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MX2009001611A - Amidas con dos sustituyentes aromaticos como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1). - Google Patents

Amidas con dos sustituyentes aromaticos como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1).

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Publication number
MX2009001611A
MX2009001611A MX2009001611A MX2009001611A MX2009001611A MX 2009001611 A MX2009001611 A MX 2009001611A MX 2009001611 A MX2009001611 A MX 2009001611A MX 2009001611 A MX2009001611 A MX 2009001611A MX 2009001611 A MX2009001611 A MX 2009001611A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
methyl
carbamoyl
rac
fluoro
Prior art date
Application number
MX2009001611A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38654943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2009001611(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2009001611A publication Critical patent/MX2009001611A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (ver fórmula (I)) en la que arilo es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es cicloalquilo o es arilo o heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -C(O)-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, nitro o ciano; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o nitro; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)m-, -CH2O- o -CH2NH-; la línea de puntos denota un enlace o no; n es el número 1 ó 2; m es el número 1, 2 ó 3; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Description

AMIDAS CON DOS SUSTITUYENTES AROMATICOS COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 (GlyT-1) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que ^arilo^) es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros ; R1 es cicloalquilo o es arilo o heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -C (O) -alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, nitro o ciano; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior Ref . : 199787 sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o nitro; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)m-, -CH20- o -CH2NH- ; La línea de puntos denota un enlace o no; n es el número 1 ó 2 ; m es el número 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2). La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000).
Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5 ( 4 ) , 507 - 518 , 2001 ; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 1_0 ( 1 ) , 75 -98 , 2000 ) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, . , Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28 ) , 44- 51 , 1999 ) . A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de MMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol . Psychiatry 45 , 668 - 679 , 1999 ) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad N DARl presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999) . La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999). Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiologia de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos , sino también de mejora cognitiva . Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC . Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores , cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci . 23 ( 8 ) , 3 67 - 373 , 2002 ) . Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos .
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT- 1 y GlyT-2 ) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del - 50% en la secuencia de aminoácidos. El GlyT- 1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (la, Ib, le y Id) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol . 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc . Nati. Acad. Sci . USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol . , 89 (2), 691-703, 2003) . Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicoticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002) , los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001) . Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de N DA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente los, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción asi como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades ' tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.- Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiomeros correspondientes y/o isómeros ópticos. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo , ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclo exenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo . El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "arilo" indica un resto hidrocarburo cíclico aromático monovalente, que tiene uno o más anillos fusionados, de los cuales por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo o naftilo. El término "heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática" indica un resto hidrocarburo cíclico aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos , elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo el piridilo, quinoxalinilo, dihidrobenzofuranilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo , triazinilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o isotiazolilo .
El término indica un anillo aromático o hetero- aromático de 5 ó 6 miembros, que significa un resto hidrocarburo cíclico aromático que contiene opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, por ejemplo fenilo, tiofenilo, isotiazolilo, piridilo o piridazinilo. El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un resto alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo los restos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 , CH2CH2F, CH2CH2CF3 , CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2CI, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 O CH(CH2F) CH2F. .El término "alcoxi inferior" indica un resto alquilo, el resto alquilo inferior tiene el significado definido antes, pero está unido a través de un átomo de oxigeno. El término "alcoxi inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno ya definido antes . El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en los que grupo aromático de 6 miembros, con preferencia el fenilo, monosustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno o por alquilo inferior; R3 y R4 son con preferencia hidrógeno, X es con preferencia un enlace y R es con preferencia un resto arilo, sin sustituir o sustituido por flúor, ciano o nitro. Tales compuestos son por ejemplo: rac-N- ( { [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) - 4-fluor-benzamida rac-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil } -metil) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida rac-4-ciano-N- ( { [fenil- ( 3-trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida N- [ (benzhidril-carbamoil ) -metil] -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ ( 3 -cloro- fenil ) -fenil -metil ] -carbamoil } -metil ) 4-fluor-benzamida rac-4-fluor-N- { [ ( fenil-m-tolil-metil ) -carbamoil ] -metil } benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ ( 4-fluor-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida N- ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ ( 3 , 5-difluor-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil) -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ (4-cloro-fenil) - (3-trifluormetil-fenil ) -metil] carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ ( 4-fluor-fenil ) - (3-trifluormetil-fenil) -metil] -carbamoil) -metil) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ (3-fluor-fenil) - (3-trifluormetil-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [p-tolil- (3-trifluormetil-fenil ) -metil] carbamoil } -metil ) -benzamida ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -ami del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxilico o N- ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -4 nitro-benzamida . Son también compuestos preferidos de la fórmula I presente invención aquellos, en los que es un resto aromático de 6 miembros, con preferencia el fenilo, no sustituido por halógeno; R3 y R4 son con preferencia hidrógeno, X es con preferencia un enlace y R1 es con preferencia un heteroarilo, sin sustituir o sustituido por nitro. Tales compuestos son por ejemplo: ( { [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-5-nitro-tiofeno-2-carboxílico ( { [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-tiofeno-3-carboxilico ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido 5-nitro-tiofeno-2-carboxílico o ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido tiofeno-3-carboxílico . Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que X es -(CH2)m- o -CH20- o -CH2NH- y las demás definiciones son las descritas antes. Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, tal proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II II con un compuesto de la fórmula III en presencia de un agente activador del tipo TBTU (tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3- tetrametiluronio) , DCC (?,?' -diciclohexilcarbodiimida) o EDCI (l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) , para obtener un compuesto de la fórmula i en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula compuesto de la fórmul en presencia de un agente de condensación del tipo TBTU, DCC o EDCI o con un haluro de ácido, para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sus ti tuyentes tienen los significados definidos anteriormente e Y es halógeno o hidroxi, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base adecuada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a la variante del proceso de a) a c) de los siguientes esquemas de 1 a 7 y de los ejemplos prácticos de 1.1 a 1.98.
Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos . En los esquemas y ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes: TBTU = tetrafluorborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) - 1,1,3, 3-tetrametiluronio DCC = ?,?' -diciclohexilcarbodiimida EDCI = 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida DIPEA = etil-diisopropil-amina En el esquema de reacción 1 se representa la obtención de compuestos de la fórmula I por reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, la reacción puede efectuarse en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU, DCC o EDCI. Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula II son productos comerciales, o su obtención se describe en la bibliografía técnica química,, o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo por reacción de la glicina o la serina con un ácido orgánico en presencia de un agente activador del tipo TBTU, DCC o EDCI (si X = -(CH2)m-) o por reacción de la glicina o la serina con un isocianato (si X = -CH2NH-) . Esquema de reacción 2 Compuestos de la fórmula III son productos comerciales, o su obtención se describe en la bibliografía técnica química, o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica. Estos métodos incluyen: *La reducción de cetiminas u oximas, descrita por ejemplo por Baruah y col., Synlett 409, 1999. Esquema de reacción 3 *La reacción de un alcohol secundario con carbamato de fenilo y la desprotección del compuesto intermedio carbamato, descritas por Laurent y col., Synthesis 667, 2000.
