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MX2009001759A - Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta. - Google Patents

Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta.

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Publication number
MX2009001759A
MX2009001759A MX2009001759A MX2009001759A MX2009001759A MX 2009001759 A MX2009001759 A MX 2009001759A MX 2009001759 A MX2009001759 A MX 2009001759A MX 2009001759 A MX2009001759 A MX 2009001759A MX 2009001759 A MX2009001759 A MX 2009001759A
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MX
Mexico
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acid
enantiomers
formulation according
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
MX2009001759A
Other languages
English (en)
Inventor
Kirsten Radau
Michael Aven
Rainer Weitzel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación de aerosol exenta de gas propulsor, que contiene uno o más compuestos de la fórmula general 1, (ver fórmula 1) en donde los radicales R1, R2, R3 y X- pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva y contiene otros dos principios activos, para la inhalación.

Description

C1-4 o halógeno; R2 significa hidrógeno, alquilo-Ci_4, 0-alquilo-Ci-4 o halógeno; R3 significa hidrógeno, alquilo-Ci-4, O-alquilo-Cx-4-, halógeno, OH, 0-alquilen-Ci_4-COOH u 0-alquilen-Ci-4-COO-alquilo-Ci-4, X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros , mezclas de los enantiómeros, racimatos, solvatos o hidratos; un principio activo 2 seleccionado del grupo consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito del mismo, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; un principio activo 3 seleccionado del grupo consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio y sales de trospio, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; al menos un ácido farmacológicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, asi como, en calidad de disolvente, etanol o una mezcla a base de agua y etanol formulaciones medicamentosas que contienen los principios activos 3 arriba descritos y compuestos de la fórmula genera! en donde R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúcjr cloro; R2 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor o cloro; R significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-C00etilo, -0-CH2-CH2COOH,0-CH2-CH2COOmetilo 0-CH2-CH2COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2_ CH2COOmetilo -0-CH2-CH2-CH2COOetilo;X~ significa un anión de carga negativa simple o múltiple, con referencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros , racematos, solvatos o hidratos, Se prefieren formulaciones medicamentosas que contienen los principios activos 2 y 3 arriba descritos y compuestos de la fórmula general 1, en donde R1 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R2 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R3 significa metilo, .OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH u -0-CH2- 8-{2- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -1| 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; • 8-{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; · 8-{2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil }.-6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; • ácido 4- ( 4- { 2- [2-hidroxi-2- ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro 2H-benzo [1,4] oxazin-8-il) -etil-amino] -2-metil-propil } - fenoxi) -butírico; · 8-{2- [2- (3, -difluoro-fenil) -1 ,, 1-dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona ; • 8-{2- [2- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona ; • 8- { 2- [2- ( 4 -cloro-fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona ; • 8-{2- [2- (4-bromo-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi- etil } -6-hidroxi- H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona ; • 8- { 2- [2- ( -fluoro-fenil ) -1 , 1-c imetil-etilamino] -1-hidroxi etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] - oxazin-3-ona ; · 8- { 2- [2- (4-fluoro-3-metoxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] - 1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; • 8 - { 2- [2- (4-fluoro-2, 6-dimetil-fenil ) -1, 1-dimetil- etilamino ] -1-hidroxi-etil } -6-nidroxi- H-benzo [l,4]oxazin- 3-ona ; 8-{2- [2- (4-cloro-2-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8 - { 2- [2- (4-cloro-3-fluoro-feni..) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- ( 4-cloro-2-fluoro-feni ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-ben:-o- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-l, 1-dimetil-etilamino] -1 hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (2, 6-difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (2, 5-difluoro-4-metoxi- fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-h|idroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona ; 8-{2- [2- (4-fluoro-3, 5-dimetil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; 8- {2- [2- (3, 5-dicloro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] -oxazin-3-ona; 8-{2- [2- (4-cloro-3-metil-fenill) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo- [1,4] oxazin-3-ona; 8-{2^ [2- (3,4, 5-trifluoro-feni] ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi--etil } -6-hidroxi-4H-ber.zo- [1,4] oxazin-3-ona ; 8- { 2- [2- ( 3-metil-fenil ) -1, 1-di metil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [l,4]-oxazin-3-ona y 8- {2- [2- (3, 4-dicloro-fenil) dimetil-etilamino] -1- hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzb [1,4] -oxazin-3-ona, en cada caso en forma de una sal| por adición de ácidos con un ácido HX, en el que X" puede tener uno de los significados mencionados con anterioridad, asi como eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos En las combinaciones de nedicamentos de acuerdo con la invención el principio activo 2 se selecciona del grupo de los esteroides consistente en budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida o un metabolito de los mismos. Eventualmente, los esteroides precedentemente mencionados presentan centros de carbono quirales. En este caso, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los esteroides en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros racematos , pasando preferiblemente a emplearse esteroides con elevada pureza en cuanto a los enantiómeros. En las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención el principio activo 3 se selecciona del grupo de los anticolinérgicos consistente en sales de tiotropio (3.1), sales de oxitropio (3.2), sales de flutropio (3.3), sales de ipratropio (3.4), sales de glicopirronio (3.5) y sales de trospio (3.6) . Eventualmente, los anticolinérgicos precedentemente mencionados presentan centros de carbono quirales. En este caso, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los anticolinérgicos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos, pasando preferiblemente a emplearse anticolinérgicos con elevada ¡pureza en cuanto los enantiómeros . En las sales 3.1 3.6 precedentemente mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glicopirronio y trospio representan los componentes farmacológicamente activos. Una referencia explícita a los cationes precedentemente mencionados se realiza mediante las denominaciones 3.1' a 3.6'. Toda referencia a las sales 3.1 a 3.6 precedentemente mencionadas incluye, por naturaleza, una referencia a los correspondientes cationes ticjtropio (3.1'), oxitropio (3.2'), flutropio (3.31), iprat|ropio (3.41), glicopirronio (3.5' ) , trospio (3.6' ) . Por las sales 3.1 a 3 6 se entienden, de acuerdo con la invención, aquellos compuestos que, junto a los cationes tiotropio (3.1'), oxitropio (3.2'), flutropio (3.3'), ipratropio (3.4'), glicopirronio (3.5') y trospio (3.6'), contienen como ion antagonista (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, en donde se prefieren cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato como ion antagonista , De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos . En el caso de las sales de trospio (3.6) el cloruro es el particularmente preferido. En el caso de las otras sales 3.2 a 3.6 son de particular importancia metanosulfonatos y bromuros. De particular importajncia son combinaciones de medicamentos que contienen las sales de tiotropio (3.1), sales de oxitropio (3.2) o sales] de ipratropio (3.4), siendo particularmente importantes, de acuerdo con la invención, los respectivos bromuros. De particular importancia es el bromuro de tiotropio (3.1) Las sales precedentemente mencionadas pueden presentarse en las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, preferiblemente en forma de sus hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen a éste preferiblemente en forma del bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, el cual es conocido del documento WO 02/30928. Si el bromuro de tiotropio en las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se emplea en forma anhidra, pasa entonces a emplearse preferiblemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro, el cual es conocido por el documento WO 03/000265.
TERMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS Por el término "alquilo-Ci-4" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionarán a modo! de ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Eventualmente, para los grupos anteriormente mencionados también se usan las abreviaturas Me, Et, r¡-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones de propilo y butilo comprenden todas las formas isómeras posibles de los respectivos restos. De esta manera, por ej'emplo propilo comprende n-propilo e i-propilo, butilo comprende i-butilo, sec-butilo y tere-butilo, etc. Por el término "alquileno-Ci_4-" (también cuando son componentes de otros restos) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 , 1-dimetileti4eno ó 1 , 2-dimetiletileno .
Mientras que no se describa de otro modo, las definiciones de propileno y de butileno incluyen todas las formas posibles de isómeros del respectivo resto, con el mismo número de átomos de carbono. De este modo, por ejemplo propileno también incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 1, 1-dimetiletileno, 1 , 2-dimetiletileno . "Halógeno" representa en el marco de la presente invención flúor, cloro, bromo o yodo. En la medida en que no se indique de otro modo, flúor, cloro y bromo son considerados halógenos preferidos. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos se encienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato . De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren particularmente, de acuerdo con la invención, las sjales del ácido clorhídrico, del ácido metanosulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético . Por compuestos con elévada pureza en cuanto a los enantiómeros se entienden los compuestos que constan de dos o más enantiómeros, en donde un enantiómero está presente en exceso, de preferencia el exceso es de más del 90%, de manera particularmente preferida de más de 95%, en particular de más de 98% de la masa total. Por metabolitos de los esteroides se entienden en el sentido de la invención es|teroides que resultan del metabolismo o que han reaccionado en el metabolismo. Asi, puede ser que el esteroide farmacéuticamente activo corresponda en realidad a un metabolito del esteroide empleado. Si los metabolitos son estables desde un punto de vista farmacéutico, se pueden emplear también directamente.
