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MX2009002527A - Derivados de eter diarilico y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de eter diarilico y usos de los mismos.

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MX2009002527A
MX2009002527A MX2009002527A MX2009002527A MX2009002527A MX 2009002527 A MX2009002527 A MX 2009002527A MX 2009002527 A MX2009002527 A MX 2009002527A MX 2009002527 A MX2009002527 A MX 2009002527A MX 2009002527 A MX2009002527 A MX 2009002527A
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MX
Mexico
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phenyl
methyl
agonists
phenoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
MX2009002527A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Benjamin Ruggeri
George Tetteh Magnus-Aryitey
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38963180&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009002527(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (1) que actúan como antagonistas en los receptores opioides mu, kappa y/o delta y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de tal antagonismo en animales. (ver fórmula I) en la que R1, R2, R3, R4 R5 y R6 se describen en este documento.

Description

DERIVADOS DE ETER DIARILICO Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de éter diarílico y los usos de los mismos para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por los receptores opioides. Los compuestos son particularmente útiles como antagonistas de los receptores opioides mu, kappa y delta (µ, ? y d).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad es un problema de salud significativo debido a sus graves complicaciones médicas que incluyen enfermedades concurrentes tales como hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardiaca (denominados conjuntamente en lo sucesivo síndrome metabólico). La obesidad y sus enfermedades concurrentes relacionadas siguen produciendo problemas de salud cada vez mayores en el mundo desarrollado y también están empezando a afectar al mundo en vías de desarrollo. Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad hacen que sea la segunda causa importante de muerte evitable en los Afecciones Unidos y transmite un efecto económico y psicosocial significativo a la sociedad, Véase, McGinnis M, Foege WH, "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993). Claramente existe la necesidad de identificar y desarrollar nuevas medicaciones que traten y/o prevengan la obesidad y sus enfermedades concurrentes asociadas. Aunque los datos clínicos que usan naltrexona han sido inconsistentes, hay una evidencia considerable en la bibliografía que implica a receptores opioides en la regulación de homeostasis de energía, sugiriendo que el antagonismo de uno o más de los subtipos de receptores opiáceos pueden ser una diana adecuada para el tratamiento de la obesidad. Véase, por ejemplo, Hadcock, J.R. y col., "Role of opiates and their receptors in the regulation of food intake and body weight", Druq Discovery Today: Therapeutic Strateqies, 2(2), 171-175(2005). Se han mostrado antagonistas de los receptores opioides panselectivos (por ejemplo, LY255582) que proporcionan fuertes efectos anorexigénicos. Véase, por ejemplo, Gackenheimer, S.L. y col., "Localization of opioid receptor antagonist [3H]-LY255582 binding sites in mouse brain: Comparison with the distribution of mu, delta and kappa binding sites," Neuropeptide, 39, 559-567 (2005): Shaw, W.N. y col., "The effect of the opioid antagonist LY255582 on body weight of the obese Zucker rat," Int J Obes, 15(6), 387-95 (1991 ): Shaw, W.N., "Long-term treatment of obese Zucker rats with LY255582 and other appetite suppressants," Pharmacoi Biochem Behav, 46(3), 653-9 (1993): y Levine, A.S. y col., "Central administration of the opioid antagonist, LY255582, decreases short- and long-term food intake in rats," Brain Res, 566(1 -2), 193-7 (1991 ). También se ha informado de compuestos que actúan como agonistas inversos o antagonistas en los receptores opioides mu, kappa y delta. En particular, se ha mostrado que LY515300 (3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina) tiene afinidad de unión sub-nanomolar para los subtipos de receptores opioides mu y kappa, pero tiene una menor afinidad para el receptor opioide delta. Véase, por ejemplo, Statnick, M.A. y col., "Na+-dependent high affinity binding of [3H]LY515300, a 3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine opioid receptor inverse agonist," Eur J Pharm, 482, 139-150 (2003): y Zimmerman, D.M. y col., "Structure-activity relations of trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for mu- and kappa-opioid receptor," J Med Chem 36(20), 2833-2841 (1993). Los éteres diarilicos que actúan como antagonistas de los receptores opioides se describen en Shuker, A.J. y col., "The Application of High-Throughput Synthesis and Purification to the Preparation of Ethanolamines" Tetra Lett, 38(35), 6149-6152 (1997); y las publicaciones PCT números WO04/026305, WO04/080968, WO04/080996, WO05/061442, WO05/066164, WO05/090286, WO05/090337 y WO05/092836. Aunque se conocen muchos antagonistas de los receptores opioides, existe la necesidad de identificar compuestos que tengan eficacia e índices terapéuticos mejorados, en particular para el tratamiento de obesidad y enfermedades concurrentes relacionadas con la obesidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) actúan como antagonistas en los receptores opioides mu, kappa y/o delta y por tanto pueden usarse en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de tal antagonismo (por ejemplo, enfermedades relacionadas con la obesidad y enfermedades concurrentes relacionadas con la obesidad). En particular, los compuestos de fórmula (I) proporcionan antagonismo combinado de receptores mu y kappa que da como resultado una mejora en la eficacia de la ingesta de alimentos, y potencia. en la que R1 es hidrógeno o metilo; R2 es alquilo (C3-C-i0), un cicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente condensado a un anillo de benceno, o el grupo -(CH(R))m(CH2)n-A [en el que: m es 1 ; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, metilo o etilo; y A es alcoxi (C1-C4) , fenoxi, fenilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, o heteroarilo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, y en el que dicho fenilo, dicho cicloalquilo, dicho heterociclo y dicho heteroarilo se están condensados opcionalmente a un anillo de benceno o están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, halógeno, alquilo (C-1 -C4) , -CF3, -OCF3, alcoxi (C-1 -C4) , CN, acetilamino o fenoxi]; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno (F, Cl, Br o I, preferentemente, F o Cl, más preferentemente F); R5 es hidrógeno o halógeno (F, Cl, Br o I, preferentemente, F o Cl, más preferentemente F); y R6 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de fórmula general CnH2n+i - El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1 -C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, /7-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, f-butilo, p-pentilo, -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). Similarmente, la parte de alquilo (es decir, el resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoilo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (generalmente de uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos), seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes enumerados más adelante en la definición de "sustituido". "Alquilo sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares). El término "cicloalquilo" se refiere a anillos no aromáticos que están completamente hidrogenados y pueden existir como un único anillo, anillo bicíclico o un anillo de espiral. A menos que se especifique lo contrario, el anillo carbocíclico es generalmente un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, cicloalquilo incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo (biciclo[2.2.1]heptilo), biciclo[2.2.2]octilo y similares. Cuando se designa que está "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (normalmente de uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes enumerado más adelante en la definición de "sustituido." Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo fenilo (por ejemplo indanilo). El grupo carbocíclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo carbocíclico. El término "heterociclo" se refiere a anillos no aromáticos que están completamente hidrogenados y pueden existir como un único anillo, anillo bicíclico o un anillo de espiral. A menos que se especifique lo contrario, el anillo heterociclico es generalmente un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferentemente 1 ó 2 heteroátomos) independientemente seleccionados de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Anillos heterocíclicos incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinílo, 4H-piranilo, morfolino, tíomorfolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1-dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indica que está "opcionalmente sustituido", el grupo heterocíclo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (normalmente de uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes enumerado más adelante en la definición de "sustituido." Un anillo heterociclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterociclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). Cuando está sustituido, el grupo heterocíclo está sustituido preferentemente con 1 ó 2 sustituyentes. El grupo heterociclico puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillo heterociclico. El término "arilo" o "anillo carbocíclico aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un sistema de anillo único (por ejemplo fenilo) o un sistema de anillos condensados (por ejemplo naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un(os) anillo(s) carbocíclíco(s) aromático(s) de 6 a 10 miembros. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo puede estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferentemente no más de tres sustituyentes). Grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). Cuando están sustituidos, los restos aromáticos están preferentemente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes. El grupo arilo puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono dentro del sistema de anillo aromático. Similarmente, la parte de arilo (es decir, el resto aromático) de un ariloxi tiene la misma definición que antes. El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furantlo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinílo, pirímidílo, pirazinílo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinílo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede estar constituido por un sistema de anillo único o un sistema de anillos condensados. Un anillo heteroarilo único típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo heteroarilo condensado típico es un sistema de anillo de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indica que están "opcionalmente sustituidos", los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferentemente no más de tres sustituyentes). El grupo heteroarilo puede unirse a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos dentro del sistema de anillo aromático (por ejemplo imidazol-1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). El término "sustituido" prevé y permite específicamente una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, aquellos expertos en la materia entienden generalmente que los sustituyentes deberían seleccionarse de manera que no afecten desfavorablemente a las características farmacológicas del compuesto o interfieran desfavorablemente con el uso del medicamento. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "arilalquilo (C-i.Ce) sustituido", o el grupo arilo o el alquilo pueden estar4 sustituidos, o tanto el grupo arilo como el alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (normalmente de uno a tres sustituyentes, excepto en el caso de sustituciones perhalógeno). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.). La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (¡i) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento. El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo perros, gatos y caballos), animales como fuente de alimento, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares. "Animales comestibles" se refiere a animales como fuente de alimento tales como vacas, cerdos, oveja y aves de corral. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que va a tratarse con la misma. Los términos "que se trata", "tratar" o "tratamiento" engloban tratamiento tanto preventivo, es decir, profiláctico, como paliativo. Los términos "que modula la actividad de receptores opiodes" o "mediado por opioides" se refiere a la activación o desactivación de los receptores opioides mu, kappa y/o delta. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique específicamente lo contrario) se refiere a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, además de todos los estereoisómeros (incluyendo diastereómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos isotópicamente marcados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En los compuestos de fórmula I, R1 es preferentemente hidrógeno, y R4 y R5 son preferentemente hidrógeno o flúor. R2 es preferentemente (i) alquilo (C4-C10); (ii) cicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente condensado a un anillo de benceno; (iii) -(CH(R))m(CH2)n-A, en el que m es 1 , n es 0 y A es un cicloalquilo de 3-6 miembros, piridinilo, o heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en el que el cicloalquilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con hidroxi; o (iv) -(CH(R))m(CH2)n-A, en el que m es 1 , n es 1 y A es alcoxi (C<¡-C4), fenoxi, cicloalquilo de 3-6 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N. Un compuesto preferido es la base libre o sal clorhidrato de 4-{4-[(2-ciclopropil-etilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida. Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden contener al menos un centro quiral; por consiguiente, aquellos expertos en la materia apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo enantiómeros y diastereómeros) de los compuestos ilustrados y tratados en este documento están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1 ) un compuesto de la presente invención, y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional (descrito en este documento). Agentes preferidos incluyen agentes contra la obesidad (descritos más adelante en este documento). En otra modalidad más de la presente invención, un procedimiento para tratar una enfermedad, afección y/o trastorno que está mediado por la antagonización de los receptores opioides mu, kappa y/o delta en animales que incluye la etapa de administrar a un animal (preferentemente un ser humano) en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo), por ejemplo, para reducir peso corporal, disminuir la tensión arterial y disminuir la resistencia a la insulina. Enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por la antagonización de los receptores opioides mu, kappa y/o delta incluyen obesidad (que incluye control de peso o mantenimiento de peso) y enfermedades concurrentes relacionadas con la obesidad (por ejemplo dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardiaca). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos. Agentes farmacéuticos preferidos incluyen agentes contra la obesidad tales como inhibidores de apo-B/MTP, antagonistas cannabinoides 1 (CB- ) (o agonistas inversos), inhibidores de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (tipo 1 de ? ? ß-HSD), péptido YY3-36 (que incluye análogos del mismo), agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina, análogos de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5-HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5 tales como aquellos descritos más adelante en este documento), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteínas relacionadas con agouti humano, antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3 y agonistas de neuromedina U, y similares. La terapia de combinación puede administrarse como (a) una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en este documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas de síntesis que incluyen procedimientos análogos a los muy conocidos en las ciencias químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en este documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos muy conocidos para aquellos expertos en la materia (por ejemplo, se preparan mediante procedimientos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reaqents for Orqanic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie, 4a edición, ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo apéndices (también disponible de la base de datos online de BeJJstein)). Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, además de productos intermedios clave. Véase la sección de ejemplos de más adelante para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales. Aquellos expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque se representan en los esquemas materiales de partida y reactivos específicos y se tratan más adelante, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente en vista de esta descripción usando química convencional muy conocida para aquellos expertos en la materia. En la preparación de compuestos de la presente invención puede ser necesaria la protección de funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de productos intermedios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, f-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Un experto en la materia determina fácilmente la necesidad de tal protección. Véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 , para una descripción general de grupos protectores y su uso. El esquema I da una idea general de los procedimientos generales que podrían usarse para proporcionar compuestos de la presente invención.
