MX2009002445A

MX2009002445A - Uso de polioles para obtener formas polimorfas estables de rifaximina.

Info

Publication number: MX2009002445A
Application number: MX2009002445A
Authority: MX
Inventors: Giuseppe Bottoni; Giuseppe Claudio Viscomi; Paola Maffei; Milena Bachetti
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 2006-09-05
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2009-03-20
Also published as: HRP20170770T1; ES2626236T3; TWI335822B; KR20120044341A; AU2007293266A1; KR101279477B1; TW200815032A; NZ574625A; MA30726B1; US10280177B2; EA015002B1; TN2009000030A1; US20170101417A1; JP2010502584A; CN101511343A; BRPI0715853B8; BRPI0715853A8; CY1119132T1; JO3640B1; CA2645724A1

Abstract

Polioles que estabilizan la forma polimorfa de la rifaximina, en particular la forma ß; cuando se agregan al polvo de rifaximina polioles con al menos dos grupos hidroxi, el polimorfo ß es estable y permanece estable a lo largo del tiempo, independientemente de la humedad ambiente; en esta invención se describe un método para preparar formulaciones constituidas por formas polimorfas puras y estables capaces de dar un producto farmacéutico.

Description

USO DE POLIOLES PARA OBTENER FORMAS POLIMORFAS ESTABLES DE RIFAXIMINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los ingredientes activos contenidos en productos medicinales pueden estar disponibles en formas polimorfas que tienen diferentes propiedades físico-químicas, como por ejemplo, solubilidad y estabilidad química. En los productos medicinales, las dos propiedades mencionadas son críticas para la absorción in vivo del ingrediente activo y, en consecuencia, para la eficacia y seguridad del producto después de su administración a humanos o animales. Hay un gran número de trabajos científicos sobre este tema. Algunos artículos, por ejemplo, son los siguientes: doxazosina (Sohn Y.T.et al., Arch. Pharm. Res., 2005;28, 730-735); tranilast (Vogt F.G. et al., J. Pharm. Sci., 2005, 94,651 -65); clopidogrel (Koradia V., et al., Acta. Pharm., 2004, 54(3), 193-204); celecoxib (Chawla G. et al., Pharm. Dev. Technol., 2004 9(4), 419-33); ketorolac (Sohn Y.T. et al. , Arch. Pharm. Res. 2004, 27(3), 357-60); fluconazol (Caira M.R. et al., J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 601 -1 1 ); piroxicam (Vrecer F. et al., Int. J. Pharm., 2003, 256( 1 -2), 3-15); teofilina (Airaksinen S. et al., Int. J. Pharm., 2004, 276( 1 -2), 129-41 ). Por las razones antes mencionadas, la autoridad médica responsable de aprobar la comercialización de productos medicinales requiere información sobre las propiedades y la consistencia de producción de los ingredientes activos polimorfos en estado sólido; es importante evitar la modificación de la forma polimorfa durante la etapa de producción y almacenamiento de la preparación farmacéutica. Con esta finalidad, es importante seleccionar entre todas las posibles formas polimorfas aquellas que exhiben la mayor estabilidad a lo largo del tiempo, como lo describe Rodriguez-Spong B. et al. en Adv.Drug Deliv. Rev., 2004, 56(3), 241 -74. Para obtener una forma polimorfa más estable, a menudo se usan ingredientes activos salinos, como se describe en Adv. Drug Del. Rev., 2006, 56, 231 -334. La rifaximina es un antibiótico que pertenece a la familia de la rifampicina, disponible en comprimidos, granulos para suspensión oral y ungüento, que se comercializa en Europa, en los EE.UU. y en muchos otros países. La rifaximina puede existir en las formas polimorfas a, ß y ? descritas por Viscomi G.C. et al. en IT MI2003 A 002144,(2003) y en la Patente de los EE.UU. 7,045,620 B1 , (2003), y en las formas polimorfas d y e descritas por Viscomi G.C. et al. en la EP 1698630 (2005). Estas formas polimorfas tienen gran importancia porque pueden cambiar la disolución intrínseca en aproximadamente diez veces y la biodisponibilidad de la rifaximina en casi seiscientas veces, como lo describe Viscomi et al. en la WO 2005/044823 (2004). Estos cambios tienen un fuerte efecto sobre la eficacia y la seguridad del producto. Asimismo, se conoce por la Patente de los EE.UU. 7,045,620 B1 , (2003) y la EP 1698630 (2005) que las formas polimorfas de la rifaximina se pueden convertir fácilmente en