MX2009002361A

MX2009002361A - Derivados de feniloxianilina.

Info

Publication number: MX2009002361A
Application number: MX2009002361A
Authority: MX
Inventors: Lutz Lehmann; Axel Rother
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2006-09-04
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2009-03-12
Also published as: KR20090061030A; US7803960B2; AU2007294247A1; CN101535241A; AR062638A1; US20080177108A1; PE20080833A1; RU2009112160A; CR10651A; BRPI0716474A2; CO6160225A2; US20110097269A1; CL2007002563A1; EP2064176A1; EP1894915A1; NO20091386L; UY30570A1; CA2662217A1; JP2010502578A; NZ575224A

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de feniloxianilina, métodos para producirlos y sus usos.

Description

DERIVADOS DE FENILOXIANILINA CAMPO DE LA INVENCIÓN El receptor periférico de benzodiazepina (PBR) se expresa en la mayoría de los órganos, y se ha informado que su expresión se halla incrementada en la microglía en el cerebro, que comprende las células gliales más pequeñas, las cuales actúan como las células inmunes del sistema nervioso (CNS). La microglía está relacionada con otros tipos de células fagocíticas, incluyendo los macrófagos y las células dendríticas. Se cree que la microglía está constituida por células muy móviles que tienen numerosas funciones importantes en la protección del sistema nervioso. También se cree que participan en trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica. La microglía es responsable de la producción de una reacción inflamatoria ante los ataques (J.Neuroinflammation, 2004, Jul 30; 1 ( 1 ): 14.).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La versión de PK11195 marcada con el isótopo C-11 (1 ) ha sido usada ampliamente para el diagnóstico por imágenes in vivo de neuroinflamación y PBR, pero su señal en el cerebro no fue suficientemente fuerte para realizar un análisis cuantitativo estable.

Además, se ha demostrado que es posible el desarrollo de ligandos emisores de positrones superiores, tales como [11C]DAA1 106 (2) (por ejemplo, Eur J Pharmacol. 1999 Apr 29;371 (2-3): 197-204 y Life Sci. 1999;64(16):1455-64) y [ 8F]fluoroetil-DAA1 106 (3) (p.ej., J. Nucí. Med., (2006), 47, 43-50), para la visualización de PBR: Los compuestos 2 y 3 tienen una afinidad de unión superior por PBR, y se acumulan en el cerebro en mayor medida que [11C]PK11 195 (1 ). (2) (3) La versión no radiactiva del compuesto 2 es reivindicada en la familia de patentes relacionadas con WO99/006353, mientras que el compuesto 3 es reivindicado en la familia de patentes relacionadas con US 6870069. El compuesto 3 puede sintetizarse por medio de una reacción de alquilación del fenol DAA1123 (4) con [18F]-1 -bromo-2-fluoro-etano (5), como se ilustra en el esquema 1. La desventaja de la reacción es que el reactivo [18F]-1 -bromo-2-fluoro-etano (5) debe sintetizarse a partir del 2- bromo-etil éster de ácido trifluoro-metansulfónico (6) antes de la alquilación (4 - 3). Debido al hecho de que el isótopo 18F tiene una vida media de solamente 1 11 minutos, la producción de [18F]- 1 -bromo-2-fluoro-etano (5) justo a tiempo para realizar la alquilación subsiguiente con un buen rendimiento constituye un desafío. El rendimiento radioquímico general de esta secuencia de dos pasos indicada en el esquema 1 normalmente es menor que 10%. esquema 1 Se ha intentado sintetizar el compuesto 3 comenzando directamente con el tosilato 7 (J. Med. Chem., (2004), 2228), mediante la marca con 18F en un procedimiento de un paso. La reacción se realizó a una temperatura de entre 80°C y 120°C. Sin embargo, los rendimientos radioquímicos no fueron reproducibles (2%-60%). Además, la purificación de [18F]-(3) a partir de la mezcla de reacción comúnmente fue difícil, ya que muchas de las impurezas resultantes del blanco y la reacción redujeron la eficiencia en gran medida (J. Med. Chem., (2004), 2228). esquema 2 En la literatura (Biorg. Med. Chem., (2004), 12, 423) se sabe que el compuesto 7 puede prepararse a partir de 4, mediante la alquilación de 1 ,2-bis-tosiloxi-etano, que está disponible comercialmente (véase el esquema 3). esquema 3 El compuesto 4 se prepara a partir del éter de bencilo 8 por hidrógenoación catalítica (véase el esquema 4). esquema 4 El éter de bencilo 8 se prepara en una reacción en un solo recipiente, a partir del compuesto de nitro 9 y el aldehido 10 (véase el esquema 5). esquema 5 El compuesto de nitro 9 se sintetiza a partir de difluoruro (11) y fenol, por medio de una reacción de sustitución nucleofílica aromática. Por otro lado, el compuesto 10 se prepara a partir del fenol 12 y bromuro de bencilo (véase el esquema 6). esqueme 6 Sería útil disponer de una técnica práctica y suficiente para la síntesis de 18F-(3) en un solo paso radioquímico, en vez de dos. El perfil de los subproductos debe ser suficientemente simple para facilitar la purificación del producto deseado 8F-(3). Además, sería útil disponer de rutas de síntesis convenientes para los compuestos y los intermediaros que permitiera la marca en un paso para obtener 18F-(3).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente invención se proveen nuevos compuestos de fórmula I. En la presente invención se proveen nuevos compuestos de fórmula II. Además, en la invención se provee un nuevo proceso para preparar /V-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-/\/-(5-metoxi-2-(2-tosiloxi-etoxi)-bencil)acetamida (7) y los compuestos representados por la fórmula I o II. Además, en la invención se provee un nuevo proceso para preparar A/-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-A/-(2-(2-[18F]fluo-roetoxi)-5-metoxibencil)acetamida (3).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 a muestra: HPLC radio-cromatograma fluoración 18 F 13 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 30°C.

La Fig. 1 b muestra: HPLC cromatograma UV fluoración 18 F13 -> 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 130°C.

La Fig. 2a muestra: HPLC radio-cromatograma fluoración 8 F 7 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 130°C.

La Fig. 2b muestra: HPLC cromatograma UV fluoración 18F fluoración 18 F 7 -> 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 130°C.

La Fig. 3a muestra: HPLC radio-cromatograma fluoración 8F 7 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 100°C.

La Fig. 3b muestra: HPLC cromatograma UV fluoración 18F 7 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 100°C.

La Fig. 4a muestra: HPLC radio-cromatograma fluoración 18F 7 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 70°C. La Fig. 4b muestra: HPLC cromatograma UV fluoración 18F 7 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min. a 70°C. La Fig. 5a muestra: HPLC radio-cromatograma fluoración 8F 13 - 3 (en bruto) tiempo de reac ción: 30 min a 1 10°C. La Fig. 5b muestra: HPLC cromatograma UV fluoración 8F 13 - 3 (en bruto) tiempo de reacción: 30 min a 1 10°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I: I donde R es a) -OS(0)2-L b) cloro, c) bromo o d) iodo. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I, R es a) -OS(0)2-L b) bromo o c) cloro.

