MX2009000713A

MX2009000713A - Inhibidores de jak para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos.

Info

Publication number: MX2009000713A
Application number: MX2009000713A
Authority: MX
Inventors: Pawel Dobrzanski; Bruce A Ruggeri
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-03-04
Also published as: EP2046340A2; NZ574212A; AU2007275562B2; JP5340931B2; EP2046340B1; US20080021013A1; WO2008011174A2; ES2437317T3; WO2008011174A3; NO20090415L; IL196517A; IL196517A0; AU2007275562A1; CA2658192C; KR101399180B1; CA2658192A1; JP2009544700A; BRPI0715196A2; KR20090035596A; HK1127301A1

Abstract

La invención proporciona un método para tratar trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásticos y otras enfermedades, en donde la activación de JAK2 contribuye a la patología, en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un derivado de pirrolocacarbazol fusionado, en donde el derivado de pirrolocarbazol fusionado inhibe la actividad de JAK2.

Description

INHIBIDORES DE JAK PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS Campo de la Invención La presente invención describe un tratamiento de trastornos mieloproliferativos (MPDs) y síndromes mielodisplásticos. Específicamente, la presente invención describe un tratamiento de MPDs y síndromes mielodisplásticos con un compuesto que es un inhibidor JAK2, y en particular, con un compuesto de pirrolocarbazol fusionado. Antecedentes de la Invención Los trastornos mieloproliferativos (MPDs) son malignidades clónales caracterizadas por una sobreproducción de uno o más lineamientos hematopoyéticos, con una diferenciación relativamente normal que resulta en una médula ósea hipercelular (BM). Se cree que los MPDs surgen en un singular, progenitor multiponente o célula madre, que domina el BM y la sangre. Los progenitores hematopoyéticos cultivados de paciente con MPDs, mostraron propiedades de crecimiento alteradas y un factor de independencia de crecimiento. La base molecular para ciertos MPDs no ha sido clara hasta que una serie de reportes recientes identificaron una sustitución de amino ácido singular V617F en el dominio de pseudoquinasa de JAK2 como una lesión molecular prevalente en vera policitemia (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis idiopática crónica (CIMF). Esta mutación fue encontrada en el 75% a 97% de pacientes con PV, y aproximadamente 40% a 50% de pacientes con ET y CIMF (James et al., 2005, Trends in Molecular Medicine 11, 546-554). De forma importante, no ha sido encontrada otra mutación en dominios quinasa o autoinhibidores de 85 de otras quinasas (Levine et al., 2005, Cáncer Cell 7, 387-397). De forma adicional, la mutación V617F ha también sido identificada en pacientes con síndromes mielodiplásticos (MDS). Basada en la estructura JAK2 predicha, la sustitución V617F interrumpe una interacción autoinhibidora entre el JH2 y los dominios de quinasa (JH1) de la proteína. De forma consecuente, los mutantes V617F fueron constitutivamente activos y confirieron un factor de independencia de crecimiento y activación STAT5 constitutiva cuando es expresada en células BaF3/EPOR (Levine et al., Cáncer Cell 2005, 7, 387-397; Kralovics et al., 2005, N, Engl. J. Med. 352, 1779.1790)). Los progenitores de eritroide que llevan a cabo la mutación V617F, crecen en la ausencia de eritroproteínas exógenas (EPO) y formaron colonias eritroides endógenas (EEC), un sello característico de MPDs y una inactivación siRNA mediada de JAK2 de formación EEC reducida. Finalmente, los ratones transplantados con células de médula ósea de múrido que expresan la mutación V617F, pero no un tipo salvaje de JAK2, desarrollaron características patológicas que se parecen de forma cercana el PV en los humanos, incluyendo una fuerte elevación de hemoglobina/hematocrito, leucocitosis, hiperplasia de megacariocitos, hematopoyesis extramedular que resulta en esplinomegalia y mielofibrosis de médula ósea (James et al., 2005, Natura 434, 1144-148; Wernig et al., 2006, Blood. 2006 Feb 14, [Epub arriba de la impresión]). Clínicamente, la presencia de mutación en pacientes con CIMF fue asociada con un trastorno mucho más agresivo, y una supervivencia significativamente más pobre (Campbell et al., 2006, Bloos, 2098-2100). Existe una necesidad en la técnica de contrarrestar el fenotipo asociado con el mutante o con la activación JAK2, y para tratar trastornos mieloproliferativos y síndromes mielodisplásticos asociados con la activación de JAK2. Breve Descripción de la Invención Los receptores de quinasa enlazados con tirosina (trk) son proteínas de transmembrana que contienen un dominio de unión de ligando extracelular, una secuencia de transmembrana y un dominio de quinasa de tirosina citoplásmicas. Las quinasas de tirosina función en una transducción de señal celular. La proliferación celular, diferenciación, migración, metabolismo y muerte programada son ejemplos de respuestas celulares mediadas por quinasa de tirosina. El JAK2 no es un receptor de quinasa de tirosina. Ha sido descubierto que los inhibidores JAK2 pueden ser utilizados para tratar trastornos mieloproliferativos y otros trastornos en donde la expresión constitutiva de JAK2, contribuye a un estado patológico. Además, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos mieloproliferativos y trastornos relacionados con una composición que contiene un derivado de pirrolocarbazol fusionado. Los trastornos mieloproliferativos y los trastornos asociados con la activación de JAK2, los cuales han sido tratados en el método de la presente invención incluye, pero no se limita a trastornos mieloproliferativos tales como, por ejemplo, vera policitemia (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), también llamada mielofibrosis idiopática crónica (CIMF), trastornos mieloproliferativos no clasificados (uMPDs), síndrome hipereosinofílico (HES) y mastocitosis sistémica (SM). En el método de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor JAK2 es administrada al sujeto. Para el adulto promedio de 70 kg, un régimen de dosis puede ser de, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg, dos veces al día. En algunas modalidades, la dosis para el adulto promedio es de aproximadamente 40 a 100 md, dos veces al día. En otras modalidades, la dosis para el adulto promedio es de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg, dos veces al día. En el método de la presente invención, la actividad de ciertas proteínas es reducida en la presencia de un derivado de pirrolocarbazol fusionado, tal y como fue comparado con la ausencia del pirrolocarbazol fusionado. Estas proteínas incluyen, pero no se limitan a JAK2, STAT5, STAT3M SHP2, GAB2, AKT y ERK. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra la inhibición de Actividad de Quinasa de JAK2 por CEP-701. La figura 2, muestra los resultados de PCR específico alelo (panel A) y un análisis de restricción de enzima (panel B), los cuales fueron llevados a cabo para confirmar la presencia de mutación V617F en 92 células HEL. Las células K562, que no albergan esta mutación, sirvieron como un control de tipo salvaje. Panel A: para PCR específico alelo, los primeros mutantes específicos generaron un producto 203 bp (flecha) del diagnóstico de la mutación; un producto 364 bp sirvió como un control interno para PCR. M, marcadores de peso Molecular; Planos 1 y 2, 92 células HEL mostrando el mutante 364bp y alelos de tipo salvaje, y el mutante 203 es alelo específico. El Plano 3, controla las células K562 que muestran únicamente el alelo de tipo salvaje 364bp. Panel B: Para análisis de restricción, un producto PCR que comprende la mutación V617F fue generado de 92 HEL y K562 de ADN, y digerido con una enzima de restricción BsaXI. No digerido (denotado por "-") y BsaXI digerido (denotado por " + ") productos PCR fueron mostrados como M, marcadores de peso molecular. El patrón de restricción predicho fue generado por un ADN K562. Dos preparaciones de ADN independientes fueron probadas para cada línea de célula. La figura 3, muestra los efectos de CEP-701 en la señalización JAK/STAT en la de 92 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas por 24 horas con CEP-701 a 0.1µ?, 0.3µ?, 1.0µ? y 3.0µ?, tal y como fue indicado. Los efectos en la señalización JAK2/STAT fueron evaluados por un manchado Western que utiliza anticuerpos de STAT3 y STAT5 fosfo-específicos, tal y como fue indicado, o por un protocolo de manchado Western/inmunoprecipitación (IP/WB) para JAK2: el anticuerpo de JAK2 total fue utilizado para IP, y la fosforilación fue evaluada por WB utilizando un anticuerpo de fosfotirosina. La expresión de Bclxl fue determinada por el manchado Western. La figura 4, muestra los efectos de CEP-701 en el crecimiento de 92 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado, por 24 horas y 48 horas. Los efectos en el crecimiento de célula fueron evaluados por un ensayo MTS. Los experimentos fueron llevados a cabo en un 10% FCS (Panel A y B) o sin suero (Panel C y D). El Panel A, mostró resultados de 24 horas de incubación en la presencia de un 10% de suero bovino fetal (FBS). El Panel B, muestra resultados a partir de 48 horas de incubación en la presencia de 10% de FBS. El Panel C muestra resultados a partir de 24 horas de incubación, sin FBS. El Panel D, muestra resultados después de 48 horas de incubación, sin FBS. Para los paneles del A al D, las cantidades en aumento de CEP-701 fueron adheridas a cultivos separados (mostrados en barras cubiertas); célula no tratadas son mostradas en la primera barra. La figura 5, muestra efectos de CEP-701 en el crecimiento de 92 células HEL con un compuesto rellenado cada 24 horas. Fueron incubadas 92 células HEL en 2% de FCS con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado, durante 72 horas. El CEP-701 fue rellenado cada 24 horas. Los efectos en el crecimiento de la célula fueron evaluados por un ensayo MTS. Las células no tratadas son mostradas en la primera barra. La figura 6, muestra los efectos de CEP.701 en la inducción de apoptosis en 82 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado, por 24 horas, 48 horas y 72 horas. La inducción de apoptosis fue analizada por un ensayo de liberación histona/ADN. El Panel A muestra un ensayo de 24 horas. El Panel B muestra un ensayo de 48 horas, y el Panel C muestra un ensayo de 72 horas.