otras formas, de acuerdo con la posibilidad de adquirir o perder agua. Estas transformaciones también pueden ocurrir en estado sólido debido a cambios en las condiciones de humedad y temperatura. Por ejemplo, en ambientes con una humedad relativa de alrededor del 50% o más, el polimorfo a se convierte en el polimorfo ß. Otro ejemplo lo representa el polimorfo e, que se puede obtener por secado del polimorfo d, como se describe en la EP 1698630 (2005) y cuya biodisponibilidad es veinte veces menor en comparación con la que exhibe la forma d. Las diferentes formas polimorfas de la rifaximina se pueden usar de manera favorable como productos homogéneos y puros en la fabricación de los productos medicinales que contienen rifaximina, ya que la eficacia y la seguridad del producto se puede modular usando la forma polimorfa correcta. La técnica anterior permite conocer la importancia de las condiciones de producción de los productos medicinales que contienen rifaximina que, en caso de no ser controladas oportunamente, pueden dar lugar a transformaciones indeseables de las formas polimorfas de la rifaximina. Asimismo, también las etapas de trabajo que se usan en la producción del producto farmacéutico y que incluyen el uso de agua, por ejemplo la granulación húmeda del polvo, el procedimiento de recubrimiento con película usando agua como solvente y el secado pueden modificar la forma polimorfa de la rifaximina elegida. También el almacenamiento de la rifaximina y del producto medicinal que la contiene puede originar problemas, ya que con el tiempo la humedad puede modificar la forma polimorfa; por lo tanto, se debe prestar especial atención a la fabricación. Como se describió anteriormente, resulta ventajoso desde el punto de vista industrial contar con formas polimorfas de rifaximina bajo condiciones que sean independientes de la humedad ambiente, a fin de permitir la producción con la remoción de agua sin modificar el polimorfismo. Se ha encontrado de manera sorprendente, lo que es el real objeto de la presente invención, que el agregado de compuestos que tienen al menos dos grupos hidroxi, que en adelante se denominan polioles, confieren estabilidad a la forma polimorfa de la rifaximina. De acuerdo con esta invención, "polioles" significa polialcoholes (como etilenglicol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, eritritol, pentaeritritol, etc.); monosacáridos y polisacáridos, como la fructosa, dextrosa, sacarosa, almidón, la celulosa y sus derivados (hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, etc.); maltodextrina, dextrina, goma xantán y similares; dihidroxiácidos y polihidroxiácidos (como ácido málico, tartárico, cítrico, etc.). Se prefieren los compuestos químicos representados por la fórmula I: H-[0-CH-( X)-CH2]n-OH (I) donde X es hidrógeno o alquilo inferior, y n puede ser de 1 a 20, o 1 ,2,3-propanotriol y ,2-propanodiol. En particular, cuando se agregan polioles a uno de los polimorfos de la rifaximina, y precisamente al polimorfo ß, esta forma polimorfa no cambia su forma cristalina, incluso en las condiciones conocidas hasta ahora y bajo las cuales se observaban estos cambios. Después del secado, el contenido de agua del polimorfo ß de la rifaximina, revelado en la Patente de los EE.UU. No. 7,045,620 B1 , disminuye a un porcentaje inferior al 4.5% en peso, y el polimorfo se convierte en polimorfo a. Cuando los polioles se agregan a la rifaximina ß, ésta resulta estable incluso cuando el contenido residual de agua de la forma sólida es inferior al 4.5%; asimismo, el almacenamiento de este polimorfo es independiente de la humedad relativa ambiente. Entre los polimorfos de la rifaximina, la forma ß es muy importante porque es la menos absorbida de todas las formas polimorfas de rifaximina, como lo revela Viscomi G.C. et al., en la WO2005/044823 (2004) y en la EP 1698630 (2005). Es muy importante que la rifaximina tenga una baja absorción, ya que posee una eficaz actividad antibacteriana en el tracto gastrointestinal contra un amplio espectro de microorganismos responsables de la diarrea infecciosa, exhibiendo un excelente perfil de seguridad debido a que no se absorbe en humanos, como lo revela Dascombe J.J. et al. en Int. J.

