MX2009002019A

MX2009002019A - Derivados de 2-(pirazin-2-il)-tiazol y 2-(1h-pirazol-3-il)-tiazol asi como compuestos relacionados como inhibidores de la estearoil-coa-desaturasa (scd) para el tratamiento de trastornos metabolicos, cardiovasculares, y otros.

Info

Publication number: MX2009002019A
Application number: MX2009002019A
Authority: MX
Inventors: Zaihui Zhang; Natalie Dales
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-22
Publication date: 2009-03-09
Also published as: RU2009110254A; AU2007288245A1; US20100239520A1; KR20090040478A; WO2008024390A3; JP2010501567A; CN101506203A; WO2008024390A2; EP2086970A2; EP2086970B1; BRPI0719122A2; CA2661017A1; CN101506203B; US8314138B2

Abstract

La presente invención se refiere en términos generales al campo de los inhibidores de estearoil-CoA-desaturasa, tales como los derivados heterocíclicos, y a los usos de estos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades humanas, incluyendo aquéllas mediadas por las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), de preferencia SCD1, en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares. La invención proporciona compuestos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) X es N o CH; Y es NH, O, S o N-CH3; Q es de las fórmulas (a), (b), o (c): (ver fórmulas (a), (b) y (c)).

Description

DERIVADOS DE 2-(PIRAZlN-2-I -TlAZOL Y 2-(1 H-PIR AZOL-3-I - TIAZOL ASÍ COMO COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE LA ESTEAROIL-CoA-DESATURASA (SCD) PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABÓLICOS, CARDIOVASCULARES. Y OTROS La presente invención se refiere en términos generales al campo de los inhibidores de estearoil-CoA-desaturasa, tales como los derivados heterocíclicos, y a los usos de estos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades humanas, incluyendo aquéllas mediadas por las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), de preferencia SCD1, en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enzimas de acil-desaturasa catalizan la formación de un doble enlace en los ácidos grasos derivados a partir ya sea de las fuentes dietéticas o bien de la síntesis de novo en el hígado. En los mamíferos, existen cuando menos tres desaturasas de ácidos grasos, cada una con diferente especificidad: delta-9, delta-6, y delta-5, las cuales introducen un doble enlace en las posiciones 9-10, 6-7, y 5-6, respectivamente. Las estearoil-CoA-desaturasas (SCDs) actúan con co-factores (otros agentes), tales como NADPH, citocromo b5, reductasa de citocromo b5, Fe, y 02 molecular, para introducir un doble enlace en la posición C9-C10 (delta-9) de los ácidos grasos saturados, cuando se conjugan con la Coenzima A (CoA). Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten hasta palmitoleoil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente. Los mono-ácidos grasos insaturados resultantes son sustratos para el metabolismo adicional mediante las elongasas de ácidos grasos o mediante la incorporación en fosfolípidos, triglicéridos, y colesterol-ésteres. Se han clonado un número de genes de estearoil-CoA-desaturasa de mamífero. Por ejemplo, se han identificado dos genes en los seres humanos (hSCD1 y hSCD5), y se han aislado cuatro genes de estearoil-CoA-desaturasa de ratón (SCD1, SCD2, SCD3, y la estearoil-CoA-desaturasa4). Aunque se ha conocido el papel bioquímico básico de la estearoil-CoA-desaturasa en las ratas y en los ratones desde la década de 1970 (Jeffcoat, R. y colaboradores, Eur. J. Biochem. (1979), Volumen 101, Número 2, páginas 439-445; de Antueno, R. y colaboradores, Lipids (1993), Volumen 28, Número 4, páginas 285-290), sólo recientemente se ha implicado directamente en los procesos de las enfermedades humanas. Los dos genes humanos de estearoil-CoA-desaturasa se han descrito anteriormente: hSCD1 por Brownlie y colaboradores, Solicitud de Patente del TCP Publicada Número WO 01/62954, la divulgación de la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y hSCD2 por Brownlie, Solicitud de Patente del TCP Publicada Número WO 02/26944, incorporada a la presente como referencia en su totalidad. Hasta la fecha, los únicos compuestos tipo fármaco de moléculas pequeñas conocidos que inhiben específicamente o modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa se encuentran en las siguientes Solicitudes de Patente Publicadas del TCP: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125178, WO 06/125179, WO 06/125180, WO 06/125181, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, y WO 07/056846. También se han descrito inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa en las siguientes publicaciones: Zhao y colaboradores, "Discovery of 1 -(4-phenoxypiperidin-1 -yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391 y Liu y colaboradores, "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA-desaturase 1 inhibitors", J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100. Antes del descubrimiento de los compuestos anteriores, solamente se habían utilizado ciertos hidrocarburos de cadena larga, análogos del ácido esteárico del sustrato, para estudiar la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Los ejemplos conocidos incluyen tia-ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros del ácido linoleico conjugado. De una manera específica, se cree que el ácido linoleico conjugado con cis-12, trans-10 inhibe la actividad enzimática de la estearoil-CoA-desaturasa y reduce la abundancia del ARNm de SCD1, mientras que el ácido linoleico conjugado con cis-9, trans-11 no lo hace. También se sabe que los ácidos grasos ciclopropenoides, tales como aquéllos que se encuentran en las semillas esterculiáceas y de algodón, inhiben la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Por ejemplo, el ácido estercúlico (ácido 8-(2 octil-ciclopropenil)-octanoico) y el ácido malválico (ácido 7-(2-octil-ciclopropenil)-heptanoico) son derivados C18 y C16 de los ácidos grasos de esterculoílo y malvaloílo, respectivamente, que tienen anillos de ciclopropeno en su posición C9-C10. Estos agentes se deben acoplar con la CoA para actuar como inhibidores, y se cree que inhiben la actividad enzimática de la estearoil-CoA-desaturasa mediante su interacción directa con el complejo enzimático, inhibiendo, por consiguiente, la desaturación de delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa incluyen tia-ácidos grasos, tales como el 9-tia-ácido esteárico (también denominado como ácido 8-nonil-tio-octanoico) y otros ácidos grasos. Existe una importante necesidad insatisfecha de inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad enzimática de la estearoil-CoA-desaturasa debido a que ahora existe una evidencia apremiante de que la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa está directamente implicada en los procesos comunes de las enfermedades humanas: Véase, por ejemplo, Attie, A.D. y colaboradores, "Relationship between stearoyl-CoA-desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertrigliceridemia", J. Lipid Res. (2002), Volumen 43, Número 11, páginas 1899-907; Cohén, P. y colaboradores, "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Volumen 297, Número 5579, páginas 240-3, Ntambi, J. M. y colaboradores, "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2002), Volumen 99, Número 7, páginas 11482-6. La presente invención resuelve este problema mediante la presentación de nuevas clases de compuestos tipo fármaco que son útiles en la modulación de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa y en la regulación de los niveles de lípidos, en especial los niveles de lípidos en plasma, y los cuales son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa, tales como las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. También se abarcan métodos para utilizar estos derivados con el fin de modular la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados. De conformidad con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I): X es N o CH; Y es NH, O, S o N-CH3; Q es: en donde, cuando Q es W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N=)C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(O),-, -N(R5)S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CR5C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-, -N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)-((R5a)N=)C-, -C( = N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5, un alquinileno, un alquenileno, un alquinilo, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -N(R6)2, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5a y R6a se se|ecc¡onan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano;y en donde, cuando Q es: W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6) OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O) -C(0)0-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -S(O),-, -S(0)2N(R5)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)-, -CR52C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-, un arilo, un etero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; q es 0, 1 , ó 2; r es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; p5a y p6a se se|ecc¡onan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; o como un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o un pro-fármaco de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa en un mamífero, de preferencia un ser humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se estipula anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, la prevención, y/o el diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa, tales como las enfermedades abarcadas por trastornos cardiovasculares y/o síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia, resistencia a la insulina y obesidad). En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada con niveles elevados de lípidos, tales como los niveles de lípidos en plasma, en especial los niveles elevados de triglicéridos o de colesterol, en un paciente afligido con estos niveles elevados, los cuales comprenden administrar a este paciente, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de una composición como se da a conocer en la presente. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen capacidad terapéutica para reducir los niveles de lípidos en un animal, en especial los niveles de triglicéridos y de colesterol. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como se estipulan anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados en plasma, antes de la administración del compuesto mencionado, y el compuesto mencionado está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un paciente para, o para la protección de un paciente del desarrollo de, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), cuyos métodos comprenden administrar a un paciente afligido con esta enfermedad o condición, o que esté en riesgo de desarrollar esta enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhiba la actividad de la de la estearoil-CoA-desaturasa en un paciente cuando se administre al mismo. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un número de enfermedades que involucren al metabolismo de lípidos y/o a la homeostasis de lípidos utilizando los compuestos identificados por los métodos que se dan a conocer en la presente. De conformidad con lo mismo, en la presente se dan a conocer un número de compuestos que tienen dicha actividad, basándose en un ensayo de rastreo para identificar, a partir de una biblioteca de compuestos de prueba, un agente terapéutico que module la actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa mencionada, y que sea útil en el tratamiento de un trastorno o condición humana relacionada con los niveles de lípidos en suero, tales como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total. Se entiende que el alcance de la invención en lo que se refiere a los compuestos de la fórmula (I) no pretende abarcar los compuestos que son conocidos, incluyendo, pero no limitándose a, cualesquiera compuestos conocidos que se dan a conocer y/o se reivindican en las siguientes publicaciones: Solicitud de Patente Publicada del TCP, WO 00/25768; Solicitud de Patente Publicada del TCP, WO 99/47507; Solicitud de Patente Publicada del TCP, WO 01/60458; Solicitud de Patente Publicada del TCP, WO 01/60369; Solicitud de Patente Publicada del TCP, WO 94/26720; Solicitud de Patente Publicada Europea, 0438230; Solicitud de Patente Publicada Europea, 1 184442; Patente Canadiense Número CA 2,114,178; y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,334,328; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,310,499; y Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2003/0127627. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Ciertos grupos químicos mencionados en la presente son seguidos por una anotación corta que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo-C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilo-C4-C12-alquilo describe un grupo cicloalquil-alquilo, como se define más adelante, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la anotación corta no incluye a los átomos de carbono que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito. De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación alguna, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia de uno a ocho átomos de carbono, o de uno a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, 1-metil-etilo (isopropilo), butilo normal, pentilo normal, 1 ,1 -dimetil-etilo (terbutilo), y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R 4)-(S(0)tR16), -S(0)tOR16, -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia de dos a ocho átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, etenilo, prop-1 -enilo, but-1-enilo, pent-1 -enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -OR14, -OC(0)-R14N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16,-N(R14)C(0)R16, -N(R14)-(S(0)tR16), -S(0),OR16, -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia de dos a ocho átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -OR14, -OC(0)-R14N(R14)2) -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2> -N(R14)C(0)OR16,-N(R14)C(0)R16, -N(R1 )-(S(0)tR16), -S(0)tOR16, -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo. "Alquileno" y "cadena de alquileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada, que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia que tiene de uno a ocho átomos de carbono o de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno normal, y similares. La cadena de alquileno se puede unir al resto de la molécula y al grupo radical a través de un átomo de carbono dentro de la cadena o a través de cualesquiera dos átomos de carbono dentro de la cadena. La cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)-(S(0)tR16), -S(0),OR16, -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo. "Alquenileno" y "cadena de alquenileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, propenileno, butenileno normal, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R1 )-(S(0)tR16), -S-, -S(0)tOR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R 4)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo. "Alquinileno" y "cadena de alquinileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, butinileno normal, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)-(S(0)tR16), -S-, -S(0)tOR16, -S(0)tR16, y -S(0),N(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquM-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo. "Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical de alquilo como se define en términos generales anteriormente. La parte de alquilo del radical de alcoxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de alquilo. "Alcoxi-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-0-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical de alquilo como se define anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono de cualquier radical de alquilo. Cada parte de alquilo del radical de alcoxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Arilo" se refiere un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico que consiste solamente en hidrógeno y carbono, y que contiene de seis a diecinueve átomos de carbono, de preferencia de seis a diez átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede estar parcialmente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales de arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halo-alquilo, halo-alquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R 5-N(R14)-(S(0),R16), -R15-S(0)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, y -R15-S(0),N(R1 )2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicli l-alq uilo , hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R 5 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, trifluoro-metilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo. "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Rb es uno o más radicales de arilo como se definen anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenil-metilo, y similares. La parte de arilo del radical de aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de alquilo del radical de aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Ariloxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORb en donde Rb es un grupo arilo como se define anteriormente. La parte de arilo del radical de ariloxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o bicíclico no aromático estable que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, de preferencia que tiene de tres a doce átomos de carbono, o de tres a siete átomos, y el cual está saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir los radicales de cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R 5-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)-(S(0)tR16), -R 5-S(0),OR16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, y -R15-S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo.