En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I, R es a) -OS(0)2-L o b) bromo. L es a) alquilo ramificado o no ramificado b) perhalo alquilo c) aralquilo d) alquil-fenilo e) (di-alquil)-fenilo f) (tri-alquil)-fenilo g) (alcoxi-fenilo) h) (nitro-fenilo) i) (halo-fenilo) j) naftilo o k) heteroarilo, donde L no es (para-metil)-fenilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I, L es a) metilo b) trifluormetilo b) nonafluorobutilo c) (nitro-fenilo) d) (halo-fenilo) e) C C6 alquilfenilo o f) (2,4,6-C!-Ce trialquil)fenilo, donde L no es (para-metil)-fenilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula I, L es a) metilo b) trifluormetilo o c) nonafluorobutilo. Una serie preferida de compuestos de fórmula I incluye derivados de mesiloxilo y bromo que tienen las siguientes estructuras: En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula II, que son materiales iniciales posibles para los compuestos de fórmula I: II donde A es a) hidrógeno b) SiR13 c) CH2-G d) C(0)-Q e) C(0)0-E f) -(R2-fenilo) g) -((R2)2-fenilo) h) tetrahidropiranilo i) (l-alcoxi)-alquilo j) (l-alcoxi)-cicloalquilo k) alilo o I) íer-butilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, A es a) hidrógeno b) SiR13 c) CH2-G d) tetrahidropiranilo e) alilo o f) fer-outilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula A es a) hidrógeno b) SiR1 3 c) CH2-G d) tetrahidropiranilo o e) íer-tiutilo.

G es a) fenilo b) alcoxilo c) dimetoxifenilo d) nitrofenilo e) halofenilo f) di-halofenilo g) cianofenilo ) p-bifenilo i) acilaminofenilo j) trifenilo k) (metoxifenil)fenilo I) di(metoxifen¡l)fenilo m) a-naftildifenilo o n) hidrógeno. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, G es a) fenilo b) metoxilo c) p-metoxifenilo d) p-nitrofenilo e) p-clorofenilo o f) trifenilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, G es a) fenilo b) metoxio o c) p-metoxifenilo.