Esquema de reacción 4 *La adición de un reactivo de Grignard a un nitrilo y la reducción del compuesto intermedio imina con borhidruro sódico, descritas por Dejaegher y col., Synlett 113, 2002. Esquema de reacción 5 Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por reacción de un compuesto del tipo XIV con un ácido orgánico en presencia de un reactivo de adición del tipo TBTU, DCC o EDCI o con un haluro de ácido (si X es -(CH2)n-) o por reacción del compuesto XIV con un isocianato (si X = - CH2NH- ) .
Esquema de reacción 6 Los compuestos XIV pueden obtenerse por un derivado de glicina o de serina, protegido sobre N, con un compuesto del tipo III. El grupo protector, que es. por ejemplo el BOC (N- tert-butiloxicarbonilo) , se elimina después por procedimientos ya conocidos . Esquema de reacción 7 XVII Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) . Los compuestos se investigan con arreglo a los métodos que se describen seguidamente. Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies ) , suero fetal bovino (FBS) al 5%, (Gibco Life technologies) , penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco Life technologies), higromicina: 0.6 mg/ml (Gibco Life technologies), glutamina 1 mM (Gibco Life technologies) Tampón de absorción (UB) : NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7.4, CaCl2 1 mM, KCl 2.5 mM, MgS04 2.5 mM, (+) -D-glucosa 10 mM. Células Flp-in™-CHO (Invitrogen na de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyT-lb. Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-in™-CHO) , transfectadas con cDNA de mGlyT-lb, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB) . A continuación se incuban las células a 22 SC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina) . Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina- [H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 µ?. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el liquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo. Los compuestos preferidos han arrojado valores de IC50 (<0.1 uM) que se recogen en la tabla siguiente.
Ejemplo na GlyT-1 IC50 Ejemplo na GlyT-1 IC50 1.29 0.088 1.70 0.016 1.30 0.054 1.72 0.025 1.32 0.015 1.76 0.074 1.34 0.089 1.77 0.048 1.43 0.025 1.78 0.058 1.44 0.019 1.86 0.042 1.47 0.092 1.99 0.090 1.63 0.033 1.98 0.028 1.67 0.056 1.99 0.075 Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisolidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semiliquidos y líquidos. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0.01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado . Formulación de tabletas (granulación húmeda) : Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg lOOmg 500mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 1. Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2 , 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2 . Se seca el granulado a 50°C . 3 . Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. Formulación de cápsulas : 1 . Procedimiento de fabricación : 1 . Se mezclan los elementos 1 , 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos . 2 . Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3 . Se envasa en cápsulas adecuadas . Los siguientes ej emplos ilustran la presente invención pero no se pretende con ellos limitar el alcance de la misma . Todas las temperaturas se indican en grados centígrados .
Ejemplo 1.1 Obtención de la N- [ (benzhidril-metil-carbamoil ) -metil ] - 3-fenil-propionamida Se trata una solución de 2.0 mmoles de N-(difenilmetil ) metilamina, 2.0 mmoles de ácido (3-fenil-propioni lamino ) -acético (CA [56613-60-6]) y 6.0 mmoles de DI PEA en 10 mi de acetonitrilo con 2.2 mmoles de TBTU . Después de 2 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se purifica el residuo por cromatografía (Si02; diclorometano / metanol), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillento. Rendimiento = 46%. EM (m/e) = 385.2 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.2 Obtención de la rac-N- [ ( 2-cloro-9H-tioxanten-9- ilcarbamoil) -metil] -3-fenil-propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la rac-2-cloro-9H-tioxanten-9-ilamina (CA [51065-24-8]) y del ácido (3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6] ) . EM (m/e) = 435.2 ( H~, 100%). Ejemplo 1.3 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del clorhidrato de la rac-4-clorobenzhidrilamina ácido hipúrico. EM (m/e) = 377.3 (MH~, 100%). Ejemplo 1.4 Obtención del rae- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil) -carbamato de bencilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la rac-4-clorobenzhidrilamina y ácido benciloxicarbonilamino-acético (CA [1138-80-3]). EM (m/e) = 409.3 (M+H+; 45%) .
Ejemplo 1.5 Obtención de la rae- (N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-met metil-carbamoil } -metil ) -3-fenil-propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la rae- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -metil-amina (CA [118762-04-2]) y del ácido ( 3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6]) . EM (m/e) = 419.3 ( MH" , 100%) . Ejemplo 1.6 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -2-fenil-acetamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la rac-4-clorobenzhidrilamina y del ácido f enilacetilamino-acético (CA [500-98-1] ) . EM (m/e) = 391.2 ( MH" , 100%) . Ejemplo 1.7 Obtención de la rac-3 -( 4-cloro-fenil ) -N- ({[( 4-cloro- fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la rac-4-clorobenzhidrilamina y del ácido [3- (4-cloro-fenil) -propionilamino] -acético (ejemplo 2.1). EM (m/e) = 439.3 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.8 Obtención de la rac-N- ({[ ( -cloro-fenil ) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -3- (4-metoxi-fenil ) -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la rac-4-clorobenzhidrilamina y del ácido [3- (4-metoxi-fenil) -propionilamino] -acético (ejemplo 2.2). EM (m/e) = 435.2 (MH~, 100%). Ejemplo 1.9 Obtención de la N- ({ [bis- ( 4-cloro-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -3-fenil-propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la C, C-bis- (4-cloro-fenil) -metilamina (CA [14212-38-5]) y del ácido (3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6] ) . EM (m/e) = 439.2 ( MH~ , 100%) . Ejemplo 1.10 Obtención de la rac-2- (3-bencil-ureido) -N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida Se trata una solución de 0.2 mmoles del clorhidrato de la rac-2 -amino-N- [( 4-cloro-fenil )- fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y 0.28 mmoles de DIPEA en 2 mi de dioxano con 0.2 mmoles de isocianato de bencilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas, se concentra y se diluye con éter de dietilo. Se separa el sólido por filtración, se disuelve en diclorometano y se extrae 2 veces con una solución diluida de ácido cítrico. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 93% . EM (m/e) = 406.4 (MH", 100%) .
