MX2009002041A - Formulaciones galenicas de aliskiren. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma de dosis para administración transmucosa, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aliskiren o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente para suministro transmucosa, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0.001 a 80% en pes, basado en el peso total de la forma de dosis.

Description

FORMULACIONES GALENICAS DE ALISK!REN DESCRiPCiON DE LA IMVENCiON La presente invención se refiere a una forma de dosis para administración transmucosa de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente para suministro transmucosa. En particular, la presente invención proporciona dichas formulaciones galénicas que comprenden aliskiren, preferiblemente, una sal de hemi-fumarato del mismo, solo o en combinación con otro agente activo. La presente invención también se refiere a su uso como medicamento. En lo siguiente el término "aliskiren", si no se define específicamente, se debe entender que es tanto la base libre como una sal del mismo, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, muy preferiblemente una hemi-fumarato del mismo. La renina liberada de los ríñones se desdobla angiotensina en la circulación para formar el decapéptido, angiotensina I. Ésta a su vez es desdoblada por la enzima de conversión de angiotensina en los pulmones, ríñones y otros órganos para formar el octapéptido, angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión sanguínea tanto directamente a través de vasoconstricción arterial como indirectamente liberando, desde las glándulas adrenales, la hormona de retención del ion de sodio, aldosterona, acompañada por un incremento en el volumen de fluido extracelular. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina producen una reducción en la formación de angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona de péptido activa es la causa directa, por ejemplo, del efecto anti-hipertensivo de los inhibidores de renina. Por consiguiente, los inhibidores de renina, o sus sales, pueden ser empleados, por ejemplo, como anti-hipertensivos o para tratar falla cardiaca congestiva. Se sabe que el inhibidor de renina, aliskiren, en particular, un hemi-fumarato del mismo, es efectivo para el tratamiento de reducir la presión sanguínea sin considerar la edad, sexo o raza y también es bien tolerado. Aliskiren en la forma de base libre está representado por la siguiente fórmula. y químicamente se define como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]octanam ida. Como se describió anteriormente, muy preferida es la sal de hemi-f umarato del mismo, la cual específicamente se describe en EP 678503 A como ejemplo 83. La administración oral de dichos agentes farmacéuticos como tabletas o cápsulas tiene ciertas ventajas sobre la administración parenteral tal como i.v. o i.m. Las enfermedades que requieren de tratamiento con formulaciones inyectables dolorosas se consideran más serias que aquellas condiciones que pueden ser tratadas con formas de dosis orales. Sin embargo, la mayor ventaja con las formulaciones orales es mantenida para conveniencia para autoadministración, mientras que las formulaciones parenterales tienen que ser administradas, en la mayoría de los casos, por un médico o personal farmacéutico. Sin embargo, aliskiren es difícil de formular y hasta ahora, no es trivial preparar formulaciones orales en la forma de tabletas en una manera confiable y robusta. En una formulación galénica que comprenda aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, normalmente se necesita de una gran cantidad de la substancia de fármaco (DS) con propiedades que haga difícil la formulación de tabletas. Cuando se utiliza la ruta de administración oral, la biodisponibilidad del agente terapéutico puede ser reducida por la acción de las así llamadas proteínas de "bomba de eflujo", las cuales activamente expulsan substancias extrañas de la célula para dar surgimiento, por ejemplo, al efecto de resistencia a múltiples fármacos. Estas proteínas de eflujo de fármaco principalmente comprenden transportadores de tipo MDR (proteína de resistencia a múltiples fármacos) y MRP (proteína asociada con resistencia a múltiples fármacos). Algunas de las proteínas de eflujo mejor estudiadas incluyen P-glicoproteína (Pgp o MDR1) o MRP2. Un método para mejorar la biodísponibilidad de un inhibidor de renina, tal como aliskiren, a través de la co-administración con un inhibidor de proteína de eflujo se ha descrito en WO2006/013094. A pesar de las ventajas impartidas por las formulaciones conocidas y descritas hasta la fecha, existe una enorme necesidad de formulaciones que sean fáciles preparar y de manejar y las cuales puedan mejorar la biodísponibilidad de aliskiren t, de esta manera, hacer que la terapia con aliskiren sea menos costosa. La presente invención se refiere a una forma de dosis para administración transmucosa de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente para suministro transmucosa, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0.001 a 98, tal como 0.001 a 80% en peso basado en el peso total de la forma de dosis. Sorprendentemente, se ha encontrado que al biodísponibilidad de aliskiren puede ser mejorada cambiando el sitio de absorción de oral a transmucosa, tal como bucal, ocular o vaginal, sitios de absorción. A diferencia de la administración oral de fármacos, esta ruta no presenta las desventajas tales como metabolismo de primer paso hepático y degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal, que prohiban u obstaculicen la administración oral de ciertas clases de fármacos. Las rutas transmucosa de suministro de fármaco (es decir, capas de mucosa de la cavidad nasal, rectal, vaginal, ocular y oral) han mostrado ofrecer distintas ventajas sobre la administración peroral para suministro de fármaco sistémico para aliskiren. Estas ventajas incluyen posible desviación del primer efecto de paso, prevención de eliminación presistémica dentro del tracto gastrointestinal y una mejor flora enzimática para la absorción del fármaco. Al utilizar esta tecnología, la biodisponibilidad puede ser incrementada por al menos tres veces (o más) la biodisponibilidad de una formulación oral, por ejemplo, como se empleó en la patente WO2005/089729. En una modalidad preferida, la forma de dosis es un sistema de suministro para suministro transmucosa utilizando la cavidad mucosa oral y suministro bucal. Dentro de la cavidad mucosa oral, el suministro del fármaco es clasificado en tres categorías: (i) suministro sublingual, el cual es el suministro sistémico de fármacos a través de las membranas de la mucosa que cubren el piso de la boca, (ii) suministro bucal, el cual es la administración de fármaco a través de las membranas de la mucosa que cubren las mejillas (mucosa bucal), y (iii) suministro local, el cual es el suministro de fármaco hacia la cavidad oral. De estos, el suministro bucal y sublingual es el más preferido.

En otra modalidad preferida, la forma de dosis es un sistema de suministro para suministro transmucosa utilizando la cavidad nasal (suministro nasal). Ejemplos preferidos para suministrar a través de la ruta transmucosa son aerosoles, trociscos, cápsulas, tales como cápsulas suaves, tabletas, tales como tabletas de rápida desintegración, en particular, tabletas de desintegración liof ilizadas, formas de dosis orales efervescentes, gomas de mascar, tales como gomas naturales, películas delgadas, parches, tales como parches bioerosionables, polvos o gotas. Para suministro bucal, son particularmente preferidos, aerosoles, películas delgadas, parches, formas de dosis orales de rápida desintegración y efervescentes. Para suministro nasal, son particularmente preferidos, aerosoles, polvos y gotas.

Aerosoles Ejemplos de aerosoles adecuados para la presente invención se describen en, por ejemplo, WO05/032520, WO05/030167, WO05/032517 y WO05/032518. Los aerosoles ilustrativos pueden ser aspersiones en aerosol o aspersiones de bomba. Cuando se utiliza un aerosol, las membranas de la mucosa son típicamente cubiertas con finas gotas del aerosol que contienen el compuesto activo. Un aerosol preferiblemente puede contener aliskiren en una cantidad de 0.00 a 60%, muy preferiblemente de 0.01 a 50%, y de preferencia de 0.05 a 40% de la composición total.

