no respondan o que ya no respondan a las terapias con gefitinib y/o erlotinib pueden beneficiarse del tratamiento con BIBW 2992. Por tanto, como primer aspecto y en la realización más amplia, la presente invención se refiere a un método para tratar pacientes que padecen cáncer y que portan una mutación del gen EGFR en el tumor, comparado con la secuencia nativa del EGFR. Dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de EGFR irreversible BIBW 2992 [V[ a una persona que necesite dicho tratamiento, opcionalmente en combinación con la administración de otro agente quimioterapéutico (2) y/o opcionalmente en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección del tumor mediante cirugía.

Un segundo aspecto de la presente invención es el uso de BIBW 2992 () para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un paciente que padece cáncer y que porta una mutación del gen EGFR en el tumor, comparado con el receptor nativo, opcionalmente en combinación con otro agente quimioterapéutico (2). En una primera realización preferida de la presente invención, la mutación del gen EGFR es una mutación activadora. En una segunda realización preferida de la presente invención, la mutación del EGFR es una mutación activadora asociadas con una mutación de resistencia o de resistencia adquirida frente al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib, eriotinib, vandetanib (ZD-6474), AEE-788, PKI-166, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab y pertuzumab, u otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357. Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer resistente al tratamiento con inhibidores de EGFR reversibles, tal como un cáncer resistente a gefitinib y/o eriotinib. En esta realización, el avance del cáncer en un sujeto se controla en un momento del tiempo después de que el sujeto haya iniciado el tratamiento con gefitinib y/o eriotinib o el tratamiento con otro inhibidor de EGFR reversible. El avance del cáncer es indicativo de un cáncer que es resistente al tratamiento con el inhibidor de EGFR reversible. El avance del cáncer puede controlarse mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el avance puede controlarse mediante la inspección visual del cáncer, tal como mediante rayos X, barrido de CT o MRI. Como alternativa, el avance puede controlarse mediante la detección de biomarcadores tumorales. En una realización, el paciente se controla en diversos momentos del tiempo a lo largo del tratamiento del cáncer. Por ejemplo, el avance de un cáncer puede controlarse analizando el avance del cáncer en un segundo momento del tiempo y comparando este análisis con un análisis realizado en un primer momento del tiempo. El primer momento del tiempo puede ser anterior o posterior al inicio del tratamiento con gefitinib y/o erlotinib y el segundo momento del tiempo está después del primero. Un aumento del crecimiento del cáncer indica el avance del cáncer. En una realización, el cáncer es el cáncer de células epiteliales. En una realización, el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñon, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga. En una realización, el tamaño del cáncer se controla en más momentos del tiempo, y estos momentos del tiempo adicionales están después del segundo momento del tiempo. En una realización, el último momento del tiempo está al menos 2 meses después del anterior momento del tiempo. En una realización, el último momento del tiempo está al menos 6 meses después del anterior momento del tiempo. En una realización, el último momento del tiempo está al menos 10 meses después del anterior momento del tiempo. En una realización, el último momento del tiempo está al menos un año después del anterior momento del tiempo. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que tenga una mutación en EGFR, a saber, la sustitución de una metionina por una treonina en la posición 790, conocida en la técnica como T790M, una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de BIBW 2992 £1). La mutación T790M confiere resistencia al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib.

Descripción detallada de la invención Las realizaciones más amplias de la presente invención no están restringidas a la mutación de EGFR, es decir, cualquier diferencia en la secuencia del gen EGFR comparada con la secuencia nativa debe entenderse como una mutación dentro de las realizaciones de la invención definida en la presente anteriormente, por ejemplo, las mutaciones de EGFR seleccionadas del grupo que consiste en las mutaciones listadas en la tabla 1. Todas las mutaciones de EGFR mencionadas en la tabla 1 se describen en la técnica actual.

Tabla 1 : Mutaciones de EGFR N° Posición Aminoácido Tipo 1 1 M1_A566del activadora 2 30 V30_K209del activadora 30 V30_R297>G activadora 297 R297 > [aa30-297] activadora 545 E545-G627del activadora 660 V660L activadora 660 V660L activadora 689 p.Val689Met activadora 690 E690-fin activadora 700 N700D activadora 709 E709K activadora 709 E709Q activadora 709 E709A + L858R activadora 709 E709G + L858R activadora 709 E709K + L858R activadora 718 L718P activadora 719 G719A activadora 719 G719C activadora 719 G719S activadora 719 G719D activadora 720 S720F activadora 720 S720P activadora 735 G735S activadora 746 E746_A750>QP activadora 746 E746_A750del activadora 746 E746_S752>A activadora 746 E746_S752>V activadora 28 746 E746_S752del activadora 29 746 E746_T751>A activadora 30 746 E746_A750>DP activadora 31 746 E746_A750>IP activadora 32 746 E746_A750>RP activadora 33 746 E746_P753>LS activadora 34 746 E746_P753>VS activadora 35 746 E746_S752>A activadora 36 746 E746_S752>D activadora 37 746 E746_S752>I activadora 38 746 E746_S752>T activadora 39 746 E746_S752>V activadora 40 746 E746_T751 >A activadora 41 746 E746_T751>I activadora 42 746 E746_T751 >IP activadora 43 746 E746_T751>V activadora 44 746 E746_T751 >VA activadora 45 746 E746_T751>VP activadora 46 746 E746_P753>LS activadora 47 746 E746_P753>VS activadora 48 746 E746_S752>D activadora 49 746 E746_S752>I activadora 50 746 E746_S752>T activadora 51 746 E746_T751 >I activadora 52 746 E746_T751 >IP activadora 53 746 E746_T751>V activadora 54 746 E746_T751>VA activadora 55 746 E746_T751>VP activadora 56 746 E746_T751del activadora 57 747 L747-K754>SR activadora 58 747 L747_E749del activadora p.Leu747_Glu749del; 59 747 activadora p.Ala750Pro 60 747 L747_P753>S activadora 61 747 L747_S752>Q activadora 62 747 L747_S752del activadora 63 747 L747_T751 >P activadora 64 747 L747_T751 >S activadora 65 747 L747_T751 del activadora 66 747 L747-K754>ST activadora 67 747 K745_L747del activadora 68 747 L747_A750>P activadora 69 747 L747_P753>Q activadora 70 747 L747_R748>FP activadora 71 747 L747_S752>QH activadora 72 747 L747_T751 >Q activadora 73 750 A750P activadora 74 752 S752_l759del activadora 75 765 p.Val765Ala activadora 76 766 766_A767insAI activadora 77 767 A767_S768insSVA activadora 78 767 A767_S768¡nsTLA activadora 79 768 S768! activadora 80 773 H773R activadora 81 776 R776C activadora 82 783 T783A activadora 83 796 G796S activadora 84 804 E804G activadora 85 826 N826S activadora 86 835 H835L activadora 87 838 L838V activadora 88 839 A839T activadora 89 858 L858R activadora 90 861 L861 Q activadora 91 863 G863D activadora 92 761 D761 resistencia 93 770 D770_N771 insNPG resistencia 94 770 D770_N771 insSVD resistencia 95 770 D770_P772>ASVDNR resistencia 96 790 T790 resistencia 96-a 870 H870R resistencia 97 884 E884K resistencia 98 46 D46N: G63R 99 108 R108K 100 263 T263P 101 289 A289D 102 289 A289T 103 289 A289V 104 324 R324L 105 330 E330K 106 596 P596L 107 598 G598V 108 624 C624F 109 624 C624F 110 688 L688P 111 694 P694L 112 694 P694S 113 703 L703V 114 707 L707L 115 715 I715S 116 718 L718L 117 719 G719C + S768I 118 719 G719S + S768I 119 724 G724S 120 725 T725M 121 727 Y727C 122 729 G729E 123 730 L730F 124 731 W731 * 125 733 P733L 126 734 ?734? 127 735 G735S 128 742 V742A 129 743 A743S 130 743 ?743? 131 744 l744_K745insKIPVAI 132 745 K745_L747del 133 745 K745R 134 746 E746del 135 746 E746K 136 746 E746V 137 751 T751_I759>S 138 751 T751 Í 139 752 S752_l759del 140 752 S752Y 141 753 P753P 142 753 P753S 143 754 K754R 144 755 A755A 145 761 D761_E762insEAFQ 1 6 764 Y764Y 147 768 S768-D770inslVD 148 768 S768I + V769L 1 9 150 769 D769_D770>GY 151 769 V769_D770insASV 152 769 V769_D770insCV 153 769 V769_D770insGSV 154 769 V769_D770insGVV 155 769 V769L 156 769 V769 157 769 V769_D770insASV 158 769 V769_D770insCV 159 769 V769_D770insDNV 160 769 V769_D770insGSV 161 769 V769_D770insGVV 162 769 V769-771 >VAS 163 770 D770_N771 insAPW 164 770 D770_N771 insG 165 770 D770_N771 insN 166 770 D770_N771 insSVD 167 770 D770_N771 insSVQ 168 770 D770-P772>DNV 169 770 D770_N771 >AGG 170 770 D770_N771 insG 171 770 D770_N771 insN 172 770 D770N 173 771 N771-H773>APW 174 771 N771-H773insNPH 175 771 N771_P772>SVDNR 176 771 N771 >GF 177 772 P772_H773insX 178 772 P772-H773insN 179 773 H773_V774insH 180 773 H773_V774insNPH 181 773 H773_V774insPH 182 773 H773_V774insH 183 773 H773_V774insNPH 184 773 H773_V774insPH 185 773 H773>NPY 186 773 H773L 187 774 V774_C775insHV 188 774 V774 189 774 V774-776>NPH 190 779 G779F 191 783 T783I 192 784 S784F 193 787 Q787R 194 792 L792P 195 798 L798F 196 803 R803L 197 810 G810S 198 810 G810S 199 819 V819V 200 833 L833V En la tabla 1 anterior las mutaciones se han descrito como acontecimientos individuales. Debe notarse que, en términos de frecuencia, el 90% de la mutaciones sensibilizantes están cubiertas por deleciones del exón 19 (por ejemplo, las posiciones 746 y 747, 61 %) y por mutaciones puntuales en el exón 21 (L858R, 24%; L861Q, 4%). También debe notarse que a menudo se observan patrones de combinaciones de mutaciones complejos (por ejemplo, G719S + S768I). En la resistencia adquirida, cuando la mutación de resistencia (por ejemplo, T790M) se adquiere en un entorno activador, un patrón de combinación complejo es lo habitual. En la primera realización preferida de la presente invención, la mutación del EGFR es una mutación activadora, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste en las mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 91 , o aún más preferidas, las identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 29, 57 a 65, 73, 75, 76, 77, 79 y 80-91. En la segunda realización preferida de la presente invención, la mutación del EGFR es una mutación activadora asociada con una mutación de resistencia o de resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib, erlotinib, vandetanib (ZD-6474), AEE-788, PKI-166, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, matuzumab, panitumumab, trastuzumab y pertuzumab, u otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357, por ejemplo seleccionada del grupo que consiste en las mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 92 a 97, o áun más preferidas, las identificadas en la tabla 1 con los n° 92, 93, 96, 96-a y 97.

