MX2009002311A - Composiciones farmaceuticas para tratamiento de infecciones fungales. - Google Patents

Abstract

Se proveen combinaciones sinergísticas de un inhibidor de escualeno-epoxidasa y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, que son útiles en particular en el tratamiento de enfermedades que involucran una infección fungal o que se sospeche que es fungal, para inmunomodulación o inmunosupresión en condiciones en las que la colonización fungal o que se sospecha que es fungal, por ejemplo, en la piel o las uñas, juega un papel, tal como dermatitis atópica, acné vulgar, dermatitis seborreica, rosácea u onicomicosis, y en situaciones de resistencia fungal.

Description

COM POSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAMIENTO DE INFECCIONES FUNGALES La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para usarlas en particular contra infecciones fúngales o enfermedades cutáneas inflamatorias. Se relaciona con u na composición farmacéutica que comprende un inhibidor de escualeno-epoxidasa , en combinación o en asociación con un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa . Si bien se conoce una actividad antifungal en varios inhibidores de escualeno-epoxidasa, tales como terbinafine, sólo recientemente se ha encontrado que los inhibidores de leucil-tARN-sintetasa constituyen una clase novedosa de antifungales con actividad de amplio espectro contra los dermatofitos, las levaduras y los mohos (ver, por ejemplo, W. Mao y coautores, N2690, A topical antifungal agent in development for the treatment of onychomycosis represents a new class of inhibidor and has a novel mechanism of action, Poster No. 769, Annual Meeting of the Society for I nvestigative Dermatology, Filadelfia , E. U . A. , del 3 al 6 de marzo de 2006) . Por lo tanto , la invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden un inhibidor de escualeno-epoxidasa, en combinación o en asociación con un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, en lo sucesivo llamado como abreviatura "las composiciones de la invención" . U n inhibidor de escualeno-epoxidasa adecuado es , por ejemplo, un antifungal de aril- o heteroarilmetilamina, de preferencia la clase de antifungales de alil- o bencilamina, por ejemplo, como los descritos en GB 1'579,879, EP 896, EP 24587, GB 2?16.171, GB 2?85.980, EP 164697, EP 221781 y EP 421,302. Se pueden citar, en particular, la naftifine (Exoderil®) o la butenafine (Mentax®), de preferencia la terbinafine (Lamisil®), es decir, (E)-N-metil-N-(l -naftilmetil)-6,6-dimetihept-2-en-4-amina de la fórmula I: en forma libre o en forma de sal, en particular la forma de sal de adición con ácido clorhídrico, descrita como ejemplo 16 en EP 24587, o en forma de la sal de adición con ácido málico, por ejemplo, la sal malato L-(-)-ácido, descrita en los ejemplos 1 a 3, por ejemplo, en WO 02/070455. Un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa adecuado, de preferencia está apuntando al dominio de edición de la leucil-tARN-sintetasa, y a la inhibición no competitiva de esa enzima, con respecto a ATP y la leucina. En particular, es una molécula pequeña que contiene boro, tal como un antifungal de 2,1-benzoxaborol disustituido, de preferencia sustituido en las posiciones 1 y 5 de la porción benzoxaboroi, especialmente sustituido en la posición 1 con hidroxi y en la posición 5 con una porción pequeña, tal como halógeno, metilo, metoxi o ciano. De preferencia es un compuesto de la fórmula II: en la que: RT es hidroxi, fenilo, vinilo o tiofen-3-ilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno de número atómico 9 a 35; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano; en forma libre o en forma de sal, cuando existan tales formas. El halógeno con número atómico 9 a 35 de preferencia es el flúor. El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de preferencia es metilo. El alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de preferencia es metoxi. Ri de preferencia es hidroxi. R2 de preferencia es hidrógeno. R3 de preferencia es halógeno, como se definió más arriba, o ciano; especialmente es flúor o ciano; más en especial, flúor. De preferencia está en la posición 5 de la porción 2,1 -benzoxaborol. Un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula II está constituido por los compuestos de la fórmula lia: en la que: R3a es halógeno con número atómico de 9 a 35; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano; en forma libre o en forma de sal, cuando existan tales formas. Se prefiere especialmente el compuesto de la fórmula II en el que R-i es hidroxi, R2 es hidrógeno y R3 está en la posición 5 y es flúor, es decir, (5-fluoro-1 ,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol), en lo sucesivo denominado por brevedad "AN2690". Los agentes activos de las composiciones de la invención son conocidos o pueden ser obtenidos de acuerdo con procesos conocidos o de acuerdo con procesos análogos a los procesos conocidos, por ejemplo, como respecto a los 2,1-benzoxaboroles, como se describen en J. J. Plattner y coautores: Medicinal chemistry of AN2690. A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis, Poster No. 775, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Filadelfia, E. U. A., 3 al 6 de marzo de 2006). Se prefieren en particular las composiciones de la invención que comprenden un antifungal de arilmetilamina, en combinación o en asociación con un antifungal de 2,1 -benzoxaborol, en especial terbinafine, en combinación o en asociación con AN2690.