Q es a) hidrógeno b) C C5 alquilo ramificado o no ramificado c) halometilo d) dihalometilo e) trihalometilo f) fenilo g) bifenilo h) trifenilmetoximetilo o i) fenoximetilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, Q es a) hidrógeno b) metilo c) fenilo o d) fenoximetilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, Q es a) es metilo b) fenilo, E es a) alquilo inferior ramificado o no ramificado b) metoximetilo c) vinilo d) alilo e) bencilo f) metoxifenilo g) dimetoxifenilo o h) nitrofenilo. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, E es a) metilo b) ter-butilo c) metoximetilo o d) fenilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, E es a) metilo c) ter-butilo b) fenilo, R1 independientemente es alquilo inferior ramificado o no ramificado fenilo o bencilo, y en realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, R1 independientemente es metilo etilo isopropilo ter-butilo fenilo o bencilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, R1 independientemente es metilo etilo isopropilo ter-butilo o fenilo, R2 independientemente es metoxilo nitro halo o ciano. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, R2 independientemente es metoxilo nitro cloro. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II, R2 independientemente es metoxilo nitro. Una serie preferida de compuestos de fórmula II incluye derivados que tienen las siguientes estructuras: Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo inferior no ramificado o ramificado" tendrá el siguiente significado: un radical monovalente o divalente, sustituido o no sustituido, de cadena recta o ramificada, que consiste sustancialmente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, y que tiene entre uno y ocho átomos de carbono, p. ejemplo, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, n-pentilo, 1 ,1-dimetiletilo (t-butilo), n-heptilo, y semejantes. El término "arilo", como se lo emplea en la presente documentación, por sí solo o como parte de otro grupo, hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen entre 6 y 12 carbonos en la porción del anillo, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo. El término "heteroarilo", como se lo emplea en la presente documentación, hace referencia a grupos que tienen entre 5 y 14 átomos de anillo; 6, 10 ó 14 electrones ? (pi) compartidos en una disposición cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furi-lo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo). Si en un compuesto de acuerdo con la fórmula I o II de la presente invención hay presente un centro quiral o un centro isomérico de otra forma, todas las formas de este isómero, incluyendo los enantiómeros y los diastereoisómeros, han de quedar incluidas en la presente documentación. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden usarse como una mezcla racémica o como una mezcla enriquecida en enantiómeros, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas bien conocidas para usar un enantiómero individual solo. En los casos en que los compuestos tengan enlaces dobles carbono-carbono no saturados, tanto el isómero cis como el isómero trans estarán dentro del alcance de esta invención. En los casos en que los compuestos puedan existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol, se contempla que cada forma tautomérica quede incluida en esta invención, ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma. En un tercer aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para preparar N-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-N-(5-metoxi-2-tosiloxietoxibencil)acetamida (7) o un compuesto representado por la fórmula I o II, caracterizado porque comprende a) someter a una N-alquilación reductiva un compuesto de fórmula III: con un aldehido de fórmula IV IV y luego realizar una N-acetilación, b) someter a una N-alquilación una anilina de fórmula V: V con un electrófilo de fórmula VI VI y luego realizar una N-acetilación, la alquilación del fenol 4 con un electrófilo de fórmula VII VII d) realizar la N-alquilación del compuesto de fórmula VIII con un electrófilo de fórmula VI, donde X es a) nitro o b) amino, y Z es a) R b) tosiloxio o c) O-A y, donde R y A son como se los definió con anterioridad. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula VII, Z es a) metansulfoniloxilo b) trifluorometansulfoniloxilo c) nonafluorobutansulfoniloxilo d) tosiloxilo e) bromo f) O-A, donde A es como se lo definió con anterioridad. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula VII, Z es a) metansulfoniloxilo b) trifluorometansulfoniloxilo c) nonafluorobutansulfoniloxilo d) tosiloxilo e) bromo f) hidroxilo g) (ter-butil dimetil)sililoxilo h) (triisopropil)sililoxilo i) fenilo j) tetrahidropiranilo o k) íer-6utilo. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula VII, Z es a) metansulfoniloxilo b) trifluorometansulfoniloxilo c) nonafluorobutansulfoniloxilo d) tosiloxilo e) bromo f) hidroxilo g) (ter-butil dimetil)sililoxilo h) (triisopropil)sililoxilo ii) fenil-metil)oxilo jj) (2-tetrah¡drop¡ranil)oxilo, o kk) ter-outiloxilo, R3 es R o tosiloxilo, donde R es como se lo definió con anterioridad. En realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula VI, R3 es R, donde R es como se lo definió con anterioridad. Los procesos mencionados con anterioridad para formar el compuesto 7 o un compuesto de fórmula I y II permiten evitar la estrategia de protección laboriosa, como se ilustra en los esquemas 4 y 6, y como se describe, p.ej., en Biorg. Med. Chem., (2004), 12, 423. En esta publicación mencionada, el "bencilo" protector del fenol ha de ser instalado y desprotegido en una secuencia relativamente corta. En el tercer aspecto de la presente invención, se provee un abordaje más convergente para sintetizar un precursor apropiado para esta última reacción de radiofluoración. Un cuarto aspecto de la invención se relaciona con un proceso para preparar el compuesto 3, que se caracteriza por la radiofluoración nucleofílica 18F del compuesto 7 o un compuesto de fórmula I en un solo paso radioquímico. En contraste con el procedimiento de marca con 18F en un paso publicado (J. Med. Chem., (2004), 2228), en el cuarto aspecto de la presente invención se proveen materiales iniciales adicionales y/o nuevos parámetros que permiten la fluoración 8F para obtener /V-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-A/-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)-5-metoxibencil)acetamida (3), sin que se genere una cantidad desventajosa de productos que sean costosos o difíciles de separar. La presente invención comprende un abordaje para la radiofluoración nucleofílica 8F para obtener N- (5-fluoro-2-fenoxifenil)-/\/-(2-(2-[18F] fluoroetox¡)-5-metoxibenc¡l)acetam¡da (3), que se caracteriza por el uso de materiales iniciales representados por a) el compuesto 7 y aniones 18F, que reaccionan a temperaturas en el rango de 121°C-160°C, y opcionalmente, el uso subsiguiente de ácido, o b) compuestos de fórmula I y aniones 18F que reaccionan a temperaturas en el rango de entre 50°C y 160°C. En realizaciones preferidas de las radiofluoraciones 18F para obtener A/-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-/V-(2-(2-[18F] fluoroetoxi)-5-metoxibencil)acetamida (3), la reacción se caracteriza por el uso de materiales iniciales representados por a) el compuesto 7 y aniones 18F, que reaccionan a temperaturas en el rango de entre 121°C y 150°C, y opcionalmente, el uso subsiguiente de ácidos minerales con concentraciones de entre 0,5 N y 6 N, o b) compuestos de fórmula I y aniones 18F, que reaccionan a temperaturas en el rango de entre 75°C y 150°C. En otras realizaciones preferidas de radiofluoraciones 18F para obtener /V-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-/V-(2-(2-[ 8F] fluoroetoxi)-5-metoxibencil)acetamida (3), la reacción se caracteriza por el uso de materiales iniciales representados por a) el compuesto 7 y aniones 18F, que reaccionan a temperaturas en el rango de entre 121°C y 140°C, y opcionalmente, el uso subsiguiente de ácidos minerales con concentraciones de entre 2 N y 6 , b) compuestos de fórmula I y aniones 18F, que reaccionan a temperaturas en el rango de entre 85°C y 140°C. Los objetos de la presente invención también son cumplidos por un proceso para preparar el compuesto 3 (3) caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar el compuesto 7 con aniones 8F, a temperaturas en el rango de entre 121°C y 160°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, agregar un ácido, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, con aniones 18F, a temperaturas en el rango de entre 50°C y 160°C. En una realización, a) el compuesto 7 se hace reaccionar con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 121°C y 150°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, se le agrega un ácido mineral que tiene una concentración en el rango de entre 0,5 N y 6 N, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula I con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 75°C y 150°C. Preferiblemente, a) el compuesto 7 se hace reaccionar con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 121°C y 140°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, se le agrega al menos un ácido mineral que tiene una concentración en el rango de entre 2 N y 6 N, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula I con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 85°C y 140°C. En una realización, en cada una de las reacciones a) y b), la reacción con los aniones 18F se realiza por un período en el rango de entre 1 y 60 minutos, preferiblemente entre 5 y 50 minutos, más preferiblemente entre 10 y 40 minutos. Los objetos de la presente invención también son cumplidos por una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un vehículo o un diluyente aceptable para el uso farmacéutico. Además, los objetos de la presente invención son cumplidos por un conjunto de elementos que comprende un recipiente sellado que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde más preferiblemente, dicho recipiente sellado contiene una cantidad predeterminada de dicho compuesto. Además, los objetos de la presente invención son cumplidos por un compuesto de acuerdo con la fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para usar como fármaco. Además, los objetos de la presente invención son cumplidos por el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un agente de diagnóstico por imágenes, donde preferiblemente, dicho agente de diagnóstico por imágenes es para el diagnóstico por imágenes de enfermedades del sistema nervioso central. El término "ácido", como se lo emplea en la presente documentación, hace referencia a ácidos minerales, incluyendo, sin limitaciones, ácidos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, perclórico, fosfórico, carbónico, nítrico o sulfúrico, o a ácidos orgánicos apropiados, que incluyen, sin limitaciones, ácidos tales como ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos incluyen ácido fórmico, acético, trifluoracético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, fumárico, pirúvico, benzoico, antranílico, mesílico, fumárico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico y sulfanílico. Si en el contexto del proceso, en la preparación del compuesto 3 se usa el término "al menos un ácido mineral que tiene una concentración en el rango de entre 0,5 N y 6 N", esto hace referencia a un escenario en el que al menos un ácido mineral tiene una concentración en el rango indicado. Sin embargo, también ha de interpretarse que este término abarca un escenario en el que se usa más de un ácido mineral, por ejemplo, una mezcla de varios ácidos minerales, y la concentración de ácido total, es decir, la suma de las concentraciones de todos los ácidos minerales individuales, se halla en el rango indicado de entre 0,5 N y 6 N. La provisión de aniones 18F es conocida por aquellos entrenados en la técnica, y en una realización, se logra proporcionando H18F acuoso, al cual se le agrega una base, por ejemplo, bajo la forma de carbonato de potasio o carbonato de tetra alquil amonio. El H 8F acuoso puede obtenerse a partir de un sincrotrón. Es importante que en la radiofluoración se produzcan tan pocos subproductos como sea posible, con el fin de evitar la purificación dificultosa del producto deseado. Como se ilustra en el esquema 7, un compuesto de fórmula I, p.ej., el compuesto 13, puede someterse a una radiofluoración para obtener el producto deseado 3 (véase la fig. 1 a). En la reacción se producen menos subproductos no radiactivos (véase la fig. 1 b) que en la reacción donde se convierte el compuesto 7 en 3 a cualquier temperatura (a modo de ejemplo, compárese la fig. 2b con 3b y 4b). Como material inicial, el compuesto 7 también presenta un perfil de subproductos sorprendentemente mejorado, con relación a la radiofluoración por un tratamiento con un anión 8F, si la temperatura es superior a 120°C (compárese la Fig 2b con 4b). Si se compara la reacción de radiofluoración nucleofílica de un compuesto de fórmula I con el compuesto 7, es obvio que las radiofluoraciones de los compuestos de fórmula I pueden realizarse a cualquier temperatura (véanse, p.ej., las figuras 5a y 5b). La reacción de radiofluoración puede efectuarse, p.ej., en un recipiente de reacción típico (p. ej., un recipiente de Wheaton) conocido por aquél entrenado en la técnica, o en un microrreactor. La reacción puede calentarse con métodos típicos, p.ej., en un baño de aceite, un bloque de calentamiento o un microondas. Además, puede ser útil agregar ácido al producto en bruto o la mezcla de reacción, una vez que se ha realizado la radiofluoración del compuesto 7 o los compuestos de fórmula I el para obtener compuesto 3. Sorprendentemente, el tratamiento con ácido puede resultar en un perfil de subproductos mejorados. Las reacciones de radiofluoración se efectúan en dimetilformamida, con carbonato de potasio como base, y "kryptofix" como éter corona. Pero también pueden usarse otros solventes bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Estas condiciones posibles incluyen, sin li-mitaciones, dimetilsulfóxido y acetonitrilo como solventes, y tetraalquil amonio y tertraalquil fosfonio como base. En este tipo de reacción puede usarse agua y/o alcohol como cosolvente. Las reacciones de radiofluoración se realizan durante entre uno y 60 minutos. Los tiempos de reacción son de entre cinco y 50 minutos. Otros tiempos de reacción preferidos son de entre 10 y 40 minutos. (3) (13) esaueme 7 En el esquema 8 se ilustra un ejemplo de una ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I a través de un compuesto de fórmula II: esquema ? (16) (13) El compuesto 4 (J. Med. Chem.; 47; 9; (2004); 2228-2235) puede alquilarse usando, por ejemplo, bromoetanol protegido con bencilo (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15; 22; (2005); 4989-4993), carbonato de potasio e ioduro de sodio en dimetilformamida, para obtener el éter 15. Pero también es posible usar otras bases, incluyendo, sin limitaciones, carbonato de cesio o sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de tetra-alquilo, hidruro de sodio y otros solventes, incluyendo, sin limitaciones, acetona, tetrahidrofurano, eventualmente mezclados con agua. El compuesto 15 se desprotege por catálisis heterogénea con hidrógeno. Las condiciones de reacción apropiada son, p.ej., paladio sobre carbón e isopropanol. Otros reactivos y solventes posibles para este tipo de reacción de desprotección son conocidos por aquellos entrenados en la técnica y se indican en T. Greene, "Protective Groups in Organic Síntesis", Wiley & Sons, 1999. El alcohol resultante 13 se convierte posteriormente en el compuesto 16 usando, p. ej., cloruro de mesiilo, trietilamina y diclorometano. Otros solventes y bases posibles incluyen, sin limitaciones, di-cloroetano, éteres, acetato de etilo, diisopropil etil amina, DABCO, etc.. En el esquema 9 se ilustra otro ejemplo de una ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I. esquema 9 El fenol 4 puede alquilarse usando 1 ,2-bis-metansulfoniloxi-etano (J. Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300-4315), carbonato de potasio e ioduro de sodio en dimetilformamida, para obtener el mesilato 13. Pero también es posible usar otras bases, incluyendo, sin limitaciones, carbonato de cesio o sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de tetraalquiío, hidruro de sodio y otros solventes, incluyendo, sin limitaciones, acetona, tetrahidrofurano, eventualmente mezclados con agua. En el esquema 10 se ilustra otro ejemplo de una ruta de síntesis para la formación de un compuesto de fórmula I por N-alquilación reductiva, a través de un compuesto de fórmula III: 09) (20) (21 ) Esquema 10 El compuesto de nitro 9 se reduce para obtener la anilina correspondiente 18. Un agente reductor posible para esta reacción es el hidrógeno con paladio sobre carbón. La anilina 18 se convierte en una reacción de aminación reductiva con tris-acetoxi borohidruro de sodio en diclorometano y el aldehido 21, a lo que sigue una acetilación con anhídrido de ácido acético, para obtener la anilina secundaria acetilada 22. Otros agentes reductores útiles son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica: por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en metanol o hidrógeno, y catalizadores heterogéneos (por ejemplo, paladio sobre carbón (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15; 22; 2005; 4989-4993) u óxido de platino), dibutil cloruro de estaño y fenil silano (Org. Lett.; 25; 2005; 5653-5656). La desprotección del éter de tetrahidropiranilo 22 con ácido tosílico en metanol bajo condiciones ácidas resultó en el alcohol 16. La mesilacion subsiguiente para obtener el compuesto 13 ya fue descripta en el esquema 8.