Según un tercer subgrupo de realizaciones preferidas de la presente invención, la mutación del EGFR es predictiva para la sensibilidad a gefitinib y/o erlotinib e incluye la deleción de los restos 747 (lisina) a 749 (ácido glutámico) combinada con una mutación en 750 (alanina), una deleción de los restos 747 (lisina) a 750 (alanina), una sustitución de arginina por leucina en el resto 858, o una sustitución de glutamina por leucina en el resto 861. En una cuarta realización preferida de la presente invención, la mutación del EGFR se selecciona del grupo que consiste en T790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752J759del. Los ejemplos de carcinomas que muestran resistencia o resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib o erlotinib, o con otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357 dentro del alcance de la invención incluyen, pero no se limitan a adenocarcinoma (AC), carcinoma de células escamosas (SCC) y carcinomas mixtos o indiferenciados. Los carcinomas dentro del alcance de la invención incluyen, pero no se limitan a las siguientes histologías: • Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células de transición, cánceres mucoepidermoides, carcinomas indiferenciados; Tumores del sistema nervioso central: astrocitoma, glioblastoma, meningioma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglioma, meduloblastoma; Tumores bronquiales y del mediastino: o Tumores bronquiales: ¦ Cánceres de pulmón microcíticos (SCLC): cáncer de pulmón de células en grano de avena, cáncer de células intermedias, cáncer de pulmón de células de grano de avena combinado; ¦ Cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC): SCC, carcinoma de células en huso, AC, carcinoma broncoalveolar, NSCLC macrocítico, NSCLC de células transparentes; o Mesotelioma; o Timoma; o Carcinomas de tiroides: papilar, folicular, anaplásico, medular; Tumores del tracto gastrointestinal: o Cánceres esofágicos: SCC, AC, anaplásico, carcinoide, sarcoma; o Cánceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos; o Cánceres colorrectales: AC, incluyendo formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma; o Cánceres anales: SCC, cáncer epitelial de transición, AC, carcinoma de células básales; o Cánceres pancreáticos: AC, incluyendo cánceres ductales y acinares, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores del páncreas endocrino; o Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma; o Carcinomas biliares: AC, SCC, microciticos, indiferenciados; o Tumores de estroma gastrointestinales (GIST); Cánceres ginecológicos: o Cánceres de mama: AC, incluyendo cánceres ductal, lobular y medular invasivos, cánceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ; o Cánceres de ovario: tumores epiteliales, tumores de estroma, tumores de células germinales, tumores indiferenciados; o Cánceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos e indiferenciados; o Cánceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, indiferenciados; o Cánceres de vulva: SCC, AC; o Cánceres vaginales: SCC, AC; Cánceres del tracto urinario y testicular: o Cánceres testiculares: seminoma; o Tumores de células germinales no seminomatosos: teratoma, carcinoma de células embrionarias, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, tumores mixto, de células de Sertoli y Leydig; o Tumores de células germinales extragonadales; o Cánceres de próstata: AC, microciticos, SCC; o Cánceres de células renales: AC, incluyendo carcinomas de células transparentes, papilares y cromófobos, formas o hereditarias (por ejemplo, síndrome de von-Hippel-Lindau), nefroblastoma; o Cánceres de vejiga urinaria: cánceres de células de transición (uroteliales), SCC, AC; o Cánceres uretrales: SCC, cánceres de células de transición, AC; o Cánceres de pene: SCC; • Tumores del tejido endocrino: o Cánceres de tiroides: carcinomas papilar, folicular, anaplásico, medular, incluyendo síndrome MEN; o Tumores del páncreas endocrino; o Carcinoides; o Feocromocitoma. Preferiblemente, la indicación de cáncer resistente se selecciona del grupo que consiste en o Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células de transición, cánceres mucoepidermoides, carcinomas indiferenciados; o Cánceres colorrectales, metastásicos o no metastásicos: AC, incluyendo formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma; o Cánceres pancreáticos: AC, incluyendo cánceres ductales y acinares, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores del páncreas endocrino; o Cánceres de mama, metastásicos o no metastásicos: AC, incluyendo cánceres ductal, lobular y medular invasivos, cánceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ; o Cánceres de próstata: AC, microcíticos, SCC; o Cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC): SCC, carcinoma de células en huso, AC, carcinoma broncoalveolar, NSCLC macrocítico, NSCLC de células transparentes. Dentro del significado de la presente invención, las siguientes clases agentes quimioterapéuticos {2} son especialmente de interés, aunque representan una limitación: • Antagonistas sintéticos de molécula pequeña del receptor VEGF • Antagonistas de molécula pequeña del receptor del factor de crecimiento (GF) • Inhibidores del receptor EGF y/o de receptores HER2 y/o del receptor VEGF y/o de receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores de molécula pequeña de quinasa-1 de tipo Polo (PLK-1 ) • Inhibidores de molécula pequeña de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa • Inhibidores de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores dirigidos al receptor EGF y/o receptor VEGF y/o receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Inhibidores dirigidos a VEGF en la circulación, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Inhibidores dirigidos al receptor IGF1 y/o al factor del crecimiento IGF1 o IGF2, que son entidades químicas o anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como agentes alquilantes o compuestos de platino Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como antraciclinas, como intercalantes de ADN o como agentes de entrecruzamiento del ADN Antimetabolitos Antibióticos de tipo bleomicina naturales, semisintéticos o sintéticos (antibióticos del grupo BLM) Inhibidores de las enzimas que transcriben el ADN, especialmente inhibidores de la topoisomerasa I o topoisomerasa II Agentes modificadores de la cromatina Inhibidores de la mitosis, agentes antimitóticos, o inhibidores del ciclo celular Compuestos que interaccionan o se unen a la tubulina Compuestos que inhiben las quinesinas mitóticas u otras proteínas motoras incluyendo, pero sin limitarse a Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1 Inhibidores de proteasoma Inhibidores de las proteínas de choque térmico Compuestos que se dirigen a la función antiapoptótica de Bcl-2, Bcl- Xi y moléculas similares Enzimas hormonales, antagonistas de hormonas o inhibidores de hormonas, o inhibidores de la biosíntesis de esteroides Esteroides Citoquinas, citoquinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos contra citoquinas o estrategias de inducción de tolerancia oral y parenteral Agentes de apoyo Compuestos antiinflamatorios tales como, pero sin limitarse a inhibidores de COX-2 Sensibilizadores y protectores de la radiación química Fármacos activados fotoquímicamente Poli- u oligonucleótidos sintéticos Otros agentes quimioterapéuticos o agentes terapéuticos naturales, semisintéticos o sintéticos, tales como antibióticos citotóxicos, anticuerpos que se dirigen a las moléculas de la superficie de las células del cáncer anticuerpos que se dirigen a factores del crecimiento o sus receptores, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripción de genes o de la traducción de ARN o de la expresión de proteínas, o complejos de elementos de tierras raras. En otra realización preferida de la invención, el agente quimioterapéutico (2) se selecciona del grupo que consiste en antagonistas de molécula pequeña del receptor VEGF, tales como vatalanib (PTK- 787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-1 1248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171 , CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 o GW-786034, un antagonista de EGFR/HER2 dual, tal como gefitinib, erlotinib, HKI-272, Cl- 1033 o GW-2016, un antagonista de EGFR, tal como iressa (ZD-1839), tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 o herceptina, un antagonista de la proteína quinasa activada por mitógenos, tal como BAY-43-9006 o BAY-57-9006, un antagonista del receptor de proteínas quinasas que no está clasificado en las moléculas pequeñas sintéticas, tal como atrasentano, rituximab, cetuximab, Avastin™ (bevacizumab), bivatuzumab mertansina, IMC-1 C1 1 , erbitux (C-225), DC-101 , EMD-72000, vitaxina, imatinib, un inhibidor de proteína tirosina quinasa que es una proteína de fusión, tal como VEGFtrap, un agente alquilante o un compuesto de platino, tal como