Dependiendo del tipo de aerosol, está presente un solvente como un excipiente. El solvente puede ser un solvente no polar o polar o una mezcla de estos solventes. El solvente típicamente está presente en una cantidad de 10 a 99.99%, de preferencia de 30 a 99%, de la composición total. Si el aerosol es un aerosol libre de propulsor, tal como un aerosol de bomba, entonces el solvente puede formar la cantidad restante presente además del aliskiren. El solvente no polar es un hidrocarburo no polar, de preferencia un hidrocarburo Ce de una configuración lineal o ramificada, ésteres de ácido graso, y trig licéridos, tales como miglíol. El solvente debe disolver el compuesto activo y debe ser miscible con el propulsor, es decir, el solvente y el propulsor deben formar una fase individual a una temperatura de 0-40°C, a una presión de entre 1-3 atm. Los solventes no polares adecuados incluyen hidrocarburos no polares, tales como hidrocarburos lineales o ramificados de C7 a C18, ésteres de ácidos grasos, tales como ésteres de C2-C6 de ácido graso de C2 a C24, alcanoil ésteres de C2 a C5, y los triglicéridos de los ácidos correspondientes, tales como migliol. Como solventes polares se pueden utilizar glicoles polietilénicos (PEG) de bajo peso molecular de 400-1000 Mw (de preferencia 400-600), mono y polioles de bajo peso molecular (C2-C8) y alcoholes de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de C7-C18, también puede estar presente glicerina, y también se puede utilizar agua en los aerosoles. El solvente debe disolver el compuesto activo. Si está presente un propulsor, el solvente debe ser miscible con el propulsor, es decir, el solvente y el propulsor deben formar una fase individual a una temperatura de 0-40°C, a una escala de presión de entre 1-3 atm. El aerosol puede contener otros excipientes, por ejemplo, una aspersión en aerosol puede contener un propulsor. El propulsor puede estar presente de preferencia en una cantidad de 5 a 80%, muy preferiblemente de 10 a 70% de la composición total. El propulsor es un material libre de freón, de preferencia un hidrocarburo de C3 a C8 de una configuración lineal o ramificada. El propulsor debe ser substancialmente no acuoso. El propulsor produce una presión en el contenedor de aerosol de manera que bajo un uso normal esperado, producirá suficiente presión para expulsar el solvente desde el contenedor cuando la válvula es activada, pero no una presión excesiva de manera que dañe el contenedor o los sellos de válvula. Como propulsores para los aerosoles no polares, se pueden utilizar propano, N-butano, iso-butano, N-pentano, iso-pentano, y neo-pentano, y mezclas de los mismos. Se permite que el propulsor tenga un contenido de agua de no más de 0.2%, típicamente 0.1-0.2%. Todos los porcentajes de la presente son en peso a menos que se indique otra cosa. También es preferible que el propulsor sea sintéticamente producido para reducir al mínimo la presencia de contaminantes, los cuales con peligrosos para los compuestos activos. Estos contaminantes incluyen agentes de oxidación, agentes de reducción, ácidos o bases Lewis, y agua. La concentración de cada uno de estos debe ser menor que 0.1%, excepto que el agua puede ser tan alta como 0.2%. Con el fin de enmascarar cualquier sabor desagradable, se puede agregar un agente saborizante, si es necesario o si se desea. El agente saborizante, si está presente, de preferencia se emplea en una cantidad de 0.05 a 15%, de preferencia de 0.1 a 10%, muy preferiblemente de 0.5 a 8% de la composición total. Los agentes saborizantes preferidos son aceites sintéticos o naturales de menta, de menta verde, cítrico, sabores de frutas, edulcorantes (azúcares, aspartame, sacarina, etc.), y combinaciones de los mismos. El agente saborizante también puede incluir una máscara de sabor. El término "máscara de sabor" como se utiliza aquí, significa un agente que puede ocultar o reducir al mínimo un sabor no deseado, tal como un sabor amargo o ácido. Una máscara de sabor representativa es una combinación de vanillina, etil vanillina, malta, acetato de iso-amilo, oxihidrato de etilo, aldehido anísico, y glicol propilénico (comercialmente disponible como "PFC 9885 Bitter Mask" de Pharmaceutical Flavor Clinic of Camden, NJ). Una máscara de sabor en combinación con un agente saborizante es particularmente ventajosa cuando el compuesto activo es un alcaloide, ya que los alcaloides por lo general tiene un sabor amargo.

Cápsulas de mordida suave Ejemplos de cápsula de mordida suave adecuadas para la presente invención se describen en, por ejemplo, WO99/016417. Cuando se utiliza una cápsula de mordida suave, las membranas de la mucosa típicamente son cubiertas con una solución o pasta de la cápsula que contiene el compuesto activo. La composición de las cápsulas de mordida suave con respecto a las cantidad y tipos de excipientes es similar al aerosol descrito anteriormente. Con el fin de obtener la consistencia deseada, la cápsula debe contener no más de 10% de agua. Cuando el relleno de una cápsula es una pasta, se pueden utilizar otros componentes líquidos en lugar de los solventes de peso molecular bajo anteriores. Estos incluyen aceite de soya, aceite de maíz, otros aceites vegetales.