"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Rd es un radical de cicloalquilo como se define anteriormente. La parte de cicloalquilo del radical de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de cicloalquilo. La parte de alquilo del radical de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de alquilo. "Halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. "Halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales de halógeno, como se definen anteriormente, por ejemplo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, tricloro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 1-fluoro-metil-2-fluoro-etilo, y similares. La parte de alquilo del radical de halo-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono, y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical de heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, los cuales pueden estar parcialmente insaturados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o azufre en el radical de heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido; y el radical de heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de estos radicales de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidro-isoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidro-indolilo, octahidro-isoindolilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidro-furilo, tritianilo, tetrahidro-piranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, homo-piperidinilo, homo-piperazinilo, y quinuclidinilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir los radicales de heterociclilo como se definen anteriormente, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -R,5-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R 4)C(0)R16, -R15-N(R14)-(S(0)tR16), -R15-S(0),OR16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, y -R15-S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo, y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores está insustituido. "Heterociclil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Re es un radical de heterociclilo como se define anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical de alquilo ya sea en un átomo de nitrógeno o bien en un átomo de carbono. La parte de alquilo del radical de heterociclil-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. La parte de heterociclilo del radical de heterociclil-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heterociclilo. "Hetero-arilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros, el cual consiste en átomos de carbono, y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical de hetero-arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, los cuales pueden estar parcialmente saturados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o azufre en el radical de hetero-arilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzo-piranilo, benzopiranonilo, benzo-furanilo, benzo-furanonilo, benzotienilo, benzo-tiofenilo, benzotriazolilo, benzo-[4,6]-imidazo-[1 ,2-a]-piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzo-furanilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "hetero-arilo" pretende incluir los radicales de hetero-arilo como se definen anteriormente, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R 5-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R1 )2, -R15-N(R 4)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)-(S(0)tR16), -R15-S(0),OR16, -R15-SR16, -R15-S(0)tR16, y -R15-S(0),N(R1 )2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo. "Hetero-aril-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRf en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Rf es un radical de hetero-arilo como se define anteriormente. La parte de hetero-arilo del radical de hetero-aril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo hetero-arilo. La parte de alquilo del radical de hetero-aril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Hidroxi-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-OH en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente. El grupo hidroxilo puede estar unido al radical de alquilo sobre cualquier átomo de carbono dentro del radical de alquilo. La parte de alquilo del grupo hidroxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. "Una estructura de múltiples anillos" se refiere a un sistema de anillos multicíclicos comprendido de dos a cuatro anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o hetero-arilo como se definen anteriormente. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo cicloalquilo. Cada arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo arilo. Cada heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo heterociclilo. Cada hetero-arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo hetero-arilo. Los anillos pueden estar unidos unos con otros a través de enlaces directos, o algunos o todos los anillos pueden estar fusionados unos con otros. "Pro-fármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis hasta un compuesto biológicamente activo de la invención. Por consiguiente, el término "pro-fármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un pro-fármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite, pero se convierte in vivo hasta un compuesto activo de la invención. Los pro-fármacos se transforman típicamente rápido in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, o mediante conversión en el intestino o en el hígado. El compuesto de pro-fármaco con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con el tejido, o liberación retardada en un organismo mamífero (véase Bundgard, H., Design of Pro-drugs (1985), páginas 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam)). Se proporciona una discusión de pro-fármacos en Higuchi, T., y colaboradores, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Volumen 14, y en Bioreversible Vehicles in Drug Design, Editor: Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente por completo como referencia. El término "pro-fármaco" también pretende incluir cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberen el compuesto activo de la invención in vivo cuando este pro-fármaco se administre a un sujeto mamífero. Los pro-fármacos de un compuesto de la invención se pueden preparar mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención, de tal manera que las modificaciones se disocian, ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta el compuesto progenitor de la invención. Los pro-fármacos incluyen los compuestos de la invención en donde un grupo hidroxilo, amino, mercapto, o ácido, se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra el pro-fármaco del compuesto de la invención a un sujeto mamífero, se disocia para formar un grupo hidroxilo libre, un grupo amino libre, un grupo mercapto libre, o un grupo ácido, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol, o amidas de grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Un experto reconocerá las combinaciones de sustituyentes inestables. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstancias descritas posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye las instancias en donde ocurre este evento o circunstancia y las instancias en donde no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical de arilo radical puede o no estar sustituido, y que la descripción incluye tanto los radicales de arilo sustituidos como los radicales de arilo que no tienen sustitución alguna. "Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, derrapante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador de sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente, o emulsionante, que haya sido aprobado por la United States Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) como aceptable para utilizarse en seres humanos o en animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto del ácido como de base. "Sal de adición del ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencen-sulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido cantoneo, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido sal icílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido trifluoro-acético, ácido undecilénico, y similares. "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio de iones, tales como amoníaco, isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetil-amino-etanol, 2-dietil-amino-etanol, diciclohexil-amina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilen-diamina, glucosamina, metil-glucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, /V-etil-piperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropil-amina, dietil-amina, etanolamina, trimetil-amina, diciclohexil-amina, colina, y cafeína. Con frecuencia las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. De una manera alternativa, el solvente puede ser un solvente orgánico. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo a monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser de solvatos verdaderos, mientras que, en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener el agua adventicia, o puede ser una mezcla de agua más algún solvente adventicio. Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Este medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, de preferencia a un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa en el mamífero, de preferencia un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, de la condición y su gravedad, y de la edad y peso corporal del mamífero que se vaya a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona de una experiencia ordinaria en este campo, teniendo consideración de su propio conocimiento y de esta divulgación. "Tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, de preferencia un ser humano, que tenga la enfermedad o trastorno de interés, e incluye: (i) impedir que se presente la enfermedad o condición en un mamífero, en particular, cuando este mamífero esté predispuesto a la condición pero todavía no haya sido diagnosticado por tenerla; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o condición. Como se utiliza en la presente, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar de una manera intercambiable o pueden ser diferentes en que la enfermedad o condición puede no tener un agente acusativo conocido (de tal manera que todavía no se haya elucidado la etiología) y, por consiguiente, todavía no es reconocida como una enfermedad sino solamente como una condición o síndrome indeseable, en donde los clínicos hayan identificado un conjunto de síntomas más o menos específicos. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables puede contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de la estereoquímica absoluta, como (ñ) o (S), o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), (fí) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC utilizando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. De la misma manera, también se pretende incluir a todas las formas tautoméricas. Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, las cuales no son intercambiables. La presente invención contempla diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye los "enantiómeros", los cuales se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo una de la otra, que no se pueden sobreponer. También dentro del alcance de la invención están los compuestos intermediarios de la fórmula (I) y todos los polimorfos de las especies anteriormente mencionadas y las configuraciones de cristal de los mismos.

El protocolo de nombramiento químico y los diagramas de estructuras utilizados en la presente emplean y se apoyan en las características de nombramiento químico utilizadas por ISIS Draw versión 2.5 (disponible en MDL Information Systems, Inc.). Modalidades de la Invención Una modalidad de la invención es de los compuestos de la fórmula (I): en donde: X es N o CH; Y es NH, O, S o N-CH3; Q es: W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6) OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O) -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(0)t-, -N(R5)S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CR5C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-,-N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)-((R5a)N = )C-, -C( = N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, un alquinileno, un alquenileno, un alquinilo, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; p es 0, 1 , ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arito, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -N(R6)2, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; p5a y p6a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; y en donde, cuando Q es: W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -S(O),-, -S(0)2N(R5)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)-, -CR52C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; q es 0, 1 , ó 2; r es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5a y R6a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; o como un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o un pro-fármaco de los mismos. Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde:- V se selecciona a partir de arilo, -N(R5)-, -O-, un alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- o un enlace directo; X es N o CH; Y es S; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo. Una modalidad más preferida es un compuesto fórmula (I), en donde: V se selecciona a partir de arilo, -N(R5)-, un alquileno enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)- o -C(0)0-; X es N o CH; Y es S; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo. Una modalidad más preferida es un compuesto fórmula (I), en donde: V es un alquileno o un enlace directo; W es -N(R6)C(0)-; X es N o CH; Y es S; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, y hetero-arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es alquilo; y R6 es hidrógeno. Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde: V se selecciona a partir de -(CR52)nO-, arilo, alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- o un enlace directo; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo. Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde: V se selecciona a partir de -(CR52)nO-, arilo, alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)- o -C(0)0-; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo. Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde: V es -(CR52)nO- o un enlace directo; W es -N(R6)C(0)-; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y hetero-arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es alquilo; y R6 es hidrógeno. Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula (I), en donde: V se selecciona a partir de -(CR52)nO-, arilo, alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- o un enlace directo; X es N o CH; Y es S; r es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo. En una modalidad, los métodos de la invención se dirigen hacia el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), en especial la estearoil-CoA-desaturasa humana (hSCD), de preferencia las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, y en especial una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto mencionado de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos. Utilidad y Prueba de los Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), en especial la estearoil-CoA-desaturasa humana (hSCD), de preferencia las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, y en especial una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, en especial enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares, mediante la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un agente modulador, en especial inhibidor, de la estearoil-CoA-desaturasa. En general, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente para, o para la protección de un paciente del desarrollo de, una enfermedad relacionada con dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo de lípidos, en donde los niveles de lípidos en un animal, en especial en un ser humano, están fuera del intervalo normal (es decir, nivel de lípidos anormal, tal como niveles elevados de lípidos en plasma), en especial niveles más altos que los normales, de preferencia en donde el lípido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o formando complejo, triglicéridos, fosfolípidos, o colesterol, tal como en donde están elevados los niveles de colesterol-LDL o están reducidos los niveles de colesterol-HDL, o cualquier combinación de los mismos, en donde la condición o enfermedad relacionada con los lípidos mencionada es una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa, el cual comprende administrar a un animal, tal como a un mamífero, en especial a un paciente humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención, en donde el compuesto modula la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, de preferencia la SCD1 humana. Los compuestos de la invención modulan, de preferencia inhiben, la actividad de las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa humana, en especial la SCD1 humana. El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, en especial la inhibición, de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, se puede determinar utilizando el ensayo descrito más adelante en el Ejemplo 97. De una manera alternativa, el valor general de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades se puede establecer en modelos animales estándares en la industria para la demostración de la eficacia de los compuestos en el tratamiento de obesidad, diabetes, o niveles elevados de triglicéridos o de colesterol, o para mejorar la tolerancia a la glucosa. Estos modelos incluyen las ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles en Harían Sprague Dawley, Inc. (Indianápolis, Indiana)), o la rata grasa diabética de Zucker (ZDF/GmiCrl- a/fa) (disponible en Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), y las ratas Sprague Dawley (Charles Rivers), como se utilizan en los modelos para obesidad inducida por la dieta (Ghibaudi, L. y colaboradores, (2002), Obes. Res. Volumen 10, páginas 956-963). También se han desarrollado modelos similares para ratones y ratas Lewis. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las desaturasas delta-9, y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y trastornos humanos que son el resultado de una actividad biológica aberrante de la desaturasa delta-9, o que se pueden mejorar mediante la modulación de la actividad biológica de la desaturasa delta-9. Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa se define como cualquier enfermedad o condición en donde esté elevada la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa y/o en donde se pueda demostrar que la inhibición de la actividad de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa proporciona mejoras sintomáticas para el individuo así tratado. Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo, pero no limitándose a, trastornos de los niveles en suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturación de ácidos grasos (por ejemplo, la proporción de ácidos grasos de 18:1/18:0, u otros ácidos grasos, como se definen en cualquier otra parte de la presente), colesterol, y colesterol total, hipercolesterolemia, así como trastornos del colesterol (incluyendo los trastornos caracterizados por un transporte defectuoso del colesterol)), hiperlipidemia familiar combinada, enfermedad de arterias coronarias, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular (incluyendo, pero no limitándose a, embolia, embolia isquémica y ataque isquémico transitorio (TIA)), enfermedad vascular periférica, y retinopatía isquémica. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA- desaturasa también incluye síndrome metabólico (incluyendo, pero no limitándose a, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e híper-coagulabilidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero no limitándose a, obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia), pérdida de peso, índice de masa corporal, y enfermedades relacionadas con leptina. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizarán para tratar diabetes mellitus y/u obesidad. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento del perímetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricemia, híper-coagulabilidad y/o microalbuminemia. La American Heart Association (Asociación Americana del Corazón) ha publicado lineamientos para el diagnóstico del síndrome metabólico, Grundy, S. y colaboradores, (2006) Cardiol. Rev. Volumen 13, Número 6, páginas 322-327. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye hígado graso, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por fármaco, protoporfiria eritrohepática, trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma y condiciones relacionadas con el mismo. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria a otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipasa de lipoproteína, deficiencia de apolipoproteína (tal como deficiencia de ApoCII o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye un trastorno del ácido graso poli-insaturado (PUFA), o un trastorno de la piel, incluyendo, pero no limitándose a, eczema, acné, soriasis, formación o prevención de cicatrización queloide, enfermedades relacionadas con la producción o con secreciones de las membranas mucosas, tales como ácidos grasos monoinsaturados, ésteres de cera, y similares. De preferencia, los compuestos de la invención prevendrán o atenuarán la formación de cicatrización queloide mediante la reducción de la producción excesiva de sebo que típicamente da como resultado su formación. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA- desaturasa también incluye inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, y síndrome premenstrual. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, cáncer, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye una condición en donde se desea un aumento de la masa corporal magra o de la masa muscular magra, tal como es deseable en la mejora del desempeño a través de la construcción de músculo. Las miopatías y las miopatías de lípidos, tales como deficiencia de palmitoil-transferasa de carnitina (CPT I o CPT II) también se incluyen en la presente. Estos tratamientos son útiles en seres humanos y en la cría de animales, incluyendo para su administración a animales domésticos bovinos, porcinos o aves, o a cualquier otro animal, para reducir la producción de triglicéridos y/o para proporcionar productos de carne más magros y/o animales más sanos. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades de los ojos, y trastornos inmunes.

Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye enfermedades neurológicas, incluyendo deterioro cognitivo leve, depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno bipolar. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de Alpers, enfermedad de Leigh, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, atrofia olivoponto-cerebelar, ataxia de Friedreich, leucodistrofias, síndrome de Rett, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, y síndrome de Down. Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedades o infecciones virales, incluyendo, pero no limitándose a, todos los virus de ARN de cadena positiva, coronavirus, virus SARS, coronavirus asociados con SARS, Togavirus, Picornavirus, Coxsackievirus, Virus de fiebre amarilla, Flaviviridae, Alfavirus (Togaviridae), incluyendo virus de Rubéola, Virus de encefalitis equina oriental, Virus de encefalitis equina occidental, Virus de encefalitis equina de Venezuela, virus Sindbis, virus de la selva Semliki, virus Chikungunya, virus O'nyong'nyong, virus Ross river, virus Mayaro, Alfavirus; Astroviridae incluyendo Astrovirus, Astrovirus Humano; Caliciviridae incluyendo virus de exantema vesicular de cerdos, virus Norwalk, Calicivirus, Calicivirus bovino, Calicivirus de cerdo, Hepatitis E; Coronaviridae incluyendo Coronavirus, virus SARS, Virus de bronquitis infecciosa de aves, Coronavirus bovino, Coronavirus canino, Virus de peritonitis infecciosa felino, Coronavirus Humano 299E, Coronavirus Humano OC43, Virus de hepatitis de murino, Virus de diarrea epidémica porcino, virus de encefalomielitis hemaglutinante porcino, virus de gastroenteritis transmisible porcino, coronavirus de rata, coronavirus de pavo, coronavirus de conejo, virus Berne, virus Breda; Flaviviridae incluyendo virus de hepatitis C, virus del Nilo Occidental, Virus de fiebre amarilla, virus de encefalitis de St. Louis, Grupo de Dengue, virus de hepatitis G, virus de encefalitis japonesa B, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis por garrapata de Europa Central, virus de encefalitis por garrapata del Lejano Oriente, virus de la selva de Kyasanur, virus de enfermedad de Louping, virus Powassan, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus Absetarov anzalova hypr, virus ITheus, virus de encefalitis Rocío, virus de Langat, Pestivirus, diarrea viral bovina, virus de cólera de cerdo, Grupo del Río Bravo, Grupo de Tyuleniy, Grupo de Ntaya, Grupo de Uganda S, Grupo de Modoc; Picornaviridae incluyendo virus Coxsackie A, Rinovirus, virus de hepatitis A, virus de encefalomiocarditis, Mengovirus, virus ME, poliovirus 1 humano, Coxsackie B; Pocyviridae incluyendo Potivirus, Rimovirus, Bimovirus. Adicionalmente puede ser una enfermedad o infección causada por, o relacionada con, virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquéllas en donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo de réplica (hepatitis o VIH); adicionalmente puede ser una enfermedad o infección causada por, o relacionada con, virus de ARN de cadena negativa, tal como virus de influenza y parainfluenza.