La figura 7, muestra la inhibición de activación de STAT5 por CEP-701 en 92 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas con concentraciones en aumento de CEP-701 por 1 horas, 1.5 horas y 2.5 horas, tal y como fue indicado. Extractos enteros de células fueron preparados, y efectos en la fosforilación STAT5 fueron evaluadas por un manchado Western que utiliza anticuerpos específicos. Las bandas fueron cuantificadas y la extensión de la fosforilación fue normalizada a la cantidad total de STAT 5 en una muestra. Los resultados fueron mostrados como un porcentaje de la fosforilación STAT5 restante, tal y como fue comparado con las muestras tratadas de vehículo. El promedio de 5 experimentos es mostrado al final. En base en 5 experimentos independientes, el IC50 para la inhibición STAT5 en 92 células HEL, fue determinado para ser aproximadamente 10 nM. La figura 8, muestra la inhibición de la activación de STAT3 por CEP-701 en 92 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas con concentraciones en aumento de CEP-701 por 1 hora, 1.5 horas y 2.5 horas, tal y como fue indicado. Extractos enteros de célula fueron preparados, y efectos en una fosforilación STAT3 fueron evaluados por un machado Western que utiliza anticuerpos específicos. Las bandas fueron cuantificadas y la extensión de fosforilación fue normalizada con la cantidad total de STAT3 en una muestra. Los resultados son mostrados como un porcentaje de la fosforilación de STAT3 restante, tal y como fue comparado con muestras tratas de vehículo. El promedio de 5 experimentos es mostrado al final. El IC50 para inhibición de STAT3 en 92 células HEL es mostrado para ser aproximadamente 10 nM. La figura 9, muestra los efectos de un humano a1-AGP en una inhibición mediada CEP-701 de actividad STAT5 en 92 células HEL. Las 92 células HEL fueron incubadas por 1 hora con 1.0 mg/ml de a1-AGP, y con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado. Extractos enteros de célula fueron preparados, y efectos de fosforilación STAT5 fueron evaluados por un machado Western, utilizando anticuerpos específicos. Las bandas fueron cua ntif ¡cadas y la extensión de fosforilación fue normalizada a la cantidad total de STAT5 en una muestra. Los resultados fueron mostrados como un porcentaje de la fosforilación STAT5 restante, tal y como fue comparado con las muestras tratadas de vehículo. La coincubación con 1.0 mg/ml AGP cambiaron el IC50 para una inhibición STAT5 de 3µ?. La figura 10, muestra los efectos de CEP-701 (30 mg/kg) administrado subcutáneamente (dos veces al día) en 92 tumores xenoinjertos. Panel A: el crecimiento de tumores no tratados es mostrado por cuadrados, mientras que los tumores tratados son mostrados por triángulos. Panel B: muestra tumores no tratados escindidos o tratados.

La figura 11, muestra los efectos de CEP-701 en la señalización de JAK2/STAT en 92 tumores xenoinjertos HEL. Una sola dosis de CEP-701 (30 mg/kg) fue administrada de forma subcutánea a animales que tienen 92 tumores xenoinjertos HEL y los efectos en la activación de STAT5 y STAT3 fueron evaluados en 0, 1, 2, 4, 8 y 12 horas después de la administración de CEP-701 por un manchado Western. Las concentraciones intratumorales de CEP-701 fueron también determinadas. La figura 12, muestra un genotipo de muestras clínicas para la presencia de la mutación V617F por un alelo específico PCR. El paciente #648 y 650 diagnosticados con mielofibrosis idiopática crónica (CIMF) fueron probados para la mutación V617F por el alelo específico PCR. El tipo salvaje y los alelos específicos se amplifican como un fragmento 364bp, mientras que el 203bp, el producto PCR mutante específico indica la presencia de la mutación V617F. También son mostrados resultados para 92 HEL (que contienen el alelo mutante) y células de tipo salvaje K562. La figura 13, muestra el genotipo de muestras clínicas con una enzima de restricción BstX1. El producto PCR que comprende la mutación V617F fue digerido por BstX1, tal y como fue indicado. El SLC es un producto PCR no relacionado con JAK2 que contienen sitios de BstX1, el cual sirve como un control de la conclusión de la digestión.

La figura 14, muestras los efectos de CEP-701 en el crecimiento de cultivos principales de CD34 + , derivados del paciente #648 (ensayo XTT). Panel A: 24 horas. Panel B: 40 horas. La figura 15, muestra los efectos de CEP-701 en el crecimiento y supervivencia de CD34+ de cultivos principales derivados del paciente #648. Los progenitores hematopoyético CD34+ fueron purificados del paciente #648, y cultivados con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado. Panel A: las células fueron tratadas con CEP-701 por 24 horas y efectos en el crecimiento celular (células vivas) y apoptosis (Annexin V) fueron evaluados por un análisis FACS. Panel B: células tratadas por 24 horas CEP-701 fueron diluidas dentro de un medio fresco, y cultivado por 72 horas. El conteo celular fue determinado utilizando un tripano azul. T = 0 representa el número de células en el comienzo del experimento. La figura 16, muestra los efectos de CEP-701 en una señalización de JAK2/STAT de cultivos principales de CD34 + derivados del paciente #648. Los progenitores hematopoyéticos CD34+ fueron purificados del paciente #648, y cultivados con concentraciones en aumento de CEP.701, tal y como fue indicado, durante 1 hora. Los extractos de célula completos fueron preparados, y la expresión y fosforilación de STAT5, STAT3 fue analizada por un machado Western, que utiliza anticuerpos específicos. Para evaluar la actividad de JAK2, el JAK2 fue inmunoprecipitado, seguido por un manchado Western utilizando un anticuerpo específico antifosfotirosina (4G10). El manchado fue despojado y re-probado con un anticuerpo JAK2. LA ciclofilina y la actina ß sirvieron como controles internos. La figura 17, muestra los efectos de CEP-701 en SHP2 y la activación de Gab2 y la señalización de AKT y MAPK en cultivos primarios de CD34+ derivados del Paciente #648. Los progenitores hematopoyéticos CD34+ fueron purificados del paciente #648, y cultivados con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado, durante 1 hora. Los extractos de célula completos fueron preparados, y la expresión y fosforilación de varias moléculas de señalización fueron analizadas por el manchados Western, utilizando anticuerpos específicos. Panel A: Los efectos de CEP-701 en la activación de SHP2 y GAB2 fueron evaluados por anticuerpos fosfo- específicos (pSHP2 y pGAB2). Los niveles totales de expresión fueron analizados (SHP2 y GAB2). Panel B: Los efectos de CEP-701 en la señalización de MAPK y AKT fueron evaluados utilizando anticuerpos f osf o-específicos contra AKT (pAKT) y ERK (pERK). Los niveles totales de la expresión, fueron analizados utilizando anticuerpos específicos (AKT y ERK). La actina ß sirvió como un control interno. La figura 18, muestra los efectos de 24 horas de incubación con CEP-701 en la señalización de STAT5 en cultivos principales CD34 + , derivados del Paciente #648. Los progenitores hematopoyéticos CD34+ fueron purificados del paciente #648, y cultivados con concentraciones en aumento de CEP-701, tal y como fue indicado, durante 24 horas. Los extractos de célula completos fueron preparados, y la expresión y fosforilación de STAT5, y la expresión de Bclxl fue analizada por un manchada Western que utiliza anticuerpos específicos. La expresión de actina ß y ciclofilina sirvió como un control interno. Descripción Detallada de la Invención La presente invención describe métodos para el tratamiento de varios trastornos o síndromes asociados con la activación de JAK2 con derivados de pirrolocarbazol fusionados biológicamente activos, trastornos mieloproliferativos ( PSs) y síndromes mielodisplásticos. Entre los derivados de pirrolocarbazol fusionados útiles para el tratamiento de trastornos y/o síndromes son indolocarbazole y derivados de indenocarbazole. Más específicamente, la presente invención describe el tratamiento de MPDs y síndromes mielodisplásticos, y otros trastornos relacionados con la activación de JAK2 con un indolocarbazole. Los derivados de pirrolocarbazol fusionados útiles en tales trastornos, son conocidos en la técnica y pueden ser preparadas en cualquier número de formas por los expertos en la técnica. Incluyendo, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4,923,986 a urakata et al.; 5,705,511 a Hudkins, et al.; 5,808,060 a Hudkins, et al; Patente Norteamericana 6,127,401 a Singh, et al.; Patente Norteamericana No. 6,841, 567 a Hudkins, et al.; 6,630,500 a Gingrich, et al.; 5,756,494 a Lewis, et al.; 5,468,872 a Glicksman, et al.; 5,516,771 a Dionne, et al.; 6,306,849 a Hudkins, et al.; y 6,093,713 a Hudkins, et al.; las descripciones las cuales son incorporadas por referencia aquí dentro en su totalidad. En ciertas modalidades, los materiales de inicio en la preparación de indolocarbazoles, por ejemplo, K.252a y KT-5556, son ópticamente activos. El uso de K252a o KT5556 como material de inicio en la preparación de compuestos útiles en métodos de tratamiento descritos aquí dentro, pueden conducir a una transferencia parcial o completa de la actividad óptica a los derivados pirrolocarbazoles fusionados deseados. Tal y como fue utilizada anteriormente y a lo largo de la descripción, los siguientes términos, a no ser que se especifique de otra forma, deben de ser entendidos para tener los siguientes significados. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "aproximadamente" se refiere a un rango de valores ± 10% de un valor específico. Por ejemplo, "aproximadamente 20" incluye ± 10% de 20, o inclusive, 18 a 22. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "alquilo" se refiere a un hidrocarburo opcionalmente sustituido, derecho saturado o ramificado, que tiene de aproximadamente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono ahí dentro), preferentemente con de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (referido aquí dentro como "alquilo menor"). Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isoproprilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metil penilo, 2,2-dimetilbutilo, y 2,3-dimetilbutilo. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "alquenílo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente, teniendo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y uno o más dobles enlaces (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono ahí dentro), donde el alquilo es previamente definido. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente, que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y uno o más triples enlaces (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono ahí dentro), donde alquilo es previamente definido. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "arilo" se refiere a un sistema de anillo opcionalmente mono-, di- o tri-cíclico aromático que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono ahí dentro), con, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 carbonos siendo preferidos. Los ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. Tal y como fue utilizado aquí dentro, " a r i I a I q u i I o " se refiere a una mitad opcionalmente sustituida compuesta de un radical alquilo de soporte un sustituyente arilo, donde la mitad de aralquilo tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 22 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de átomos de carbono ahí dentro), con, de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 átomos de carbono siendo preferidos. Los ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 14 átomos de carbonos elementos de anillo, donde uno o más de los elementos de anillos del átomo de carbono es independientemente reemplazado por uno o más heteroátomos. En ciertas modalidades, el heteroátomo es seleccionado de S, O ó N. Los grupos heteroarilo que tienen un total de aproximadamente 5 a aproximadamente 14, más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, elementos de anillos de átomos de carbono y elementos de anillo de heteroátomo (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de rangos y números específicos de elementos de anillo de carbono y heteroátomo) son preferidos. Grupos ejemplares de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrilo, furilo, piridilo, piridina-N-óxido, 1 , 2 , 4. ti a d i azo I i I o , pirimidilo, tienilo, isotiazol, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinilo, tiófenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indoilo, purinilo, carbazoilo, benzimidazoilo e ¡soxazolilo. Los grupos heteroarilo pueden ser adheridos a través de un carbono o un heteroátomo al resto de la molécula.

Tal y como fue utilizado aquí dentro, "heteroarilalquilo" se refiere a un sistema de anillo opcionalmente sustituido, compuesto de un radical alquilo heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo y el aquilo sean previamente definidos. Los ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, 2-(1 H-pirrol-3-ilo)etilo,3- piridilmetilo,5-(2H-tetrazolilo)metilo, y 3-(pirimidin-2-ilo)-2- metilciclopentanilo. Tal y como fue utilizado aquí dentro, los términos "Pro", "Ser", "Gli" y "Lis" se refieren a los amino ácidos prolina, serina, glicina y lisina, respectivamente.