melfalano, ciclofosfamida, una oxazafosforina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, tetraplatino, iproplatino, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), busulfano, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa, clorambucilo, una mostaza nitrogenada, tal como mecloretamina, un compuesto de etilenimina, un alquilsulfonato, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina). doxorrubicina liposómica (doxilo), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina o sus derivados, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, una duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, una ftalanilida, tal como propamidina o estilbamidina, una antramicina, una aziridina, una nitrosourea o sus derivados, un análogo o antagonista de pirimidina o purina o un inhibidor de la nucleósido difosfato reductasa, tal como citarabina, 5-fluorouracilo (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracilo, mostaza de uracilo, fludarabina, gemcitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiurea, o ácido fólico, una fleomicina, una bleomicina o sus derivados o sales, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicina, una acridina o sus derivados, una rifamicina, una actinomicina, adramicina, una camptotecina, tal como irinotecano (camptosar) o topotecano, una amsacrina o sus análogos, una carboxamida tricíclica, un inhibidor de histona desacetilasa, tal como SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, o ácido valproico, un fármaco anticáncer procedente de plantas, tal como paclitaxel (taxol), docetaxel o taxótero, un vinca-alcaloide, tal como navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorrelbina, un alcaloide de tropolona, tal como colchicina o sus derivados, un macrólido, tal como maitansina, una ansamitocina o rizoxina, un péptido antimitótico, tal como fomopsina o dolastatina, una epipodofilotoxina o un derivado de podofilotoxina, tal como etopósido o tenipósido, una esteganacina, un derivado de carbamato antimitótico, tal como combretastatina o anfetinilo, procarbazina, un inhibidor de proteasoma, tal como bortezomib, una enzima, tal como asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa) o un inhibidor de la timidina fosforilasa, un gestágeno o un estrógeno, tal como estramustina (T-66) o megestrol, un antiandrógeno, tal como flutamida, casodex, anandrona o acetato de ciproterona, un inhibidor de aromatasa, tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano o letrozol, un análogo de GNrH, tal como leuprorrelina, buserrelina, goserrelina o triptorrelina, un antiestrógeno, tal como tamoxifeno o su sal citrato, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno o zindoxifeno, un derivado de 17p-estradiol, tal como ICI 164.384 o ICI 182.780, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, un antagonista de LH-RH, tal como leuprolida, un esteroide, tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, un interferón, tal como interferón ß, una interleuquina, tal como IL-10 o IL-12, un anticuerpo anti-TNFa, tal como etanercept, TNF- (tasonermina), un fármaco inmunomodulador, tal como talidomida, sus R- y S-enantiómeros y sus derivados, o revimid (CC-5013), un antagonista de leucotrienos, mitomicina C, una aziridoquinona, tal como BMY-42355, AZQ o EO-9, un 2-nitroimidazol, tal como misonidazol, NLP-1 o NLA-1 , una nitroacridina, una nitroquinoleína, una nitropirazoloacridina, un compuesto nitroaromático de "función dual", tal como RSU-1069 o RB-6145, CB-1954, un N-óxido de mostaza nitrogenada, tal como nitromina, un complejo metálico de mostaza nitrogenada, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, un agente de inducción a la tolerancia, un bifosfonato o sus derivados, tales como ácido minodrónico o sus derivados (YM-529, Ono-5920, YH-529), ácido zoledrónico monohidrato, ibandronato de sodio hidrato o clodronato de disodio, un nitroimidazol, tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol o nimorazol, un compuesto de nitroarilo, tal como RSU-1069, un nitroxilo o N-óxido, tal como SR-4233, un análogo de pirimidina halogenado, tal como bromodesoxiuridina, yododesoxiuridina, un tiofosfato, tal como WR-2721 , un fármaco activado fotoquímicamente, tal como porfímero, fotofrina, un derivado de benzoporfirina, un derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) o etioporpurina de estaño, un ARN o ADN antimolde o antisentido, tal como oblimerseno, un fármaco inflamatorio no esteroideo, tal como ácido acetilsalicílico, mesalazina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, nabumetona, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, bromfenaco, ibufenaco, aceclofenaco, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumínico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, o las sales farmacéuticamente aceptables de un fármaco inflamatorio no esteroideo, un antibiótico citotóxico, un anticuerpo dirigido a las moléculas de la superficie de las células del cáncer, tal como apolizumab o 1 D09C3, un inhibidor de metaloproteinasas, tal como TIMP- o TIMP-2, cinc, un inhibidor de oncogenes, tal como P53 y Rb, un complejo de elementos de tierras raras, tal como los complejos heterocíclicos de lantánidos, un agente fotoquimioterapéutico, tal como PUVA, un inhibidor del complejo del factor de transcripción ESX/DRIP130/Sur-2, un inhibidor de la expresión de HER-2, tal como el modulador de la proteína de choque térmico HSP90 geldanamicina y su derivado 17-alilaminogeldanamicina o 17-AAG, o un agente terapéutico seleccionado de IM-842, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileuquina diftitox, aldesleuquina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno y testolactona. Por ejemplo, los cánceres puede diagnositicarse inicialmente como sensibles a gefitinib/erlotinib o puede predecirse que sean sensibles a gefitinib/erlotinib mediante los métodos descritos en Lynch et al., 2004; 350:2129-2139. La sensibilidad a efitinib/erlotinib puede predecirse mediante la presencia en el tumor de mutaciones de EGFR incluyendo, por ejemplo, la deleción de los restos 747 (lisina) a 749 (ácido glutámico), combinada con una mutación en 750 (alanina), la deleción de los restos 747 (lisina) a 750 (alanina), la sustitución de arginina por leucina en el resto 858, la sustitución de glutamina por leucina en el resto 861. Los cánceres pueden diagnosticarse como resistentes al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib o erlotinib, o al tratamiento con otros inhibidores irreversibles, tales como Cl-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357 después de haber comenzado un tratamiento con los respectivos compuestos activos. Como alternativa, los cánceres pueden diagnosticarse como resistentes a los compuestos activos mencionados en la presente antes del inicio del tratamiento con dichos compuestos. Por ejemplo, la resistencia a gefitinib y/o erlotinib en el tumor puede producirse después, por ejemplo, de 6 meses o más del tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. Como alternativa, la resistencia a gefitinib y/o erlotinib del tumor puede diagnosticarse en menos de 6 meses después de comenzar con el tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. El diagnóstico de resistencia a gefitinib y/o erlotinib puede realizarse mediante el control del avance del tumor durante el tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. El avance del tumor puede determinarse mediante la comparación del estado del tumor entre diferentes momentos del tiempo después de que haya comenzado el tratamiento, o mediante la comparación del estado del tumor entre un momento del tiempo después de que haya comenzado el tratamiento hasta un momento del tiempo anterior al inicio del tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. El avance del tumor puede controlarse durante el tratamiento con gefitinib y/o erlotinib de modo visual, por ejemplo, mediante radiografía, por ejemplo, rayos X, barrido de CT, u otros métodos de control conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo la palpación del cáncer o métodos para controlar los niveles de biomarcadores del tumor. El avance del cáncer durante el tratamiento con gefitinib y/o erlotinib indica resistencia al gefitinib y/o erlotinib. Un aumento en el nivel de biomarcadores del tumor indica el avance del tumor. Así, un aumento en los niveles de biomarcadores del tumor durante el tratamiento con gefitinib y/o erlotinib indica resistencia al gefitinib y/o erlotinib. La detección de nuevos tumores o la detección de metástasis indica el avance del tumor. El cese del encogimiento del tumor indica avance del tumor. El crecimiento del cáncer viene indicado, por ejemplo, por el aumento en el tamaño del tumor, la metástasis o detección de un nuevo cáncer y/o un aumento en los niveles de biomarcadores del tumor Esto mismo se aplica de forma análogo en el caso de resistencia a otros compuestos activos mencionados en la presente anteriormente.