Clin. Pharmacol. Res., 1994,14(2), 51 -56. Se ha demostrado en la WO 2005/044823 y en la EP 1698630 (2005) que la absorción de la rifaximina depende únicamente de su polimorfismo y que es posible tener diferencias de absorción de casi seiscientas veces entre los distintos polimorfos; por lo tanto, el uso del polimorfo ß, que es el que menos se absorbe, resulta sumamente ventajoso. En realidad, la inducción de cepas bacterianas resistentes al antibiótico es un posible efecto adverso relacionado con el uso de antibióticos. En el caso de la rifaximina esto tiene particular importancia, ya que la rifaximina pertenece a la familia de la rifampicina, que se usa ampliamente en el tratamiento de la tuberculosis, una patología que ha recrudecido, como lo describe Kremer L.et al. en Expert Opin. Investig. Drugs, 2002, 1 1 (2), 153-157. De acuerdo con la presente invención, entre todos los polioles disponibles, los de la fórmula H-[0-CH2-CH2]n-OH y sus mezclas (donde n puede ser de 2 a 16), así como los compuestos 1 ,2,3-propanotriol y 1 ,2-propanodiol tienen gran importancia porque todos se usan en la preparación de formulaciones farmacéuticas para humanos y animales y tienen además una propiedad plastificante que puede hacerlos útiles como aditivos en preparaciones farmacéuticas que incluyen recubrimientos, como gránulos y comprimidos. Se ha encontrado, lo que es el verdadero objeto de la presente invención, que los compuestos de la fórmula H-[0-CH2-CH2]n-OH y sus mezclas (donde n puede ser de 2 a 16), así como los compuestos 1 ,2,3- propanotriol y 1 ,2-propanodiol, pueden operar como estabilizantes para la forma polimorfa ß y como plastificantes para la preparación de un recubrimiento que también es gastrorresistente (mediante el uso de celulosa o derivados, del ácido acrílico o metacrílico) y con capacidad para revestir granulos y comprimidos de rifaximina, mediante el uso de soluciones acuosas de polioles en concentraciones entre el 5% (p/p) y el 50% (p/p), preferiblemente entre el 10% (p/p) y el 30% (p/p), la posterior eliminación del exceso de agua y la obtención y almacenamiento de la forma polimorfa ß.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se describió anteriormente, el objeto de la presente invención es el uso de los polioles antes descritos para estabilizar formas polimorfas de la rifaximina, en particular la forma ß, como lo revela Viscomi G.C. et al., en la Patente de los EE.UU. No. 7,045,620 B1 (2003), con el fin de obtener una preparación farmacéutica que contiene la forma ß de la rifaximina, donde el contenido residual de agua del ingrediente activo rifaximina es inferior al 4.5% (p/p), y para mantener el polimorfo ß sin cambios durante la etapa de producción que directa o indirectamente puede llevar al secado de la rifaximina, es decir, bajo condiciones que, sin el uso de polioles, no permitirían conservar la forma ß, la que efectivamente se transformaría en otra forma polimorfa de la rifaximina, de acuerdo con la severidad de la condición de secado aplicada.