Tal y como fue utilizado aquí dentro, el término "amino ácido" denota una molécula que contiene tanto un grupo amino y un grupo carboxilo. Las modalidades de amino ácidos incluyen a-amino ácidos; por ejemplo, ácidos carboxílicos de la fórmula general HOOC-CH(NH2)-(cadena lateral). Las cadenas laterales de amino ácidos, incluyen que mitades que ocurran naturalmente y mitades que no ocurran naturalmente. Las cadenas laterales de amino ácido que no ocurren naturalmente, son mitades que son utilizadas en lugar de las cadenas laterales de amino ácido que ocurren naturalmente en, por ejemplo, amino ácidos análogos. Ver, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, Segunda Edición, Worth Publishers, Inc, 1975, páginas de la 73 a la 75, incorporada como referencia aquí dentro. Los a-amino ácidos preferidos incluyen glicina, alanina, prolina, ácido glutámico y Usina que tienen la configuración D, la configuración L, o como un racemato. Tal y como fue utilizado aquí dentro, el término "Glc" se refiere a glucosa. Tal y como fue utilizado aquí dentro, el término "sustancialmente enriquecido", cuando se refiere a estereoisómero o un centro de estereoisómero, denota al menos aproximadamente 60%, preferentemente 70%, más preferentemente aproximadamente 80%, aún más preferentemente aproximadamente 90% de un estereoisómero o un centro de estereoisómero que predomina en la mezcla, con al menos aproximadamente 95% de un esterepisomero o centro de estereoisómero siendo más preferido. En algunas modalidades preferidas, el compuesto es "sustancialmente enantioméricamente puro", eso es, en al menos 97.5%, más preferentemente 99%, inclusive más preferentemente 99.5% de uno forma estereoisómerica predomina. Tal y como fue utilizado aquí dentro, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, tal y como fue descrito aquí dentro que puede ser terapéuticamente efectivo para inhibir o tratar los síntomas de una enfermedad particular, trastorno o condición. Dichas enfermedades, trastornos o condiciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas condiciones patológicas asociadas con la actividad de JAK2, donde el tratamiento comprende, por ejemplo, inhibir la actividad del mismo al hacer contacto con las células, tejidos o receptores con compuestos de la presente invención. Además, por ejemplo, el término "cantidad efectiva", cuando es utilizado en conexión con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de trastornos mieloprolif erativos, se refiere al tratamiento de los síntomas, enfermedades, trastornos y condiciones comúnmente asociadas con trastornos mieloproliferatívos. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del alcance de sonido del juicio médico, adecuadas para hacer contacto con los tejidos de seres humanos y animales son una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones de problema proporcionales con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, donde el compuesto padre es modificado al hacer sales ácidos o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen pero no se limitan a, sales de ácido mineral o sales de ácido orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales álcali o sales orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos, y sus similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternarias del compuesto padre formado, por ejemplo, de ácido inorgánicos no tóxicos y ácidos orgánicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y sus similares, y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanesulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y sus similares. Estas sales fisiológicamente aceptables son preparadas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, al disolver las bases amina libres con un exceso de ácido en alcohol acuoso, o neutralizar un ácido carboxílico libre con una base de metal álcali tal como un hidróxido, o con una amina. Los compuestos descritos aquí dentro a través de la presente invención, pueden ser utilizados o preparados de forma alternativa. Por ejemplo, muchos compuestos que contienen amino pueden ser utilizados o preparados por una adición de sal de ácido. A menudo, dichas sales mejor el aislamiento y las propiedades de manejo del compuesto. Por ejemplo, dependiendo en los reactivos, condiciones de reacción y sus similares, compuestos como los descritos aquí dentro pueden ser utilizados o preparados, por ejemplo, como sus sales de hidrocloruro o tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas las formas quirales y racémicas, N-óxido-hidratos, solvatos e hidratos de sal de ácido, son también contemplados para estar dentro del alcance de la presente invención. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "hidrato" se refiere a un compuesto de la presente invención el cual es asociado con agua en la forma molecular, por ejemplo, en donde el enlace H- OH no está dividido y, puede ser representado, por ejemplo, por la fórmula R H20, donde R es un compuesto de la presente invención. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato incluyendo, por ejemplo, monohidratos (R H20) o polihidratos (R nH20 donde n es un entero >1) incluyendo, por ejemplo dihidratos (R 2H20), trihidratos (R 3H20) y sus similares, o hemihidratos, tal como, por ejemplo, R n/2H20, R n/3H20, R nMH20 y sus similares, donde n es un entero. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "solvato" se refiere a un compuesto d la presente invención que es asociado con solvente en la forma molecular, por ejemplo, en donde el solvente es unido de forma coordinada, y puede ser representado, por ejemplo, por la fórmula R. (solvente), donde R es un compuesto de la presente invención. Un compuesto dado puede formar mas de un solvato incluyendo, por ejemplo, monosolvatos (R. (solvente)) o polisolvatos (R. n(solvente)) donde n es un entero >1) incluyendo, por ejemplo, disolvamos, tal como, por ejemplo, R. n/2(solvente), trisolvatos (R.3(solvente)), y sus similares o hemisolvatos, tal como, por ejemplo, R.n/2(solvente), R. n/3(solvente), R. n/4(solvente) y sus similares, donde n es un entero. Los solventes aquí dentro incluyen solventes mezclados, por ejemplo, metanol/agua, y como tal, los solvatos pueden incorporar uno o m + as solventes dentro del solvato. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "hidrato de sal de ácido" se refiere a un complejo que puede ser formado a través de la asociación de un compuesto que tiene una o más divisiones de base, con al menos un compuesto que tiene una o más divisiones de ácido, o a través de la asociación de un compuesto que tiene una o más divisiones de ácido con al menos un compuesto que tiene una o más divisiones de base, siendo dicho compuesto asociado adicionalmente con moléculas de agua para formar un hidrato, donde dicho hidrato es previamente definido, y R representa el complejo descrito anteriormente aquí dentro. Los compuestos descritos aquí dentro a lo largo de la descripción, pueden ser utilizados o preparados de formas alternativas. Por ejemplo, los compuestos que contienen amino pueden ser utilizados o preparados como una sal de adición de ácido. A menudo, dichas sales mejoran el aislamiento y las propiedades de manejo del compuesto. Por ejemplo, dependiendo en los reactivos, las condiciones de reacción y sus similares, compuestos tal y como fueron descritos aquí dentro pueden ser utilizados o preparados, por ejemplo, como sus sales de clorhidrato o sales de tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas las formas quirales y racémicas, N-óxido, hidratos, solvatos e hidratos de sal de ácido, son también contemplados para estar dentro de la presente invención. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "paciente" se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferentemente humanos. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "profármaco" se refiere a compuestos específicamente diseñados para maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan el sitio de reacción deseado, las cuales son comúnmente inactivas o mínimamente efectivas para la actividad deseada, a través de biotransformación son convertidos en metabolitos biológicamente activos. Tal y como fue utilizado aquí dentro, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto al arreglo de los átomos o grupos en el espacio. Tal y como fue utilizado aquí dentro, "N-óxido" se refiere a compuestos donde el átomo de nitrógeno básico de, ya sea el anillo heteroarilo o la amina terciaria es oxidizada para dar un soporte de nitrógeno cuaternario una carga formal positiva, y un átomo de soporte de oxígeno adherido un carga formal negativa. Tal y como fueron utilizados aquí dentro, los términos "tratamiento" y "tratado" tal y como fueron utilizados aquí dentro de forma de tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), curativo y/o tratamiento paliativo. Cuando cualquier variante ocurre más d una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Las combinaciones de sustituyentes y/o variantes son permisibles únicamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables.