ESQUEMA I (I) La 7-hidroxi-2,2-dimet¡l-benzo[1 ,3]diox¡n-4-ona (1 b) puede producirse usando los procedimientos descritos por Jonathan H. Marriott y col. , en J. Chem Soc Perkin Trans 1 , 24, 4265-5278 (2000). Por ejemplo, se trata ácido 2,4-dihidroxibenzoico (1 a) con acetona en presencia de anhídrido trifluoroacético (TFAA) y ácido trifluoroacético (TFA) a de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. A continuación se condensa el benzaldehído deseado (1 c), que tiene el grupo saliente (L) apropiado en la posición de unión, con 7-hidroxi-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (1 b) para formar el producto intermedio (1 d). Grupos salientes adecuados incluyen halógeno (por ejemplo flúor, cloro o bromo) y éster sulfonato. Generalmente, los dos componentes se calientan juntos en presencia de una base (por ejemplo carbonato potásico) en un disolvente polar de alto punto de ebullición (por ejemplo DMF). A continuación se convierte el grupo aldehido en una amina bencílica mediante aminación reductora para formar el compuesto amino (1e). Por ejemplo, el producto intermedio aldehido (1d) se trata con la amina primaria o secundaria deseada (R1(R2)NH) en un disolvente prótico (por ejemplo etanol). A continuación se trata la reacción con un agente reductor de tipo hidruro adecuado (por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) para formar el compuesto amino (1e). A continuación se convierte la funcionalidad [1 ,3]dioxin-4-ona en una alfa-hidroxi-amida tratando con hidróxido de amonio para formar el compuesto final (I). Alternativamente podría usarse el equivalente ciano al benzaldehído (1 c). En este procedimiento, el nitrito se reduce con un agente reductor adecuado (por ejemplo complejo borano-tetrahidrofurano o borohidruro de sodio más una sal de metal de transición (por ejemplo cloruro de níquel o cloruro de cobalto) para formar el producto intermedio amino bencílico (1e), en el que R y R2 son ambos hidrógeno. A continuación puede introducirse el grupo R2 deseado mediante aminación por reducción con un aldehido deseado (R2C(0)H) para formar el compuesto (I), en el que R1 es hidrógeno. Aquellos expertos en la materia se darán cuenta de que también son posibles numerosos procedimientos alternativos para preparar los éteres diarílicos. Por ejemplo, los procedimientos descritos en Tetrahedron, 56(29), 5045-5065 (2000); Anqewandte Chemie, International Edition, 42(44), 5400- 5449 (2003); y la publicación PCT número WO01/072687. El esquema II de a continuación ilustra una síntesis alternativa de los compuestos de la presente invención en los que R1 es hidrógeno ESQUEMA II Si R1 es hidrógeno puede ser necesario proteger el grupo amino secundario con un grupo protector (Pg) antes de la formación de la funcionalidad alfa-hidroxi-amida. Una vez que se forma la amida (producto intermedio (2b)) puede eliminarse el grupo protector usando condiciones apropiadas para el grupo protector particular usado. Por ejemplo, si se usa t-butoxicarbonilo (Boc) para el grupo protector, entonces el grupo puede eliminarse tratando con un ácido fuerte (por ejemplo HCI). Se forma la sal de ácido del compuesto de fórmula (I), que puede usarse como la sal o convertirse en la base libre mediante tratamiento con una base apropiada. Los compuestos de la presente invención pueden aislarse y usarse per se o en forma de su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de un compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y lauriisulfonato, y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, además de cationes de amonio no tóxicos, de amonio cuaternario y de amina que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
Véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm Sci, 66, 1 -19(1977) Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que formen parte de la presente invención todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención, además de mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Además, la presente invención engloba todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, además de las mezclas, están englobadas dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos muy conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher) separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiomeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiomeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los productos intermedios y los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas están englobadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que pueden convertirse entre sí mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enólicas y de imina-enamina. Un ejemplo específico de un tautómero de protón es el resto imidazol en el que el protón puede migrar entre los dos nitrógenos del anillo. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones de enlace. La presente invención también engloba compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los enumerados en este documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro tales como 2H, 3H, 1 1C, 13C, 4C, 3N, 5N, 150, 17O, 80, 31P, 32P, 35S, 18F, 23l, 125l y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y C) son útiles en ensayos de distribución en tejido de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y por tanto puede preferirse en algunos casos. Los isótopos emisores de positrones tales como 150, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de sustratos. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos más adelante en este documento, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por los receptores opioides mu, kappa y/o delta; por tanto, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos usados en este documento) también pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos para aquellos expertos en la materia e incluyen materiales tales como hidratos de carbono, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el fin para el que vaya a aplicarse el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente basándose en disolventes reconocidos como seguros (GRAS) por personas expertas en la materia para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG400, PEG300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, opacificantes, deslizantes, adyuvantes de proceso, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento). Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y mezclado convencionales. Por ejemplo, la sustancia fármaco a granel (es decir, compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente acomplejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula normalmente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y dando al paciente un producto elegante y fácilmente manejable. La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede envasarse en un variedad de modos que dependen del procedimiento usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado allí dentro la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son muy conocidos para aquellos expertos en la materia e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente tiene depositada sobre él una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por el (los) receptor(es) opioide(s) en un animal que incluye administrar a un animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable El procedimiento es particularmente útil para tratar enfermedades, afecciones y/o trastornos que se benefician de la antagonización de los receptores opioides mu, kappa y/o delta. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad (por ejemplo sobrepeso, aumento de peso o mantenimiento de peso). La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (IMC) que está relacionado con la grasa corporal total y estima el riesgo relativo de enfermedad. El IMC se calcula mediante el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). El sobrepeso se define normalmente como un IMC de 25-29.9 kg/m2, y la obesidad se define normalmente como un IMC de 30 kg/m2. Véase, por ejemplo, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Departamento de Salud y Servicios humanos de los EE.UU., publicación del INS número 98-4083 (1998).
Otro aspecto de la presente invención es el tratamiento de enfermedades concurrentes de la obesidad, tales como síndrome metabólico. El síndrome metabólico incluye enfermedades, afecciones o trastornos tales como dislipidemia, hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo diabetes de tipo 2), enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardiaca. Para información más detallada sobre el síndrome metabólico véase, por ejemplo, Zimmet, P.Z. y col., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); y Alberti, K.G. y col., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005). Preferentemente, la administración de los compuestos de la presente invención proporciona una reducción estadísticamente significativa (p<0.05) en al menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, tal como disminución de leptina en plasma, proteína C reactiva (CRP) y/o colesterol, cuando se compara con un control de vehículo que no contiene fármaco. La administración de compuestos de la presente invención también puede proporcionar una reducción estadísticamente significativa (p<0.05) en niveles de glucosa en suero. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 100 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal es normalmente suficiente, preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Sin embargo, puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto que va a tratarse, la vía de administración prevista, el compuesto particular que va a administrarse y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente particular está bien dentro de la capacidad de un experto en la materia que tiene el beneficio de la presente descripción. También se observa que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retrasada, formas que también son muy conocidas para un experto en la materia. Los compuestos de esta invención también pueden usarse conjuntamente con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos descritos en este documento. Por tanto, también se proporcionan procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes contra la obesidad. Agentes contra la obesidad adecuados incluyen antagonistas cannabinoides 1 (CB-1 ) (tal como rimonabant), inhibidores de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (tipo 1 de ? ? ß-HSD), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorexigénicos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo antagonistas de NPY Y5), PYY3-36 (que incluye análogos del mismo), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como AxokineMR disponible de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de proteínas relacionadas con agouti humano (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos por el intestino, tales como dirlotapida) y similares. Los agentes contra la obesidad preferidos para uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen antagonistas CB-1 , inhibidores de MTP selectivos por el intestino, agonistas de CCK-A, agonistas de 5HT2c, PYY-i-36 (que incluye análogos tales como PYY3-36 pegilado), antagonistas de NPY Y5, bromocriptina, orlistat y sibutramina.