Son preferidas para usarlas en el tratamiento de condiciones en las que está implicada la inflamación , tales como dermatitis atópica, acné vulgar, dermatitis seborreica , rosácea y psoriasis, las composiciones de la invención en las que uno o ambos componentes poseen cierto g rado de actividad antiinflamatoria inherente, tales como naftalina o terbinafine, en combinación con AN2690. Tal como se usa aq uí, "tratamiento" incluye la prevención , o sea , un tratamiento profiláctico así como u no curativo. Se calcula la sinergia , por ejemplo, como está descrito en Berenbaum , Clin. Exp. Immunol. , 28 ( 1 977) 1 , usando un término de interacción para corregir las diferencias en el mecanismo entre los dos fármacos, tal como se describe en Chou y coautores, Transpl.

Proc , 26 ( 1 994) 3043. Se calcula el índice de sinergia de la siguiente manera: Dosis de A + Dosis de B + ( Dosis de A) x ( Dosis de B) AE B E AE X B E donde las dosis de los compuestos A y B representan las usadas en una combinación particular; y AE y BE son las dosis individuales de A y B, respectivamente, q ue den el mismo efecto. Si el resultado es menor que 1 , hay sinergia; si el resultado es 1 , el efecto es aditivo; si el resultado es mayor que 1 , A y B son antagonistas. Al graficar un isobolograma de la dosis de A / AE contra la dosis de B / BE, se puede determinar la combinación de máxima sinergia. La proporción sinerg ística , expresada en términos de la proporción en peso de las dos composiciones a las cantidades sinergísticas, a lo largo del isobolograma , especialmente al punto de máxima sinergia, o cerca de él , se puede usar entonces para determinar las formulaciones que contienen una proporción óptimamente sinerg ística de los dos compuestos La invención provee también productos y métodos para la coadministración de un inhibidor de escualeno-epoxidasa, por ejemplo, terbinafine, y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, por ejemplo, AN2690 , a dosis sinerg ísticamente efectivas, por ejemplo: • un método de tratamiento o prevención de enfermedades que impliquen infección fu ngal o que se sospecha sea fungal; o un método para ¡nmu nomodulación o inmunosupresión en una condición en la que una colonización fungal o que se sospecha que sea fungal , tiene un papel , o en situaciones de resistencia fungal , en un sujeto que sufre de, o está en riesgo de, dicha infección o condición ; que comprende coadministrar cantidades sinergísticamente efectivas de una composición de la invención ; • el uso de un inhibidor de escualeno-epoxidasa en la fabricación de un medicamento para coadministración en cantidades sinergísticamente efectivas, con un inhibidor de leucil-tARN- sintetasa ; • el uso de un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa en la fabricación de un medicamento para coadministración en cantidades sinerg ísticamente efectivas, con u n inhibidor de escualeno- epoxidasa . · un estuche de partes que comprende un inhibidor de escualeno-epoxidasa y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, en formas de dosis unitaria separadas, de preferencia donde las formas de dosis unitaria son adecuadas para la administración de los compuestos componentes en cantidades sinergísticamente efectivas, junto con instrucciones para el uso, opcionalmente con otros medios para facilitar el que se cumpla con la administración de los compuestos componentes, por ejemplo , una etiqueta o dibujos; el uso de un inhibidor de escualeno-epoxidasa en la fabricación de un estuche farmacéutico que se va a usar para facilitar la coadministración con un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa; el uso de un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa en la fabricación de un estuche farmacéutico que se va a usar para facilitar la coadministración con u n inhibidor de escualeno-epoxidasa ; un inhibidor de escualeno-epoxidasa y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa , como una preparación farmacéutica combinada , para uso simultáneo, separado o secuencial , de preferencia en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de una infección fungal, tal como onicomicosis, o para la inmunomodulación o la inmunosupresión , en una condición en la que tiene un papel la colonización fungal o que se sospecha que sea fungal; una composición farmacéutica que comprende un in hibidor de escualeno-epoxidasa, en combinación o en asociación con un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa , por ejemplo, en cantidades sinergísticamente efectivas, junto con al menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para uso en el tratamiento o la prevención de una infección fungal , tal como onicomicosis, o para la inmunomodulación o la inmunosupresión , en una condición en la que juega u n papel la colonización fungal o que se sospecha que sea fu ngal, o en una situación de resistencia fungal ; y • un proceso para la preparación de una composición de la invención , que comprende mezclar un inhibidor de escualeno- epoxidasa y u n inhibidor de leucil-tARN-sintetasa , en combinación o en asociación con al menos un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. Por "cantidades sinergísticamente efectivas" se q uiere decir una cantidad de inhibidor de escualeno-epoxidasa y u na cantidad de inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, q ue individualmente están por debajo de sus dosis efectivas respectivas para u na indicación relevante; pero que son farmacéuticamente activas al coadministrarlas, por ejemplo, en u na proporción sinerg ística, por ejemplo, como la que se calculó con anterioridad . Adicionalmente, "cantidades sinergísticamente efectivas" puede significar una cantidad de inhibidor de escualeno-epoxidasa y una cantidad de un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa que son individualmente iguales a sus respectivas dosis efectivas para una indicación relevante, y que dan por resultado un efecto más que aditivo. La cantidad molar de inhibidor de escualeno-epoxidasa presente, es aproximadamente desde similar a la cantidad de inhibidor de leucil-tARN-sintetasa , hasta más que esa cantidad ; de preferencia el doble o más. Las proporciones sinergísticas de inhibidor de escualeno-epoxidasa a inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, por lo tanto, son adecuadamente desde aproximadamente 1 : 1 0 hasta aproximadamente 50: 1 ; de preferencia desde aproximadamente 1 : 5 hasta aproximadamente 20: 1 ; muy preferible, desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 15: 1 , por ejemplo, aproximadamente 2 : 1 o 1 :2. Se pueden administrar las composiciones de la invención como una combinación libre, o se pueden formular los fármacos a una combinación fija, lo que acrecienta en gran medida la conveniencia para el paciente. Las dosis absolutas de los compuestos variarán , dependiendo de numerosos factores, por ejemplo, el individuo, la ruta de administración , la duración deseada , la velocidad de liberación del agente activo y la naturaleza y la severidad de la condición que se va a tratar. Por ejemplo , la cantidad de agentes activos requerida y su velocidad de liberación pueden ser determinadas sobre la base de técnicas ¡n vitro e in vivo conocidas, que determinan por cuánto tiempo permanece una concentración particular de ingred iente activo en el plasma de la sang re, a un nivel aceptable para un efecto terapéutico . Por ejemplo, en la prevención y en el tratamiento de infecciones fúngales o que se sospecha que sean fúngales, se administra adecuadamente u na dosis inicial de aproximadamente 2 a 3 veces la dosis de mantenimiento, seguida por una dosis diaria de aproximadamente 2 a 3 veces la dosis de mantenimiento, durante un periodo de una a dos semanas; y posteriormente, se disminuye gradualmente la dosis a razón de aproximadamente 5 por ciento por semana , hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. En general, las cantidades sinerg ísticamente efectivas de terbinafine y AN2690, en administración oral para uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades fúngales en animales superiores, por ejemplo, en humanos, son cantidades de terbinafine de hasta aproximadamente 50 mg/kg/día , por ejemplo, desde aproximadamente 0.25 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día; de preferencia, de aproximadamente 2.5 mg/kg/día, en combinación o coadministración con cantidades de AN2690 de hasta aproximadamente 2 mg/kg/día, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg/kg/día hasta aproximadamente 2 mg/kg/día , de preferencia aproximadamente 0.5 mg/kg/d ía, en una proporción sinerg ística, tal como se describe. Las formas de dosis unitaria adecuadas para coadministración oral de estos compuestos, por lo tanto, pueden contener del orden de aproximadamente 1 0 mg hasta aproximadamente 3000 mg , de preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de terbinafine y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1 