Es creído que las fórmulas químicas y nombres utilizados correctamente aquí dentro y que reflejan de firma precisa los compuestos químicos subyacentes. Sin embargo, la naturaleza y valor de la presente invención no depende en la formulación teórica adecuada de esta formulación, en su totalidad o en parte. Además, es entendido que las fórmulas utilizadas aquí dentro, así como los nombres químicos atribuidos a los compuestos correspondientemente indicados, no sen pretendidos para limitar a la presente invención de ninguna forma, incluyendo la restricción a cualquier forma tautomérica de cualquier isómero específicamente óptico o geométrico, excepto donde dicha estereoquímica es claramente definida. Consecuentemente, en ciertas modalidades, la presente invención es dirigida a métodos para tratar trastornos mieloproliferativos que comprenden el administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un inhibidor JAK2. En ciertas modalidades, el inhibidor JAK2 es unpirrocarbazol fusionado. En ciertas modalidades, el pirrocarbazol fusionado es un indolocarbazole, y en otras modalidades, es un indenocarbazole. En modalidades particulares, el pirrocarbazol fusionado tiene la estructura de la Fórmula I: Fórmula I o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: los anillos B y F, independientemente, son fenilo o heteroarilo; R1 es independientemente H; alquilo; arilo; arilalquilo; heteroarilo;heteroarilalquilo; -COR9; -OR10; CONR7R8; -N R7R8; (CH2)PNR7R8; -(CH2)pOR10; -0(CH2)POR10; o -0(CH2)PNR7RB; R2 es independientemente H; -S02R9; -C02R9; un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos; un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos, donde cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 5 de carbonos,, o un alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o tres grupos R27; donde X es CHR16 o NR16, donde R2 puede ser opcionalmente combinado junto para formar un enlace furano a través de sus 2 a 5 posiciones, y donde las 2 a 5 posiciones del furano de enlace son opcionalmente sustituidos con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del furano de enlace es disustituido con R17 y R18; R3, R4, R5 y R6, independientemente, son H; arilo; heteroarilo; F; Cl; Br; I; -CN; -CF3; -N02; -OR10; (CH2)pOR10; -0(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -C02R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH = NOR11; -CH = NR9; - CH = NNR 2R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)PNR7R8; -(CH2)PNHR14, un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos; o alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos; donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son cada uno, opcionalmente independientemente sustituido con uno de los tres grupos R27; X es: alquileno que tiene de 1 a 3 carbonos opcionalmente sustituidos con al menos uno de H, =0, =NOR11, OR11, -OCOR9, -OCONR7R8, -0(CH2)pNR7R8, -0(CH2)pOR1°, arilo, arilalquilo, heteroarilo, -S02R9; -C02R9, -COR9, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos o un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos, donde cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 5 carbonos o alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno de los tres grupos R27; -O-; -S(0)y-; N(R16); CHR16; -CH2Z-; -Z-CH2-; o CH2ZCH-; donde Z es C(OR11 )(R1 ), O, S, C( = 0), C( = NOR11), NR 1; donde X es CHR16 o NR16, entonces R2 y R16 pueden ser opcionalmente combinados juntos para formar un enlace furano a través de sus 2 a 5 posiciones, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidos con R28 y R29, respectivamente; y la posición 3 del enlace furano es disustituida con R 7 y R 8; A1 y A2, independientemente, son H, -OR11, -SR11, o -N(R1 )2; o, combinados juntos, forman una división que es =0, = S, o =NR11; B1 y B2, independientemente, son H, -OR11, -SR11, o - N(R 1)2; o, combinados juntos, forman una división que es =0, = S, ó =NR11; con el proviso de que al menos un par de A1 y A2, o B1 y B2 es combinado junto para formar =0; R7 y R8, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, un alquilo teniendo de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; R12 y R13, independientemente, son H, alquilo, arilo que tienen 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; o, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R14 es independiente, el residuo de un amino pacido después del grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R 5 es independientemente, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R16 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos, arilo o heteroarilo; donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres grupos R27; o cuando X es CHR16 o NR16, entonces R2 y R16 puede opcionalmente ser combinados juntos, para formar un enlace furano a través de sus 2 a 5 posiciones, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidas con R28 y R29, respectivamente, la posición 3 del enlace furano es disustituido con R17 y R18; R 7 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos; o =-acilo que tiene de 2 a 6 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONHC6H5; CH2Y, donde Y es OR19, SOR20, NR21R22 o SR23, N3, C02R15, S-Glc, CONR2 R25; CH = NNHCONH2; CH2NHCONHR16; o R 7 y R 8 pueden ser opcionalmente ser combinados juntos para formar -CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)20-, =0 ó -CH2N(CH3)C02-; R19 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R20 es independientemente alquilo, que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo arilo o heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R21 y R22, independientemente, son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis, o acilo que tiene de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R21 y R22 es Pro, Ser, Gli, Lis o acilo. R23 es independientemente un arilo, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R24 y R25, independientemente son H, un alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos; fenilo, o hidroalquilo de 1 a 6 carbonos; o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R es independientemente arilo; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F; Cl; Br; I; -CN; -N02; -OR10; -0(CH2)PN R7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-tetrahidropiranilo; -N R7R8; -NR10COR9; -NR 0CO2R9; NR10CONR7R8; -NHC( = NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH = NNR 2R13; -CH = NOR11; -CH = NR9; -CH = NNHCH(N = NH)NH2; -S02NR12R13; -P( = 0)(OR 1)2; o -OR14; R28 es independientemente alquilo, que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, a r i I a I q u i I o que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR1°, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8, o -(CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8, o -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, la pirrolocarbazol tiene la estructura de la Fórmula II: o un estereoisomero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde; R1 es independientemente H, alquilo, fenilo; arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, de 5 a 6 heteroarilos juntos, heteroarilalquilo; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; (CH2)PNR7R8; -(CH2)pOR10; -0(CH2)POR1°; o -0(CH2)PNR7R8; R3, R4, R5 y R6, independientemente, son H, fenilo; de 5 a 5 heteroarilo juntos; F; CL; Br; I; -CN; CF3; -N02; -OR10; (CH2)pOR10; -0(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -; -NR1°CONR7R8; -S(0)yR11; -C02R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH = NOR11; -CH = NR9; -CH = NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos, o alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos; donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno o tres grupos R27; X es -CH- o N; A1 es A2, independientemente son H, -OR11, -SR11 o - N(R1 )2; o combinados juntos, forman una división que es =0, = S o =NR1 ; B1 y B2 independientemente son H, -OR1 , -SR22 o -N(R11)2 o, combinados juntos forman una división que es =0, =S, ó = NR11; con el proviso de que al menos un par de A1 y A2, o B1 y B2 sea combinado junto para formar =0; R7 y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman-de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos o heteroarilo; R12 y R13, independientemente son H, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R15 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R16 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R17 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, o O.acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONHC6H5; CH2Y, donde Y es OR19, SOR20, NR21R22 ó SR23, N3; C02R15; S-Glc; CONR24R25; CH = NNHCONH2; CONHOR10; CH = NOR10; CH = NNHC( = NH)NH2; CH = NN(R26)2; ó CH2NHCONHR16; ; ó R17 y R 8 son opcionalmente combinados juntos para formar -CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)20-, =0 ó -CH2N(CH3)C02-; R19 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R20 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o un grupo heterocíclico que incluye un átomo de nitrógeno; R2 y R22, independientemente, son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis ó acilo que tiene de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R21 y R22 es Pro, Ser, Gli, Lis o acilo; R23 es independientemente un arilo, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo heterocíclico que incluye un átomos de nitrógeno; R24 y R25, independientemente, son H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilo juntos; R26 es independientemente alquilo; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F; Cl; Br; I; - CN; -N02: -OR10; -0(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O- tetrahidropiranila; -NR7R8; - NR10COR9; -NR10CO2R9; - NR10CONR7R8; -NHC( = NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH = NNR12R13; -CH = NOR11; -CH = NR9; -CH = NNHCH(N = NH)NH2; -S02NR12R13; -PO(OR11)2; o -OR14; R28 es independientemente alquilo, que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)POC( = 0)NR7R8, ó -(CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8, ó -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. En ciertas otras modalidades, el pirrocarbazol fusionado tiene la estructura de la Fórmula III ó un estereoisómero o una sal farmacéuticamente ptable del mismo, donde R3, R4, R5, R6, R17, R18, R28, R29 y X son tal y como fueron descritos anteriormente para los compuestos de la Fórmula II. En algunas modalidades preferidas, R3, R4, R5 y R6 son cada uno H. En otras modalidades del método de la presente invención, el pirrocarbazol fusionado es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III donde: R3, R4, R5 y R6, independientemente, son H; fenilo; F; Cl; -OR10; (CH2)POR10; -NR7R8; -CHO; -(CH2)PNR7R8; o un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos; donde el grupo alquilo es ópticamente sustituido con uno a tres grupos R27; X es -CH- o N; R7 y R8, independientemente, son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno con el cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R9 es independientemente alquilo, que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R 1 es independientemente H, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; R12 y R13, independientemente, son H, alquilo, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos. R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R 7 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, o O-acilo que tiene de 2 a 6 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONC6H5; CH2OH;CH2OCH3; CH2OC(CH3)3; CH2NH2; C02CH3 ó CONR24R25; R24 y R25, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o j.unto con el nitrógeno con el cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, - CN, -N02, -OR 0; 0(CH2)pNR7R8, -OCOR9; -OCONHR9; -O- tetrahidropiranila; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; NR10CONR7R8; -NHC( = NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH = NNR12R13; -CH = NOR11; -CH = N R9; -CHNNHCH(N = NH)NH2; -S02NR12R13; -PO(OR11)2 ó - OR14; R28 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, a r i I a I q u i I o que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8 o - (CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, a r i I a I q u i I o que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8, o -(CH2)PNR7R8, p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades, el pirrocarbazol fusionado tiene la estructura de la Fórmula III, donde: R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, fenilo, F, Cl, -OR10, -N R7R8, -(CH2)PNR7R8, o alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula III, el indolocarbazole de la Fórmula III es sustancialmente enantioméricamente puro. En modalidades preferidas donde el indolocarbazole de la Fórmula III es sustancialmente enentioméricamente puro, tiene la es estructura: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R3, R4, R5, R6, R17, R18, R28, R29, y X son tal y como fueron descritos anteriormente por los compuestos de la Fórmula II y las modalidades de la Fórmula III descritas aquí dentro. En algunas modalidades preferidas R3, R4, R5, y R6 del indolocarbazole de la Fórmula III son cada uno H. En otras modalidades: R3, R4, R5 y R6 independientemente son H, Cl, alquilo de 1 a 4 carbonos, -OR,ü, CH2OR10, NR7R8, CH2NR7R8 o CONR7R8; R7 y R8 independientemente son H o alquilo de 1 a 4 carbonos; R10 es independientemente H o alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R17 es independientemente OH o O-n-alquilo, que tiene de 1 a 4 carbonos; R 8 es independientemente H, CH2OH, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3 o C02CH(CH3)2; o R28 es independientemente CH3; y R29 es independientemente H o CH3. En modalidades adicionales de los compuestos de la Fórmula I, el pirrolocarbazol tiene la estructura de la Fórmula I- A: Fórmula I-A o un estereoisomero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es independientemente H, alquilo, fenilo, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos; 5 a 6 heteroarilos juntos, heteroarilalquilo; -COR9; -OR10; -GONR7R8; -NR7R8; (CH2)PNR7R8; -(CH2)pOR10 o -0(CH2)PNR7R8; R2 es independientemente H; S02R9; -C2R9; -COR9; un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos; alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos; o un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos; donde cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 5 carbonos, o alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno de tres grupos R27; donde cuando X es CHR16, entonces R2 y R16 puede ser opcionalmente combinados juntos, para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidos con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del enlace furano es disustituida con R17 y R18; R3, R4, R5 y R6 independientemente, son H; fenilo, de 5 a 6 heteroarilos juntos; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -N02; -OR10; (CH2)POR10; -0(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -N R 7 R 8 ; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR 0CONR7R8; -S(0)yR11; -C02R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH = NOR11; -CH = NR9; -CH = NNR 2R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)PNR7R8; -(CH2)PNHR14, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, o alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos; donde los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; X es CHR16, o un alquileno que tiene de 1 a 2 carbonos opcionalmente sustituidos con al menos uno de OH, =0, = NOR11, OR11, -OCOR9, -OCONR7R8; -0(CH2)pNR7R8; - 0(CH2)pOR10; arilo, arilalquilo, heteroarilo, -S02R9; -C02R9, - COR9, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos o un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos, donde cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilcarbniloxi que tiene de 2 a 5 carbonos, o alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; A1 y A2, independientemente son H, -OR11, -SR11 o - N(R11 )2¡ o combinados forman una división que es =0, =S o = NR11 ; B y B2 independientemente son H, -OR11, -SR11 o -N(R11)2 o combinados, forman una división que es =0, =S o =NR11; con el proviso de que al menos un par de A1 y A2, o B1 y B2 es combinado para formar =0; R7 y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos R9 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H; alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; arilo que tiene de 6 a 10 carbonos o heteroarilo; R12 y R13, independientemente son H, alquilo, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; o junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R14 es independientemente al residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido: R 5 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R16 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; o cuando X es CHR16, entonces R2 y R 6 puede opcionalmente ser combinado para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidos con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del enlace furano es di-sustituido con R17 y R 8 R17 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, u O-acilo que tiene de 2 a 6 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; CONHC6H5; CH2Y, donde Y es OR19, SOR20, NR21R22 o SR23; N3l C02R15, S-Glc; CONR2 R25, S-Glc; CONR R25; CH = NNHCONH2, CONHOR10, CH2NHCONHR16; o R17 y R18 son opcionalmente combinados para formar un -CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)20-, =0, o -CH2N(CH3)C02-; R19 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R20 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo arilo o heterocicloalquilo que incluye un átomos de nitrógeno; R21 y R22 independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis o acilo que tienen de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R21 y R22 es Pro, Ser, Gli, Lis o ailo; R23 es independientemente un arilo, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un grupo heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R24 y R25 independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R26 es independientemente arilo; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OR10; 0(CH2)pN R7R8, -OCOR9; -OCONHR9; -O-tetrahidropiranila; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; NR 0CONR7R8; -NHC( = NH)NH2; -NR 0SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH = NNR12R13; -CH = NOR11; -CH = NR9; -CHNNHCH(N = NH)NH2; -S02NR1 R13; -PO(OR11)2 ó - OR14; R28 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8, o -(CH2)PNR7R8; R es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo 1ue tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8; o -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I-A, el compuesto tiene la siguiente estructura: donde: R2 es independientemente -C02R9; -COR9, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27; R3, R4, R5 y R6, independientemente son H, fenilo; Cl; - OR10; (CH2)pOR10; -NR7R8; -(CH2)PNR7R8, o un alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos; donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27: R7 y R8 son independientemente H, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; R 2 y R13 independientemente H, alquilo, arilo que tiene 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R 6 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OR10; 0(CH2)PN R7R8, -OCOR9; -OCONHR9; -O-tetrahidropiranila; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; NR10CONR7R8; -NHC( = NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH = NNR 2R13; -CH = NOR11; - C H = N R 9 ; -CHNNHCH(N = NH)NH2; -S02NR12R13; -PO(OR1 )2 ó - OR14; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades de las modalidades de los compuestos de la Fórmula l-A, el compuesto tiene la siguiente estructura: donde: R2 es independientemente -C02R9; -COR9, alquil que tiene de 1 a 4 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27; R7 y R8 independientemente son H, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman de 5 a 6 heterocicloalquilos juntos, que opcionalmente contienen un anillo adicional de átomo de nitrógeno; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; o fenilo; R10 es independientemente H, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo del grupo carboxilo es removido; R27 es independientemente fenilo, un anillo de 5 a 6 heteroarilos juntos, -OR10; 0(CH2)pNR7R8, -OCOR9; -OCONHR9; -O-tetrahidropiranila; -NR7R8; -NR10COR9; -NR 0CO2R9; - NR10CONR7R8; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -C02R9; CONR7R8; -COR9; -CH2OR7; -OR14; p es un entero que tiene de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2. El pirrolocarbazol fusionado dentro del alcance de la presente invención, también puede ser representado por la Fórmula IV. Los derivados de la Fórmula Preferida IV son referidos aquí dentro como compuestos del IV-1 a través IV-4, inclusive. Los derivados funcionales que son representados por la Fórmula IV son: Fórmula IV 0 un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: (a) R2 y R16 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, hidroxialquilo de 1 a 3 carbonos y alquenilo de 3 a 6 carbonos, con el proviso de que tanto R2 y R 6 no son H; (b) A1 y A2 son ambos hidrógeno y R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H o cerca de dos de ellos son F, Cl, Br, I, N02, CN ó OH; NHCONHR7 donde R7 es C6H5, de un alquilo que tiene de 1 a 3 carbonos, con el proviso de que únicamente R1, R2, R5 y R6 es NHCONHR7; CH2OR7; alquilo de 1 a 3 carbonos; CH2OCONHC2H5 o NHC02CH3; y (c) cuando A1 y A2 son combinados juntos para representar O; y R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrógeno. Los compuestos de preferidos de la Fórmula IV para su uso en cualquiera de los diversos métodos de la presente invención, son aquellos compuestos IV-1 a IV-4 en la Tabla 1, donde son hechas las siguientes sustituciones. TABLA 1 Compuesto (1) R2 R16 IV-4 CH2CH2CH2OH CH2CH2CH2OH (1) R3, R4, R5, R6 son hidrógenos. A1 y A2 son hidrógeno- (2) A 1.5 a 1.0 de la mezcla de los componentes IV-2 e IV-3. La presente invención también describe compuestos representados por la siguiente Fórmula V: Fórmula V en donde R5 representa halógeno, CH2OCONHR14 o NHCO14 (en donde R14 representa un alquilo menor); R3 representa hidrógeno o halógeno; y X representa C02CH3, CH2OH o CONHR15 (en donde R15 representa hidrógeno, un alquilo menor sustituido hidroxi o un arilo), con el supuesto de que la combinación de R5 = halógeno, R3 = hidrógeno, y X = C02CH3 o CH2OH, y la combinación de R5 =R3 =halógeno y X = C02CH3, y la combinación de R5 = R3 = Br y X = CONHC6H5 son excluidos. Las formas estereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula V son adecuados para su uso en los métodos de la presente invención. En ciertas modalidades, el pirrolocarbazol fusionado tiene la estructura de la Fórmula VI: Fórmula VI en donde X representa CH2S(0)R16 (en donde R16 representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico que incluye un átomo de hidrógeno), CH2SR16, CH = NN(R17)2 (en donde R17 representa arilo), CH2NHCONHR18 (en donde R18 representa un a r i I o o alquilo menor), o CH2C02CH3- Las formas estereoisoméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula VI son adecuados para su uso en los métodos de la presente invención. La presente invención también describe los compuestos representados por la siguiente Fórmula VII: Fórmula VII en donde uno de R2 y R 6 es hidrógeno y el otro es a I i I o , ambos son alilo o una sal farmacéuticamente aceptable c mismo. El pirrolocarbazol fusionado puede también ser compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VIII: Fórmula VIII en donde R5 representa CH(SC6H5)2, CH(-SCH2CH2S-), CH2SR24 (en donde R24 representa benzimidazol-2-ilo, furfurilo, 2-dimetilaminoetilo, o 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ilo), o CH = NR25 (en donde R25 representa pirrolidin-1 -ilo, pirr¡din-2-¡lamino, guanidino, morfolino, dimetilamino, o 4-met¡lpiperazin-1 -ilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras modalidades preferidas, el pirrolocarbazol fusionado es: Aún más preferentemente, el pirrolocarbazol fusionado es sustancialmente enantioméricamente puro. En una modalidad adicional, el pirrolocarbazol es: CEP-701 como fue utilizado aquí dentro, el compuesto que tiene esta estructura es referido como un "CEP-701". Los pirrolocarbazoles fusionados para su uso en el método de la presente invención pueden ser formulados, individualmente o en combinación, dentro de composiciones farmacéuticas por la mezcla con excipientes y transportadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones pueden ser preparadas para su uso en administración parenteral, particularmente en la forma de soluciones líquidas o suspensiones, para administración oral, particularmente en la forma de líquido, tabletas o cápsulas, o intranasalmente, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles. La composición puede ser administrada de forma conveniente en una forma de unidad de dosis, y puede ser preparado por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos son descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980). Las formas administración de dosis líquidas para administración oral, incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. En adición al compuesto activo, las formas de administración de dosis pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilo, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1 ,3-butilglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, groundnut, maíz, germinado, oliva, castor y aceites de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, glicoles de polietileno y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfumado. Las formas de aplicación de dosis para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de aplicación de dosis sólida, el compuesto activo es mezclado con al menos un inerte, un transportador o sal farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) llenadotes o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) unidores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (e) agentes que retardan la solución tales como parafina; (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de humectación tales como, por ejemplo, alcohol cetilo y monoestereato de glicerol; (h) absorbentes tales como calina o arcilla bentonita; y (i) lubricantes tales como talco, calcio, estearato, estereato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, sulfato laurilo de sodio y una mezcla de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de aplicación de dosis puede también comprender agentes de amortiguación. Las composiciones sólidas o un tipo similar también pueden ser utilizadas como llenadotes en cápsulas de gelatina con llenado suave y duro, utilizando dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como un alto peso molecular de glicoles de polietileno y los similares. Las composiciones sólidas de un tipo similar, también pueden ser utilizadas como llenadotes en cápsulas de gelatina de llenado suave y duro, utilizando dichos excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como un alto peso molecular de glicoles de polietileno y sus similares. Los compuestos activos también pueden encontrarse en una forma micro-encapsulada con uno o más excipientes tal y como fue mencionado anteriormente. En las formas de administración de dosis sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Dichas formas de aplicación de dosis pueden también comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales aparte de los diluyentes inertes, por ejemplo., lubricantes en tabletas y otros auxilios en forma de tableta tal como estereato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de aplicación de dosis pueden también comprender agentes de amortiguación. Ellos pueden opcionalmente contener agentes de opacificación, y pueden también ser de una composición que libera el/los ingrediente(s) activo(s) únicamente, o preferencialmente, en una cierta parte del trayecto intestinal, opcionalmente, en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustación, las cuales pueden ser utilizadas, incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las forma de aplicación de dosis opcional de los compuestos de la presente invención pueden variar, dependiendo en las factores tales como el tipo y el grado del progreso del trastorno mieloproliferativo, el estatus total de salud del paciente,, la edad y el peso del paciente, la potencia del compuesto, y la ruta de administración. La optimización de la forma de aplicación de dosis del compuesto se encuentra dentro de la técnica ordinaria, y los valores dentro de los rangos proporcionados aquí dentro incluyen cualquier valor que caiga dentro del rango. Los ingredientes activos en las formulaciones para su uso en el método de la presente invención, es efectivo cuando una concentración en el plasma está cercana a aproximadamente 1 a aproximadamente 20µ?, incluyendo cualquier valor dentro de este rango, incluyendo pero sin limitarse a 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 y 19 µ?. en algunas modalidades preferidas, el compuesto es administrado para alcanzar una concentración en el plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 µ?. En otras modalidades preferidas, el compuesto es administrado para alcanzar una concentración en el plasma de aproximadamente 7.5 a aproximadamente 15 µ?. En ciertas modalidades de la presente invención, la forma de administración del compuesto es de aproximadamente 200 pg/kg a aproximadamente 1 g/hg del peso corporal por día. Más preferentemente, la forma de administración del compuesto es de aproximadamente 250 pg/kg a aproximadamente 3 mg/kg del peso corporal por día. Más preferentemente, la forma de aplicación del compuesto, es de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 2.3 mg/kg del peso corporal por día. Más preferentemente, la forma de aplicación del compuesto s de aproximadamente 0.8 mg/kg a aproximadamente 1.3 mg/kg del peso corporal por día. En ciertas modalidades, la dosis diaria para el adulto promedio (aproximadamente 70 kg) es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 40 mg a 250 