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MX2009002651A - Amidas sustituidas, metodo de elaboracion, y su metodo de uso. - Google Patents

Amidas sustituidas, metodo de elaboracion, y su metodo de uso.

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MX2009002651A
MX2009002651A MX2009002651A MX2009002651A MX2009002651A MX 2009002651 A MX2009002651 A MX 2009002651A MX 2009002651 A MX2009002651 A MX 2009002651A MX 2009002651 A MX2009002651 A MX 2009002651A MX 2009002651 A MX2009002651 A MX 2009002651A
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MX
Mexico
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optionally substituted
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alkyl
compound according
lower alkyl
Prior art date
Application number
MX2009002651A
Other languages
English (en)
Inventor
Seung H Lee
Scott A Mitchell
Peter A Blomgren
Jianjun Xu
Aaron C Schmitt
Original Assignee
Cgi Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Cgi Pharmaceuticals Inc filed Critical Cgi Pharmaceuticals Inc
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Abstract

En la presente se describe al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química de la invención, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre portadores adyuvantes, y excipientes. Se describen métodos de tratamiento de pacientes que sufren de ciertas enfermedades sensibles a la inhibición de la actividad de Btk y/o actividad de células B. Se describen métodos para determinar la presencia de Btk en una muestra.

Description

AMIDAS SUSTITUIDAS, MÉTODO DE ELABORACIÓN, Y SU MÉTODO DE USO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Serie No. 60/843,851 presentada el 11 de Septiembre de 2006. CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan ciertas amidas sustituidas y compuestos relacionados, composiciones que comprenden tales compuestos, y sus métodos de uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas, la familia más grande de enzimas humanas, abarcan perfectamente aproximadamente 500 proteínas. La Tirosina-Cinasa de Bruton (Btk) es un miembro de la familia Tec de tirosina-cinasas, y es un regulador del desarrollo temprano de células B, así como de la activación, señalización y supervi encia de células B maduras . La señalización de células B a través del receptor de células B (BCR) puede conducir a una amplia gama de producciones biológicas, lo que a su vez depende de la etapa de desarrollo de las células B. La magnitud y duración de las señales del BCR se debe regular de manera precisa. La señalización mediada por BCR aberrante puede provocar activación desregulada de células B y/o la formación de autoanticuerpos patógenos que conducen a múltiples enfermedades inflamatorias y/o autoimmunitarias . La mutación de Btk en humanos da como resultado agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) . Esta enfermedad está asociada con la maduración deteriorada de células B, producción disminuida de inmunoglobulina , respuestas inmunitarias independientes de células T comprometidas y atenuación notoria del signo de calcio sostenido después de la estimulación de BCR. La evidencia del papel de Btk en trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmunitaria y/o enfermedad inflamatoria se ha establecido en modelos de ratones deficientes en Btk. Por ejemplo, en modelos preclinicos estándares murinos de lupus eritematoso sistémico (SLE) , se ha demostrado que la deficiencia de Btk da por resultado un mejoramiento notorio de la progresión de la enfermedad. Además, ratones deficientes en Btk también pueden ser resistentes al desarrollo de artritis inducida por colágeno y pueden ser menos susceptibles a la artritis inducida por estafilococos . Un gran cúmulo de evidencia sustenta el papel de las células B y el sistema inmunológico humoral en la patogénesis de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Las sustancias terapéuticas a base de proteínas (tales como Rituxan) desarrolladas para reducir las células B, representa un procedimiento para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias. Debido al papel de la Btk en la activación de células B, los inhibidores de Btk pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por células B (como la producción de autoanticuerpos ) . Btk también se expresa en mastocitos y monocitos y se ha demostrado que es importante para la función de estas células. Por ejemplo, la deficiencia de Btk en ratones está asociada con la activación deteriorada de mastocitos mediada por IgE (disminución notoria de TNF-alfa y otra liberación de citocina inflamatoria), y la deficiencia de Btk en humanos está asociada con producción muy reducida de TNF-alfa por monocitos activados. De este modo, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como: SLE, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, púrpura t rombocitopénica idiopática (FTP), miastenia grave, rinitis alérgica, y asma. Además, se ha reportado que Btk juega un papel en la apoptosis; de este modo, la inhibición de la actividad de Btk puede ser útil para el cáncer, asi como para el tratamiento de linfoma y leucemia de células B. Se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1: (Fórmula 1) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R se elige entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo, e hidroxi . R21 y R22 se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; Ri6 se elige entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; A se elige entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido; L se elige entre alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, -O-alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (SO)-, -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (S02)-; y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0)-; y G se elige entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamidoilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. Se proporciona una composición farmacéutica, que comprende al menos una entidad química descrita en la presente, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre portadores, adyuvantes, y excipientes . Se proporciona una composición farmacéutica envasada, que comprende una composición farmacéutica descrita en la presente; e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk. Se proporciona un método para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de al menos una entidad química descrita en la presente. Se proporciona un método para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad elegida entre cáncer, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas, y trastornos alérgicos, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de al menos una entidad química descrita en la presente. Se proporciona un método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrarle a un paciente que se está sometiendo a quimioterapia, una cantidad de un agente quimioterapéutico de al menos una entidad química descrita en la presente, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico. Se proporciona un método para reducir el error de medicación y aumentar el cumplimiento terapéutico de un paciente que está siendo tratado a causa de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, el método comprende proporcionar una preparación farmacéutica envasada descrita en la presente, en donde las instrucciones incluyen adicionalraente información de contraindicaciones y reacciones adversas que pertenecen a la composición farmacéutica envasada. Se proporciona un método para inhibir la hidrólisis de ATP, el método comprende poner en contacto células que expresan Btk con al menos una entidad química descrita en la presente en una cantidad suficiente para disminuir detectablemente el nivel de hidrólisis de ATP in vi tro. Se proporciona un método para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con al menos una entidad química descrita en la presente bajo condiciones que permiten la detección de actividad de Btk, detectar un nivel de actividad de Btk en la muestra, y posteriormente determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra. Como se usan en la presente especificación, se pretende que las siquientes palabras y frases tengan generalmente los significados establecidos enseguida, excepto al grado en que el contexto en el que se utilicen lo indique de otro modo. Las siguientes abreviaturas y términos tienen completamente los significados indicados: Como se utiliza en la presente, cuando aparezca alguna variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada aparición diferente. De acuerdo con el significado usual de "una" y "la" en las patentes, la referencia, por ejemplo, a "una" cinasa o "la" cinasa está incluyendo una o varias cinasas. Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de acoplamiento para un sustituyente . Por ejemplo, -CONH2 está acoplado a través del átomo de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "al menos una entidad química" es intercambiable con el término "un compuesto . " Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde ocurre el evento o circunstancia y casos en donde no sucede. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define enseguida. Los expertos en la técnica comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o varios sustituyentes , que no se pretende que tales grupos introduzcan cualquier sustitución o patrones de sustitución o que sean esféricamente imprácticos, no factibles sintéticamente y/o inherentemente inestables. "Alquilo" abarca cadena recta y cadena ramificada que tenga el número indicado de átomos de carbono, usualmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono abarca tanto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta como de cadena ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpent ilo, y similares. El alquileno es otro subgrupo del alquilo, que alude a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de acoplamiento. Los grupos alquileno usualmente tendrán de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno de Co indica un enlace covalente y alquileno de Ci es un grupo metileno. Cuando se mencione un residuo alquilo que tenga un número especifico de carbonos, se pretende que estén abarcados todos los isómeros geométricos que tengan ese número de carbonos; de este modo, por ejemplo, "butilo" se pretende que incluya n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro carbonos. "Cicloalquilo" indica un grupo de anillo hidrocarburo saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono, usualmente de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo asi como grupos de anillo saturado en puente y enjaulado como norbornano . Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono acoplados a través de un puente de oxigeno como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi , y similares. Los grupos alcoxi usualmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono acoplados a través del puente de oxigeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro carbonos. "Acilo" se refiere a los grupos (alquil ) -C (O) - ; (cicloalquil) -C (O) -; (aril ) -C (O) -; (heteroaril ) -C (O) - ; y ( heterocicloalquil ) -C (O) - , en donde el grupo está acoplado a la estructura progenitora a través del grupo funcional carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo son como se describen en la presente. Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto que está incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo acilo de C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3 (C=0) - .
Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=0)- acoplado a través del carbono del carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. De este modo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-C6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono acoplados a través de su oxigeno a un enlazador carbonilo. Por "amino" se entiende el grupo -NH2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CONRbRc, en donde; Rb se elige entre H, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R° se elige entre hidrógeno y alquilo de Ci-C opcionalmente sustituido; o Rb y Rc tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros, el cual opcionalmente incluye 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, y S en el anillo de heterocicloalquilo; en donde cada grupo sustituido está sustituido independientemente con uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Ci~C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de Ci-C4-, heteroari 1-alquil de Ci-C4-, haloalquil de Ci-C4-, O(alquilo de Ci~C4), -O (alquilfenilo de Ci-C4), -(alquil de Ci-C4)-OH, -O (haloalquilo de C,-C4), halo, -OH, -NH2, (alquil de Ci-C4)-NH2, -N (alquil de Ci~C4) (alquilo de Cj-C^), -NH(alquilo de Ci~C4) , -N (alquil de C1-C ) (alquilfenilo de C1-C4) , -NH (alquilfenilo de C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (0) 0 (alquilo de C1-C4) , -CON (alquil de Ci-C4) (alquilo de C1-C4) , -CONH ( alquilo de C1-C4) , -CONH2, -NHC(O) (alquilo de C1-C4) , -NHC (0) ( fenilo) , -N (alquil de C:-C4) C (0) (alquilo de C1-C4) , - (alquil de C1-C4 ) C (0) ( fenilo) , -C (0) (alquilo de C1-C4), -C(0) (fenilo de C1-C4) , -C (0) (haloalquilo de C1-C4) , -0C (0) (alquilo de C1-C4) , -S02 (alquilo de C1-C4), -S02 ( fenilo) , -S02 ( haloalquilo de Ci-C4), -S02NH2, -S02NH (alquilo de C1-C4) , -S02NH ( fenilo ) , -NHS02 (alquilo de Ci-C4) , -NHS02 ( fenilo ) , y -NHSO2 (haloalquilo de C1-C4) . "Arilo" abarca: anillos aromáticos carbociclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillo biciclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano, y tetralina; y sistemas de anillo triciclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbociclicos de 5 y 6 miembros, fusionados a un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contienen 1 ó más heteroátomos elegidos entre N, 0, y S. Para tales sistemas de anillo biciclico, fusionados en donde solamente uno de los anillos es un anillo aromático carbociclico, el punto de acoplamiento puede estar en el anillo aromático carbociclico o el anillo de heterocicloalquilo . Los radicales bivalentes formados de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se nombran radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarburo policiclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se les nombra agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de acoplamiento se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca ni se traslapa de ninguna manera con heteroarilo, definido separadamente enseguida. Por lo tanto, si uno o varios anillos aromáticos carbociclicos se fusionan con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente . El término "ariloxi" se refiere al grupo -0-arilo. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo . "Haloalquilo" indica alquilo como se definió anteriormente que tiene el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 ó más átomos de halógeno, hasta el número máximo permisible de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen, sin restricción, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y penta- fluoroetilo. "Heteroarilo" abarca: anillos monociclicos , aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen uno o varios, por ejemplo, de 1 a , o en ciertas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, 0, y S, con los átomos restantes del anillo que son carbono; y anillos de heterocicloalquilo biciclicos que contienen uno o varios, por ejemplo, de 1 a 4 , o en ciertas modalidades, de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, 0, y S, con los átomos restantes del anillo que son carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo, de 5 a 7 miembros fusionado a un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillo de heteroarilo biciclico, fusionados en donde solamente uno de los anillos contiene uno o varios heteroátomos, el punto de acoplamiento puede estar en el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos de S y 0 en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no están adyacentes entre si. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En ciertas modalidades, el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no es mayor de 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin restricción (numerados a partir de la prioridad asignada de la posición de enlace 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 , 3-pirazinilo, 3, 4-pirazinilo, 2, 4-pirimidinilo, 3 , 5-pirimidinilo, 2 , 3-pirazolinilo, 2 , -imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo , furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo, y 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinol ina . Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se les nombra agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de acoplamiento es un piridilideno . El heteroarilo no abarca ni se traslapa con arilo como se define anteriormente . Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o varios sustituyentes óxido (-0 ), como N-óxidos de piridinilo. En el término "heteroarilalquilo", heteroarilo y alquilo son como se definen en la presente, y el punto de acoplamiento está en el grupo alquilo. Este término abarca, sin restricción, piridilmetilo, tiofenilmetilo, y (pirrolil)-l -etilo. Por "heterocicloalquilo" se entiende un anillo alifático simple, usualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxigeno, azufre, y nitrógeno, asi como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. Grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo (numerados a partir de la prioridad asignada de la posición de enlace 1), 2-pirrolinilo, 2 , 4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, y 2 , 5-piperazinilo . Los grupos morfolinilo también están contemplados, incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde al oxigeno se le asigna la prioridad 1). Heterocicloalquilo susliLuido Lambién incluye sislemas de anillo sustituidos con una o varias porciones oxo, como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-l-tiomorfolini lo y 1 , 1-dioxo-l-tiomorfolinilo y sistemas de anillo que comprenden uno o varios grupos -SO- ó -S02-. "Carbamidoí lo" se refiere al grupo -C(=NH)-NH2. "Carbamidoí lo sustituido" se refiere al grupo C (=NRe) -NRfRg en donde Re, Rf, y Rg se eligen independientemente entre: alquilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, con la condición de que al menos uno de Re, Rf, y Rg no sea hidrógeno y en donde alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo se refieran respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Rd, -ORb, -O (alquil de Ci-C2)0- (por ejemplo, metilendioxi- ) , -SR , guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -C02Rb, -CONR Rc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONR Rc, -C02Rb, -CONRbR°, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, -S02NR Rc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se elige entre alquilo de Cx-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R se elige entre H, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige independientemente entre hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de C1-C4-, heteroaril-alquil de Ci-C4-, haloalquil de C1-C4-, -O(alquilo de C1-C4) , -O (alquilfenilo de C1-C4) , -(alquil de Ci-C4)-0H, -O (haloalquilo de C1-C4) , halo, -OH, -NH2, -alquil de C1-C4-NH2, -N (alquil de C1-C4) (alquilo de C1-C4) , -NH (alquilo de C1-C4) , -N (alquil de C1-C4) (alquilfenilo de C1-C4) , -NH (alquilfenilo de C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (O) 0 (alquilo de C1-C4) , -CON (alquil de Ci~ C ) (alquilo de C1-C4) , -CONH(alquil de C1-C4) , -C0NH2, -NHC (O) (alquilo de d-C4), -NHC(O) (fenilo), -N (alquil de Ci-C4)C(0) (alquilo de C1-C4) , -N (alquil de C1-C4 ) C (O) ( fenilo) , -C (O) (alquilo de C1-C4) , -C(O) (fenilo de C1-C4) , -C (O) (haloalquilo de C1-C4) , -OC (O) (alquilo de C1-C4) , -S02 (alquilo de C1-C4) , -S02 ( fenilo) , -S02 ( haloalquilo de Cj-C4), -S02NH:, -S02NH (alquilo de C1-C4) , -S02NH ( fenilo) , -NHS02 (alquilo de C1-C4) , -NHS02 ( fenilo) , y -NHS02 (haloalquilo de Ci-C4). Como se utiliza en la presente, "modulación" se refiere a un cambio en la actividad de cinasa como una respuesta directa o indirecta a la presencia de compuestos de la Fórmula 1, con respecto a la actividad de la cinasa en ausencia del compuesto. El cambio puede ser un incremento en la actividad o una disminución en la actividad, y puede deberse a la interacción directa del compuesto con la cinasa, o a causa de la interacción del compuesto con uno o varios factores diferentes que a su vez afectan la actividad de la cinasa. Por ejemplo, la presencia del compuesto puede, por ejemplo, incrementar o disminuir la actividad de la cinasa al enlazarse directamente a la cinasa, provocando (directamente o indirectamente) que otro factor incremente o disminuya la actividad de la cinasa, o al incrementar o disminuir (directamente o indirectamente) la cantidad de la cinasa presente en la célula u organismo. El término "sulfañilo" incluye los grupos: -S-(alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S- (heteroarilo opcionalmente sustituido) , y -S- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido). Aquí, sulfanilo incluye el grupo alquilsulfañilo de Ci-C6. El término "sulfinilo" incluye los grupos: -S(0)-H, -S (O) - (alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido), -S(0)-(arilo opcionalmente sustituido), -S (O) -heteroarilo opcionalmente sustituido), -S (0) - (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido); y -S (0) - (amino opcionalmente sustituido) . El término "sulfonilo" incluye los grupos: -S(02)-H, -S (02) - (alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido), -S (02) - (arilo opcionalmente sustituido), -S (02) -heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(02)- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(02)- (alcoxi opcionalmente sustituido), -S (0 ) - (ariloxi opcionalmente sustituido), -S (02) - ( heteroariloxi opcionalmente sustituido), -S (02 )- (heterocicliloxi opcionalmente sustituido); y -S (02) - (amino opcionalmente sustituido) . El término "sustituido", como se utiliza en la presente, significa que uno o varios hidrógenos en el átomo o grupo designado están reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =0) entonces están reemplazados 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sust ituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones dan por resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable se entiende que implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y la formulación posterior como un agente que tiene al menos utilidad práctica. Salvo que se especifique de otro modo, los sustituyentes se mencionan en la estructura de núcleo. Por ejemplo, se debe comprender que cuando se lista (cicloalquil) alquilo como un posible sustituyente, el punto de acoplamiento de este sustituyente a la estructura de núcleo está en la porción alquilo. Los términos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, "sustituidos" salvo que se definan expresamente de otro modo, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Ra, -OR , -O (alquilo de Ci-C2)0-(por ejemplo, metilendioxi- ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbR°, halo, ciano, nitro, oxo, -C0R , -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRbRc , -NRcC0Rb, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Rd, en donde Ra se elige entre alquilo de Ci~C(, opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige entre H, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de C1-C4-, heteroaril-alquil de C1-C4-, haloalquil de C1-C4-, -O(alquilo de C1-C4) , -O (alquilfenilo de C1-C4) , -alquil de C1-C4-OH, -O (haloalquilo de C1-C4) , halo, -OH, -NH2, -alquil de C1-C4-NH2, -N (alquil de C1-C4) (alquilo de C1-C4) , NH(alquilo de C1-C4) , -N (alquil de C1-C4) (alquilfenilo de C:-C4) , -NH (alquilfenilo de C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (O) O (alquilo de C1-C4) , -CON (alquil de Ci-C4) (alquilo de C]-C4) , -CONH (alquilo de C1-C4) , -C0NH2, -NHC (O) (alquilo de C1-C4) , -NHC (O) ( fenilo) , -N (alquil de Cx-C4) C (O) (alquilo de Ci-C4) , -N (alquil de de Cx- C4) C (0) (fenilo) , -C(0) alquilo de Ci-C4, -C(0) (fenilo de Ci-C4), -C(0) (haloalquilo de Ci-C4) , -0C (0) (alquilo de Ci-C4), -S02 (alquilo de Ci-C4), -S02 ( fenilo) , - S02 (haloalquilo de Ci-C4), -S02NH2, -S02NH (alquilo de Ci-C4), -S02NH ( fenilo) , -NHS02 (alquilo de C1-C4) , -NHS02 ( fenilo) , y -NHSO2 (haloalquilo de C1-C4) . El término "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquil sustituido) -C (0) - ; (cicloalquil sustituido) -C(0)-; (aril sustituido) -C (0) -; (heteroaril sustituido) -C(0)-; y (heterocicloalquil sustituido) -C (0) -, en donde el grupo está acoplado a la estructura progenitora a través del grupo funcional carbonilo y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Ra, -0Rb, -0 (alquil de Ci-C2)0- (por ejemplo, metilendioxi- ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02R , -C0NRbRc, -0C0R , -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcC0NR Rc, -C02Rb, -C0NR Rc, -NRcC0R , -S0Ra, -S02Ra, -S02NRbRc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se elige entre alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige entre H, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo de C 1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C 1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de C 1-C4-, heteroar il-alquil de C 1-C4-, haloalquil de C 1-C4-, -0(alquilo de C 1-C4) , -O (alquilfenilo de C 1-C4) , -alquil de Ci-C4-OH, -O (haloalquilo de C 1-C4) , halo, -OH, -NH2, -alquil de C 1-C4- NH2 , -N (alquil de C 1-C4) (alquilo de C 1-C4) , NH (alquilo de C 1-C4) , -N (alquil de C 1-C4) ( alquilfenilo de Ci-C4) , -NH (alquilfenilo de C 1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (0) 0 (alquilo de C 1-C4) , -CON(alquil de d-C4) (alquilo de C 1-C4) , -CONH (alquilo de C 1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo de C 1-C4) , -NHC (0) ( fenilo) , -N (alquil de d- C4)C(0) (alquilo de C1-C4) , -N (alquil de C 1-C4 ) C (0) ( fenilo) , -C (0) alquilo de C1-C4, -C(0) (fenilo de C1-C4) , -C (0) (haloalquilo de C 1-C4) , -0C (0) (alquilo de C1-C4) , -S02 (alquilo de C 1-C4) , -S02 ( fenilo) , -S02 ( haloalquilo de Ci-C4), -S02NH2, -S02NH (alquilo de C 1-C4) , -S02NH ( fenilo) , -NHSO2 (alquilo de C 1-C4) , -NHS02 ( fenilo ) , y -NHSO2 (haloalquilo de CÍ-C^) . El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -0- (alquilo sustituido) ) en donde "alquilo sustituido" se refiere a alquilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Ra, -0Rb, -0 (alquil de C i -C2)0- (por ejemplo, met ilendioxi- ) , -SR , guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -C0NRbRc, -0C0Rb, -0C02Ra, -0C0NRbRc, -NRcC0Rb, -NRcC02Ra, -NRcC0NR Rc, -C02Rb, -C0NR Rc, -NRcC0Rb, -S0Ra, -S02Ra, -S02NR Rc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se elige entre alquilo de C!-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige entre H, alquilo de Ci~Ce opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; o R y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sust ituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de C1-C4-, heteroari 1-alquil de C1-C4-, haloalquil de C:-C4-, -O(alquilo de C1-C4 ), -O ( alquilfenilo de C1-C4) , -alquil de Ci-C4-OH, -O (haloalquilo de C1-C4) , halo, -OH, -NH2, -alquil de C]-C4-NH2, -N(alquil de C1-C4) (alquilo de C1-C4) , -NH(alquilo de Cj-C4) , -N (alquil de C1-C4) (alquilfenilo de C1-C4) , -NH (alquilfenilo de C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (O) O (alquilo de C!-C4), -CON (alquil de Ci-C4) (alquilo de C1-C4) , -CONH ( alquilo de C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo de C1-C4) , -NHC (O) ( fenilo) , -N (alquil de Ci-C4) C (O) (alquilo de C1-C4) , -N (alquil de C1-C4 ) C (O) ( fenilo ) , -C (O) (alquilo de C1-C4) , -C(0) (fenilo de C1-C4) , -C (O) (haloalquilo de C1-C4) , -OC (O) (alquilo de C1-C4) , -S02 (alquilo de C1-C4) , -S02 ( fenilo) , -S02 (haloalquilo de Ci-C4), -S02NH2, -S02NH (alquilo de C1-C4), -S02NH ( fenilo) , -NHS02 (alquilo de C1-C4) , -NHS02 ( fenilo) , y -NHSO2 (haloalquilo de C1-C4) . En algunas modalidades, un grupo alcoxi sustituido es "polialcoxi" o -0- (alquileno opcionalmente sustituido )-( alcoxi opcionalmente sustituido) , e incluye grupos como -OCH2CH2OCH3 , y residuos de éteres de glicol como polietilenglicol , y -0 (CH2CH20) XCH3, en donde x es un número entero de 2-20, como 2-10, y por ejemplo, 2-5. Otro grupo alcoxi sustituido es hidroxialcoxi o -0CH2 (CH2) y0H, en donde y es un número entero de 1-10, como 1-4. El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquil sustituido) -O-C (O) - en donde el grupo está acoplado a la estructura progenitora a través del grupo funcional carbonilo y en donde sustituido se refiere a alquilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Ra, -0Rb, -0(alquil de 0?-02)0- (por ejemplo, metilendioxi- ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NR Rc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcC0NRbRc, -C02Rb, -CONR Rc, -NRcCORb, -S0Ra, -S02Ra, S02NRbRc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se elige entre alquilo de Ci~C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige entre H, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C!-C4, arilo, heteroarilo, aril- (alquil de C1-C4) -, heteroaril- (alquil de C1-C4-) , (haloalquil de Cx-C4) -, -0(alquilo de C1-C4) , -O (alquilfenilo de C1-C4) , (alquil de Ci-C4)-OH, -O (haloalquilo de C1-C4) , halo, -OH, -NH2, -(alquil de C1-C4) -NH2, -N (alquil de C1-C4) (alquilo de Ci-C4) , -NH (alquilo de C1-C4) , - (alquil de Ci~ C4) (alquilfenilo de Ci-C4), -NH (alquilfenilo de C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO?H, -C (O) O (alquilo de C1-C4) , CO (alquil de Ci-C^ ) ( alqui lo de C1-C4) , -CONH (alquilo de Ci-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo de Ci~C4), -NHC (O) ( fenilo) , -N(alquil de C1-C4) C (O) (alquilo de Ci-C4), -N (alquil de d- C4) C (O) (fenilo) , -C (0) (alquilo de C1-C4) , -C(0) (fenilo de C1-C4) , -C (0) (haloalquilo de Ci-C4), -0C (0) (alquilo de Ci-C4), -SO2 (alquilo de Ci-C4), -S02 ( fenilo ) , -S02 (haloalquilo de C1-C4) , -SO2NH2, -S02NH (alquilo de Ci-C4), -S02NH ( fenilo) , -NHSO2 (alquilo de C1-C4) , -NHS02 ( fenilo) , y -NHSO2 (haloalquilo de C1-C4) El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd en donde cada Rd se elige independientemente entre: hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido acilo, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, con la condición de que solamente un Rd puede ser hidroxilo, y en donde alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo sustituidos, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o varios (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente entre: -Ra, -ORb, -0(alquil de Ci-C4)0- (por ejemplo, met i lendioxi - ) , -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o varios de los hidrógenos de guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -C0Rb, -C02R , -CONRbRc, -OCOR , -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -C02Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -S02Ra, S02NRbRc, y -NRcS02Ra, en donde Ra se elige entre alquilo de C 1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se elige entre H, alquilo de Ci -C 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc se elige entre hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido; o R y Rc, y el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o independientemente sustituido con uno o varios, como uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C 1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquil de CÍ-CJ-, heteroaril- (alquil de C 1-C4-) , (haloalquil de C1-C4)-, -0(alquilo de C 1-C4) , -O (alquilfenilo de C 1-C4) , -alquil de C 1-C4-OH, -0 (haloalquilo de C1-C4) , halo, -OH, -NH2, -alquil de d-C4-NH2, -N (alquil de C i -C4 ) (alquilo de C 1-C4) , -NH(alquilo de C 1-C4) , -N(alquil de C 1-C4) ( alquilfenilo de Cx-C4), -NH ( a lqui 1 feni lo de C 1-C4) , ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo) , -C02H, -C (O) O (alquilo de C1-C4) , -CON (alquil de Ci~ C4) (alquilo de C1-C4) , -CONH ( alquilo de C1-C4) , -CONH2, -NHC(O) (alquilo de Ci-C4), -NHC(O) (fenilo) , - (alquil de Ci-C4) C (0) (alquilo de Cx-C4), -N(alquil de Ci~C4 ) C (0) ( fenilo) , -C (0) (alquilo de Cx-C ) , -C(0) (fenilo de Ci-C4) , -C(0) (haloalquilo de Ci-C4), -0C (0) (alquilo de Ci-C4) , -S02 (alquilo de Ci~C4), -S02 ( fenilo) , - S02 (haloalquilo de Ci-C4), -SO2NH2, -S02NH (alquilo de Ci-C4) , -S02NH ( fenilo) , -NHS02 (alquilo de Ci-C4), -NHS02 ( fenilo ) , y -NHS02 (haloalquilo de Ci-C4); y en donde acilo, aminocarbonilo , alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo opcionalmente sustituidos son como se definen en la presente . El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se describe anteriormente. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico . La persona experta en la técnica está familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación. Los compuestos de la Fórmula 1 incluyen, sin restricción, isómeros ópticos de los compuestos de la Fórmula 1, racematos, y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereoisómeros , es decir, formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede obtener, por ejemplo, por métodos convencionales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . Además, los compuestos de la Fórmula 1 incluyen las formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces de carbono-carbono. En donde los compuestos de la Fórmula 1 existen en varias formas tautoméricas , las entidades químicas de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto. Los compuestos de la Fórmula 1 también incluyen formas cristalinas que incluyen polimorfos y clatratos. Las entidades químicas de la presente invención incluyen, sin restricción los compuestos de la Fórmula 1 y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumeradas en la presente incluyen las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Aquí, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, sin restricción sales con ácidos inorgánicos, como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato, y sales similares; asi como sales con un ácido orgánico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metansulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato como acetato, HOOC- (CH2) n-COOH en donde n es 0-4, y sales similares. Similarmente , los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin restricción sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, y amonio. Además, si el compuesto de la Fórmula 1 se obtiene como una sal por adición de ácido, la base libre se puede obtener mediante la basificación de una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal por adición, particularmente una sal por adición farmacéuticamente aceptable, se puede producir mediante disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales por adición de ácido a partir de los compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden utilizar varias metodologías sintéticas para preparar sales por adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables . Como se indicó anteriormente, los profármacos también caen dentro del alcance de las entidades químicas, por ejemplo derivados de éster o amida de los compuestos de la Fórmula 1. El término "profármacos" incluye cualesquier compuestos que se conviertan en los compuestos de la Fórmula 1 cuando se administren a un paciente, por ejemplo, después del procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen, sin restricción, acetato, formiato, y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (como grupos alcohol o amina) en los compuestos de la Fórmula 1. El término "solvato" se refiere a la entidad química formada mediante la interacción de un solvente y un compuesto. Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, como hidratos, que incluyen monohidratos y hemihidratos . El término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. El término "complejo no covalente" se refiere a la entidad química formada por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejos puede ocurrir a través de reacciones de van der Waals, enlace de hidrógeno, e interacciones electrostáticas (también denominadas enlaces iónicos ) . El término "enlace de hidrógeno" se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno acoplado a un segundo, átomo relativamente electronegativo (también conocido como un donador de enlace de hidrógeno) . Los donadores y aceptores de enlace de hidrógeno adecuados son muy conocidos en la química médica (G. C. Pimentel y A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor y O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)). Como se utilizan en la presente, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" son sinónimos y están ideados para indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas acoplables a un enlace u otros fragmentos de molécu las . El término "agente activo" se utiliza para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En ciertas modalidades, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad f rmacéutica. Por ejemplo un agente activo puede ser un material terapéutico anticáncer. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de una entidad química de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico como mejoramiento de los síntomas, retardo de la progresión de la enfermedad, o prevención de la enfermedad por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir los síntomas del cáncer, los síntomas de un síntoma alérgico, los síntomas de una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, o los síntomas de una reacción inflamatoria aguda. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para disminuir el número de células cancerosas detectables en un organismo, disminuir detectablemente , o detener el crecimiento de un tumor canceroso. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para reducir el tamaño de un tumor canceroso. En ciertas ci cunstancias, un paciente que sufre de cáncer puede no presentar síntomas de estar afectado. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz de una entidad química es una cantidad suficiente para prevenir un incremento significativo o reducir significativamente el nivel detectable de células cancerosas o marcadores de cáncer en la sangre, suero, o tejidos del paciente. En los métodos descritos en la presente para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente, cuando se administra a un paciente, para disminuir detectablemente la progresión de la enfermedad, o prevenir que el paciente a quien se le está administrando la entidad química presente síntomas de los trastornos alérgicos y/o enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, y/o respuesta inflamatoria aguda. En ciertos métodos descritos en la presente para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias y/o reacciones inflamatorias agudas, una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad suficiente para producir una disminución detectable en la cantidad de una proteína marcadora o tipo celular en la sangre o el suero del paciente. Por ejemplo, en algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente, suficiente para disminuir significativamente la actividad de células B. En otro ejemplo, en algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente, suficiente para disminuir significativamente el número de células B. En otro ejemplo, en algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad de una entidad química descrita en la presente, suficiente para disminuir el nivel de anticuerpo del receptor de antiacetilcolina en la sangre de un paciente con la enfermedad miastenia grave. El término "inhibición" indica una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad biológica o proceso. "La inhibición de la actividad de Btk" se refiere a una disminución en la actividad de Btk como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química descrita en la presente, con respecto a la actividad de Btk en ausencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad se puede deber a la interacción directa del compuesto con Btk, o a causa de la interacción de la(s) entidad(es) química (s) descrita (s) en la presente con uno o varios factores diferentes que a su vez afectan la actividad de Btk. Por ejemplo, la presencia de la(s) entidad (es) química (s) puede disminuir la actividad de Btk al enlazarse directamente a la Btk, provocando (directamente o indirectamente) otro factor para disminuir la actividad de Btk, o mediante la disminución (directamente o indirectamente) la cantidad de Btk presente en la célula u organismo. La inhibición de la actividad de Btk también se refiere a la inhibición observable de la actividad de Btk en un ensayo bioquímico estándar para evaluar la actividad de Btk, como el ensayo de hidrólisis de ATP descrito anteriormente. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor IC50 menor o igual a 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a menos de 100 nanomolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a 10 nanomolar. "Inhibición de la actividad de células B" se refiere a una disminución en la actividad de células B como una respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos una entidad química descrita en la presente, con respecto a la actividad de células B en ausencia de al menos una entidad química. La disminución en la actividad se puede deber a la interacción directa del compuesto con Btk o con uno o varios factores diferentes que a su vez afectan la actividad de células B. La inhibición de actividad de células B también se refiere a la inhibición observable de la expresión de CD86 en un ensayo estándar como el ensayo descrito anteriormente. En algunas modalidades, la entidad química descrita en la presente tiene un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a 500 nanomolar. La "actividad de células B" también incluye activación, redistribución, reorganización, o encasquetado de uno o varios receptores membranales de células B, o inmunoglobulinas enlazadas a membranas, por ejemplo, IgM, IgG, e IgD. La mayoría de las células B también tienen receptores membranales para la porción Fe de IgG en la forma ya sea de complejos de antígeno-anticuerpo o IgG agregada. Las células B también portan receptores membranales para los componentes activados de complemento, por ejemplo, C3b, C3d, C4, y Clq. Estos diversos receptores membranales e inmunoglobulinas enlazadas a membranas tienen movilidad membranal y pueden pasar por redistribución y encasquetado que puede iniciar la transducción de señal. La actividad de células B también incluye la síntesis o producción de anticuerpos o inmunoglobulinas. Las inmunoglobulinas se sintetizan por la serie de células B y tienen características estructurales comunes y unidades estructurales. Se reconocen cinco clases de inmunoglobulinas , es decir, IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, con base en las diferencias estructurales de sus cadenas pesadas que incluyen la secuencia de aminoácidos y la longitud de la cadena polipeptidica . Los anticuerpos para un antigeno dado se pueden detectar en todas o en varias clases de inmunoglobulinas o se pueden restringir a una clase o subclase simple de inmunoglobulina . Los autoanticuerpos o anticuerpos autoimmunitarios también pueden pertenecer a una o a varias clases de inmunoglobulinas. Por ejemplo, los factores reumatoides (anticuerpos para IgG) a menudo son los más reconocidos como una inmunoglobulina IgM, pero también pueden consistir de IgG o IgA. Además, también se pretende que la actividad de células B incluya una serie de eventos que conducen a la expansión clonal de células B (proliferación) a partir de linfocitos B precursores y diferenciación en células plasmáticas que sintetizan anticuerpos, lo cual ocurre en conjunto con enlace de antigenos y con señales de citocina de otras células. "Inhibición de proliferación de células B" se refiere a inhibición de proliferación de células B anormales, como células B cancerosas, por ejemplo células B de linfoma y/o inhibición de células B normales, no enfermas. El término "inhibición de proliferación de células B" indica cualquier disminución significativa en el número de células B, ya sea in vi tro o in vivo. De este modo, una inhibición de la proliferación de células B in vitro seria cualquier disminución significativa en el número de células B en una muestra in vitro contactada con al menos una entidad química descrita en la presente en comparación a una muestra cotejada no contactada con la(s) entidad(es) química (s). La inhibición de proliferación de células B también se refiere a la inhibición observable de la proliferación de células B en un ensayo de incorporación de timidina estándar para investigar la proliferación de células B, como el ensayo descrito en la presente. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a menos de 1 micromolar. En algunas modalidades, la entidad química tiene un valor IC50 menor o igual a 500 nanomolar. Una "alergia" o "trastorno alérgico" se refiere a hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno) .
Las condiciones alérgicas incluyen eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria y alergias a alimentos, y otras condiciones atópicas. "Asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y reactividad incrementada de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma frecuentemente, aunque no exclusivamente está asociada con síntomas atópicos o alérgicos. Por "significativo" se entiende cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística como la prueba T de Student, en donde p < 0.05. Una "enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk" es una enfermedad en la cual la inhibición de la cinasa Btk proporciona un beneficio terapéutico como un mejoramiento de los síntomas, disminución en la progresión de la enfermedad, prevención o retraso del inicio de la enfermedad, o inhibición de la actividad aberrante de ciertos tipos celulares (monocitos, células B, y mastocitos). "Tratamiento o tratar significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, que incluye: a) prevenir la enfermedad, es decir, provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; b) inhibir la enfermedad; c) disminuir o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. "Paciente" se refiere a un animal, como un mamífero, que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimentación. Los métodos de la invención pueden ser útiles tanto en aplicaciones de terapia a seres humanos como en veterinaria. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero; en algunas modalidades el paciente es humano; y en algunas modalidades el paciente se elige entre gatos y perros. Se proporciona al menos una entidad química elegida entre compuestos de la Fórmula 1: (Fórmula 1) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R se elige entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R¡ se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo, e hidroxi . R2i y R22 se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; Ri6 se elige entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; A se elige entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido; L se elige entre alquileno de C0-Cj opcionalmente sustituido, -O-alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, - (alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (SO)-, -(alquilen de C0-C4) (S02)-; y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0)-; y G se elige entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamidoilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R se elige entre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre 4 , 5, 6, 7 -tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo.
En ciertas modalidades, R se elige entre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes son alquilo inferior. En ciertas modalidades, R se elige entre 4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b]tiofen-2-ilo. En ciertas modalidades, R se elige entre 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre alquilo inferior. En ciertas modalidades, R se elige entre 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo . En ciertas modalidades, R se elige entre 6,7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piran-2-ilo y benzo [b] tiofen-2-ilo . En ciertas modalidades, R es fenilo sustituido elegido entre fenilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R es fenilo sustituido con heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidin-l-ilo) . En ciertas modalidades, R es fenilo sustituido elegido entre fenilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R es 4- (alquil inferior) -fenilo. En ciertas modalidades, R es - ter-butil-fenilo . En ciertas modalidades, R es piridinilo sustituido elegido entre piridinilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, y heteroarilo. En ciertas modalidades, R es 6- (alquil inferior) -piridinilo. En ciertas modalidades, R es 6-ter-butil-piridinilo . En ciertas modalidades, L se elige entre alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, -O- (alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido), -(alquilen de CQ- C4) (S02)-; y -(alquilen de C0-C4) (C=0)-. En ciertas modalidades, L se elige entre alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0)-. En ciertas modalidades, L es un enlace covalente. En ciertas modalidades, L es -(C=0)-. En ciertas modalidades, G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo, y alquilo inferior. En ciertas modalidades, G se elige entre hidrógeno, ciclopropilo, metilo, y ter-butilo . En ciertas modalidades, G se elige entre -NR7R8 en donde R7 y Re se eligen independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido; o en donde R7 y Re, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene heterocicloalquilo el cual opcionalmente incluye además uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre N, 0, y S; y alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con uno o varios hidroxilo.
En ciertas modalidades, G se elige entre -NR7R8 en donde R7 y R8 se eligen independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido; piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido; piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido; pirrolidinilo opcionalmente sustituido; y alcoxi inferior sustituido con uno o varios hidroxilo. En ciertas modalidades, G se elige entre -NH-ciclopropilo ; -NR7R8 en donde R7 y R8 se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre OH, alcoxi de C1-C4, amino, NH (alquilo de Ci-C4) y N (alquilo de Ci-C4)2; y -OCH2CH2OH. En ciertas modalidades, G se elige entre morfolin- -ilo ; 4- (alquil inferior ) -piperazin-l-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4- (alquil inferior ) -piperazin-l-ilo en donde el alquilo está sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre CN, OH, y S02-alquilo inferior; 4- (alquil inferior ) -piperidin-l-ilo en donde el alquilo está sustituido con OH; 4 -hidroxi- -( alquil inferior) -piperidin-l-ilo; 3-carboxamido-piperidin-l-ilo; 4-morfolino-piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo; 3-hidroxi-3-(alquil inferior ) -pirrolidin-l-ilo; y pirrolidin-2-ilo . En ciertas modalidades, G se elige entre or folin-4 -ilo , 4-metil-piperazin-l-ilo, 4 -etil-piperazin- 1-ilo, 4-isopropil-piperazin-l-ilo, 4 -hidroxi-piperidin-1-ilo, 4-HOCH2CH2-piperazin-l-ilo, 4 -NCCH2CH2-piperazin-l-ilo, 4-S02 (Me) CH2CH2-piperazin-l-ilo, 4-HOCH2-piperidin-l-ilo, 4 -hidroxi-4-metil-piperidin-l-ilo ; 3-carboxamido-piperidin-1-ilo, 4-morfolino-piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-ilo, y pirrolidin-2-ilo . En ciertas modalidades, R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ciano, halo, e hidroxi . En ciertas modalidades, R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo, e hidroxi. En ciertas modalidades, R4 se elige entre metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi , difluorometoxi , y fluoro. En ciertas modalidades, R4 es metilo . En ciertas modalidades, R22 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, R22 se elige entre hidrógeno y metilo. En ciertas modalidades, R22 es hidrógeno. En ciertas modalidades, Ri6 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con un grupo elegido entre alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, y acilo opcionalmente sustituido .