00 mg, de preferencia de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 mg de AN2690. La dosis diaria para administración oral de preferencia se toma en una sola dosis; pero se puede distribuir en dos, tres o cuatro dosis al d ía . Para administración intravenosa, la dosis efectiva es inferior a la necesaria para la administración oral ; por ejemplo, aproximadamente la quinta parte de la dosis oral . Por "coadministración" se quiere decir la administración de los componentes de las composiciones de la invención juntas, o sustancialmente al mismo tiempo, por ejemplo, dentro de los quince minutos o menos, ya sea en el mismo vehículo o en vehículos separados; de modo que, en la administración oral , por ejemplo , estén presentes simultáneamente ambos compuestos en el tracto gastrointestinal. De preferencia , los compuestos son administrados como una combinación fija . Las composiciones de la invención incluyen composiciones adecuadas para admin istración por medio de cualquier ruta convencional, en particular, composiciones adecuadas para ser administradas por vía entérica , por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas; o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o bien tópicamente, por ejemplo, para tratar condiciones fúngales de la piel , las uñas o las mucosas, por ejemplo, en forma de una crema dérmica , un ungüento, gotas óticas, espuma, champú , solución, loción , gel, emulgel , laca para las uñas o preparación similar; por ejemplo, en una concentración de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso de cada componente, especialmente en combinación o en asociación con agentes intensificadores de la penetración , así como para aplicación a los ojos, por ejemplo, en la forma de una crema ocular, un gel o una preparación de gotas para los ojos; para tratar condiciones fúngales o que se sospecha que sean fúngales, en los pulmones y en las vías respiratorias, por ejemplo, en forma de composiciones inhalables, para aplicación en las mucosas, por ejemplo, en forma de tabletas vaginales, y para aplicación en onicomicosis, por ejemplo, en forma de una laca para las uñas. Se prefiere la administración tópica y las composiciones adaptadas para ser usadas, por ejemplo, en onicomicosis, tales como una laca para uñas. Sin embrago, se puede combinar el uso tópico y el uso sistémico con un componente administrado tópicamente, por ejemplo, AN2690, en asociación con el otro componente, administrado sistémicamente, por ejemplo, terbinafine, o viceversa. Las composiciones de la invención son adecuadamente emulsiones , microemulsiones, preconcentrados para emulsión o preconcentrados para microemulsión , o dispersiones de sólidos, especialmente preconcentrados para microemulsión de agua en aceite o microemulsiones de aceite en ag ua, que comprenden el inhibidor de la escualeno-epoxidasa e inhibidor de leucil-tARN-sintetasa , en una proporción sinerg ística. Se pueden preparar las composiciones de la invención de manera convencional , por ejemplo, mezclando u n inhibidor de escualeno-epoxidasa y un in hibidor de leucil-tARN-sintetasa , en combinación o en asociación con al menos un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. Los componentes agentes activos pueden estar en forma libre o en forma de u na sal aceptable para uso farmacéutico, según sea apropiado. Los siguientes ejemplos ilustran la invención . Los compuestos están en forma libre, es decir, en forma neutra o de base, a menos que se especifique de otra manera . Ejemplo 2: Tabletas Se prepara una tableta para uso oral , con clorhidrato de terbinafine g ran ulado y polvo de AN2690 en forma de una dispersión sólida, de manera convencional , en u na dosis de 600 mg , y contiene los siguientes ing redientes: Componente Cantidad (mg) Clorhid rato de terbinafine 281 .25 (correspondiente a 250 mg de base libre) AN2690 20.0 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) Celulosa microcristalina 48.30 Almidón de carboximetil-sodio 35.1 0 Hidroxipropilmetilcelulosa 3 cps 81 .70 Poloxamer 1 88 1 0.00 Lactosa, anhidra 67.50 Crospovidone 50.00 Estearato de magnesio 4.20 Total 600.00 Ejemplo 2: Crema Se prepara una crema con base disuelta de terbinafine, de manera convencional, con AN26907, ambas en una concentración de 1 por ciento en peso/peso, y contiene los siguientes ingredientes: Componente Cantidad (mq) Terbinafine base 1 .00 AN2690 10.00 Triglicéridos, cadena mediana 1 5.00 Alcohol