Ejemplo 1.11 Obtención de la rac-3-fenil-N- ( { [fenil- (4-trifluormet fenil) -metil] -carbamoil} -metil ) -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la rac-C-fenil-C- ( -trifluormetil-fenil ) -metilamina (CA [154238-38-2]) y del ácido (3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6]). EM (m/e) = 439.2 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.12 Obtención de la rac-N- ( { [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-fenil-butiramida Se trata sucesivamente una suspensión de 0.32 mmoles del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) en 5 mi acetonitrilo con 0.32 mmoles de ácido 4-fenilbutírico, 1.61 mmoles de DIPEA y 0.35 mmoles de TBTU. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. Por cromatografía (Si02; diclorometano / metanol) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 71%. EM (m/e) = 419.3 (MH~, 100%). Ejemplo 1.13 Obtención de la rac-3-cloro-N- ( { [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se trata una suspensión de 0.32 mmoles del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) en 5 mi de diclorometano con 1.61 mmoles de trietilamina . Se enfría la suspensión resultante a 0o C y se le añaden 0.35 mmoles de cloruro de 3-clorobenzoílo . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra y se hidroliza. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra. Se tritura el residuo con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 97%. EM (m/e) = 411.1 (MH~, 100%). Ejemplo 1.14 Obtención de la rac-4-cloro-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.13 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y cloruro de 4-clorobenzoílo . EM (m/e) = 411.0 (MH~, 100%). Ejemplo 1.15 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -4-metoxi-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.13 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y cloruro de 4-metoxibenzo lo . EM (m/e) = 407.4 (MH\ 100%) . Ej em lo 1.16 Obtención de la rac-3-fenil-N- { [ ( fenil-p-tolil-metil ) - carbamoil ] -metil } -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6]) y de la rac-C-fenil-C-p-tolil-metilamina (CA [55095-21-1] ) . EM (m/e) = 385.2 (MH~, 100%). E emplo 1.17 Obtención de la rae -N- ( { [ ( 2 - cloro- 5 -tri f luormetil - feni 1) -fenil-metil] -carbamoi 1 } -meti 1 ) -3 - f eni 1 -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (3-fenil-propionilamino) -acético (CA [56613-60-6]) y del clorhidrato de la rac-C-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil ) -C-fenil-metilamina (CA [13954-13-7] ) . EM (m/e) = 473.1 (MH", 100%) . Ejemplo 1.18 Obtención de la ( - ) -4-cloro-N- ( { [ (R) - ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Este compuesto se obtiene por separación de los enantiómeros del ejemplo 1.14 mediante HPLC separativa (columna = Chiralcel OD; disolvente = heptano / etanol 85:15) . Rotación específica: -19.4 ( c = 1 ; me tanol ) . Ejemplo 1.19 Obtención de la ( + ) -4-cloro-N- ({[ (R) - (4-cloro-fenil) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Este compuesto se obtiene por separación de los enantiómeros del ejemplo 1.14 mediante HPLC separativa (columna = Chiralcel OD; disolvente = heptano / etanol 85:15) . Rotación específica: +17.6 ( c = 1 ; metanol ) . Ejemplo 1.20 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -4-trifluormetil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4- ( trifluormetil ) benzoico .
EM (m/e) = 445.1 (MH", 100%) . Ejemplo 1.21 Obtención de la rac-N- ({ [(4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-isopropil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4-cloro fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 isopropilbenzoico . EM (m/e) = 419.3 (MH", 100%) . Ejemplo 1.22 Obtención de rac-4-acetil-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil- metil] -carbamoil) -metil) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 acetilbenzoico . EM (m/e) = 419.3 (MH" , 100%) .
Ejemplo 1.23 Obtención de la rac-3-fenil-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil- fenil) -metil] -carbamoil} -metil) -propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el e j emplo 1.1 a partir del ácido (3-f enil-propioni lamino ) -acético (CA [56613-60-6]) y de la rac-C- f eni 1 -C- ( 3 - tr i f luormet i 1- f eni 1 ) -met i lamina ( CA [70428-92-1] ) . EM (m/e) = 441.5 (M+H, 80%) . Ejemplo 1.24 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-metanosulfonil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-metilsulfonilbenzoico . EM (m/e) = 455.2 (MH~, 100%) .
Ejemplo 1.25 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-nitro-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-ni trobenzoico . EM (m/e) = 422.1 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.26 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-ciano-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-cianobenzoico . EM (m/e) = 402.3 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.27 Obtención de la rae- 3 - feni 1 -N- ( { [ f eni 1 - ( 2 - tri f luorme t i 1 - f eni 1 ) -metil] - carbamoi 1 } -meti 1 ) - propionamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (3-fenil-propioni lamino ) -acético (CA [56613-60-6]) y del clorhidrato de la rac-C- feni 1 -C- ( 2 - 1ri f luorme t i 1 -f enil ) -metilamina (CA [49703-62-0]) . EM (m/e) = 441.5 (M+H+) . Ejemplo 1.28 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -isonicotinamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido isonicot ínico . EM (m/e) = 378.3 ( H", 100%) .
Ejemplo 1.29 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 - f luorbenzoico . EM (m/e) = 395.1 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.30 Obtención de la rac-N- ({ [fenil- (3-trifluormetil-fenil) - metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la rac-C-fenil-C- (3-trif luormetil-f enil ) -metilamina (CA [70428-92-1]) y ácido hipúrico. EM (m/e) = 411.2 (MH", 100%) . Ejemplo 1.31 Obtención de la N- ({ [bis- ( 4-trifluormetil- fenil ) -metil ] - carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la C , C-bis- ( 4-trifluormetil-fenil ) -metilamina (ejemplo 4.1) y ácido hipúrico. EM (m/e) = 481.4 (M+H, 100%).
Ejemplo 1.32 Obtención de la ({[ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-5-nitro-tiofeno-2- carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y ácido 5-nitrotiofeno-2-carboxílico . EM (m/e) = 428.3 (MH~, 100%). Ejemplo 1.33 Obtención de la ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-tiofeno-2-carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2-tiofenocarboxilico . EM (m/e) = 383.1 (MPT, 100%) . Ejemplo 1.34 Obtención de ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } - metil) -amida del ácido rac-tiofeno-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3-tiofenocarboxilico . EM (m/e) = 383.1 (MH", 100%) .
Ejemplo 1.35 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido p-toluico . EM (m/e) = 391.2 (??', 100%). Ejemplo 1.36 Obtención de la ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-isoxazol-5-carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido isoxazol-5-carboxilico. EM (m/e) = 368.1 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.37 Obtención de la ( { [ ( 4 - c 1 oro- f eni 1 ) - feni 1 -met i 1 ] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-5-metil- isoxazol-3-carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 5-metilisoxazol-3 -carbox lico. EM (m/e) = 382.0 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.38 Obtención de la rac-4-cloro-N- ( { [ fenil- (4-trifluormetil- fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [fenil- (4-tri f luormet i 1 - feni 1 ) -metil] -acetamida (ejemplo 3.2) y del ácido 4-clorobenzoico . EM (m/e) = 445.1 (??', 100%).