mg, o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg. Más preferentemente, la dosis diaria es de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg. La dosis diaria puede ser normalmente administrada una vez al día, dos veces al día, tres veces al día a cuatro veces al día. En algunas modalidades, el régimen de aplicación de dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg, dos veces al día. En otras modalidades, es de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg, dos veces al día. En modalidades adicionales, la dosis es de aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg, dos veces al día. En el método de la presente invención, cunado una cantidad terapéutica del inhibidor JAK2 es administrada, la actividad de un número de otras proteínas en la presencia del inhibidor JAK2 es menor que la actividad de otras proteínas en la ausencia del inhibidor JAK2. Estas otras proteínas son, por ejemplo, un número de las siguientes proteínas: JAK2, STAT5, STAT3, SHP2, GAB2, AKT y ERK. La presente invención es adicionalmente ilustrada por los siguientes ejemplos. Los ejemplos son proporcionados para propósitos de ilustración únicamente, y no deben de ser construidos como limitantes del alcance o contenido de la presente invención de ninguna forma. EJEMPLOS Células del paciente y líneas de célula HEL 92.1.7. El HEL 92.1.7 línea de célula eritroleuceniia humana fue comprada por ATCC (TIB-180) y las células fueron crecidas en RPMI 160 media con 2 mM L-glutamina ajustada para contener 1.5 g/L bicarbonato de sodio, 4.5 g/L glucosa, 10 mM HEPES; y 1.0 mM piruvato de sodio y suero fetal de bovino, 10% tal y como fue recomendado. CEP-701 o vehículo fue adherido a un medio completo, y fue incubado tal y como fue indicado. CD34 + . La sangre periférica fue recolectada de pacientes diagnosticados con MPDs en el Centro de Cáncer de la Universidad de Pensilvania después del consentimiento informado. Las células de sangre fueron separadas por una centrifugación de gradiente Ficoll (Pharmacia). La capa de célula mononuclear fue removida y lavada. Las células mononucleares > fueron incubadas con gránulos inmunomagnéticos anti-CD34 y las células CD34+ fueron purificadas utilizando el sorteador de célula magnética Autoras (Miltenyi Biotech, todos los protocols con cuentas y recomendaciones del aparato por manufacturador). Las células CD34+ fueron lavadas y contadas. Las células fueron ya sea utilizada fresca o congelada como células viables en 10% DMSO. Las células CD34+ fueron cultivadas en un medio IMDM que contiene 20% del sustituto de suero (BIT 9500, Stem Cell Technologies, Vancouver). Las células fueron incubadas con un factor de célula madre, interleuquina 6 e interleuquina 3 por 3 a 5 días para su expansión inicial. Después de la incubación inicial, fue adherida eritropoyetina al medio de cultivo. Las células fueron adicionalmente expandidas por 2 a 5 días, hasta que las células adecuadas estuvieron disponibles para los experimentos. Todas las quitocinas fueron obtenidas de R&D Systems. Los pacientes con Mielofibrosis Idiopática Crónica (CIMF) fueron genotipos que utilizan el PCR y los métodos de Restricción Digestiva descritos anteriormente. Los pacientes #648 y #650 fueron encontrados para llevar la mutación V617F, tal y orno fue mostrado por el alelo específico PCR (Figura 12) y una digestión BsaXI (Figura 13). En la figura 14, el producto SCL PCR fue utilizado como un control. Antes de la digestión con BsaXI, el producto SCL 496 bp es cortado dentro de fragmentos de 356 bp, 110bp y 30bp. Ejemplo 1 Inhibición de Actividad de Quinasa JAK2 por CEP-701 El CEP-701 fue probado por su habilidad para inhibir la actividad de quinasa de baculovirus JAK2 expresado en una placa de ensayo microtituladora, utilizando la detección de fluorescencia de tiempo resulto (TRF). Los 96 platos de alto enlace Costar (Corning Costar #3922, Corning, NY) fueron primeramente cubiertos con 100 pL/depósito de 10 pg/mL Neutravidin (Pierce #31000, Rockford, IL) en una salida Tri- amortiguada (TBS) a 37°C por 2 horas, seguida por 100 pL/depósito de 1 pg/mL 15-mer sustrato de péptido (biotinilo- amino-hexanilo-EQEDEPEGGYFEWLE-amida (SEC ID NO:8), Infinity Biorech Research and Resource, Aston, PA) a 37°C por otra hora. La mezcla de ensayo de JAK2 (volumen total = 100 pL/depósito) que consiste de 20 mM HEPES (pH 7.2) 0.2 µ? ATP, 1mM MnCI2, 0.1% de suero de bovino albumino (BSA), y concentraciones que varían de CEP-701 (diluidas en DMSO; 2.5% DMSO final en el ensayo) fueron entonces adheridas al plato de ensayo. La enzima (15 ng/ml JAK2 Lote # JAK2[318], JAK2-2.1) fue adherido, y la reacción fue permitida para proceder a temperatura ambiente por 20 minutos. La detección del producto fosforilado fue llevada a cabo al adherir 100 pL/depósito de Eu-N1 anticuerpo PY100 etiquetado (PerkinElmer Life Sciences #AD0041, Boston, MA) diluido 1:5000 en TBS que contiene 0.05%: Tween-20 y 0.25% BSA. La incubación a temperatura ambiente, entonces procedió por una hora, seguida por la adición de 100 µ L de una solución de mejoramiento (PerkinElmer Life Sciences #1244-105, Boston, MA). El palto fue gentilmente agitado y después de treinta minutos, la fluorescencia de la solución resultante fue medida utilizando la En Visión PerkinElmer 2100 (ó 2102) de lector de plato multietiquetado. La inhibición de curvas fue generada en duplicados y trazados como un porcentaje de inhibición en contra de Iog10 de la concentración del compuesto. La data fue analizada por una regresión no lineal al ajustarse a la respuesta de dosis sigmoidal (pendiente que puede variar) ecuación en GraphPad Prism, tal y como se describe a continuación: y = inferior + (superior - inferior)/(1 + 10(los IC50-x)*Hillslope) donde y es el % de inhibición en una concentración dada de un compuesto, x es el logaritmo de la concentración del compuesto, inferior es el % de inhibición en la concentración de compuesto menor probada, y suprior es el % de inhibición en la concentración del compuesto mayor examinada. Los valores para inferior y superior fueron fijados a 0 y 100, respectivamente. Los valores de IC50 de curvas individuales fueron promediados y reportados como el medio del valor ICso-La concentración de CEP-701 en contra de la actividad de JAK2 fue trazada (Figura 1). El CEP-701 fue medida para tener un IC50 de 0.9 ± 0.2 nM. Ejemplo 2 A. Alelo PCR específico para mutación Val617Phe El genotipo de las líneas de célula y las muestras de paciente fueron llevados a cabo tal y como fue descrito en Baxter, E.J. et al. (2005) "Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders" Lancet 365:1054-1061. Un enfoque dual, incluyendo el alelo PCR específico y los análisis de restricción de enzima fue utilizado para determinar el estatus de la mutación V617F. El ADN del paciente fue preparado de granulocitos o células mononucleares que utilizan un Equipo de Purificación de ADN Genómica Mago (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante, a no ser que sea notado de otra forma. Las reacciones PCR fueron llevadas a cabo utilizando el Equipo de Núcleo PCR del Promega, de acuerdo con las instrucciones del fabricador, a no ser que sea notado de otra forma. Brevemente, de 80 a 200 ng de ADN fue amplificado en una reacción PCR (temperatura de recocimiento. De 58°C, 38 a 44 ciclos) utilizando la primera reversa común (5'-ctgaatagtcctacagtgttttcagtttca-3') (SEC ID No; 1) y dos primeros de adelante. El primero fue un primer mutante específico (5'-agcatttggttttaaattatggagtatatt-3') (SEC ID NO:2) que contiene una pérdida intencional en el tercer nucleótido del 3' extremo para mejorar la especificidad y la cual genera un producto 203 bp que indica una presencia de la mutación V617F. El segundo primer adelantador (5'-atctatagtcatgctgaaagtaggagaaag-3') (SEC ID NO:3) amplifica un fragmento 364 bp de los alelos mutados y de tipo salvaje, y sirve como un control interno. Los resultados son ahora conocidos en la Figura 2 (Panel A). Ambas 92 muestras HEL muestran la amplificación del control interno, así como el producto 203 bp del alelo mutante. El K562 sirvió como un control de tipo salvaje. B. Ensayo de Restricción Basado en Enzima de un Genotipo JAK2 La mutación G?T la cual resulta en la sustitución V617F elimina una restricción de sitio para una enzima BsaXI de restricción presente en el tipo salvaje JAK2. Además, la resistencia a BsaXI identifica la mutación V617F. Para evaluar la presencia de la mutación en las líneas de célula y las muestras de Paciente, 200 g de ADN genómico que comprende la posición 617 del JAK2 fue amplificado por PCR (57°C, 40 a 44 ciclos) utilizando el primer adelantador (5'-gggtttcctcagaacgttga-3') (SEC ID NO:4) y la primera reversa (5'-tcattgctttcctttttcacaa-3') (SEC ID NO:5). El fragmento 460 bp resultante fue digerido con BsaXI por 3 a 4 horas, y analizados en un 2% de gel de agarosa. El alelo de tipo salvaje genera fragmentos de 241 bp, 189 bp y 31 bp, donde el alelo mutante permanece intacto. Los fragmentos de ADN amplificados del las 92 células HEL fueron resistente a la digestión con BsaXI, mientras que los fragmentos amplificados de células K562 fueron completamente digeridos por BsaXI. Para controlar la finalización de la digestión, un fragmento de ADN de un gene SLC humano que contiene el sitio BsaXI, fue amplificado y digerido con BsaXI. El adelantador (5'-tcctggggtcttctgtcttg-3') (SEC ID NO:6) y la reversa (5'-cctgagaggcaatgggagta-3') (SEC ID NO:7) primeros amplificados con un producto SLC 496 bp, el cual fue digerido dentro de fragmentos 356 bp, 110 bp y 30 bp. Los resultados son ahora mostrados en la Figura 1 (Panel B). Ejemplo 3 Efectos de CEP-701 en proliferación de célula Las células CD34+ purificadas y expandidas fueron contadas y colocadas dentro de 96 platos de depósito para un ensayo XTT. Las células fueron tratadas con ya sea u inhibidor JAK2 o un vehículo 24 a 72 horas y una viabilidad relativa de célula fue ensayada, utilizando el reactivo XTT (Pruebas Moleculares) de acuerdo con las recomendaciones del fabricador. Las células HEL 92.1.7 (2x104/depósito) colocadas dentro de 96 platos de depósito fueron tratados con CEP-701 ó un vehículo por 24 a 72 horas, y viabilidad de célula fue ensayado por un reactivo MTS (Promega), tal y como fue recomendado. La viabilidad de célula fue evaluada por células HEL 92.1.7 tratadas con CEP-701 (Figura 4, Paneles A-D). En el Panel a, las células fueron evaluadas 24 horas después de la incubación en la presencia del suero de bovino fetal (FBS) y antes del tratamiento con CEP-701 en comparación a la viabilidad sin tratamiento con el medicamento). El CEP-701 redujo la viabilidad de células a aproximadamente 50% (con 3.0 µ? CEP-701). En el Panel B, las células fueron evaluadas 48 después de la incubación en la presencia de suero de bovino fetal (FBS) y antes del tratamiento con CEP-701 en comparación con la viabilidad sin tratamiento con medicamento. El CEP-701 redujo la viabilidad de las células a aproximadamente 50% (con 3.0 µ? CEP-701) en un patrón similar al del Panel A. En el Panel D, las células fueron evaluadas 48 después de la incubación con CEP-701 sin FBS. El CEP-701 redujo la viabilidad de células a aproximadamente % (con 3.0 µ? CEP-701) en un patrón similar al mostrado en el Panel B. La figura 5 muestra los efectos del CEP-701 en la disponibilidad de las células HEL crecidas en la presencia de un suero de becerro fetal (FCS) con el medicamento restaurado cada 24 horas. En este experimento, las células HEL 92.1.7 fueron expuestas al fármaco por 72 horas, y evaluadas para la viabilidad en el ensayo MTS. El CEP-701 redujo la viabilidad de la células a menos del 5% (con 1.0 µ? CEP-701). Los ensayos MTS indican que el CEP-701 inhibe el crecimiento de 92 células HEL que llevan a cabo la mutación V617F. La figura 6, muestra los efectos de CEP-701 o inducción apoptosis en células HEL 92, tal y como fue medido por un ensayo de liberación de ADN/histona. El ensayo muestra el CEP-701 inducido apoptosis. Ejemplo 4 Análisis de efectos de CEP-701 en caminos de señalización Los efectos de CEP-701 en caminos de señalización fueron evaluados por inmunoprecipitación y/o manchado Western que utiliza anticuerpos específicos, y extractos de célula completos preparados de líneas de célula y muestras de paciente cultivadas. Los extractos de célula completos fueron preparados en un amortiguador lisis: (20 mM Tris-HCI (pH 7.5), 150 mM NaCI, 1mM Na2EDTA, 1mM EGTA, 1% Trito, 2.5 mM pirofosfato de sodio, 1mM beta-glicerofosfato, 1 mM Na3V04, 1 pg/ml leupeptina) suplementada con inhibidores de proteasa (Mini Completo, Diagnóstico Roche). La concentración de proteína fue determinada, y cantidades iguales (10 a 30 pg/camino) fueron separados en un gel SDS-PAGE. Las proteínas fueron transferidas a un filtro de nitrocelulosa, y niveles de expresión y/o fosforilación fueron evaluados utilizando anticuerpos específicos, tal y como fue recomendado por los fabricadores. Los manchados fueron desarrollados utilizando el Sistema West Pico de Superseñal (Pierce), de acuerdo a las instrucciones del fabricador. La activación de JAK2 fue determinada por un protocolo de inmunoprecipitación/manchado Western. Brevemente, el JAK2 fue inmunoprecipitado a partir de 250 pg de extracto con un anticuerpo de JAK2 que utiliza un Paquete de Inicio de Inmunoprecipitación (Amersham Biosciencies) tal y como fue recomendado. El mancho Western siguiente, la fosforilación de tirosina de JAK2 fue evaluada al sondear con el anticuerpo específico de fosfo-tirosina 4G10 (Upstate). En la figura 3, el Panel A muestra una inhibición dependiente de dosis de fosforilación de STAT5 al aumentar las concentraciones de CAP-701 (de 0.1 a 3.0 µ? CEP-701). El Panel B muestra la inhibición de la fosforilación de JAK2 y STAT3 con concentraciones en aumento de CEP-701 (de 0.03 a 1.0 µ?). El panel B también muestra una inhibición dependiente de dosis de la expresión de BcIXL (un efector de flujo descendente de señalización de JAK2/STAT5). La figura 7 muestra la inhibición de fosforilación de STAT5 después de 1.0, 1.5 y 2.5 horas de exposición a las concentraciones en aumento de CEP-701. El porcentaje de inhibición de 5 experimentos es mostrado al final. El IC50 para la inhibición de STAT5 en células HEL 92.1.7 es aproximadamente de 10 nM, lo cual debería de traducir la supresión clínicamente significativa de una señalización de JAK2/STAT5. La figura 8 muestra la inhibición de la fosforilación de STAT3 después de 1.0, 1.5 y 2.5 horas d exposición a concentraciones en aumento de CEP-701. El promedio de inhibición de 5 experimentos es mostrado al final. El IC50 para la inhibición de STAT3 en células HEL 92.1.7 es de aproximadamente 10 nM, lo cual debería de traducir la clínicamente significativa de la señalización de JAK2/STAT. La figura 9 muestra los efectos de a1-AGP en CEP-701- inhibición mediada de la actividad de STAT4 en células HEL 92. Tal y como fue mostrado en la figura 9, 1.0 mg/ml de a1-AGP cambió el IC50 para la inhibición de STAT5 a 3 µ?. Estas concentraciones se pueden leer in vivo en un régimen de aplicación de dosis de 80 mg, por ejemplo.