oleílico 1 0.00 Cetilestearilsulfato de sodio 1 .00 Alcohol cetílico 4.00 Monoestearato de glicerilo 2.00 Alcohol bencílico 1 .00 Propilenglicol 5.00 Ácido cítrico 0.05 Hidróxido de sodio 0.02 Agua 44.93 Total 100.00 Ejemplo 2: U ngüento Se prepara un ungüento con clorhidrato de terbinafine y AN2690, en forma suspendida, de manera convencional , con u na concentración de 1 por ciento en peso/peso, y contiene los siguientes ingredientes: Componente Cantidad (mg) Clorhidrato de terbinafine 1.125 AN2690 10.00 Aceite mineral 40.00 Petrolato 38.875 Cera microcristalina 10.00 Total 100.00 Ejemplo 4: Tableta vaginal Se prepara una tableta para uso vaginal con clorhidrato terbinafine granulado y AN2690, de manera convencional, con dosis de 1600 mg, y contiene los siguientes ingredientes: Componente Cantidad (mq) Clorhidrato de terbinafine 281.25 (correspondiente a 250 mg de base libre) AN2690 20.0 Monohidrato de lactosa 1004.75 Almidón de carboximetil-sodio 96.00 Hidroxipropilmetilcelulosa 3 cps 54.00 Almidón de maíz 112.0 Estearato de magnesio 32.00 Total 1600.00 Ejemplo 5: Laca para las uñas Se prepara una laca para usarla en onicomicosis, con clorhidrato de terbinafine y AN2690, de manera convencional, con u na dosis de 1 00 mg , y contiene los siguientes ingredientes: Componente Cantidad (mg) Clorhidrato de terbinafine 10.0 (correspondiente a 8.89 mg de base libre) AN2690 7.5 Clorhidrato de DDAI P 0.5 Alcohol bencílico 0.75 Polivinilpirrolidona 0.5 Etanol absoluto 80.75 Total 100.0 Propionato de dodecil-2-N , N-dimetilamino Se puede reemplazar la terbinafine de los ejemplos 1 a 5 con una cantidad molar eq uivalente de tonaftate, tolciclate, naftifine o butenafine. Se puede reemplazar la AN2690 de los ejemplos 1 a 5 con una cantidad molar equ ivalente del compuesto de la fórmula I I , que se ilustra más arriba, y en la que: Ri es hidroxi; R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno; o está en la posición 5 y es cloro, metilo, ciano o metoxi; o está en la posición 4, 6 o 7, y es flúor; o Ri es hid roxi , R2 es metilo y R3 está en la posición 5 y es flúor; o R es fenilo, vinilo o tiofen-3-ilo; R2 es hidrógeno y R3 está en la posición 5 y es flúor; es decir, con el compuesto 4a, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4k, 41, 4m y 4n, respectivamente, de la tabla 1 de Poster No. 775 [citado más atrás]).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de escualeno-epoxidasa, en combinación o en asociación con un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, junto con al menos un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende terbinafine en forma libre o en forma de sal, en combinación o en asociación con un compuesto de la fórmula II: en la que: R! es hidroxi, fenilo, vinilo o tiofen-3-ilo; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno, halógeno de número atómico 9 a 35, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; en forma libre o en forma de sal, cuando existan dichas formas. 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende terbinafine en forma libre o en forma de sal, en combinación o en asociación con un compuesto de la fórmula Ha: en la que: R3a es halógeno de número atómico 9 a 35, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o ciano; en forma libre o en forma de sal , cuando existan dichas formas. 4. U na composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende terbinafine en forma libre o en forma de sal , en combinación o en asociación con AN2690. 5. U n método para tratar una enfermedad que involucra una infección fungal o que se sospecha que es fungal, o un método para inmunomodulación o inmu nosupresión en una condición en la que u na colonización fu ngal o que se sospecha que es fungal juega un papel , tal como en onicomicosis, o en una situación de resistencia fungal , en un sujeto que sufre de, o está en riesgo de, dicha infección o condición ; que comprende coadministrar una cantidad sinergísticamente efectiva de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 6. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar un in hibidor de escualeno-epoxidasa y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, en combinación o en asociación con al menos un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. 7. Un estuche de partes que comprende un inhibidor de escualeno-epoxidasa y un inhibidor de leucil-tARN-sintetasa, en formas de dosis unitaria separadas, junto con un instructivo para el uso.