Ejemplo 1.39 Obtención de la rac-N- ({[( 2 , 4-dicloro-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 partir de la rac-C- ( 2 , 4-dicloro-fenil ) -C-fenil-metilamina jemplo 4.2) y ácido hipúrico. EM (m/e) = 411.1 (M+H, 100%). Ejemplo 1.40 Obtención de la ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-5-cloro-tiofeno-2- carbox lico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4-cloro fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 5 cloro-2-tiofenocarboxílico . EM (m/e) = 417.1 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.41 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[( fenil-p-tolil-metil ) - carbamoil ] -metil } -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la rac-2-amino-N- ( fenil-p-tolil-metil ) -acetamida (ejemplo 3.3) y ácido 4-fluorbenzoico . EM (m/e) = 375.3 (M+H, 100%). Ejemplo 1.42 Obtención de la rac-4-cloro-N- {[( fenil-p-tolil-metil ) - carbamoil ] -metil } -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la rac-2-amino-N- ( fenil-p-tolil-metil ) -acetamida (ejemplo 3.3) y del ácido 4-clorobenzoico . EM (m/e) = 391.2 (MH\ 53%).
Ejemplo 1.43 Obtención de la rac-4-fluor-N- ( { [ fenil- (3-trifluormetil- fenil) -metil] -carbamoil} -raetil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (4-fluor-benzoilamino ) -acético (CA [366-79-0]) y de la rac-C-feni 1 -C- ( 3 - 1ri f luormet i 1 - f eni 1 ) -met i lamina (CA [70428-92-1]) . EM (m/e) = 429.4 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.44 Obtención de la rac-4-ciano-N- ({[ fenil- (3-trifluormetil- fenil) -metil] -carbamoil} -metil) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (4-ciano-benzoilamino) -acético (CA [90290-83-8]) y de la rac-C-fenil-C- ( 3-trif luormetil -f enil ) -meti lamina (CA [70428-92-1]) . EM (m/e) = 436.1 (MH", 100%) .
Ejemplo 1.45 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil}-metil) -3-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3 - f luorbenzoico . EM (m/e) = 398.2 (7%) & 396,2 (22%) , (M+H) . Ejemplo 1.46 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil ) -2-trifluormetil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2 - 1ri f luormet i lbenzoico . EM (m/e) = 448.2 (6%) & 446,1 (24%) , (M+H) . Ejemplo 1.47 Obtención de N- [ (benzhidril-carbamoil) -metil] -4-fluor- benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido p- f luor-hipúrico (CA [366-79-0]) y de la C , C - di f eni lmet i lamina . EM (m/e ) = 363.3 (M+H) . Ejemplo 1.48 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil) -4-metoxi-3-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-metoxi-3-metilbenzoico. EM (m/e) = 420.8 ( H~, 100%). Ejemplo 1.49 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -3-fluor-4-metoxi-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4-cloro fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3 fluor-4-metoxibenzoico . EM (m/e) = 424.9 (MH~, 100%). Ejemplo 1.50 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil ] - carbamoil} -metil ) -3 , 4-difluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3,4-difluorbenzoico . EM (m/e) = 412.9 (MH~ , 100%).' Ejemplo 1.51 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -4-fluor-3-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito e emplo 1.12 a partir del clorhidrato de la amino-N- [ (4-cloro-fenil) -f enil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 - f luor- 3 -met i lbenzoico . EM (m/e) = 409.0 (MH~, 100%). Ejemplo 1.52 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil) -3 , 5-difluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3,5-difluorbenzoico . EM (m/e) = 412.9 (MH~, 100%). Ejemplo 1.53 Obtención de la rac-4-cloro-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -3-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 cloro-3-metilbenzoico . EM (m/e) = 425.0 (MH", 100%).
Ejemplo 1.54 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil ) -4-metoxi-2-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en e ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2 amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4 -metoxi - 2 -met i lbenzoi co EM (m/e) = 421.0 ( H~, 100%) . Ejemplo 1.55 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-difluormetoxi-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-dif luormetoxibenzoico . EM (m/e) = 443.2 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.56 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbarnoil } -metil ) -4-metoxi-3 , 5-dimetil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -f enil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 3 , 5 -dimet i 1 - 4 -metoxibenzoico . EM (m/e) = 435.2 (MH", 100%) . Ejemplo 1.57 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbarnoil } -metil ) -4-trifluormetoxi-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en e ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2 amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4- ( trifluormetoxi ) benzoico EM (m/e) = 461.1 (MH", 100%) .
Ejemplo 1.58 Obtención de la ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-raetil] carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-2 , 3-dihidro- benzofurano-5-carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2,3-dihidrobenzo (B) furano-5-carboxílico . EM (m/e) = 419.1 ( H~, 100%). Ejemplo 1.59 Obtención de la rac-4-cloro-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -2-nitro-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-cloro-2 -nitrobenzoico . EM (m/e) = 456.2 ( H~, 100%).
Ejemplo 1.60 Obtención de la ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-quinoxalina-6- carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ ( 4 - cloro- feni 1 ) - f eni 1 -met i 1 ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido quinoxal ina- 6 - carboxí 1 i co . EM (m/e) = 429.2 (MH~, 100%). Ejemplo 1.61 Obtención de la rac-N- ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] - carbamoil} -metil) -2 , 4-difluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2,4 difluorbenzoico . EM (m/e) = 413.1 (MH~ , 100%).
Ejemplo 1.62 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] carbamoil } -metil ) -2,4, 5-trifluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2 , 4 , 5-trif luorbenzoico . E (m/e) = 431.2 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.63 Obtención de la rac-N- ({[ (3-cloro-fenil) -fenil-metil] - carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor -hipúr i co ( CA [366-79-0]) y la rac-C- ( 3 - cloro- feni 1 ) -C- fenil -metilamina (CA [550 5-14-2]) . EM (m/e) = 397.3 (M+H, 100%).
Ejemplo 1.64 Obtención de la rac-2 , 4-dicloro-N- ({[ (4-cloro-fenil) - fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2,4-diclorobenzoico . EM (m/e) = 445.1 (MH~( 100%). Ejemplo 1.65 Obtención de la rac-2-cloro-N- ({[ (4-cloro-fenil ) -fenil- metil] -carbamoil} -metil) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [ (4-cloro- f eni 1 ) - f eni 1 -met i 1 ] - acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 2 -cloro-4- f luorbenzoico . EM (m/e) = 429.2 ( H~, 100%).