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran conjuntamente con ejercicio y una alimentación adecuada. La sibutramina puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número 4.929.629; la bromocriptina puede prepararse como se describe en las patentes de los EE.UU . números 3.752.814 y 3.752.888; orlistat puede prepararse como se describe en las patentes de los EE. UU. números 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874; y ???3-36 (que incluye análogos del mismo) puede prepararse como se describe en la publicación de los EE. UU. número 2002/0141985 y el documento WO03/027637; y los agonistas de 5HT2c pueden prepararse como se describe en la patente de los EE. UU. número 6.825.198. Los antagonistas CB-1 preferidos incluyen: rimonabant (SR141716A, también conocido bajo el nombre comercial AcompliaMR) está disponible de Sanofi-Synthelabo o puede prepararse como se describe en la patente de los EE. UU. número 5.624.941 ; A/-(piperidin-1 -il)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (AM251 ) está disponible de TochsMR, Ellisville, MO; [5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-et¡l-A/-(1 -piperidinil)-1 H-pirazol-3-carboxamida] (SR147778) que puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número. 6.645.985; N-(piperidin-1 -il)-4,5-difen¡l-1 -metilimidazol-2-carboxamida, A/-(piperidin-1 -il)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -metil¡midazol-2-carboxamida, A/-(piperidin-1 -il)-4,5-di-(4-metilfenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida, A/-ciclohexil-4,5-di-(4- metilfenil)-1 -metilimidazol-2-carboxarnida, A/-(ciclohexil)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-met¡lim¡dazol-2-carboxamida y A/-(fenil)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1-metilimidazol-2-carboxam¡da que pueden prepararse como se describe en la publicación PCT número WO03/075660; la sal clorhidrato, mesilato y besilato de la amida del ácido 1-[9-(4-cloro-fenil)-8-(2-cloro-fenil)-9/-/-purin-6-il]-4-etilamino-piperidin-4-carboxílico que pueden prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2004/0092520; amida del ácido 1 -[7-(2-cloro-fenil)-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-etilamino-azetidin-3-carboxílico y amida del ácido 1 -[7-(2-cloro-fenil)-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5)triazin-4-il]-3-metilamino-azetidin-3-carboxilico que pueden prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2004/0157839; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2-difluoro-propil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona que puede prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2004/0214855; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-propil)-6,7-dihidro-2H,5/-/-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona que puede prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2005/0101592; 2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,6-dih¡dro-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-7-ona que puede prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2004/0214838; (S)-4-cloro-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida (SLV-319) y (S)-N-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-metilamino-metilen}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida (SLV-326) que pueden prepararse como se describe en la publicación de solicitud de patente PCT número WO02/076949; N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida que puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número 6.432.984; 1-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-3-[(3,5-difluoro-fenil)-metanosulfonil-metilen]-azetidina que puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número 6.518.264; 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)-N-(4-(4-clorofenil)-3-(3-cianofenil)butan-2-il)-2-metilpropanamida que puede prepararse como se describe en la publicación PCT número WO04/048317; 4-{[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1-benzofuran-3-il]carbonil}benzonitrilo (LY-320135) que puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número 5.747.524; 1 -[2-(2,4-diclorofenil)-2-(4-fluorofenil)-benzo[1 ,3]dioxol-5-sulfonil]-piperidina que puede prepararse como se describe en el documento WO04/0 3120; y [3-amino-5-(4-clorofenil)-6-(2,4-diclorofenil)-fluoro[2,3-b]piridin-2-il]-fenil-metanona que puede prepararse como se describe en la publicación PCT número WO04/012671. Los inhibidores de MTP de acción intestinal preferidos incluyen dirlotapida ((S)-/V-{2-[bencil(metil)amino]-2-oxo-1-feniletil}-1 -metil-5-[4'-(trifluorometil)[1 , 1 '-bifenil]-2-carboxamido]-1 /-/-indol-2-carboxamida) y (carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 1-metil-5-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-1 H-indol-2-carboxilico que pueden prepararse ambos usando procedimientos descritos en la patente de los EE.UU. número 6.720.351 ; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-am¡no]-quinolin-6-carboxílico, {[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]- fenil-metil}-amida del ácido (S)-2-[(4'-terc-butil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-6-carboxílico y [(4-fluoro-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-terc-butil-bifen¡l-2-carbonil)-amino]-quinolin-6-carboxílico que pueden prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2005/0234099; (-)-4-[4-[4-[4-[[(2S,4R)-2-(4-clorofenil)-2-[[(4-metil-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il)sulfanil]metil-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazin-1-il]fenil]-2-(1 R)-1 -metilpropil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (también conocida como mitratapida o R103757, también conocida con el nombre comercial Yarvitan R) que puede prepararse todos como se describe en las patentes de los EE.UU. números 5.521.186 y 5.929.075; e implitapida (BAY 13-9952) que puede prepararse como se describe en la patente de los EE.UU. número 6.265.431 . Los más preferidos son dirlotapida, mitratapida, (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-6-carboxílico, {[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-fenil-metil}-amida del ácido (S)-2-[(4'-terc-butil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-6-carboxílico o [(4-fluoro-bencilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-terc-butil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-6-carboxílico. Un agonista de CCK-A preferido incluye N-bencil-2-[4-(1 H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida que puede prepararse como se describe en la publicación PCT número WO2005/1 16034 o publicación de los EE.UU. número 2005-0267100 A1 .
Antagonistas de NPY Y5 preferidos incluyen: 2-oxo-N-(5-fenilpirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3/-/),4'-piperidin]-1 '-carboxamida que puede prepararse como se describe en la publicación de los EE.UU. número 2002/0151456; y 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida; 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)-espiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-p¡pendin]-1 '-carboxamida; N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro-[isobenzofuran-1 (3/-/),[4'-piperidin]-1 '-carboxamida; /rans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)]espiro[ciclohexano-1 ,1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida; frans-3'-oxo-N-[1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexano- ,1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida; frans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaiso-benzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; rrans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexano]-4'-carboxamida; rrans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; rrans-N-[1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1 (3/-/),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; /rans-3-oxo-N-(1 -fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3/- ),1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; frans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; rrans-3-oxo-N-(1-fentl-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4'-carboxamida; y frans-3-oxo-N-(2-fenil-1 ,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexano]-4 '-carboxamida, pudiendo prepararse todos como se describe en la publicación PCT número WO03/082190; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todas las patentes de los EE.UU. y publicaciones anteriormente enumeradas se incorporan en este documento como referencia. Las modalidades de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que las modalidades de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de la misma, o serán evidentes en vista de la presente descripción, para un experto en la materia.
EJEMPLOS A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrích Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra) Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se registraron en Varían UnityMR 400 (disponible de Vahan Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para protones. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) respecto al disolvente residual como referencia interna. Las formas de los picos se indican del siguiente modo: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; sa, singlete ancho; 2s, dos singletes. Los espectros de masa de ionización química a presión atmosférica (APCI) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons R Platform II (gas portador: acetonitrilo: disponible de Micromass Ltd, Manchester, RU). Los espectros de masa de ionización química (IQ) se obtuvieron en un instrumento Hewlett-PackardMR 5989 (ionización de amoniaco, PBMS: disponible de Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Los espectros de masa de ionización por electropulverización (ES) se obtuvieron en un instrumento WatersMR ZMD (gas portador: acetonitrilo: disponible de Waters Corp., Milford, MA). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidades esperadas (aproximadamente 3: 1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 : 1 para iones que contienen 79Br/8 Br) y sólo se da la intensidad del ión de menor masa. En algunos casos sólo se dan picos de RMN 1 H representativos. Los picos de EM se proporcionan para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmerMR 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D de sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se proporcionan del siguiente modo [a]Dtemp, concentración (c = g/100 mi), y disolvente. La cromatografía en columna se realizó con o gel de sílice BakerM (40 µp?; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o gel de sílice 50 (EM SciencesMR, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 BiotageMR (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno.
Preparación de productos intermedios clave Preparación del producto intermedio 7-hidroxi-2,2-dimetil-benzo[1 ,3ldioxin-4-ona (1-1 a) Se enfrió una suspensión de ácido 2,4-dihidroxibenzoico (85.0 g) en ácido trifluoroacético (800 mi) en un baño de hielo/agua como anhídrido trifluoroacético (500 mi) seguido por la adición de acetona (100 mi). Después de completarse la adición, el baño de hielo/agua se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas antes de eliminar a vacío los volátiles usando un rotavapor. El residuo se añadió cuidadosamente a una suspensión de agua/bicarbonato sódico dando una mezcla neutralizada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró con diclorometano dando el producto (1-1 a) como un sólido blanquecino. RMN H (CDCI3): d 1.71 (s, 6H), 6.41 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz) Preparación del producto intermedio 4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzof 1 ,31dioxin-7-ilox¡)-3-fluorobenzaldehído (1-1 b-1 ) (HM) Se combinaron 7-hidroxi-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (l-1 a: 12.9 g), 3,4-difluorobenzaldehído (9.45 g) y carbonato potásico (27.6 g) en dimetilformamida (100 mi) y se agitó a medida que la mezcla de reacción se calentaba hasta 80°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10-15% en heptano dando el compuesto del título (1-1 b-1 RMN 1 H (CDCI3): d 1 .71 (s, 6H), 6.49 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.28 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.94 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 9.96 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz).