El desarrollo de resistencia a los compuestos activos mencionados en la presente anteriormente puede controlarse ensayando la presencia de una mutación asociada con resistencia al respectivo compuesto activo en células del tumor en circulación obtenidas de la circulación u otro fluido corporal del sujeto. Por ejemplo, la presencia de mutaciones asociadas a la resistencia a gefitinib y/o erlotinib en las células tumorales del sujeto es indicativa de un tumor resistente a gefitinib y/o erlotinib. En una realización, el tumor del sujeto porta mutaciones indicativas de sensibilidad al gefitinib y/o erlotinib pero es resistente al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. En una realización, el tumor del sujeto porta mutaciones indicativas de sensibilidad al gefitinib y/o erlotinib y porta mutaciones indicativas de resistencia al gefitinib y/o erlotinib, por ejemplo la mutación T790M, es decir, cuando un resto metionina sustituye al resto treonina nativo en EGFR, por ejemplo, aumenta la internalización de EGFR. En una realización, el tumor del sujeto no porta mutaciones indicativas de sensibilidad al gefitinib y/o erlotinib y no porta mutaciones indicativas de resistencia al gefitinib y/o erlotinib, por ejemplo la mutación T790M en EGFR, por ejemplo, aumenta la internalización de EGFR.

Con respecto a la administración del fármaco, una "cantidad eficaz" indica una cantidad que produce un efecto beneficioso para al menos un fracción estadísticamente significativa de pacientes, tal como una mejora de los síntomas, una curación, una reducción en la carga de la enfermedad, una reducción en la masa del tumor o el número de células, la extensión de su vida, una mejora en la calidad de vida u otros efectos reconocidos como positivos en general por los médicos habituados al tratamiento del tipo concreto de enfermedad o afección. Método de tratamiento: El método de tratamiento según la invención comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de BIBW 2992 {1} o su sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la sal dimaleato, opcionalmente en combinación con la administración de otro agente quimioterapéutico (2), a un paciente que lo necesite, [s.u.] opcionalmente en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección del tumor mediante cirugía. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un fármaco o de un agente farmacéutico que provoque la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando un investigador o un médico, que produzca como resultado un efecto beneficioso para al menos una fracción estadísticamente significativa de pacientes, tal como una mejora de los síntomas, una curación, una reducción en la carga de la enfermedad, una reducción en la masa del tumor o el número de células, la extensión de su vida, una mejora en la calidad de vida. Según la presente invención, el BIBW 2992 (1) y el compuesto quimioterapéutico opcional (2) pueden administrarse mediante las vías de administración oral (incluyendo bucal o sublingual), entérica, parenteral (por ejemplo^ inyección intramuscular, intraperitoneal. intravenosa, transdérmica o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, o tópica (por ejemplo, inhalatoria) y pueden formularse, por sí solos o juntos, en formulaciones de dosificaciones unitarias adecuadas que contengan vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. En una realización preferida, el BIBW 2992 (1) se administra por vía oral, entérica, transdérmica, intravenosa, peritoneal o mediante inyección, preferiblemente por vía oral. Dosificaciones/BIBW 2992: En una realización, la invención se refiere al método de tratamiento descrito anteriormente, que se caracteriza porque BIBW 2992 (1), o sus polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables, se administra de manera intermitente o en una dosificación diaria, de forma que el nivel plasmático de la sustancia activa preferiblemente esté entre 10 y 5000 nM durante al menos 12 horas del intervalo de dosificación. El BIBW 2992 (1) puede administrarse a un paciente humano a una dosis diaria de 0.01-4 mg/kg de peso corporal (pe), preferiblemente a 0.1-2 mg/kg, y particularmente preferido a una dosis de 0.2-1.3 mg/kg de pe. Para el tratamiento oral, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse diariamente a una dosis total de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 200 ó 300 mg, opcionalmente dividida en dosis múltiples, por ejemplo, de 1 a 3 dosis para ser administradas a lo largo del día. Preferiblemente, la dosis diaria oral se administra sólo una vez. En especial para dosis más altas, los periodos de tratamiento deberían alternar con periodos de recuperación, sin administrar el activo de fórmula (I). Por ejemplo, el tratamiento puede seguir un programa de dosificación de "7 días sí-7 días no", un programa de "14 días s¡-14 días no", un programa de "21 días sí-7 días no" o un programa de dosificación continua. Los periodos de tiempo de "sí-no" pueden elegirse de manera que sean más cortos, en especial si se administran dosis mayores, o se pueden adaptar individualmente a las necesidades del paciente. La dosificación para el uso intravenoso de BIBW 2992MA2 puede ser de 1-1000 mg, preferiblemente de 5-300 mg, y particularmente preferido de 10-100 mg (las dosificaciones se refieren a la forma básica de BIBW 2992 £1)), administrados como una inyección en embolada o, en especial si se aplican dosis mayores, como una infusión intravenosa lenta a lo largo de varias horas, por ejemplo, a lo largo de 1 , 2, 4, 6, 10, 12 ó 24 horas. Sin embargo, opcionalmente puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual a la medicación, la naturaleza de la formulación utilizada y el tiempo o intervalo durante el cual se administra. Por tanto, en algunos casos puede ser suficiente usar menos de la cantidad mínima especificada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite superior. Cuando se administren grandes cantidades puede ser aconsejable distribuirlas a lo largo del día en una serie de dosis más pequeñas. Dosificaciones/agentes quimioterapéuticos (2): Las dosificaciones y los programas de tratamiento para los agentes quimioterapéuticos individuales (2) son conocidos en la técnica y pueden aplicarse de forma análoga en la invención. Dependiendo de la actividad ¡ndividual de la combinación específica, la dosificación de los agentes quimioterapéuticos (2) puede reducirse, por ejemplo, puede variar en el intervalo de 1/1 a 1/20 de las dosificaciones descritas en la técnica anterior.

Para pacientes con cáncer de mama metastásico, la combinación con docetaxel puede administrarse a una dosis entre 55 mg/m2 y 100 mg/m2, y más específicamente a una dosis de 60 a 75 mg/m2 en un programa de administración de una vez cada 21 días. En un programa de administración semanal, la dosis de docetaxel puede disminuirse. Se utilizará un intervalo de dosis similar de docetaxel en el tratamiento del cáncer de próstata refractario a hormonas. En este caso, el docetaxel se administra junto con prednisona diaria y/o con la administración de estramustina. La dosis de estramustina es de 14 mg por kg de peso corporal, administrados en 3 ó 4 dosis divididas diarias. La mayoría de los pacientes se tratan con un intervalo de dosis de entre 10 y 16 mg/kg de peso corporal. El docetaxel también se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico a unas dosis y con unos programas similares. En los pacientes con cáncer de mama metastásico, la administración de paclitaxel se realiza a una dosis de hasta 175 mg/m2 a lo largo de 3 horas cada 3 semanas. En un programa de administración semanal, la dosis de paclitaxel puede ser menor. En un marco de adyuvantes, el paclitaxel se administrará a dosis de hasta 175 mg/m2 a lo larao de 3 horas cada 3 semanas secuencialmente con una combinación de una quimioterapia que contenga doxorrubicina (se utilizan cuatro tratamientos de doxorrubicina y ciclofosfamida).

Para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, la dosis recomendada de paclitaxel es de 135 mg/m2 IV a lo largo de 24 horas cada 3 semanas. A la administración de paclitaxel le sigue el cisplatino a 75 mg/m2. Otra opción es una combinación de paclitaxel con carboplatino. En pacientes con carcinoma de ovario, el paclitaxel se utiliza a una dosis de 175 mg/m2 IV a lo largo de 3 horas, seguido de cisplatino a 75 mg/m2, o a una dosis de 135 mg/m2 a lo largo de 24 horas, seguido de cisplatino una dosis de 75 mg/m2 . El paclitaxel también puede combinarse con carboplatino. Este ciclo se repetirá cada 3 semanas. Otro programa de tratamiento en un marco de enfermedad más avanzada es la administración de paclitaxel a 135 ó 175 mg/m2 IV a lo largo de 3 horas cada 3 semanas. El carboplatino se administra como único agente en el carcinoma de ovario recurrente a una dosis de 360 mg/m2 IV en el día 1 cada 4 semanas. En el carcinoma de ovario avanzado se utiliza a una dosis de 300 mg/m2 en el día 1 cada 4 semanas durante seis ciclos, junto con ciclofosfamida 600 mg/m2 en el día 1 cada cuatro semanas durante 6 ciclos. El carboplatino también se utiliza en combinación con paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado y el cáncer de pulmón no microcítico avanzado. En pacientes con cáncer de mama y cáncer colorrectal, se utiliza la administración de capecitabina a una dosis de hasta 1250 mg/m2 dos veces diarias durante 2 semanas, seguido de un descanso de 1 semana antes de repetir este régimen de 3 semanas. Esta dosis también se utiliza en el tratamiento con adyuvantes del cáncer colorrectal durante un total de ocho ciclos de 3 semanas. Cuando la combinación es con fármacos como el docetaxel pueden ser necesarias unas reducciones en las dosis según los efectos secundarios que se están experimentando exactamente. En los pacientes con cáncer de mama metastásico se utiliza gemcitabina a una dosis de 1250 mg/m2 a lo largo de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, en combinación con el paclitaxel. El paclitaxel debe administrarse a 175 mg/m2 como una infusión de 3 horas antes de la administración de gemcitabina en el día 1. La gemcitabina también se utiliza para el tratamiento del cáncer pancreático a una dosis de hasta 1000 mg/m2 a lo largo de 30 minutos una vez a la semana durante hasta 7 semanas (o hasta que la toxicidad haga necesario reducir o mantener la dosis), seguido de una semana de descanso. Los ciclos posteriores serán una administración durante 3 semanas consecutivas cada 4 semanas. En el cáncer de pulmón no microcítico, la gemcitabina se utiliza en dos programas. En el primer programa, la gemcitabina se administra a 1000 mg/m2 a lo largo de 30 minutos en los días 1 , 8 y 15 cada 4 semanas. El cisplatino se administra a 100 mg/m2 IV en el día 1 después de la infusión de gemcitabina. En otro programa, la gemcitabina se administra a 1250 mg/m2 IV a lo largo de 30 minutos en los días 1 y 8 cada 3 semanas. El cisplatino debe administrarse a 100 mg/m2 IV en el día 1. El trastuzumab se utiliza como único agente o en combinación con el paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama positivo a HER2. El trastuzumab se recomienda a una dosis de carga inicial de 4 mg/kg como una infusión de 90 minutos. La dosis de mantenimiento recomendada semanal es de 2 mg/kg como una infusión de 30 minutos. Se están considerando otros programas de dosis. En combinación con un programa de dosificación (FOLFOX4) para el tratamiento del cáncer colorrectal, el oxaliplatino puede administrarse en el día 1 a una dosis de hasta 85 mg/m2 (en infusiones de hasta 2 horas o más). La leucovorina, en este programa, puede ser de hasta 200 mg/m2 (en infusiones de hasta 2 horas o más), mientras que el fluorouracilo puede utilizarse a dosis de hasta 400 mg/m2 (en embolada), seguido de una infusión a 600 mg/m2 a lo largo de 22 horas. En el día 2, la administración de leucovorina puede ser de hasta 200 mg/m2 (en infusiones de hasta 2 horas o más), mientras que el fluorouracilo puede utilizarse a dosis de hasta 400 mg/m2 (en embolada), seguido de una infusión de 600 mg/m2 a lo largo de 22 horas. Este régimen puede repetirse cada 2 semanas. También pueden utilizarse otros programas de tratamiento basados en variaciones en las extensiones de la administración de oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo. También pueden utilizarse otros programas en el tratamiento del cáncer colorrectal. Éstos incluyen irinotecano 125 mg/m2 como una infusión de 90 minutos, leucovorina a 20 mg/m2 (línea IV o en embolada de 15 minutos), seguido de fluorouracilo a 500 mg/m2 (dosis en embolada cada semana x 4). Este programa se repetirá cada 6 semanas. Otro programa de tratamiento consiste en la administración de irinotecano a 180 mg/m2 como una infusión de 90 minutos (días 1 , 15, 29), leucovorina a 200 mg/m2 a lo largo de 2 horas (días 1 , 2, 15, 16, 29, 30), y fluorouracilo como una dosis intravenosa en embolada de 400 mg/m2, seguido de una infusión de 600 mg/m2 a io largo de 22 horas (ambas en los días 1 , 2, 15, 16, 29, 30). Este programa se repetirá en el día 43. También pueden utilizarse otros programas de tratamiento basados en variaciones en las extensiones de la administración de irinotecano, leucovorina y fluorouracilo.