Ejemplo 1.66 Obtención de la rac-4-cloro-N- ({[ (4-cloro-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -2-metil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir del clorhidrato de la rac-2-amino-N- [( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil] -acetamida (ejemplo 3.1) y del ácido 4-cloro-2-metilbenzoico . EM (m/e) = 425.1 (MH~, 100%). Ejemplo 1.67 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[( fenil-m-tolil-metil ) - carbamoil] -metil} -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-f luor-hipúr ico (CA [ 366-79-0 ]) y de la rac -C - f eni 1 - C -m- to 1 i 1 -met i 1 amina (CA [ 55095-20-0 ]) . EM (m/e) = 377.4 ( M+H , 19%) .
Ejemplo 1.68 Obtención de la rac-4-fluor-N- ( (S) -l-{ [fenil- (3- trifluormetil-fenil ) -metil ] -carbamoil } -etil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido (S) -2- (4-fluor-benzoilamino) -propionico (CA [214629-12-6]) y de la rac-C-fenil-C- (3-trifluormetil-fenil) -metilamina (CA [70428-92-1]). EM (m/e) = 445.4 (M+H, 71%). Ejemplo 1.69 Obtención de la rac-4-fluor-N- ({[ (4-fluor-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-f luor-hipúr ico (CA [366-79-0]) y rac-C- (4-f luor-fenil ) -C-fenil-metilamina (CA [55095-26-6]) . EM (m/e) = 381.3 (M+H, 10%) .
Ejemplo 1.70 Obtención de la N- ({ [bis- (3-fluor-fenil) -metil] carbamoil} -metil ) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúr ico (CA [366-79-0]) y de la C , C -bi s - ( 3 - f luor- f eni 1 ) -metilamina (CA [261925-16-0]) . EM (m/e) = 399.1 ( +H) . Ejemplo 1.71 Obtención de la rac-4-fluor-N- ( { [ ( 4-metoxi-fenil ) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúrico (CA [366-79-0]) y rae -C- ( 4 -me toxi - f eni 1 ) -C - f eni 1 -metilamina (CA [2538-34-3]) . EM (m/e) = 392.9 (M+H) .
Ejemplo 1.72 Obtención de rac-N- ({[ (3 , 5-difluor-fenil) -fenil-metil] - carbamoil} -metil ) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúr ico (CA [366-79-0 ]) y rac - C - ( 3 , 5 - di f luor - f eni 1 ) -C - feni 1 -metilamina (ejemplo 4.3) . EM (m/e) = 399.3 (M+H) . Ejemplo 1.73 Obtención de la rac-N- ({[ (2-cloro-5-nitro-fenil) -fenil- metil] -carbamoil} -metil) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0] ) y de la rac-C- ( 2-cloro-5-nitro-fenil ) -C-fenil-metilamina (ejemplo 4.4). EM (m/e) = 442.3 (M+H) .
Ejemplo 1.74 Obtención de la rac-N- ( { [ (2-cloro-5-trifluormetil- 1) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0]) y del clorhidrato de la rac-C- (2-cloro-5-trifluormetil-fenil) -C-fenil-metilamina (CA [13954-13-7]). E (m/e) = 465.3 (M+H) . Ejemplo 1.75 Obtención de la rac-4-fluor-N- ( { [ (2-fluor-fenil) -fenil- metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúrico (CA [366-79-0]) y rac-C- ( 2 - flúor- feni 1 ) -C- feni 1 -metilamina (CA [55095-24-4]) . EM (m/e) = 381.4 (M+H, 16%) .
Ejemplo 1.76 Obtención de la rac-N- ({[ (4-cloro-fenil) - (3- trifluormetil-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -4-fluor- benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0] ) y del clorhidrato de la rac-C- (4-cloro-fenil) -C- (3-trifluormetil-fenil) -metilamina (CA [49703-70-0]). EM (m/e) = 463.1 (MH~, 100%). Ejemplo 1.77 Obtención de la rac-4-fluor-N- ({[ (4-fluor-fenil) - (3- trifluormetil-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0]) y de la rac-C- ( 4-fluor-fenil ) -C- (3-trifluormetil-fenil) -metilamina (ejemplo 4.5). EM (m/e) = 447.1 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.78 Obtención de rac-4-fluor-N- ({ [p-tolil- ( 3-trifluormetil- fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-f luor-hipúrico (CA [366-79-0]) y la rac-C-p- tolil-C- ( 3 -trif luormetil-fenil ) -metilamina (ejemplo 4.6) . EM (m/e) = 443.3 ( MH~ , 100%) . Ejemplo 1.79 Obtención de la rac-4-fluor-N- ({[ (4-metoxi-fenil) - (3- trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0]) y la C- (4-metoxi-fenil) -C- (3-trifluormetil-fenil ) -metilamina (ejemplo 4.7). EM (m/e) = 459.2 (MH", 100%).
Ejemplo 1.80 Obtención de rac-4-fluor-N- ( { [ ( 4-trifluormetoxi-fenil ) - ( 3-trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil}-metil) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0]) y la rac-C- ( 4-trifluormetoxi-fenil ) -C- ( 3-trifluormetil-fenil ) -metilamina (ejemplo 4.8). EM (m/e) = 515.2 (M+H, 3%). Ejemplo 1.81 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[( fenil-tiofen-2-il- metil ) -carbamoil ] -metil } -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0] ) y rac-fenil-C-tiofen-2-il-metilamina (CA [5693-42-5]). EM (m/e) = 367.1 (MH\ 100%).
Ejemplo 1.82 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[ (fenil-o-tolil-metil) - carbamoil] -metil} -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-f luor - ipúr ico (CA [366-79-0]) y de la rac-C-f enil-C-o-tolil-metilamina (CA [2936-62-1 ] ) . E (m/e) = 377.4 (M+H) . Ejemplo 1.83 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[( isotiazol-5-il-fenil-metil) -carbamoil] -metil} -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúrico (CA [366-79-0]) y del clorhidrato de la rac-C- isot iazol-5 - i 1 -C - f eni 1 -met i lamina (ejemplo 4.9) . EM (m/e) = 368.1 ( MH~ , 100%) .