Los compuestos identificados en la presente memoria descriptiva inhiben la desaturación de diferentes ácidos grasos (tal como la desaturación C9-C10 de la estearoil-CoA), la cual es llevada a cabo por las desaturasas delta-9, tales como la estearoil-CoA-desaturasa 1 (SCD1). Como tales, estos compuestos inhiben la formación de diferentes ácidos grasos y metabolitos corriente abajo de los mismos. Esto puede conducir a una acumulación de estearoil-CoA o de palmitoil-CoA, y de otros precursores corriente arriba de diferentes ácidos grasos, lo cual probablemente puede dar como resultado un ciclo de retroalimentación negativa, provocando un cambio global en el metabolismo de los ácidos grasos. Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente responsable del beneficio terapéutico global proporcionado por estos compuestos. Típicamente, un agente terapéutico inhibidor de la estearoil-CoA-desaturasa de éxito satisfará algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser de, o mayor que, el 20 por ciento. La eficacia del modelo animal es menor de aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, 2 miligramos/kilogramo, 1 miligramo/ kilogramo, o 0.5 miligramos/kilogramo, y la dosis humana objetivo es de entre 10 y 250 miligramos/70 kilogramos, a.unque pueden ser aceptables las dosis fuera de este intervalo, ("miligramos/kilogramo" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se esté administrando). La dosificación requerida de preferencia no debe ser mayor de aproximadamente una o dos veces al día o a las horas de las comidas. El índice terapéutico (o la proporción de la dosis tóxica a la dosis terapéutica) debe ser mayor de 10. La IC50 ("Concentración Inhibidora - 50 por ciento") es una medida de la cantidad del compuesto requerida para lograr una inhibición del 50 por ciento de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, durante un período de tiempo específico, en un ensayo de actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa. Se puede emplear cualquier proceso para medir la actividad de las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa, de preferencia las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa de ratón o humanas, con el fin de ensayar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención para inhibir esta actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Los compuestos de la invención demuestran una IC50 ("Concentración Inhibidora del 50 por ciento") en un ensayo microsomal de 15 minutos de preferencia de menos de 10 mM, menos de 5 µ?, menos de 2.5 µ?, menos de 1 µ?, menos de 750 nM, menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, y de una manera muy preferible de menos de 20 nM. Los compuestos de la invención pueden mostrar una inhibición reversible (es decir, una inhibición competitiva), y de preferencia no inhiben otras proteínas de enlace de hierro.

La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa ya se llevó a cabo utilizando el procedimiento de ensayo de la enzima de estearoil-CoA-desaturasa y microsomal descrito en Shanklin J. y Summerville C, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1991), Volumen 88, páginas 2510-2514. Cuando se probaron en este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron menos del 50 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, de preferencia menos del 40 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, más preferiblemente menos del 30 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, y todavía de una manera muy preferible menos del 20 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, demostrando de esta manera que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación de estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y la estearoil-CoA-desaturasa. Ciertos grupos tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis de la relación de estructura-actividad es una de las herramientas que pueden emplear los expertos en este campo para identificar las modalidades preferidas de los compuestos de la invención para utilizarse como agentes terapéuticos. También están fácilmente disponibles otros métodos de prueba de los compuestos que se dan a conocer en la presente, para los expertos en la materia. Por consiguiente, en adición, la determinación de la capacidad de un compuesto para inhibir la estearoil-CoA-desaturasa se puede llevar a cabo in vivo. En una de estas modalidades, esto se lleva a cabo mediante la administración del agente químico a un animal afligido con un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), y subsiguientemente se detecta un cambio en el nivel de triglicéridos en plasma de dicho animal, identificando de esta manera un agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En esta modalidad, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente humano afligido con ese trastorno y con necesidad del tratamiento de dicho trastorno. En las modalidades específicas de estos procesos in vivo, el cambio en la actividad de SCD1 en el animal mencionado, es una disminución en la actividad, de preferencia en donde el agente modulador de SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biológica de una desaturasa delta-5, desaturasa delta-6, o sintetasa de ácidos grasos, u otras enzimas que contengan hierro, en el sitio activo. Los sistemas modelo útiles para la evaluación de los compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, el uso de microsomas de hígado, tales como de ratones que se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos, o de donadores humanos, incluyendo personas que sufran de obesidad. También se pueden utilizar las líneas celulares inmortalizadas, tales como HepG2 (a partir de hígado humano), MCF-7 (a partir de cáncer de mama humano), y 3T3-L1 (a partir de adipocitos de ratón). Las líneas celulares primarias, tales como los hepatocitos primarios de ratón, también son útiles en la prueba de los compuestos de la invención. En donde se utilicen animales enteros, también se pueden utilizar los ratones como una fuente de células de hepatocitos primarios, en donde los ratones se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos, para aumentar actividad de la estearoil-CoA-desaturasa en los mirocrosomas y/o para elevar los niveles de triglicéridos en plasma (es decir, la proporción de 18:1/18:0); de una manera alternativa, se pueden utilizar ratones con una dieta normal, o ratones con niveles normales de triglicéridos. También están disponibles los modelos de ratón que emplean ratones transgénicos diseñados para hipertrigliceridemia. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos animales, en especial aquéllos que expresen la CETP (proteína de transferencia de colesterol-éster). Otro método adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es medir indirectamente su impacto sobre la inhibición de la enzima de estearoil-CoA-desaturasa, mediante la medición del índice de Desaturación del sujeto después de la administración del compuesto.

El "índice de Desaturación", como se emplea en esta memoria descriptiva, significa la proporción del producto sobre el sustrato para la enzima de estearoil-CoA-desaturasa, como se mide a partir de una muestra de tejido dada. Este valor se puede calcular utilizando tres ecuaciones diferentes como 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de la desaturación 16:0 sobre el sustrato 16:0). El índice de Desaturación se mide primordialmente en los triglicéridos en hígado o en plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lípido seleccionadas a partir de una variedad de tejidos. El índice de Desaturación, hablando en términos generales, es una herramienta para la perfilación de lípidos en plasma. A número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de una actividad biológica aberrante de la SCD1, y se pueden mejorar mediante la modulación de la actividad biológica de la SCD1, utilizando los agentes terapéuticos de la invención. La inhibición de la expresión de la estearoil-CoA-desaturasa también puede afectar a la composición de los ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana, así como a la producción o a los niveles de triglicéridos y colesterol-ésteres. La composición de ácidos grasos de los fosfolípidos determina finalmente la fluidez de la membrana, con una subsiguiente modulación de la actividad de múltiples enzimas presentes dentro de la membrana, mientras que los efectos sobre la composición de los triglicéridos y de los colesterol-ésteres pueden afectar al metabolismo de lipoproteína y a la adiposidad. En la realización de los procedimientos de la presente invención, desde luego, se debe entender que la referencia a reguladores, medios, reactivos, células, y condiciones de cultivo particulares, y similares, no pretende ser limitante, sino que debe leerse para incluir todos los materiales relacionados que reconocería una persona de una experiencia ordinaria en este campo como de interés o valor en el contexto particular en el que se presente la discusión. Por ejemplo, con frecuencia es posible utilizar un sistema regulador o medio de cultivo para sustituir a otro y todavía lograr resultados similares, si no es que idénticos. Los expertos en la materia tendrán suficiente conocimiento de estos sistemas y metodologías para ser capaces, sin una indebida experimentación, de hacer las sustituciones que sirvan de manera óptima a sus propósitos en el empleo de los métodos y procedimientos dados a conocer en la presente. Composiciones Farmacéuticas de la Invención y Administración La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención que se dan a conocer en la presente. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto mencionado de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, el cual incluye cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que reciba la composición, y el cual se puede administrar sin una toxicidad indebida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, suero, glicerol, y etanol, y similares. Se presenta una discusión completa de los vehículos, diluyentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual). Los expertos en este campo están familiarizados con la manera de determinar la dosis adecuada de los compuestos para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente.

Las dosis terapéuticas se identifican, en términos generales, a través de un estudio de intervalo de dosis en seres humanos, basándose en la evidencia preliminar derivada a partir de los estudios con animales. La dosis debe ser suficiente para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin provocar efectos secundarios indeseados para el paciente. El intervalo de dosificación preferido para un animal es de 0.001 miligramos/ kilogramo a 10,000 miligramos/kilogramo, incluyendo de 0.5 miligramos/kilogramo, 1.0 miligramos/kilogramo, 2.0 miligramos/ kilogramo, 5.0 miligramos/kilogramo, y 10 miligramos/kilogramo, aunque pueden ser aceptables las dosis fuera de este intervalo. El programa de dosificación puede ser de una o dos veces al día, aunque puede ser satisfactorio con más frecuencia o con menos frecuencia. Los expertos en la materia también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, por inhalación, sub-cutánea, transdérmica (tópica), etc.), de las formas de dosificación, de los excipientes farmacéuticos adecuados, y de otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesite. En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como agentes de ejemplo para propósitos comparativos, con el fin de encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento o en la protección de las diferentes enfermedades que se dan a conocer en la presente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la estearoil-CoA-desaturasa, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-desaturasa. En general, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Para la aplicación enteral o parenteral, se prefiere administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como tabletas o cápsulas de gelatina. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, al ingrediente activo junto con diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol), y para tabletas también comprenden aglutinantes (por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona) y desintegrantes (por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica), o mezclas efervescentes y absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos pueden estar en la forma de composiciones inyectables, por ejemplo, de preferencia soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y de supositorios, los cuales se pueden preparar convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Los expertos en este campo también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración, de las formas de dosificación, de los excipientes farmacéuticos adecuados, y de otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesite. Los compuestos de la invención se pueden combinar útilmente con uno o más agentes terapéuticos diferentes para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa. De una manera preferible, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, agentes contra la hipertensión o agentes inotrópicos. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. Por ejemplo, la composición se puede formular para comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, en combinación con otro agente terapéutico, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos, por ejemplo, pueden incluir insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos de receptores insulinotrópicos de sulfonil-urea, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos de PPARy y/o PPARa (receptor activado por el proliferador de peroxisoma), tales como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282, o tiazolidinadionas, tales como rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona; sensibilizantes a la insulina, tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, o ligandos RXR, tales como GW-0791, AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095, inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237 (Vildagliptina) ; agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina y rivastatina, inhibidores de sintasa de escualeno o Ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina; agentes contra la obesidad, tales como orlistato, agentes contra la hipertensión, agentes inotrópicos, y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsarían, en particular valsarían; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona {Expert Opin Investig drugs. (2003) Abril; 12(4): 623-33), en las figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes activos identificados por números de código (Nos.), nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications) El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. En otro aspecto está el uso de la composición farmacéutica como se describe anteriormente para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa. En otro aspecto está el uso de una composición o combinación farmacéutica como se describe anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. Una composición farmacéutica como se describe anteriormente para el tratamiento de las condiciones asociadas con la inhibición de estearoil-CoA-desaturasa. Preparación de los Compuestos Se entiende que, en la siguiente descripción, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas solamente si estas contribuciones dan como resultado compuestos estables.

También será apreciado por los expertos en este campo que, en el proceso descrito más adelante, se puede necesitar proteger a los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos protectores adecuados. Estos grupos funcionales incluyen hidroxilo, amino, mercapto, y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquil-sililo o diaril-alquil-sililo (por ejemplo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo o trimeti l-sililo) , tetrahidro-piranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o aril-alquilo), p-metoxi-bencilo, trifilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aril-alquilo. Los grupos protectores se pueden agregar o remover de acuerdo con las técnicas convencionales, las cuales son conocidas por los expertos en este campo, y como se describe en la presente.

El uso de los grupos protectores se describe con detalle en Greene, T.W. y P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Edición, Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina de Wang, o una resina de cloruro de 2-cloro-tritilo. También será apreciado por los expertos en la materia que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no tener actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y posteriormente se pueden metabolizar en el cuerpo para formar los compuestos de la invención, los cuales son farmacológicamente activos. Por consiguiente, estos derivados se pueden describir como "pro-fármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos para la elaboración de los compuestos de esta invención. Se entiende que un experto en la técnica sería capaz de fabricar estos compuestos mediante métodos similares o mediante los métodos conocidos por un experto en este campo. En general, los componentes de partida y los reactivos se pueden obtener en fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem EUA, Strem, etc., o se pueden sintetizar de acuerdo con las fuentes conocidas por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a Edición (Wiley, Diciembre de 2000)), o se pueden preparar como se describe en esta invención. R1, R2, R3, R4, R5, Q, W y V se definen como en la memoria descriptiva a menos que se definan de una manera específica. En general, los compuestos de pirazina de la fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general como se describe en el Esquema 1, en donde: p es O, X es N, Y es S, W es -N(H)C(0)-, y R3 es metilo.

Esquema 1 n Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de 2-bromo-tiazol (101) reacciona con una amina (102) bajo condiciones de formación de amida convencionales para generar el compuesto (103). El compuesto (103) reacciona por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el compuesto de pirazina (104) para formar el compuesto (105). El compuesto (105) puede reaccionar entonces con un nucleófilo de amina (107) para formar el compuesto (108) de la fórmula (I), en donde V es N, R5 es hidrógeno o alquilo, y R2 es alquilo. De una manera alternativa, el compuesto (105) puede reaccionar con un nucleófilo de alcohol (109) para formar el compuesto (110) de la fórmula (I) en donde V es O, R5 es hidrógeno o alquilo, y R2 es alquilo. El compuesto (105) también puede reaccionar por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un compuesto tal como el (111) para formar el compuesto (112). El compuesto (110) se puede someter a condiciones de hidrogenación convencionales para proporcionar el compuesto (113) de la fórmula (I) de la invención, en donde V es un enlace directo o un alquileno, y R2 es alquilo o arilo. De una manera alternativa, los compuestos de pirazina de la fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el Esquema 2, en donde: p es O, X es , Y es S, W es -N(H)C(0)-, y R3 es metilo.