Se ha encontrado que poniendo en contacto rifaximina ß con una solución acuosa de poliol en una concentración del 5% (p/p) al 50% (p/p), y preferiblemente entre el 10% (p/p) y el 30% (p/p) durante un período de tiempo, generalmente entre 1 y 24 horas, se obtiene rifaximina en la forma ß, que resulta estable incluso cuando el contenido residual de agua en la forma sólida se lleva a un valor inferior al 4.5% (p/p). Los polioles descritos anteriormente, o una mezcla de los mismos, que son el objeto de esta invención, se pueden agregar a la rifaximina ß puros o mezclados con una cantidad de diluyentes conocida en la tecnología farmacéutica para mejorar la suavidad y favorecer la interacción con los polioles, o una mezcla de los mismos. Para este propósito se pueden usar sustancias tales como sílice coloidal (por ejemplo, la sílice coloidal conocida como Aerosil®) y agregarlas al ingrediente activo en cantidades comprendidas entre el 1 % (p/p) y el 20% (p/p), y preferiblemente entre el 0.2% (p/p) y el 5% (p/p). El procedimiento de interacción entre uno de dichos polioles antes descritos, o una mezcla de los mismos, y la rifaximina se puede obtener con cualquier procedimiento conocido en el campo de la tecnología farmacéutica que permita el mezclado íntimo de los componentes. Uno de dichos polioles, o una mezcla de los mismos, se puede aplicar después de una adecuada dilución en agua con un procedimiento de granulación en el que la solución se agrega en el momento adecuado al polvo que contiene el ingrediente activo, o que está constituido exclusivamente por el mismo, mezclando en forma apropiada. La operación se puede llevar a cabo en un granulador tradicional o en un granulador de alta velocidad que tiene una hoja rotatoria y un triturador para favorecer el mezclado de los componentes. El agregado de la solución de uno o más polioles a la mezcla de polvos se puede hacer manualmente, tomando la precaución de agregar lentamente la solución al polvo o a la mezcla de polvos para favorecer la interacción de los componentes o, más adecuadamente, se puede llevar a cabo con un sistema de bombeo apropiado, por ejemplo, bomba lobular, bomba de pistón o bomba peristáltica, y con el uso de un atomizador que permite pulverizar la solución, favoreciendo así una mejor interacción entre los componentes. Cuando se realiza la granulación, el exceso de agua se puede eliminar usando un sistema de secado tradicional conocido en el campo de la tecnología farmacéutica mediante el secado en un horno estático o mediante el secado en un aparato de lecho fluidizado. La temperatura de secado puede estar entre 30°C y 90°C, preferiblemente entre 40°C y 80°C. El tiempo de secado depende del aparato utilizado, de la cantidad de polvo a secar y de la humedad residual deseada. La aplicación de la solución que contiene uno de los polioles antes mencionados, o una mezcla de los mismos, también se puede llevar a cabo con un aparato de lecho fluidizado. En este caso, un flujo de aire caliente mantiene en suspensión el polvo que contiene el ingrediente activo, o que está constituido exclusivamente por dicho principio, y al mismo tiempo se lo rocía con la solución que contiene uno de los polioles antes mencionados o una mezcla de los mismos finamente nebulizada. En este caso, la mezcla íntima de la solución que contiene los polioles, o una mezcla de los mismos, con la rifaximina sólida tiene lugar en el mismo momento que el procedimiento de secado. El experto en la técnica farmacéutica está en condiciones de obtener un producto con el contenido residual de agua deseado modificando los parámetros críticos, como la temperatura del aire de entrada, la capacidad del aire de entrada y la velocidad de aplicación de la solución. La temperatura del aire de entrada generalmente se fija entre 20°C y 90°C, preferiblemente entre 30°C y 80°C. La velocidad de aplicación de la solución está estrechamente relacionada con la temperatura del aire que mantiene en suspensión el polvo. El objetivo, bien conocido para el experto en la técnica, es mantener constante la temperatura de la mezcla durante todo el procedimiento. De hecho, una velocidad de aplicación demasiado rápida resultaría en una humidificación excesiva, con aglomeración del polvo, impidiendo la mezcla necesaria para obtener una acción eficaz sobre el polvo, en tanto una velocidad de aplicación excesivamente lenta podría hacer que aumente la temperatura de la mezcla, con la posible degradación del ingrediente activo. La presente invención se puede obtener mediante cualquier otro procedimiento farmacéutico que posibilite un mezclado íntimo de la solución que contiene los polioles antes mencionados, o una mezcla de los mismos, y el posterior secado. Los compuestos preferentes que tienen la fórmula H-[0-CH2-CH2]n-OH (donde n puede ser de 2 a 10) y sus mezclas, y los compuestos 1 ,2,3-propanotriol y 1 ,2-propanodiol, se pueden agregar en concentraciones comprendidas entre el 5% (p/p) y el 50% (p/p), preferiblemente entre el 10% (p/p) y el 30% (p/p), como componentes de mezclas acuosas adecuadas para el recubrimiento con película de preparaciones farmacéuticas orales sólidas, capaces de ofrecer liberación controlada o gastrorresistencia. La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLO 1 Preparación de la forma 3 de la rifaximina con contenido residual de agua inferior al 4.5% Se mezclan 199 gramos de la forma ß de la rifaximina durante 5 minutos en un aparato de lecho fluidizado que tiene una temperatura de entrada de 80 °C, con 1 gramo de Aerosil®. Se rocía una suspensión formada por 390 gramos de agua y 13 gramos de 1 ,2-propanodiol sobre la mezcla de la forma ß de la rifaximina en un aparato de lecho fluidizado, usando una bomba peristáltica con una capacidad de 1 1 gramos/minuto y manteniendo la temperatura a un valor constante de 80°C durante todo el procedimiento. La mezcla se seca a 80 °C, y el secado se continúa hasta que la pérdida de peso se hace constante. Se determina el contenido residual de agua en los microgránulos (Karl Fisher), que resulta igual al 2.2%. Los microgránulos así obtenidos se someten a espectroscopia de rayos X y el difractograma, que se muestra en la figura 1 , corresponde al polimorfo ß de la rifaximina. Se obtienen los mismos resultados cuando se reemplaza el 1 ,2-propanodiol con eritritol o manitol.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 Este ejemplo demuestra que en ausencia de polioles, una rifaximina con un contenido residual de agua inferior al 4.5 % no toma la forma polimorfa ß, y que el agregado del poliol permite obtener rifaximina en un estado sólido en la forma ß con un contenido residual inferior al 4.5 % (Las operaciones son las mismas que las descritas en el ejemplo 1 , donde la solución rociada no contiene 1 ,2-propanodiol). Se mezclan 199 gramos de la forma ß de la rifaximina durante 5 minutos en un aparato de lecho fluidizado que tiene una temperatura de entrada de 80 °C, con 1 gramo de Aerosil®. Se rocían 400 gramos de agua sobre la mezcla de la forma ß de la rifaximina en un aparato de lecho fluidizado, usando una bomba peristáltica con una capacidad de 1 gramos/minuto y manteniendo la temperatura a un valor constante de 80 °C durante todo el procedimiento. La mezcla se seca a 80 °C, y el secado se continúa hasta que la pérdida de peso se hace constante. Se determina el contenido residual de agua en los microgránulos (Karl Fisher), que resulta igual al 1 .1 %. Los microgránulos así obtenidos se someten a espectroscopia de rayos X y el difractograma que se muestra en la figura 2 corresponde al polimorfo a de la rifaximina.