El irinotecano también puede aplicarse para el cáncer colorrectal con un programa de dosificación de 125 mg/m2 a lo largo de 90 minutos en los días 1 , 8, 15, 22, seguido de un descanso de 2 semanas antes de repetir el programa. Otra opción sería la dosificación del irinotecano a 350 mg/m2 a lo largo de 90 minutos cada 3 semanas. Otro programa de tratamiento para el cáncer colorrectal puede ser administrado mediante la combinación con leucovorina a 200 mg/m2 (infusión de 2 horas), seguido de fluorouracilo a 400 mg/m2 (en embolada) y 600 mg/m2 (infusión de 22 horas) en el día 1. Este programa se repite en el día 2. Este programa se repite cada 2 semanas. También pueden utilizarse otros programas de tratamiento basados en variaciones en las extensiones de la administración de leucovorina y fluorouracilo. Sin embargo, opcionalmente puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la vía de administración, la respuesta individual a la medicación, la naturaleza de la formulación utilizada y el tiempo o intervalo durante el cual se administra. Por tanto, en algunos casos puede ser suficiente usar menos de la cantidad mínima especificada anteriormente, mientras que en otros casos puede ser necesario exceder el límite superior. Cuando se administren grandes cantidades puede ser aconsejable distribuirlas a lo largo del día en una serie de dosis unitarias.

Dosificaciones/radioterapia o radioinmunoterapia: Las dosificaciones y los programas de tratamiento para la radioterapia y la radioinmunoterapia son conocidos en la técnica y pueden aplicarse de forma análoga en la invención. Dependiendo de la actividad individual de la combinación específica con BIBW 2992 (1) y, opcionalmente, el agente quimioterapéutico (2), la dosificación del componente de radioterapia y radioinmunoterapia puede reducirse, por ejemplo, puede variar en el intervalo de 1/1 a 1/20 de las dosificaciones descritas en la técnica anterior. Composiciones farmacéuticas: Tal como se usa en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La cantidad del compuesto farmacéuticamente activo en cada caso debe estar en el intervalo de 0.1% a 90% en peso, preferiblemente de 0.5% a 50% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar los intervalos de dosificación especificados anteriormente. Si es necesario, las dosis especificadas pueden administrarse varias veces al día. Como se ha mencionado anteriormente, dentro del significado de la presente invención, los componentes BIBW 2992 (?) y el componente opcional (2) de la composición puedense administrar por separado (lo cual implica que se formulan por separado) o juntos (lo cual implica que se formulan juntos). Por tanto, la administración de un elemento de la combinación de la presente invención pueden ser antes, al mismo tiempo o después de administrar el otro elemento de la combinación. Las composiciones farmacéuticas para la administración de los componentes BIBW 2992 (1) y (2) de esta invención se pueden presentar, de modo conveniente, en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que está constituido por uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente los principios activos con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, moldeando el producto en la forma de dosificación deseada. En las composiciones farmacéuticas los compuestos activos están incluidos en una cantidad suficiente para producir el efecto farmacológico deseado.

Los excipientes adecuados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo, caolín, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, glucosa, lactosa y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo^ lignina, lejías residuales sulfíticas, metilcelulosa. almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio).

Las preparaciones se administran de la manera habitual, preferiblemente mediante vía oral o transdérmica, y se prefiere particularmente la vía oral. Cuando se administran por vía oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, aditivos tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de dicalcio, junto con diversos aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares, además de los vehículos mencionados anteriormente. Para producir comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados anteriormente. Para el uso parenteral se pueden preparar disoluciones de las sustancias activas utilizando materiales vehículo líquidos adecuados. Las composiciones farmacéuticas que contienen los ingredientes activos BIBW 2992 (1) y (2), separados o juntos, que son adecuadas para la administración oral, pueden estar en forma de unidades discretas tales como cápsulas duras o blandas, comprimidos, trociscos o pastillas, que contiene cada uno una cantidad predeterminada de los ingredientes activos, o en forma de un polvo o gránulos dispersables, o en forma de una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de jarabes o elixires, o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Las formas de dosificación dirigidas al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica de la fabricación de formulaciones farmacéuticas y de dichas composiciones farmacéuticas. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo: (a) diluyentes inertes tales como manitol, sorbitol, carbonato de calcio, almidón pregelatinizado, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (b) agentes de granulación y desintegrantes, tales como povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón de maíz, ácido algínico, crospovidona, almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa, o polacrilina de potasio; (c) agentes ligantes, tales como celulosa microcristalina o goma arábiga; y (d) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido fumárico o talco. Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retrasada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el revestimiento del comprimido puede consistir en una serie de capas para conseguir la liberación retrasada, posiblemente usando los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.

Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbitol, e introduciéndolas en cápsulas de gelatina. En algunos casos, las formulaciones para el uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura o de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) en las que los ingredientes activos BIBW 2992 (1) o (2), por separado o juntos, se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o se dispensan mediante una formulación de gránulos. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, triglicéridos de cadena de longitud media o aceite de oliva.

Los comprimidos, cápsulas o gránulos pueden no estar revestidos, o se pueden revestir mediante técnicas conocidas, para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, así, proporcionar una acción retrasada o una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material de retraso en el tiempo, tal como acetato-ftalato de celulosa o acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa, o un material de liberación sostenida, tal como etilcelulosa o copolímero de metacrilato de amonio (tipo B). Las formas de dosificación líquidas para la administración oral según la presente invención incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumes y conservantes. Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o sus combinaciones según la invención pueden contener también un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del aroma, por ejemplo, un aromatizante tal como vainilla o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, tales como p- hidroxibenzoatos. Definiciones: Las expresiones "ErbB 1 ", "receptor del factor del crecimiento epidérmico" y "EGFR" se utilizan en la presente de manera intercambiable, y se refieren a la secuencia nativa de EGFR como se describe, por ejemplo, en Carpenter et al., Ann. Rev. Biochem., 56.881 -914 (1987), incluyendo sus variantes (por ejemplo, un muíante de deleción de EGFR como en Humphrey et al., PNAS (USA), 87:4207-421 1 (1990)). erbBI se refiere al gen que codifica el producto de la proteína de EGFR. Tal como se emplea en la presente, la proteína de EGFR se describe como el n° de registro de GenBank NP_005219, que está codificada por el gen erbBI, n° de registro de GenBank NM_005228. Las secuencias se describen en SEQ ID NO: 1 , y SEQ ID NO:2, respectivamente, en la figura 5 del documento WO 2006/084058.

La expresión "mutación activadora del EGFR", tal como se emplea en la presente, se refiere a una variación (es decir, una mutación) en la secuencia de nucleótidos del gen erbBI, que codifica la EGFR, que da como resultado un aumento en la actividad quinasa. El aumento de la actividad quinasa es un resultado directo de la variación en el ácido nucleico y está asociada con la proteína que es codificada por el gen. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin restringirla: Ejemplo 1 : Comprimidos revestidos que contienen 75 mg de sustancia activa Preparación: La sustancia activa se mezcla con el fosfato de calcio, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad especificada de estearato de magnesio. Se producen blancos de 13 mm de diámetro en una máquina de fabricación de comprimidos y éstos entonces se hacen pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.5 mm utilizando una máquina adecuada, y se mezcla con el resto del estearato de magnesio. Este granulado se comprime en una máquina para fabricar comprimidos para formar comprimidos con la forma deseada. Peso del núcleo: 230 mg troquel: 9 mm, convexo Los núcleos de los comprimidos así preparados se revisten con una película que consiste fundamentalmente en hidroxipropilmetilcelulosa Los comprimidos revestidos con película terminados se pulen con cera. Peso del comprimido recubierto: 245 mg. Ejemplo 2: Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa Preparación: La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona. Después de tamizar (tamaño de malla 2.0 mm) la composición húmeda y secar en un secador de tipo rejilla a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1.5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos. Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, con facetas en ambos lados y una ranura en un lado. Ejemplo 3: Comprimidos que contienen 150 mg de sustancia activa 1 comprimido contiene: Preparación: La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y el sílice se humedece con una disolución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1 .5 mm. Los gránulos, secados a 45°C, se hacen pasar de nuevo a través del mismo tamiz y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se comprimen los comprimidos.