Formas de dosis de rápida desintegración, tales como tabletas Ejemplos de formas de dosis de rápida desintegración, tales como tabletas, adecuadas para la presente invención, se describe en, por ejemplo, las patentes de E.U.A. US5976577, US6413549, US6680071, US6509040 y solicitud de E.U.A. No. 2007/0092564. Dicha forma de dosis se desintegra rápidamente y en su mayoría se disuelve después de hacer contacto con la saliva, dicha forma de dosis será tragada por el paciente después. El término "de rápida desintegración" como se utiliza aquí, significa que la forma de dosis sólida se desintegrará en agua a 37°C en 60 segundos o menos. Las formas usualmente se desintegran en 1 a 20, tal como 5 a 20 segundos, más usualmente de 1 a 10, tal como de 5 a 10 segundos o menos, o aún de 1 a 6 segundos o menos, cuando se prueban a través del siguiente procedimiento, el cual es análogo a la Prueba de Desintegración para Tabletas, B.P. 1973, que se describe en la patente Británica No. 1548022. Aparato: este comprende un tubo de vidrio o de plástico adecuado, con una longitud de 80 a 100 mm, con un diámetro interno de aproximadamente 28 mm y un diámetro externo de 30 a 31 mm y encajado en el extremo inferior, con el fin de formar una canasta, con un disco de gaza de alambre a prueba de herrumbre cumpliendo con los requerimientos para un tamiz No. 1.70 (B.P. 1973, página A136). Se proporciona un cilindro de vidrio con una base plana y un diámetro interno de aproximadamente 45 mm conteniendo agua a no menos de una profundidad de 15 cm, a una temperatura de entre 36°C y 38°C. La canasta está suspendida centralmente en el cilindro de tal manera que puede ser subida y bajada repetidamente en una manera uniforme de tal forma que la posición más alta de la gasa justo rompe la superficie del agua y en la posición más baja, el aro superior de la canasta justo permanece libre de agua. Método: se colocó un artículo configurado en la canasta y se sube y se baja de tal manera que el movimiento completo ascendente y descendente es repetido a una velocidad equivalente a 30 veces por minuto. El artículo configurado se desintegra cuando ninguna partícula permanece arriba de la gasa, la cual no podría pasar a través de ella. Se ha encontrado que esta rápida desintegración permite que el aliskiren sea absorbido por lo menos parcialmente por la cubierta de la mucosa de la cavidad oral rodeando así parcialmente el efecto de primer paso y sistema de eflujo de PgP y permitiendo una mejor absorción del fármaco. Una forma de dosis de rápida desintegración tal como una tableta de preferencia puede contener aliskiren en una cantidad de 0.1 a 98%, muy preferiblemente de 1 a 90%, tal como de 10 a 60%, de la composición total. Típicamente, el aliskiren está contenido en la forma de dosis en una cantidad de más de 60 a 80%, muy preferiblemente de 65 a 90% de la composición total. De esta manera, con dicha forma de dosis, se puede obtener una carga de fármaco aún mayor que la previamente descrita. Típicamente, esto significa que el aliskiren puede ser usado en una cantidad preferiblemente de 5 a 70 mg por unidad de dosis. Como un excipiente adicional, la forma de dosis de rápida desintegración, tal como una tableta, puede contener un material portador o de vehículo para el aliskiren. El material portador permite formar una estructura, la cual conducirá a la rápida desintegración de la tableta. El material portador que forma una red o matriz conteniendo aliskiren puede ser cualquier material soluble en agua o dispersable en agua, que es farmacéuticamente aceptable, inerte a la substancia farmacéuticamente activa y que es capaz de formar una red de rápida desintegración, es decir, se desintegra en 10 segundos o menos en la boca. El material portador preferido para usarse en la presente invención es gelatina, usualmente gelatina de grado farmacéutico. Como el material portador, se pueden utilizar otras substancias, por ejemplo, dextrosa hidrolizada, dextrana, dextrina, maltodextrina, alginatos, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, sólidos de jarabe de maíz, pectina, carragenano, agar, quítosán, goma de algarroba, goma de xantana, goma guar, goma de acacia, tragacanto, flor del conjac, flor de arroz, gluten de trigo, glicolato de almidón de sodio, proteína de fibra de soya, proteína de papa, papaína, peroxidasa de rábano, glicina y manitol. Muy preferiblemente, se utiliza gelatina. En lugar de gelatina, también es posible utilizar pululan como el material portador. La forma de dosis tal como tabletas puede contener un recubrimiento sobre las partículas de aliskiren. Generalmente, el recubrimiento sobre las partículas es un polímero o material lípido y sirve para prevenir la pérdida del agente farmacéutico durante el procesamiento, así como retrasar la liberación de la substancia farmacéuticamente activa más allá del punto de desintegración de la forma en la boca. Cualquier polímero o lípido adecuado o combinación puede ser utilizado como el material de revestimiento. Ejemplos de polímeros adecuados incluyen celulosa y derivados tales como etilcelulosa , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetílcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetílcelulosa, derivados acrílicos, tal polimetacrilatos, ácido poliglicólico-poliláctico, gelatina, colágeno y glicol polietilénico. Ejemplos de materiales de lipido adecuados incluyen ceras tales como cera de abeja y lanolina, ácido esteárico y derivados tales como ésteres de glicerol, aceites fijos, grasas, fosfolípidos, y glicolípidos. Se puede agregar un agente a la suspensión cuando se forma la forma de dosis de rápida desintegración tal como una tableta, la cual da una integridad estructural incrementada a la matriz. El agente formador de estructura es típicamente un alcohol polihidrico, por ejemplo, manitol o sorbitol. Alternativamente, el material formador de estructura puede ser un aminoácido, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de glicina, serina, arginina, y una mezcla de los mismos, muy preferiblemente glicina. El agente formador de estructura es normalmente agregado a la suspensión en una cantidad de aproximadamente 1-5% en peso, por ejemplo, alrededor de 2-4% en peso. Las formas de dosis de rápida desintegración pueden estar en cualquier forma conocida en la técnica. Se prefiere una forma de dosis de rápida desintegración liofilizada (tal como en la forma de una tableta). Una forma de dosis de rápida desintegración sólida oral de aliskiren puede ser preparada como se describe en las patentes de E.U.A. mencionadas anteriormente y en particular, a través del procedimiento que se describe más adelante. Una forma de dosis de rápida desintegración sólida oral de aliskiren de preferencia se puede obtener a través de un procedimiento que comprende los pasos de: formar una suspensión o solución en una fase continua de partículas de aliskiren cubiertas en un material portador, dicho material portador se selecciona del grupo que consiste de materiales portadores solubles en agua y dispersables en agua, y opcionalmente una agente formador de estructura; reducir la temperatura de la suspensión o solución para formar una suspensión fría de viscosidad incrementada; formar unidades discretas de dicha suspensión o solución fría; y remover la fase continua para dejar dicha forma de rápida desintegración en el material portador y opcionalmente el agente formador de estructura. La fase continua utilizada para formar la suspensión de la substancia farmacéuticamente activa es preferiblemente agua. El agua puede ser mezclada, si se desea, con un co-solvente tal como alcohol, por ejemplo, etanol. La suspensión de fluido de flujo libre generalmente tiene un contenido de sólidos de 50% en peso o menos, mas usualmente 5-25% en peso. Un contenido de sólidos mayor que 50% en peso da como resultado que la mezcla se vuelva más parecida a una pasta en lugar de a una suspensión fluida. La dosificación a partir de una suspensión fluida en lugar de una pasta ofrece ventajas facilitando los procedimientos de dosificación y de secado por congelación y produce un producto con un tiempo de desintegración muy rápido. Si se dosifica a partir de una pasta, el tiempo de desintegración es generalmente mucho mayor debido al contenido más alto total de sólidos. La sedimentación en la suspensión de fármaco en el material portador es preferiblemente controlada a través de la manipulación de la temperatura de la matriz para crear una solución más viscosa. Al enfriar una solución de 3% de gelatina de aproximadamente 25°C a aproximadamente 15°C, la viscosidad se incrementa de aproximadamente 2.0 mPa.s a 50.0 mPa.s. Al seguir este aspecto, es posible retrasar suficientemente la velocidad de sedimentación de las partículas cubiertas sin alterar significativamente las propiedades físicas de las unidades terminadas. Existen otros métodos que se pueden utilizar para incrementar la viscosidad de la mezcla para evitar la sedimentación tales como la inclusión de polímeros o agentes modificadores de viscosidad. Debido a la naturaleza de la forma de dosis, sin embargo, el uso de estos compuestos tenderá a alterar las propiedades terminadas de las unidades si se incluyen a un nivel suficiente para evitar la sedimentación de las partículas gruesas. Dichos agentes modificadores de viscosidad incluyen celulosa o derivados de celulosa, tales como etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de sodio, carbómero, goma de xantana, maltodextrina , acacia, tragacanto, povidona y alcohol polivinilico. La presencia de estos polímeros a los niveles requeridos para incrementar la viscosidad ocasiona un incremento en los tiempos de desintegración de las unidades secas. Cuando se toman, las unidades se dispersan para formar una masa gomosa en lugar de la sensación de fusión obtenida con las formas de dosis secadas por congelación ideales. También es posible ajustar la densidad de las partículas de fármaco cubiertas a través de la selección de lípidos polímeros adecuados o combinaciones de los mismos y manipulación de la relación de recubrimiento/fármaco. Al aplicar un recubrimiento suficiente a la partícula de fármaco de un lípido o material ceroso que tiene una densidad menor que aquella de la partícula de fármaco o de la solución, la velocidad de sedimentación de la partícula cubierta puede ser reducida. La suspensión también puede contener otros ingredientes adicionales tales como, por ejemplo, agentes saborizantes y agentes edulcorantes. También se pueden agregar conservadores y agentes colorantes. Las unidades discretas en donde se forma la suspensión, pueden ser unidades líquidas, por ejemplo, contenidas dentro de pequeñas bolsas de un molde adecuado. Alternativamente, la suspensión puede estar en la forma de unidades sólidas, por ejemplo, unidades congeladas o unidades gelificadas, en donde el material portador fácilmente forma un gel. Típicamente, cada unidad contendrá hasta 250 mg del fármaco, por ejemplo, 10-100 mg. Las formas de dosis unitaria de aliskiren en una forma de rápida desintegración están abarcadas por la presente invención. La suspensión de las partículas en el material portador preferiblemente se forma en unidades discretas a través de la introducción en un molde, el cual de preferencia comprende una pluralidad de depresiones, cada una de las depresiones siendo de la forma y tamaño deseados para el producto de forma de dosis oral. El molde de preferencia comprende una pluralidad de depresiones formadas en lámina de un material fílmico, el cual puede ser similar al material empleado convencionalmente en el paquete de ampollas de productos farmacéuticos. Un material fílmico preferido para usarse como un molde en la presente invención se describe en W094/12142. Las cantidades deseadas de la suspensión pueden ser colocadas como relleno en el molde utilizando un medio llenador automático, el cual suministra una dosis predeterminada a cada una de las depresiones en el molde. Un material de cubierta puede ser adherido al material de película en las áreas que rodean las depresiones después de la remoción del solvente a partir del llenado de las depresiones con el relleno. La lámina de cubierta de preferencia es una hoja de aluminio o laminado de hoja de aluminio, el cual puede ser adherido al material de película alrededor de las depresiones, por ejemplo, a través de un material sensible al calor. La lámina de cubierta puede ser adherida al material de película en una forma que pueda ser desprendida por el usuario para descubrir la forma de dosis oral en las depresiones del molde. Alternativamente, se puede adaptar a las formas de dosis orales que son empujadas de ahí. Los métodos alternativos para formar unidades congeladas o gelificadas discretas de la suspensión incluyen solidificar las mezclas en una forma gota a gota. Por ejemplo, la suspensión puede hacerse pasar a través de uno o más agujeros para formar gotas, esferas o una aspersión o aerosol de pequeñas partículas, las cuales pueden ser solidificadas al pasar a través de un gas o líquido frío, por ejemplo, nitrógeno líquido. Alternativamente, las gotas, esferas o aspersión pueden ser solidificadas al hacer contacto con un líquido frío, el cual es no miscible con la solución o suspensión y el cual tiene una densidad de manera que las gotas tanto caen a través del líquido no miscible con agua a medida que se solidifican, como flotan sobre la superficie del líquido no miscible con agua. La remoción de la fase continua a partir de las unidades discretas de la suspensión comprendiendo aliskiren se realiza a través de técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando las unidades discretas están en una forma líquida, generalmente se congelarán o gelificarán antes del secado. La suspensión contenida dentro de las pequeñas bolsas de un molde adecuado se congela, por ejemplo, haciendo pasar un medio de enfriamiento gaseoso, tal como nitrógeno líquido sobre el molde o insertando el molde en una cámara de congelación por aspersión de nitrógeno. Alternativamente, el molde puede ser enfriado haciendo pasar el molde a través de una superficie fría. Una vez que las formas de dosis han sido congeladas, el molde puede ser almacenado en un almacén frío antes de secado. Las unidades discretas congeladas pueden ser secadas mediante secado por congelación de acuerdo con técnicas que son bien conocidas en la técnica. La fase continua, por ejemplo, agua, es sublimada en un procedimiento de secado por congelación bajo una presión reducida que transforma el solvente de fase sólida (hielo) directamente a un vapor. El procedimiento de secado por congelación generalmente será realizado en una cámara de secado por congelación típicamente operando bajo un vacío de 0.1 a 1.0 mBarias durante un período de tiempo de 180 a 500 minutos. Alternativamente, las unidades discretas congeladas pueden ser secadas a través de un procedimiento como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,120,549 y 5,330,763. De acuerdo con ese procedimiento, aliskiren y el material portador dispersado en un solvente se solidifican y la matriz solidificada subsecuentemente se pone en contacto con un segundo solvente que es substancialmente miscible con el primero a una temperatura menor que el punto de solidificación del primer solvente. El componente de matriz es substancialmente insoluble en el segundo solvente y el primer solvente de esta manera es removido de la matriz. Un procedimiento alternativo para secar por congelación unidades discretas se describe en W094/1 422. En este procedimiento, el solvente es removido bajo condiciones mediante las cuales el solvente es evaporado del sólido a través de la fase líquida a un gas, en lugar de sublimarse de un sólido a un gas como en la liof ¡lización. Esto se logra a través de secado al vacío a una temperatura por abajo del punto de congelación de equilibrio de la composición a aquel punto en donde el solvente (tal como agua) cambia la fase. Cuando las unidades discretas son unidades gelificadas, se puede utilizar cualquier método de secado que no afecte las propiedades de las preparaciones. Por ejemplo, el secado puede ser realizado a una presión reducida, o a través de secado con aire forzado. Se prefiere el secado a presión reducida, y típicamente se realiza a una temperatura de 25°C a 35°C bajo un vacío de -750 mmHg o menos, durante 2 a 5 horas. El secado utilizando aire forzado de preferencia se realiza a una temperatura de 3°C a 15°C durante 1 a 6 días.