En ciertas modalidades, Ri6 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, Ri6 se elige entre hidrógeno, metilo, y etilo. En ciertas modalidades, Ri6 se elige entre metilo y etilo. En ciertas modalidades, Ri6 es metilo. En ciertas modalidades, R21 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, R21 se elige entre hidrógeno y metilo. En ciertas modalidades, R21 es hidrógeno. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 2 : (Fórmula 2) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R , Ri6, R22 , R21, A, L, y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde R5 se elige entre hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y X se elige entre N y CH . En ciertas modalidades, X es CH . En ciertas modalidades, X es N. En ciertas modalidades, R5 se elige entre hidrógeno, piperidinilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior. En ciertas modalidades, R5 se elige entre hidrógeno, piperidinilo opcionalmente sustituido, iso-propilo, y ter-butilo. En ciertas modalidades, R5 es ter-butilo . También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 3: (Fórmula 3) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ri6, R22, R21 L, y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde Yi, Y2, e Y3 se eligen independientemente entre N y CH, con la condición de que uno de Yi5 Y2, e Y3 sea N. En ciertas modalidades, Yi es N e Y2 e Y3 son CH. En ciertas modalidades, Y2 es N e Yi e Y3 son CH. En ciertas modalidades, Y3 Es N e Y2 e Yi son CH. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre compuestos de la Fórmula 4 : (Fórmula 4) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ri6, R22, 21/ L< y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, e Yi, Y2, e Y3 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 3 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 5: (Fórmula 5) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ri6, R221 21/ y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde Zi se elige entre 0, S, y NR10, y Rio se elige entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido . En ciertas modalidades, Zi es 0. En ciertas modalidades, Zi es S. En ciertas modalidades, Zi es NRio. En ciertas modalidades, R10 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, Rio se elige entre hidrógeno y metilo. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 6: (Fórmula 6) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ri6, R22r R21/ L> Y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y \ es como se describe para los compuestos de la Fórmula 5 o son como se define en cualquiera de las modalidades precedentes. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 7: (Fórmula 7) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ríe, 22, R?w Lf y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y en donde Z2 se elige entre 0, S, y NRn; y R se elige entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, Z2 es 0. En ciertas modalidades, Z2 es S. En ciertas modalidades, Z2 es NR . En ciertas modalidades, Rn se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. En ciertas modalidades, Rn se elige entre hidrógeno y metilo. También se proporciona al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 8: (Fórmula 8) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R4, Ri6, R22, L, y G son como se describen para los compuestos de la Fórmula 1 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, X y R5 son como se describen para los compuestos de la Fórmula 2 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes, y Z2 es como se describe para los compuestos de la Fórmula 7 o son como se definen en cualquiera de las modalidades precedentes. En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula 1 se elige entre -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ 1-metil-6-OXO-5- ( tiazol-2-ilamino) -1, 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -benzamida ; 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ l-metil-5- (oxazol-2-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il]-fenil}-benzamida ; 4-ter-Butil-N-{ 2-metil-3- [ 1-meti1-5- ( 5-metil-tiazol-2-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -benzamida ; 4-ter-Butil-N-{ 2-met il-3- [ 1-metil-5- ( 5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -benzamida; 4 - ter-But il-N- {3-[5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -benzamida ; 4 - ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ 1-metil-5- ( 5-metil-isotiazol-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -benzamida ; { 3- [ 5- ( 5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino) -1-met i 1-6-oxo- 1 , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil}-amida del ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxi lico; 4-ter-Butil-N-{ 2-met il -3- [ 1 -met il-5- ( 5-met il-isoxazol-3-i lamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -benzamida 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ l-metil-6-oxo-5- (piridazin-3-ilamino) -1, 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -benzamida ; 4 -ter-Butil-N- { 3— [ 5- ( 1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -benzamida; 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ l-metil-6-???-5- (pirimidin-4-ilamino) -1, 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil}-benzamida ; -ter-Butil-N- (3- [5- (5-ter-butil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -benzamida; 4 - er-Butil-N- { 2-metil-3- [ 1-metil-6-???-5- (pirazin-2-ilamino) -1 , 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -benzamida; 4 -ter-Butil-N- (2-metil-3- ( l-metil-5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida; N- (2-Metil-3- (l-metil-5- (6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -4, 5, 6, 7 -tetrahidrobenzo [b] tiofen-2 -carboxamida; -ter-But il-N- (2-metil-3- (l-metil-5- ( 6- ( -metilpiperazin-l-ilo) piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida; N- (2- etil-3- (l-metil-5- ( 6- (4-metilpiperazin-l-ilo) piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-carboxamida; -ter-Butil-N- ( 3-(5- (6- (dimeti lamino ) pirida zin-3-i lamino) - 1 -met i 1- 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) -2 -met i lfenil) benzamida; N-(2-Metil-3-( l-metil-6-oxo-5- (pirimidin- -i lamino) -1, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) -4, 5, 6, 7 -tet rahidrobenzo [b] tiofen-2 -carboxamida ; 4 - er-But il-N- (2-metil-3- (5- ( 6-morfolinopiridazin-3- ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) benzamida; 4 -ter-Butil-N- (2-metil-3- (5- (6- ( 4 -metilpiperazin-1-ilo) piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) fenil ) benzamida ; 4-ter-Butil-N- ( 2-metil-3- ( l-metil-5- ( 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-ilamino ) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) benzamida; N- (2-Metil-3- (l-metil-5- (2- (2-morfolino-2-oxoetil ) tiazol-4-ilamino) -6-oxo-1 , 6-dihidropiridin-3-il )fenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-carboxamida; 4 -ter-Butil-N- (3- (5- (5- (4-hidroxipiperidin-l-carbonil) tiazol-2-ilamino) -1-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) -2-metilfenil) benzamida ; 4 - er-But il-N- (3- (5- (l-isopropil-5- (morfolin-4-carbonil) -lH-pirrol-3-i lamino) -l-metil-6-???-1 , 6-dihidropiridin-3- i 1 ) -2 -met i 1 fenil ) benzamida ; 1- (l-Metil-3- (l-metil-5- (2 -metil- 3- (4,5,6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-carboxamido) fenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-ilamino) -lH-pirazol-5-carbonil ) piperidin- 3-carboxamida ; 4 -ter-But il-N- (3- (5- (5- (4-hidroxipiperidin-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-6-???-l,6-dihidropiridin-3-il) -2-metilfenil ) benzamida ; 4 - ter-But il-N- (3- (5- (6- (4-isopropilpiperazin-l-ilo)piridazin-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) -2-metilfenil) benzamida; 4 -ter-But il-N- (3-(5-(6-(4-etilpiperazin-l-ilo) piridazin-3-i lamino ) -1-metil- 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) -2-met i 1 feni 1 ) benzamida ; N-(3-(5-(6- (4-Isopropilpiperazin-l-il) piridazin-3-ilamino) - l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il ) -2-metilfenil ) -4,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-carboxamida; 4 -ter-Butil-N- ( 3— { 5— [5— ( 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-carbonil) -tiazol-2-ilamino] -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il } -2-metil-fenil ) -benzamida ; metilamida del ácido 2- { 5— [ 3— { 4 - ter-Buti1-benzoilamino) -2-metil-fenil ] -1-metil-2-oxo-l , 2 -dihidro-pi idin-3-ilamino }-tiazol-5-carboxilico; -ter-Butil-N- (2-metil-3- { l-metil-5- [ 1-metil5- (morfolin-4 -carbonil ) -lH-pirazol-3-ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il}-fenil) -benzamida ; { 3- [ 5- ( 5-amino-l-metil-lH-pirazol-3- i lamino) -l-metil-6-???-1 , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -amida del ácido 4,5,6,7-Tetr'ahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxilico; { 3- [ 5- ( 5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-i lamino) -l-metil-6-???-1, 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -amida del ácido 4, 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico ; 4-ter-Butil-N-{ 3- [5- (6, 7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c ] [1,4] oxazin-2 -ilamino) -l-metil-6-???- 1 , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenilo } -benzamida ; 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3-[ 1-met Í1-6-OXO-5- ( 5-pirrolidin-2-il-lH-pirazol-3-ilamino) -1, 6-dihidro-piridin-3-il]-fenil} -benzamida ; ( 3- { 5- [6- (4-etil-piperazin-l-il) -piridazin-3-ilamino] -1-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ilo} -2-met i 1- feni 1 ) -amida del ácido , 5, 6, -Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxí lico; [3— ( 5- { 6— [ 4 - (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il ] -piridazin-3-ilamino } -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil] -amida del ácido 4 , 5 , 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico; 4 -ter-Butil-N- [3- (5-{ 6- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il ] -piridazin-3-ilamino } -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -benzamida; 4 -ter-Butil-N- { 3- [ 5- ( 6-dietilamino-piridazin-3-ilamino) -1-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -benzamida; { 3- [ 5- ( 6-diet i lamino-piridazin-3-ilamino) -1-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -amida del ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico; N- (3- (5- (6- (4-isopropilpiperazin-l-ilo)piridazin-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) -2-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxamida; ( 3- ( 5- [ 6- ( 4 -etil-piperazin-l-il ) -piridazin-3-ilamino] -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil) -amida del ácido 5 , 6 , 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxí lico; { 2-metil-3- [ l-metil-5-( ß-morfolin-4-ilmetil-piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -amida del ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2 -carboxi lico ; N- (3- (5- (6- (4- (2-Hidroxietil) piperazin-l-ilo) pi ridazin-3-ilamino ) - 1-metil- 6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il) -2-metilfenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxamida; 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [ 1-met i 1-5- ( 6-morfolin-4-ilmetil- piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -benzamida; 4 - er-butil-N- (2-metil-3- ( l-metil-5- (6- ( ( -metilpiperazin-l-il ) metil ) piridazin-3-ilamino) -6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil) benzamida; [3- (5-{ 6- [ ( isopropil-metil-amino) -metil ] -piridazin-3-ilamino } -1-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil] -amida del ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico; 4-ter-Butil-N-[3-(5-{6-[ ( isopropil-metil-amino) -metil ] -piridazin-3-ilamino } -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il) -2-metil-fenil] -benzamida; [ 3- ( 5- { 6- [ - ( 2-hidroxi-etil ) -piperazin-l-il] -piridazin-3-i lamino } -1-metil- 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -amida del ácido 5,6,7, 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxilico; -ter-Butil-N- (3-{ 5- [6- ( 4 -hidroxi-piperidin- 1-il ) -piridazin-3-ilamino] -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil ) -benzamida ; (3-{5-[6-(4-hidroxi-piperidin-l-il ) -piridazin-3-ilamino ] -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil ) -amida del ácido 4, 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo[b] tiofen-2-carboxilico; (3-{5-[6-(4-hidroxi-piperidin-l-il) -piridazin-3-ilamino] -1-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-ilo} -2-metil-fenil ) -amida del ácido 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxilico; { 3— [ 5— ( 6-dietilamino-piridazin-3-ilamino) -1-met i l-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il] -2-metil-fenil} -amida del ácido 5 , 6 , 7 , 8-Tet rahidro- H-ciclohepta [b ] t iofen-2- carboxílico; (2-metil-3- { l-metil-5- [ 6- ( 4 -metil-piperazin-1-ilmetil) -piridazin-3-ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il } -fenil ) -amida del ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2 -carboxí lico; 4 -ter-Butil-N- (3-{ 5- [6- (2-hidroxi-etoxi ) -piridazin-3- i lamino] -1-met i1-ß-???-1 , 6-dihidro-piridin-3-il } -2-metil-fenil) -benzamida; N- (2- etil-3- { 5- [ 6- ( 4 -meti1-piperazin-1 -il ) -piridazin-3-ilamino] -6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-ilo } -fenil ) -4 -piperidin-l-il-benzamida ; (3-{5-[6-(4 -hidroximetil-piperidin-l-il ) -piridazin-3-ilamino] -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil ) -amida del ácido 4 , 5 , 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico; [3- ( 5- { 6- [4- (2-ciano-etil-) -piperazin-l-il] -piridazin-3- i lamíno} -1 -metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -amida del ácido , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico; 4-ter- Butil-N- ( 3- { 5- [ 6- ( 4 -hidroximetil-piperidin-l-il) -piridazin-3-ilamino] - 1-met il- 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilo}-2-metil-fenil) -benzamida ; 4 - ter-But il-N- [3-(5-{6-[4-(2-ciano-etil) -piperazin-l-il] -piridazin-3-ilamino} -l-metil-6-???-1, 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil] -benzamida; ( 2 -meti 1-3- { l-metil-5- [ 6- ( 4 -met i 1-piperazin-l-ilmetil ) -pirida zin-3-i lamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il}-fenil) -amida del ácido 5, 6, 7, 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxílico; 4 -ter-Butil-N- [3- ( 5- { 6-[ (2-metoxi-etil ) -metil-amino ] -piridazin-3-ilamino } -1-metil- 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-met il-fenil ] -benzamida ; [3- (5-{ 6- [4- (2-metansulfonil-etil) -pipera zin-1-il ] -piridazin-3-ilamino } -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -amida del ácido 4 , 5, 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxí lico; { 3- [ 5- ( 6-ciclopropilamino-piridazin-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -amida del ácido 4 , 5 , 6, 7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxí lico; [3-(5-{6-[4- ( 2 -ciano-etil ) -piperazin-l-il] -piridazin-3-ilamino } -l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -amida del ácido 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta[b] tiofen-2-carboxilico; { 3- [ 5- ( 6-ciclopropilamino-piridazin-3-i lamino) -l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il] -2-met il-fenil } -amida del ácido 5,6,7, 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxilico; (2-metil-3- { 5- [ 6- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -piridazin-3- i lamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il}-fenil) -amida del ácido 5 -ter-Butil-pirazine-2-carboxí lico; { 2-metil-3- [ 5- ( 6-morfolin-4 -il-piridazin-3-ilamino ) -6-oxo-1 , 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -amida del ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxilico; [3-(5-{6-[ ( isopropil-metil-amino) -metil] -piridazin-3-i lamino } -1-metil-6-oxo-l,6-dihidro-piridin-3-il) -2-metil-fenil ] -amida del ácido 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxilico; { 2 -metil- 3- [1 -metil- 5- ( 6-morfolin-4 -ilmetil-piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ] - fenil } -amida del ácido 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxílico; -ter-Butil-N- [3- ( 5- { 6- [ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -piridazin-3-ilamino } -1-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -benzamida; [ 3- ( 5- { 6- [( 2-dimetilamino-etil ) -metil-amino] -piridazin-3-ilamino } -1-met il-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] -amida del ácido 5, 6, 7 , 8-Tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-carboxilico; (3- { 5- [6- ( 4 -hidroxi-4 -metil-piperidin-l-il) -piridazin-3-ilamino] -l-metil-6-???-1 , 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil ) -amida del ácido 4,5,6,7-Tetrahidro-benzo[b] tiofen-2-carboxilico; -ter- Butil-N- ( 3- { 5- [6- ( 4 -hidroxi-4 -metil-piperidin-l-il ) -piridazin-3-ilamino] -1-meti 1-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-ilo } -2-metil-fenil ) -benzamida ; 4 - ( Eti 1-metil-amino) -N- { 2-metil-3- [5- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil} -benzamida; 4 -ter-Butil-N- (2-metil-3- { 5- [6- (4 -morfol in- -il-piperidin-l-il ) -piridazin-3-ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il} -fenil) -benzamida; ( 2-meti1-3- {5- [6- ( -morfolin-4 -il-piperidin-l-il ) -piridazin-3-ilamino] -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-ilo } -fenil)-amida del ácido 4 , 5, 6, 7 -Tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxí lico; 4-ter-Butil-N-{2, 4-difluoro-5- [5- ( 6-morfolin- -i l-piridazin-3- i lamino ) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -benzamida; { 2 -met i 1-3- [5- ( 6-morfolin-4 -i 1-pirida zin-3-ilamino) - 6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il ] -fenil } -amida del ácido Benzo [b] tiofen-2-carboxílico 6-ter-Butil-N- { 2-metil-3- [5- ( 6-morfolin-4 -il-piridazin-3-ilamino ) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenilo} -nicotinamida; { 2-metí1-3- [5- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenil } -amida del ácido 6, 7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c] piran-2-carboxilico; 4 -ter-Butil-N- { 2-metil-3- [5- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il] -fenilo) -2-nitro-benzamida ; 5-ter-Butil-N-(2-metil-3- (5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) picolinamida; 4 , 4-Dimetil-N- (2-metil-3- (5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) isocroman-7 -carboxamida ; 4 -ter-Butil-A/- (2-metil-3- (l-metil-5- ( 6-morfolinopiridazin-3-i lamino ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil ) benzamida ; y -ter-Buti 1-N- ( 2-met il-3- ( 5- ( 6-morfolinopirida zin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil ) benzamida . Los métodos para obtener los nuevos compuestos descritos en la presente serán evidentes para los que tengan experiencia ordinaria en la técnica, los procedimientos se describen, por ejemplo, en el esquema de reacción y los ejemplos siguientes, y en las referencias citadas en la presente.
Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, a una suspensión de 3 , 5-dibromo-lH-piridin-2-ona y carbonato de potasio en polvo en un solvente inerte como DMF se agrega una cantidad excesiva (como aproximadamente 1.1 equivalentes) de un compuesto de la Fórmula Ri6_Q en donde Q es un grupo saliente, como halo. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 18 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 103, se aisla y opcionalmente se purifica . Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, a una solución de un compuesto de la Fórmula 103 en un solvente inerte como tolueno se agrega una cantidad excesiva (como aproximadamente 1.2 equivalentes) de un compuesto de la Fórmula NH2-A-L-G, aproximadamente 0.07 equivalente de 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo racémico, aproximadamente 0.05 equivalente de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), y una cantidad excesiva (como aproximadamente 1.4 equivalentes) de carbonato de cesio. La mezcla se calienta a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 6 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 105, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, una mezcla de un compuesto de la Fórmula 105 y una cantidad excesiva (como aproximadamente 1.1 equivalentes) de un compuesto de la Fórmula 207, mostrado enseguida en el Esquema de Reacción 2; 0.1 equivalente de tetrakis (trifenilfosfina) paladio; y una base como carbonato de sodio en un solvente como 1 , 2-dimetoxietano acuoso se calienta en un reactor de microondas sellado durante 5 minutos (135°C, 300 W) . El producto, un compuesto de la Fórmula 107, se aisla y opcionalmente se purifica.
Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 1, a una suspensión de un compuesto de la Fórmula 201, bis (pinacolato) diboro, y una base como acetato de potasio se agrega aproximadamente 0.03 equivalente de complejo de [ 1 , \' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1). La reacción se calienta a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 20 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 203, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 2, se agrega paladio sobre carbón al 10% a una mezcla de un compuesto de la Fórmula 203 en un solvente prótico, polar como metanol . A la mezcla se agrega gas hidrógeno. La reacción se agita bajo presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 13 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 205, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al Esquema de Reacción 2, Etapa 3, una solución de aproximadamente un equivalente de un compuesto of RC0C1 en un solvente inerte como diclorometano se agrega en porciones a una solución de un compuesto de la Fórmula 205 y una base como trietilamina en un solvente inerte como diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 207, se aisla y opcionalmente se purifica.
Esquema de reacción 3 Con referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 1, una mezcla de un compuesto de la Fórmula 301; una cantidad excesiva (como aproximadamente 1.2 equivalentes) de bis (neopentilo glicolato) diboro; y aproximadamente 0.3 equivalente de complejo de [ 1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio, 1:1 con diclorometano; y una base como acetato de potasio en un solvente inerte como dioxano se calienta a reflujo durante aproximadamente 3 horas. El producto, un compuesto de la Fórmula 303, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 2, una mezcla de un compuesto de la Fórmula 303 y paladio sobre carbón al 10% en un solvente inerte como acetato de et ilo-metanol se trata con 2.8 kg/cm2 (40 psi) de hidrógeno durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. El producto, un compuesto de la Fórmula 305, se aisla y opcionalmente se purifica. Con referencia al Esquema de Reacción 3, Etapa 3, una solución de un compuesto de la Fórmula 305 y una base, como trietilamina en un solvente inerte como THF, se trata por goteo con aproximadamente un equivalente de un cloruro de ácido de la fórmula RCOC1 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos.
El producto, un compuesto de la Fórmula 307, se aisla y opcionalmente se purifica. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente se administran como una composición o formulación farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre portadores, adyuvantes, y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al animal que se va a tratar. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleado en conjunto con la entidad química es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria de la entidad química. Portadores o componentes farmacéuticamente aceptables, ejemplares de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y metilcelulosa ; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, y aceite de maíz; polioles como propilenglicol , glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol ; ácido algínico; soluciones de amortiguador de fosfato; emulsificantes, como los TWEENS; agentes humectantes, como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes ; agentes de formación de tabletas; estabilizantes; antioxidantes; conservadores; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de amortiguador de fosfato. Los agentes activos opcionales se pueden incluir en una composición farmacéutica, siempre y cuando no interfieran considerablemente con la actividad de la entidad química de la presente invención. Las concentraciones eficaces de al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, se mezclan con un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado. En casos en los cuales la entidad química presente solubilidad insuficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, sin restricción, el uso de cosolventes, como sulfóxido de dimetilo (DMSO), el uso de su factantes , como TWEEN, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso.
Después de la mezcla o adición de la entidad química descrita en la presente, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de diversos factores, que incluyen el modo de administración ideado y la solubilidad de la entidad química en el vehículo elegido. La concentración eficaz, suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad tratada se puede determinar empíricamente . Las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, intravenosamente, por inyección intramuscular, por inhalación o rocío, sublingualmente , transdérmicamente , por medio de administración bucal, rectalmente, como una solución oftálmica, o por otro medio, en formulaciones de dosificación unitaria. Las formulaciones de dosificación, adecuadas para uso oral, incluyen, por ejemplo, tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones ideadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes, como agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar y farmacéuticamente elegantes. En algunas modalidades, las formulaciones orales contienen desde 0.1 hasta 99% de al menos una entidad química descrita en la presente. En algunas modalidades, las formulaciones orales contienen al menos 5% (% en peso) de al menos una entidad química descrita en la presente. Algunas modalidades contienen desde 25% hasta 50% o desde 5% hasta 75 % de al menos una entidad química descrita en la presente. Las composiciones oralmente administradas también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, jarabes, y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados para la preparación de tales composiciones son muy conocidos en la técnica. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina, agentes de enmascaramiento del sabor, y agentes colorantes. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol , polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol, o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estas entidades químicas se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de la suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa , glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa , gel de estearato de aluminio, y grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina, sorbitano monooleato, o acacia), vehículos no acuosos, los cuales pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico) , y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo y ácido sórbico) . Para una suspensión, los agentes típicos de la suspensión incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; agentes típicos humectantes incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservadores típicos incluyen metil-parabeno y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen el o los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes humectantes o dispersantes; fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como sustituto de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sustituto de polietilen-sorbitano . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o varios conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o de n-propilo. Las suspensiones aceitosas se pueden formular mediante la suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como aquellos establecidos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstas. Agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de los ésteres parciales mencionados con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitano . Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de la suspensión y uno o varios conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de la suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables como diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegradores como almidón, ácido algínico y croscarmelosa ; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden utilizar deslizantes como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden agregar agentes colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los agentes edulcorantes y sabori zantes , como aspartame, sacarina, mentol, menta, y sabores de frutas, pueden ser adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación temporizada) típicamente comprenden uno o varios diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de componentes portadores a menudo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el costo, y estabilidad al almacenamiento. Tales composiciones también se pueden cubrir por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del tiempo, de modo que la entidad química se libera en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación típicamente incluyen, sin restricción, uno o varios de acetato-ftalato de celulosa, polivinilacetato-ftalato, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa , etilcelulosa , recubrimientos de Eudragit, ceras y goma laca. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de la suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser solución o suspensión inyectable estéril en un vehículo parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de la suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluya mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico pueden ser útiles en la preparación de materiales inyectables. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intratecal o técnicas de infusión. Las entidades químicas descritas en la presente, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizados, pueden estar suspendidas o disueltas en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo. En muchas composiciones para la administración parenteral, el portador comprende al menos 90% en peso de la composición total. En algunas modalidades, el portador para la administración parenteral se elige entre propilenglicol , oleato de etilo, pirrolidona, etanol, y aceite de ajonjolí. Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, es decir sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden formular para la aplicación tópica o local, como para la aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, como en los ojos, en la forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación a los ojos. Las composiciones tópicas pueden estar en cualquier forma que incluye, por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, humectantes, rocíos, parches para la piel, y similares . Tales soluciones se pueden formular como soluciones isotónicas al 0.01%-10%, a pH 5-7, con sales apropiadas. Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden formular para la administración transdérmica como un parche transdérmico . Las composiciones tópicas que comprenden al menos una entidad química descrita en la presente se pueden mezclar con una gama de materiales portadores muy conocidos en la técnica, como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoina, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, y similares. Otros materiales adecuados para utilizarse en portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que se pueden usar en forma simple o como mezclas de uno o varios materiales, son los siguientes: Los emolientes representativos incluyen alcohol estearilico, glicerilo monorricinoleato, monoestearato de glicerilo, propano- 1 , 2-diol , butano- 1 , 3-diol , aceite de visón, alcohol cetilico, isoestearato isopropilico, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol , alcohol isocetilico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilen-glicoi, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato isopropilico, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, y miristato de miristilo; propelentes, como propano, butano, iso-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono, y óxido nitroso; solventes, como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, dietilenglicol éter monobutílico, éter monoetílico de dietilenglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetil-formamida, tetrahidrofurano; humectantes, como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, y gelatina; y polvos, como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra-alquil-amonio, esmectitas de trialquil-aril-amonio, silicato de magnesio-aluminio modificado químicamente, arcilla de montmorillonita orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, y monoestearato de etilenglicol. Las entidades químicas descritas en la presente también se pueden administrar tópicamente en la forma de sistemas de distribución por liposomas, como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas mult i lamina res . Los liposomas se pueden formar a partir de una gama de fosfolípidos, como colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas .
Otras composiciones útiles para lograr la distribución sistémica de la entidad química incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones típicamente comprenden uno o varios de sustancias rellenadoras solubles como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa, e hidroxipropil-metilcelulosa . También se pueden incluir deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos anteriormente. Las composiciones para inhalación típicamente se pueden proporcionar en la forma de una solución, suspensión o emulsión, que se puede administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propelente convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano) . Las composiciones de la presente invención también pueden comprender opcionalmente un mejorador de la actividad. El mejorador de la actividad se puede elegir entre una amplia gama de moléculas que funcionan de diferentes maneras para mejorar o ser independientes de los efectos terapéuticos de las entidades químicas descritas en la presente. Las clases particulares de mejoradores de la actividad incluyen mejoradores de penetración a la piel y mejoradores de la absorción.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales que se pueden elegir entre una amplia gama de moléculas, que pueden funcionar de diferentes maneras para mejorar los efectos terapéuticos de al menos una entidad química descrita en la presente. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, típicamente se emplean en las composiciones de la invención a un nivel que oscila desde 0.01% hasta 15%. Algunas modalidades contienen desde 0.1% hasta 10% en peso de la composición. Otras modalidades contienen desde 0.5% hasta 5% en peso de la composición . La invención incluye formulaciones farmacéuticas envasadas. Tales formulaciones envasadas incluyen una composición farmacéutica que comprende al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un mamífero (típicamente un paciente humano) . En algunas modalidades, las instrucciones son para utilizar la composición farmacéutica para tratar a un paciente que sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk y/o inhibición de actividad de células B. La invención puede incluir proporcionar información de la prescripción; por ejemplo, a un paciente o proveedor del cuidado de la salud, o como una etiqueta en una formulación farmacéutica envasada. La información de la prescripción puede incluir por ejemplo la eficacia, dosificación y administración, información de contraindicaciones y reacciones adversas que pertenecen a la formulación farmacéutica . En todo lo anterior, las entidades químicas se pueden administrar solas, como mezclas, o en combinación con otros agentes activos. Por consiguiente, la invención incluye un método de tratamiento de un paciente, por ejemplo, un mamífero, como un humano, que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende administrar al paciente que tiene tal enfermedad, una cantidad eficaz de al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Al grado en que esté implicada la Btk en la enfermedad, el alivio de la enfermedad, los síntomas de la enfermedad, el tratamiento preventivo y profiláctico están dentro del alcance de esta invención. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente también pueden inhibir otras cinasas, de modo que el alivio de la enfermedad, los síntomas de la enfermedad, el tratamiento preventivo y profiláctico de condiciones asociadas con estas cinasas están también dentro del alcance de esta invención. Los métodos de tratamiento también incluyen inhibir la actividad de Btk y/o inhibir la actividad de células B, mediante la inhibición del enlace de ATP o hidrólisis por Btk o por algún otro mecanismo, in vivo, en un paciente que padece una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, mediante la administración de una concentración eficaz de al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Un ejemplo de una concentración eficaz sería esa concentración suficiente para inhibir la actividad de Btk in vitro. Una concentración eficaz se puede evaluar experimentalmente , por ejemplo al ensayar la concentración sanguínea de la entidad química, o teóricamente, mediante el cálculo de la biodisponibilidad. En algunas modalidades, la condición sensible a la inhibición de la actividad de Btk y/o actividad de células B es cáncer, un síntoma alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda.