En el esquema 1 1 se ilustra otra ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I, mediante la N-alquilación reductiva de un compuesto de fórmula III y un aldehido de fórmula V. esquema 1 La anilina 18 (compuesto de fórmula V) puede convertirse en una reacción de aminación reductiva con tris-acetoxi borohidruro de sodio y ácido acético en diclorometano y aldehido 23, a lo que sigue una acetilacion, por ejemplo, con anhídrido de ácido acético, para obtener la anilina secundaria acetilada 13. Otros agentes reductores útiles son bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica: p.ej., cianoborohidruro de sodio en metanol o hidrógeno, y catalizadores heterogéneos (p.ej., paladio sobre carbón (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 15; 22; 2005; 4989-4993) u óxido de platino), dibutil cloruro de estaño y fenil silano (Org. Lett.; 25; 2005; 5653-5656). El aldehido 23 se prepara en una reacción de alquilación con el fenol disponible comercialmente 19 y 1 ,2-bis-metansulfoniloxi-etano (J. Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300-4315), usando carbonato de potasio y en dimetilformamida. Pero también es posible usar otras bases, incluyendo, sin limitaciones, carbonato de cesio o sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de tetraalquilo, hidruro de sodio y otros solventes, incluyendo, sin limitaciones, acetona, tetrahidrofurano, eventualmente mezclados con agua. En el esquema 12 se ilustra una ruta de síntesis muy similar para formar el compuesto 7, mediante la N- alquilación reductiva de un compuesto de fórmula III y un aldehido de fórmula V. esqueme 12 En el esquema 13 se ¡lustra otra ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II, donde el bromuro 25 es apropiado como precursor (material inicial) para la reacción de 18F-radiofluoración nucleofílica para obtener el compuesto 3. esquema 13 El alcohol 16 se convierte en el bromuro correspondiente 25 de acuerdo con métodos bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Por ejemplo, el alcohol 16 se trata con trifenilfosfina y tetrabromometano en diclorometano para obtener el bromuro 25. En el esquema 14 se ilustra un ejemplo de una ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I o II usando un compuesto de fórmula V y un electrófilo de fórmula VI, a lo que sigue una A/-acetilación. esquema 14 La anilina 18 se alquila a través del bis-mesilato 24. La alquilación es muy selectiva, debido al grupo saliente bencílico más activado. La N-acetilación subsiguiente con anhídrido de ácido acético, o con otros agentes acetilantes bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica, resultó en el compuesto 13. El bis-mesilato 24 es el producto de la reacción de mesilación del bis-alcohol 26 de acuerdo con métodos típicos bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica. El bis-alcohol (26) puede prepararse a partir del fenol 25 (Rarechem), con 2-cloro-etanol u otro derivado de etanol 2-sustituido con un grupo saliente en la posición 2 (por ejemplo 2-bromo-etanol; comp. Fármaco Ed. Sci.; 14; (1959); 159, 170 y Tetrahedron; 59; 29; 2003; 5457-5468). En el esquema 15 se ilustra un ejemplo de la ruta de síntesis para formar un compuesto de fórmula I y II mediante el uso de un compuesto de fórmula VIII y un electrófilo de fórmula VI. esquema 15 El compuesto 18 se acetila con métodos convencionales, usando anhídrido acético y piridina. La funcionalidad de fenol del compuesto 25 se alquila con el bromuro 28 (J. Med. Chem.; 47; 25; 2004; 6124-6127), usando carbonato de cesio como base y DMF como solvente. Pero también es posible usar otras combinaciones de base/solvente, incluyendo, sin limitaciones, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, tetrahidrofurano y acetonitrilo. El alcohol bencílico 29 se somete a una bromación en una "reacción de Appel", para obtener el compuesto 30, con tetra-bromo metano y trifenilfosfina en tetrahidrofurano. La amida 27 se desprotona con hidruro de sodio en THF, y se sustituye con el bromuro 30 para obtener el compuesto 31. El éter de sililo 31 puede desprotegerse para obtener el compuesto 16 (esquema 8), usando aniones ácido o fluoruro, por ejemplo, en tetrahidrofurano (por ejemplo, de forma análoga a J. Am. Chem. Soc; 128; 13; 2006; 4356-4364). PARTE EXPERIMENTAL Procedimiento general A (alquilación de derivados de fenol con 2-bromo etanoles O-protegidos): A una solución del derivado de fenol (30 mmol) en 60 mi de DMF seco se le agregaron 35 mmol de carbonato de cesio a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se disuelven 35 mmol de 2-bromo-etanol O-protegido en 10 mi de DMF, que se agrega por goteo. La mezcla de reacción se agita por 10-16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, usando mezclas de solventes de acetato de etilo/hexano como gradientes. Procedimiento general B (reacción de Appel de derivados de alcohol bencílico para obtener los bromuros correspondientes): A una solución enfriada a 0°C de derivado de alcohol bencílico (20 mmol), PPh3 (30 mmol) y CH2CI2 (500 mL) se le agregó CBr4 (30 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y se agitó la solución durante la noche. Se agregó gel de sílice a la mezcla, y el solvente se eliminó al vacío. Una cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el derivado de bromuro de bencilo. Procedimiento general C (Alquilación de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida): A una suspensión de 12 mmol de hidruro de sodio en 20 mi de THF seco se le agregaron 10 mmol de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida disuelta en 5 mi de THF seco por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se disolvieron 12 mmol de bromuro en 5 mi de tetrahidrofurano seco, y se los agregó a la mezcla de reacción por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una mezcla agitada vigorosamente de éter dietílico-agua. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en sílice, usando mezclas de solventes de acetato de etilo/hexano como gradientes. Procedimiento general D (desprotección ácida de grupos protectores de hidroxilo sensibles al ácido): A una solución de 3 mmol del compuesto protegido con hidroxilo en 5 mi de dioxano se le agregan 3 mi de a una solución 4 N de HCI en dioxano (Aldrich) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 40°C por 6 horas. Se agrega éter dietílico y una solución saturada de bicarbonato de sodio a 0°C. La mezcla de dos fases se agita vigorosamente por 20 minutos. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en sílice, usando mezclas de solventes de acetato de etilo/hexano como gradientes. Ejemplo 1 a) Síntesis de 5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzaldehído (1a) A una solución agitada vigorosamente de 15,2 g (100 mmol) de 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído y 42,4 g (130 mmol) de carbonato de cesio en 350 mi de DMF a 0°C se le agregaron 26,1 g (125 mmol) de 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (J. Org. Chem.; 50; 22; (1985); 4238-4245) en 50 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 6 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :3). El producto deseado 1a se obtuvo con un rendimiento de 81 % (22,7 g, 81 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 281 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 64,27% H 5,34% Determinado: C 64,25% H 5,35% b) Síntesis de 5-fluoro-2-fenoxi-fenilamina (1 b) La atmósfera sobre una solución agitada de 11 ,6 g (50 mmol) de 4-fluoro-2-nitro-1-fenoxi-benceno, con una cantidad catalítica de paladio sobre carbón en 150 mi de iso-propanol a 20°C, se saturó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 25°C por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. Se evaporó el filtrado. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de diclorometano. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto 1b se usó sin purificarlo. El producto en bruto deseado 1b se obtuvo con un rendimiento de 94% (9,54 g, 47 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 204 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 70,93% H 4,96% F 9,35% N 6,89% Determinado: C 71 ,00% H 4,92% F 9,33% N 6,87% c) Síntesis de (5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-{5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-bencil}-amina (1c) A una solución agitada de 9,1 g (45 mmol) de 1b, 12,6 g (45 mmol) de 1a y una gota de ácido acético glacial en 60 mi de dicloroetano (pH = 5) se le agregaron 14,8 g (70 mmol) de tris-acetoxi hidro borano de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con 5 mi de agua. El valor del pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido de sodio en pH = 8-9. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, y se secaron con sulfato de magnesio. El producto en bruto deseado 1c se obtuvo con un rendimiento de 66% (13,9 g, 29,7 mmol) como un aceite amarillo. El producto en bruto 1c se usó sin una purificación adicional. MS-ESI: 468 (M+ + 1 , 89). d) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-{5-metoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-etoxi]-bencil}-acetamida (1d) A una solución de 5,0 g (10,7 mmol) de 1c en bruto en 50 mi de piridina se le agregaron 4,37 g (42,8 mmol) de anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vertió en acetato de etilo helado. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :8 - 1 :4). El producto deseado 1d se obtuvo con un rendimiento de 84% (4,5 g, 8,9 mmol). MS-ESI: 510 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 68,36% H 6,33% F 3,73% N 2,75% Determinado: C 68,34% H 6,34% F 3,71 % N 2,74% e) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (1e) A una solución de 1 ,53 g (3,0 mmol) de 1d en 15 mi de metanol se le agregó una cantidad catalítica de ácido tosílico. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 25°C. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo helado. La solución se lavó dos veces con una solución acuosa helada de bicarbonato de sodio acuoso diluido y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :4 -> 1 :2). El producto deseado 1e se obtuvo con un rendimiento de 71 % (0,91 g, 2,13 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 67,75% H 5,69% F 4,47% N 3,29% Determinado: C 67,72% H 5,71 % F 4,46% N 3,28% f) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-mesiloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (1f) A una solución de 300 mg (0,71 mmol) de 1e y 139 mg (1 ,06 mmol) de diisopropil etil amina en 5 mi de diclorometano se le agregaron 97 mg (0,85 mmol) de cloruro de mesilo en 0,5 mi de diclorometano por goteo a -10°C. La mezcla de reacción agitada se calentó a temperatura ambiente durante un período de 4 horas, y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :6 -> 1 :2). El producto deseado 1f se obtuvo con un rendimiento de 88% (346 mg, 0,62 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 559 (M+ + 1 , 60). Análisis elemental: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,62% H 5,20% F 3,78% N 2,77% g) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-N-(2-(2-[18F]fluoro-etoxi)-5-metoxibencil)acetamida (19) En un recipiente Wheaton (5 mi) cargado con 2,5 mg de Kryptofix 222, se colocaron 0,75 mi de acetonitrilo y 0,5 mg de carbonato de potasio y agua que contenía flúor (2,2 GBq, 250 µ?). El solvente se eliminó calentando a 120°C por 10 minutos bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega MeCN anhidro (1 mi) y se evapora como se hizo con anterioridad. Este paso se repite una vez más. Se agrega una solución de 1 g (2 mg) en 0,705 mi de DMF anhidro. Después de calentar a 130°C por 30 minutos. La mezcla de reacción en bruto se analiza usando una HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm * 4,6 mm; solvente: 5% de acetonitrilo-95% de acetonitrilo en agua durante 7 minutos, flujo: 2 ml/minuto. El producto marcado con F-18 1g se confirma por co-inyección con la referencia de flúor no radiactivo F-19 en la HPLC analítica. El producto en bruto (160 MBq) se purificó por HPLC preparativa en columna: ACE5-C18-HL 250 mm * 10 mm; solvente: 62% de acetonitrilo-38% de agua, ¡socrático, 20 minutos, flujo: 3 ml/minuto. El producto deseado 1g se obtuvo (45 MBq) y se confirmó nuevamente por co-inyección con la referencia de flúor no radiactivo F-19 en la HPLC analítica. Ejemplo 2 a) Síntesis de 2-(2-benc¡loxi-etoxi)-5-metoxi-benzaldehído (2a) A una solución agitada vigorosamente de 15,2 g (100 mmol) de 2-hidroxi-5-metox¡-benzaldehído y 42,4 g (130 mmol) de carbonato de cesio en 350 mi de DMF a 0°C se le agregaron 26,9 g (125 mmol) de (2-bromo-etoximetil)-benceno (Adrich) en 50 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 6 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :3 - 1 :2). El producto deseado 2a se obtuvo con un rendimiento de 86% (24,6 g, 86 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 287 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 71 ,31 % H 6,34% Determinado: C 71 ,29% H 6,35% b) Síntesis de [2-(2-benciloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-amina (2b) A una solución agitada de 4,6 g (23 mmol) de 1 b, 6,3 g (23 mmol) de 2a y una gota de ácido glacial en 35 mi de dicloroetano (pH = 5) se le agregaron 7,4 g (35 mmol) de tris-acetoxi hidro borano de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con 3 mi de agua. El valor del pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido de sodio en pH = 8-9. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, y se secaron con sulfato de magnesio. El producto en bruto deseado 2b se obtuvo con un rendimiento de 78% (8,5 g, 17,9 mmol) como un aceite amarillo. El producto en bruto 2b se usó sin una purificación adicional. MS-ESI: 475 (M+ + 1 , 81 ). c) Síntesis de N-[2-(2-benciloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida (2c) A una solución de 5,08 g (10,7 mmol) de 2b en bruto en 50 mi de piridina se le agregaron 4,37 g (42,8 mmol) de anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vertió en acetato de etilo helado. La fase orgánica se lavó con agua, se diluyó en hidrógeno sulfato de sodio acuoso, agua y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :8 - 1 :4). El producto deseado 2c se obtuvo con un rendimiento de 79% (4,36 g, 8,45 mmol). MS-ESI: 517 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 72,22% H 5,86% F 3,68% N 2,72% Determinado: C 72,20% H 5,87% F 3,67% N 2,71 % d) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-(2-hidroxi-5-metoxi-bencil)-acetamida (2d) La atmósfera sobre una solución agitada de 2,58 g (5 mmol) de 4-fluoro-2-nitro-1 -fenoxi-benceno, con 5-metoxi-2-hidroxi-1 -tosiloxi-fenilo y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón en 35 mi de iso-propanol a 20°C, se saturó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 25°C por 7 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. El solvente se evaporó del filtrado. Se agregaron 10 mi de agua y 10 mi de diclorometano. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 mi de agua y 10 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto 2d se usó sin purificarlo. El producto en bruto deseado 2d se obtuvo con un rendi-miento de 89% (1 ,7 g, 4,45 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 382 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 69,28% H 5,29% F 4,98% N 3,67% Determinado: C 69,25% H 5,30% F 4,97% N 3,66% Ejemplo 3 a) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxifenil)-N-[2-(2-mesiloxi-etoxi)-5-metoxi bencil]acetamida (3a), que corresponde al compuesto 4c o 13 A una solución agitada vigorosamente de 38,1 g (100 mmol) de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-(2-hidroxi-5-metoxi-bencil)-acetamida (Biorg. Med. Chem., (2004), 12, 423) y 42,4 g (130 mmol) de carbonato de cesio en 350 mi de DMF a 0°C se le agregaron 27,3 g (125 mmol) de ,2-bis-metansulfoniloxi-etano ((J. Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300-4315)) en 50 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 6,5 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :6 -> 1 :2). El producto deseado 3a se obtuvo con un rendimiento de 85% (42,8 g, 85 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 505 (M+ + 1 , 78). Análisis elemental: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,62% H 5,21 % F 3,76% N 2,78% Ejemplo 4 a)Síntesis de 5-metoxi-2-(2-mesiloxietoxi)-benzaldehido (4a) A una solución agitada vigorosamente de 15,2 g (100 mmol) de 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído y 42,4 g (130 mmol) de carbonato de cesio en 350 mi de DMF a 0°C se le agregaron 27,3g (125 mmol) de 1 ,2-bis-metansulfoniloxi-etano ((J. Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300-4315) en 50 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 5 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :6, acetato de etilo - 1 :2). El producto deseado 4a se obtuvo con un rendimiento de 78% (21 ,4 g, 78 mmol) como un aceite amarillo.