Peso del comprimido: 300 mg troquel: 10 mm, plano Ejemplo 4: Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mg de sustancia activa Preparación: La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un aparato adecuado. La mezcla terminada se carga en cápsulas de gelatina duras de tamaño 1 . Relleno de la cápsula: aproximadamente 320 mg Cubierta de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1 Ejemplo 5: Supositorios que contienen 150 mg de sustancia activa 1 supositorio contiene: Preparación: Después de haber fundido la masa para supositorios, la sustancia activa se distribuye de forma homogénea en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados. Ejemplo 6: Suspensión que contiene 50 mg de sustancia activa 100 mi de suspensión contienen: sustancia activa 1.00 g sal Na de carboximetilcelulosa 0.10 g p-hidroxibenzoato de metilo 0.05 g p-hidroxibenzoato de propilo 0.01 g glucosa 10.00 g glicerol 5.00 g disolución de sorbitol al 70% 20.00 g aromatizantes 0.30 g agua destilada hasta 100.0 ml Preparación: El agua destilada se calienta hasta 70°C. Los p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo junto con el glicerol y la sal de sodio de la carboximetilcelulosa se disuelven en ella, con agitación. La disolución se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade la sustancia activa y se dispersa de forma homogénea en ella, con agitación. Después de haber añadido y disuelto el azúcar, la disolución de sorbitol y el aromatizante, la suspensión se evacúa con agitación para eliminar el aire. Así, 5 mi de suspensión contienen 50 mg de sustancia activa. Ejemplo 7: Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se traslada a ampollas de 2 mi. Ejemplo 8: Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0,01 N es. agua doblemente destilada hasta 10.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se traslada a ampollas de 10 mi. Ejemplo 9: Cápsulas para la inhalación de polvos que contienen 5 mg de sustancia activa Preparación: La sustancia activa se mezcla con la lactosa para inhalación. La mezcla se envasa en cápsulas en una máquina para fabricar cápsulas (peso de la cápsula vacía aproximadamente 50 mg). Peso de la cápsula: 70.0 mg tamaño de la cápsula: 3 Ejemplo 10: Disolución para inhalación para un nebulizador manual que contiene 2.5 mg de sustancia activa 1 pulverizador contiene: sustancia activa 2.500 mg cloruro de benzalconio 0.001 mg ácido clorhídrico 1 N es. 2.500 mg etanol/agua (50/50) hasta 15.000 mg Preparación: La sustancia activa y el cloruro de benzalconio se disuelven en etanol/agua (50/50). El pH de la disolución se ajusta con ácido clorhídrico 1 N. La disolución resultante se filtra y se traslada a envases adecuados para su uso en los nebulizadores manuales (cartuchos). Contenido del envase: 4.5 g