Asi, por ejemplo des-ciclesonida representa, en el caso administración los pulmones, un metabolito farmacéuticamente activo de ciclesonida (D. Ukena, Pneumologie 2005; 59; 689-695) . ciclesonida des-ciclesonida La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo en analogía a las formas de calidad de disolventes, agua, etalnol o una mezcla a base de agua y etanol. Otro aspecto de la présente invención se refiere al uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, que se seleccionan del grupo formado por enfermedades pulmonares obstructivas de diferentes génesis, enfisemas pulmonares de diferentes génesis, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares interst iciales, fibrosis cistica, bronquitis de diferentes génesis, broncoectasias, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y todas las formas del edema pulmonar. Se prefiere el uso precedentemente mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas, que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar 'obstructiva crónica (EPOC) , prefiriéndose especialmente según la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial o EPOC. Además, se prefiere el uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la i nvención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o e,n una falta de inhibidor de la ccl-proteinasa . Se prefiere, además, el uso de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades restrictivas de los pulmones, las cuales se seleccionan del grupo consistente en alveolitis alérgica, enfermedades restrictivas de los pulmones desencadenadas por noxias profesionales, tales como asbestosis o silicosis, y restricción en virtud de tumores pulmonares, tales como, por ej emplo, linfangiosis carcinomatosa , carcinoma broncoalveolar y linfomas. Además, se prefiere el uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías de origen infeccioso, como por ejemplo debido a una infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros agentes patógenos, neumonitis debida a génesis diversa, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por rayos o fibrosis, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis , como por ejemplo enfermedad de Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar iopática (IPF) . Se prefiere, además, 1 uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención par preparación de un medicamento tratamiento de fibrosis cistica o mucoviscidiosis . Se prefiere, además, e 1 uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como por ejemplo bronquitis debida a una infección bacteriana o vírica, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Se prefiere, además, él uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo ce la invención para preparación de un médicamente para el tratamiento bronquioectasis . Se prefiere, además, él uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda) . Se prefiere, además, el uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, tales como por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de la aspiración o inha!lación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas.
De manera especialmente preferida, la presente invención se refiere al uso las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el trabamiento de asma o EPOC. También es de particular importancia el uso previamente mencionado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una vez al día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obístructivas, con preferencia especial para el tratamiento de una vez al día de asma o EPOC. Además de ello, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la irivención para la preparación de un medicamento para la estimulación de la movilización de las células madre. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamifento de las enfermedades precedentemente mencionadas, caracterizado porque se administran una o varias de las formulaciones de medicamentos de acuerdo con lal invención, precedentemente mencionadas, en cantidades terapéuticamente activas. Se desea en especial la puesta a disposición de una formulación de principios activos que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al dia (dosis única) . El uso de la aplicación de una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día. La presente invención se refiere a formulaciones líquidas de principios activos de los compuestos arriba mencionados, aplicables por inhálación, debiendo satisfacer las formulaciones líquidas de acuerdo con la invención altos estándares de calidad. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser inhaladas, en este caso, por vía peroral o pernasal. A fin de obtener una distribución óptima de los principios activos en el pulmón, se ofrece la aplicación de una formulación líquida que prescinde de gases propulsores, por medio de inhaladores apropiados para ese fin. La aplicación por inhalación de una formulación de este tipo se puede efectuar tanto por vía oral como nasal. Son especialmente apropiados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación en la dosis terapéuticamente necesaria dentro de unos pocos segundos en un aerosol apropiado desde un punto de vista terapéutico-inhalativo . En el mareo de la presente invención se prefieren los nebulizadores, en los cuales ya una cantidad de menos de 100 micro] itros, de preferencia menos de ¦ 50 microlitros, muy preferiblemente menos de 35 microlitros de solución de principios activos pueda ser ne ulizada preferiblemente carrera o dos carreras, posible, respondiendo a la fin|¿ lidad médica. Además, deben presentar componentes que puedan interactuar con inhalador de manera que éste o la calidad farmacéutica de la solución, respectivamente del aerosol generado, pueda sufrir daños . Para nebulizar la solución se utiliza una tobera especial tal como describen, a modo de ejemplo, la solicitud de patente WO 94/07607 o la solicitud de patente WO 99/16530. Aquí se hace expresa referencia a ambos. Es misión de la presente invención poner a disposición una formulación acuosa, etanólica o acuosa-etanólica del compuesto de la fórmula 1, que satisfaga los altos estándares necesarios para poder nebulizar óptimamente una solución por medio de los inhaladores mencionados al comienzo. Las formulaciones de principios activos de acuerdo con la invención deben presentar en este caso una suficiente calidad farmacéutica, es decir deben ser farmacéuticamente estables durante un periodo de almacenamiento de algunos años, con preferencia de al menos doce meses, con mayor preferencia de 18 meses. Además, estas formula Iciones de solución sin gas propulsor se deben poder nebulizar por medio de un inhalador a presión, en donde la masa api icada en el aerosol generado es reproducible dentro de un int¡ervalo definido. De acuerdo con la invención la formulación contiene preferiblemente los principios activos 2 y 3 y solamente un compuesto de la fórmula 1. No obstante, la formulación también puede contener una mezcla de distintas sales de la fórmula 1. Si las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen diferentes sales de la fórmula 1, de acuerdo con la invención se prefieren aquellas formulaciones en las cuales las dfiferentes sales representan diferentes sales de la misma base libre de la fórmula 1'. La concentración del c!bcmpuesto de la fórmula 1, referida a la proporción de base libre 1' farmacológicamente eficaz en la formulación de mediecamentos de acuerdo con la invención se encuentra, de acuerdo con la invención, en aproximadamente 0.1 a 1000 mg por cada 100 mi, de preferencia en aproximadamente 0, 500 mg por cada 100 mi, de manera particularmente preferida en 1 a 250 mg por cada 100 mi. De manera de manera particularmente preferida en 0.75 a 500 mg por cada 100 mi, De manera particularmente preferida, 100 mi de las formulaciones de acuerdo con la invención contienen de aproximadamente hasta aproximadamente 100 mg del catión libre de la sal 3.1. Las formulaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen como diso vente etanol puro o mezclas de a base de etanol y agua. Si se- usan mezclas de etanol-agua, la proporción porcentual en volumen de etanol en estas mezclas está preferentemente en el intervalo entre 30 y 99 % de etanol, con preferencia especial en el intervalo de 40 a 97% de etanol. Formulaciones de medicamentos muy particularmente preferidas en el sentido de la presente invención contienen como disolvente etanol puro o mezclas de etanol-agua que contienen entre 50 y 96 de manera particularmente preferida entre 67 y 95% de etanol, en particular entre 67 y 93% de etanol. Eventualmente , junto a etanol y agua pueden emplearse otros co-disolventes y solubilizantes tales como, por ejemplo, alcohol bencílico, ?-butirolactona o dietilenglicolmonoetiléter . Sin embargo, según la invención, se prefiere no emplear otro disolvente. Si los compuestos 1 y 2 están disueltos en etanol o en mezclas a base de etanol y agua, el valor del pH de la formulación de acuerdo con la invención se encuentra, de acuerdo con la invención, preferiblemente en un intervalo entre 2.0 y 6.5, de preferencia) entre 2.5 y 5.5, de manera particularmente preferida entre aproximadamente 3.0 y 5.0, en particular entre 2.8 y 4.8. El valor del pH se ajjusta por adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Para ello se pueden utilizar ácidos inorgánicos u orgánicos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos se seleccionan del grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados se seleccionan del grupo consistente en ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico . Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, otorgándose una particular importancia, de acuerdo con la invención, a ácido clorhídrico y ácido fosfórico. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico y ácico cítrico, prefiriéndose especialmente de acuerdo con la invención ácido cítrico. Eventualmente también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes o antioxidantes, tales como por ejemplo ácido cítrico o ácido ascórbico. Eventualmente, también se pueden emplear bases farmacológicamente tolerables para titular con precisión el valor del pH . Como bases son apropiados, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos. Ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan este tipo de bases, se debe tener en cuenta que también las sales resultantes de ellas, que luego están contenidas en la formulación farmacológica lista, sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes mencionado, Además, el ajuste del valor del pH puede efectuarse también a través de un sistema tampón farmacológicamente compatible. Para ello se pueden utilizar sistemas tampón inorgánicos u orgánicos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de sistemas tampón preferidos se seleccionan del grupo consistente en tampón citrato, tampón acetato y tampón fosfato. Particularmente preferido en este caso es el tampón fosfato. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener, como otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, formadores de complejos. Por formadores de complejos se entienden, en el marco de la presente invención, moléculas que están en condiciones de formar enlaces de complejos. Con preferencia, por medio de estos compuestos se deben complejar cationes, con preferencia especial cationes metálicos. Las formulaciones de acuerdo con la invención contienen como formadores de complejos preferentemente ácido editico (EDTA) o una de sus sales conocidas, por ejemplo EDTA sódico, o bien EDTA disódico. Con preferencia se utiliza ede ato disódico, eventualmente en forma de sus hidratos, con preferencia especial en forma de su dihidrato. Además, EDTA puede presentarse en la solución con contenido en etanol en forma de sus ésteres etílicos, ésta puede ser en forma de los ésteres mono-, di-, tri- o tetraetilicos o mezclas de los mismos Si en el marco de las formulaciones de acuerdo con la invención se utiliza edetato disódico o éster etílico de EDTA como formadores de complejos, entonces su contenido se encuentra preferentemente en un intervalo de 0.10 a 25 mg por cada 100 mi, con preferencia especial en un intervalo de 0.15 a 15 mg por cada 100 mi de la formulación de acuerdo con la invención. Preferiblemente, las formulaciones de acuerdo con la invención contien n un formador de complejos en una cantidad de aproximadamente 0.20 a 8 mg por cada 100 mi . Rige lo mismo - tal como sel detalló ya para el edetato disódico - para posibles aditivos comparables con EDTA o sus sales que presentan propiedades formadoras de complejos y que se pueden utilizar en su lugar, tales como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético y sus sales. A la formulación de acuerdo con la invención se pueden añadir otros coadyuvantes farmacológicamente tolerables. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable y terapéuticamente conveniente que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el principio activo en el disolvente farmacológicamente apropiado, a', fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias' no despliegan efecto farmacológico alguno o, en contexto con la terap buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, estabilizadores, antioxidantes y/o sustancias conservantes, los cuales prolongan el tiempo de uso de la formulación de medicamentos acabada, asi como sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. Entre aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio. A coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no se utilice ya para el ajuste del valor del pH, galato de propilo y agentes antioxidantes fenólicos naturales, asi como sintéticos, los agentes antioxidantes fenólicos naturales pertenecen, por ejemplo, vitamina A, tocoferoles, tal como vitamina vitaminas o provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. A los agentes antioxidantes naturales pertenecen también flavonoides que se presentan en el organismo vecetal tales como, por ejemplo naringenina y resveratrol. A los agentes antioxidantes sintéticos pertenecen, por ejemplo, BHA (butilhidroxianisol) , · BHT (|butilhidroxitolueno) , TBHQ ( tere . -butilhidroxiquinona ) , tris ( 2 , -di-tere . -butilfenil) fosfito tetra kis [metileño ( 3 , 5-di-terc . butilhidroxihidrocinnamato) ] metano. Se prefieren en este caso BHT o tocoferoles, de manera particularmente preferida BHT. Si en el marco de las formulaciones de acuerdo con la invención se utilizan antioxidantes, entonces su contenido se encuentra preferiblemente en un intervalo de 0.1 a 200 mg por cada 100 mi. Se pueden utilizar sustancias conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes patógenos. Como sustancias conservantes son apropiadas las conocidas del estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o ácido benzoico, o bien benzoatos tales como benzoato de sodio en las concentraciones conocidas del estado de la técnica. La cantidad del cloruro de benzalconio, por ejemplo añadido por mezcladura, varia, en este caso, entre 1 mg y 50 mg por cada 100 mi de formulación, con preferencia entre aproximadamente 2 y 15 mg por cada 100 mi, con preferencia especial aproximadamente entre 3 y 12 mg por cada 100 mi, con preferencia especial entre aproximadamente 4 y 10 mg por cada 100 mi de la formulación de acuerdo con la [invención. Se puede utilizar también cloruro de benzalconio de acuerdo con la invención en mezcla con otras sustancias conservantes. En el caso de mezclas de etanol/agua de 50 a 93 % v/v se puede renunciar a una sustancia conservante adicional, que en este caso esta propiedad se encuentra ya en la mezcla de disolventes. Formulaciones preferidajs contienen, además de los disolventes agua y etanol, de los compuestos de la fórmula 1 principio activo 2, ya solamente un antioxidante ácido necesario para ajustar valor del pH. Formulaciones particularmente preferidas contienen, además de los disolventes agua y etanol, de los1 compuestos de la fórmula 1 y de los principios activos 2 y 3, ya solamente BHT y el ácido necesario para ajustar el valor del pH.
NEBULIZADOR La nebulización de sustancias medicamentosas disueltas o suspendidas en agua puede efectuarse mediante aire comprimido o ultrasonidos espectro de partículas resultante es superior en su paso por los pulmones a los aerosoles de gas propulsor y polvo. Este tipo inhalación se adecúa para formas de asma graves condicionado por la sencilla técnica de inhalación, es adecuada también para niños y pacientes con problemas en la coordinación de aspiración, Existen tanto aparatos empleables de forma estacionaria como aparatos pequeños para llevar consigo. Naturalmente, éstos siguen siendo mayores que los inhaladores de dosis mecida (MDI) e inhaladores DPI. Las formas medicamentosas empleables se limitan a soluciones o suspensiones microbiológicamentie irreprochables, acuosas, isotónicas y de pH neutro.
Nebulizadores de tobera - Desde hace tiempo, para la división de soluciones encuer.tran aplicación aparatos sencillos en los cuales una intensa corriente de aire es conducida a través del orificio de un tubito capilar, a través del cual es aspirada la solución (principio del atomizador de perfume) . En el caso de atomizadores manuales de vidrio (nebulizador ) , la corriente de aire es generada por compresión de una pelota de goma o por bombeo (atomizador de bomba) . Aparatos estacionarios más recientes para la terapia con aerosol son nebulizadores que trabajan con aire comprimido, los cuales pueden producir una proporción de más del 50% en el intervalo óptimo de magnitud (1-5 µp?) . El aire comprimido es acelerado a través de una tobera y arrastra solución medicamentosa a través de capilares (efecto Bernoulli) , cual es dispersada con ello. Una placa de impacto que' se encuentra por detrás de la tobera sirve adicionalmente para el desmenuzamiento. Dispositivos de bloqueo especiales se encargan de que solamente escapen las partículas más pequeñas, mientras que las mayores retornan al depósito y pueden ser de nuevo nebulizadas. Durante la inhalación se produce una fuerte evaporación, lo que, condicionado por el frío de evaporación, conduce a un aerosol fresco concentración de la solución de principios activos Nebulizador por ultrasonidos - Un piezocristal es hecho oscilar por una tensión alterna de alta frecuencia, oscilaciones que son transmitidas a través de un medio de transferencia a la solución de principios activos, y a partir de ella se liberan finísimas gotitas de líquido, pero también calientan con ello al líjuido.
Las formulaciones medicamentosas de acuerdo con la invención se usan preferentementJe en un inhalador del tipo precedentemente descrito, a fin de generar los aerosoles sin gas propulsor de acuerdo con invención. Por ello, en este punto se hace referencia nuevamente de forma expresa a los documentos de patente descritos | al comienzo, de los cuales se hace referencia íntegramenté en la presente. Como se describió inicialmente, se revela una forma de realización perfeccionada del inhalador preferido en el documento WO 97/12687 (véanse allí especialmente las Figuras 6a y 6b y las correspondientes partes de la memoria descriptiva) . Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse ventajosamente para generar los aerosoles inhalables · de acuerdo con la invención. ' Debido a su forma cilindrica y un tamaño manejable de menos de 9 a 15 cm de longitud y 2 a 4 cm de ancho, los pacientes pueden portar este dispositivo en todo momento. El nebulizador atomiza un volumen definido de la formulación medicamentosa utilizando elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de manera que se forman aerosoles inhalables. El pulverizador preferido se compone esencialmente de una parte superior de carcasa, una carcasa de bomba, una tobera, un mecani ¡smo tensor de bloqueo, una carcasa de resorte, un resorte y un recipiente de depósito, caracterizado por · una carcasa de bomba fijada en la parte superior de la carcasa, y que porta • en un extremo un cuerpo de tobera con la tobera o bien una disposición de toberas, • un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, · una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco, y que se encuentra e|n la parte superior de la carcasa , • un mecanismo tensor de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa, · una carcasa de resorte con el resorte incluido en la misma, que está apoyada de forma rotativa en la parte superior de la carcasa mediant.e un cojinete de pivote, • una parte inferior de carcasa, que está insertada en sentido axial en la carcasa de resorte.