Preparación del producto intermedio 4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzof 1 ,31dioxin-7-¡loxi)-3,5-difluorobenzaldehído (1-1 b-2) (M½2) Se combinaron 7-hidroxi-2,2-d¡metil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (1-1 a: 12.9 g) y 3,4,5-trifluorobenzaldehído (5.0 g) y carbonato potásico (27.6 g) en dimetilformamida (100 mi) y se agitó a medida que la mezcla de reacción se calentaba hasta 80°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en heptano dando el compuesto del título (1-1 b-2). RMN 1H (CDCI3): d 1.71 (s, 6H), 6.45 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 9.93 (t, 1 H, J = 1 .6 Hz).
Preparación del producto intermedio 7-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metin-fenoxi)-2,2-dimetil-benzolf 1 ,3ldioxin-4-ona (1-1 c- ) Se combinaron 4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3-fluoro-benzaldehído (1-1 b-1 : 30.0 g) y 3-metil-butilamina (9.15 g) en 1 ,2-dicloroetano (1.0 I). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100 g) a la disolución. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de hidróxido potásico 2 N, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título (l-1 c-1 ). RMN 1H (CDCI3): d 0.89 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1 .40-1.50 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 1 H), 1.70 (s, 6H), 2.66 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.67 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.10-7.25 (m, 3H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio 7-(4-[(2-ciclopropil-etilamino)-metin-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-benzo[1 ,3ldioxin-4-ona(l-1 c-2): Se combinaron 4-(2,2-dimetil-4-oxo-4/-/-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3-fluoro-benzaldehido (l-1 b-1 : 24.8 g) y 2-ciclopropil-etilamina (6.2 g) en 1 ,2-dicloroetano (1.0 I). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (83 g) a la disolución. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de hidróxido potásico 2 N, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título (l-1 c-2). RMN H (CDCI3): d 0.0-0.1 (m, 2H), 0.4-0.45 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 1 H), 1 .4-1.5 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 2.72 (t, 2H, J = 7.0), 3.79 (s, 2H), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio 7-{2,6-difluoro-4-f(3-metil-butilamino)-metill-fenoxi)-2,2-dimetil-benzo[1 ,31dioxin-4-ona (1-1 c-3) (l- l c-3) Se combinaron 4-(2,2-dimetil-4-oxo-4/-/-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3,5-difluoro-benzaldehído (1-1 b-2: 1.0 g) y 3-metil-butilamina (0.31 g) en 1 ,2-dicloroetano (25 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3.3 g) a la disolución. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa de hidróxido potásico 2 N, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1-1 c-3). RMN 1 H (CDCI3): d 0.88 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1 .35-1 .45 (m, 2H), 1 .60-1 .70 (m, 1 H), 1 .69 (s, 6H), 2.62 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.41 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio éster terc-butílico del ácido [4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3-fluoro-bencill-(3-metil-but¡l)-carbámico (l-1d-1 ) Se combinaron 7-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (l-1c-1 : 40 g), Boc2O (34 g) y carbonato potásico (20 g) en acetato de etilo (400 mi) y la mezcla se calentó hasta 50°C. Después de 6 horas se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptano dando el compuesto del título (1-1 d-1). RMN 1H (CDCI3): d 0.80-0.90 (m, 6H), 1.69 (s, 6H), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.88 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio éster terc-butílico del ácido (2-ciclopropil-etilH4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-7-¡loxi)-3-fluoro-bencill-carbámico (1-1 d-2) d-1d-2) Se combinaron 7-{4-[(2-ciclopropil-etilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (l-1 c-2: 30 g), Boc20 (25 g) y carbonato potásico (20 g) en acetato de etilo (300 mi) y la mezcla se calentó hasta 50°C. Después de 6 horas se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptano dando el compuesto del título (1-1 d-2). RMN 1H (CDCI3): d 0.0-0.1 (m, 2H), 0.4-0.45 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 1 H), 1 .4-1.5 (m, 2H), 1 .69 (s, 9H), 1 .71 (s, 6H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 6.39 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.00-7.25 (m, 3H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio éster terc-butilico del ácido [4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzof1 ,31dioxin-7-iloxi)-3,5-d¡fluoro-bencill-(3-metil-butiQ-carbámico (1-1 d-3) (Md-3) Se combinaron 7-{2,6-difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona (l-1 c-3: 1.2 g), Boc2O (1 .5 g) y carbonato potásico (1.2 g) en acetato de etilo (20 mi) y la mezcla se calentó hasta 50°C. Después de 6 horas se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptano dando el compuesto del título (1-1 d-3). RMN 1H (CDCI3): d 0.89 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1 .35-1 .59 (m, 3H), 1 .70 (s, 6H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.41 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio éster terc-butílico del ácido f4-(4-carbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3-fluoro-bencill-(3-metil-butil)-carbámico (1-1 e- 11 Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(2,2-dimetil-4-oxo-4/-/-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3-fluoro-bencil]-(3-metil-butil)-carbámico (1-1 d- 1 : 20 g) en 35 mi de una disolución 2 M de amoniaco en isopropanol. A continuación se trató la disolución resultante con 50 mi de una disolución acuosa saturada de amoniaco y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró con un rotavapor. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la disolución orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano dando el compuesto del título (1-1 e-1 ). RMN H (CDCI3): d 0.88 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1 .35-1 .60 (m, 12H), 3.10-3.35 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.48 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.95-7.20 (m, 3H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 12.45 (s, 1 H).
Preparación del producto intermedio éster terc-butílico del ácido [4-(4-carbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3-fluoro-bencill-(2-ciclopropil-etil)-carbámico (1-1 e-2) Se disolvió éster terc-butílico del ácido (2-ciclopropil-etil)-[4-(2,2-dimetil-4-oxo-4/-/-benzo[1 ,3]dioxin-7-iloxi)-3-fluoro-bencil]-carbámico (l-1 d-2: 15.8 g) en 35 mi de una disolución 2 M de amoniaco en isopropanol. A continuación se trató la disolución resultante con 50 mi de una disolución acuosa saturada de amoniaco y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró con un rotavapor. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la disolución orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano dando el compuesto del título (l-1 e-2). RMN 1H (CDCI3): d 0.0-0.1 (m, 2H), 0.40-0.45 (m, 2H), 0.50-0.70 (m, 1 H), 1.4-1 .5 (m, 2H), 1 .49 (s, 9H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 6.40 (s, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.33 (d, 1 H, J = 8.7 Hz).
Preparación del producto intermedio éster terc-butílico del ácido [4-(4-carbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-3,5-d¡fluoro-bencin-(3-metil-butil)-carbámico (1-1 e-3) (1- 1 e-3) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-benzo[1 ,3]dioxin-7-ilox'i)-3,5-difluoro-bencil]-(3-metil-but¡l)-carbámico (1-1 d-3: 1.0 g) en 2.0 mi de una disolución 2 M de amoniaco en isopropanol. A continuación se trató la disolución resultante con 1 .5 mi de una disolución acuosa saturada de amoniaco y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró con un rotavapor. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la disolución orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano dando el compuesto del título (l-1e-3). RMN 1H (CDCI3): d 0.89 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1 .35-1 .59 (m, 3H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.39 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 12.45 (s, 1 H).