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Método para tratar pacientes que padecen cáncer y que portan una mutación del gen EGFR en el tumor, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de EGFR irreversible BIBW 2992 ( ) a un paciente que lo necesite, opcionalmente en combinación con la administración de otro agente quimioterapéutico (2), y opcionalmente en combinación con radioterapia, radioinmunoterapia y/o resección del tumor mediante cirugía. 2.- Método según la reivindicación 1 , en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: • Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células de transición, cánceres mucoepidermoides, carcinomas indiferenciados; • Tumores del sistema nervioso central: astrocitoma, glioblastoma, meningioma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglioma, meduloblastoma; • Tumores bronquiales y del mediastino: o Tumores bronquiales: ¦ Cánceres de pulmón microcíticos (SCLC): cáncer de pulmón de células en grano de avena, cáncer de células intermedias, cáncer de pulmón de células de grano de avena combinado; ¦ Cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC): SCC, carcinoma de células en huso, AC, carcinoma broncoalveolar, NSCLC macrocítico, NSCLC de células transparentes; o Mesotelioma; o Timoma; o Carcinomas de tiroides: papilar, folicular, anaplásico, medular; Tumores del tracto gastrointestinal: o Cánceres esofágicos: SCC, AC, anaplásico, carcinoide, sarcoma; o Cánceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos; o Cánceres colorrectales: AC, incluyendo formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma; o Cánceres anales: SCC, cáncer epitelial de transición, AC, carcinoma de células básales; o Cánceres pancreáticos: AC, incluyendo cánceres ductales y acinares, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores del páncreas endocrino; o Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma; o Carcinomas biliares: AC, SCC, microcíticos, indiferenciados; o Tumores de estroma gastrointestinales (GIST); Cánceres ginecológicos: o Cánceres de mama: AC, incluyendo cánceres ductal, lobular y medular invasivos, cánceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ; o Cánceres de ovario: tumores epiteliales, tumores de estroma, tumores de células germinales, tumores indiferenciados; o Cánceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos e indiferenciados; o Cánceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, indiferenciados; o Cánceres de vulva: SCC, AC; o Cánceres vaginales: SCC, AC; • Cánceres del tracto urinario y testicular: o Cánceres testiculares: seminoma; o Tumores de células germinales no seminomatosos: teratoma, carcinoma de células embrionarias, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, tumores mixtos, de células de Sertoli y Leydig; o Tumores de células germinales extragonadales; o Cánceres de próstata: AC, microcíticos, SCC; o Cánceres de células renales: AC, incluyendo carcinomas de células transparentes, papilares y cromófobos, formas hereditarias (por ejemplo, síndrome de von-Hippel-Lindau), nefroblastoma; o Cánceres de vejiga urinaria: cánceres de células de transición (uroteliales), SCC, AC; o Cánceres uretrales: SCC, cánceres de células de transición, AC; o Cánceres de pene: SCC; • Tumores del tejido endocrino: o Cánceres de tiroides: carcinomas papilar, folicular, anaplásico, medular, incluyendo síndrome MEN; o Tumores del páncreas endocrino; o Carcinoides; o Feocromocitoma. 3.- Método según la reivindicación 1 , en el que el cáncer es cáncer de células epiteliales. 4.- Método según la reivindicación 1 , en el que el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñon, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga. 5.- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente quimioterapéutico (2) se selecciona del grupo que consiste en • Antagonistas sintéticos de molécula pequeña del receptor VEGF • Antagonistas de molécula pequeña del receptor del factor de crecimiento (GF) • Inhibidores del receptor EGF y/o de receptores HER2 y/o del receptor VEGF y/o de receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores de molécula pequeña de quinasa-1 de tipo Polo (PLK-1 ) • Inhibidores de molécula pequeña de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa • Inhibidores de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores dirigidos al receptor EGF y/o receptor VEGF y/o receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión preparados de forma sintética Inhibidores dirigidos a VEGF en la circulación, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Inhibidores dirigidos al receptor IGF1 y/o al factor del crecimiento IGF1 o IGF2, que son entidades químicas o anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como agentes alquilantes o compuestos de platino Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como antraciclinas, como intercalantes de ADN o como agentes de entrecruzamiento del ADN Antimetabolitos Antibióticos de tipo bleomicina naturales, semisintéticos o sintéticos (antibióticos del grupo BLM) Inhibidores de las enzimas que transcriben el ADN, especialmente inhibidores de la topoisomerasa I o topoisomerasa II Agentes modificadores de la cromatina Inhibidores de la mítosis, agentes antimitóticos, o inhibidores del ciclo celular Compuestos que interaccionan o se unen a la tubulina Compuestos que inhiben las quinesinas mitóticas u otras proteínas motoras incluyendo, pero sin limitarse a Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1 Inhibidores de proteasoma Inhibidores de las proteínas de choque térmico • Compuestos que se dirigen a la función antiapoptótica de Bcl-2, Bcl- Xi y moléculas similares • Enzimas hormonales, antagonistas de hormonas o inhibidores de hormonas, o inhibidores de la biosíntesis de esteroides • Esteroides • Citoquinas, citoquinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos contra citoquinas o estrategias de inducción de tolerancia oral y parenteral • Agentes de apoyo • Compuestos antiinflamatorios tales como, pero sin limitarse a inhibidores de COX-2 • Sensibilizadores y protectores de la radiación química • Fármacos activados fotoquímicamente • Poli- u oligonucleótidos sintéticos • Otros agentes quimioterapéuticos o agentes terapéuticos naturales, semisintéticos o sintéticos, tales como antibióticos citotóxicos, anticuerpos que se dirigen a las moléculas de la superficie de las células del cáncer, anticuerpos que se dirigen a factores del crecimiento o sus receptores, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripción de genes o de la traducción de ARN o la expresión de proteínas, o complejos de elementos de tierras raras. 6 - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente quimioterapéutico (2) se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de molécula pequeña del receptor VEGF, tal como vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-1 1248, SU-14813, AZD- 6474, AZD-2171 , CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 o GW- 786034, un antagonista de EGFR/HER2 dual, tal como HKI-272, CI-1033 o GW-2016, un antagonista de EGFR, tal como tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 o herceptina, un antagonista de la proteína quinasa activada por mitógenos, tal como BAY-43-9006 o BAY-57-9006, un antagonista del receptor de proteínas quinasas que no está clasificado en las moléculas pequeñas sintéticas, tal como atrasentano, rituximab, cetuximab, Avastin™ (bevacizumab), bivatuzumab mertansina, IMC-1C11 , erbitux (C-225), DC- 101 , EMD-72000, vitaxina, imatinib, un inhibidor de proteína tirosina quinasa que es una proteína de fusión, tal como VEGFtrap, un agente alquilante o un compuesto de platino, tal como melfalano, ciclofosfamida, una oxazafosforina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, tetraplatino, iproplatino, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), busulfano, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa, clorambucilo, una mostaza nitrogenada, tal como mecloretamina, un compuesto de etilenimina, un alquilsulfonato, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), doxorrubicina loposímica (doxilo), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina o sus derivados, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, una duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, una ftalanilida, tal como propamidina o estilbamidina, una antramicina, una aziridina, una nitrosourea o sus derivados, un análogo o antagonista de pirimidina o purina o un inhibidor de la nucleósido difosfato reductasa, tal como citarabina, 5-fluorouracilo (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracilo, mostaza de uracilo, fludarabina, gemcitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiurea, o ácido fólico, una fieomicina, una bleomicina o sus derivados o sales, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicina, una acridina o sus derivados, una rifamicina, una actinomicina, adramicina, una camptotecina, tal como irinotecano (camptosar) o topotecano, una amsacrina o sus análogos, una carboxamida tricíclica, un inhibidor de histona desacetilasa, tal como SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, o ácido valproico, un fármaco anticáncer procedente de plantas, tal como paclitaxel (taxol), docetaxel o taxótero, un vinca-alcaloide, tal como navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorrelbina, un alcaloide de tropolona, tal como colchicina o sus derivados, un macrólido, tal como maitansina, una ansamitocina o rizoxina, un péptido antimitótico, tal como fomopsina o dolastatina, una epipodofilotoxina o un derivado de podofilotoxina, tal como etopósido o tenipósido, una esteganacina, un derivado de carbamato antimitótico, tal como combretastatina o anfetinilo, procarbazina, un inhibidor de proteasoma, tal como bortezomib, una enzima, tal como asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa) o un inhibidor de la timidina fosforilasa, un gestágeno o un estrógeno, tal como estramustina (T-66) o megestrol, un antiandrógeno, tal como flutamida, casodex, anandrona o acetato de ciproterona, un inhibidor de aromatasa, tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano o letrozol, un análogo de GNrH, tal como leuprorrelina, buserrelina, goserrelina o triptorrelina, un antiestrógeno, tal como tamoxifeno o su sal citrato, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno o zindoxifeno, un derivado de 17 -estradiol, tal como ICI 164,384 o ICI 182,780, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, un antagonista de LH-RH, tal como leuprolida, un esferoide, tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, un interferón, tal como interferón ß, una interleuquina, tal como IL-10 o IL-12, un anticuerpo anti-TNFct, tal como etanercept, TNF-a(tasonermina), un fármaco inmunomodulador, tal como talidomida, sus R- y S-enantiómeros y sus derivados, o revimid (CC- 5013), un antagonista de leucotrienos, mitomicina C, una aziridoquinona, tal como BMY-42355, AZQ o EO-9, un 2-nitroimidazol, tal como misonidazol, NLP- o NLA-1 , una nitroacridina, una nitroquinoleína, una nitropirazoloacridina, un compuesto nitroaromático de "función dual", tal como RSU-1069 o RB-6145, CB-1954, un N-óxido de mostaza nitrogenada, tal como nitromina, un complejo metálico de mostaza nitrogenada, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, un agente de inducción a la tolerancia, un bifosfonato o sus derivados, tales como ácido minodrónico o sus derivados (YM-529, Ono-5920, YH-529), ácido zoledrónico monohidrato, ibandronato de sodio hidrato o clodronato de disodio, un nitroimidazol, tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol o nimorazol, un compuesto de nitroarilo, tal como RSU-1069, un nitroxilo o N-óxido, tal como SR-4233, un análogo de pirimidina halogenado, tal como bromodesoxiuridina, yododesoxiuridina, un tiofosfato, tal como WR-2721 , un fármaco activado fotoquímicamente, tal como porfímero, fotofrina, un derivado de benzoporfirina, un derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) o etioporpurina de estaño, un ARN o ADN antimolde o antisentido, tal como oblimerseno, un fármaco inflamatorio no esteroideo, tal como ácido acetilsalicílico, mesalazina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, nabumetona, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, bromfenaco, ibufenaco, aceclofenaco, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumínico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, o las sales farmacéuticamente aceptables de un fármaco inflamatorio no esteroideo, un antibiótico citotóxico, un anticuerpo dirigido a las moléculas de la superficie de las células del cáncer, tal como apolizumab o 1 D09C3, un inhibidor de metaloproteinasas, tal como TIMP-1 o TIMP-2, zinc, un inhibidor de oncogenes, tal como P53 y Rb, un complejo de elementos de tierras raras, tal como los complejos heterocíclicos de lantánidos, un agente fotoquimioterapéutico, tal como PUVA, un inhibidor del complejo del factor de transcripción ESX/DRIP130/Sur-2, un inhibidor de la expresión de HER-2, tal como el modulador de la proteína de choque térmico HSP90 geldanamicina y su derivado 17-alilaminogeldanamicina o 17-AAG, o un agente terapéutico seleccionado de IM-842, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileuquina diftitox, aldesleuquina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno y testolactona. 7. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el cáncer muestra resistencia o resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib o erlotinib, o a otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357. 8. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el cáncer muestra resistencia o resistencia adquirida al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. 9. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo que consiste en la mutaciones listadas en la tabla 1. 10. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR es una mutación activadora seleccionada del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 91. 11. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR es una mutación activadora seleccionada del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 29, 57 a 65, 73, 75, 76, 77, 79 y 80-91. 12. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 92 a 97. 13. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 92, 93, 96, 96-a y 97. 14. - Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo que consiste en T790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752J759del. 15. - Uso de BIBW 2992 (1) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes que padecen cáncer y que portan una mutación del gen EGFR en el tumor, opcionalmente en combinación con otro agente quimioterapéutico (2). 