EJEMPLO COMPARATIVO 3 Este ejemplo demuestra la importancia de la presencia del grupo hidroxi en un poliol para obtener una rifaximina en la forma polimorfa ß con un contenido residual de agua inferior al 4.5%. Las operaciones son las mismas que las descritas en el ejemplo 1 , donde el 1 ,2-propanodiol es sustituido por un poliol que tiene el grupo hidroxi esterificado, por ejemplo, 1 ,2,3-propanotriol triacetato. Se mezclan 199 gramos de rifaximina durante 5 minutos en un aparato de lecho fluidizado que tiene una temperatura de entrada de 80 °C, con 1 gramo de Aerosil®. Se rocía una suspensión formada por 382.75 gramos de agua y 12.75 gramos de 1 ,2,3-propanotriol triacetato sobre la mezcla de la rifaximina en un aparato de lecho fluidizado, usando una bomba peristáltica con una capacidad de 1 1 gramos/minuto y manteniendo la temperatura a un valor constante de 80°C durante todo el procedimiento. La mezcla se seca a 80°C, y el secado se continúa hasta que la pérdida de peso se hace constante. Se determina el contenido residual de agua en los microgránulos (Karl Fisher), que resulta igual al 0.5%. Los microgránulos así obtenidos se someten a espectroscopia de rayos X y el difractograma que se muestra en la figura 3 corresponde al polimorfo a de la rifaximina.