Tabletas efervescentes Ejemplos de tabletas efervescentes adecuadas para la presente invención se describen en, por ejemplo, WO00/57858. Una tableta efervescente de preferencia puede contener aliskiren en una cantidad de 0.1 a 98%, de preferencia de 1 a 90%, muy preferiblemente de 10 a 60% de la composición total. Las tabletas efervescentes deben incluir como un excipiente un efervescente. Típicamente, el efervescente está presente en una cantidad efectiva para ayudar a la penetración del fármaco a través de la mucosa oral. De preferencia, el efervescente se proporciona en una cantidad de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% en peso, basado en el peso de la tableta terminada, y muy preferiblemente en una cantidad entre aproximadamente 30% y aproximadamente 80% en peso. Es particularmente preferido que suficiente material efervescente sea provisto de manera que el gas producido es más de aproximadamente 5 cm3 pero menos de aproximadamente 30 cm3, después de la exposición de la tableta a un medio acuoso. El término "efervescente" incluye compuestos que emiten gas. Los agentes efervescentes preferidos emiten gas a través de una reacción química, la cual toma lugar después de la exposición del agente efervescente (un par efervescente) al agua y/o saliva en la boca. Esta reacción es muy frecuente el resultado de la reacción de una fuente de ácido ¡nsoluble y una fuente de dióxido de carbono tal como carbonato o bicarbonato alcalino. La reacción de estos dos compuestos generales produce gas dióxido de carbono después del contacto con agua o saliva. Dichos materiales activados con el agua deben ser mantenidos en un estado generalmente anhidro y con poca o nada de humedad absorbida o en una forma estable hidratada, ya que la exposición al agua prematuramente desintegrará la tableta. Las fuentes de ácido pueden ser cualesquiera que sean seguras para el consumo por el ser humano y en general pueden incluir ácidos de grado alimenticio, ácido y antiácidos de h id rita tale como, por ejemplo, cítrico, tartárico, amálico, fumérico, adípico, y succínicos. Las fuentes de carbonato incluyen carbonato y bicarbonato sólido seco y tal como, preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y similares. También se pueden incluir reactivos que emiten oxígeno u otros gases y que son seguros para consumo humano. El agente(s) efervescente(s) utilizado en la presente invención no siempre se basa en una reacción que forme dióxido de carbono. Cuando el efervescente incluye dos componentes mutuamente reactivos, tales como una fuente de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que ambos componentes reaccionen completamente. Por lo tanto, se prefiere una relación equivalente de componentes que proporcione equivalentes iguales. Por ejemplo, si el ácido utilizado es diprótico, entonces ya sea el doble de la cantidad de una base mono-reactiva de carbonato, o una cantidad igual de una base direactiva debe ser utilizada para realizar una completa neutralización. Sin embargo, en otras modalidades de la presente invención, la cantidad ya sea de la fuente de ácido o de carbonato puede exceder a la cantidad del otro componente. Esto puede ser útil para mejorar el sabor y/o rendimiento de una tableta que contenga un excedente de cualquier componente. En este caso, es aceptable que la cantidad adicional de cualquier componente pueda permanecer sin reaccionar.