EJEMPLO 1 Preparación de 4-(2-fluoro-4-f[(3-metílbutil)amino1metil)fenoxi)-2- hidroxibenzamida, sal clorhidrato (1A) (1A) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(4-carbamoil-3-hidrox¡-fenoxi)-3-fluoro-bencil]-(3-metil-butil)-carbámico (1-1 e-1 : 15 g) en 150 mi de diclorometano y se trató con 50 mi de una disolución de cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano. Después de agitar 24 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto resultante se suspendió en metanol, se calentó a reflujo durante 20 minutos y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se recogió mediante filtración, se aclaró con metanol frío y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título (1A). RMN 1H (CD3OD): d 0.97 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1 .55-1.75 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 1 1 .2, 2.1 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 9.1 Hz). EM: 347 (M+1 ) EJEMPLO 2 (COMPARATIVO) Preparación del compuesto comparativo 3-(2-fluoro-4- f(3- metilbutil)amino1-metil)fenoxi)fenol. sal clorhidrato (2A) (2A- Comparativo) Se añadió carbonato de cesio (2.757 g, 8.44 mmol) a una disolución de 3,4-difluoro-benzaldehído (1 .0 g, 7.037 mmol) y 3-metoxifenol (875 mg, 7.05 mmol) disuelto en DMF (20 mi). La reacción se calentó hasta 120°C durante 24 horas. A continuación se vertió la mezcla de reacción en 300 mi de agua y se extrajo 3 veces con 60 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 veces), salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se filtró y se concentró a presión reducida. Se aisló 3-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzaldehído (1.0 g) usando gel de sílice ultrarrápido y eluyendo con acetato de etilo al 10% y heptano. El (3-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-benzaldeh¡do (0.50 g, 2.03 mmol) se disolvió en metanol (10 mi) y al que se añadió isoamilamina (0.267 g, 3.05 mmol). La reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0.235 g, 6.1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico concentrado (37%), los volátiles se eliminaron a presión reducida, se añadió hidróxido sódico acuoso 2 N para basificarla y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando [3-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-bencil]-(3-metil-butil)-amina. La [3-fluoro-4-(3-metoxi-fenoxi)-bencil]-(3-metil-butil)-amina (460 mg, 1.45 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mi) y se enfrió hasta -78°C a medida que se añadió lentamente tribromuro de boro (7.25 mi de una disolución 1 .0 M en diclorometano, 7.25 mmol). Después de 1 hora a -78°C, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se fue extinguiendo cuidadosamente con agua fría antes de ajustar el pH a 10.0 usando hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre sílice eluyendo con metanol al 5% en acetato de etilo. La sal HCI del producto así aislado se formó disolviendo la base libre en acetato de etilo y añadiendo 1 mi de HCI 4.0 M en dioxano y evaporando dando el producto (2A) como un sólido RMN 1H (CD3OD): d 0.97 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.55-1.75 (m, 3H), 3.04-3.09 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.36-6.41 (m, 2H), 6.54-6.57 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.26 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.40 (dd, 1 H, 1 1 .2, 2.0 Hz). EM: 304(M+1 ) EJEMPLO 3 Preparación de 4-(4-ff(2-ciclopropiletil)aminolmetil)-2-fluorofenoxi)-2- hidroxibenzamida, sal clorhidrato (3A) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(4-carbamoil-3-h¡drox¡-fenoxi)-3-fluoro-bencil]-(2-ciclopropil-etil)-carbámico (l-1e-2: 9.92 g) en 150 mi de diclorometano y se trató con 40 mi de una disolución de cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano. Después de agitar 24 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto resultante se suspendió en metanol, se calentó a reflujo durante 20 minutos y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se recogió mediante filtración, se aclaró con metanol frío y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título (3A). RMN H (CD3OD): d 0.14-0.18 (m, 2H), 0.50-0.60 (m, 2H), 0.70-0.80 (m, 1 H), 1 .61 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.5 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1 .6, 8.3 Hz), 7.47 (dd, 1 H, 2.1 , 10.8 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 9.9 Hz). EM: 345 (M+1) Los compuestos incluidos en la tabla 1 de a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis de los ejemplos 1A y 3A anteriores usando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, preparados usando preparaciones muy conocidas para aquellos expertos en la materia, o preparados de una manera análoga a rutas descritas anteriormente para otros productos intermedios. A menos que se indique lo contrario, los compuestos incluidos en la tabla de a continuación se aislaron y probaron como su sal clorhidrato. Las sales pueden convertirse fácilmente en su base libre correspondiente mediante tratamiento con base.
CUADRO 1 * Aislados como la base libre EJEMPLO 4 Preparación de 4-(2,6-difluoro-4-{f(3-metilbutil)amino1metil)fenoxi)-2- hidroxibenzamida (4A) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-(4-carbamoil-3-hidrox¡-fenoxi)-3,5-difluoro-bencil]-(3-metil-butil)-carbámico (l-1e-3: 0.8 g) en 5 mi de diclorometano y se trató con 2.5 mi de una disolución de cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano. Después de agitar 24 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto resultante se suspendió en metanol, se calentó a reflujo durante 20 minutos y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se recogió mediante filtración, aclarando con metanol frío, y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título (4A).
RMN H (CD3OD): d 0.97 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.55-1.75 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.29 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.49 (dd, 1 H, J = 8.7 2.5 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 8.7 Hz). EM: 365 (M+1 ) Los compuestos incluidos en la tabla 2 de a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis de los ejemplos 4A anteriores usando los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente, preparados usando preparaciones muy conocidas para aquellos expertos en la materia, o preparados de una manera análoga a rutas descritas anteriormente para otros productos intermedios. Todos los compuestos incluidos en la tabla de a continuación se aislaron como sus sales clorhidrato.
CUADRO 2 Ensayo farmacológico La práctica de la presente invención para tratar obesidad o trastornos de la alimentación relacionados (que incluyen estimular la pérdida de peso o reducir el aumento de peso) puede demostrarse mediante la actividad en al menos uno de los protocolos descritos más adelante en este documento.
Ensayos biológicos in vitro Ensayo de unión Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO al 100% ( 0" ° M a 10"5 M) y a continuación se añadieron 2 µ? a una placa de polipropileno de 96 pocilios. Se añadieron 2 µ? de naltrexona 10 µ? sobre la placa para determinar la actividad no específica. Se diluyó [3H]-diprenorfina (DPN) en tampón de unión (Tris-HCI 50 mM (pH 7.5), MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM seguido por inhibidores de proteasa: 100 µg/ml de bacitracina, 100 µg/ml de benzamidina, 5 µg/ml de aprotinina, 5 µg/ml de leupeptina) y se añadieron 20 µ? a la placa. Las membranas preparadas a partir de células que expresan receptores opioides delta, kappa y mu recombinantes se diluyeron con tampón de unión y se añadieron 178 µ? a la placa. Las placas se cubrieron y se colocaron en un agitador orbital a temperatura ambiente durante 60 minutos. Al final de la incubación, las placas se recogieron sobre placas de filtración GF/C (Perkin Elmer, previamente empapadas con PEI al 1 %) usando tampón de unión frío en hielo. Cada filtro se lavó tres veces. Los filtros se secaron durante toda la noche. Por la mañana se añadieron 30 µ? de cóctel de centelleo sobre el pocilio y se selló. Las placas se contaron en un contador Wallac TriluxMR. Se determinaron las Ki usando la ecuación de Cheng y Prusoff dentro del software PRISM. Los valores de Kd se obtuvieron a partir del análisis de la representación gráfica de Scatchard. El siguiente sistema de ensayo biológico para determinar las propiedades de unión de mu, kappa y delta y la actividad farmacológica de los ligandos de opioides se describe por Bass, R. y col. en "Identification and characterization of novel somatostatin antagonists" Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996), que se incorpora en este documento como referencia.