El émbolo hueco con un cuerpo de válvula corresponde a uno de los disppsitivos divulgados en el documento WO 97/12687. Asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba y está dispuesto de modo axialmente desplazable dentro del cilindro. Especialmente se hace referencia a las figuras 1-4 - en especial a la figura 3 - y las correspondientes partes de la memoria descriptiva de la solicitud de patente internacional que se mencionó previamente. El émbolo hueco con cuerpo de válvula ejerce su extremo de alta presión, en él momento de accionarse el resorte, una presión de 5 a 60 MI?a (aproximadamente 50 a 600 bar) , con preferencia 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de 10 a 50 microlitros, con especial preferencia volúmenes de 10 a 20 microlitros, con mayor preferencia aún un volumen de 10 a 17.5 microlitros por carrera. El cuerpo de válvula se ubica preferentemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado hacia el cuerpo de la tobera. Con preferencia, la tobera en el cuerpo de tobera está microestructurada, es decir que- se fabricó mediante microtécnica . Cuerpos de tobera microestructurados se divulgan, por ejemplo, en la solicitud de patente WO 99/16530; por lo tanto, se hace referencia al contenido de esta publicación, especialmente a la figura 1 allí divulgada y a su memoria descriptiva. El cuerpo de la tobera está compuesto, por ejemplo, de dos placas unidas firmemente entre si de vidrio y/o silicio, de las cuales por lo menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados que unen el lado de entrada de la tobera con el lado de la salida de la tobera. En el lado de la salida de la tobera hay por lo menos un orificio redondo o no redondo de 2 a 10 micrómetros de profundidad y 5 a|15 micrómetros de ancho, en donde la profundidad es con preferencia de 4.5 a 6.5 micrómetros y la longitud es di 7 a 9 micrómetros. En el caso de varias aberturas toberas, siendo dos de preferencia, las direcciones expelido de las toberas en el cuerpo de tobera pueden paralelas entre si o están inclinadas una contra la otra en dirección a la abertura de tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con por lo menos dos orificios de tobera del lado de la salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas de forma opuesta con un ángulo de 20 grados a 160 grados, se prefiere un ángulo de 60 a 150 grados, de manera especialmente preferida 80 a 100°. Los orificios de toberas están dispuestos preferentemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, con mayor preferencia a una distancia de 10 a 100 micrómetros, con especial · preferencia de 30 a 70 micrómetros. De máxima preferencia son 50 micrometros. Las direcciones de expelido se encuentran, por lo tanto, en el entorno de los orificios de las toberas. La formulación medicamentosa liquida impacta, como ya se ha mencionado, con una presión de entrada de hasta 600 bar, de preferencia 200 a 300 bar, sobre el cuerpo de tobera y es atomizada a través de los orificios de la tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños preferidos de partículas del aerosol son de hasta 20 micrometros, con preferencia de hasta 10 micrometros. El mecanismo tensor de bloqueo incluye un resorte, con preferencia un resorte a presión cilindrico helicoidal, como depósito para la energía mecánica. El resorte actúa sobre la pestaña accionada COTIO pieza desplazable, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. El recorrido de la pestjaña accionada es limitado de forma precisa mediante un tope superior y uno inferior. resorte se tensa preferentemente mediante un accionamiento de transmisión de fuerza, por ejemplo un accionamiento helicoidal corredizo, a través de un momento de torsión externo, que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra la carcasa del resorte en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada contieneifi un accionamiento en cuña de uno o varios cambios.
El miembro de bloqueo con las superficies de bloqueo ingresantes está dispuesto de forma anular alrededor de la pestaña accionada. Está compuesto, por ejemplo, por un anillo de plástico o metal que se puede deformar elásticamente. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el resorte, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan colocándose en el camino de la pestaña accionada y evitan que se afloje el resorte. El miembro de bloqueo se destraba por medio de una tecla. La tecla de accionamiento está unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para accionar el mecanismo tensor de bloqueo, la tecla de accionamiento es desplazada paralelamente al plano del anillo, a saber preferiblemente introduciéndose en el pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. Se describen detalles constructivos del mecanismo tensor de bloqueo en el documento WO 97/20590. La parte inferior de la carcasa se desplaza en sentido axial sobre la carcasa del resorte y recubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito para el fluido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, donde la parte inferior de la carcasa arrastra a la carcasa del resorte. Con ello, el resorte es comprimido y tensado a través del mecanismo helicoidal corredizo, y el sistema de bloqueo corredizo se encastra automáticamente. El ángulo de giro es preferentemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo 180 grados. Simultáneamente con el tensado del resorte, la parte accionada en parte superior de la carcasa se desplaza en un tramo determinado, el émbolo hueco se retira dentro del cilindro en la carcasa de la bomba, con lo que una cantidad parcial del fluido es aspirada desde el recipiente de depósito a la cámara de alta presión delante de la tobera. Eventualmente, en el pulverizador se pueden insertar sucesivamente para se:: usados varios depósitos recambiables que contienen el fluido que debe ser pulverizado. El depósito contiene la preparación en aerosol de acuerdo con la invención. El proceso de pulverización es iniciado mediante una ligera opresión de la tecla de accionamiento. En este caso, el mecanismo de bloqueo deja libre el camino para la pieza accionada. El resorte tensado empuja el émbolo dentro del cilindro de la carcasa de bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada. Se divulgan otros detalles constructivos en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace referencia en la presente. Los componentes del pulverizador (nebülizador ) son de un material adecuado acorde a la función. La carcasa. del pulverizador y - en tanto lo pebmita su función - también otras partes son preferentemente de plástico, por ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por inyección. Para fines medicinales se utilizan materiales que sean fisiológicamente inocuos. En las figuras 6a/b del documento WO 97/12687 se describe el nebulizador (Respimat®) con el que se pueden inhalar ventajosamente las prepairaciones en aerosol acuosas de acuerdo con la invención. La figura 6a muestra un corte longitudinal a través del pu.' verizador con el resorte tensado, la figura 6b muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el resorte destensado. La parte superior (51)¡ de la carcasa contiene carcasa de bomba (52), en cuyo extremo se ha colocado soporte (53) para la tobera de pulverización. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo tensor de bloqueo asoma parcialmente dentro del cilindro de la carcasa de bomba. En su extremo el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco está obturado mediante la junta (59) Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60), en donde se apoya la pestaña accionada estando eL resorte destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61), en donde apoya la pestaña accionada estando el resorte tensado. Después de tensar el resorte, el miembro de bloqueo (62) se ubica entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de accionamiento (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa finaliza en la boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66) que puede ser superpuesta. La carcasa (67) del resorte con el resorte de presión (68) está apoyada de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante los apéndices de salto elástico (69) y los cojinetes rotativos. La parte inferior (70) de la carcasa está desplazada sobre la carcasa del resorte. Dentro de la carcasa del resorte se encuentra el depósito (71) recambiable para el fluido (72) que debe ser pulverizado. El depósito está cerrado con el tapón (73), a través del cual el émbolo hueco asoma dentro del recipiente de depósito y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de principió activo) En la superficie envolvente de la carcasa del resorte está colocado el husi lo (74) para el mecanismo mecánico de recuento. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de" la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el husillo se encuentra la corredera (76) El nebulizador arriba! descrito es adecuado para nebulizar las preparaciones en aerosol de acuerdo con la invención en un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación de acuerdo con la invención se nebuliza mediante la técnica] precedentemente descrita (Respimat®) , la masa expelida debería corresponder a al menos el 97%, de preferencia a al menos el 98% de todos las pulsaciones del inhalador rrera o carreras) de una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo el 25%, de preferencia e 1 20% de esta cantidad. Con preferencia, se expelen por cada carrera entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida.', con especial preferencia entre 5 y 20 mg. La formulación de acuérdo con la invención también puede nebulizarse mediante otros inhaladores que los anteriormente descritos, por ejemplo mediante los inhaladores de corriente en chorro (Jet-Stream) o los inhaladores de gota de líquido (¡]Líquid-Drop) . La presente invención se refiere, además, a un kit inhalación consistente en uno de los preparados medicamentosos precedentemente descritos y en un inhalador adecuado para la nebulización de esta formulación medicamentosa La presente invención se refiere preferiblemente a un kit de inhalación consistente en uno de los preparados medicamentosos precedentemente descritos y el inhalador Respimat® precedentemente descrito.