Las formas de dosis de la presente también pueden incluir a cantidades adicionales a aquellas requeridas para efervescencia una substancia de ajuste de pH. Para fármacos que son débilmente ácidos o débilmente básicos, el pH del ambiente acuoso puede influenciar las concentraciones relativas de las formar ionizadas y no ionizadas del fármaco presente en solución de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach. El pH de las soluciones en donde un par efervescente se ha disuelto, es ligeramente ácido debido a la evolución de dióxido de carbono. El pH del ambiente local, por ejemplo, saliva en contacto inmediato con la tableta y cualquier fármaco que pudo haberse disuelto ahí, puede ser ajustado incorporando en la tableta una substancia de ajuste de pH, la cual permita el control de las porciones relativas de las formas ionizada o no ionizada del fármaco. De esta manera, las formas de dosis de la presente pueden ser optimizadas para cada fármaco específico. Si se sabe o se sospecha que el fármaco no ionizado es absorbido a través de la membrana celular (absorción transcelular), podría ser preferible alterar el pH del ambiente local (dentro de los límites tolerables para el sujeto) a un nivel que favorezca a la forma ionizada del fármaco. La substancia de ajuste de pH adecuada para usarse en la presente invención incluye cualquier ácido débil o base débil en cantidades adicionales a aquellas requeridas para la efervescencia o, de preferencia, cualquier sistema regulador de pH que no sea dañino a la mucosa oral. La substancia de ajuste de pH adecuada para usarse en la presente invención incluye, pero no se limita a, cualquiera de los ácidos o bases previamente mencionados como compuestos efervescentes, fosfato ácido disódico, fosfato diácido de sodio y la sal de potasio equivalente. Además de los agentes productores de efervescencia, una forma de dosis de acuerdo con la presente invención también puede incluir agentes de desintegración no efervescentes adecuados. Ejemplos no limitantes de agentes de desintegración no efervescentes incluye: celulosa microcristalina, croscarmelosa da sodio, WO 00/57858 PCT/US00/075677, crospovidona, almidones, almidón de maíz, almidón de papa y sus almidones modificados, edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, alginatos, gomas tales como agar, guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto. Los agentes de desintegración pueden comprender hasta aproximadamente 20 por ciento en peso y de preferencia de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10% del peso total de la composición. Además de las partículas de acuerdo con la presente invención, las formas de dosis también pueden incluir agentes de desliz, lubricantes, aglutinantes, edulcorantes, saborizantes y componentes colorantes. Cualquier edulcorante o componente saborizante convencional puede ser utilizado. Asimismo también se pueden utilizar combinaciones de edulcorantes, componentes saborizantes, o edulcorantes y componentes saborizantes. Ejemplos de aglutinantes que pueden ser utilizados incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sus sales, silicato de magnesio-aluminio, glicol polietilénico goma guar, ácidos polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, y similares. Los aglutinantes también se pueden utilizar en una cantidad de hasta 60 por ciento en peso y de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 por ciento en peso de la composición total. Los agentes colorantes pueden incluir dióxido de titanio, y tintes adecuados para grado alimenticio tales como aquellos conocidos como tintes F.D.& y agentes colorantes naturales tales como extracto de cáscara de uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno, bixa orellana (achiote), carmesí, cucurma longa, páprika, etc. La cantidad de colorante utilizado puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3.5 por ciento en peso de la composición total. Los sabores incorporados en la composición pueden ser elegidos de aceites de sabor sintético y aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hijas, flores, frutas etc., y sus combinaciones. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. También útiles como sabores son vainilla, aceite cítrico, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronja, y esencias frutales, incluyendo manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y así sucesivamente. Los sabores - WO 00/57858 - que se han encontrado particularmente útiles incluyen sabores de naranja, uva, cereza y goma de mascar comercialmente disponibles y sus mezclas. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores pueden estar presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3 por ciento en peso basado en el peso de la composición. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y sabores cítricos tales como naranja. Un aspecto de la invención proporciona una forma de dosis de tableta oral, sólida efervescente, adecuada para administración sublingual, bucal y gingival. Se pueden utilizar llenadores de excipiente para facilitar la formación de tabletas. El llenador deseablemente también ayudará a la rápida disolución de la forma de dosis en la boca. Ejemplos no limitantes de llenadores adecuados incluyen: manitol, dextrosa, lactosa, sacarosa, y carbonato de calcio.

