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MX2009000365A - Antagonistas del receptor vanilloide vr1 con subestructura iononica. - Google Patents

Antagonistas del receptor vanilloide vr1 con subestructura iononica.

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MX2009000365A
MX2009000365A MX2009000365A MX2009000365A MX2009000365A MX 2009000365 A MX2009000365 A MX 2009000365A MX 2009000365 A MX2009000365 A MX 2009000365A MX 2009000365 A MX2009000365 A MX 2009000365A MX 2009000365 A MX2009000365 A MX 2009000365A
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MX
Mexico
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acrylamide
hydrogen
enyl
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MX2009000365A
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English (en)
Inventor
Pier Andrea Borea
Pier Giovanni Baraldi
Pierangelo Geppetti
Maria Giovanna Pavani
Francesca Fruttarolo
Marcello Trevisani
Original Assignee
Pharmeste Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La invención proporciona compuestos de fórmula (I), (ver fórmula (I)) en donde Y, R, n y X son como se definen en la descripción, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen; los compuestos de fórmula (I) inhiben el receptor transitorio de vanilloide 1 potencial (TRPV1), que juega un papel pivotal en el desarrollo de analgesia post-inflamatoria, por lo tanto pueden utilizarse como analgésicos y fármacos anti-inflamatorios.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR VANILLOIDE VR1 CON SUBESTRUCTURA IONONICA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a antagonistas del receptor vanilloide, en particular a antagonistas de TRPV1.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El receptor transitorio de vanilloide 1 potencial (TRPV1 ) juega una función de mediador en el desarrollo de hiperalgesia post-inflamatoria, de este modo, los ligandos de TRPV1 pueden ser clínicamente útiles como analgésicos y fármacos anti-inflamatorios. Los compuestos que se derivan de productos naturales y se mencionan como capsaicinoides y resiniferonoides son conocidos como ligandos de TRPV1. Entre éstos, el retvanil, la vanillamida de ácido retinoico, es un agonista1 potente Ber. der Deutschen Chem. Gesellschaft, vol. 70, pp. 1009-1012 describe la síntesis de los siguientes compuestos: pero no menciona sus propiedades biológicas. WO 03/024920 menciona el uso de retinoides para el tratamiento de artritis y trastornos dermatológicos inflamatorios. Chem. Pharm. Bull. 43(1 ) 100- 07 (1995) describe, en particular, los siguientes compuestos: en donde R es hidrógeno y R' es hidrógeno o metilo y su actividad retinoide. WO 03/049702, JOC vol. 48, no. 1 , 2005, pp. 71-90 y Neuropharmacology, vol. 46, no. 1 , 2004, pp. 133-149 describe N-aril cinamidas que contienen una porción que puede ser representada de la siguiente forma: en donde A es un arilo sustituido. Estos compuestos son antagonistas del receptor vanilloide y pueden utilizarse para el tratamiento de un número de condiciones inflamatorias.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de TRPV1 fórmula (I) en donde: Y es un grupo de fórmula: en donde: R' se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de C-|-C6, alquilamino de C C6, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o fenilamino cuyo anillo aromático está sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C C4 y trifluorometilo; R es metilo o hidrógeno; n es 0 o 1 ; X se selecciona de fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de C-1-C4, alcoxi de C1-C4 y trifluorometilo; con la exclusión de los siguientes compuestos: De acuerdo con una primera modalidad preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde n es 0 y X es 5-isoquinolinilo. Entre ellos, se prefieren en particularmente los compuestos en donde R es hidrógeno y Y es un grupo de fórmula: A en donde R' es como se definió anteriormente, más