Ensayos de unión de GTPy[35S1 a receptores opioides Las membranas se prepararon a partir de células como se describe (Bass y col. , 1996). Los ensayos de unión de GTPy[35S] se realizaron en un formato FlashPlateMR de 96 pocilios por duplicado usando GTPy[35S] 100 pM y 5 µ9 de membrana por pocilio en tampón de ensayo compuesto de Tris HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM, NaCI 100 mM, GDP 30 µ?, albúmina de suero bovino al 0.1 % y los siguientes inhibidores de proteasa: 100 µg/ml de bacitracina, 100 µg/ml de benzamidina, 5 µg/ml de aprotinina, 5 µg/ml de leupeptina. A continuación se incubó la mezcla de ensayo a 30°C con concentraciones crecientes de antagonista (10~10 M a 1 0"5 M) durante 10 minutos y se expuso con los agonistas BW-373U86 (1 nM), dinorfina A (10 nM), ß-endorfina (1 µ?) para los receptores opioides delta, kappa, y mu, respectivamente. Los ensayos se realizaron a 30°C durante una hora. A continuación se centrifugaron las placas Flash Píate a 2000xg durante 10 minutos. A continuación se cuantificó la estimulación de la unión de GTPy[35S] usando Wallac Microbeta y los cálculos de Ki se hicieron usando Pr¡smMR mediante Graphpad. Los valores de Ki promedio observados para los compuestos incluidos en la sección anterior de ejemplos se resumen en la tabla de a continuación para cada uno de los receptores; mu, kappa y delta. Cada uno de los compuestos incluidos a continuación se probaron como sus sales de clorhidrato a menos que se indique lo contrario. Los números de ejemplos con un asterisco (*) se probaron como su base libre.
Valores de Ki de unión de GTPYHSI * probado como la base libre n = el número de muestras probadas A continuación se probaron in vivo los compuestos seleccionados usando uno o más de los ensayos funcionales descritos en la sección de a continuación de ensayos funcionales biológicos Ensayos biológicos in vivo Ingesta de alimentos La siguiente selección se usa para evaluar la eficacia de los compuestos de prueba para inhibir la ingesta de alimentos en ratas Sprague-Dawley después de un ayuno durante toda la noche. Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley macho de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se alojan individualmente y se alimentan con comida en polvo. Se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y reciben comida y agua a voluntad. Los animales se aclimatan al terrario durante un periodo de una semana antes de realizar la prueba. La prueba se completa durante la parte de luz del ciclo. Para realizar la selección de eficacia de la ingesta de alimentos, las ratas se transfieren a jaulas de prueba individuales sin comida la tarde antes de la prueba, y las ratas se dejan ayunar durante toda la noche. Después del ayuno nocturno, a las ratas se les administra una dosis a la mañana siguiente con vehículo o compuestos de prueba. Se dosifica un antagonista conocido (3 mg/kg) como control positivo y un grupo de control recibe el vehículo solo (sin compuesto). Los compuestos de prueba se dosifican a intervalos entre 0.1 y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo patrón es metílcelulosa al 0.5% (p/v) en agua y la vía de administración habitual es oral. Sin embargo, se usan diferentes vehículos y vías de administración para adaptar diversos compuestos, si se requieren. El alimento se proporciona a las ratas 30 minutos después de la dosificación y se inicia el sistema de ingesta de alimentos automatizado Oxymax (Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Se registra continuamente la ingesta de alimentos de las ratas individuales a intervalos de 10 minutos durante un periodo de dos horas. Si se requiere, la ingesta de alimentos se registra manualmente usando una balanza electrónica; la comida se pesa cada 30 minutos después de proporcionarse la comida hasta cuatro horas después de proporcionada la comida. La eficacia del compuesto se determina comparando el modelo de ingesta de alimentos de ratas tratadas con compuesto respecto al vehículo y al control positivo habitual.
Consumo de oxigeno El consumo de oxígeno global del cuerpo se mide usando un calorímetro indirecto (Oxymax de Columbus Instruments, Columbus, OH) en ratas Sprague-Dawley macho (se especificará si se usa otra variedad de ratas o ratas hembra). Las ratas (300-380 g de peso corporal) se colocan en las cámaras del calorímetro y las cámaras se colocan en controladores de actividad. Estos estudios se realizan durante el ciclo de luz. Antes de la medición del consumo de oxígeno, las ratas se alimentan con comida habitual a voluntad. La comida no está disponible durante la medición del consumo de oxígeno. El consumo de oxigeno basal previo a la dosis y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante de 2.5 a 3 horas. Al final del periodo basal previa a la dosificación, las cámaras se abren y a los animales se les administra una dosis única del compuesto (el intervalo usual de dosis es de 0.001 a 10 mg/kg) mediante alimentación por sonda oral (u otra vía de administración como se especifica, es decir, s. c, i. p., i. v.). Los fármacos se preparan en metilcelulosa, agua u otro vehículo especificado (los ejemplos incluyen PEG400, beta-ciclodextrano al 30% y propilenglicol). El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden cada 10 minutos durante un periodo posterior a la dosificación de 1 -6 horas adicionales. El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) basado en el caudal del aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los orificios de entrada y salida. Los controladores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja separados una pulgada (2.54 cm) de cada eje, la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos haces consecutivos y los resultados se registran como recuentos. El consumo de oxígeno en reposo, durante los periodos anterior y posterior a la dosificación, se calcula promediando los valores de consumo de 02 de 10 minutos, excluyendo periodos de alta actividad ambulatoria (recuento de actividad ambulatoria > 100) y excluyendo los 5 primeros valores del periodo previo a la dosis y el primer valor del periodo posterior a la dosis. El cambio en el consumo de oxígeno se proporciona como porcentaje y se calcula dividiendo el consumo de oxígeno en reposo posterior a la dosis entre el consumo de oxígeno previo a la dosis *100. Los experimentos se harán normalmente con n = 4-6 ratas y los resultados se proporcionan como media +/- EEM. Un aumento en el consumo de oxígeno de >10% se considera un resultado positivo. Históricamente, las ratas tratadas con vehículo no tienen cambio en el consumo de oxígeno respecto del basal previo a la dosis.