16.- Uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: • Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células de transición, cánceres mucoepidermoides, carcinomas indiferenciados; • Tumores del sistema nervioso central: astrocitoma, glioblastoma, meningioma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglioma, meduloblastoma; • Tumores bronquiales y del mediastino: o Tumores bronquiales: ¦ Cánceres de pulmón microcíticos (SCLC): cáncer de pulmón de células en grano de avena, cáncer de células intermedias, cáncer de pulmón de células de grano de avena combinado; ¦ Cánceres de pulmón no microcítico (NSCLC): SCC, carcinoma de células en huso, AC, carcinoma broncoalveolar, NSCLC macrocítico, NSCLC de células transparentes; o Mesotelioma; o Timoma; o Carcinomas de tiroides: papilar, folicular, anaplásico, medular; Tumores del tracto gastrointestinal: o Cánceres esofágicos: SCC, AC, anaplásico, carcinoide, sarcoma; o Cánceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos; o Cánceres colorrectales: AC, incluyendo formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma; o Cánceres anales: SCC, cáncer epitelial de transición, AC, carcinoma de células básales; o Cánceres pancreáticos: AC, incluyendo cánceres ductales y acinares, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores del páncreas endocrino; o Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma; o Carcinomas biliares: AC, SCC, microcíticos, indiferenciados; o Tumores de estroma gastrointestinales (GIST); Cánceres ginecológicos: o Cánceres de mama: AC, incluyendo cánceres ductal, lobular y medular invasivos, cánceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ; o Cánceres de ovario: tumores epiteliales, tumores de estroma, tumores de células germinales, tumores indiferenciados; o Cánceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos e indiferenciados; o Cánceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, indiferenciados; o Cánceres de vulva: SCC, AC; o Cánceres vaginales: SCC, AC; • Cánceres del tracto urinario y testicular: o Cánceres testiculares: seminoma; o Tumores de células germinales no seminomatosos: teratoma, carcinoma de células embrionarias, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, tumores mixtos, de células de Sertoli y Leydig; o Tumores de células germinales extragonadales; o Cánceres de próstata: AC, microcíticos, SCC; o Cánceres de células renales: AC, incluyendo carcinomas de células transparentes, papilares y cromófobos, formas hereditarias (por ejemplo, síndrome de von-Hippel-Lindau), nefroblastoma; o Cánceres de vejiga urinaria: cánceres de células de transición (uroteliales), SCC, AC; o Cánceres uretrales: SCC, cánceres de células de transición, AC; o Cánceres de pene: SCC; • Tumores del tejido endocrino: o Cánceres de tiroides: carcinomas papilar, folicular, anaplásico, medular, incluyendo síndrome MEN; o Tumores del páncreas endocrino; o Carcinoides; o Feocromocitoma. 17 - Uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer es cáncer de jlas epiteliales. 18.- Uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñon, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga. 19.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el agente quimioterapéutico (2) se selecciona del grupo que consiste en • Antagonistas sintéticos de molécula pequeña del receptor VEGF • Antagonistas de molécula pequeña del receptor del factor de crecimiento (GF) • Inhibidores del receptor EGF y/o de receptores HER2 y/o del receptor VEGF y/o de receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores de molécula pequeña de quinasa-1 de tipo Polo (PLK-1 ) • Inhibidores de molécula pequeña de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa • Inhibidores de las vías de Ras/Raf/MAPK o PI3K/AKT o cualquier otra serina/treonina quinasa, que no están clasificados en las moléculas pequeñas sintéticas • Inhibidores dirigidos al receptor EGF y/o receptor VEGF y/o receptores de integrina o cualquier otro receptor de proteína tirosina quinasas, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión preparados de forma sintética Inhibidores dirigidos a VEGF en la circulación, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Inhibidores dirigidos al receptor IGF1 y/o al factor del crecimiento IGF1 o IGF2, que son entidades químicas o anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de forma sintética Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como agentes alquilantes o compuestos de platino Compuestos que interaccionan con ácidos nucleicos que están clasificados como antraciclinas, como intercalantes de ADN o como agentes de entrecruzamiento del ADN Antimetabolitos Antibióticos de tipo bleomicina naturales, semisintéticos o sintéticos (antibióticos del grupo BLM) Inhibidores de las enzimas que transcriben el ADN, especialmente inhibidores de la topoisomerasa I o topoisomerasa II Agentes modificadores de la cromatina Inhibidores de la mitosis, agentes antimitóticos, o inhibidores del ciclo celular Compuestos que interaccionan o se unen a la tubulina Compuestos que inhiben las quinesinas mitóticas u otras proteínas motoras incluyendo, pero sin limitarse a Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1 Inhibidores de proteasoma Inhibidores de las proteínas de choque térmico • Compuestos que se dirigen a la función antiapoptótica de Bcl-2, Bcl- Xi y moléculas similares • Enzimas hormonales, antagonistas de hormonas o inhibidores de hormonas, o inhibidores de la biosíntesis de esteroides • Esteroides • Citoquinas, citoquinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos contra citoquinas o estrategias de inducción de tolerancia oral y parenteral • Agentes de apoyo • Compuestos antiinflamatorios tales como, pero sin limitarse a inhibidores de COX-2 • Sensibilizadores y protectores de la radiación química • Fármacos activados fotoquímicamente • Poli- u oligonucleótidos sintéticos • Otros agentes quimioterapéuticos o agentes terapéuticos naturales, semisintéticos o sintéticos, tales como antibióticos citotóxicos, anticuerpos que se dirigen a las moléculas de la superficie de las células del cáncer, anticuerpos que se dirigen a factores del crecimiento o sus receptores, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripción de genes o de la traducción de ARN o la expresión de proteínas, o complejos de elementos de tierras raras. 20.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el agente quimioterapéutico (2) se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de molécula pequeña del receptor VEGF, tal como vatalanib (PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-1 1248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171 , CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 o GW- 786034, un antagonista de EGFR/HER2 dual, tal como HKI-272, CI-1033 o GW-2016, un antagonista de EGFR, tal como tarceva (OSI-774), PKI-166, EKB-569 o herceptina, un antagonista de la proteína quinasa activada por mitógenos, tal como BAY-43-9006 o BAY-57-9006, un antagonista del receptor de proteínas quinasas que no está clasificado en las moléculas pequeñas sintéticas, tal como atrasentano, rituximab, cetuximab, Avastin™ (bevacizumab), bivatuzumab mertansina, IMC-1 C1 1 , erbitux (C-225), DC-101 , EMD-72000, vitaxina, imatinib, un inhibidor de proteína tirosina quinasa que es una proteína de fusión, tal como VEGFtrap, un agente alquilante o un compuesto de platino, tal como melfalano, ciclofosfamida, una oxazafosforina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, tetraplatino, iproplatino, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), busulfano, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa, clorambucilo, una mostaza nitrogenada, tal como mecloretamina, un compuesto de etilenimina, un alquiisulfonato, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), doxorrubicina loposímica (doxilo), epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina o sus derivados, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC- 065, una duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, una ftalanilida, tal como ropamidina o estilbamidina una antramicina, una aziridina, una nitrosourea o sus derivados, un análogo o antagonista de pihmidina o purina o un inhibidor de la nucleósido difosfato reductasa, tal como citarabina, 5-fluorouracilo (5-FU), pemetrexed, tegafur/uracilo, mostaza de uracilo, fludarabina, gemcitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiurea, o ácido fólico, una fleomicina, una bleomicina o sus derivados o sales, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, liblomicina, una acridina o sus derivados, una rifamicina, una actinomicina, adramicina, una camptotecina, tal como irinotecano (camptosar) o topotecano, una amsacrina o sus análogos, una carboxamida tricíclica, un inhibidor de histona desacetilasa, tal como SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824, o ácido valproico, un fármaco anticáncer procedente de plantas, tal como paclitaxel (taxol), docetaxel o taxótero, un vinca-alcaloide, tal como navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorrelbina, un alcaloide de tropolona, tal como colchicina o sus derivados, un macrólido, tal como maitansina, una ansamitocina o rizoxina, un péptido antimitótico, tal como fomopsina o dolastatina, una epipodofilotoxina o un derivado de podofilotoxina, tal como etopósido o tenipósido, una esteganacina, un derivado de carbamato antimitótico, tal como combretastatina o anfetinilo, procarbazina, un inhibidor de proteasoma, tal como bortezomib, una enzima, tal como asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa) o un inhibidor de la timidina fosforilasa, un gestágeno o un estrógeno, tal como estramustina (T-66) o megestrol, un antiandrógeno, tal como flutamida, casodex, anandrona o acetato de ciproterona, un inhibidor de aromatasa, tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestano o letrozol, un análogo de GNrH, tal como leuprorrelina, buserrelina, goserrelina o triptorrelina, un antiestrógeno, tal como tamoxifeno o su sal citrato, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno o zindoxifeno, un derivado de 17p-estradiol, tal como ICI 164,384 o ICI 182,780, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, un antagonista de LH-RH, tal como leuprolida, un esteroide, tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, un interferón, tal como interferón ß, una interleuquina, tal como IL-10 o IL-12, un anticuerpo anti-TNFa, tal como etanercept, TNF-a(tasonermina), un fármaco inmunomodulador, tal como talidomida, sus R- y S-enantiómeros y sus derivados, o revimid (CC-5013), un antagonista de leucotrienos, mitomicina C, una aziridoquinona, tal como BMY-42355, AZQ o EO-9, un 2-nitroimidazol, tal como misonidazol, NLP-1 o NLA-1 , una nitroacridina, una nitroquinoleína, una nitropirazoloacridina, un compuesto nitroaromático de "función dual", tal como RSU-1069 o RB-6145, CB-1954, un N-óxido de mostaza nitrogenada, tal como nitromina, un complejo metálico de mostaza nitrogenada, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, un agente de inducción a la tolerancia, un bifosfonato o sus derivados, tales como ácido minodrónico o sus derivados (YM-529, Ono-5920, YH-529), ácido zoledrónico monohidrato, ibandronato de sodio hidrato o clodronato de disodio, un nitroimidazol, tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol o nimorazol, un compuesto de nitroarilo, tal como RSU-1069, un nitroxilo o N-óxido, tal como SR-4233, un análogo de pirimidina halogenado, tal como bromodesoxiuridina, yododesoxiuridina, un tiofosfato, tal como WR-2721 , un fármaco activado fntoquímicamente.. tal como porfímero. fotofrina, un derivado de benzoporfirina, un derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC-540) o etioporpurina de estaño, un ARN o ADN antimolde o antisentido, tal como oblimerseno, un fármaco inflamatorio no esteroideo, tal como ácido acetilsalicílico, mesalazina, ¡buprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, nabumetona, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, bromfenaco, ibufenaco, aceclofenaco, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumínico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, o las sales farmacéuticamente aceptables de un fármaco inflamatorio no esteroideo, un antibiótico citotóxico, un anticuerpo dirigido a las moléculas de la superficie de las células del cáncer, tal como apolizumab o 1 D09C3, un inhibidor de metaloproteinasas, tal como TIMP-1 o TI P-2, cinc, un inhibidor de oncogenes, tal como P53 y Rb, un complejo de elementos de tierras raras, tal como los complejos heterocíclicos de lantánidos, un agente fotoquimioterapéutico, tal como PUVA, un inhibidor del complejo del factor de transcripción ESX/DRIP130/Sur-2, un inhibidor de la expresión de HER-2, tal como el modulador de la proteína de choque térmico HSP90 geldanamicina y su derivado 17-alilaminogeldanamicina o 17-AAG, o un agente terapéutico seleccionado de IM-842, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastato, neovastato. bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileuquina diftitox, aldesleuquina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno y testolactona. 21. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que el cáncer muestra resistencia o resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR y HER2 reversibles, tales como gefitinib o erlotinib, o a otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357. 22. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que el cáncer muestra resistencia o resistencia adquirida al tratamiento con gefitinib y/o erlotinib. 23. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo que consiste en la mutaciones listadas en la tabla 1. 24. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR es una mutación activadora seleccionada del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 91. 25. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR es una mutación activadora seleccionada del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 1 a 29, 57 a 65, 73, 75, 76, 77, 79 y 80-91. 26. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 92 a 97. 27. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo de mutaciones identificadas en la tabla 1 con los n° 92, 93, 96, 96-a y 97. 28. - Uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la mutación de EGFR se selecciona del grupo que consiste en T790M, E746_A750del, E746_S752>V, L747_P753>S, L858R, L747_A750>P, S752 I759del.