Ejemplo 5 Efectos de CEP-701 en el crecimiento de Xenoinjertos de Tumor HEL 92 El efecto de CEP-701 en el crecimiento del tumor fue evaluado (tal y como fue comparado con el control de vehículo) en ratones que soportan xenoinjertos HEL 92. Brevemente, 30 mg/kg de CEP-701 fue administrado de forma subcutánea dos veces al día, y los volúmenes del tumor fueron evaluados en días selectos, tal y como se mostró en la figura 10. Él crecimiento del tumor fue inhibido por CEP-701, y los volúmenes del tumor en el CEP-701 de los ratones tratos fueron significativamente reducidos. Los efectos de CEP-701 en la señalización de JAK2/STAT en xenoinjertos HEL 92 fueron también evaluados. En este estudio, lo animales que tiene tumores HEL 92 recibieron una sola dosis de CEP-701 (30mg/kg, s.c.) y la cinética de la inhibición de STAT5 y STAT3 fue evaluada en diferentes puntos de tiempo por un manchado Western. Tal y como fue demostrado en la figura 11, el EP-701 fuertemente suprime la fosforilación de STAT5 y STAT3 con una inhibición máxima observada de 2 a 4 horas después de la administración del fármaco. La cinética de la inhibición se correlacionó muy bien con la concentración de CEP-701 en tumores, que confirma adicionalmente la habilidad del CEP-701 para suprimir la señalización de JAK2/STAT in vivo.