EJEMPLO 4 Preparación de la rifaximina ß con un contenido residual de agua inferior al 4.5% en presencia de PEG 400 Se mezclan 199 gramos de rifaximina durante 5 minutos en un aparato de lecho fluidizado que tiene una temperatura de entrada de 80 °C, con 1 gramo de Aerosil®. Se rocía una suspensión formada por 360 gramos de agua y 40 gramos de PEG 400 (polietilenglicol con la fórmula H-[0-CH2-CH2]n-OH) sobre la mezcla de la rifaximina en un aparato de lecho fluidizado, usando una bomba peristáltica con una capacidad de 6 gramos/minuto y manteniendo la temperatura a un valor constante de 80 °C durante todo el procedimiento. La mezcla se seca a 80 °C, y el secado se continúa hasta que la pérdida de peso se hace constante. Se determina el contenido residual de agua en los microgránulos (Karl Fisher), que resulta igual al 0.8%. Los microgránulos así obtenidos se someten a espectroscopia de rayos X y el difractograma que se muestra en la figura 4 corresponde al polimorfo ß de la rifaximina. Se obtienen los mismos resultados usando hidroxietil celulosa o ácido tartárico en lugar de PEG 400.

EJEMPLO 5 Preparación de microqránulos qastrorresistentes de rifaximina ß con un contenido residual de agua inferior al 4.5% en presencia de 1 ,2- propanodiol Este ejemplo demuestra que el poliol 1 ,2-propanodiol agregado a la rifaximina para obtener rifaximina ß con un contenido residual de agua inferior al 4.5% puede operar simultáneamente como plastificante en la preparación de películas para recubrir gránulos sin el agregado de otros compuestos que tengan esta función. Se cargan 25.000 gramos de la rifaximina en polvo y 125 gramos de Aerosil®, que actúa como fluidificante en un aparato de lecho fluidizado para la aplicación de películas de recubrimiento sobre ingredientes activos con película Glatt tipo GPC 30, con un sistema Wurster de 45.72 cm. Al mismo tiempo, se prepara una suspensión como se describe en el cuadro 1 en una mezcladora bajo agitación.

CUADRO 1 Los componentes sólidos se dispersan homogéneamente en agua desmineralizada con un homogenizador de alta velocidad Ultra Turrax. La suspensión homogenizada se carga en el aparato tipo Wurster con una bomba peristáltica y se nebuliza sobre la mezcla de polvo de rifaximina y Aerosil ® 200 a una presión comprendida entre 1 .0 y 1 .5 bar a través de una tobera de 1 .8 mm. La aplicación de la película de recubrimiento se lleva a cabo bajo las mismas condiciones descritas en el cuadro 2.

CUADRO 2 El contenido de aire residual en los microgránulos así obtenidos, determinado de acuerdo con Karl Fischer, resultó igual al .2%. El difractograma de rayos X de los microgránulos obtenidos, que se muestra en la figura 5, corresponde al polimorfo ß.

EJEMPLO 6 Preparación farmacéutica de la rifaximina ß preparada en bolsas termoselladas Se tamizan 9.12 kg de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina preparados de acuerdo con el ejemplo 5, 19.58 kg de sorbitol, 0.49 kg de aspartamo, 0.21 kg de ácido cítrico anhidro, 2.10 kg de pectina, 2.10 kg de manitol, 0.21 kg de neohesperidina DC, 1 .12 kg de saborizante de cereza y 0.07 kg de gel de sílice con un tamiz de 0.5 mm y después se mezcla durante 20 minutos en un mezclador en V. La mezcla resultante se divide y se coloca en bolsas termoselladas que contienen 5 gramos de producto que corresponden a 800 mg de la rifaximina. La composición de la especialidad medicinal contenida en la bolsa termosellada se muestra en el siguiente cuadro 3: CUADRO 3 La gastrorresistencia de los microgránulos contenidos en las bolsas termoselladas se evalúa al cabo de 12 meses de almacenamiento a 25 °C, según se describe en la USP, 28a ED., pág. 2417, obteniendo los mismos resultados que los que se obtienen con los microgránulos preparados en la forma descrita en el ejemplo 1 , es decir, una disolución igual al 2.2% en ácido clorhídrico 0.1 N e igual al 91 .1 % en solución amortiguadora a pH 6.8.