MS-ESI: 275 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 48,17% H 5,14% Determinado: C 48,19% H 5,15% b) Síntesis de (5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-{5-metoxi-2-[2-(mesiloxi)-etoxi]-bencil}-am¡na (4b) A una solución agitada de 9,1 g (45 mmol) de 1b, 12,3 g (45 mmol) de 4a y una gota de ácido glacial en 60 mi de dicloroetano (pH = 5) se le agregaron 14,8 g (70 mmol) de tris-acetoxi hidro borano de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con 5 mi de agua. El valor de pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido de sodio en pH = 8-9. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, y se secaron con sulfato de magnesio. El producto en bruto deseado 4b se obtuvo con un rendimiento de 62% (12,9 g, 27,9 mmol) como un aceite amarillo. El producto en bruto 4b se usó sin una purificación adicional. MS-ESI: 463 (M+ + 1 , 65). c) N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-mesiloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (4c), que corresponde al compuesto 3a o 13 A una solución de 4,94 g (10,7 mmol) de 4b en bruto en 50 mi de piridina se le agregaron 4,37 g (42,8 mmol) de anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vertió en acetato de etilo helado. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :8 -> 1 :4). El producto deseado 4c se obtuvo con un rendimiento de 80% (4,3 g, 8,56 mmol). MS-ESI: 504 (M+ + 1 , 78). Análisis elemental: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,61 % H 5,19% F 3,79% N 2,77% Ejemplo 5 a) Síntesis de 5-metoxi-2-(2-tosiloxi-etoxi)-benzaldehido (5a) A una solución agitada vigorosamente de 15,2 g (100 mmol) de 2-hidroxi-5-metoxi- benzaldehído y 42,4 g (130 mmol) de carbonato de cesio en 350 mi de DMF a 0°C se le agregaron 46,3 g (125 mmol) de bis-toluen sulfonato de etilenglicol (Aldrich) en 50 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 5 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :6, acetato de etilo - 1 :2). El producto deseado 5a se obtuvo con un rendimiento de 75% (26,3 g, 75 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 351 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 58,27% H 5,18% Determinado: C 58,27% H 5,17% b) Síntesis de (5-fluoro-2-fenoxi-fen¡l)-{5-metox¡-2-[2-(tosiloxi-)-etoxi]-bencil}-amina (5b) A una solución agitada de 9,1 g (45 mmol) de 1 b, 15,8 g (45 mmol) de 5a y una gota de ácido glacial en 60 mi de dicloroetano (pH = 5) se le agregaron 14,8 g (70 mmol) de tris-acetoxi hidro borano de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con 5 mi de agua. El valor de pH se ajustó con una solución acuosa de hidróxido de sodio en pH = 8-9. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, y se secaron con sulfato de magnesio. El producto en bruto deseado 5b se obtuvo con un rendimiento de 71 % (17,2 g, 32,0 mmol) como un aceite amarillo. El producto en bruto 5b se usó sin una purificación adicional. MS-ESI: 539 (M+ + 1 , 64). c) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-tosiloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (5c) A una solución de 5,75 g (10,7 mmol) de 5b en bruto en 50 mi de piridina se le agregaron 4,37 g (42,8 mmol) de anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vertió en acetato de etilo helado. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :8 - 1 :4). El producto deseado 5c se obtuvo con un rendimiento de 74,5% (4,62 g, 7,97 mmol). MS-ESI: 581 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 64,24% H 5,22% F 3,28% N 2,42% Determinado: C 64,22% H 5,23% F 3,26% N 2,41 % Ejemplo 6 a) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-bromo-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (6a) A una solución agitada de 1 ,69 g (5,1 mmol) de CBr4 y 2,89 g (11 mmol) de PPh3 en diclorometano seco (35 mi) se le agregaron 2,04 g (4,8 mmol) de (1e) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, luego se diluyó con éter y se filtró a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de hexano-acetato de etilo 6:1 - 2:1 ). El producto deseado 6a se obtuvo con un rendimiento de 64% (1 ,37 g, 3,07 mmol). MS-ESI: 446 (MBr79 + + 1 , 100). Análisis elemental: C 59,21 % H 4,74% F 4,26% N 3,14% Determinado: C 59,20% H 4,74% F 4,25% N 3,13% Ejemplo 7 a) Síntesis de 2-(2-hidroximetil-4-metoxi-fenoxi)-etanol A una solución agitada de 7,7 g (50 mmol) de 2-hidroximetil-4-metoxi-fenol (Rarechem) y 4,0 g (100 mmol) de hidróxido de sodio en 300 mi etanol y 150 mi de agua se le agregaron 5,6 g (70 mmol) de 2-cloro etanol a 0°C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se neutralizó usando HCI 3 N a pH = 7. El volumen de la mezcla se redujo hasta un quinto del volumen inicial. Se le agregó diclorometano al residuo. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con 50 mi de agua y 150 mi diclorometano. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con 200 mi diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua y 50 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de hexano: acetato de etilo 1 :1 -> hexano: acetato de etilo: metanol 1 :10:0,1 ).