Si la formulación debe aplicarse por vía nasal por medio del aparato Respimat ® arriba descrito, este pulverizador puede proveerse de un complemento en la boquilla que está constituido de forma similar a una pirámide cilindrica, es decir una pirámide de sección transversal redonda u ovalada, o bien a un cilindro redondo u ovalado que se estrecha. Este complemento es entonces hueco y presenta dos orificios, Uno de los orificios puede colocarse sobre la boquilla y el otro orificio en el extremo puntiagudo puede introducirse en una fosa nasal Con ello, este complemento presenta preferiblemente la forma de un pitorro de sprays nasales habituales. El complemento puede estar configurado de manera que esté unido de manera liberable con la boquilla o de forma no liberable con ésta. Un complemento de este tipo puede reemplazar también a la boquilla. La solución de inhalación está contenida en un recipiente estanco a los gases y a los líquidos adecuados, cuyo volumen de carga está adaptado a la finalidad de uso prevista, que en el caso de una ligera depresión puede ser aplastado plástica e irreversiblemente de un modo predeterminado . y puede ser vaciado casi por completo. Este problema se resuelve, de acuerdo con la invención, mediante un recipiente para un líquido medicinal, que es estanco a los gases y los líquidos, y que se caracteriza por: • una bolsa laminar que está cerrada por ambos extremos y que, en caso de una presión diferencial entre el recinto interior del recipiente y su entorno por debajo de 300 hPa (300 mbar) puede ser deformada por la presión exterior y se aplasta, • y una pestaña indeformable que está dispuesta de forma estanca en la bolsa laminar y que está configurada como elemento de unión liberable para insertar el recipiente en una boca de extracción, • y al menos una costura de s¡oldadura con la cual está cerrada la bolsa laminar, • en al menos un extremo y discurre en esencia transversalmente al eje geométrico de la bolsa, · y un punto de estanqueidad en la pestaña indeformable, • y un punto de extracción para el liquido en la zona de la pestaña indeformable. En una forma de realización adicional, la bolsa laminar aplastable puede deformarse y aplastarse ya a una presión diferencial por debajo de 150 hPa (150 mbar) o, preferiblemente, por debajo de 8p hPa (80 mbar) por parte de la presión exterior. La bolsa laminar puede estar cerrada por ambos extremos por una costura de soldadura. En este caso, la pestaña indeformable está soldada de forma estanca en el lado de la bolsa laminar, preferiblemente en la proximidad de un extremo de la bolsa laminar. Sin embargo, la bolsa laminar puede estar también cerrada de forma estanca en un extremo por una costura de soldadura y en el otro extremo por la pestaña indeformable. En este caso, uno de los extremos de la bolsa laminar está soldado con la pestaña indeformable, preferentemente en su periferia. La pestaña indeformable puede estar conformada de manera distinta. En el caso de que esté incorporada en el extremo de la bolsa laminar como su cierre, puede estar conformada de manera simétrica rotación y puede estar adaptada al tamaño del extremo de la bolsa laminar. pestaña indeformable puede esta provista de un canal guia en el cual se introduce la boca de extracción y en el cual se encuentra la boca de extracción en el caso del recipiente insertado. Puede ser conveniente proveer al canal de guia de un ajuste por presión, que rodee a la boca de extracción. El ajuste por presión puede ser un tramo del canal de guia que se compone de una pared inte ior lisa, con un diámetro interior que difiere sólo poco del diámetro exterior de la boca de extracción. En otra forma de realización, en un tramo del canal de guia, en su pared interior, pueden estar presentes varias sinusoidades . Las sinusoidades pueden ser, por ejemplo,- tres sinusoidades que discurren en dirección axial, dispuestas simétricamente y con forma alargada.
Además, pueden estar previs ¡tas varias sinusoidades, dispuestas a una distancia axial una de otra y que discurren en dirección azimutal, las cuales forman, por ejemplo, dos anillos, o se componen de varios segmentos anulares. Además, las sinusoidades pueden discurrir en forma de espiral; se pueden componer de varios tramos en espiral distribuidos por la pared interior del canal de guia o se pueden componer de un tramo en espiral, cuya longitud es mayor que la periferia del canal de guia. Un ajuste de presión de este tipo posibilita la inserción del recipiente en la boca de extracción, asi como un asiento suficientemente firme de la pestaña indeformable sobre la boca de extracción. Además, el recipiente puede ser retirado de la boca de extracción después de vaciarlo, sin dañar la boca de extracción. La pestaña indeformable se compone de caucho, metal o plástico, preferiblemen [te de un material sintético termoplástico . Puede ser conve niente fabricar la pestaña indeformable del mismo material sintético que la bolsa laminar o la cara interior de la bolsa laminar. La costura de soldadura puede estar configurada en uno o en los dos extremos de la [bolsa laminar en forma de U, V o T; discurre en esencia transversalmente al eje geométrico de la bolsa. Se puede extender e parte en la dirección del eje geométrico de la bolsa, con lo cual se favorece la deformación definida de la bolsa laminar al extraer liquido. Dentro de o en uno de los extremos del canal de guia puede estar previsto un sitio de estanqueidad. El sitio de estanqueidad puede componerse de un anillo, el cual se encuentra en una ranura realizada en la pared interior del canal de guia. La sección transversal del anillo puede tener forma de O o puede ser esencialmente rectangular. El anillo está eventualmente provisto de un labio de estanqueidad. El anillo se puede componer de un elastómero, de un elastómero termoplástico o de caucho. El sitio de estanqueidad cierra el espacio de carga del recipiente insertado en la boca de extracción de forma estanca a gases y los líquidos frente al aire ambiente. Permite la retirada del recipiente vaciado de la boca de extracción. El sitio de estanqueidad es necesario para el caso de que no sea suficiente el efecto de estanqueidad del ajuste de presión La extracción está configurada preferiblemente como sitio de punción. En el s|itio de punción puede estar prevista una membrana perforable la cual es perforada al insertar el recipiente en la boca de extracción. La membrana está dispuesta preferiblemente entre el sitio de estanqueidad y el espacio para líquido · en la bolsa laminar.