EJEMPLO 7 Preparación farmacéutica en forma de comprimidos que contienen rifaximina ß preparada de acuerdo con el ejemplo 5 Se tamizan 9.3 kg de microgránulos gastrorresistentes de rifaximina preparados de acuerdo con el ejemplo 1 , 593 g de glicolato sódico de almidón, 100 g de estearato de magnesio por un tamiz de 0.5 mm y luego se mezcla durante 20 minutos en una mezcladora en V. La mezcla resultante se conforma en comprimidos usando una máquina rotatoria para fabricar comprimidos (Fette 1200) equipada con troqueladores oblongos marcados de 19 x 9 mm, que rinde un peso final de 718 mg, equivalente a 400 mg de rifaximina. La composición del comprimido figura en el cuadro 4.

CUADRO 4 Después de recubren los comprimidos usando tolvas convencionales con una película de hidroxipropilmetilcelulosa para mejorar su aspecto y obtener el enmascaramiento del sabor. La composición unitaria de la película figura en el cuadro 5: CUADRO 5 Composición del recubrimiento Cantidad (mg) HPMC 14.07 Dióxido de titanio 4.10 EDTA-Na 0.05 Propilenglicol 1 .37 Óxido de hierro rojo E 172 0.41

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Uso de uno o más compuestos (definidos en la presente como "polioles"), que contienen al menos dos grupos hidroxi para estabilizar formas polimorfas de rifaximina.

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , de uno o más polioles seleccionados del grupo formado por polioles que contienen de dos a siete átomos de carbono y de dos a siete grupos hidroxi, monosacáridos, disacáridos, polisacáridos como almidón, celulosa y derivados de la celulosa, dextrina y maltodextrina, goma xantán, dihidroxiácidos y polihidroxiácidos.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , de uno o más polioles de la fórmula I: H-[O-CH(X)-CH2]n-OH ( donde X representa hidrógeno o alquilo inferior, y n puede ser de 1 a 20.

4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , de 1 ,2,3-propanotriol.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, de poliol que tiene la fórmula general H-[0-CH2-CH2]n-OH, donde n puede ser de 2 a 14.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, de 1 ,2-propanodiol.

7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , de poliol para obtener rifaximina en estado sólido en la forma polimorfa ß que tiene un contenido residual de agua inferior al 4.5%.

8. - Formas polimorfas de rifaximina en estado sólido estabilizadas por el uso de uno o más polioles de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua.

9. - Polimorfo ß de la rifaximina en estado sólido, estabilizado por el uso de uno o más polioles de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua.

10. - Preparaciones medicinal orales y tópicas que contienen rifaximina en la forma polimorfa ß, estabilizadas por el uso de uno o más polioles de las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua junto con excipientes bien conocidos en la técnica actual, tales como diluyentes, ligandos, lubricantes, desintegrantes, colorantes, saborizantes y edulcorantes, para el tratamiento de patologías que necesitan terapia con antibiótico. 1 1 . - Microgránulos gastrorresistentes de rifaximina ß, en donde el polimorfo ß está estabilizado con uno o más polioles de las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua. 12. - Rifaximina ß en bolsas termoselladas, en donde el polimorfo ß está estabilizado por el uso de uno o más polioles de las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua. 13.- Rifaximina ß en forma de comprimido, en donde el polimorfo ß está estabilizado por el uso de uno o más polioles de las reivindicaciones 1 a 6, independientemente del contenido residual de agua. 14.- Un procedimiento para la preparación de la rifaximina en la forma polimorfa ß de la reivindicación 9, caracterizado porque comprende poner en contacto la rifaximina en estado sólido con una solución acuosa de uno o más polioles de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en una concentración del 5% al 59% (p/p), a una temperatura entre 30 °C y 90 °C, durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas y , después de la separación del residuo sólido, secar a una temperatura entre 30 y 80 °C, a presión atmosférica o al vacío, durante un tiempo comprendido entre 2 y 72 horas. 15.- El procedimiento para la preparación de rifaximina en la forma polimorfa ß de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque comprende rociar una solución acuosa de poliol que contiene uno o más polioles de las reivindicaciones 1 a 6 en concentraciones comprendidas entre el 5 y el 50% (p/p) sobre la rifaximina ß en estado sólido en un aparato de lecho fluidizado a una temperatura de entrada entre 40 °C y 90 °C y someter a la mezcla así obtenida a secado bajo una corriente de aire a una temperatura entre 40 y 90 °C.