preferiblemente hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente. Ejemplos de los compuestos de fórmula (I) son los siguientes: (2E)-A/-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida; (2E)-A/-(4-clorobencil)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida; (2E)-A/-(isoquinolin-5-il)-3-(2,6>6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida; (2 )-/\/-(4-clorofenil)-3-(2,6J6-trimetilciclohex-2-enil)acrilamida; (2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-/\/-(naftalen-1-il)acrilamida; (2E>W-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimetil-3-fenox¡ciclohex-1-enil)acrilamida; (2E)-/V-(3-metoxifenil)-3-(2,6,6-trimetilc¡clohex-1-enil)acrilamida; (2E)-A/-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)acrilamida; (2E)-N-(4-clorofenil)-3-(2,6,6-trimet¡lciclohexa-1 ,3-dienil)acrilamida; (2E)-N-(4-trifluorometil)fenil)-3-(2,6,6-tr¡metilc¡clohex-1-en¡l)acrilamída; (2E)-3-(2,6,6-trimetilciclohex-1 -enil)-/V-(quinolin-3-il)acrilamida; (2E)-3-(2,6,6-tr¡met¡lciclohex-1 -enil)-N-(qunolin-5-il)acr¡lamida; (2£)-A/-(¡soquinolin-5-¡l)-3-(3-metoxi-2,6,6-tr¡metilc¡clohex-1 -enil)acrilamida; (2E)- -(isoqu¡nol¡n-5-il)-3-(2,6,6-tr¡metil-3-fenoxic¡clohex-1 -enil)acrilamida; (2E)-/V-(isoqu¡nolin-5-il)-3-(3-(3-metoxifeni!-2,6,6-trirnetilciclohex-1-en¡l)acrilamida; (2E)-3-(3-(4-clorofenoxi)-2,6,6-trimetilc¡clohex-1 -enii)-N-(isoqu¡nolin-5-il)acrilamida; (2E)-3-(3-(4-fluorofenox¡)-2,6,6-tr¡metilciclohex-1 -enil)-N-(isoqu¡nol¡n-5-¡l)acrilamida; (2E)-3-(3-(3-fluorofenox¡)-2,6,6-tr¡metilciclohex-1 -enil)-N- (¡soquinolin-5-?) acrilamida: (2E)-3-(3-(3;4-difluorofenoxi)-2,6,6-trimetilc¡clo ex-1-enil)-N-(isoquino!in-5-il) acrilamida. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por medio de métodos convencionales, tal como reacción de un compuesto de fórmula (II) en donde Y y R son como se definieron anteriormente y el grupo carboxi se activa de manera adecuada mediante la reacción por amidación con un compuesto comercialmente disponible de formula (III) X(CH2)nNH2 (III) en donde X es como se definió anteriormente. La invención ahora se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos y esquemas.
EJEMPLO Todos los compuestos comercialmente disponibles se adquirieron de Aldrich y se utilizaron sin purificación adicional. Los cursos de reacción se monitorearon mediante cromatografía de capa delgada en gel de sílice (placas F254 Merck pre-revestidas), los puntos se examinaron con luz UV y se visualizaron con KMn04 acuoso. Se realizó la cromatografía instantánea utilizando gel de sílice Merck (malla 230-240). Se registraron los espectros 1H-NMR en un espectrómetro Vahan 400 MHz utilizando TMS como estándar interno. Se obtuvieron ios espectros de masa con un espectrómetro Waters-Micromass ZMD. Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Buche-Tottoli y no se corrigieron.
EJEMPL0 1 (2E)-N-isoquinolin-5-il)-3-(2,6,6 rimetilciclohex-1-enil)acr¡lamida la (Esquema 1) El ácido 1 se preparó de la beta-ionona comercialmente disponible por reacción halofórmica como se describió en la literatura2. 1.0 mmoles (191 mg) de ácido 1 se disolvió en 8 mi de D F anhidro. EDCI (1.2 equiv,. 1.2 mmoles, 230 mg), HOBt (1.2 equiv., 1.2 mmoles, 162 mg) y 5-aminoisoquinolina (1.2 equiv., 1.2 mmoles, 173 mg) fueron agregados secuencialmente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mi), solución de cloruro de sodio saturada (1 x 10ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 3/7 seguido por acetato de etilo) y finalmente se recristalizó a partir de éter de dietílico para dar 150 mg de un sólido beige. Rendimiento= 47%. P.f: (éter dietílico) 131-133°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.10 (6H, s) 1.49 (2H,m), 1.62 (2H,m), 1.81 (3H,s), 2.05 (2H,m), 6.18 (1 H, d), 7.62 (2H,m), 7.70 (2H,m), 7.81 (1 H,d), 8.38 (1 H,bs), 8.53 (1 H, d, j, = 5.6 Hz), 9.25 (1 H, s); [ + ] 321.7 (C21H24N2O requiere 320.43).