Esquema 2 Reacción de Reacción de (201) (202) ((111111)) (204) (104) FÍ-NHR5 Desplazamiento Hidrogenación (107) Hidrólisis y formación de amida R1- H2 Fórmula (I) Fórmula (I) Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de 2-bromo-tiazol (201) reacciona por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el compuesto de pirazina (104) para formar el compuesto (202). El compuesto (202) puede reaccionar entonces con un nucleófilo, tal como una amina (107) para formar el compuesto (203), el cual, bajo condiciones de formación de enlace de amina convencionales, proporciona el compuesto (108) de la fórmula (I), en donde V es -N(R5)-, R5 es hidrógeno o alquilo, y R2 es alquilo. De una manera alternativa, el compuesto (202) puede reaccionar por medio de una segunda reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con un compuesto tal como (109) para formar el compuesto (204). El compuesto (204) se puede someter a condiciones de hidrogenación convencionales para proporcionar el compuesto (205) el cual, bajo condiciones de formación de enlace de amida convencionales, proporciona el compuesto (111) de la fórmula (I) de la invención, en donde V es un enlace directo o un alquileno, y R2 es alquilo o arilo.

En general, los compuestos de pirazol de la fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el Esquema 2, en donde: Q es , X es N, Y es S, y R es metilo Esq uema 3 (306) Fórmula (I) Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente dispon ibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general , los compuestos de la i nvención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de 2-bromo-tiazol (1 01 ) reacciona con una ami na (1 02) bajo condiciones de formación de amida convencionales para generar el compuesto (1 03) . El compuesto (1 03) reacciona por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el compuesto de pirazol (301) para formar el compuesto (302). El compuesto (302) reacciona con un reactivo alquilante, tal como el bromuro (303), para formar el compuesto (304), un compuesto de la fórmula (I) de la invención, en donde V es un enlace directo o un alquileno, y R2 es alquilo o arilo. De una manera alternativa, el compuesto (302) puede reaccionar con un agente alquilante, tal como el epóxido (305), para generar el compuesto (306) de la fórmula (I) de la invención, en donde V es un alquileno, R2 es alquilo o arilo, y R4 es hidrógeno, alquilo o halo-alquilo. De una manera alternativa, los compuestos de pirazol de la fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el Esquema 5, en donde: Q es X es N, Y es S, W es -N(H)C(0)-, y R3 es metilo. Esquema 4 Reacción de Fórmula (I) Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de 2-bromo-tiazol (201) reacciona por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el compuesto de pirazol (301) para formar el compuesto (401). El compuesto (401) reacciona con un reactivo alquilante, tal como el bromuro (303), para formar el compuesto (402), el cual se somete a hidrólisis convencional, para generar el compuesto (403). El compuesto (403) reacciona con una amina (102) bajo condiciones de formación de amida convencionales para proporcionar el compuesto (404), un compuesto de la fórmula (I), en donde V es un enlace directo o un alquileno, R2 es alquilo o arilo, y R4 es hidrógeno, alquilo o halo-alquilo. Esquema 5 Reacción de Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de 2-bromo-tiazol (201) reacciona por medio de una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal con el compuesto de pirazol (501) para formar el compuesto (502). La hidrólisis del compuesto (502), proporciona un compuesto tal como el (403), el cual se somete a formación de enlace de amida convencional, para generar el compuesto (404), un compuesto de la fórmula (I), en donde V es un enlace directo o un alquileno, R2 es alquilo o arilo, y R4 es hidrógeno, alquilo o halo-alquilo.

Esquema 6 Alquilación Activación y desplazamiento (601) Formación de amida / \ Formación de sulfonamida Los materiales de partida para el Esquema de Reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el Esquema de Reacción anterior como sigue: El compuesto de tiazol-pirazol (302) se puede alquilar mediante un bromuro (601), para proporcionar el compuesto (602). El compuesto (602) se puede desproteger bajo condiciones convencionales, para dar el compuesto de amina (603). El compuesto (603) se puede someter a condiciones de formación de enlace de amida convencionales, para dar el compuesto (604), un compuesto de la fórmula (I) en donde V es un alquileno, R2 es alquilo o arilo, y R4 es hidrógeno, alquilo, o halo-alquilo. De una manera alternativa, el compuesto (603) se puede convertir por medio de métodos convencionales hasta el compuesto de sulfonamida (605), el cual es un compuesto de la fórmula (I) en donde V es un enlace directo o un alquileno, R2 es alquilo o arilo, y R4 es hidrógeno, alquilo o halo-alquilo. De una manera similar, el compuesto (302) también se puede alquilar mediante un bromuro, tal como el (606), para proporcionar el compuesto (607). El compuesto (607) se puede activar por medio de un mesilato, o una química similar, para dar un electrófilo, el cual puede reaccionar con un nucleófilo de amina o un nucleófilo de alcohol para producir los compuestos (608) o (609), los cuales son los compuestos de la fórmula (I), en donde V es un alquileno, R2 es alquilo o arilo y R4 es hidrógeno, alquilo o halo-alquilo. EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-car box Mico Parte A. A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.0 gramos, 45.0 milimoles, 1.0 equivalentes) y di-isopropil-etil-amina (15.6 mililitros, 90.0 milimoles, 2.0 equivalentes) en dicloro-metano anhidro (400 mililitros), se le agregaron hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil- amino)-fosfon¡o (reactivo de BOP, 22.0 gramos, 49.5 milimoles, 1.1 equivalentes) y bencil-amina (5.4 mililitros, 49.5 milimoles, 1.1 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se diluyó con dicloro-metano, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, acetato de etilo/hexanos, de 10:90 a 35:65, volumen/volumen]. La purificación adicional mediante agitación en pentano, y luego la filtración, proporcionaron la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (9.0 gramos, 64 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (bs, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H); MS (M + H)+ = 312.1 , R, = 1.32 minutos. Parte B. A una solución de la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (350 miligramos, 1.13 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (4 mililitros), se le agregaron Na2C03 (240 miligramos, 2.26 milimoles, 2.0 equivalentes), pinacol-éster del ácido 6-cloro-pirazin-2-borónico (680 miligramos, 2.82 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (83 miligramos, 0.11 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (1 mililitro) en un tubo sellado. La reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 50°C. Después de 3 días, la reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para dar la bencil-amida del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4- metil-tiazol-5-carboxílico (90 miligramos, 23 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 9.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (M + H)+ = 345.1, R, = 1.46 minutos. Ejemplo 2 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-(6-bencil-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Una mezcla de la 2,6-dicloro-pirazina (2.5 gramos, 16.8 milimoles, 1.0 equivalentes), ácido p-toluen-sulfónico (6.4 gramos, 33.6 milimoles, 2.0 equivalentes), yoduro de sodio (20.0 gramos, 133.3 milimoles, 8.0 equivalentes), 15-corona-5 (2.0 mililitros), y sulfolano (40 mililitros), se calentó a 150°C, y se agitó en un tubo sellado durante 2 horas. Después de enfriarse, se agregó agua (100 mililitros) a la mezcla de reacción. La mezcla entonces se neutralizó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La mezcla se extrajo con dietil-éter (100 mililitros, 5 veces). Los extractos de éter se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La 2,6-di-yodo-pirazina se precipitó con 10 mililitros de agua, se filtró, se lavó con agua y pentano, para proporcionar un polvo amarillo pálido después de la liof ilización (2.1 gramos, 38 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58.74 (s, 2H); MS (M + H)+ = 332, R, = 1.29 minutos. Parte B. Un tubo sellado secado al horno se cargó con la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (800 miligramos, 2.57 milimoles, 1.0 equivalentes). El tubo sellado se purgó con nitrógeno y se agregó zinc de Rieke (10 mililitros, 10 gramos de zinc en 100 mililitros de tetrahidrofurano). La reacción se calentó en el horno de microondas durante 15 minutos a 100°C. La agitación se detuvo y el zinc restante se dejó asentarse. El sobrenadante que contenía el reactivo de zinc se transfirió mediante una jeringa a una solución de 2,6-di-yodo-pirazina (680 miligramos, 2.1 milimoles, 0.8 equivalentes), Pd(PPh3)4 (236 miligramos, 0.2 milimoles, 7 por ciento molar) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y dimetil-formamida (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y luego se agitó a 160°C durante 16 horas. Después de enfriarse, el solvente se removió al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, acetato de etilo/heptano, de 10:90 a 40:60, volumen/volumen], para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (140 miligramos, 13 por ciento). MS (M+H)+ = 436, R, = 1.51 minutos. Parte C. A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (70 miligramos, 0.16 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (34 miligramos, 0.32 milimoles, 2.0 equivalentes), pinacol-éster del ácido bencil-borónico (87 microlitros, 0.40 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (11 miligramos, 0.02 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. La reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 100°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen] y recristalización (metanol/pentano), para dar la bencil-amida del ácido 2-(6-bencil-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (41 miligramos, 65 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 3H); HRMS (M + H)+= 401.14. Ejemplo 3 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (40 miligramos, 0.12 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (0.6 mililitros), se le agregaron Na2C03 (25 miligramos, 0.23 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-2-fenil-vinil-borónico (43 miligramos, 0.29 milimoles, 2.5 equivalentes), CombiPhos Pd-6 (6.0 miligramos, 0.01 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.2 mililitros) en un tubo sellado. La reacción se calentó en el horno de microondas a 100°C durante 25 minutos. Después de enfriarse, el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 5:95, volumen/volumen], para dar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (32 miligramos, 67 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 09.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.28-7.43 (m, 8H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.61 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); HRMS (M+H)+ = 413.14. Ejemplo 4 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(6-f enetil-pirazin-2-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (32 miligramos, 0.08 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo, se le agregó Pd/C (15 miligramos, 10 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 5:95, volumen/volumen] y recristalización (metanol), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(6-fenetil-pirazin-2-il)-tiazol-5-carboxílico (18 miligramos, 56 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.14-7.37 (m, 10H), 6.21 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 415.16. Ejemplo 5 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)- pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución de la bencil-amida del ácido 2- (6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (80 miligramos, 0.18 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (38 miligramos, 0.36 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-3-fenil-propen-1 -il-borónico (73 miligramos, 0.45 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (13 miligramos, 0.02 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 60°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen], para dar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (39 miligramos, 50 por ciento); MS (M + H)+ = 427.1 , Rt = 1.70 minutos. Parte B. A una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (39 miligramos, 0.09 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo, se le agregó Pd/C (15 miligramos, 10 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tiázol-5-carboxílico (19 miligramos, 60 por ciento). H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 10H), 6.23 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H); HRMS (M + H)+ = 429.17. Ejemplo 6 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-f luoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 miligramos, 0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (49 miligramos, 0.46 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-2-(4-fluoro-fenil)-vinil-borónico (95 miligramos, 0.57 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (17 miligramos, 0.02 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 100°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 5:95, volumen/volumen] y recristalización (metanol/pentano), para dar la bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (59 miligramos, 60 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.23 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 431.13. Ejemplo 7 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-f luoro-fenil)-etil]- pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (40 miligramos, 0.09 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo/ etanol (1:1), se le agregó Pd(OH)2 (10 miligramos, 20 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (24 miligramos, 60 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.07-3.16 (m, 4H), 2.73 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 433.15. Ejemplo 8 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4-trif luoro-metil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 miligramos, 0.23 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (49 miligramos, 0.46 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-vinil-borónico (123 miligramos, 0.57 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (17 miligramos, 0.02 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 100°C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen] y recristalización (metanol/pentano), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (77 miligramos, 70 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 481.13.

Ejemplo 9 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[2-(4-trif luoro-metil-fen¡l)-etil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (40 miligramos, 0.08 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo/etanol (1:1), se le agregó Pd(OH)2 (10 miligramos, 20 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[2-(4-trifluoro-metil-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico (20 miligramos, 50 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 7H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (s aparente, 4H), 2.72 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 483.14.