La membrana perforable puede estar incorporada en uno de los extremos o dentro del canal de guía. Preferiblemente, está incorporada directamente en el extremo del canal de guia o en la proximidad de este extremo que está orientado hacia el espacio para liquido. Puede ser una parte de la pestaña indeformable o una parte de la bolsa laminar. En el caso de que sea una parte de la pestaña indeformable, se puede fabricar conjuntamente con la pestaña indeformable. Puede consistir en el mismo material sintético que la pestaña indeformable. La membrana perforable actúa como cierre original para el espacio de carga de la bolsa laminar. En otra forma de realización, el sitio de extracción puede estar sellado con una lámina de sellado que es retirada antes de insertar el recipiente en la boca de extracción o es perforada al injsertar el recipiente en la boca de extracción. La pestaña indeformab] e puede ser de una o de varias partes. La pestaña de varias partes puede ser, preferiblemente, de dos partes J La parte exterior de la pestaña está firmemente unida con la bolsa laminar. La parte exterior contiene un orificio que está herméticamente cerrado con la parte interior, Las dos partes pueden estar atornilladas entre si por medio| de una rosca, o son unidas entre si por medio de una unión de salto elástico o mediante soldadura por ultrasonidos. La pestaña de una sola pieza está configurada análogamente a1 la pestaña de dos partes, pero no contiene elementos de unión La pestaña indeformable puede fabricarse al mismo tiempo con ajuste de presión, ranura para el sitio de estanqueidad y membrana perforable. La bolsa laminar puede consistir en un tubo flexible que no presenta ninguna costura de soldadura que discurra en la dirección axial de la bolsa laminar. Además, se puede fabricar a partir de una lámina y puede tener una o dos costuras de soldadura qu ¡e discurren en dirección longitudinal. Puede estar configurada como bolsa plana o como bolsa con pliegues laterales. Se prefiere una bolsa con una costura de soldadura que discurre en dirección longitudinal . Las costuras de soldadura en la bolsa laminar pueden tener una anchura de 0.7 mm a 3 mra; su anchura se elige de manera correspondiente a los requisitos de estanqueidad y duración exigidos a la costura. Costuras longitudinales anchas en la bojLsa laminar pueden doblarse después de la soldadura, con el fin de que puedan descansar, por ejemplo, por fuera en la bolsa laminar, y la bolsa laminar es sólo un poco más ancha que su anchura en la parte no soldada entre las costuras de soldadura. La bolsa laminar puede; consistir en una lámina de metal o aleación metálica — preferiblemente de aluminio, oro o cobre - o de plástico - preferiblemente de un material termoplástico -.. En otra forma de realización la bolsa laminar puede consistir en una lámina compuesta de plástico y metal. La lámina compuesta cons ¡iste preferiblemente en dos o tres láminas unidas entre si. Además, la bolsa laminar puede consistir en una lámina de plástico sobre la que está aplicada, por ejemplo por evaporación, una capa de metal, vidrio o material cerámico. Las láminas de plástico o de metal tienen algunos micrómetros de espesor. El espesor de las capas aplicadas por evapora¿ción de metal, vidrio o material cerámico se encuentra en el intervalo de submicrómetros . La lámina compuesta a base de dos láminas puede consistir en una lámina metálica y una lámina de plástico que están unidas entre si. La lámina metálica forma la cara interior o la cara exterior de 1¿a lámina compuesta. En otra forma de realización la lámina compuesta consiste en dos plásticos diferentes. La lámina compuesta a base de tres láminas consiste preferiblemente en dos láminas de plástico, entre las que se encuentra una lámina) de metal. Las tres láminas están unidas entre si. En lugar de la lámina metálica puede estar presente una capa de vidrib o cerámica, por ejemplo de óxido de silicio (SiOx) que está aplicada por evaporación sobre una lámina de plástico, En otra forma de realización la lámina interior de la lámina compuesta consiste en| un copolimero, por ejemplo un copolímero de polietileno a base de etileno - ácido acrílico. Para la lámina externa' de plástico de la lámina compuesta se utiliza preferiblemente un plástico, por ejemplo poli (tereftalato de etileño) , cuya temperatura de fusión es mayor que la temperatura de fusión del plástico de la lámina interior. Con ello se facilita la soldadura a modo de costura del plástico de 1a lámina interior en la fabricación de la bolsa. En el caso de la lámina compuesta, entre dos láminas puede estar presente eventualmente una capa de inductor de la adherencia. La bolsa laminar puede consistir en una lámina de plástico con un espesor de 20 um a 100 µp?. Además, puede consistir en una lámina compuesta con una lámina interior de plástico con un espesor de 20 µ?? a 100 µta y en una lámina exterior de metal con un espeso)r de 8 µ?t? a 20 µ??. Además, puede consistir en una lámina compuesta por una lámina interior de plástico con un espesor de 20 µ?? a 100 µ?? , una lámina central de metal con un espesor de 8 pra a 20 G? y una lámina exterior de plástico con un espesor de 10 µ?? a 40 µp\.
Las costuras de soldadura en la bolsa laminar, asi como el sitio de soldadura entre la bolsa laminar y la pestaña indeformable se crean según procedimientos conocidos; tales como soldadura térmica, soldadura por ultrasonidos o soldadura por inducción en el caso de láminas compuestas con una capa metálica, en donde los sitios de soldadura son preferiblemente comprimidos en estado calentado Procedimientos de este tipo se indican, por ejemplo, en los documentos EP - 0 111 131 y EP - 0 130 239. Una pestaña indeformable a base de caucho o de metal puede unirse con la bolsa laminar mediante pegado eventualmente, mediante vulcanizaccion El recipiente se puede encontrar en un manguito indeformable de metal o plástico, uno de cuyos extremos está unido de forma liberable o no liberable con la pestaña indeformable, y cuyo otro extremo está cerrado eventualmente con un fondo. El manguito puede estar cerrado esencialmente por completo. Sin embargo, conti,ene al menos un orificio, o en el sitio de unión con la pestaña se encuentra una hendidura. Además, el manguito puede estar configurado como cesta indeformable con muchos orificios. El recipiente se puede encontrar, en lugar del manguito, en un estribo en forma de U indeformable, en donde el extremo de cada una de las ramas del estribo está fijado a la pestaña indeformable y las ramas son más largas que la bolsa laminar. El recipiente que se encuentra en u[n manguito está unido con la envoltura solamente en la pesta ña indeformable. El extremo cerrado con una costura de soldadura o los dos extremos cerrados con una costura de soldadura de la bolsa no están unidos con el manguito.
En la transferencia de liquido desde el recipiente a la boca de extracción se aplana la bolsa laminar mediante la acción de la presión externa. A través del orificio en el manguito o a través de la hendidura entre la envoltura y la pestaña indeformable penetra aire en el espacio entre el manguito y la bolsa laminar y proporciona ün equilibrio de presión. Con ello, en la bolsa laminar no se requiere ninguna válvula y el liquido en la bolsa laminar no entra en contacto con el aire. La bolsa laminar es estanca a la difusión para el liquido medicinal y sus componentes , asi como para gases. El material para la bolsa laminar y, eventualmente, la constitución de la lámina compuesta se eligen de manera correspondiente. Estanca a la difusión en el sentido de la presente invención significa una pérdida de liquido (medida con etanol a la temperatura ambiente) del recipiente mediante difusión de menos de 0 6 mg al día, de preferencia de menos de 0.4 mg al día, de manera particularmente preferida de menos de 0.2 mg al día, en particular de menos de 0.1 mg al día. La lámina interna o la cará interna de la bolsa laminar está en contacto con el liquido introducido. Para esta lámina se elige un material que no sea atacado por el liquido y que no sea perjudicado por el liquido. Esta lámina se expone preferiblemente como lámina capaz de ser soldada.
Una de las láminas o una capa aplicada, por ejemplo, por evaporación es laj barrera de difusión que impide la difusión del liquido o de sus componentes, asi como la difusión de gases desde o hacia la bolsa laminar, Puede ser conveniente proteger la barrera de difusión frente a un deterioro mecánico y frente a una ruptura de la barrera de difusión al doblar la lámina mediante otra lámina de plástico aplicada sobre la barrera de difusión, con el fin de quede impedida de forma duradera la difusión de liquido o de gases. Dado que la bolsa laminar es estanca a la difusión de gases, la depresión en la bolsa laminar que resulta por la extracción de liquido no puece ser compensada por el gas que penetra por difusión, y la bolsa se aplasta de forma fiable también en el caso de una muy lenta extracción de liquido del recipiente El liquido puede ser extraído de la bolsa laminar también en muchas cantidades parciales, por ejemplo 200 dosificaciones, repartidas a lo largo de un tiempo prolongado, por ejemplo tres meses. Al recipiente que se encuentra en un manguito esencialmente cerrado no se puede acceder desde fuera y no puede ser dañado durante el almacenamiento o al insertarlo en la boca de extracción. El manguito esencialmente cerrado o el manguito en forma de cesta | provisto de muchos orificios o el estribo indeformable facilitan el almacenamiento del recipiente con la bolsa laminar de pared delgada y su manipulación al insertarlo en la boca de extracción o al retirar el recipiente vacio de la boca de extracción. La boca de extracción por ejemplo, el émbolo hueco de un atomizador para líquidos medicinales Un atomizador de este tipo se describe en el documento DE - 195 36 902.5 y en el documento WO - 97/12687 (en especial en las figuras 6a y 6b del mismo) . El émbolo hueco de este atomizador está configurado como boca de extracción para el líquido medicinal contenido en el recipiente de acuerdo con la invención. El recipiente se inserta en · el émbolo hueco, dispuesto preferiblemente en el eje del atomizador, en donde el extremo del émbolo hueco perfora el sitio de extracción y penetra con ello en el líquido medicinal. El sitio de estanqueidad en la pestaña indeformable cierra de forma estanca el espacio interior del recipiente frente a la pared exterior del émbolo hueco. El ajuste de presión puede sujetar mecánicamente al recipiente en el émbolo hueco Puede ser conveniente prever, en lugar de o adicionalmente al ajuste de presión (unión con continuidad de fuerza) entre el recipiente y la boca de extracción, una unión liberable, con continuidad de forma entre la pestaña indeformable del recipiente y el aparato de extracción, por ejemplo un atomizador. Una uniór de este tipo como una unión por salto elástico insertable puede consistir en varios ganchos de salto elástico que están incorporados en una pieza de conexión en el aparato de extracción. Al insertar el recipiente en el aparato de extracción los ganchos de salto elástico se aplican en una escotadura en la pestaña, por ejemplo en una rendija circundante o detrás de una arista de la pestaña indeformable. Los apéndices de salto elástico están conformados preferiblemente de forma redonda o biselados en las dos direcciones de movimiento del recipiente, con el fin de poder extraer un recipiente vacio con una aplicación de fuerza mdderada y poder insertar un recipiente lleno en el aparato de extracción. El recipiente de acuerdo con la invención se adecúa especialmente como cartucho intercambiable para soluciones medicamentosas inhalables en atomizadores exentos de gas propulsor. El volumen de carga del recipiente puede ser de 0.5 mi a 5 mi, de preferencia de 1 mi a 4 mi y de manera especialmente preferida de 1 mi a 3 mi o de 2 mi a 4 mi. Estas soluciones son extraídas en porciones con una dosis de en cada caso 10 microlitros a 5 microlitros, de preferencia de 15 µ? a 20 µ?. El diámetro del manguito pujsde ser de 10 mm a 30 mm, de preferencia de 12 mm a 17 mm La longitud del recipiente, incluida la parte de la pestaña indeformable que sobresale del manguito, puede ser de 20 mm a 60 mm, de preferencia de 30 mm a -50 mm.