EJEMPLO 2 (2E)-N-(isoquinolin-5-il)-3-(3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-1- eniQacrilamida Ib (esquema 2) Preparación 1 Síntesis de (2E)-metil 3-(3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-1-eniDacrilato 33 Una suspensión de éster 2 (8 mmoles, 1.66 g) y N-bromosuccinimida (1.1 equiv., 8.8 mmoles, 156 g) en CCI4 (30 mi) se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (20 mi) y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el crudo se disolvió en éter dietílico (30 mi) y se lavó con agua (1 X 20 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación del residuo crudo mediante columna cromatográfica utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 1/9 como eluyente dio 715 mg de un aceite incoloro. Rendimiento = 37.5% (dos pasos). 1H RMN (CDC)3, 400 MHz) d 1.02 (3H, s), 1 .04 (3H, s), 1.38 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1 .79 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.51 (1 H, m), 3.75 (3H, s), 5.84 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.33 (H, d, J= 16 HZ); [M+1] 239.1 (C14H2203 requiere 238.32).
Síntesis de ácido (2E) - 3-(3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-1 -enil)acrílico 4 LiOH (5 equiv., 630 g) se agregó a 0°C a una solución de éster 3 (3 mmoles, 715 mg) en 3:1 :1 THF/MeOH/agua (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 mi). El ácido se precipitó mediante adición de HCI al 10% y posteriormente se extrajo con AcOEt (3 X 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo vacío para producir 600 mg de un producto oleoso. Rendimiento = 89%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.03 (3H, s) 1.05 (3H, s), 1 .39 (2H, m), 1 .62 (2H, m), 1 .80 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.52 (1 H, m), 5.86 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.45 (1 H, d, J= 16 H2); [M+1] 225.5 (C13H2oO3 requiere 224.3).
Preparación 2 1 .0 mmoles (224 mg) de ácido 4 se disolvieron en 10 mi de de DMF anhidro. EDCI (1 .2 equiv., 1.2 mmoles, 230 mg), HOBt (1 .2 equiv., 1.2 mmoles, 162 mg) y 5-am¡noisoquinolina (1.2 equiv., 1.2 mmoles, 173 mg) se agregaron secuencialmente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 X 20 mi), y con solución de cloruro de sodio saturada (1 X 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo) y finalmente se recristalizó de éter dietílico para dar 160 mg de un sólido amorfo amarillo. Rendimiento = 45%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.07 (6H, s), 1.42 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.86 (3H, s) 3.40 (3H, s), 3.48 (1 H, m), 6.18 (1 H, d), 7.51 (1 H, m), 7.65 (3H, m), 7.84 ( H, d), 8.38 (1 H, bs), 8.55 (1 H, d, J = 6 Hz), 9.26 (1 H, s); [M+1] 351.2 (C22H26N2O2 requiere 350.45).