El producto deseado 7a se obtuvo con un rendimiento de 65% (6,44 g; 32,5 mmol). MS-ESI: 199 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 60,59% H 7,12% Determinado: C 64,22% H 5,23% b) Síntesis de 2-(2-metansulfoniloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil éster de ácido metansulfónico A una solución de 6,41 g(32,3 mmol) de 7a y 13,9 g (106 mmol) de diisopropil etil amina en 25 mi de didorometano se le agregaron 9,7 g (85 mmol) de cloruro de mesilo en 5 mi de didorometano por goteo a -10°C. La mezcla de reacción agitada se calentó a temperatura ambiente por un período de 4 horas y se diluyó con didorometano. La fase orgánica se lavó con solución sa-turada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :4 -> 1 :1 ). El producto deseado 7b se obtuvo con un rendimiento de 72% (8,25 g, 23,3 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 355 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 40,67% H 5,12% Determinado: C 40,70% H 5,13% c) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-mesiloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-acetamida (7c) A una solución de 1 ,01 g (5 mmol) de 1b y 4,24 g (13,0 mmol) de carbonato de cesio en 50 mi de DMF a 0°C se le agregaron 531 mg (1 ,5 mmol) de 7b en 2 mi de DMF por goteo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 70°C por 5 horas. Se evaporó el solvente. Se agregaron 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 mi de agua y 10 mi de solución salina. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se diluyó en 5 mi de piridina. Se agregaron 2,17 g (21 ,0 mmol) anhídrido de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se vertió en acetato de etilo helado. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina, y se secó con sulfato de magnesio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (gradiente de acetato de etilo: hexano 1 :8 - 1 :4). El producto deseado 7c se obtuvo con un rendimiento de 72% (543 mg, 1 ,08 mmol) como un aceite amarillo. MS-ESI: 504 (M+ + 1 , 89). Análisis elemental: C 59,63% H 5,20% F 3,77% N 2,78% Determinado: C 59,61 % H 5,21 % F 3,77% N 2,78% Ejemplo 8 a) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenox¡fenil)-N-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)-5-metoxibencil)acetamida (8a) a través del compuesto 7. En un recipiente Wheaton (5 mi) cargado con 2,5 mg de Kryptofix 222, se colocaron 0,75 mi de acetonitrilo y 0,5 mg de carbonato de potasio y agua que contenía flúor (2,5 GBq, 250 µ?). El solvente se eliminó por calentamiento a 120°C por 10 minutos bajo una corriente de nitrógeno. Se agregó MeCN anhidro (1 mi) y se evaporó como se describió con anterioridad. Este paso se repite una vez más. Se agrega una solución de 7 (2 mg) en 0,705 mi de DMF anhidro. Después de calentar a 130°C por 30 minutos, la mezcla de reacción en bruto se analiza por HPLC analítica: ACE3-C18 50 mm * 4,6 mm; solvente: 5% de acetonitrilo-95% de acetonitrilo en agua en 7 minutos, flujo: 2 ml/minuto. El producto marcado con F-18 1g se confirma por co-inyección con la referencia de flúor no radiactivo F-19 en la HPLC analítica. El producto en bruto (221 MBq) se purificó por HPLC preparativa en columna: ACE5-C18-HL 250 mm * 10 mm; solvente: 62% de acetonitrilo-38% de agua, ¡socrático por 20 minutos, flujo: 3 ml/minuto. El producto deseado 1g se obtuvo (55 MBq) y se confirmó nuevamente por co-inyección con la referencia de flúor no radiactivo F-19 en la HPLC analítica. Ejemplo 9 a) Síntesis de 5-metoxi-2-(2-triisopropilsilaniloxi-etoxi)-fenil]-metanol El procedimiento general A se aplicó a (2-bromo-etoxi)-triisopropil-silano (J. Med. Chem.; 47; 25; 2004; 6124-6127) y 2-hidroximetil-4-metoxi-fenol (Aldrich). El compuesto deseado 9a se obtuvo con un rendimiento de 87%. MS-ESI: 355 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 64,36% H 9,67% Determinado: C 64,38% H 9,68% b) Síntesis de [2-(2-bromometil-4-metoxi-fenoxi)-etoxi]-triisopropil-silano (9b) El procedimiento general B se aplicó a 9a. El compuesto deseado 9b se obtuvo con un rendimiento de 73% (14,6 mmol; 6,07 g). MS-ESI: 418 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 54,67% H 7,97% Determinado: C 54,68% H 7,96% c) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[5-metoxi-2-(2-triisopropilsilaniloxi-etoxi)-bencil]-acetamida (9c) El procedimiento general C se aplicó a N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida y 9b. El compuesto deseado 9c se obtuvo con un rendimiento de 56% (3,27 g; 5,61 mmol). MS-ESI: 583 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 68,13% H 7,62% Determinado: C 68,14% H 7,63% d) Síntesis de 1e from 9c El procedimiento general D se aplicó a 9c. El compuesto deseado 1e se obtuvo con un rendimiento de 89% (2,67 mmol, 1 ,14 g). MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 67,75% H 5,69% N 3,29% Determinado: C 67,74% H 5,70% N 3,29% Ejemplo 10 a) Síntesis de 2-(2-aliloxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-metanol (10a). El procedimiento general A se aplicó a 3-(2-bromo-etoxi)-prop-1 -eno (Chem. Soc. Jpn.; 55; 5; 1982; 498-1503) y 2-hidroximetil-4-metoxi-fenol (Aldrich). El compuesto deseado 10a se obtuvo con un rendimiento de 75% (22,5 mmol; 5,4 g). MS-ESI: 239 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 65,53% H 7,61 % Determinado: C 65,54% H 7,60% b) Síntesis de 1-(2-aliloxi-etoxi)-2-bromometil-4-metoxi-benceno (10b). El procedimiento general B se aplicó a 10a. El compuesto deseado 10b se obtuvo con un rendimiento de 67% (13,4 mmol; 4,03 g). S-ESI: 301/303 ( + + 1 , 80). Análisis elemental: C 51 ,84% H 5,69% Determinado: C 51 ,83% H 5,70% c) Síntesis de N-[2-(2-aliloxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]-N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida (10c) El procedimiento general C se aplicó a N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-acetamida (Bioorg Med Chem, 12,2, (2004), 423-438) y 10b. El producto deseado 10c se obtuvo con un rendimiento de 49% (4,9 mmol; 2,28 g). MS-ESI: 467 (M+ + 1 , 80). Análisis elemental: C 69,66% H 6,06% Determinado: C 69,64% H 6,07% d) Síntesis de N-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil)-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-bencil]acetamida (10d) (comparar 1e) De acuerdo con un protocolo ligeramente modificado de Syn. Lett. (2003), 1061-1063, a una solución de 2 mmol (932 mg) de 10c y 4 mmol de ácido ?,?-dimetil barbitúrico en 10 mi de tetrahidrofurano se le agregaron 0,04 mmol de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó éter dietílico y solución saturada de bicarbonato de sodio a 0°C. La mezcla de dos fases se agitó vigorosamente por 20 minutos. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, usando mezclas de solventes de acetato de etilo/hexano como gradientes. El compuesto deseado 10d se obtuvo con un rendimiento de 84% (710 mg, 1 ,68 mmol). MS-ESI: 426 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 67,75% H 5,69% N 3,29% Determinado: C 67,72% H 5,71 % N 3,28% e) Síntesis de 2-(2-{[acetil-(5-fluoro-2-fenoxi-fenil) amino]-metil}- -metoxi-fenoxi)-etil éster de ácido trifluoro-metansulfónico (10e) A una solución de 426 mg (1 mmol) de 10d y 400 mg (5 mmol) de piridina en 6 mi de diclorometano seco se le agregaron por goteo 423 mg(1 ,5 mmol) de anhídrido de ácido trifluorosul-fónico a -10°C.La mezcla de reacción se agitó por 6 horas y se vertió en una mezcla de éter dietílico-agua agitada vigorosamente. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico.Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice, usando mezclas de solventes de acetato de etilo/hexano como gradientes. El compuesto deseado 10e se obtuvo con un rendimiento de 77%(430 mg ,0,77 mmol). MS-ESI: 559 (M+ + 1 , 100). Análisis elemental: C 53,86% H 4,16% N 2,51 % Determinado: C 53,88% H 4,17% N 2,51 %