Los ejemplos de formulación realizados continuación sirven para una ulterior explicación, limitar el objeto de la presente invención las composiciones indicadas a modo de ej emplo EJEMPLOS Como ya se ha mencionado, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar de forma en si conocida, Compuestos mencionados a titulo de ejemplo y preferidos en el marco de la invención se listan en lo que sigue. Se prefieren, por consiguiente, formulaciones medicamentosas que contienen los dos principios activos 2 y 3 y compuestos de la fórmula general 1, que se seleccionan del grupo consistente en: • Ejemplo 1 Metanosulfonato de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil ) -¡1, 1-dimetil-etilamino] - etil } - H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 2 : Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( -fluoro- fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -'•l-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 3: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- (4- metoxi-fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -etil}-4H- benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona • Ejemplo 4 Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2 (éster etílico de ácido 4-ffenoxi-acético) -1, 1-dimetil etilamino] -etil } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 5: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [ 2- ( 4 fenoxi-ácido acético) -1 , l-dimetil-etilamino] -etil } -4H benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona • Ejemplo 6: Hidrocloruro de 8- {2- [1, l-dimetil-2- (2,4,6 trimetilfenil ) -etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona · Ejemplo 7: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4 hidroxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etipLamino] -etil}-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 8: Hidrocloruro de 6-hidroxi-8- { l-hidroxi-2- [2- ( 4 isopropil-fenil ) -1, l-dimetil-etilamino] -etil } -4H- benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona • Ejemplo 9: Hidrocloruro de 8- {2- [2- (4-etil-fenil) -1, 1 dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H- benzo [1,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 10: Hidrocloruro dé 8- { 2- [2- ( 4-fluoro-3-metil fenil ) -1 , l-dimetil-etilamino] 1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo[l,4] oxazin-3-ona • Ejemplo 11:· Hidrocloruro de 8- { 2- [ 2- ( 4 -fluoro-2-metil fenil ) -1 , l-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4 H-benzo [1, 4]oxazin-3-ona Ejemplo 12: Hidrocloruro de 8- {2- [2- (2, 4-difluoro-fenil) 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4libenzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 13: Hidrocloruro de 8- { 2- [2- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 14: Hidrocloruro de -{2- [2- (4-etoxi-fenil) -1,1 dimetil-etilamino] -l-hidroxi-etiil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 15: Hidrocloruro de -{2- [2- (3, 5-dimetil-fenil) 1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona Ejemplo 16: Sal por adición de ácido 4- (4-{2- [2-hidroxi-2 ( 6-hidroxi-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-il ) -etilamino] -2-metil-propil } -fenoxi) -butírico Ejemplo 17: Trifluoroacetato de 8-{2- [2- (3, 4-difluoro fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 18: Trifluoroacetato dé 8- { 2- [2- (2-cloro-4-fluoro fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo[l, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 19: Sal por adición dé ácido de 8- { 2- [2- ( 4-cloro fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] 1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 20: Sal por adición de ácido de 8-{2- [2- (4-bromo fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -lf-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 21 : Sal por adición de ácido de 8-{2- [2- (3-metil fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -lj-hidroxi-etil } -6-hidroxi- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 22 : Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- (4-fluoro 3-metoxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 23: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 4-fluoro 2, 6-dimetil-fenil ) -1, 1-dimetiljetilamino] -1-hidroxi-etil } 6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 24: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [ 2- ( -cloro 2-metil- fenil ) -1 , 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 25 Sal por adición de ácido de 8- { 2- [ 2- ( 4-cloro-3 fluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 26: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( -cloro 2-fluoro-fenil ) -1 , 1-dimeti1-et ilamino] -1-hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 27: Sal por adición de ácido de 8- { 2·- [2- (3-cloro 4-fluoro- fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1 -hidroxi-etil } -6-hidroxi-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona Ejemplo 28: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- (2, 6- difluoro-4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 29: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- (2, 5- difluoro-4-metoxi-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi etil } -6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 30: Sal por adición de ácido de 2- [2- (4-fluoro- 3, 5-dimetil-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } 6-hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 31: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 3, 5- dicloro-fenil ) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 32: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( -cloro 3-metil-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi- H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 33: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 3, 4 , 5 trifluoro-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3- Ona Ejemplo 34: Sal por adición de ácido de 8- { 2- [2- ( 3, 4- dicloro-fenil ) -1, l-dimetil-eti'lamino] -1-hidroxi-etil } -6- hidroxi-4H-benzo [1,4] oxazin-3- ona eventualmente en forma de una sal por adición de ácidos con un ácido HX, en- el que puede tener uno de los significados mencionados anterioridad, asi como eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. En la Tabla que fi tura a continuación están recopilados ejemplos de formul; invención. En este caso, la abreviatura EDTA significa edetato disódico dihidrato, BHA significa butilhidroxianisol y BHT significa butilhidroxitolueno . Los citados principios activos 1, 2 y 3.1 se emplean en este caso eventualmente en forma de sales o de hidratos, pero aqui se indican referidos a la masa de la base libre de 1 y del catión libre de 3.1. El compuesto 1 se emplea en los Ejemplos mostrados más abajo en forma de hidrocloruro, hidrotetrafluoroacetato hidrometanosulfonato, el compuesto 3 como un monohidrato del bromuro . A) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1 ' 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propilo (mg) PH m/m) (mg) (HCl) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - 0.5 3.0 7 · 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 100 - - - 3.0 B) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto de]. Ejemplo 3, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparación farmacológica contienen: N° 1' 2 3.1' EtOH Galatb BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propiío (mg) pH m/m) (mg) (HC1) 400 11 70 100 2.7 250 23 70 50 3.0 3 45 500 45 70 - - - - .3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 C) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 7, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: ° 1 · 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) / de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) H20 propilc (mg) PH (% (mg) (HCl) m/m) 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 0 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 1 100 .1200 23 90 - - 100 - - 3.0 2 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 3 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 4 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 5 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 6 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 7 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 8 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 9 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 0 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 D) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 9, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1· 2 3.1' EtOH Galatc 5 BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propii Lo (mg) PH m/m) (mg) (HCl) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 E) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 14, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1· 2 3.1' EtOH Galatc J BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propil Lo (mg) pH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 F) En la Tabla que figura a coritinuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: 1· 2 3.1· EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propiló (mg) pH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 3.0 3 45 500 45 70 - - - - 3 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0. 5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0. 5 3.0 7 45 250 11 80 - - - - 1 3.5 8 100 1200 45 80 - - 100 - - 2.7 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 1 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 2000 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 2000 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 2000 23 90 - - 100 - 1 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 G) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión.- 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1' 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propilc (mg) pH m/m) (mg) (HCl) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 H) En la Tabla que figura a. continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 3, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparación farmacológica contienen: ?° 1· 2 3.1· EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de. (mg) (mg) tocoferól (mg) del (mg) (mg) (% propilo! (mg) pH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 100 - - - 3.0 I) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 7, del principio activo 2 y del principio acti o 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen : N° 1« 2 3.1' EtOH Galatcj BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propiio (mg) PH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - 50 0. 5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0. 5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0. 5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - 0. 5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0. 5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 100 - - - 3.0 J) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 9, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: ?