Ejemplo 10 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución de 5-bromo-pirazin-amina (3.0 gramos, 17.2 milimoles, 1.0 equivalentes) en Hl (11.1 mililitros, 57 por ciento en agua) a 0°C se le agregó lentamente l2 (3.0 gramos, 24.1 milimoles, 0.7 equivalentes) durante 1 hora, seguido por la adición de NaN02 (5.0 gramos, 145 milimoles, 4.2 equivalentes) durante un período de 3 horas a 0°C. La mezcla de reacción se hizo alcalina agregando primero una solución de Na2S205 al 10 por ciento (150 mililitros), y luego una solución saturada de Na2C03 (90 mililitros). La mezcla se extrajo con dietil-éter (250 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se lavó con una solución de Na2S205 al 10 por ciento, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, acetato de etilo/hexanos, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen], para dar la 2-bromo-5-yodo-pirazina (1.6 gramos, 32 por ciento). H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). Parte B. Un tubo sellado secado al horno se cargó con la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (400 miligramos, 1.28 milimoles, 1.0 equivalentes). El tubo sellado se purgó con nitrógeno, y se le agregó zinc de Rieke (4 mililitros, 10 gramos de zinc en 100 mililitros de tetrahidrofurano). La reacción se calentó en él horno de microondas durante 15 minutos a 100°C. La agitación se detuvo y el zinc restante se dejó asentarse. El sobrenadante que contenía el reactivo de zinc se transfirió mediante una jeringa a una solución de 2-bromo-5-yodo-pirazina (292 miligramos, 1.0 milimoles, 0.8 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (59 miligramos, 0.05 milimoles, 4 por ciento molar) en tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y luego se agitó a 160°C durante 20 horas. Después de enfriarse, el solvente se removió al vacío, y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (35 miligramos, 7 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 09.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 6.22 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 389.01. Ejemplo 11 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{5-[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (35 miligramos, 0.09 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (19 miligramos, 0.18 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-2-(4-fluoro-fenil)-vinil-borónico (37 miligramos, 0.22 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (3.0 miligramos, 5 por ciento molar), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. La reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 15:85, volumen/volumen], para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-{5-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (25 miligramos, 64 por ciento). MS (M + H)+= 431.1, R,=1.66 minutos. Parte B. A una solución de la bencil-amida del ácido 2-{5-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (20 miligramos, 0.05 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo/ etanol (1:1), se le agregó Pd(OH)2 (10 miligramos, 20 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fen¡l)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (13 miligramos, 65 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 59.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.05-3.16 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 433.15. Ejemplo 12 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución de la bencil-amida del ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (40 miligramos, 0.10 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (1 mililitro), se le agregaron Na2C03 (21 miligramos, 0.20 milimoles, 2.0 equivalentes), ácido trans-3-fenil-propen-1 -il-borónico (41 miligramos, 0.25 milimoles, 2.5 equivalentes), PdCI2(dppf) (3.6 miligramos, 5 por ciento molar), y agua (0.1 mililitros) en un tubo sellado. La reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 100°C. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen], para dar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[5-((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-¡l]-t¡azol-5-carboxíl¡co (20 miligramos, 46 por ciento). Parte B. A una solución de la bencil-amida del ácido 4- metil-2-[5-((E)-3-fenil-propenil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxíl¡co (20 miligramos, 0.05 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo, se le agregó Pd/C (15 miligramos, 10 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, y se monitoreó mediante LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico (12 miligramos, 60 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 9.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.14-7.35 (m, 10 H), 6.20 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H); HRMS (M + H)+ = 429.17. Ejemplo 13 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-(6-dimetil-amino-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico i A un tubo sellado se le agregaron la bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (véase el Ejemplo 2, 50 miligramos, 0.11 milimoles, 1.0 equivalentes) y dimetil- formamida (1 mililitro). La mezcla de reacción se agitó a 100°C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con dicloro-metano, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-(6-dimetil-amino-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (32 miligramos, 80 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 58.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 6.21 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.71 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 354.13. Ejemplo 14 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-f luoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10 gramos, 45.0 milimoles, 1.0 equivalentes) y di-isopropil-etil-amina (15.6 mililitros, 90.0 milimoles, 2.0 equivalentes) en dicloro-metano anhidro (400 mililitros), se le agregaron hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimet¡l-amino)-fosfonio (reactivo de BOP, 22 gramos, 49.5 milimoles, 1.1 equivalentes) y 4-fluoro-bencil-amina (5.7 mililitros, 49.5 milimoles, 1.1 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano, se lavó con agua, entonces con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, acetato de etilo/ hexanos, de 10:90 a 40:60, volumen/volumen], seguido por agitación en pentano y la filtración del sólido, para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (8.5 gramos, 57 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 330.1, Rt = 1.36 minutos. Parte B. Un tubo sellado secado al horno se cargó con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (1.0 gramos, 3.03 milimoles, 1.0 equivalentes). El tubo sellado se purgó con nitrógeno y se agregó zinc de Rieke (10 mililitros, 10 gramos de zinc en 100 mililitros de tetrahidrofurano). La reacción se calentó en el horno de microondas durante 15 minutos a 100°C. La agitación se detuvo y el zinc restante se dejó asentarse. El sobrenadante que contenía el reactivo de zinc se transfirió mediante una jeringa a una solución de 2,6-di-yodo-pirazina (704 miligramos, 2.1 milimoles, 0.7 equivalentes), Pd(PPh3)4 (175 miligramos, 0.2 milimoles, 5 por ciento molar) en tetrahidrofurano (2 mililitros), y dimetil-formamida (0.1 mililitros). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, y luego se agitó a 140°C durante 20 horas. Después de enfriarse, el solvente se removió al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [S¡02, acetato de etilo/heptano, de 10:90 a 40:60, volumen/volumen], para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 miligramos, 7 por ciento). MS (M + H)+ = 455.1 , Rt = 1.53 minutos. Parte C. A un tubo sellado se le agregaron la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (100 miligramos, 0.22 milimoles, 1.0 equivalentes), 4-fluoro-N-metil-bencil-amina (58 microlitros, 0.44 milimoles, 2.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (17 microlitros, 0.44 milimoles, 2.0 equivalentes), y dimetil-acetamida (1 mililitro). La mezcla de reacción se agitó a 100°C. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con dicloro-metano, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02, acetato de etilo/heptano, de 10:90 a 70:30, volumen/volumen] y recristalización a partir de éter/pentano, para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (45 miligramos, 44 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.98-7.05 (m, 4H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 466.15. Ejemplo 15 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(3-fenetil-pirrolidin-1 -il)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con 3-fenetil-pirrolidina para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.50 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.64-1.86 (m, 3H); MS (ES+) m/z 502.3 (M + 1), R, = 1.78 minutos. Ejemplo 16 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con metil-(3-fenil-propil)-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 70 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H); MS (ES+) m/z 476.2 (M + 1), Rt = 1.69 minutos. Ejemplo 17 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-dif luoro-metoxi-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con (4-difluoro-metoxi-bencil)-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 80 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.00-7.11 (m, 4H), 6.51 (bt, J = 76, 64 Hz, 1H, señal de CH-F), 6.16 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 514.2 (M + 1), R, = 1.63 minutos. Ejemplo 18 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-metoxi- fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N- metil-bencil-amina con [2-(4-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2- il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 80 por ciento de rendimiento. H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.72-6.82 (m, 4H), 6.25 (bs, 1H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.01- 4.08 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 508.2 (M + 1), R, = 1.57 minutos. Ejemplo 19 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[metil- (2-piridin-2-il-etil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.40-8.52 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.11-7.35 (m, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.12 (bs, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 463.1 (M + 1), Rt = 1.39 minutos. Ejemplo 20 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(metil-piridin-3-il-metil-amino)-piraz¡n-2-il]-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con metil-piridin-3-il-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-benc¡l-am¡da del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 78 por ciento de rendimiento. H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.58-8.65 (m, 2H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.35 (bs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449.2 (M + 1 ), Rt = 1.32 minutos. Ejemplo 21 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(metil-piridin-4-il-metil-amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con metil-piridin-4-il-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 78 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 449.2 (M + 1), R, = 1.30 minutos.

Ejemplo 22 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-metoxi-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con (4-metoxi-bencil)-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 72 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478.2 (M + 1), R, = 1.58 minutos. Ejemplo 23 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(3-metox¡-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 4-fluoro-N-metil-bencil-amina con (3-metoxi-bencil)-metil-amina, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 2H), 6.70-6.88 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478.2 (M + 1 ), R, = 1.58 minutos. Ejemplo 24 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. A una solución de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (250 miligramos, 0.55 milimoles, 1.0 equivalentes) en dimetil-éter (3 mililitros), se le agregaron Na2C03 (175 miligramos, 1.65 milimoles, 3.0 equivalentes), ácido trans-2-(4-fluoro-fenil)-vinil-borónico (274 miligramos, 1.65 milimoles, 3.0 equivalentes), PdCI2(dppf) (40 miligramos, 0.06 milimoles, 0.1 equivalentes), y agua (0.4 mililitros) en un tubo sellado. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado a 100°C. Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna [Si02l metanol/dicloro-metano, de 0:100 a 10:90, volumen/volumen], para dar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (160 miligramos, 65 por ciento). MS (M + H)+ = 449.1, R, = 1.64 minutos. Parte B. A una solución de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (150 miligramos, 0.33 milimoles, 1.0 equivalentes) en acetato de etilo/etanol (1:1), se le agregó Pd/C (70 miligramos, 10 por ciento). El matraz se purgó primero con nitrógeno, y luego con hidrógeno en un aparato Parr. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas a 50 psi (3.5 kg/cm2). Al completarse de acuerdo con la LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo/agua, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (113 miligramos, 75 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) 69.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.08-3.14 (m, 4H), 2.72 (s, 3H); HRMS (M + H)+ = 451.15. Ejemplo 25 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-f luoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte B), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico con etil-éster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico, para proporcionar el etil-éster del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en un 20 por ciento de rendimiento. Parte B. A un tubo sellado se le agregaron el etil-éster del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (250 miligramos, 0.88 milimoles, 1.0 equivalentes), 2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amina (298 miligramos, 1.76 milimoles, 2.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (0.3 mililitros, 1.76 milimoles, 2.0 equivalentes), y dimetil-acetamida (2.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera, entonces se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar el etil-éster del ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (220 miligramos, 60 por ciento). Parte C. A una solución del etil-éster del ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico (220 miligramos, 0.53 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agregó NaOH 1N (8 mililitros). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se neutralizó a un pH de aproximadamente 4 a 5 con HCI al 10 por ciento. El precipitado resultante se filtró y se secó, para proporcionar el ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico en un 92 por ciento de rendimiento. Parte D. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte A), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico con el ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.27-7.35 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.97- 4.02 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 478.2 (M + 1), Rt = 1.60 minutos. Ejemplo 26 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-f luoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte A), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con 3-(amino-metil)-piridina, para reaccionar con el ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 85 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.51 (s, 1H), 8.47-8.62 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.31 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.23 (S, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 479.2 (M + 1), R, = 1.36 minutos. Ejemplo 27 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{6-[(4-f luoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Siguiendo el procedimiento descrito Ejemplo 25 (Parte B), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amina con 4-fluoro-/V-metil-bencil-amina, para dar el etil-éster del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico en un 66 por ciento de rendimiento. Parte B. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 (Parte C), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el etil-éster del ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico con etil-éster del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, para dar el ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico en un 90 por ciento de rendimiento. Parte C. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte A), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con 3-(amino-metil)-piridina, para reaccionar con el ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 82 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.55- 8.60 (m, 2H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 449.2 (M + 1), R, = 1.33 minutos. Ejemplo 28 Síntesis de la ciclopropil-metil-amida del ácido 2-{6-[(4-f luoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte A), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con ciclopropan-metil-amina, para reaccionar con el ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 5.95 (bs, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 1H), 0.50-0.57 (m, 2H), 0.22-0.28 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 412.3 (M + 1), R, = .52 minutos. Ejemplo 29 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-f luoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (Parte A), haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico con el ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título en un 75 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.22-7.31 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.18 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); MS (ES+) m/z 448.2 (M + 1 ), R, = 1.59 minutos. Ejemplo 30 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del acido 2-(6-benciloxi-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de alcohol bencílico (25 microlitros, 0.24 milimoles) en dimetil-acetamida (0.5 mililitros) en el tubo sellado, se le agregó NaH (10.4 miligramos, 0.26 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se le agregó a la mezcla de reacción una solución de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-yodo-pirazin-2-il)-4-metil-t¡azol-5-carboxílico (100 miligramos, 0.22 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (96 microlitros, 0.55 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con metanol, se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera, entonces se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar el compuesto del título en un 60 por ciento de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 8.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 435.2 (M + 1), R, = 1.65 minutos. Ejemplo 31 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3.00 gramos, 13.5 milimoles) en cloruro de metileno (20 mililitros), se le agregaron bencil-amina (1.60 mililitros, 14.9 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil- amino)-fosfonio (reactivo de BOP, 6.57 gramos, 14.86 milimoles), y ?/,/V-di-isopropil-etil-amina (4.71 mililitros, 27.02 milimoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mililitros), se lavó con agua (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3.50 gramos, 83 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.47-7.55 (m, 5H), 6.25 (bs, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); MS (M+H)+ = 312.1; R, = 1.31 minutos. Ejemplo 32 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2.0 gramos, 6.43 milimoles) en tolueno (30 mililitros), agua (10 mililitros), y etanol (10 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (1.44 gramos, 12.9 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.74 gramos, 0.643 milimoles), y carbonato de potasio (2.67 gramos, 19.3 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (acetato de etiloihexano, 1:1), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (1.25 gramos, 66 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6.)ó 8.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); MS (M + H)+ = 299.1; R, = 1.06 minutos; HRMS (M + H)+ = 299.10. Ejemplo 33 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-(2-piridin-2-il-eti I )-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico Una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.1 gramos, 0.33 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros) se trató con 2-(2-bromo-etil)- piridina (0.089 gramos, 0.33 milimoles), y carbonato de potasio (0.140 gramos, 1.0 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice eluyendo con (5 por ciento de metanol, 95 por ciento de cloruro de metileno), para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-piridin-2-il-etil)-1 H-pi razol-3- i l]-tiazol-5-ca rboxíl ico (56 miligramos, 43 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3Ó 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H) + = 404.2; R, = 1.25 minutos; HRMS (M + H)+ = 404.15. Ejemplo 34 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(1 -fenetil-1 H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 33 y se aisló como un sólido blanco (55 miligramos, 40 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCIaó 7.22-7.39 (m, 8H), 7.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+= 403.2; R, = 1.52 minutos; HRMS (M + H)+ = 403.16. Ejemplo 35 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-t¡azol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (62 miligramos, 44 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 7.31-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.03 (m, 4H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 421.1 ; R, = 1.49 minutos; HRMS (M + H)+ = 421.15. Ejemplo 36 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(3-f luoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-etil)-3-fluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (56 miligramos, 41 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 7.19-7.39 (m, 6H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 421.1; Rt = 1.52 minutos; HRMS (M + H)+ = 421.15. Ejemplo 37 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-(3-fenil-propil)-1 H-pi razo l-3-il]-tiazol-5-carboxíl ico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-etil)-3-fluoro-benceno) como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido amarillo (65 miligramos, 46 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 7.28-7.42 (m, 8H), 7.18-7.24 (m, 3H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H); MS (M + H)+ = 417.2; R, = 1.58 minutos; HRMS (M + H)+ = 417.17. Ejemplo 38 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-et¡l)-4-metoxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (45 miligramos, 32 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI26 7.31-7.38 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 433.2; R, = 1.47 minutos; HRMS (M + H)+ = 433.17. Ejemplo 39 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-etil)-4-hidroxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (25 miligramos, 18 por ciento de rendimiento). 1 HNMR (400 MHz, CDCI357.30-7.39 (m, 5H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 3H), 6.01 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 419.1; R, = 1.30 minutos; HRMS (M + H)+ = 419.15. Ejemplo 40 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-(2-fenoxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-etoxi)-benceno, como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (75 miligramos, 54 por ciento de rendimiento). 1 HNMR (400 MHz, CDCI35 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 7H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (M + H)+ = 419.2; R, = 1.48 minutos; HRMS (M + H)+ = 419.15. Ejemplo 41 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-bromo-3-metil-butano como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (62 miligramos, 53 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI36 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.04 (bs, 1H), 4.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (M + H)+ = 369.2; R, = 1.58 minutos; HRMS (M + H)+ = 369.17. Ejemplo 42 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-bromo-3-metil-butano como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido blanco (56 miligramos, 40 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI357.20-7.39 (m, 8H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J= 8.0 Hz, 3H); MS (M + H)+ = 417.2; R, = 1.60 minutos; HRMS (M + H) + = 417.18. Ejemplo 43 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-[1 -(2-ciclohexil-etil)-1 H-p¡ razo l-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-bromo-3-metil-butano como se describe en el Ejemplo 33, y se aisló como un sólido amarillo (35 miligramos, 27 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.62 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.68-1.83 (m, 7H), 1.18-1.29 (m, 4H), 0.96-0.99 (m, 2H); MS (M + H)+ = 409.2; R, = 1.73 minutos; HRMS (M + H)+ = 409.21. Ejemplo 44 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-[1-((R)-2-hidroxi-2-fenil-eti I )-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.15 gramos, 0.50 milimoles) en trifluoro-tolueno (5 mililitros), se le agregaron óxido de R-(t)-estireno (0.1 mililitros, 1.01 milimoles), carbonato de cesio (0.08 gramos, 0.25 milimoles), y la mezcla se puso a reflujo a 100°C durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se extrajo con cloruro de metileno (50 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-[1 -((R)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (17 miligramos, 10 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-deó 8.77 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 8H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (M + H)+ = 419.2; R, = 4.19 minutos; HRMS (M + H)+ = 419.15. Ejemplo 45 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[(R)-2-(4-f luoro-fenil)-2- hidroxi-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y ñ-2-(4-fluoro-fenilo) como se describe anteriormente en el Ejemplo 44, y se aisló como un sólido blanco (21 miligramos, 21 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dfi5 8.78 (bt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (M + H)+ = 437.1; Rt = 1.36 minutos; HRMS (M + H)+ = 437.14. Ejemplo 46 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-[1 -((S)-2-hidroxi-2-fenil-eti I )-1 H-pi razo l-3-il]-4-metil-tiazol-5-carbox Mico El compuesto del título se hizo a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y óxido de S-(t)-estireno como se describe anteriormente en el Ejemplo 44, y se aisló como un sólido blanco (15 miligramos, 21 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c¾5 8.76 (bt, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 8H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); MS (M + H)+= 419.2; R, = 4.19 minutos; HRMS (M + H)+ = 419.16. Ejemplo 47 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Síntesis del etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pi razo l-3-il)-tiazol-5-carboxíl ico. A una solución del etil-éster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2.0 gramos, 7.99 milimoles) en tolueno (60 mililitros), agua (20 mililitros), y etanol (20 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (1.79 gramos, 15.99 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.92 gramos, 0.80 milimoles), y carbonato de potasio (3.30 gramos, 23.98 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (1.5 gramos, 83 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (M + H)+ = 238; R, = 1.2 minutos. Parte B. Síntesis del etil-éster del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico. Una solución del etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (2.5 gramos, 10.54 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (50 mililitros) se trató con 1 -(2-bromo-etil)-4-fluoro-benceno (2.10 gramos, 10.54 milimoles), y carbonato de potasio (4.30 gramos, 31.64 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H- p¡razol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (1.57 gramos, 45 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. MS (M + H)+ = 360; Rt = 1.65 minutos. Parte C. Síntesis del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico. Una mezcla del etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.5 gramos, 1.39 milimoles), y NaOH (0.22 gramos, 5.57 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), y agua (5 mililitros), se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con HCI al 5 por ciento a un pH de 6. El precipitado se filtró y se secó, para proporcionar el ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.40 gramos, 87 por ciento) como un sólido amarillo. MS (M + H)+ = 332; Rt = 1.04 minutos. Parte D. Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico. A una solución del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.1 gramos, 0.30 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros), se le agregaron 4-fluoro bencil-amina (0.04 gramos, 0.33 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (reactivo de BOP, 0.146 gramos, 0.33 milimoles), y /V./V-di-isopropil-etil-amina (0.1 mililitros, 0.60 milimoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), se lavó con agua (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (83 miligramos, 62 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI357.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 6H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.06 (bs, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 439.1; R, = 1.55 minutos; HRMS (M + H)+ = 439.14. Ejemplo 48 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-p¡razol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir del etil-éster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico y piridin-3-il-metil-amina, como se describe anteriormente en el Ejemplo 47, y se aisló como un sólido blanco (55 miligramos, 42 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.59 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92-7.02 (m, 4H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.33 (bs, 1H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H) + = 422.1 ; R, = 1.31 minutos; HRMS (M + H)+ = 422.14. Ejemplo 49 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.0 gramos, 45.0 milimoles) en cloruro de metileno (200 mililitros), se le agregaron 3-(amino-metil)-piridina (5.05 mililitros, 49.5 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (reactivo de BOP, 21.9 gramos, 49.5 milimoles), y /V./V-di-isopropil-etil-amina (15.7 mililitros, 90.1 milimoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se diluyó con cloruro de metileno (300 mililitros), se lavó con agua (300 mililitros), y salmuera (200 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (13.5 gramos, 96 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 313; R, = 1.01 minutos. Parte B. Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (5.0 gramos, 16.0 milimoles) en tolueno (30 mililitros), agua (10 mililitros), y etanol (10 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (2.15 gramos, 19.2 milimoles), Pd(PPh3)4 (1.85 gramos, 1.60 milimoles), y carbonato de potasio (6.64 gramos, 48.1 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo, para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (4.20 gramos, 85 por ciento de rendimiento). Parte C. Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico. A una solución de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.2 gramos, 0.67 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se le agregaron bromuro de 4-cloro-bencilo (0.14 gramos, 0.67 milimoles), y carbonato de potasio (0.30 gramos, 2.0 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0.071 gramos, 51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCIa6 8.60 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) 7.26-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.18-6.21 (m, 1H), 5.31 (S, 2H), 4.62 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). MS (M + H)+ = 423.9; R, = 1.29 minutos; HRMS (M + H)+ = 424.10. Ejemplo 50 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-¡l)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-4-cloro-2-fluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.075 gramos, 51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCI358.61 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.07-6.15 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H). MS (M + H)+ = 442.1; R, = 1.35 minutos; HRMS (M + H)+ = 442.09. Ejemplo 51 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-etil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-4-etil-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.056 gramos, 42 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCIaó 8.61 (s, 1H), 8.52-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.48 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 2H), 1.13-1.26 (m, 3H); MS (M + H)+ = 418.2; Rt = 1.38 minutos; HRMS (M + H)+ = 418.17.