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I:

I donde R, en cada caso, se selecciona independientemente del grupo que comprende a) -OS(0)2-L b) cloro, c) bromo o d) iodo, y donde L se selecciona del grupo que comprende a) alquilo ramificado y no ramificado b) perhalo alquilo c) aralquilo d) alquil-fenilo e) (di-alquil)-fenilo f) (tri-alquil)-fenilo g) (alcoxi-fenilo) h) (nitro-fenilo) i) (halo-fenilo) j) naftilo, y k) heteroarilo, con la salvedad de que L no es (para-metil)-fenilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R es a) -OS(0)2-L b) bromo o c) cloro. 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde

R es a) -OS(0)2-L o b) bromo.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde L es a) metilo b) trifluormetilo b) nonafluorobutilo c) (nitro-fenilo) d) (halo-fenilo) e) Ci-C6 alquilfenilo o f) (2,4,6-d-Ce trialquil)fenilo, con la salvedad de que L no es (para-metil)-fenilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde L es a) metilo b) trifluormetilo o c) nonafluorobutilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, representado por una de las siguientes estructuras:

7. Un compuesto de la fórmula II:

II donde A se selecciona del grupo que comprende a) hidrógeno b) SiR13 c) CH2-G d) C(0)-Q e) C(0)0-E f) -(R2-fen¡lo) g) -((R2)2-fenilo) h) tetrahidropiranilo i) (l-alcoxi)-alquilo j) (l-alcoxi)-cicloalquilo k) alilo y I) ter-butilo, donde G se selecciona del grupo que comprende a) fenilo b) alcoxilo c) dimetoxifenilo d) nitrofenilo e) halofenilo f) di-halofenilo g) cianofenilo h) p-bifenilo i) acilaminofenilo j) trifenilo k) (metoxifenil)fenilo I) di(metoxifenil)fenilo m) a-naftildifenilo, y n) hidrógeno, y Q se selecciona del grupo que comprende a) hidrógeno b) C1-C5 alquilo ramificado y no ramificado c) halometilo d) dihalometilo e) trihalometilo f) fenilo g) bifenilo h) trifenilmetoximetilo y i) fenoximetilo, y E se selecciona del grupo que comprende a) alquilo inferior ramificado y no ramificado b) metoximetilo c) vinilo d) alilo e) bencilo f) metoxifenilo g) dimetoxifenilo y h) nitrofenilo, y donde R1 se selecciona del grupo que comprende: a) alquilo inferior ramificado y no ramificado, b) fenilo, y c) bencilo, y donde R2 se selecciona del grupo que comprende: a) metoxilo, b) nitro, c) halo, y d) ciano. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde A se selecciona del grupo que comprende a) hidrógeno b) SiR13 c) CH2-G d) tetrahidropiranilo e) alilo y f) íer-butilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde A se selecciona del grupo que comprende a) hidrógeno b) SiR 3 c) CH2-G d) tetrahidropiranilo, y e) ter-butilo.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde G se selecciona del grupo que comprende a) fenilo b) metoxilo c) p-metoxifenilo d) p-nitrofenilo e) p-clorofenilo, y f) trifenilo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde G se selecciona del grupo que comprende a) fenilo, b) metoxilo, y c) p-metoxifenilo.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-11 , donde Q se selecciona del grupo que comprende a) hidrógeno b) metilo c) fenilo, y d) fenoximetilo.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde Q se selecciona del grupo que comprende a) metilo, y b) fenilo.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-13, donde E se selecciona del grupo que comprende a) metilo b) ter-butilo c) metoximetilo, y d) fenilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, donde E se selecciona del grupo que comprende a) metilo c) ter-butilo, y b) fenilo

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-15, donde R1 se selecciona del grupo que comprende a) metilo b) etilo c) isopropilo d) ter-butilo e) fenilo, y f) bencilo.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde R1 se selecciona del grupo que comprende a) metilo b) etilo c) isopropilo d) ter-butilo, y e) fenilo.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-17, donde R2 se selecciona del grupo que comprende a) metoxilo b) nitro, y c) cloro.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde R2 se selecciona del grupo que comprende a) metoxilo, y b) nitro.

20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-19, representado por una estructura seleccionada del grupo que comprende

21. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 1-6 ó 7-20, o un compuesto de fórmula I donde L es (para-metil)-fenilo, comprende los siguientes pasos: a) realizar la N-alquilación reductiva de un compuesto de fórmula III: III con un aldehido de fórmula IV y luego realizar una N-acetilación, o b) realizar la N-alquilación de una anilina de fórmula V: V con un electrofilo de fórmula VI VI y luego realizar una N-acetlación, o c) alquilar un fenol 4 con un electrofilo de fórmula VII VII , o d) realizar la N-alquilación del compuesto de fórmula VIII con un electrófilo de fórmula VI, donde X es a) nitro o b) amino, y Z se selecciona independientemente del grupo que comprende a) R, b) tosiloxilo, y c) O-A, y donde R y A son como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 7-9, y donde R3 se selecciona independientemente del grupo que comprende a) R, y b) tosiloxilo, donde R tiene los valores que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , donde Z se selecciona del grupo que comprende a) metansulfoniloxilo b) trifluorometansulfoniloxilo c) nonafluorobutansulfoniloxilo d) tosiloxilo e) bromo, y f) O-A, donde A tiene los valores que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 7-9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, donde Z se selecciona del grupo que comprende a) metansulfoniloxilo b) trifluorometansulfoniloxilo c) nonafluorobutansulfoniloxilo d) tosiloxilo e) bromo f) hidroxilo g) (ter-butil dimetil)sililoxilo h) (triisopropil)sililoxilo ii) fenil-metil)oxilo jj) (2-tetrahidropiranil)oxilo, y kk) fer-butiloxilo. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21-23, donde R3 es a) R, donde R tiene los valores que se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-3. Un proceso para preparar el compuesto 3 O) caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar el compuesto 7 con aniones 8F, a temperaturas en el rango de entre 121°C y 160°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, agregar un ácido, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, con aniones 18F, a temperaturas en el rango de entre 50°C y 160°C. 26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, donde a) el compuesto 7 se hace reaccionar con aniones 8F a temperaturas en el rango de entre 121°C y 150°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, se agrega al menos un ácido mineral que tiene una concentración en el rango de entre 0,5 N y 6 N, o b) un compuesto de fórmula I se hace reaccionar con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 75°C y 150°C. 27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25-26, donde a) el compuesto 7 se hace reaccionar con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 121°C y 140°C, y opcionalmente, al obtener el compuesto 3, se agrega al menos un ácido mineral que tiene una concentración en el rango de entre 2 N y 6 N, o b) un compuesto de fórmula I se hace reaccionar con aniones 18F a temperaturas en el rango de entre 85°C y 140°C. 28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25-27, caracterizado porque, en cada una de las reacciones a) y b), la reacción con aniones 18F se realiza durante un período en el rango de entre 1 y 60 minutos, preferiblemente entre 5 y 50 minutos, más preferiblemente entre 10 y 40 minutos. 29. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un vehículo o un diluyente aceptable para uso farmacéutico. 30. Un conjunto de elementos (kit) que comprende un recipiente sellado que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde más preferiblemente, dicho recipiente sellado contiene una cantidad predeterminada de dicho compuesto. 31. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso como fármaco. 32. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un agente de diagnóstico por imágenes. 33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, donde dicho agente de diagnóstico por imágenes es para el diagnóstico por imágenes de enfermedades del sistema nervioso central.