° 1· 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propilo (mg) pH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 · 23 70 - - - 50 0. 5 3.0. 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0. 5 4.0 7 45 250 11 80 - - ' - - 0. 5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0. 5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0. 5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 • - - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 K) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 14, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1' 2 3.1' EtOH Galat O BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propi. Lo (mg) PH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - 50 0.5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - 3.0 6 45 800 23 80. - - - 0.5 4.0 7 45 250 11 80 - - - 0.5 3.5 8 100 1200 45 80 - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - 0.5 3.5 13 45 2000 23 90 - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - 3.0 16 45 3600 23 90 - 100 - - 3.0 17 45 3500 23 90 - 50 - 0.5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - 3.0 L) En la Tabla que figura a coiitinuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 17, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: ?° 1· 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propiló (mg) PH m/m) (mg) (HC1) 1 9 400 11 70 - - 100 - - 2.7 2 9 250 23 70 - - - 50 - 4.0 3 45 500 45 70 - - - - 1 3.5 4 100 400 23 70 - - - 50 0. 5 3.0 5 45 400 23 70 - 100 - - - 3.0 6 45 800 23 80 - - - - 0. 5 4.0 7 45 250 11 80 - - - - 0. 5 3.5 8 100 1200 45 80 - - 50 - - 3.0 9 45 1200 23 80 100 - - - - 3.5 10 100 1000 11 90 - - - 50 - 2.7 11 100 1200 23 90 - - 100 - - 3.0 12 9 2500 45 90 - - - - 0. 5 3.5 13 45 2000 23 90 - - - 50 - 3.0 14 45 3500 23 90 100 - - - - 3.0 15 45 2000 23 90 - 100 - - - 3.0 16 45 3600 23 90 - - 100 - 3.0 17 45 3500 23 90 - - 50 - 0. 5 3.5 18 100 2000 11 95 - 100 - 50 - 3.5 19 45 4000 23 95 100 - - - 3.0 20 9 2500 45 95 - 100 - - - 3.0 M) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 1, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: N° 1· 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT ct- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propil< (mg) PH m/m) (mg) (HC1) 1 7 735 7 70 - - 1.00 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - ^3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 9 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 0 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 N) En la Tabla que figura a co itinuación están recopilados ejemplos de formulación de aciíerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 3, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparación farmacológica contienen: N° 1· 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT o- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propilc (mg) PH m/m) (mg) (HCl) 1 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 2 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 3 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 0) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiomero R del compuesto del Ejemplo 7, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen : ° 1' 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propil< (mg) PH m/m) (mg) (HCl) 7 735 7 70 - - 100 - - 2.7 15 368 30 70 - - - 50 0.5 4.0 30 735 15 70 - - - - 1 3.5 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 7 735 15 80 - - - - 0.5 4.0 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 0 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 1 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 2 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 3 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 4 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 5 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 6 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 7 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 8 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 9 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 0 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 P) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto d€;l Ejemplo 9, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen : 1 ¦ 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propilo (mg) pH m/m) (mg) (HCl) 3 30 735 15 70 - - - 1 3.5 4 120 368 7 70 - - 50 - - 3.0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0,5 4.0 7 15 1471 7 80 - - - - 0,5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0 R) En la Tabla que figura a continuación están recopilados ejemplos de formulación de acuerdo con la invención del enantiómero R del compuesto del Ejemplo 17, del principio activo 2 y del principio activo 3.1 en forma de base y catión. 100 mi de preparado medicamentoso contienen: 1 ' 2 3.1' EtOH Galato BHA BHT a- EDTA Valor (Base) (mg) (Catión) /H20 de (mg) (mg) tocoferol (mg) del (mg) (mg) (% propil (mg) pH m/ra) (mg) (HC1) 7 735 7 70 - 100 - - 2. 7 15 368 30 70 - 50 0.5 4. 0 30 735 15 70 - - 1 3. 5 120 368 7 70 - 50 - 3. 0 5 60 735 30 70 - 100 - - - 3.0 6 7 735 15 80 - - - - 0.5 4. 7 15 1471 7 80 - - - - 0.5 3.5 8 30 735 30 80 - - 50 - - 3.0 9 120 1471 15 80 100 - - - - 3.5 10 60 2942 7 90 - - - 50 - 2.7 11 7 2942 30 90 - - 100 - - 3.0 12 15 1471 15 90 - - - - 0.5 3.5 13 30 735 7 90 - - - 50 - 3.0 14 120 2942 30 90 100 - - - - 3.0 15 60 1471 15 90 - 100 - - - 3.0 16 7 4000 7 90 - - 100 - - 3.0 17 15 2942 30 90 - - 50 - 0.5 3.5 18 30 1471 15 95 - 100 - 50 - 3.5 19 120 4000 15 95 100 - - - - 3.0 20 60 2942 7 95 - 100 - - - 3.0

Claims (1)

  1. tautómeros, enantiómeros, mez¿1as de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; un principio activo 3 seleccionado del grupo consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio y sales de trospio, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos; al menos un ácido farmacológicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, asi como, en calidad de disolvente, etanol o una mezcla a base de agua y etanol. 2. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene los dos principios activos 2 y 3 y uno o varios compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro; R2 significa hidrógeno, metilo, etilo, flúor, cloro; R3 significa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, OH, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH, -0-CH2-COOmetilo u -0-CH2-COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2COOmetilo u 0-CH2-CH2COOetilo, -0-CH2-CH2COOH, 0-CH2-CH2- CH2COOmetilo u -0-CH2-CH2-CH2COOetilo; X" si|<gnifica un anión de carga negativa simple o múltiple, don preferencia un anión de carga negativa simple o múltiple seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroadetato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-¡1toluensulfonato, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. 3. Formulación medicanentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene los dos principios activos 2 y 3 y uno o varios compuestos de la fórmula 1, en donde R1 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R2 significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno; R3 significa metilo, OH, metoxi, flúor, cloro, bromo, -0-CH2-COOH u -0-CH2-COOetilo; X" significa un anión de carga negativa simple o múltiple, seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, sulfato, metansulfonato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoroacetato, fumarato, tartrato y succinato; eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. 4. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo 2 se selecciona del grupo consistente en budesonida, ciclesonida o un metabolito de las mismas, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. 5. Formulación medicamentosa' de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el principio activo 3 se selecciona del grupo consistenite en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio o bromuro de ipratropio, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. 6. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido farmacológicamente compatible se selecciona de los ácidos inorgánicos ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, o de los ácidos orgánicos ácido ascórb:ico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido sórbico, | ácido benzoico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico . 7. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por un pH de 2.0 a 6.5. 8. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en 1', en 2 y en 3.1' , independientemente uno de otro, asciende en cada caso a aproximadamente 0.5 a 6000 mg por cada 100 mi de solución. 9. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones i · a caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un formador de complejos. 10. Formulación medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido en formadores de complejos es de 0, 200 mg por cada 100 mi de solución. 11. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10,. caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un antioxidante . 12. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como otro coadyuvante farmacológicamente compatible contiene un antioxidante seleccionado del grupo consistente en ácido ascórbico, galato de propilo, butilhidroxianisol , butilhidroxitolueno, tere . -butilhidroxiquinona , tris(2.4-di-terc . -butilfenil ) fosfito y tetrakis [metileno ( 3.4 -di-terc . -butilhidroxihidrocinnamato) ] metano, tocoferol, naringenina y resveratrol . 13. Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque disolvente contiene una mezcla de agua y etanol. 14 Formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13,¡ caracterizada porque como otro co-disolvente contiene alcohol bencílico, ?- forma de sus tautómeros, enaijitiómeros , mezclas de los enantiómeros, racematos, solvato hidratos, al menos ácido farmacológicamente compatible, eventualmente otros coadyuvantes farmacológicamente compatibles, asi como en calidad de disolventes etanol o una mezcla a base de agua y etanol . 17. Formulación medicamentosa según la reivindicación 16, en donde el principio activo 2 se selecciona del grupo consistente en budesonida, ciclesonida o un metabolito de las mismas, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos. 18. Formulación medicamentosa según la reivindicación 16, en donde el principio activo 3 se selecciona del grupo consistente en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio o bromuro de ipratropio, eventualmente en forma de sus tautómeros, enantiómeros, mezclas de los enantiómeros, racematos, solvatos o hidratos 19. Uso de una forrulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento enfermedades de las vías respiratórias 20. Kit de inhalación compuesto por una formulación medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18 y un inhalador apropiado para la nebulización de esta formulaciónl medicamentosa . 21. Kit de inhaladlión de acuerdo reivindicación 20, en el que el inhalador es Respimat
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