Experimento farmacocinético Un compuesto representativo de la presente invención (ejemplo 1A) y un compuesto comparativo (ejemplo 2A) se dosificaron individualmente a dos ratas JVC/CAC macho diferentes a 1 mg/kg en 10% de etanol y 90% de vehículo (30% de beta-ciclodextrina-sulfobutiléter). La sangre se recogió posteriormente a 0.083, 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8 y 20 horas posteriores a la administración i.v. Después de centrifugar las muestras de sangre para conseguir plasma, las concentraciones de plasma se determinaron mediante CL/EM/EM. El análisis farmacocinético (PK) se determinó introduciendo los datos resultantes de concentración con el tiempo en un sistema de gestión de información de laboratorios WatsonMR (LIMS). La eliminación promedio para el compuesto comparativo (ejemplo 2A) fue muy alta a 361 ml/minuto/kg, aproximadamente 5 veces el flujo sanguíneo hepático. La semivida fue muy corta a 0.7 horas, y el volumen de distribución fue alto a 10 l/kg. A diferencia del compuesto comparativo, el compuesto del ejemplo 1A tenía un perfil PK moderado. La eliminación fue 18.6 ml/minuto/kg, la semivida fue 2.9 horas y el volumen de distribución fue 2 l/kg. Claramente, el compuesto de la presente invención (ejemplo 1A) proporciona un mejor perfil PK que el compuesto comparativo (ejemplo 2A), que se traduciría en una dosis menor.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno o metilo; R2 es alquilo (C3-C10), cicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente condensado a un anillo de benceno o -(CH(R))m(CH2)n-A, en el que m es 1 ; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, metilo o etilo; y A es alcoxi (C C4), fenoxi, fenilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, o heteroa lo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; y en el que dicho fenilo, dicho cicloalquilo, dicho heterociclo y dicho heteroarilo están condensados opcionalmente a un anillo de benceno o están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, halógeno, alquilo (C1 -C4) , -CF3, -OCF3, alcoxi (? ?^), CN, acetilamino o fenoxi; R4 es hidrógeno o halógeno; y R5 es hidrógeno o halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es hidrógeno; R2 es alquilo (C4-C10); R4 es hidrógeno o flúor; y R5 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 4-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida; y 4-{2,6-difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es hidrógeno; R2 es cicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente condensado a un anillo de benceno; R4 es hidrógeno o flúor; y R5 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 4-[2-fluoro-4-(indan-2-ilaminometil)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; 4-{4-ciclohexilaminometil-2,6-difluoro-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; y 4-[2,6-difluoro-4-(indan-2-ilaminometil)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es hidrógeno; R2 es -(CH(R))m(CH2)n-A, en el que m es 1 , n es 0 y A es cicloalquilo de 3-6 miembros, piridinilo o heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en el que dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con hidroxi; R4 es hidrógeno o flúor; y R5 es hidrógeno o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 4-(2-fluoro-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; 4-(2-fluoro-4-{[(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; 4-(2-fluoro-4-{[(1 -hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; 4-(2,6-difluoro-4-{[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; 4-(2,6-difluoro-4-{[(1 -hidroxi-ciclohexilmetil)-amino]-metil}-fenoxi)-2-hidroxi-benzamida; y 4-{2-fluoro-4-[((R)-1 -piridin-2-il-propilamino)-metil]-fenoxi}-2-hidroxi-benzam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R es hidrógeno; R2 es -(CH(R))m(CH2)n-A, en el que m es 1 , n es 1 y A es alcoxi (Ci-C ), fenoxi, cicloalquilo de 3-6 miembros o heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N; R4 es hidrógeno o flúor; R5 es hidrógeno o flúor; y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 4-{4-[(2-ciclopropil-etilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida; 4-{2- fluoro-4-[(2-fenoxi-etilamino)-met¡l]-fenox¡}-2-hidroxi-benzam¡da;4-{2-fl^ [(2-isopropox¡-etilam¡no)-met¡l]-fenoxi}-2-hidroxi-benzam¡da; 4-{4-[(2-cicloprop¡l-etilam¡no)-metil]-2,6-d¡fluoro-fenox¡}-2-hidroxi-benzamida; y 4-(2,6-d¡fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-et¡lamino]-metil}-fenoxi)-2-hidrox¡-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es la sal clorhidrato de 4-{4-[(2-ciclopropil-etilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida. 1 1 . - Un compuesto que tiene la siguiente formula 12. - Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 1. 13. - Una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y (¡i) al menos un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende además al menos un agente farmacéutico adicional. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque al menos un agente farmacéutico adicional es un agente contra la obesidad. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho agente contra la obesidad se selecciona del grupo constituido por: inhibidores de apo-B/MTP, antagonistas o agonistas inversos del receptor de cannabinoides 1 (CB-1 ) , inhibidores de 1 1 p-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (tipo 1 de ? ? ß-HSD), péptido YY3-36, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina, análogos de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5-HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteínas relacionadas con agouti humano, antagonistas o agonistas inversos de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3 y agonistas de neuromedina U. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho agente contra la obesidad es un antagonista del receptor de cannabinoides 1. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho agente contra la obesidad se selecciona de: rimonabant; A/-(piperidin-1-il)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida; [5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-A/-(1 -piperidinil)-1 H-pirazol-3-carboxamida]; A/-(piperidin-1-il)-4,5-difenil-1-metilimidazol-2-carboxamida; A/-(piperidin-1-il)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida; A/-(piperidin-1 -il)-4,5-di-(4-metilfenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida, A/-ciclohexil-4,5-di-(4-metilfenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida; /V-(ciclohexil)-4-(2,4-d¡clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida; A/-(fenil)-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-clorofenil)-1 -metilimidazol-2-carboxamida; amida del ácido 1 -[9-(4-cloro-fenil)-8-(2-cloro-fenil)-9 -/-purin-6-il]-4-et¡lamino-piperidin-4-carbox¡lico o una sal clorhidrato, mesilato o besilato de la misma; amida del ácido 1-[7-(2-cloro-fenil)-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-etilamino-azetidin-3-carboxílico; amida del ácido 1 -[7-(2-cloro-fenil)-8-(4-cloro-fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazin-4-il]-3-metilamino-azetid¡n-3-carboxílico; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2-difluoro-propil)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona; 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-cloro-fenil)-7-(2,2-difluoro-propil)-6,7-dihidro-2H,5H-4-oxa-1 ,2,7-triaza-azulen-8-ona; 2-(2-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-2,6-dihidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; (S)-4-cloro-A/-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-bencenosulfonamida; (S)-/V-{[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-metilamino-metilen}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida; A/-piperidino-5-(4- bromofen¡l)-1-(2,4-d¡clorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxam¡da; 1 -[bis-(4-cloro-fenil)-met¡l]-3-[(3,5-difluoro-fen¡l)-metanosulfon¡l-metilen]-azet¡dina; A/-[1 S,2S]-(4-(4-clorofen¡l)-3-(3-c¡anofenil)butan-2-¡l)-2-metil-2-(5-(trifluorometil)p¡r¡din-2-iloxi)propanam¡da; 4-{[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-1 -benzofuran-3-¡l]carbonil}benzon¡tr¡lo; 1-[2-(2,4-d¡clorofenil)-2-(4-fluorofen¡l)-benzo[1 ,3]dioxol- 5- sulfonil]-p¡peridina; o [3-amino-5-(4-clorofen¡l)-6-(2,4-diclorofen¡l)-fluoro[2,3-b]piridin-2-il]-fenil-metanona. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicho agente contra la obesidad se selecciona de: rimonabant; amida del ácido 1 -[9-(4-cloro-fenil)-8-(2-cloro-fenil)-9H-purin- 6- il]-4-etilamino-piperidin-4-carboxílico, sal clorhidrato; o A/-[1 S,2S]-(4-(4-clorofenil)-3-(3-cianofenil)butan-2-il)-2-metil-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)propanamida. 20. - El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está mediado por la antagonización de los receptores opioides mu, kappa o delta en animales. 21 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicha enfermedad, afección o trastorno es obesidad. 22.- El uso de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está mediado por la antagonización de los receptores opioides mu, kappa o delta en animales. 23.- El uso de una primera composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y el uso de una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para preparar un primer y segundo medicamentos, respectivamente, útiles para tratar una enfermedad, afección o trastorno que está mediado por la antagonización de los receptores opioides mu, kappa o delta en animales. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho al menos un agente farmacéutico adicional es un agente contra la obesidad. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho agente contra la obesidad se selecciona del grupo constituido por: inhibidores de apo-B/MTP, antagonistas o agonistas inversos del receptor de cannabinoides 1 (CB-1 ), inhibidores de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (tipo 1 de ? ? ß-HSD), péptido YY3-36, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas ß3 adrenérgicos, agonistas de dopamina, análogos de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5-HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o análogos de la misma, antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteínas relacionadas con agouti humano, antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3 y agonistas de neuromedina U. 26. - El uso como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde dicho primer medicamento y dicho segundo medicamento se adapta para ser administrable simultáneamente. 27. - El uso como el que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde dicho primer medicamento y dicho segundo medicamento se adapta para ser administrables secuencialmente en cualquier orden.
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