Película delgada y parches Ejemplos de películas delgadas y parches adecuados para la presente invención se describen en, por ejemplo, US5192802 (geles bioadhesivos), US45518721 (pastas adhesivas para dentadura), US5,800,832 y 6,159,498y US 6585997 (películas bioerosionables), así como en Amir H Shojaei et al., J Pharm Pharmaceut Sci (www.ualberta.ca/~csps) 1 (1): 15-30, 1998 (revisión comprensiva sobre parches bucales, incluyendo referencias citadas ahí). Una película delgada o parche de preferencia puede contener aliskiren en una cantidad de 0.001 a 50%, de preferencia de 0.002 a 30%, muy preferiblemente de 0.005 a 20% de la composición total. Las películas delgadas y parches son dispositivos que se aplican a superficies de la mucosa y proporcionan protección al sitio de aplicación mientras suministran los farmacéuticos para tratar enfermedades o trastornos específicos. El dispositivo ocasiona una incomodidad mínima, es fácil de usar y proporciona un tiempo de resistencia efectivo que puede ser diseñado para suministrar terapéuticos durante diferentes intervalos de tiempo. En una modalidad, el dispositivo comprende un disco de película de capas múltiples muco-adhesivo que es soluble en agua y bioerosionable. En otra modalidad, el dispositivo comprende una película de capas múltiples que tiene una capa adhesiva y una capa de respaldo recubierta conteniendo el a I ¡ski re n en cualquiera o ambas capas. La película puede ser cortada o fabricada en cualquier forma deseada, tal como un disco, cuadro, óvalo, paralelepípedo, etc., que proporcione conveniencia para usarse en la aplicación y/o tratamiento. La capa adhesiva del dispositivo es soluble en agua y la capa de respaldo es bioerosionable. La capa adhesiva de preferencia comprende un polímero formador de película tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hídroxipropilmetilcelulosa, o hidroxietilmetilcelulosa, solo o en combinación, y un polímero bioadhesivo tal como ácido poliacrtlico, polivínilpirrolidona, o carboximetilcelulosa de sodio, solo o en combinación. La capa de respaldo no adhesiva de preferencia es una película pre-colada sola o en combinación con otras capas. La película pre-colada de preferencia está compuesta de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alcohol polivinílíco, glicol polietilénico, óxido de polietileno, co-polímeros de óxido de etileno-óxido de propileno, u otro polímero formador de película soluble en agua, solo o en combinación del mismo. La película pre-colada también puede incluir plastif ¡cantes u otros excipientes requeridos para mejorar las propiedades formadoras de película del polímero. La capa de respaldo no adhesiva además es modificada para que se desgaste con el agua en lugar de ser soluble en agua. Para propósitos de definición, que se desgasta con el agua significa un material o substancia que no se disuelve en el agua o fluidos del cuerpo en total, sin embargo, se desintegrará y romperá completamente después de exponerse al agua o fluidos del cuerpo. Esto se logra cubriendo la película de capa de respaldo con un polímero más hídrofóbico seleccionado de un grupo de Eudragit® y/o polímeros de etilcelulosa y metilcelulosa que han sido aprobados por la FDA para usarse en aplicaciones farmacéuticas. También se pueden utilizar otros polímeros hidrofóbicos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El tipo y cantidad de polímero hídrofóbico proporcionará una amplia y controlada escala de Tiempos de Residencia para el dispositivo de disco en capas. Además, la capa de respaldo pre-colada elimina la necesidad de utilizar un material de soporte rígido tal como una película de polietileno u otro material no poroso como la superficie de colado sobre la cual se producen tanto la capa adhesiva como la capa de respaldo. Esta superficie de colado ya no es más un componente integral del dispositivo en capas, que desde un punto de vista de producción, es extremadamente deseable. El dispositivo de capas múltiples muco-adhesivo que se desgasta comprende preferiblemente una primera capa adhesiva soluble en agua que se colocará en contacto con una superficie mucosa y una segunda capa de respaldo no adhesiva que se desgasta con el agua que controla el tiempo de residencia del dispositivo. El tiempo de residencia, el tiempo durante el cual el dispositivo colocado en la superficie mucosa objetivo permanecerá substancialmente intacto. La primera capa de preferencia comprende por lo menos un elemento formador de película soluble en agua en combinación con por lo menos un polímero muco-adhesivo. La segunda capa de resoplado no adhesiva que se desgasta con el agua de preferencia comprende una película pre-colada que contiene por lo menos uno de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, glicol polietilénico, óxido de polietileno, y co-polímero de óxido de etileno-óxido de propileno. Esta capa se cubre con por lo menos un polímero hidrofóbico solo o en combinación con al menos un polímero hidrofílico, de manera que la capa se puede desgastar. Este dispositivo puede ser utilizado por si mismos o puede ser utilizado con un aliskiren incorporado en él. Este dispositivo puede ser utilizado para la protección de un sitio de mucosa y/o la administración de aliskiren localmente, regionalmente o sistémicamente. En una modalidad preferida, la primer capa adhesiva soluble en agua comprende por lo menos un polímero formador de película soluble en agua seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxietilmetilcelulosa, en combinación con por lo menos un polímero muco-adhesivo seleccionado del grupo que consiste de ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, y carboximetilcelulosa de sodio. La segunda capa de respaldo no adhesiva que se desgasta con el agua puede actuar como una cubierta y soportar la superficie sobre la cual se prepara la capa adhesiva. Esta segunda capa preferiblemente comprende una película pre-hecha de hidroxipropilmetilcelulosa en combinación con un recubrimiento que consiste de por lo menos un polímero hidrofobico seleccionado de la familia de polímeros de Eudragit, etilcelulosa y metilcelulosa solo o en combinación con por lo menos un polímero hidrofobico seleccionado del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y alcohol polivinílico. En ciertas modalidades preferidas, el dispositivo de capas múltiples que se desgasta con el agua muco-adhesivo tiene una segunda capa de respaldo no adhesiva que se desgasta con el agua que comprende una película pre-hecha de hidroxipropilmetilcelulosa y un recubrimiento de una mezcla de polímero hidrofobico e hidrofílico a una relación de 0.5:1 a 18:1. Una relación muy preferida es de 1:0 a 10:1. La capa de respaldo no adhesiva del dispositivo de la presente invención de preferencia comprende una película pre-colada de hidroxipropilmetilcelulosa con una mezcla de recubrimiento de polímeros hidrofóbico e hidrofílico a una relación de 1:0 a 10:1. Este recubrimiento contiene por lo menos un glicol propilénico, glicol polietilénico o glicerina como un plastificante para mejorar la flexibilidad. Una capa de respaldo no adhesiva preferida del dispositivo de la presente invención comprende una película pre-hecha de hidroxipropilmetilcelulosa y una mezcla de recubrimiento de polímero hidrofóbico e hidrofílico a una relación de 1:0 a 10:1. Una mezcla de recubrimiento preferida contiene por lo menos un ácido hialurónico y un alfa hidroxiácido como un humectante para mejorar la suavidad o sensación. Un humectante preferido es ácido glicólico. En una modalidad particularmente preferida, el dispositivo de capas múltiples que se desgasta con el agua muco-adhesivo tiene una capa de respaldo no adhesiva que comprende una película pre-colada de hidroxipropilmetilcelulosa y una mezcla de recubrimiento de polímeros hidrofóbico e hidrofílico a una relación de 1 :0 a 10:1. Una mezcla de recubrimiento preferida contiene dióxido de titanio, óxido de zinc o silicato de zirconio como un opacador y uno o menos de Rojo, Amarillo, Verde o Azul FD& como un agente colorante para ayudar a distinguir la capa de respaldo de la capa muco-adhesiva. En una modalidad, la capa de respaldo del dispositivo de la presente comprende una película pre-hecha de hidroxipropilmetilcelulosa, un recubrimiento que comprende una mezcla de polímeros hidrofóbico e hidrofilico a una relación de 1:0 a 10:1, un plastif icante y un agente colorante o un opacador cuyo total combinado es menor que aproximadamente 4% en peso del dispositivo. En una modalidad muy importante de la presente invención, el dispositivo de capas múltiples, que se desgasta con el agua, muco-adhesivo además comprende aliskiren dentro de la primera o segunda capa. El aliskiren puede ser incorporado dentro de las primera o segunda capas del dispositivo de la presente invención. Estas capas cada una puede comprender independientemente un agente saborizante para enmascarar el sabor de cualquier agente farmacéutico para mejorar la comodidad del paciente.