Ejemplo 52 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(4-ciano-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 4-bromo-metil-benzonitrilo como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.065 gramos, 46 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.60 (s, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 6.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.11-6.16 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 415.2; R, = 1.15 minutos; HRMS (M + H)+ = 415.14. Ejemplo 53 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y bromuro de 3-cloro-bencilo, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido amarillo (0.07 gramos, 50 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.61 (s, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.08-6.14 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 424.1; R, = 1.36 minutos; HRMS (M+H)+= 424.10.

Ejemplo 54 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-pirrol-1-il-bencil)-1 H-pi razo l-3-il]-tiazol-5-carboxíl ico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(4-bromo-metil-fenil)-1 H-pirrol, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.08 gramos, 52 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.60 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 455.2; R, = 1.38 minutos; HRMS (M + H)+ = 455.17. Ejemplo 55 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-[1 ,2,4]-triazol-1-il-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(4-bromo-metil-fenil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (76 miligramos, 51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 8.62 (s, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+= 457.2; R, = 1.08 minutos; HRMS (M + H)+ = 457.16. Ejemplo 56 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-pirazol-1 -il-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(4-bromo-metil-fenil)-1 H-pirazol, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.075 gramos, 50 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.61 (s, 1H), 8.55-8.58 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 456.2; R, = 1.19 minutos; HRMS (M + H)+ = 456.16. Ejemplo 57 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(3-ciano-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 3-bromo-metil-benzonitrilo, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.054 gramos, 40 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCIa6 8.61 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.17-6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 415.2; R, = 1.16 minutos; HRMS (M + H)+ = 415.13. Ejemplo 58 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-4-fluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.072 gramos, 51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 8.61 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.15 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 408.3; R, = 1.22 minutos; HRMS (M + H)+ = 408.13. Ejemplo 59 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1-(4-trif luoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y bromo-metil-4-trifluoro-metil-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido amarillo (0.075 gramos, 50 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI368.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 6.88 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+= 458.1; R, = 1.35 minutos; HRMS (M + H)+= 458.13. Ejemplo 60 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1-(3-trifluoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il-metil)-am¡da del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y bromo-metil-3-trifluoro-metil-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido amarillo (0.073 gramos, 48 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3Ó 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.88 (d, = 2 Hz, 1H), 6.06-6.12 (bm, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 457.9; Rt = 1.35 minutos; HRMS (M + H)+= 458.12. Ejemplo 61 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-trif luoro-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y bromo-metil-4-trifluoro-metoxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido amarillo (0.078 gramos, 52 por ciento de rendimiento).1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.26- 7.31 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 474.1; Rt = 1.38 minutos; HRMS (M + H)+ = 474.12. Ejemplo 62 Síntesis del etil-éster del ácido 4-{3-[4-metil-5-(2-piridin-3-il-acetil)-2,5-dihidro-tiazol-2-il]-pirazol-1 -il-metil}-benzoico el compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y el etil-éster del ácido 4-bromo-metil-benzoico, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un aceite amarillo (0.210 gramos, 70 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCIa5 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 6.87 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.10-6.16 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.38 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (M + H)+ -462.2; R, = 1.30 minutos; HRMS (M + H)+ = 462.16. Ejemplo 63 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-terbutil- bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxíl¡co y 1 -bromo-metil-4-terbutil-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido amarillo (0.080 gramos, 53 por ciento de rendimiento), 1H RMN (400 MHz, CDCI368.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (M + H)+= 445.9; R, = 1.47 minutos; HRMS (M + H)+ = 446.20. Ejemplo 64 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(3,5-difluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-3,5-difluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.071 miligramos, 51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 6.12-6.18 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+= 425.9; Rt = 1.25 minutos; HRMS (M + H)+ = 426.12. Ejemplo 65 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-3-fluoro-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.068 miligramos, 49 por ciento de rendimiento)..1H RMN (400 MHz, CDCI358.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.05-6.13 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+= 408.2; R, = 1.25 minutos; HRMS (M + H)+ = 408.13. Ejemplo 66 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(4-metan-sulfonil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -bromo-metil-4-metan-sulfonil-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.058 miligramos, 45 por ciento de rendimiento), 1H RMN (400MHz, CDCI35 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.03-6.12 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 468.1; R, = 0.99 minutos; HRMS (M + H)+ = 468.12. Ejemplo 67 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(2-bromo-etil)-4-metoxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.030 miligramos, 21 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d 8.55-8.63 (bm, 2H), 7.72 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 433.9; R, = 1.25 minutos; HRMS (M + H)+ - 434.16. Ejemplo 68 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-cloro-1 ,1 -dimetil-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.025 miligramos, 20 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI3ó 8.65 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 6H) 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.18 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS (M + H)+ - 432.2; R, = 1.39 minutos; HRMS (M + H)+ = 432.19. Ejemplo 69 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-car box Mico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-1 -metil-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.120 miligramos, 45 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.16-6.24 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (M + H)+ = 418.2; R, = 1.31 minutos; HRMS (M + H)+ = 418.17. Ejemplo 70 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((R)-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-1 -metil-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló mediante separación quiral (80/20 de heptano/etanol) (0.0033 miligramos, 15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (M + H)+= 418.3; R, = 1.32 minutos; HRMS (M + H)+ - 418.17. Ejemplo 71 Síntesis de la (piridin-3-M-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((S)-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-1 -metil-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló mediante separación quira! (80/20 de heptano/etanol) (0.0033 miligramos, 15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400MHz, CDCI36 8.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 4H), 7.13 (d, J - 8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.12-6.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.18-4.38 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (M + H)+= 418.4; R, = 1.31 minutos; HRMS (M + H)+ = 418.17. Ejemplo 72 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[(2-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il- metil)-am¡da del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-etoxi)-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.0032 miligramos, 15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI368.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.59 (d, J - 2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); MS (M + H)+ = 420.2; R, = 1.35 minutos; HRMS (M + H)+ = 420.15. Ejemplo 73 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-f luoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1-(2-bromo-etoxi)-4-fluoro-benceno como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.0032 miligramos, 15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d 8.60 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.76-6.84 (m, 3H), 6.10-6.17 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (M + H)+ = 438.0; R, = 1.27 minutos; HRMS (M + H)+ = 438.14. Ejemplo 74 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-{1 -[2-(4-trif luoro-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se hizo a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(2-bromo-etil)-4-trifluoro-metoxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un sólido blanco (0.0032 miligramos, 15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI368.61 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.07-6.13 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 488.2; R, = 1.45 minutos; HRMS (M + H)+ = 488.14. Ejemplo 75 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-hidroxi- eti l)-1 H-pirazol-3-¡l]-4-metil-tiazol-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 2-yodo-etanol, como se describe en el Ejemplo 49, y se aisló como un aceite amarillo (0.11 gramos, 55 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCIa d 8.59 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.24-6.28 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.89-2.95 (bm, 1H), 2.74 (s, 3H); MS (M + H)+= 344.1; R, = 0.85 minutos; HRMS (M + H)+= 344.12. Ejemplo 76 Síntesis del 2-(3-{4-metil-5-[(pir¡din-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1 -il)-etil-éster del ácido metan-sulfónico A una solución de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido [1- (2-h¡droxi-et¡l)-1 H-pirazol-3-il]-4-tiazol-5-carboxílico (0.16 gramos, 0.46 milimoles) en piridina (2 mililitros), bajo nitrógeno a 0°C, se le agregó cloruro de metan-sulfonilo (0.04 mililitros, 0.51 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), se lavó con NaHC03 (100 mililitros), agua (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. Este material, el 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1 - i I ) -et i I -éste r del ácido metan-sulfónico, se utilizó sin mayor purificación como un aceite amarillo (0.15 gramos, 79 por ciento). MS (M + H)+ = 422. Ejemplo 77 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil-amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]- tiazol-5-carboxílico A una solución del 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1 -il)-etil-éster del ácido metan-sulfónico (0.19 gramos, 0.45 milimoles) en cloruro de metileno (2 mililitros), se le agregó anilina (0.91 mililitros, 9.93 milimoles). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con NaHC03 (100 mililitros), agua (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil-amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0.052 gramos, 52 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 8.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 HZ, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5 Hz, 2H), 6.18-6.23 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H); MS (M + H)+ = 419.2; R, = 1.23 minutos; HRMS (M + H)+ = 419.17. Ejemplo 78 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-f luoro-fenil)-amino-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-p¡razol-1 -il)-etil-éster del ácido metan-sulfónico y 4-fluoro-fenil-amina, como se describe en el Ejemplo 77, y se aisló como un sólido blanco (0.032 gramos, 53 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 8.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.09 (bs, 1H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 436.9; R, = 1.20 minutos; HRMS (M + H)+ = 437.12. Ejemplo 79 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-{1 -[2-(metil-fenil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol-1 - il)-etil-éster del ácido metan-sulfónico y metil-fenil-amina, como se describe en el Ejemplo 77, y se aisló como un sólido blanco (0.043 gramos, 54 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.06-6.13 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); MS (M + H)+ = 432.9; R, = 1.28 minutos; HRMS (M + H)+ = 433.17. Ejemplo 80 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(2-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de la (piridin-3-M-met¡l)-am¡da del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.5 gramos, 1.67 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros), se le agregó bromuro de 2-(Boc-amino)-etilo (0.37 gramos, 1.67 milimoles), y Cs2C03 (1.08 gramos, 3.34 milimoles). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), agua (200 mililitros), y salmuera (200 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la (piridin-3-il-metilo)-amida del ácido 2-{1-[2-(2- boc-amino-etil)-1 /-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido bronceado (0.35 gramos, 47 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 8.62 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 ??, 1H), 7.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.13 (bm, 1H), 4.75 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (s, 9 H); MS (M + H)+= 443.2; R, = 1.17 minutos; HRMS (M + H)+ = 443.19. Ejemplo 81 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4- fluoro-benzoil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5- carboxílico Parte A. Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-amino-etil)-1 H-pi razo l-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico A una solución de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2- {1-[2-(2-boc-amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.48 gramos, 1.08 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (1 mililitro). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mililitros), agua (200 mililitros), y salmuera (200 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. Este material, la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico), se utilizó sin mayor purificación como un sólido amarillo (0.35 gramos, 95 por ciento). Parte B. Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-benzoil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.1 gramos, 0.29 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros), se le agregaron cloruro de 4-fluoro-benzoílo (0.07 mililitros, 0.44 milimoles), y trietil-amina (0.08 mililitros, 0.58 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), agua (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-benzoil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0.56 gramos, 43 por ciento). 1H MN (400 MHz, CDCI35 8.63 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.10-6.15 (bm, 1H), 4.65 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.42 (bt, J = 5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 2.75 (s, 3H); MS (M + H)+ = 464.8; R, = 1.04 minutos; HRMS (M + H)+ = 465.15. Ejemplo 82 Síntesis de (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-bencen-sulfonil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico y cloruro de 4-fluoro-bencen-sulfonilo como se describe en el Ejemplo 81, y se aisló como un sólido blanco (0.052 gramos, 37 por ciento de rendimiento). 1H RMN (40 0MHz, CDCI35 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.09-6.14 (bm, 1H), 5.36 (bs, 1H), 4.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (M + H)+= 500.8; R, = 1.08 minutos; HRMS (M + H)+= 501.12. Ejemplo 83 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenoxi-etil)-1 H-pi razo l-3-il]-t¡azol-5-carboxíl ico Parte A. Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-bromo-4- metí l-t¡azol-5-carboxíl ico A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (10.0 gramos, 45.0 milimoles) en cloruro de metileno (200 mililitros), se le agregaron 4-fluoro-bencil-amina (6.19 gramos, 49.5 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (21.9 gramos, 49.5 milimoles), y ?/,/V-di-isopropil-etil-amina (15.7 mililitros, 90.1 milimoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (300 mililitros), se lavó con agua (300 mililitros), y salmuera (200 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la 4- fluoro-bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido color beige (13.5 gramos, 90 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+= 330; R, = 1.36 minutos. Parte B. Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (5.0 gramos, 15.0 milimoles) en tolueno (30 mililitros), agua (10 mililitros), y etanol (10 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (1.70 gramos, 15.0 milimoles), Pd(PPh3)4 (1.75 gramos, 1.52 milimoles), y carbonato de potasio (6.3 gramos, 45.6 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 50:50), para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol- 3- il)-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (3.25 gramos, 68 por ciento) MS (M + H) + = 317; R, = 1.13 minutos; HRMS (M + H)+ = 317.