La invención incluye un método de tratamiento de un paciente que tiene cáncer, un síntoma alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, las condiciones y enfermedades que se pueden afectar utilizando las entidades químicas descritas en la presente, incluyen, sin restricción : trastornos alérgicos , que incluyen sin restricción eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria y alergias a alimentos, y otras condiciones atópicas; enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias, que incluyen sin restricción psoriasis, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Sjogren, rechazo a injerto de tejidos, y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, lupus eritematoso sistémico (y glomerulonefritis asociada), dermatomioositis , esclerosis múltiple, esclerodermia , vasculitis (asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) y otras vasculitis), estados trombocitopénicos y hemolíticos autoinmunitarios , síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas), aterosclerosis , artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) crónica, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Diabetes mellitus (tipo 1), choque séptico, miastenia grave, Colitis Ulcerosa, anemia aplásica, enfermedad celiaca, granulomatosis de Wegener y otras enfermedades en donde las células y anticuerpos surgen de y están dirigidos contra los tejidos del propio individuo; reacciones inflamatorias agudas, que incluyen sin restricción quemaduras solares de la piel, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad inflamatoria del intestino, uretritis, uveítis, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pancreatitis, y colocistitis , y cáncer, que incluye sin restricción malignidades hematológicas , como linfoma de células B, y leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y aguda, leucemia de las células pilosas, enfermedad de Hodgkin, linfoma No Hodgkin, mieloma múltiple, y otras enfermedades que se caracterizan por cáncer del sistema sanguíneo o linfático . Btk es un inhibidor conocido de la apoptosis en linfoma de células B. La apoptosis defectuosa contribuye a la patogénesis y resistencia a fármacos de leucemias y linfomas humanos. De este modo, también se proporciona un método para promover o inducir apoptosis en células que expresan Btk, que comprende poner en contacto las células con al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1, las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. La invención proporciona métodos de tratamiento en donde al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1, las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, es el único agente activo administrado a un paciente y también incluye métodos de tratamiento en donde al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, se administra a un paciente en combinación con uno o varios agentes activos adicionales. De este modo en una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento del cáncer, un síntoma alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda, gue comprende administrarle a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, junto con un segundo agente activo, que pueden ser útiles para el tratamiento de un cáncer, un síntoma alérgico y/o una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, y/o una reacción inflamatoria aguda. Por ejemplo el segundo agente puede ser un agente antiinflamatorio. El tratamiento con el segundo agente activo puede ser antes de, concomitante con, o después del tratamiento con al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, se combina con otro agente activo en una forma de dosificación simple. Los materiales terapéuticos antitumorales adecuados que se pueden utilizar en combinación con al menos una entidad química descrita en la presente incluyen, sin restricción, agentes quimioterapéuticos , por ejemplo mitomicina C, carboplatino, taxol, cisplatino, paclitaxel, etopósido, doxorrubicina, o una combinación que comprende al menos uno de los agentes quimioterapéuticos anteriores. Los agentes antitumorales radioterapéuticos también se pueden usar, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles como agentes quimiosensibles , y, de este modo, pueden ser útiles en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, en particular, fármacos que inducen apoptosis . En la presente también se proporciona un método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrarle a un paciente que está siendo sometido a quimioterapia, un agente quimioterapéutico junto con al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para incrementar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico. Ejemplos de otros fármacos quimioterapéuticos que se pueden usar en combinación con entidades químicas descritas en la presente incluyen inhibidores de topoisomerasa I (camptotesina o topotecán) , inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo daunomicina y etopósido) , agentes alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida, melfalán y BCNU) , agentes dirigidos a las tubulinas (por ejemplo taxol y vinblastina) , y agentes biológicos (por ejemplo anticuerpos como anticuerpo anti-CD20, IDEC 8, inmunotoxinas , y citocinas), inhibidores de tirosina-cinasa (por ejemplo, Gleevac) , y similares. En la presente se incluyen métodos de tratamiento en donde al menos una entidad química elegida entre los compuestos de la Fórmula 1 y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, se administra en combinación con un agente antiínflamatorio . Agentes antiinflamatorios incluyen sin restricción fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , inhibidores de la enzima ciclooxigenasa no específicos y específicos de COX-2, compuestos de oro, corticosteroides , metotrexato, antagonistas de los receptores del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) , inmunosupresores y metotrexato. Ejemplos de NSAID incluyen, sin restricción ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y naproxeno sódico, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina , etodolac, fenoprofeno de calcio, ketoprofeno, nabumetona de sodio, sulfasalazina , tolmetina de sodio, e hidroxicloroquina . Ejemplos de NSAID también incluyen inhibidores específicos de COX-2 (es decir, un compuesto que inhibe COX-2 con un IC50 que es al menos 50 veces más bajo que el IC50 para COX-I) como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib y/o rofecoxib. En una modalidad adicional, el agente antiinflamatorio es un salicilato. Los salicilatos incluyen sin restricción ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio, y colina y salicilatos de magnesio. El agente antiinflamatorio también puede ser un corticosteroide . Por ejemplo, el corticosteroide se puede elegir entre cortisona, dexametasona , metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, y prednisona. En modalidades adicionales, el agente terapéutico antiinflamatorio es un compuesto de oro como tiomalato de oro-sodio o auranofina. La invención también incluye modalidades en donde el agente antiinflamatorio es un inhibidor metabólico como un inhibidor de dihidrofolato-reductasa , como metotrexato o un inhibidor de dihidroorotato de deshidrogenasa , como le flunomida . Otras modalidades de la invención pertenecen a combinaciones en donde al menos un compuesto antiinflamatorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 (como eculizumab o pexelizumab) , un antagonista de TNF, como entanercept, o infliximab, el cual es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa . Otras modalidades más de la invención pertenecen a combinaciones en las cuales al menos un agente activo es un compuesto inmunosupresor como metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, o micofenolato de mofetilo . Los niveles de dosificación del orden, por ejemplo, desde 0.1 mg hasta 140 mg por kilogramo de peso corporal por día pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (desde 0.5 mg hasta 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el vehículo para producir una forma de dosificación simple variará, dependiendo del paciente tratado y del modo de administración particular. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán desde 1 mg hasta 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también puede variar, dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular tratada. En algunas modalidades, por ejemplo, para el tratamiento de un síntoma alérgico y/o enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria, se utiliza un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. En algunas modalidades, se utiliza un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. No obstante, se comprenderá que el nivel de dosis especifica para algún paciente particular dependerá de una gama de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular en el paciente que está pasando por la terapia. Una forma marcada de un compuesto de la invención se puede usar como un diagnóstico para identificar y/o obtener compuestos que tengan la función de modular una actividad de una cinasa como se describe en la presente. Los compuestos de la invención se pueden utilizar adicionalmente para validar, optimizar, y estandarizar bioensayos . Por "marcado" en la presente se entiende que el compuesto está directamente o indirectamente marcado con una etiqueta que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticuerpos, partículas como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente , o moléculas de enlace específico, etc. Las moléculas de enlace específico incluyen pares, como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, etc. Para los miembros de enlace específico, el miembro complementario normalmente se marcaría con una molécula que proporcione detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se señaló anteriormente. La etiqueta puede proporcionar directamente o indirectamente una señal detectable. La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no restrictivos.
Ejemplo 1 3 , 5-Dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona Un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con un agitador magnético se cargó con 3, 5-dibromo-lH-piridin-2-ona (7.0 g, 27.7 mmol) , DMF anhidra (280 mi) y carbonato de potasio en polvo (malla -350, 8.4 g, 61.1 mmol), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agregó yoduro de metilo (4.3 g, 30.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice para dar un rendimiento de 84% (6.2 g) de 3 , 5-dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona como un sólido blanquecino; pf 87-88°C; MS (ESI+) m/z 266 (M+H) . 5-Bromo-3- (5 -ter-butil-lH-pirazol-3-ilamino) -1-metil-lH-piridin-2-ona A una solución de 3, 5-dibromo-l-metil-lH-piridin 2-ona (267 mg; 1.0 mmol) en dioxano (10 mi) se agregó 5 ter-Butil-lH-pirazol-3-ilamina (167 mg; 1.2 mmol), 9,9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno y luego se agregaron (87 mg, 0.15 mmol), tris- ( dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (70 mg, 0.10 mmol) y carbonato de cesio (977 mg, 3 mmol). El matraz se calentó a 120°C durante 6 horas bajo un condensador a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . La capa orgánica cruda se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (9:1 CH2Cl2:MeOH) para dar 5-Bromo-3- ( 5 -ter-butil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-lH-piridin-2-ona como un sólido blanco (250 mg) . 4-ter-Butil-N-{3- [5- (5 - er-butil-lH-pirazol-3-ilamino) -1-me il-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il] -2-me il-fenil } -benzamida Una mezcla de 5-Bromo-3- ( 5 -ter-butil-lH-pirazol- 3- ilamino) -1-met il-lH-piridin-2-ona (125 mg; 0.38 mmol) , 4-ter-butil-lff- [2-metil-3- (4, , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -fenil] -benzamida (180 mg; 0.46 mmol), tetrakis- (trifenilfosfina) paladio (24 mg; 0.02 mmol), carbonato de sodio (400 mg; 1.2 mmol) , y 1,2-dimetoxietano (4 mi) y agua (4 mi) se calentaron en un reactor de microondas sellado durante 5 minutos (135°C, 300 W) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se adsorbió sobre gel de sílice, y se sometió a cromatografía instantánea (9:1 CH2Cl2:MeOH) para dar 4 -ter-Butil-N- { 3- [5-( 5 -ter-butil-lH-pirazol-3-ilamino) -l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ] -2-metil-fenil } -benzamida como un sólido castaño claro (205 mg) .
Ejemplo 2 4 -ter-Butil-N- (2-metil-3- (l-metil-5- (6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida (4) 1 2 3-Amino-5-bromo-l-metil-lH-piridin-2-ona Un tubo sellado de 48 mi, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con benzofenona-imina (0.43 g, 2.4 mmol), 3, 5-dibromo-l-metil-lH-piridin-2-ona (1) (0.51 g, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.040 mmol), rac-BINAP (0.082 g, 0.13 mmol), y Cs2C03 (0.92 g, 2.8 mmol) en dioxano (15 mi). Después la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, se calentó a 95°C durante 16 horas. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (10 mi) . A ésta se agregó diclorometano y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron y se concentraron. El producto crudo se disolvió en HC1 1 N/MeOH (3 mi) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Enseguida, a la mezcla de reacción se agregó NaHC03 saturado (10 mi) y diclorometano (10 mi), y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron (Na2S04) , y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-10% de MeOH en diclorometano/éter (1/1), para proporcionar 0.22 g (54%) de 3-amino-5-bromo-l-metil-lH-piridin-2-ona (2) como un sólido .
N- [3- (5-Amino-l-metil-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-3-il) -2-metil-fenil] -4 -tejr-butil-benzamida (3) Un tubo sellado de 48 mi, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 3-amino-5-bromo-l-metil-lH-piridin-2-ona (2) (0.10 g, 0.50 mmol), 4-ter-but i l-N- [ 2-met il-3- (4,4,5, 5-tet ramet il- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenil] -benzamida (0.24 g, 0.70 mmol), y Pd(PPH3)4 (0.030 g, 0.025 mmol) en DME (10 mi) y Na2C03 1 N (5 mi) . Después la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, se calentó a 95°C durante 16 horas. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (10 mi). A ésta se agregó diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron (Na2SC>4) , y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-10% de MeOH en diclorometano/éter (1/1), para proporcionar 0.14 g (68%) de N- [ 3- ( 5-amino-l-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -2-metil-fenil ] -4 -ter-butil-benzamida (3) como un sólido. 4 - er-Butil-N- (2-metil-3- ( l-metil-5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida (4) Un tubo sellado de 48 mi, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con N- [ 3- ( 5-amino-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il ) -2-metil-fenil ] - -ter-butil-benzamida (3) (0.39 g, 1.0 mraol) , 4 - ( 6-cloropiridazin-3-il)morfolina (0.30 g, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.064 g, 0.070 mmol), 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.058 g, 0.10 mmol), y Cs2C03 (652 g, 2.0 mmol) en dioxano (10 mi). Después la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, se calentó a 95°C durante 16 horas. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (10 mi) . A ésta se agregó diclorometano (10 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron (Na2S04) , y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-33%, eOH en diclorometano, para proporcionar 0.210 g (38%) de 4 -ter-butil-N- (2-metil-3- ( l-metil-5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il ) fenil ) benzamida (4) como un sólido: LCMS m/z 553.3365 (M+) .