Meioradores de penetración/absorción Los sistemas de suministro de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados junto con mejoradores de penetración/absorción conocidos en la técnica. Ejemplos adecuados incluyen : Agentes tensoactivos aniónicos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio, laurato de sodio) Agentes tensoactivos catiónicos (por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio) Agentes tensoactivos no iónicos (por ejemplo, Polisorbato 80) Sales biliares (por ejemplo, glicodesoxicolato de sodio, glicolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, taurocolato de sodio) Polisacáridos (por ejemplo, quitosán) Polímeros sintéticos (por ejemplo, Carbopol, Carbómero) Ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico, ácido caprilico) Quelatadores (por ejemplo, EDTA = ácido etilenodiaminotetra-acético, citrato de sodio) Ciclodextrinas; a, ß, y ciclodextrinas. Para una revisión general y perspicaz en el mecanismo de acción de los mejoradores de absorción (penetración) para aplicación bucal tal como incrementar la fluidez de la membrana celular, extraer lípidos inter/intracelulares, alterar proteínas celulares o alterar mucina en la superficie se hace referencia a SENEL S, HINCAL AA: Mejora de penetración de fármaco a través de la ruta oral: posibilidades y limitaciones. J. Control. Reí. (1001) 72:133-144. Los mejoradores de absorción más comunes son ácidos grasos, sales biliares y agentes tensoactivos. Los detalles de su uso y cantidades se proporcionan en MORISHITA M, BARICHELLO JM, TAKAYAMA K, CHIBA Y, TOKIWA S, NAGAI T: geles de Pluronic F-127 que incorporan ácidos grasos insaturados altamente purificados para suministro bucal de insulina. Int. J. Pharm. (2001) 212:289-293. TSUTSUMI K. OBATA Y, NAGAI T, LOFTSSON T, TAKAYAMA K: Absorción bucal de tartrato de ergotamina utilizando el sistema de tableta bioadhesivo en conejillos de Indias. Int. J. Pharm. (2002) 238:161-170. Las sales biliares han sido utilizadas extensamente como mejoradores de penetración, y se cree que actúan a través de la extracción de lípidos o proteínas a partir de la pared de la célula, fluidización de membrana y miscelación inversa de membrana sin ocasionar un mayor daño a la mucosa bucal. Para más detalle, hacer referencia a VEUILLEZ F, KALIA YN, JACQUES Y, DESHUSSES J, BURI P: Factores y estrategias para mejorar la absorción bucal de péptidos. Eur. J. Pharm. Biopharm. (2001) 51:93-109. También se ha reportado que una escala de otros materiales tiene efectos mejoradores de absorción. Por ejemplo, se ha encontrado que soluciones/geles de quitosán promueven el transporte de manitol y dextranas marcadas con fluorescencia a través de un modelo de cultivo de tejido del epitelio bucal. Hacer referencia a PORTERO A, REM U AN-LOPEZ C, NIELSEN, HM; El potencial de quitosán para mejorar absorción de péptido y proteína a través del modelo de cultivo de célula TR146, un modelo in vitro del epitelio bucal. Pharm. Res (2002) 19:169-174. Se ha reportado que los monooleatos de glicerilo mejoran la absorción de péptido a través de un mecanismo de co-transporte, ver para más detalles LEE J, KELLAWAY W: Penetración bucal de [D-Ala2 D-Leu5]encefalina de fases cristalinas líquidas de monooleato de glicerilo. Int. J. Pharm. (2000) 195:3538. Los mejoradores de penetración en la piel lipofílicos, como octisalato, padimato (ambos utilizados en filtros solares) y laurocapram en la absorción bucal de varios fármacos in vitro han sido descritos en, por ejemplo, NACLAZZO JA, REED BL, FINNIN BC: Modificación de suministro bucal después de pre-tratamiento con mejoradores de penetración de la piel. J. Pharm. Sci (2004) 93(8):2054-2063, y son igualmente aplicables. La inhibición de enzimas que pueden degradar fármacos biofarmacéuticos también puede mejorar la absorción y se han agregado materiales tales como aprotinina y puromicina para reducir la degradación de péptido. Hacer referencia a YAMAMOTO A, HAYAKAWA E, LEE VH: Proteólisis de insulina y proinsulina en homogenatos de mucosa de conejo albino: implicaciones en suministro de fármaco péptido a partir de rutas no orales. Life Sci (1990) 47:2465:2474, y TAVAKOLI-SABERI MR, WILLIAMS A, AUDUS KL: Actividad de aminopeptidasa en epitelio bucal humano y cultivos primarios de epitelio bucal de hámster: Pharm. Res. (1991) 6.S197. Los mejoradores antes descritos con adecuados para el propósito de la presente invención. La forma de dosis de acuerdo con la presente invención contiene aliskiren en una cantidad terapéuticamente efectiva, de preferencia como se mencionó anteriormente para las formas de dosis individuales. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refieren a la cantidad del ingrediente activo o agente que detiene o reduce el progreso de la condición que se está tratando o que de otra manera completa o parcialmente cura o actúa paliativamente en la condición. Aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser preparado, por ejemplo, en una forma conocida per se, especialmente como se describe en EP 678503 A, por ejemplo, en el Ejemplo 83. Uno o más de los excipientes mencionados anteriormente para los sistemas de suministro individuales pueden ser seleccionados y utilizados por algún experto en la técnica teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares de la forma de dosis para administración transmucosa a través de experimentación de rutina y sin ninguna preocupación indebida. La forma de dosis para administración transmucosa de la presente invención es útil para reducir la presión sanguínea, ya sea sistólica o diastólica, o ambas. Las condiciones para las cuales la presente invención es útil incluyen, sin limitación, hipertensión (si es de tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otro tipo secundario), falla cardiaca congestiva, angina (si es estable o inestable), infarto ai miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva (tal como enfermedad de Alzheimer) y ataque, dolor de cabeza y falla crónica del corazón. La presente invención asimismo se refiere a un método para tratar hipertensión (si es de tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otro tipo secundario), falla cardiaca congestiva, angina (si es estable o inestable), infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, ataque, dolor de cabeza y falla crónica del corazón, que comprende administrar a un animal, incluyendo un ser humano, con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma de dosis para administración transmucosa de acuerdo con la presente invención. La presente invención asimismo se refiere al uso de una forma de dosis para administración transmucosa de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión (si es de tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otro tipo secundario), falla cardiaca congestiva, angina (si es estable o inestable), infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatia cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, ataque, dolor de cabeza y falla crónica del corazón. La presente invención asimismo se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de hipertensión ((si es de tipo maligno, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otro tipo secundario), falla cardiaca congestiva, angina (si es estable o inestable), infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatia cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, ataque, dolor de cabeza y falla crónica del corazón, que comprende una forma de dosis para administración transmucosa de acuerdo con la presente invención. Finalmente, la dosis exacta del agente activo y la formulación particular que será administrada dependen de un número de factores, por ejemplo, la condición que será tratada, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida y la velocidad de liberación del mismo pueden ser determinadas con base en técnicas in vitro o in vivo conocidas, determinando qué tanto tiempo una concentración de agente activo particular permanece en el plasma sanguíneo a un nivel aceptable para un efecto terapéutico. La descripción anterior totalmente describe la invención, incluyendo sus modalidades preferidas. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente aquí descritas están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los Ejemplos de la presente están construidos meramente como ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 : Aerosol o aspersión bucal que co ene i-fumarato de ABiskiren (cantidades en % en peso) Cantidades Cantidad preferida Cantidad preferida Hemi-fumarato de 0.001- 0.005-0.250 0.01-0.10 a I i s k i r e n Ácido acético 1-10 2-8 4-6 Acetato de sodio 1-10 2-8 4-6 Cloruro de sodio 3-30 5-25 15-20 Sabores 0.1 -5 0.5-4 2-3 Etanol 5-30 7.5-20 9.5-15 Agua 15-95 35-90 65-85 Ejemplo 2: Aspersión o aerosol bucal que contiene hemi-fumarato de Aliskiren (cantidades en % en peso) Cantidades Cantidad preferida Cantidad muy preferida Hemi-fumarato de 0.1 -10 9.2-7 0.25-5 aliskiren Agua 50-95 60-80 65-75 Etanol 5-20 7.5-15 9.5-12.5 Glicol polietilénico 5-20 7.5-15 9.5-12.5 Sabores 1-10 2-8 3-6 Ejemplo 3: Cápsula de mordida suave que contiene lemi-fumarato Aiiskiren (cantidades en % en peso) Cantidades Cantidad preferida Cantidad muy preferida Hemi-fumarato de 30-85 40-75 45-55 aiiskiren Aceite de soya 7.5-50 10-40 12.5-35 Lecitina de soya 0.001-1.0 0.005-0.5 0.01-0.1 Grasas de soya 7.5-50 10-40 12.5-35 Sabores 1-10 2-8 3-6 Ejemplo 4: Cápsula de mordida suave que contiene hemi-fumarato de Aiiskiren (cantidades en % en peso) Cantidades Cantidad preferida Cantidad muy preferida Hemi-fumarato de 0.01-5 0.05-3.5 0.075-1.75 aiiskiren Glicol polietilénico 25-70 30-60 35-50 Glicerina 25-70 30-60 35-50 Sabores 0.1-10 1-8 3-6 Ejemplo 5: Parche muco-adhesivo que contiene hemi-fumara¾o de ASiskirers Se preparó un lote de 300 gramos de una solución de recubrimiento muco-adhesiva, utilizando 268.2 gramos de agua desionizada, 5.40 gramos de hidroxietilcelulosa, Natrosol 250 L NF (B F Goodrich), 4.0 gramos de hemi-fumarato de aliskiren, 7.81 gramos de Noveon AA1, Polycarbophil (B F Goodrich), 13.50 gramos de carboximetilcelulosa de sodio, 7LF PH (B F Goodrich), 0.96 gramos de benzoato de sodio, NF (Spectrum Chemicals), y 0.95 gramos de glicol polietilénico, USP (Spectrum Chemicals). Se utilizó un mezclador Lighnin® con un propulsor A-100 para homogenizar efectivamente esta suspensión de recubrimiento muco-adhesiva viscosa a una velocidad de 1000 rpm. El porcentaje resultante del polímero formador de película fue de 1.8% y el de los polímeros muco-adhesi os fue de 7.1%. Esta suspensión de recubrimiento adhesiva se utilizó como se muestra a continuación. Se preparó una solución de recubrimiento hidrofobica utilizando soluciones de abastecimiento tanto de polivinilpirrolidona, 16% p/p de PVP, USO, peso molecular un millón (BASF), disueltas en etanol, USP, prueba 190 (Sprectrum Chemicals), y Eudragit® RS-100 NF (co-polímeros de acrilato/metacrilato de amonio) (Rohm GmbH), 48% p/p de polímero disuelto en etanol, USP, prueba 190. Se combinaron las alícuotas de ambas soluciones de abastecimiento utilizando un mezclador de iluminación para crear una solución de recubrimiento de: 20 gramos de la solución de pvp más 23.33 gramos de la solución de Eudragit® produjo una relación de solución de recubrimiento mezclada de 3.5:1 (Eudragit®:pvp). Se prepararon películas de capas múltiples utilizando la solución de recubrimiento hidrofóbica presentada anteriormente con la suspensión de recubrimiento muco-adhesiva detalla anteriormente. Primero, una pieza de la película pre-colada de hidroxipropilmetilcelulosa (Watson Polymer Films), con un espesor de 0.01 centímetros se cortó a aproximadamente 45.72 centímetros x 29.21 centímetros y se colocó en el papel y soporte de hoja de un revestidor Mathis AG Lab Coater, tipo LTF. El parámetro de la cuchilla se ajustó a 0.15 mm y cada solución del ejemplo 3 se aplicó a piezas pre-coladas individuales de la película de respaldo. Las películas después se secaron automáticamente en la porción de horno del revestidor Lab, y se presentó una capa integral, suave del polímero hidrofóbico depositado/soluble en agua. Cada película recubierta se removió y se colocó en el marco con el lado no cubierto de la capa de respaldo mirando hacia arriba. La suspensión de recubrimiento adhesiva del Ejemplo 1 se utilizó para recubrir cada una de las muestras de la capa de respaldo recubiertas, utilizando un parámetro de 1.2 mm en la cuchilla cortadora. Las películas se secaron como antes, y se condujo un segundo paso de recubrimiento y de secado utilizando la capa adhesiva.