Ejemplo 6 Muestra de Paciente El CEP-701 fue mostrado para inhibir el crecimiento de células CD34+ aisladas del Paciente #648 en un ensayo XXT (figura 14). Las concentraciones en aumento de CEP-701 (0.03 µ?, 0.1 µ? y 0.3 µ?) redujeron el crecimiento de células de 24 (Panel A) a 48 horas (Panel B). La figura 15, muestra la fluorescencia del sorteador de célula activado (FACS) del análisis de cultivos primarios CD34 + derivados del Paciente #648 tratado con CEP-701. En el Panel A, las barras blancas indican el número de células vivas. Las barras negras en e\ Panel A indican la inducción de apoptosis tal y como fue medida por Aneexin V. En el Panel B de la figura 15, las barras negras indican el número de células CD34 + vivas, las cuales son tratadas por 24 horas con concentraciones en aumento de CEP-701, y que fueron diluidas dentro de un medio fresco y cultivadas 72 horas adicionales. El conteo de célula fue determinado utilizando tripano azul. La figura 16 muestra los efectos de CEP-701 en la señalización de JAK2/STAT en cultivas primarios CD34 + , derivados del Paciente #648. Los progenitores hematopoyéticos CD34+ fueron purificados del paciente #648, y cultivados con concentraciones en aumento (30nM, 100nM, 300nM y 1000nM) de CEP-701, tal y como fue indicado, por una hora. La expresión y fosforilación del STAT5, STAT3 fue analizada por el manchado Western, utilizando anticuerpos específicos. Para evaluar la actividad de JAK2, el JAK2 fue inmunoprecipitado, seguido por un manchado Western utilizando el anticuerpo específico antifosfotirosina (4G10). El CEP-701 fue mostrado para inhibir la señalización de JAK2/STAT en células precursoras CD34+ cultivadas que llevan la mutación V617F, y derivados de un paciente con PD. Los efectos de CEP-701 en la activación de SHP2, GAB2, AKT y ERK fueron evaluados en células CD34+ cultivadas derivadas del Paciente #648. El manchado Western fue utilizado para examinar la fosforilación y expresión de SHP2, GAB2, (figura 17, Panel A) y AKT y ERK (figura 17, Panel B). Las concentraciones en aumento de CEP.701 fueron adheridas a cultivos primarios de células CD34+ derivada del Paciente #648. Las concentraciones fueron utilizadas cuando 0 (por ejemplo, solamente el vehículo), 30, 100, 300 y 1000 n de CEP-701. El CEP-701 fue mostrado para inhibir los múltiples caminos de señalización involucrados en la proliferación y supervivencia de las células precursoras CD34 + , sugiriendo un apague general en el nivel del receptor en las células que llevan la mutación V617F. En el Panel B, la expresión de gen de cuidado, ß-actina, fue utilizado como un control. Las células del Paciente #648 fueron también evaluadas en un experimento que examina la expresión y fosforilación de STAT5 y la expresión de BCL-XL, un objetivo con flujo descendente de señalización de JAK2/STAT (figura 18). Concentraciones de aumento de CEP-701 fueron adheridas a cultivas primarios de células CD34 + , derivadas del Paciente #648. Las concentraciones utilizadas fueron 0 (por ejemplo., solamente el vehículo), 30, 100, 300 y 1000 nM de CEP-701. La expresión de genes de cuidado, ß-actina y ciclofilina fueron utilizados como un control. El CEP-701 fue mostrado para inhibir la señalización de JAK2/STAT y la expresión Bclxl en esas células. La exposición prolongada para CEP-701 (por ejemplo., administración de dosis múltiple) puede resultar en una desregulación de la expresión STAT5. A medida que los expertos en la técnica apreciarán, numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles en la luz de lo descrito anteriormente. Es, por lo tanto entendido que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la presente invención puede ser practicada de otra forma que la especificada aquí dentro, y el alcance de la presente invención es pretendido para comprender todas las variaciones.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar trastornos mieloproliferativos que comprende el administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que es un inhibidor de JAK2.
2. El método, tal y como se describe en la reivindicación 1, donde el inhibidor de JAK 2 es un pirrolocarbazol fusionado.
3. Un método para tratar trastornos mieloproliferativos que comprende el administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: los anillos B y F, independientemente, son fenilo o heteroarilo; R1 es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; -COR9, -OR10, -CONR7R8, -NR7R8, -(CH2)PNR7R8; -(CH2)pOR10; -0(CH2)pOR10, ó -0(CH2)pNR7R8; R2 es independientemente H, -S02R9, -C02R9, -COR9, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos; alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos, o un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos; donde cada grupo de hidroxilo del monosacárido, independientemente, es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 5 carbonos, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; donde cuando X es CHR16 o NR16, entonces R2 y R16 puede opcionalmente ser combinados juntos para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y donde la posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidos con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del enlace furano es disustituido con R17 y R18; R3, R4, R5 y R6, independientemente son H, heteroarilo, F.CI, Br, I, -CN, -CF3, -N02, -OR10, (CH2)pOR10, -0(CH2)pN R7R8, -OCOR9, -OCONHR9, -CH2OR14, -NR7R8, -NR10COR9, NR10CO2R9, -NR10CONR7R8, -S(0)yR11, -C02R9, -COR9, - CONR7R8, -CHO, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNR12R13, - (CH2)pS(0)yR9, -CH2SR15, -CH2S(0)yR14, -(CH2)PNR7R8; - (CH2)PNHR14, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, o alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos; donde los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos con uno a tres grupos R27; X es: un alquileno que tiene de 1 a 3 carbonos opcionalmente sustituidos con al menos uno de OH, =0, =NOR11, OR11, -OCOR9, -OCONR7R8, -0(CH2)pNR7R8, -0(CH2)pOR10, ariló, arilalquilo, heteroarilo, -S02R9, -C02R9, -COR9, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos, o un monosacárido que tiene de 5 a 7 carbonos, donde cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, es opcionalmente reemplazado por un alquilo que tiene de 1 q 4 carbonos, alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 5 carbonos o alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos; y donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; -O-, -S(0)y-, N ( R 16 ) ; CHR16, -CH2Z-, -Z-CH2, ó -CH2ZCH2-, donde Z es C(OR11)(R11), O, S, C( = 0), C( = NOR11) o NR11, donde cuando X es CHR16 o NR16, entonces R2 y R16 puede opcionalmente ser combinados juntos para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidas con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del enlace furano es disustituida con R17 y R18, A1 y A2, independientemente son, H, -OH11, -SR11 o -N(R11)2 ó, combinados juntos forman una división que es =0, = S, ó =NR11; B1 y B2 independientemente son H, -OR11, -SR11 ó -N(R11)2 ó, combinados juntos forman una división que es =0, =S ó = NR11 ; con la condición de que al menos un par de A1 y A2, o B y B2 es combinado junto para formar =0; R7 y R8 independientemente son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H ó alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R1 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, heteroarilo; R12 y R13, independientemente son H, alquilo que tiene de 6 a 10 carbonos o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido, después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R15 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R16 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquenilo que tiene de 2 a 8 carbonos, alquinilo que tiene de 2 a 8 carbonos, arilo o heteroarilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con al uno a tres grupos R27; o cuando X es CHR 6 ó NR16, entonces R2 y R16 puede opcionalmente ser combinada junto para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituidas con R28 y R29, respectivamente, y la posición 3 del enlace furano es disustituido con R17 y R 8, R17 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos ó O-acilo que tiene de 2 a 6 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONHC6H5; CH2Y, donde Y es OR19, SOR20, NR R22 ó SR23, N3, C02R15, S-Glc, CONR2 R25, CH = NNHCONH2, CONHOR10, CH = NOR10; CH = NNHC( = NH)NH2; CH = NN(R26)2; ó CH2NHCONHR16, ó R 7 y R18 pueden opcionalmente ser combinados juntos para formar -CH2NHC02-, -CH20(CH3)20-, = 0 ó - CH2N(CH3)C02-; R19 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, ó acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R20 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo arilo o heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R21 y R22, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis, o un acilo que tiene de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R21 y R22 es Pro, Ser, Gli, Lis o acilo; R23 es independientemente un arilo, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R24 y R25, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R26 es independientemente arilo; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, - CN, .N02, -OR 0, -0(CH2)PNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9; O- tetrahidropiranilo, -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CO2R9, NR10CONR7R8, -NHC( = NH)NH2, -NR10SO2R9; -S(0)yR11, -C02R9, -CONR7R8, -CHO, -COR9, -CH2OR7, -CH = NNR12R13, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNHCH(N = NN)NH2, -S02NR12R13, P( = 0)(OR11)2 ó -OR14, R28 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)POC( = 0)N R7R8 '-(CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8 ó -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2.
4. El método, tal y como se describe en la reivindicación 3, donde el compuesto tiene la estructura: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : R es independientemente H, alquilo, fenilo, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, de 5 a 6 heteroarilos juntos; heteroarilalquilo, -COR9, -OR10, -CONR7R8, -NR7R8; (CH2)PNR7R8, -(CH2)pOR10, -0(CH2)pOR1° ó -0(CH2)PNR7R8; R3, R4, R5 y R6, independientemente son H, fenilo, un heteroarilo de 5 a 6, F, Cl, Br, I -CN, -CF3, -N02, -OR10, (CH2)pOR10, -0(CH2)pNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9, -CH2OR14, -NR7R8, -NR 0COR9, -NR10CO2R9, -NR10CONR7R8, -S(0)yR , -C02R9, -COR9, -CONR7R8, -CHO, -CH = NOR11, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNR12R13, -(CH2)PS(0)yR9, -CH2SR15, CHS(0)yR14, -(CH2)PNR7R8, -(CH2)PNHR14, alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, donde los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; X es -CH- ó N; A1 y A2, independientemente son H, -OR11, -SR 1 ó - N(R11)2, ó combinados juntos para formar una división que es = 0, =S ó = N R 11 ; B1 y B2, independientemente son H, -OR11, -SR11, ó -N(R 1)2, ó combinados juntos forman una división que es =0, =S ó =NR11; con el proviso de que al menos un par de A1 y A2, ó B1 y B2 es combinado junto para formar =0¡ R7 y R8, independientemente son H, o alquilo de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, heteroarilo; R12 y R13, independientemente son H, alquilo, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R15 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R 6 es independientemente H, un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R17 es independientemente OH, O-n-alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONHC6H5, CH2Y, donde Y es OR10, SOR20, NR21R22 ó SR23, N3, C02R15, S-Glc, CONR2 R25, CH = NNHCONH2, CH2NHCONHR16; ó R17 y R18 son opcionalmente combinados juntos para formar - CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)20-, =0 ó -CH2N(CH3)C02-, R19 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o un acilo que tiene de 2 a 5 carbonos; R20 es independientemente alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, grupo arilo o heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R21 y R22, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis o acilo que tiene de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R2 y R22, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, Pro, Ser, Gli, Lis, o un acilo que tiene de 2 a 5 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R2 y R22 es Pro, Ser, Gli, Lis 0 acilo; R23 es independientemente un arilo, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, un grupo heterocicloalquilo que incluye un átomo de nitrógeno; R24 y R25, independientemente son H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R26 es independientemente arilo; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, - CN, .N02, -OR10, -0(CH2)pNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9; O- tetrahidropiranilo, -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CO2R9, NR10CONR7R8, -NHC( = NH)NH2, -NR10SO2R9; -S(0)yR11, -C02R9, -CONR7R8, -CHO, -COR9, -CH2OR7, -CH = NNR 2R13, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNHCH(N = NN)NH2, -S02NR12R13, P( = 0)(OR1 )2 ó -OR14, R28 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)POR10, -(CH2)POC( = 0)NR7R8 (CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, a r i I a I q u i I o que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)POC( = 0)NR7R8 ó -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2.
5. El método, tal y como se describe en la reivindicación 4, donde el compuesto tiene la estructura: o un estereoisomero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R3, R4, Rs y R6, independientemente son H, fenilo, F, Cl, - OR 0, (CH2)pOR10, -NR7R8, -CHO, -(CH2)PNR7R8, o un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos; donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27; X es-CH- ó N; R7 y R8, independientemente sin H o alquilo de 1 a 4 carbonos o, junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o heteroarilo; R 0 es independientemente H, o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; R 2 y R13, independientemente son H, alquilo, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman de 5 a7 heterocicloalquilos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxi o es removido; R17 es independientemente OH- O-n-alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, ó O-acilo que tiene de 2 a 6 carbonos; R18 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, CONHC6H5, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC(CH3)3, CH2NH2, C02CH3 ó CONR2 R25; R24 y R25 son independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos, fenilo o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, - CN, .N02, -OR10, -0(CH2)pNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9; O-tetrahidropiranilo, -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CO2R9, NR 0CONR7R8, -NHC( = NH)NH2, -NR10SO2R9; -S(0)yR11, -C02R9, -CONR7R8, -CHO, -COR9, -CH2OR7, -CH = NNR 2R13, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNHCH(N = NN)NH2, -S02NR12R13, P( = 0)(OR11)2 ó -OR14, R28 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8 '-(CH2)PNR7R8; R29 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alcoxi que tiene de 1 a 4 carbonos, arilalquilo^ que tiene de 7 a 10 carbonos, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC( = 0)NR7R8 ó -(CH2)PNR7R8; p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2.
6. El método, tal y como se describe en la reivindicación 5, donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, fenilo, F, Cl, -OR10, -NR7R8, -CHO, - (CH2)PNR7R8, ó un alquilo que tiene de 1 a 8 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno de tres grupos R27.
7. El método, tal y como se describe en la reivindicación 4, donde el compuesto tiene la estructura: 0 un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: R3, R4,R5 y R6, independientemente son H, Cl, alquilo de 1 a 4 carbonos, -OR10, CH2OR10; NR7R8, CH2NR7R8 ó CONR7R8; R7 y R8 son independientemente H, o un alquilo de 1 a 4 carbonos; R10 es independientemente H o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R17 es independientemente OH, ó O-n-alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R18 es independientemente H, CH2OH, C02CH3, CO2CH2CH3, C02CH2CH2CH3 ó C02CH(CH3)2; R28 es CH3; y R29 es independientemente H o CH3-
8. El método, tal y como se describe en la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la estructura:
9. El método, tal y como se describe en la reivindicación 3, donde el compuesto tiene la estructura: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde (a) R2 y R16 son cada uno independientemente seleccionado el grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 6 carbonos, hidroxialquilo de 1 a 3 carbonos y alquenilo de 3 a 6 carbonos, con el proviso de que tanto R2 y R16 no son H; (b) A1 y A2 son ambos hidrógenos y R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H o cerca de dos de ellos son F, Cl, Br, I, N02, CH, OH, NHCONHR7, donde R7 es alquilo de 1 a 4 carbonos, con el proviso de que únicamente uno de R3, R4, R5 y R6 es NHCONHR7, CH2OR10, alquilo de 1 a 4 carbonos, CH2OCONHC2H5 ó NHC02CH3 y (c) cuando A1 y A2 son combinados juntos para representar = 0, y R3, R4, R5 y R6, cada uno siendo hidrógeno.
10. El método, tal y como se describe en la reivindicación 3, donde el compuesto tiene la estructura: 0 un estereoisomero o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R2 es independientemente -C02R9, -COR9, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno de tres grupos R27; R3, R4, R5 y R6, independientemente son H, fenilo, C I , -OR10, (CH2)pOR10, -NR7R8, -(CH2)PNR7R8, o un alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos; donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno de tres grupos R27; R7 y R8, independientemente son H, o alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo o heteroarilo; R10 es independientemente H o un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, arilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo; R12 y R13, independientemente son H, alquilo que tiene de 6 a 10 carbonos, o heteroarilo, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos, forman de 5 a 7 heterocicloalquilos juntos; R14 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido, R16 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R27 es independientemente arilo, heteroarilo; F, Cl, Br, I, -CN, .N02, -OR10, -0(CH2)pNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9; O-tetrahidropiranilo, -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CO2R9, NR10CONR7R8, -NHC( = NH)NH2, -NR10SO2R9; -S(0)yR11, -C02R9, -CONR7R8, -CHO, -COR9, -CH2OR7, -CH = NNR12R13, -CH = NOR11, -CH = NR9, -CH = NNHCH(N = NN)NH2, -S02NR12R13, P( = 0)(OR11)2 ó -OR14, p es un entero de 1 a 4; y y es 0, 1 ó 2.
11. El método, tal y como se describe en la reivindicación 10, donde el compuesto tiene la estructura: R2 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: R2 es independientemente -C02R9, -COR9, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, donde el grupo alquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27; R7 y R8, independientemente son H o alquilo de 1 a 4 carbonos, o junto con el nitrógeno al cual están adheridos forman de 5 a 6 heterocicloalquilos, que contienen opcionalmente un anillo adicional de átomo de nitrógeno; R9 es independientemente un alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o fenilo; R10 es independientemente H o alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R11 es independientemente H, alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; R 4 es independientemente el residuo de un amino ácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo es removido; R27 es independientemente fenilo, un anillo de 5 a 6 heteroarilos juntos, -OR10, -0(CH2)pN R7R8, -OCOR9, -OCONHR9, O-tetrahidropiranilo; -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CO2R9. NR 0CONR7R8, -NR10SO2R9, -S(0)yR11; -C02R9, -CONR7R8, - COR9, -CH2OR7 ó -OR14; p es un entero de 1 a 4, y y es O, 1 ó 2.
12. El método, tal y como se describe en la reivindicación 3, donde dicho trastorno mieloproliferativo es seleccionado del grupo que consiste de policitemia vera (PV) trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática (CIMF), trastornos mieloproliferativos no clasificados (uMPDs), síndrome hipereosinof ílico (HES), y mastocitosis sistémica (SM).
13. El método, tal y como se describe en la reivindicación 8, donde dicho trastorno mieloproliferativo es seleccionado del grupo que consiste de policitemia vera (PV) trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis idiopática (CIMF), trastornos mieloproliferativos no clasificados (uMPDs), síndrome hipereosinofílico (HES), y mastocitosis sistémica (SM).
14. El método, tal y como se describe en la reivindicación 13, donde el compuesto es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.8 mg/kg del peso corporal a aproximadamente 1.3 mg/kg del peso corporal por día.
15. El método, tal y como se describe en la reivindicación 13, donde el compuesto es administrado en una cantidad de aproximadamente 60mg a aproximadamente 80mg dos veces al día.