Parte C. Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4- metil-2-[1 -(2-fenoxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico Una solución de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.1 gramos, 0.33 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros) se trató con (2-bromo-etoxi)- benceno (0.11 gramos, 0.50 milimoles), y carbonato de potasio (0.14 gramos, 1.0 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 - (2-fenoxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico como un sólido bronceado (0.061 gramos, 43 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 7.46 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 5H), 6.78-6.93 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 2H), 5.82-5.88 (bm, 1H), 4.38-4.44 (m, 4H), 4.20 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); MS (M + H)+ = 437.1; R, = 1.51 minutos; HRMS (M + H)+ = 437.14. Ejemplo 84 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-cloro-1 ,1 -dimetil-etil)-benceno como se describe en el Ejemplo 83, y se aisló como un sólido blanco (0.046 gramos, 33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 7.22-7.35 (m, 7H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.40 (s, 6H); MS (M + H)+= 449.2; Rt = 1.64 minutos; HRMS (M + H)+ - 449.18. Ejemplo 85 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 2-[1 -(2-ciclopropil-eti I )-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y (2-bromo-etil)-ciclopropano como se describe en el Ejemplo 83, y se aisló como un sólido blanco (0.045 gramos, 38 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 7.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.01 (bm, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H); MS (M + H)+ = 385.2; R, = 1.48 minutos; HRMS (M+H)+ = 385.15.

Ejemplo 86 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 3-(2-bromo-etil)-1 H-indol como se describe en el Ejemplo 83, y se aisló como un sólido amarillo (0.056 gramos, 40 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCIaó 8.01 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.81 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H); MS (M + H)+ = 460.2; R, = 1.47 minutos; HRMS (M + H)+ = 460.16. Ejemplo 87 Síntesis de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 1 -(2-bromo-etil)-4-metoxi-benceno como se describe en el Ejemplo 83, y se aisló como un sólido blanco (0.045 gramos, 38 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI357.30-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 2H) 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.03-6.09 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); S ( + H)+ = 451.2; R, = 1.49 minutos; HR S (M + H)+ = 451.16. Ejemplo 88 Síntesis de la (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Síntesis del etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución del etil-éster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2.0 gramos, 7.99 milimoles) en tolueno (60 mililitros), agua (20 mililitros), y etanol (20 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (1.79 gramos, 15.99 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.92 gramos, 0.80 milimoles), y carbonato de potasio (3.30 gramos, 23.98 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos-acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (1.5 gramos, 83 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 238; R, = 1.2 minutos. Parte B. Síntesis del etil-éster del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico. Una solución del etil-éster del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3- ¡l)-tiazol-5-carboxílico (2.5 gramos, 10.54 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (50 mililitros) se trató con 1 -(2-bromo-etil)-4-fluoro-benceno (2.10 gramos, 10.54 milimoles), y carbonato de potasio (4.30 gramos, 31.64 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-M}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (1.57 gramos, 45 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 360; Rt = 1.65 minutos. Parte C. Síntesis del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Una mezcla del etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.5 gramos, 1.39 milimoles), y NaOH (0.22 gramos, 5.57 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), y agua (5 mililitros), se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó con HCI al 5 por ciento a un pH = 6. El precipitado se filtró y se secó, para proporcionar el ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (0.40 gramos, 87 por ciento) MS (M + H)+ = 332; R, = 1.04 minutos. Parte D. Síntesis de la (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico A una solución del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tíazol-5-carboxílico (0.1 gramos, 0.30 milimoles) en cloruro de metileno (5 mililitros), se le agregaron 2-piridin-3-il-etil- amina (0.04 gramos, 0.33 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (0.146 gramos, 0.33 milimoles), y A/./V-di-isopropil-etil-amina (0.1 mililitros, 0.60 milimoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), se lavó con agua (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice, eluyendo con 50 por ciento de acetato de etilo, 50 por ciento de hexano, para proporcionar la (2-piridin-3-il-etil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0.095 gramos, 73 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d 8.50 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 4.34 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H). MS (M + H)+ = 436.2; R, = 1.28 minutos; HRMS (M + H)+ = 436.16. Ejemplo 89 Síntesis de la piridin-3-il-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico y piridin-3-il-amina, como se describe en el Ejemplo 88, y se aisló como un sólido amarillo (0.085 gramos, 71 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI36 8.63 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.91-7.05 (m, 4H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H); MS (M + H)+= 408.1; R, = 1.32 minutos; HRMS (M + H)+ = 408.13. Ejemplo 90 Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-f luoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico. A una solución del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (3.00 gramos, 13.51 milimoles) en cloruro de metileno (20 mililitros), se le agregaron bencil-amina (1.60 mililitros, 14.86 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (6.57 gramos, 14.86 milimoles), y N, /V-di-isopropil-etil-amina (4.71 mililitros, 27.02 milimoles), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mililitros), y se lavó con agua (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (eluyente de hexanos-acetato de etilo, 1:1), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido amarillo (3.50 gramos, 83 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 312; R, = 1.31 minutos. Parte B. Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico A una solución de la bencil-amida del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2.0 gramos, 6.43 milimoles) en tolueno (30 mililitros), agua (10 mililitros), y etanol (10 mililitros), se le agregaron ácido 1 H-pirazol-5-borónico (1.44 gramos, 12.86 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.74 gramos, 0.643 milimoles), y carbonato de potasio (2.67 gramos, 19.29 milimoles). La mezcla resultante se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano, para proporcionar la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (1.25 gramos, 66 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. MS (M + H)+ = 299; R, = 1.06 minutos; HRMS (M + H) + = 299. Parte C. Síntesis de la bencil-amida del ácido 2-{1-[2- (4-fluoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Una solución de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico (0.2 gramos, 0.67 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros) se trató con bromuro de 4-fluoro-fenoxi-etilo (0.14 gramos, 0.67 milimoles), y carbonato de potasio (0.30 gramos, 2.0 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 95:5), para proporcionar la bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.071 gramos, 51 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco. Ejemplo 91 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((R)-2-fenil-propil)1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 2-(bromo-1 -metil-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 90, y se aisló mediante separación quiral (90/10, heptano/alcohol isopropílico). 1H RMN (400 MHz, CDCI35 7.35-7.41 (m, 5H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.75-6.82 (bs, 1H), 6.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.30 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (M + H)+= 417.2; R, = 1.32 minutos; HRMS (M + H)+ = 417.17. Ejemplo 92 Síntesis de la bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-((S)-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la bencil amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico y 2 (bromo-1 -met¡l-etil)-benceno, como se describe en el Ejemplo 90, y se aisló mediante separación quiral (90:10, heptano:alcohol isopropílico). 1H RMN (400 MHz, CDCI3ó 7.20-7.39 (m, 8H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.98-6.04 (bm, 1H), 4.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 3H); MS (M + H)+ = 417.2; R, = 1.32 minutos; HRMS (M + H)+ = 417.17. Ejemplo 93 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico Parte A. Síntesis del 3,4-di-yodo-5-metil-1 H-pirazol. Una solución de 3-metil-1 H-pirazol (10.0 gramos, 121.8 milimoles) en agua (500 mililitros), se trató con bromuro de hexadecil-trimetil-amonio (1.10 gramos, 3.04 milimoles), NaOH (9.74 gramos, 243.6 milimoles), y yodo (153 gramos, 609 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mililitros), y se lavó con tiosulfato de sodio (200 mililitros), agua (300 mililitros), y salmuera (300 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trituró con pentano normal, para proporcionar el 3, 4-di-yodo-5-metil-1 H-pirazol como un sólido color café (38.5 gramos, 96 por ciento). MS (M + H)+ = 334; R, = 1.21. Parte B. Síntesis del 3-yodo-5-metil-1 H-pirazol A una solución del 3, 4-di-yodo-5-metil-1 H-pirazol (6.0 gramos, 18.01 milimoles), se le agregó trifluorhidrato de trietil-amina (10 mililitros, 54.05 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), y se lavó con NaHC03 (200 mililitros, 2 veces), y salmuera (200 mililitros). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. Este material, 3-yodo-5-metil-1 H-pirazol, se utilizó sin mayor purificación (3.50 gramos, 95 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo. Parte C. Síntesis del 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-yodo-5-metil-1 H-pirazol Una solución de 3-yodo-5-metil-1 H-pirazol (1.45 gramos, 6.97 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros) se trató con 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benceno (1.41 gramos, 6.97 milimoles), y carbonato de potasio (2.89 gramos, 20.91 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-yodo-5-metil-1 H-pirazol como un aceite color amarillo. MS (M + H)+ = 331. Parte D. Síntesis del etil-éster del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

A una suspensión agitada de polvo de zinc (1.30 gramos, 1.99 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregaron 1,2-dibromo-etano (0.05 mililitros, 0.54 milimoles), cloruro de trimetil-sililo (0.03 mililitros, 0.24 milimoles), y una solución del etil-éster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.50 gramos, 1.99 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 67°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se le agregó una solución de 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-yodo-5-metil-1 H-pirazol (1.0 gramos, 2.99 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) y Pd (PPh3)4 (0.05 gramos, 0.04 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, 1:1), para proporcionar el etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol -3- i l}-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico como un sólido amarillo (0.32 gramos, 74 por ciento de rendimiento). MS (M + H)+ = 251.

Parte E. Síntesis del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carbo ílico. Una mezcla del etil-éster del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.32 gramos, 0.86 milimoles), NaOH (0.17 gramos, 4.29 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), y agua (5 mililitros), se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se neutralizó con HCI al 5 por ciento a un pH de 5 a 6. El sólido resultante se filtró y se secó, para proporcionar el ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pi razo l-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico como un sólido blanco (0.21 gramos, 70 por ciento de rendimiento). Este material se utilizó sin mayor purificación. Parte F. Síntesis de la (piridin-3-il-metil-amida) del ácido 2-{1 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico. A una solución del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.15 gramos, 0.43 milimoles) en cloruro de metileno (10 mililitros), se le agregaron 2-piridin-3-il-etil-amina (0.05 gramos, 0.48 milimoles), hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (0.21 gramos, 0.48 milimoles), y /\/,/\/-di-isopropil-etil-amina (0.15 mililitros, 0.87 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), se lavó con agua (50 mililitros), y salmuera (50 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación sobre gel de sílice (cloruro de metileno:metanol, 98:2), para proporcionar la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico como un sólido blanco (0.052 gramos, 29 por ciento de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3 d 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.05-6.11 (bm, 1H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H); MS (M + H)+ = 435.9; R, = 1.31 minutos; HRMS (M + H)+ = 436.16. Ejemplo 94 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-f luoro-fenil)-etil]-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico y 2-piridin-3-il-etil-amina, como se describe en el Ejemplo 93, y se aisló como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO fi 8.99 (t, J = 3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS (M + H)+ = 489.9; R, = 1.57 minutos; HRMS (M + H)+ = 490.13. Ejemplo 95 Síntesis de la (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[5-metil-1 -(4-trif luoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-metil- 2-[5-metil-1 - (4-trif luoro-metil-benci l)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico y 2-piridin-3-il-etil-amina, como se describe en el Ejemplo 93, y se aisló como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3Ó 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H) 6.08-6.14 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS (M + H)+ = 472.1; R, = 1.41 minutos; HRMS (M + H)+ = 472.14. Ejemplo 96 Síntesis de la 4-f luoro-bencil-amida del ácido 2-{1-[2-(4-fluoro- fen¡l)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-met¡l-tiazol-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[5-metil-2H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico y 1 - [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-3-yodo-5-meti 1-1 H-pirazol, como se describe en el Ejemplo 93, y se aisló como un sólido blanco (0.035 gramos, 14 por ciento de rendimiento). H RMN (400 MHz, CDCI35 7.23-7.27 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.82-6.90 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.92-6.00 (bm, 1H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); MS (M + H)+ = 452.9; R, = 1.56 minutos; HRMS (M + H)+ = 453.16. Método General de LCMS Solvente B: Acetonitrilo al 1 por ciento en formato de amonio 5 mM Solvente D: Acetonitrilo Flujo (mililitros/minuto): 4.0 Tiempo de detención (minutos): 2.2 Presión mínima (bar): 0.0 Presión máxima (bar) 400 Temperatura del horno, izquierda (°C) 50.0 Temperatura del horno, derecha (°C): 50.0 Horario de Gradiente de la Bomba HP1100 LC EJEMPLO 97 Medición de la actividad inhibidora de la estearoil-CoA-desaturasa de un compuesto de prueba utilizando microsomas de hígado de ratón La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa se llevó a cabo fácilmente utilizando el procedimiento de ensayo microsomal de estearoil-CoA-desaturasa descrito en Shanklin J. y Summerville C, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1991), Volumen 88, páginas 2510-2514, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad.