Ejemplo 1.84 Obtención de la rac-4-fluor-N- { [ ( fenil-piridin-4-il-metil ) -carbamoil ] -metil } -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúrico (CA [ 366-79-0]) y rac - C - f eni 1 - C -pi ri din- 4 - i 1 -me t i 1 amina (CA [ 58088-57-6 ] ) . EM (m/e) = 364.1 ( H" , 100%) . Ejemplo 1.85 Obtención de la rac-4-fluor-N- ( { [ (3-fluor-fenil) - (3- trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil} -metil) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4-fluor-hipúrico (CA [366-79-0]) y del clorhidrato de la rac-C- (3-fluor-fenil) -C- (3-trifluormetil-fenil ) -metilamina (ejemplo 4.10). EM (m/e) = 447.1 (MH" , 100%).
Ejemplo 1.86 Obtención de la ( { [bis- (3-fluor-fenil ) -met carbamoil } -metil ) -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2- carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- ( 3 -f luor-f enil ) -metil ] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido 5-metil- tiof eno- 2 - carboxí lico . EM (m/e) = 399.1 ( H~, 78%) . Ejemplo 1.87 Obtención de la ({ [bis- (3-fluor-fenil ) -metil] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido 3-metil-tiofeno-2- carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-araino-N- [bis- (3-fluor-fenil ) -metil ] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido 3-metil- tiof eno-2-carboxí lico . EM (m/e) = 399.1 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.88 Obtención de la ({ [bis- (3-fluor-fenil) -metil] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido ciclohexanocarboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido ciclohexano-carboxilico. EM (m/e) = 385.2 (MH~, 100%). Ejemplo 1.89 Obtención de la rac-4-fluor-N- {[( fenil-piridazin-3-il- metil) -carbamoil] -metil } -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del ácido 4 - f luor-hipúrico (CA [366-79-0 ]) y rac - C - f eni 1 - C-pi ri daz in- 3 - i 1 -met i 1 amina ( ej empl o 4.11) . EM (m/e) = 363.3 (MH~, 100%) .
Ejemplo 1.90 Obtención de la N- ( { [bis- ( 3-fluor-fenil ) -met carbamoil } -metil ) -2-cloro-3-trifluormetil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido 2-cloro-3 -trifluormetil-benzoico . EM (m/e) = 481.1 (MH~ , 100%). Ejemplo 1.91 Obtención de la rac-4-fluor-N- ({[ (3-fluor-fenil) -fenil-metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida loruro de la rac-C- ( 3 - f luor- feni 1 ) -C- fen metil-amina (55095-25-5], 0.1 g) en DMF (2.0 mi) se le añaden el ácido 4- ( f luor-benzoi lamino ) -acético ([366-79-0], 0.075 g) , la base de Hünig (0.53 mi) y el TBTU (0.123 g) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Pasado este tiempo se añade agua a la mezcla reaccionante, se aisla el precipitado por filtración y se lava con agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.11 g, 69%) en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 379.2 (MH~, 100%). Ejemplo 1.92 Obtención de la N- ({ [bis- ( 3-fluor-fenil ) -metil] - carbamoil } -metil ) -benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido benzoico. EM (m/e) = 379.2 (MH~ , 100%). Ejemplo 1.93 Obtención de la N- ({ [bis- ( 3-fluor-fenil ) -metil] - carbamoil } -metil ) -3-fluor-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido 3-fluorbenzoico . EM (m/e) = 397.1 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.94 Obtención de la N- ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] carbamoil } -metil ) -4-nitro-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2 -amino-N- [bis- ( 3 - f luor-fenil ) -metil ] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido 4-nitrobenzoico. EM (m/e) = 424.1 ( H~, 100%). Ejemplo 1.95 Obtención de la N- ({ [bis- (3-fluor-fenil) -metil] - carbamoil} -metil ) -isonicotinamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejempl 1.12 a partir de la 2 -amino-N- [bis- ( 3 -fluor-fenil ) -metil ] acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido isonicotínico . EM (m/e) = 380.2 (MH~, 100%).
Ejemplo 1.96 Obtención de la ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido tiofeno-2-carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2 -amino-N- [bis- ( 3 - f luor-fenil ) -metil ] -acetamida (ejemplo 3.4) y del ácido tiof eno-2-carboxílico . EM (m/e) = 385.1 (MH~, 100%) . Ejemplo 1.97 Obtención de la ({ [bis- (3-fluor-fenil) -metil] - carbamoil} -metil ) -amida del ácido 5-nitro-tiofeno-2- carboxílico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y ácido 5-nitro-tiofeno-2-carboxílico . EM (m/e) = 430.2 (MH~ , 100%). Ejemplo 1.98 Obtención de la ({ [bis- (3-fluor-fenil) -metil] - carbamoil } -metil ) -amida del ácido tiofeno-3-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 a partir de la 2-amino-N- [bis- ( 3-fluor-fenil ) -metil] -acetamida (ejemplo 3.4) y ácido tiofeno-3-carboxílico . EM (m/e) = 385.1 (MH~, 100%). Compuestos intermedios de compuestos de la fórmula II Ejemplo 2.1 Obtención del ácido [3- ( 4-cloro-fenil ) -propionilamino] -acético A una solución de 26 mmoles de hidróxido sódico en 7 mi de agua se le añaden- 8.7 mmoles de glicina. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se le añade lentamente durante un período de 20 minutos una solución de 8.7 mmoles del cloruro de 3- (4-cloro-fenil ) -propionilo (CA [52085-96-8]) en 10 mi de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa por adición de ácido clorhídrico diluido y se filtra. Por trituración del sólido en éter de dietilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 42%. E (m/e) = 240.1 (MH~, 100%). Ejemplo 2.2 Obtención del ácido [3- (4-metoxi-fenil) -propionilamino] - acético Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 2.1 a partir de glicina y cloruro de 3- (4-metoxi-fenil) - propionilo (CA [15893-42-2]). EM (m/e) = 236.1 (MH~, 100%). Compuestos intermedios de compuestos de la fórmula XIV E emplo 3.1 Obtención del clorhidrato de la 2-amino-N- [ ( 4-cloro- fenil ) -fenil-metil ] -acetamida a) ( { [ ( 4-cloro- fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) - carbamato de tert-butilo Se trata sucesivamente una suspensión de 7.9 inmoles del clorhidrato C- ( 4-cloro-fenil ) -C-fenil-metilamina (CA [5267- 39-0]) en 100 mi de acetonitrilo con 7.9 mmoles de N-tert- butiloxicarbonil-glicina, 39 mmoles de DIPEA y 8.7 mmoles de TBTU. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente se concentra la mezcla. Por cromatografí (Si02; acetato de etilo / ciclohexano) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 84%. b) clorhidrato de la 2-amino-N- [ (4-cloro-fenil) -fenil-metil] -acetamida Se tratan 6.6 mmoles del ({[( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil] -carbamoil} -metil) -carbamato de tert-butilo con 30 mi de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter de dietilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Por eliminación del éter de dietilo en el evaporador rotatorio se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 100%. (m/e) = 273.0 (MH~f 100%) Ejemplo 3.2 Obtención del clorhidrato de la 2-amino-N- [fenil- (4-trifluormetil-fenil ) -metil] -acetamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 3.1, a partir de N-tert-butiloxicarbonil-glicina y clorhidrato de C-fenil-C- ( 4-trifluormetil-fenil ) -metilamina (CA [49703-60-8] ) . EM (m/e) = 307.3 (MH~ , 100%). Ejemplo 3.3 Obtención del clorhidrato de la 2-amino-N- ( fenil-p-tolil-metil) -acetamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 3.1, a partir de N-tert-butiloxicarbonil-glicina y C-fenil-C-p-tolil-metilamina (CA [164362-05-4]). EM (m/e) = 255.2 (M+H, 100%). Ejemplo 3.4 Obtención del clorhidrato de la 2-amino-N- [bis- (3-fluor-fenil ) -metil ] -acetamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 3.1, partir de N-tert-butiloxicarbonil-glicina y C,C-bis- (3-fluor-fenil) metilamina (CA [261925-16-0] ) . EM (m/e) = 311.2 (M+H, 100%) . Compuestos intermedios de compuestos de la fórmula III Ejemplo 4.1 Obtención de C , C-Bis- ( 4-trifluormetil-fenil ) -metilamina Se trata una suspensión de 5 mmoles de virutas de magnesio en 10 mi de éter de dietilo con 5 mmoles de 4-bromobenzotrifluoruro para formar el correspondiente reactivo de Grignard. Se añade lentamente a -702C este reactivo a una solución enfriada de 5 mmoles de 4- (trifluormetil) -benzonitrilo en 10 mi de tetrahidrofurano. Después de 1 hora a -70°C, se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas más a temperatura ambiente y después se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría de nuevo la mezcla resultante a 0°C, se diluye con 10 mi de metanol y se le añaden 10 mmoles de borhidruro sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte la mezcla sobre 100 mi de una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico y se extrae con éter de dietilo. Se ajusta la fase acuosa a pH = 10 por adición de una solución acuosa diluida de hidróxido sódico y se extrae 3 veces con diclorometano. Por cromatografía (Si02; diclorometano / metanol) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. Rendimiento = 2%. EM (m/e) = 320.3 (M+H, 100%). Ejemplo 4.2 Obtención de la C- (2 , 4-dicloro-fenil ) -C-fenil-metilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 4.1, a partir del bromuro de fenil-magnesio y 2,4-dicloro-benzonitrilo . Rendimiento = 56%. EM (m/e) = 235.0 (M+ H3 , 100%). Ejemplo 4.3 Obtención de C- (3 , 5-difluor-fenil) -C-fenil-metilamina clorhidrato ci Paso 1: ( 3 , 5-difluor-fenil ) -fenil-metanona-oxima A la 3 , 5-di fluorbenzofenona (2.5 g) en etanol (30 mi) se le añade el clorhidrato de la hidroxilamina (3 eq. ) y carbonato sódico (3 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 4 horas y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se aisla el precipitado por filtración y se lava con agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (p.f. = 91-93°C, rendimiento = 89%), reflujo, 4 h. EM (m/e) = 234.3 (M+H) . Paso 2: clorhidrato de la C- (3 , 5-difluor-fenil) -C-fenil-metilamina A la ( 3 , 5-difluor-fenil ) -fenil-metanona-oxima (1.0 g) en metanol (40 mi) se le añade paladio sobre C (Degussa E101N, 5%) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado este tiempo se separa el catalizador y se concentra el liquido filtra con vacio. Se disuelve el residuo en 10 mi de éter de dietilo y se forma la sal correspondiente por adición de una solución 10M de HCl en éter de dietilo. Se mantiene en agitación durante 5 minutos más, se aisla por filtración un precipitado fino, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (0.944 g, 86,1%, p.f.: 290-295°C, EM (El) = 219.1 (M) . Ejemplo 4.4 Obtención de la C- (2-cloro-5-nitro-fenil) -C-fenil-metilamina Se obtiene este compuesto por el método de Dejaegher y col., Synlett 113, 2002 (ver esquema de reacción 4).
Ejemplo 4.5 Obtención del clorhidrato de la C- (4-fluor-fenil) -C- (3-trifluormetil-fenil ) -metilamina En atmósfera de argón se añade por goteo el bromuro de 3-trifluormetilbencil-magnesio (20.3 mi) a una solución del 4-fluor-benzonitrilo (2.0 g) en éter de dietilo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 horas y se enfría antes de añadirle por goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (1M, 10.8 mi). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante una noche y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se le añaden 3 mi de acetato de etilo y después 4 mi de agua. Se filtra la mezcla reaccionante y se precipita el producto del líquido filtrado por adición de ácido clorhídrico concentrado en éter. Se aisla el compuesto epigrafiado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1.47 g, 30%). E (m/e) = 255.2 (2%), 254.2 (11%), 235.1 (100%). RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 9.41 (3H, s, NH) , 8.03 (1H, s) , 7.89-7.87, (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76-7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.70-7.64 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.67-7.63 (H, t, J = 8.5 Hz) , 7.32-7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz) . Ejemplo 4.6 Obtención del clorhidrato trifluormetil-fenil) -metilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 4.5, a partir de bromuro de 3-trifluormetil-fenil-magnesio y 4-metil-benzonitrilo . EM (m/e) = 250.1 (2%), 249.1 (100%) Ejemplo 4.7 Obtención del clorhidrato de la C- ( -metoxi-fenil ) -C- (3-trifluormetil-fenil) -metilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 4.5, a partir de bromuro de 3-trifluormetil-fenil-magnesio y 4-metoxibenzonitrilo . EM (m/e) = 250.1 (2%), 249.1 (100%). Ejemplo 4.8 Obtención del clorhidrato de la C- ( 4-trifluormetoxi- fenil) -C- (3-trifluormetil-fenil ) -metilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 4.5, a partir de bromuro de 3-trifluormetil-fenil-magnesio y 4-trifluormetoxibenzonitrilo . EM (m/e) = 267.2 (2%), 266.2 (24%), 265.2 (100%). Ejemplo 4.9 Obtención del clorhidrato de la C-isotiazol-5-il-C-fenil-metilamina Cl Paso 1: fenil-tiazol-2-il-metanona Se obtiene este compuesto por un método similar al descrito en A.J. Layton y col., J. Chem. Soc . (C) , 611, 1968. Paso 2: fenil-tiazol-2-il-metanona-oxima A la fenil-tiazol-2-il-metanona (0,5 g) en etanol (6 mi) se le añade el clorhidrato de la hidroxilamina (3 eq.) y carbonato sódico (3 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se aisla el precipitado por filtración y se lava con agua, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente gris. EM (m/e) = 207.1 (5), 206.1 (10), 205.1 (100% M+H+) . Paso 3: clorhidrato de la C-isotiazol-5-il-C-fenil- metilamina A una solución de la fenil-tiazol-2-il-metanona-oxima (0.1 g) en 1, 2-dimetoxietano (1.0 mi) se le añade el NaBH4 (0.078 g) . Después se añade lentamente a 0aC y en atmósfera de nitrógeno el TÍC14 (1.03 mi) . Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Después se le añade 10 mi de agua enfriada con hielo, se basifica la solución con una solución de hidróxido amónico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se secan con Na2S04 y se concentra a presión reducida. Se disuelve el producto en éter de dietilo y se filtra. Se tritura el producto del líquido filtrado por adición de HCl/éter de dietilo. Se seca el producto a 40°C con alto vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.041 g, 37%). EM (m/e) = 176.2 (5%), 175.3 (10), 174.2 (100%). Ejemplo 4.10 Obtención del clorhidrato de la C- (3-fluor-fenil) -C- (3- trifluormetil-fenil) -metilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 4.5 a partir del bromuro de 3 - 1ri f luormet i 1 - feni 1 -raagnes io y 3 - f luor-benzoni tri lo . E (m/e) = 254.2 (11%), 253.1 (100%) . Ejemplo 4.11 Obtención del clorhidrato de la C-fenil-C-piridazin-3-il-metilamina Cl Paso 1: fenil-piridazin-3-il-metanona-oxima Se forma la fenil-piridazin-3-il-metanona-oxima a partir de la fenil-piridazin-3-il-metanona [60906-52-7] de manera similar a la descrita para la fenil-tiazol-2-il-metanona-oxima (ejemplo 4.9). S (El) = 201.2 (15%), 200.1 (98 M+H+) , 183.1 (12), 182.1 (100%) . Paso 2: clorhidrato de la C-fenil-C-piridazin-3-il-metilamina Se disuelve la bis- ( 3-fluor-fenil ) -metanona-oxima (0.2 g) en metanol (8 mi). Se le añade paladio sobre C (0.043 g) formándose una suspensión y se extrae el aire del interior del matraz . Se añade hidrógeno gas desde un globo durante 4 horas hasta que la reacción haya finalizado, según la cromatografía de capa fina (CCF) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el producto formado en éter de dietilo, se filtra y se tritura el líquido filtrado por adición de HCl en éter de dietilo. Se separa el producto sólido por filtración y se seca a 40°C con alto vacío durante 5 horas, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.134 g, 60%). EM (m/e) = 173.2 (9%), 171.2 (3), 170.2, (14%), 169.1 (100%) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque es un es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es cicloalquilo C3-7 o es arilo o heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Ci-7, alquilo Ci-7 sustituido por halógeno, alcoxi Ci_7, alcoxi Ci-7 sustituido por halógeno, -C (O) -alquilo Ci-7, -S (O) 2-alquilo Ci-7, nitro o ciano; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-7; R4 es halógeno, alquilo Ci-7, alquilo Ci-7 sustituido por halógeno, alcoxi Ci_7, alcoxi Ci_7 sustituido por halógeno o nitro; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-7 o alquilo Ci-sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)m- o -CH20-; la línea de puntos denota un enlace o no; n es el número 1 ó 2 ; m es el número 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es un enlace y las demás definiciones son las descritas en la reivindicación 1.
  3. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque es fenilo monosustituido por halógeno, alquilo Ci-7 sustituido por halógeno o por alquilo Ci-7; R3 y R4 son hidrógeno y R1 es un resto arilo, sin sustituir o sustituido por flúor, ciano o nitro.
  4. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque los compuestos son: rac-N- ( { [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil-fenil ) -metil] - carbamoil } -metil ) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida rac-4-ciano-N- ( { [fenil- (3-trifluormetil-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida N- [ (benzhidril-carbamoil) -metil] -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ ( 3-cloro-fenil ) -fenil-metil] -carbamoil } -metil ) 4-fluor-benzamida rac-4-fluor-N- { [ ( fenil-m-tolil-metil ) -carbamoil] -metil} benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ ( -fluor-fenil ) -fenil-metil] -carbamoil } -metil ) -benzamida N- ( { [bis- ( 3-fluor-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ ( 3 , 5-difluor-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil) -4-fluor-benzamida rac-N- ( { [ (4-cloro-fenil ) - ( 3-trifluormetil-fenil ) -metil ] carbamoil } -metil ) -4-fluor-benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ (4-fluor-fenil) - (3-trifluormetil-fenil ) -metil ] -carbamoil } -metil ) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [ (3-fluor-fenil) - (3-trifluormetil-fenil ) -metil] -carbamoil} -metil) -benzamida rac-4-fluor-N- ( { [p-tolil- ( 3-trifluormetil-fenil ) -metil] carbamoil } -metil ) -benzamida ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico o N- ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil}-metil) -4-nitro-benzamida .
  5. 5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque es fenilo monosustituido or halógeno; R3 y R4 son hidrógeno, X es un enlace y R1 es heteroarilo sin sustituir o sustituido por nitro.
  6. 6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque los compuestos son: ( { [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-5-nitro-tiofeno-2-carboxilico ( { [ ( 4-cloro-fenil ) -fenil-metil ] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido rac-tiofeno-3-carboxílico ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil} -metil) -amida del ácido 5-nitro-tiofeno-2-carboxilico o ( { [bis- (3-fluor-fenil) -metil] -carbamoil } -metil ) -amida del ácido tiofeno-3-carboxílico .
  7. 7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es -(CH2)m- y las demás definiciones son las descritas en la reivindicación 1.
  8. 8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X es -CH20- y las demás definiciones son las descritas en la reivindicación 1. 9. Procesos para la obtención de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula
  9. III en presencia de un agente activador para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
  10. R1"XY QY XV en la que X = -(CH2)n- un compuesto de la fórmula en presencia de un agente de condensación o con un haluro de ácido, para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados nidos en la reivindicación 1 e Y es halógeno o hidroxi si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. 10. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de absorción de glicina.
  12. 12.Medicamento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
  13. 13. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en la que es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es cicloalquilo o es arilo o heteroarilo, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, está sin sustituir o sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, -C (O) -alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, nitro o ciano; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o nitro; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo RB es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)m-, -CH20- o -CH2NH- ; la línea de puntos denota un enlace o no; n es el número 1 ó 2; m es el número 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiátricos .
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