Ejemplo 6: Tableta de rápida desintegración, liofilizada que contiene hemi-fumarato de Aliskiren (cantidades en % en peso) Agua purificada 85.10 Gelatina 2.80 Manitol 2.10 Hemi-fumarato de Aliskiren 10.00 Azul FDC No. 2 0.0025 La gelatina y el manitol se agregaron al agua y se calentaron a 40°C para disolverse antes de enfriar a 23°C. La mezcla se agregó gradualmente al polvo de hemi-fumarato de aliskiren con mezclado manual hasta que se formo una suspensión fluida. Después se agregó el resto de la solución. La agitación se mantuvo en un baño de agua termostático a 23°C. Una muestra de 20 mi se transfirió a un frasco de vidrio de 20 mi y se dejó reposar. También se tomó una muestra que después se congeló rápidamente a -80°C. después se realizó un secado por congelación utilizando un ciclo estándar.

Ejem lo 7: Tableta efervescente que contiene hemi-f umarato de Alistaren (cantidades en % en peso) Hemi-fumarato de aliskiren 5.00 Bicarbonato de sodio 15.52 Ácido cítrico, anhidro 11.08 Bicarbonato de sodio 45.78 HPMC K4M Prem 5.00 Fosfato dicálcico 5.00 Dihidrato de manitol 11.67 Estearato de magnesio 0.95 Estos ejemplos exhibieron una mejor biodisponibilidad que formulaciones orales comparables y la cantidad de substancia de fármaco pudo ser reducida efectivamente sin presentar ningún efecto adverso, tal como irritación de la mucosa.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis para administración transmucosa de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de aliskiren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente para suministro transmucosa, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0.001 a 98% en peso basado en el peso total de la forma de dosis.

2. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosis es un sistema de suministro para suministro bucal.

3. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosis es un sistema de suministro para suministro nasal.

4. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la forma de un aerosol bucal o nasal .

5. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el excipiente es un solvente polar o no polar.

6. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la forma de una forma de dosis oral efervescente.

7. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el excipiente es un efervescente.

8. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la forma de una forma de dosis oral de rápida desintegración.

9. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 8, en la forma de una tableta de desintegración liofilizada.

10. - Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, que tiene un tiempo de desintegración de 1 a 10 segundos.

11. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de 65 a 98% en peso basado en el peso total de la forma de dosis.

12. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el excipiente es un material portador para una forma de dosis oral de rápida desintegración, tal como gelatina.

13. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la forma de un parche bucal.

14. Una forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el excipiente es un polímero formador de película soluble o insoluble en agua, solo o en combinación con por lo menos un polímero muco-adhesivo.

15. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un mejorador de penetración o absorción.

16. Una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, ataque, dolor de cabeza y falla cónica del corazón.

17. Un método para el tratamiento de hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, ataque, dolor de cabeza y falla cónica del corazón, dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, a un paciente con la necesidad de esto.

18. El uso de una forma de dosis oral sólida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arteroesclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, ataque, dolor de cabeza y falla cónica del corazón .