Preparación de microsomas de hígado de ratón: Los ratones exógamos ICR machos, con una dieta alta en carbohidratos y baja en grasa, bajo anestesia ligera con halotano (al 15 por ciento en aceite mineral) se sacrifican mediante exsanguinación durante los períodos de alta actividad enzimática. Los hígados se enjuagan inmediatamente con una solución fría de NaCI al 0.9 por ciento, se pesan y se pican con tijeras. Todos los procedimientos se llevan a cabo a 4°C a menos que se especifique de otra manera. Los hígados se homogeneizan en una solución (1/3 en peso/volumen) que contiene sacarosa 0.25 M, regulador de fosfato de potasio 62 mM (pH de 7.0), KCI 0.15 M, N-acetil-cisteína 15 mM, MgCI2 5 mM, y EDTA 0.1 mM utilizando 4 émbolos de un homogeneizador de tejido Potter-Elvehjem. El homogenato se centrifuga a 10,400 x g durante 20 minutos para eliminar las mitocondrias y los desechos celulares. El sobrenadante se filtra a través de una tela de queso de 3 capas y se centrifuga a 105,000 x g durante 60 minutos. El gránulo microsomal se vuelve a suspender suavemente en la misma solución de homogeneización con un homogeneizador de vidrio/teflón pequeño, y se almacena a -70°C. La ausencia de contaminación mitocondrial se evalúa enzimáticamente. La concentración de proteína se mide utilizando albúmina de suero bovino como el estándar. Incubación de microsomas de hígado de ratón con los compuestos de prueba: Se mide la actividad de desaturasa como la liberación de 3H20 a partir de [9,10-3H]estearoil-CoA. Las reacciones de acuerdo con las condiciones puntuales del ensayo son como sigue: 2 microlitros de estearoil-CoA 1.5 mM, 0.25 microlitros de 1 mCi/mL de 3H-estearoil-CoA, 10 microlitros de NADH 20 mM, 36.75 microlitros de regulador de PK 0.1 M (K2HP04/ aH2P04, pH de 7.2). Se agrega la solución del compuesto de prueba o de control en un volumen de 1 microlitro. Las reacciones se inician mediante la adición de 50 microlitros de microsomas (1.25 miligramos/mililitro). Las placas se mezclan y, después de 15 minutos de incubación sobre un bloque de calentamiento (25°C), las reacciones se detienen mediante la adición de 10 microlitros de PCA al 60 por ciento. Entonces se transfiere una alícuota de 100 microlitros a una placa de filtro previamente tratada con carbón, y la placa se centrifuga a 4,000 revoluciones por minuto durante 1 minuto. El flujo atravesado que contiene la 3H20 liberada por la reacción de desaturación de SCD1 se agrega al fluido de cintilación, y se mide la radioactividad en un Packard TopCount. Los datos se analizan para identificar la IC50 para los compuestos de prueba y los compuestos de referencia. Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de SCD cuando se probaron en este ensayo. La actividad se definió en términos del porcentaje de la actividad enzimática de la estearoil-CoA-desaturasa restante en la concentración deseada del compuesto de prueba o como la concentración IC50. La IC50 (afinidad) de los compuestos de ejemplo hacia la estearoil-CoA-desaturasa está comprendida entre alrededor de 20 µ? y 0.0001 µ? o entre alrededor de 5 µ? y 0.0001 µ? o entre alrededor de 1 µ? y 0.0001 µ?. Datos de Actividad de Ejemplo IC50 Microsomal Ejemplo Nombre del Compuesto (µ?) bencil-amida del ácido 4-metil-2- 37 [1 -(3-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]- 0.071 tiazol-5-carboxílico 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2- {1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H- 87 0.096 pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5- carboxílico 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2- 85 [1-(2-ciclopropil-etil)-1 H-pirazol-3- 0.147 il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 52 2-[1-(4-ciano-bencil)-1H-pirazol-3- 0.074 il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-{1 - [2-(metil-fenil-amino)- 79 0.049 etil]-1 H-pirazol-3-il}-tiazol-5- carboxílico ICS0 Microsomal Ejemplo Nombre del Compuesto (µ?) bencil-amida del ácido 4-metil-2- 4 (6-fenetil-pirazin-2-il)-tiazol-5- 0.042 carboxílico bencil-amida del ácido 2-{6-[(4- 29 fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin- 0.124 2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4- metil-2-{6-[metil-(3-fenil-propil)- 16 0.164 amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5- carboxílico 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2- {6-[(4-metoxi-bencil)-metil-amino]- 22 0.098 pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5- carboxílico (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-metan-sulfonil-bencil)-1 H- 66 0.172 pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico Los expertos en la materia están conscientes de una variedad de modificaciones a este ensayo que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa en microsomas o en células mediante los compuestos de prueba. Todas las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica, publicaciones de solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica, solicitudes de patente de los Estados Unidos de Norteamérica, patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones que no son patentes referidas en esta memoria descriptiva y/o enlistadas en la Hoja de Información de la Solicitud se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.

A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito las modalidades específicas de la invención en la presente para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es N o CH; Y es NH, O, S o N-CH3; Q es: en donde, cuando Q es W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)-, -OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5) -, -S-, -S(O),-, -N(R5)S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CR5C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-,-N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)-((R5a)N = )C-, -C( = N(R5a))N(R5)-, -(CR5)nCR5=CR5-, un alquinileno, un alquenileno, un alquinilo, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloaiquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -N(R6)2, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloaiquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloaiquil-alquilo y aralquilo; R5a y R6a se se|eccjonan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloaiquil-alquilo y ciano; y en donde, cuando Q es: W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(0)t-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N=)C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -S(O),-, -S(0)2N(R5)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)-, -CR52C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; q es 0, 1 , ó 2; r es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5a y R6a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; como un estereoisómero, enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Q es V se selecciona a partir de arilo, -N(R5)-, un alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- o un enlace directo; X es N o CH; Y es S; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: V se selecciona a partir de arilo, -N(R5)-, un alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)- o -C(0)0-; X es N o CH; Y es S; p es O, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo y etero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: V es un alquileno o un enlace directo; W es -N(R6)C(0)-; X es N o CH; Y es S; p es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y hetero-arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es alquilo; y R6 es hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación donde: V se selecciona a partir de -(CR52)nO-, arilo, alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -C(0)0- o un enlace directo; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: V se selecciona a partir de -(CR52)nO-, arilo, alquileno o un enlace directo; W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)- o -C(0)0-; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo y hetero-aril-alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; y R6 es hidrógeno o alquilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: -(CR52)nO- o un enlace directo; W es -N(R6)C(0)-; X es N o CH; Y es S; q es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y hetero-arilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y aralquilo; R3 es alquilo; y R6 es hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-((E)-estiril)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-(6-cloro-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-(6-fenetil-pirazin-2-il)-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{6-[(E)-2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[(E)-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-vinil]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-(6-bencil-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-(5-bromo-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[5-(3-fenil-propil)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-(6-dimetil-amino-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(3-fenetil-pirrolidin-1 -il)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[metil-(3-fenil-propil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-metoxi-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(3-metoxi-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[2-(4-trifluoro-metil- fenil)-etil]-pirazin-2-il}-t¡azol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (p¡ridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-met¡l-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(metil-piridin- 3- il-metil-amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[6-(met¡l-piridin- 4- il-metil-amino)-pirazin-2-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-{6-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-amino]-pirazin-2-il}-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 2-{6-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del acido 2-(6-benciloxi-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{6-[(4-difluoro-metox¡-bencil)-metil-amino]-pirazin-2-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-(6-{[2-(4-metoxi-fenoxi)-etil]-metil-amino}-pirazin-2-il)-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-(2H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-(1 -fenetil-1 H-pirazol-3-il)-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-[1 -((R)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-1H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[(R)-2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(3-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-[1 -((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 - [2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1 H-pi razo l-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenoxi-etil)-1 H- pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxíl¡co; (pir¡din-3-¡l-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1-((f?)-2-fenil-propil)-1 -pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenoxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenoxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((S)-2-fenil-propil)-1 H pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(1 H-lndol-3-il)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-[1 -(2-ciclopropil-etil)-1 /-/-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenoxi)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (2-pir¡din-3-il-etil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; piridin-3-il-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-1 H-p¡razol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil-propil)- 1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((R)-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -((S)-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(3-trifluoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-metil-2-fenil-propil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-trifluoro-metoxi-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-trifluoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-{1 -[2-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-etil]-1H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil- amino-etil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxilico; (piridin-3-il-met¡l)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil) amino-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-{1 -[2-(metil-fenil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-tiazol-5-carboxílico; 4-fluoro-bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-terbutil-bencil) 1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-cloro-2-fluoro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-etil-bencil)-1 H pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-ciano-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3-fluoro-bencil)- 1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(4-metan-sulfonil bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-pirazol 1 -il-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3-c¡ano-bencil)-1 H-pirazol-3-¡l]-4-metil-t¡azol-5-carboxílico; (pir¡din-3-il-met¡l)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-[1 ,2,4]-triazol-1 -i I- benci I ) - 1 H-pi razo l-3-il]-tiazol-5-carboxíl ico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(4-pirrol-1 -il-bencil)-1H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(3-cloro-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-[1 -(2-(terbutoxi-carbonil-amino)-etil)-1 H-pi razol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxíl ico; (pir¡din-3-¡l-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-benzoil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-bencen-sulfonil-amino)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2-(3-{4-metil-5-[(piridin-3-il-metil)-carbamoil]-tiazol-2-il}-pirazol- -ilo) etil-éster del ácido metan-sulfónico; etil-éster del ácido 4-{3-[4-metil-5-(2-piridin-3-il-acetil)-2,5-dihidro-tiazol-2-il]-pirazol-1 - il-metil}-benzoico; bencil-amida del ácido 4-metil-2-[1 -(2-fenil— propil)- 1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; bencil-amida del ácido 2-{1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-1 H-pirazol-3-il}-4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-il-metil)-amida del ácido 4-metil-2-[5-metil-1 -(4-trifluoro-metil-bencil)-1 H-pirazol-3-il]-tiazol-5-carboxílico; y bencil-amida del ácido 2-[1 -(2-ciclohex¡l-etil)-1 H-pirazol-3-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende: el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un método para inhibir la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (hSCD), el cual comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es N o CH; Y es NH, O, S o N-CH3; Q es en donde, cuando Q es W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0),N(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C( = N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -N(R5)C(0)-, -C(0)N(R5)--OC(0)N(R5)-, -N(R5)C(0)0-, -N(R5)C(0)N(R5)-, -O-, -N(R5) -, -S--S(O),-, -N(R5)S(0)2-, -S(0)2N(R5)-, -OS(0)2N(R5)-, -C(O)-, -OC(O)--C(0)0-, -CR5C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)--(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t--N(R5)C( = N(R5a))NR5-, -N(R5)-((R5a)N=)C-, -C( = N(R5a))N(R5)--(CR5)nCR5=CR5-, un alquinileno, un alquenileno, un alquinilo, un alquileno o un enlace directo; t es 1 ó 2; p es 0, 1 , ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo, o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halógeno, -N(R6)2, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; p5a y p6a se se|eccjonan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; y en donde, cuando Q es: W se selecciona a partir de -N(R6)C(0)-, -C(0)N(R6)-, -OC(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)0-, -N(R6)C(0)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, -S-, -S(O),-, -N(R6)S(0)t-, -S(0)tN(R6)-, -OS(0)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -N(R6)C( = N(R6a))N(R6)-, -N(R6)-((R6a)N = )C-, -C(=N(R6a))N(R6)-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, un alquileno o un enlace directo; V se selecciona a partir de -C(0)N(R5)-, -S(O),-, -S(0)2N(R5)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R5)-, -CR52C(0)N(R5)-, -(CR52)nC(0)-, -(CR52)nO-, -(CR52)nN(R6)-, -(CR52)nN(R5)C(0)-, -(CR52)nN(R5)C(0)0-, -(CR52)nN(R5)S(0)t-, un arilo, un hetero-arilo, un heterociclilo, un alquinileno, un alquenileno, o un enlace directo; t es 1 ó 2; q es 0, 1 , ó 2; r es 0, 1 ó 2; n es de 1 a 6; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo o R1 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo y hetero-aril-alquilo; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo y hetero-arilo, y en donde algunos o todos los anillos se pueden fusionar unos con otros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, halógeno, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, ciano y -N(R6)2; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, alcoxilo, -N(R2)2, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, arilo, hetero-arilo, cicloalquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo y aralquilo; R5a y R6a se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquil-alquilo y ciano; o como un estereoisómero, enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco del mismo.

11. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en un mamífero, el cual comprende: administrar al mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólico, Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, disminución en la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal, pérdida de peso, índice de masa corporal, o enfermedades relacionadas con leptina.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde él síndrome metabólico es dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e híper-coagulabilidad.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno de peso corporal es obesidad, sobrepeso, caquexia y anorexia.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o condición es un trastorno de la piel.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno de la piel es eczema, acné, soriasis, o formación o prevención de cicatrización queloide.

17. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado o mimético de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor insulinotrópico de sulfonil-urea; ligando de PPAR; sensibilizante a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA-reductasa; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando FXR o LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; o aspirina.

18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa en un sujeto.

19. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse como un medicamento.

20. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa en un sujeto.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 17, para utilizarse como un medicamento.

22. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa en un sujeto.