Ejemplo 3 4 -fcer-Butil-N- (2-metil-3- (5- ( 6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida (8) 7 8 N- (3- (5-Amino-6-metoxipiridin-3-il) -2-metilfenil) -4-ter-butilbenzamida (6) Un tubo sellado de 48 mi, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 2-metoxi-5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-3-amina (5) (1.0 g, 4.0 mmol), N- ( 3-bromo-2-met ilfenil ) - -ter-butilbenzamida (1.8 g, 5.0 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.20 g, 0.20 mmol) en DME (10 mi) y 1 N carbonato de sodio (10 mi) . Después la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, se calentó a 95°C durante 16 horas. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (10 mi) . A ésta se agregó diclorometano (20 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H 0 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron ( a2S04), y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-10%, MeOH en diclorometano, para proporcionar 1.0 g (64%) de N-(3- ( 5-amino-6-metoxipiridin-3-il ) -2-metilfenil) -4-ter- butilbenzamida (6) como un sólido. 4-ter-Butil-N- (3- (6-metoxi-5- (6-morfolinopiridazin-3-ilamino) iridin-3-il) -2-metilfenil) benzamida (7) Un tubo sellado de 48 mi, equipado con una barra de agitación magnética se cargó con N- ( 3- ( 5-amino-6-metoxipiridin-3-il ) -2-metilfenil ) -4 -ter-butilbenzamida (6) (0.39 g, 1.0 mmol), 4- ( 6-cloropiridazin-3-il) morfolina (0.30 g, 1.5 mmol), Pd2(dba}3 (0.083 g, 0.10 mmol), 9,9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0.075 g, 0.13 mmol), y Cs2C03 (0.65 g, 2.0 mmol) en dioxano (15 mi). Después la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, se calentó a 95°C durante 16 horas. Enseguida, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (10 mi) . A ésta se agregó diclorometano (20 mi) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secaron (Na2S04) , y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-33%, MeOH en diclorometano, para proporcionar 0.12 g (22%) de 4- ter-butil-A/- ( 3- ( 6-metoxi-5- ( 6-morfolinopirida zin-3-ilamino) piridin-3-il ) -2-metilfenil ) benzamida (7) como un sólido . 4- er-Butil-N- (2-metil-3- (5- (6-morfolinopiridazin-3-ilamino) -6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida (8) Un matraz de fondo redondo, de 25 mi, equipado con un agitador magnético se cargó con 4 - er-butil -N- ( 3- ( 6-metoxi-5- ( 6-morfolinopirida zin- 3- i lamino) piridin-3-il) -2-metilfenil ) benzamida (7) (0.10 g, 0.18 mmol), dioxano (3 mi), H20 (1 mi), y HC1 concentrado (0.3 mi) . Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se basificó con NaOH 10 N (1 mi) . La mezcla se diluyó con agua (5 mi), se extrajo con diclorometano (3 x 5 mi), se lavó con H20 (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna, gradiente 0-33% de MeOH en diclorometano, para proporcionar 0.040 g (41%) de 4-ter-butil-A/-(2-metil-3-(5-( 6-morfolinopiridazin-3-i lamino ) -6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il) fenil) benzamida ( 8 ) como un sólido: LCMS m/z 552.2342 (M+) .
Ejemplo 4 Se prepararon los siguientes compuestos utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1, 2 y 3. 495.26 496.21 5 486.21 487.18 499.20 500.1 1 10 470.23 47 1.20 467.23 468.20 483.26 484.26 20 467.23 468.28 25 115 ?? 25 625.28 626.3 5 560.23 561.1 538.18 539. 1 10 539.26 540.2 15 544.1 545. 1 583.25 584.2 20 539.26 540.3 566.26 567.0 Ejemplo 5 Ensayo Bioquímico de Btk Un procedimiento generalizado para un Ensayo bioquímico estándar de Cinasa Btk que se puede utilizar para probar los compuestos descritos en esta solicitud es el siguiente. Se prepara una mezcla maestra menos Enzima Btk que contiene amortiguador de cinasa de Señalización de Células IX (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, beta-glicerofosfato 5 mM, ditiotreitol 2 mM, Na3V04 0.1 mM, MgCl2 10 mM) , sustrato 2 de pé , y BSA al 0.01%. Se prepara una mezcla maestra más Enzima Btk que contiene amortiguador de cinasa de Señalización de Células IX, sustrato 2 de péptido Biotinilado Promega PTK 0.5 , BSA al 0.01%, y 100 ng/pozo (0.06 mU/pozo) de enzima Btk. La enzima Btk se prepara como sigue: Btk tipo silvestre humana de longitud completa (número de acceso NM-000061) con un V5 C-terminal y etiqueta 6x His tag se subclonó en el vector pFastBac para hacer que el baculovirus lleve esta Btk marcada con epitope. La generación de baculovirus se produce con base en las instrucciones de Invitrogen detalladas en su protocolo publicado "Bac-toBac Baculovirus Expression Systems" (Cat. Nos. 10359-016 y 10608-016). El virus del pase 3 se utiliza para infectar células Sf9 para que sobreexpresen la proteina Btk recombinante . La proteina Btk después se purifica para homogeneizarla utilizando columna Ni-NTA. La pureza de la preparación de la proteina final es mayor al 95% con base en la tinción sensible de Sypro-Ruby. Se prepara una solución de ATP 200 en agua y se ajusta a pH 7.4 con NaOH 1 N. Una cantidad de 1.25 de compuestos en DMSO al 5% se transfiere a una placa de poliestireno Costar de 1/2 área de 96 pozos. Los compuestos se prueban individualmente y con una curva de dosis-respuesta de 11 puntos (la concentración inicial es de 10 M; dilución 1:2) . Una cantidad de 18.75 de mezcla maestra menos enzima (como un control negativo) y mezcla maestra más enzima se transfiere a pozos apropiados en placa de poliestireno Costar de 1/2 área de 96 pozos.
Se agrega 5 1 de ATP 200 M a esa mezcla en la placa de poliestireno Costar de 1/2 área de 96 pozos para obtener una concentración final de ATP de 40 M. La reacción se deja incubar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene con Amortiguador de detección Perkin Elmer IX que contiene EDTA 30 mM, SA-APC 20 nM, y PT66 Ab 1 nM. La placa se lee utilizando fluorescencia resuelta por tiempo con un aparato Perkin Elmer Envision que utiliza filtro de excitación de 330 nm, filtro de emisión de 665 nm, y filtro de 2a emisión de 615 nm. Los valores IC50 se calculan posteriormente.
Ejemplo 6 Ensayo de Células Btk Ramos Otro procedimiento generalizado para un Ensayo estándar de Cinasa Btk celular que se puede usar para probar los compuestos descritos en esta solicitud es el siguiente . Las células Ramos se incuban a una densidad de 0.5 x 10? células/ml en presencia del compuesto de prueba durante 1 hora a 37°C. Luego las células se estimulan mediante incubación con 10 g/ml de IgM F(ab)2 anti-humano durante 5 minutos a 37°C. Las células se conforman en pellas, se lisan, y se efectúa un ensayo de proteínas sobre el lisado despejado. Cantidades iguales de proteína de cada muestra se someten a SDS-PAGE y Western blot con cualquier anticuerpo anti-fosfoBtk (Tir223 ) (Tecnología de Señalización Celular #3531) para evaluar la autofosfori lación de Btk o un anticuerpo anti-Btk (BD Transduction Labs #611116) para controlar cantidades totales de Btk en cada lisado.
Ejemplo 7 Ensayo de Proliferación de Células B Un procedimiento generalizado para un ensayo estándar de proliferación celular de células B que se puede utilizar para probar los compuestos descritos en esta solicitud es el siguiente. Las células B se purifican a partir de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad utilizando un equipo de aislamiento de células B (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-862) . Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO al 0.25% y se incubaron con 2.5 x 106 de células B esplénicas de ratón, purificadas durante 30 minutos antes de la adición de 10 q/ml de un anticuerpo IgM anti-ratón (Southern Biotechnology Associates Cat # 1022-01) en un volumen final de 100 1. Después de 24 horas de incubación, se agrega 1 Ci de 3H-timidina y las placas se incuban 36 horas más antes de la cosecha utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de ensayo de captación de timidina SPA[3H] (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . Se cuenta la fluorescencia a base de esferas de SPA en un contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer) .
Ejemplo 8 Ensayo de Proliferación de Células T Un procedimiento generalizado para un ensayo estándar de proliferación de células T que se puede utilizar para probar los compuestos descritos en esta solicitud es el siguiente. Las células T se purifican a partir de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad utilizando un equipo de aislamiento de células T con charola (Miltenyi Biotech, Cat # 130-090-861) . Los compuestos de prueba se diluyen en DMSO al 0.25% y se incuban con 2.5 x 105 de células T esplénicas de ratón, purificadas en un volumen final de 100 1 en placas de fondo plano despejado, prerrecubiertas durante 90 minutos a 37°C, cada una con 10 g/ml de anticuerpos anti-CD3 (BD # 553057) y anti-CD28 (BD # 553294) . Después de 24 horas de incubación, se agrega 1 Ci de 3H-timidina y las placas se incuban otras 36 horas antes de la cosecha utilizando el protocolo del fabricante para el sistema de ensayo de captación de SPA [3H] timidina (Amersham Biosciences # RPNQ 0130) . Se cuenta la fluorescencia a base de esferas de SPA en un contador microbeta (Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer).
Ejemplo 9 Ensayo de Inhibición de CD86 Un procedimiento generalizado para un ensayo estándar para la inhibición de la actividad de células B que se puede utilizar para probar los compuestos descritos en esta solicitud es el siguiente. Esplenocitos totales de ratón se purifican a partir de bazos de ratones Balb/c de 8-16 semanas de edad por lisis celular de células sanguíneas rojas (BD Pharmingen #555899). Los compuestos de prueba se diluyen al 0.5% de DMSO y se incuban con 1.25 x 106 de esplenocitos en un volumen final de 200 1 en placas de fondo plano despejado (Falcon 353072) durante 60 minutos a 37°C. Luego, las células se estimulan con la adición de 15 g/ml IgM (Jackson ImmunoResearch 115-006-020), y se incuban durante 24 horas a 37°C, 5% de C02. Después de las 24 horas de incubación, las células se transfieren a placas de 96 pozos de fondo cónico despejado y se conforman en pellas por centrifugación a 1200 x g x 5 minutos. Las células se prebloquean por CD16/CD32 (BD Pharmingen #553142), después se aplica tinción triple con CD19-FITC (BD Pharmingen #553785), CD86-PE (BD Pharmingen #553692), y 7AAD (BD Pharmingen #51-6898 IE) . Las células se clasifican en un aparato BD FACSCalibur y se les da entrada a la población CD19+/7AAD~ . Se miden los niveles de expresión superficial de CD86 sobre la población que entró versus la concentración de compuestos de prueba.
Ejemplo 10 Ensayo de Supervivencia de Células B-ALL El siguiente es un procedimiento para un estudio estándar de supervivencia de células B-ALL que utiliza una lectura de XTT para medir el número de células viables. Este ensayo se puede utilizar para probar los compuestos descritos en esta solicitud respecto a su capacidad para inhibir la supervivencia de células B-ALL en cultivo. Una linea de leucemia linfoblástica aguda de células B humanas, que se puede usar es SUP-B 15, una linea ALL de Células Pre-B- que está disponible de la ATCC. Las células SUP-B15 pre-B-ALL se siembran en placas en placas múltiples de microtitulación de 96 pozos en 100 1 de medio de Iscove + FBS al 20% a una concent ación de 5 x 105 células/ml. Los compuestos de prueba se agregan con una concentración final de DMSO al 0.4%. Las células se incuban a 37°C con CO2 al 5% hasta por 3 días. Después de 3 días, las células se dividen 1:3 en placas nuevas de 96 pozos que contienen el compuesto de prueba y se les deja desarrollar hasta 3 días más. Después de cada periodo de 24 horas, se agrega 50 1 de una solución de XTT (Roche) a una de las placas de 96 pozos replicadas y se toman las lecturas de la absorbancia a las 2, 4 y 20 horas de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después se toma la lectura tomada con una densidad óptica (OD) para células tratadas solamente con DMSO dentro del intervalo lineal del ensayo (0.5-1.5) y se mide el porcentaje de células viables en los pozos tratados con compuesto versus las células tratadas solamente con DMSO.
Ejemplo 11 Los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se analizaron en el ensayo bioquímico de Btk descrito en la presente (Ejemplo 5) y ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 1 micromolar. Ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 100 nM. Ciertos compuestos presentaron un valor IC5o menor o igual a 10 nM. Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se analizaron en el ensayo de proliferación de células B (como se describe en el Ejemplo 7) y presentaron un valor IC¾o menor o igual a 10 micromolar. Ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 1 micromolar. Ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 500 nM en este ensayo . Ciertos compuestos no inhibieron la proliferación de células T y tuvieron valores IC50 iguales o mayores a 5 micromolar cuando se evaluaron bajo las condiciones descritas en la presente (como se describe en el Ejemplo 8) . Ciertos compuestos descritos en la presente presentaron valores IC50 para la inhibición de la proliferación de células T que fueron al menos 3 veces, y en algunos casos 5 veces, o incluso 10 veces mayores a los valores IC50 de esos compuestos para la inhibición de la proliferación de células B. Algunos de los compuestos descritos en la presente se analizaron en un ensayo para evaluar la inhibición de la actividad de células B (bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 9), y presentaron un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar. Ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 1 micromolar. Ciertos compuestos presentaron un valor IC50 menor o igual a 500 nM en este ensayo. Algunos de los compuestos descritos en la presente se analizaron en un ensayo de supervivencia a la leucemia de células B (bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 10), y presentaron un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar . Algunos de los compuestos descritos en la presente presentaron tanto actividad bioquímica como a base de células. Por ejemplo, algunos de los compuestos descritos en la presente presentaron un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar en el ensayo bioquímico de Btk descrito en la presente (Ejemplo 5) y un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos basados en células (diferentes al ensayo de células T) descritos en la presente (Ejemplos 6, 7, 9 ó 10). Ciertos compuestos presentaron un valor IC¾o menor o igual a 1 micromolar en el ensayo bioquímico de Btk descrito en la presente (Ejemplo 5) y un valor IC¾o menor o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos basados en células (diferentes al ensayo de células T) descritos en la presente (Ejemplos 6, 7, 9 o 10) . Ciertos compuestos presentaron un valor IC5o menor o igual a 0.1 micromolar y un valor IC50 menor o igual a 10 micromolar en al menos uno de los ensayos basados en células (diferentes al ensayo de células T) descritos en la presente (Ejemplos 6, 7, 9 o 10) . Puesto que se han mostrado y descrito algunas modalidades, se pueden efectuar varias modificaciones y sustituciones a éstas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para fines de construcción de las reivindicaciones, no se pretende que las reivindicaciones establecidas enseguida se construyan de cualquier manera más reducida que el lenguaje literal de las mismas, y de este modo no se pretende que las modalidades ejemplares de la especificación se lean en las reivindicaciones. Por consiguiente, se debe comprender que la presente invención se ha descrito a manera de ilustración y no de restricciones al alcance de las reivindicaciones . Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su grado más completo. Las modalidades especificas preferidas precedentes, por lo tanto, se van a construir solamente como ilustrativas, y no como restrictivas al resto de la descripción de cualquier manera . En lo anterior y en los ejemplos, todas las temperaturas se establecen sin corregir en grados Celsius y, todas las partes y porcentajes están en peso, salvo que se indique de otro modo. En la presente se incorporan como referencia las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas en la presente y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Serie No. 60/843,851 presentada el 11 de Septiembre de 2006.
Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos y/o condiciones de operación de esta invención, descritos genéricamente o específicamente por aquellos utilizados en los ejemplos precedentes . A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto elegido entre los compuestos de la Fórmula 1: (Fórmula 1) y las sales, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos, en donde R se elige entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo, e hidroxi; R21 y R22 se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; Ri6 se elige entre hidrógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido; A se elige entre heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido; pirimidinilo opcionalmente sustituido; y pirazinilo opcionalmente sustituido; L se elige entre alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, -0- (alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido), -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (SO)-, -(alquilen de C0-C4) (S02)-; y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0)-; y G se elige entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamidoilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R se elige entre 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo y 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en donde R se elige entre 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo y 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes son alquilo inferior. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde R se elige entre 4 , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-2- ilo. 5. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R se elige entre 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo y 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo sustituido elegido entre 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre alquilo inferior. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en donde R se elige entre 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H-ciclohepta [b] tiofen-2-ilo . 7. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R se elige entre 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piran-2-ilo y benzo [b] tiofen-2-ilo . 8. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R es fenilo sustituido elegido entre fenilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, y heteroarilo . 9. Compuesto según la reivindicación 8, en donde R es fenilo sustituido elegido entre fenilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, halo, alcoxi inferior, y heteroarilo. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en donde R es 4- (alquil inferior ) -fenil- . 11. Compuesto según la reivindicación 10, en donde R es 4 -ter-butil-fenilo . 12. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R es fenilo sustituido con heterocicloalquilo . 13. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R es piridinilo sustituido elegido entre piridinilo mono-, di-, y tri-sustituido en donde los sustituyentes se eligen independientemente entre hidroxi, alquilo inferior, sulfanilo, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, y heteroarilo. 14. Compuesto según la reivindicación 13, en donde R es 6- (alquil inferior ) -piridinilo . 15. Compuesto según la reivindicación 14, en donde R es 6-ter-butil-piridinilo . 16. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige entre los compuestos de la Fórmula 2: (Fórmula 2) en donde R5 se elige entre hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sulfonilo, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con uno o varios halo, alcoxi inferior sustituido con uno o varios halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y X se elige entre N y CH. 17. Compuesto según la reivindicación 16, en donde el compuesto de la Fórmula 2 se elige entre los compuestos de la Fórmula 3: en donde Yi, Y2, e Y3 se eligen independientemente entre N y CH, con la condición de que uno de Yi, Y2/ e Y3 sea N. 18. Compuesto según la reivindicación 17, en donde el compuesto de la Fórmula 3 se elige entre los compuestos de la Fórmula 4: (Fórmula ) . 19. Compuesto según la reivindicación 16, en donde el compuesto de la Fórmula 2 se elige entre los compuestos de la Fórmula 5: Srmula 5) en donde Zi se elige entre 0, S, y NRi0, y Rio se elige entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido. 20. Compuesto según la reivindicación 19, en donde el compuesto de la Fórmula 5 se elige entre los compuestos de la Fórmula 6: (Fórmula 6) . 21. Compuesto según la reivindicación 16, en donde el compuesto de la Fórmula 2 se elige entre los compuestos de la Fórmula (Fórmula 7) en donde Z2 se elige entre 0, S, y NRn; y Rn se elige entre hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido . 22. Compuesto según la reivindicación 21, en donde el compuesto de la Fórmula 7 se elige entre los compuestos de la Fórmula 8 : (Fórmula 8) . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde L se elige entre alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido, -0- (alquileno de C0-C4 opcionalmente sustituido), -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (S02)-; y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0) - . 24. Compuesto según la reivindicación 23, en donde L se elige entre alquileno de Co~C4 opcionalmente sustituido y -(alquilen de C0-C4 opcionalmente sustituido) (C=0) - . 25. Compuesto según la reivindicación 24, en donde L es un enlace covalente. 26. Compuesto según la reivindicación 24, en donde L es -(C=0)-. 27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo opcionalmente sustituido. 28. Compuesto según la reivindicación 27, en donde G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido . 29. Compuesto según la reivindicación 28, en donde G se elige entre hidrógeno, cicloalquilo, y alquilo inferior . 30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde G se elige entre -NR7R8 en donde R7 y Re se eligen independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; o en donde R7 y Re, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene heterocicloalquilo el cual opcionalmente incluye además uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre N, 0, y S; y alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con uno o varios hidroxilo. 31. Compuesto según la reivindicación 30, en donde G se elige entre -NR?Re en donde R7 y Re se eligen independientemente entre hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido; piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido; piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido; pirrolidinilo opcionalmente sustituido; y alcoxi inferior sustituido con uno o varios hidroxilos. 32. Compuesto según la reivindicación 31, en donde G se elige entre -NH-ciclopropilo; -NR7Rs en donde R7 y Rg se eligen independientemente entre hidrógeno y con alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o varios sust ituyentes elegidos entre OH, alcoxi de C1-C4, amino, NH (alquilo de Cx-C4) y N (alquilo de Ci-C4)2; y -OCH2CH2OH . 33. Compuesto según la reivindicación 31, en donde G se elige entre morfolin-4 -ilo ; 4- (alquil inferior) - piperaz n-l-ilo; 4-hidroxi-piperidin-l-ilo; 4- (alquil inferior ) -piperazin-l-ilo en donde el alquilo está sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre CN, OH, y S02-alquilo inferior; 4- (alquil inferior) -piperidin-l-ilo en donde el alquilo está sustituido con OH; 4-hidroxi-4- (alquil inferior ) -piperidin-l-ilo; 3-carboxamido-piperidin-l-ilo; 4 -morfolino-piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo; 3-hidroxi-3- (alquil inferior ) -pirrolidin-1-ilo; y pirrolidin-2-ilo . 34. Compuesto según la reivindicación 33, en donde G se elige entre morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-piperazin-l-ilo, 4 -isopropil-piperazin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 4 -HOCH2CH2-piperazin-l-ilo, 4-NCCH2CH2-piperazin-l-ilo, 4-S02 (Me) CH2CH2-piperazin-l-ilo, 4-HOCH2-piperidin-l-ilo, 4 -hidroxi-4-meti1-piperidin-l-ilo; 3-carboxamido-pipe idin-l-ilo, 4 -morfolino-piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-ilo, y pirrolidin-2-ilo. 35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ciano, halo, e hidroxi . 36. Compuesto según la reivindicación 35, en donde R4 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, halo, e hidroxi . 37. Compuesto según la reivindicación 36, en donde R4 se elige entre metilo, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi , y fluoro . 38. Compuesto según la reivindicación 37, en donde R4 es metilo. 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde R22 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. 40. Compuesto según la reivindicación 39, en donde R22 se elige entre hidrógeno y metilo. 41. Compuesto según la reivindicación 40, en donde R22 es hidrógeno. 42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde Ri6 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con un grupo elegido entre alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, y acilo opcionalmente sustituido . 43. Compuesto según la reivindicación 42, en donde Ri6 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. 44. Compuesto según la reivindicación 43, en donde Ri6 se elige entre hidrógeno, metilo, y etilo. 45. Compuesto según la reivindicación 44, en donde Ri6 se elige entre metilo y etilo. 46. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, en donde R2i se elige entre hidrógeno y alquilo inferior. 47. Compuesto según la reivindicación 46, en donde R2i se elige entre hidrógeno y metilo. 48. Compuesto según la reivindicación 47, en donde R2i es hidrógeno. 49. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 48, en donde X es CH. 50. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 48, en donde X es N. 51. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 50, en donde R5 se elige entre hidrógeno, piperidinilo opcionalmente sustituido, y alquilo inferior . 52. Compuesto según la reivindicación 51, en donde R5 se elige entre hidrógeno, piperidinilo opcionalmente sustituido, iso-propilo, y ter-butilo. 53. Compuesto según la reivindicación 52, en donde R5 es ter-butilo. 5 . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 micromolar o menor en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de Btk. 55. Compuesto según la reivindicación 41, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 1 micromolar o menor en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de Btk. 56. Compuesto según la reivindicación 55, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 0.1 micromolar o menor en un ensayo bioquímico in vitro de la actividad de Btk. 57. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 micromolar o menor en un ensayo para evaluar la inhibición de actividad de células B. 58. Compuesto según la reivindicación 57, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 1 micromolar o menor en un ensayo para evaluar la inhibición de la actividad de células B. 59. Compuesto según la reivindicación 58, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 500 nanomolar o menor en un ensayo para evaluar la inhibición de actividad de células B. 60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, en donde el compuesto presenta un valor IC50 en un ensayo para evaluar la inhibición de la proliferación de células T que es al menos 3 veces mayor que un valor IC50 que el que presenta el compuesto en un ensayo para evaluar la inhibición de la proliferación de células B. 61. Compuesto según la reivindicación 60, en donde el compuesto presenta un valor IC50 en un ensayo para evaluar la inhibición de la proliferación de células T que es al menos 5 veces más grande que un valor IC5o que el que presenta el compuesto en un ensayo para evaluar la inhibición de proliferación de células B. 62. Compuesto según la reivindicación 61, en donde el compuesto presenta un valor IC50 en un ensayo para evaluar la inhibición de la proliferación de células T que es al menos 10 veces más grande que un valor IC50 que el que presenta el compuesto en un ensayo para evaluar la inhibición de la proliferación de células B. 63. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 62, en donde el compuesto presenta un valor IC50 de 10 micromolar o menor en un ensayo para evaluar la supervivencia de células B-ALL. 64. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula 1 se elige entre los compuestos de los títulos en los Ejemplos 1-3 y compuestos del Ejemplo 4. 65. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable elegido entre portadores, adyuvantes, y excipientes. 66. Composición farmacéutica según la reivindicación 65, en donde la composición se formula en una forma elegida entre fluidos inyectables, aerosoles, cremas, geles, tabletas, pastillas, cápsulas, jarabes, soluciones oftálmicas, y parches transdérmicos . 67. Composición farmacéutica envasada, que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 65 ó 66; e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que sufre de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk. 68. Composición farmacéutica envasada según la reivindicación 67, en donde la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer. 69. Composición farmacéutica envasada según la reivindicación 67, en donde la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk se elige entre trastornos alérgicos, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, y reacciones inflamatorias agudas. 70. Método para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 . 71. Método según la reivindicación 70, en donde el paciente es un humano. 72. Método según la reivindicación 70, en donde el paciente se elige entre gatos y perros. 73. Método según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 72, en donde la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk es cáncer. 74. Método según la reivindicación 73, en donde la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk es linfoma de células B y leucemia. 75. Método según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 74, en donde una cantidad eficaz del compuesto se administra por un método elegido entre intravenosamente, intramuscularmente , y parenteralmente . 76. Método según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 74, en donde una cantidad eficaz del compuesto se administra oralmente. 77. Método para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad elegida entre cáncer, enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas, y trastornos alérgicos, que comprende administrarle al paciente una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 . 78. Método según la reivindicación 77, en donde el paciente es un humano. 79. Método según la reivindicación 77, en donde el paciente se elige entre gatos y perros. 80. Método según cualquiera de las reivindicaciones 77 a 79, en donde una cantidad eficaz del compuesto se administra por un método elegido entre intravenosamente, intramuscularmente, y parenteralmente . 81. Método según cualquiera de las reivindicaciones 77 a 79, en donde una cantidad eficaz del compuesto se administra oralmente. 82. Método para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a la quimioterapia, que comprende administrarle a un paciente que se le está sometiendo a quimioterapia, una cantidad de un agente quimioterapéutico de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, suficiente para incrementar la sensibilidad de células cancerosas al agente quimioterapéutico . 83. Método para reducir el error de medicación y aumentar el cumplimiento terapéutico de un paciente que está siendo tratado a causa de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk, el método comprende proporcionar una preparación farmacéutica envasada según la reivindicación 65, en donde las instrucciones incluyen adicionalmente información de contraindicaciones y reacciones adversas que pertenecen a la composición farmacéutica envasada. 84. Método para inhibir la hidrólisis de ATP, el método comprende poner en contacto células que expresan Btk con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 en una cantidad suficiente para disminuir detectablemente el nivel de hidrólisis de ATP in vitro. 85. Método según la reivindicación 84, en donde las células están presentes en un mamífero. 86. Método según la reivindicación 85, en donde el mamífero es un humano. 87. Método según la reivindicación 85, en donde el mamífero se elige entre gatos y perros. 88. Método para determinar la presencia de Btk en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64 bajo condiciones que permiten la detección de actividad de Btk, detectar un nivel de actividad de Btk en la muestra, y posteriormente determinar la presencia o ausencia de Btk en la muestra. 89. Método para inhibir la actividad de células B, que comprende poner en contacto las células que expresan Btk con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 64, en una cantidad suficiente para disminuir detectablemente la actividad de células B in vitro. 90. Uso de un compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk. 91. Uso según la reivindicación 90 para el tratamiento de cáncer. 92. Uso según la reivindicación 90 para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias , enfermedades inflamatorias, reacciones inflamatorias agudas o trastornos alérgicos. 93. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de una enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Btk. 94. Uso de un compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la fabricación de un medicamento para incrementar la sensibilidad de células cancerosas a la quimioterapia en un paciente que está siendo sometido a quimioterapia.
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