EJEMPLO 3 (2E)-A^-(¡soqu¡nol¡n-5-ií)-3-(2,6,6 r¡metil-3-fenoxic¡clohex-1-enil)acrilam¡da le (esquema 3) Preparación 1 Síntesis de (2E)-metil 3-(2,6,6-trimetil-3-fenoxiciclohex-1-enil)acrilato 5c4 Una suspensión de éster 2 (3.12 mmoles, 650 mg) y N-bromosuccinimida (1.1 equiv., 3.43 mmoles, 611 mg) en CCI (15 mi) se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de filtración a través de Celite, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó gota a gota a una solución de fenóxido de sodio (6.24 mmoles) en metanol (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en una solución de hidróxido de sodio acuoso al 5% fría (15 mi) y el producto se extrajo con éter (2 X 20 mi). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 10 mi), salmuera ( x 5 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. La purificación del crudo mediante columna cromatográfica utilizando acetato de etilo/éter de petróleo 1/9 como eiuyente dio 350 mg de un aceite incoloro. Rendimiento = 37.5% (dos pasos). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.07 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.42 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.57 (1 H, m), 5.92 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 6.95 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 16.4 Hz). [M+1] 301.2 (C19H2403 requiere 300.39).
Síntesis de ácido (2?)3-(2,6,6-???t?6?)1-3-?6??????????6?-1-6???) acrílico 6c LiOH (5 equiv., 243 mg) se agregó a 0°C a una solución de éster 5 (1.16 mmoles, 350 mg) en THF/MeOH/agua 3:1 :1 (12.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 mi). El ácido se precipitó mediante adición de HCI al 10% y se extrajo con AcOEt (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron bajo vacío para producir 300 mg de un sólido blanco. Rendimiento = 90%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.08 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.44 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.87 (3H, s), 4.58 (1 H, m), 5.94 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 6.96 (3H, m), 7.29 (2H, m), 7.52 (1 H, d, J = 16.4 Hz); [M+1] 287.5 (C8H22O3 requiere 286.37).
Preparación 2 0.5 mmoles (143 mg) de ácido 6c se disolvieron en 5 mi de DMF anhidro. EDCI (1.2 equiv., 0.6 mmoles, 115.2 mg), HOBt (1.2 equiv., 0.6 mmoles, 81 mg) y 5-aminoisoquinolina (1.2 equiv., 0.6 mmoles, 86.51 mg) se agregaron secuencialmente a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 30 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 mi) y con solución de cloruro de sodio saturada (1 X 10 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo 8:2) y finalmente se recristalizó de éter dietílico para dar 100 mg de un sólido blanco. Rendimiento = 48.5%. Pf: (éter dietílico) 141-143°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.14 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.47 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.95 (3H, s), 4.60 (1 H, m), 6.41 (1 H, d), 6.97 (2H, d J = 7.2 Hz), 7.26 (4H, m), 7.59 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.81 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1 H, m), 8.37 (1 H, m), 5.52 (1 H, bs). 9.26 (1 H, s). [M+1] 413.6 (C27H28N202 requiere 412.52).
EJEMPLO 4 (2E)-3-(3-(4-clorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5- ¡Dacrilamida Id (esquema 3) De acuerdo con la preparación 2 iniciando a partir de 0.5 mmoles de ácido 6d 150 mg del compuesto Id se obtuvo como un sólido blanco.
Rendimiento: = 67%. Pf: (éter dietílico) 168°C. H RMN (CDCI3 400 MHz) d 1.11 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.86 (3H, s), 4.76 (1H, m) 6.61 (1 H, d), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.04 ( H, m), 8.27 (1 H, bs), 8.58 (1 H, d, J = 6 Hz), 9.33 (1 H, s); [M+ ] 448.4 (C27H27CIN2O2 requiere 446.97).
EJEMPLO 5 (2E -3-(3-(4-fluorofenoxn-2,6,6 rimetilciclohex-1-enin-N-(isoquinolin-5- il)acrilamida le (esquema 3) De acuerdo con la preparación 2 iniciando a partir de 0.5 mmoles de ácido 6e 100 mg del compuesto le se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento = 46%. Pf: (éter dietílico) 35-137°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1. 1 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.44 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.92 (3H, s), 4.50 (1 H, m), 6.21 (1 H, d), 6.91 (2H, m), 6.98 (2H, m), 7.54 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.72 (3H, m), 7.87 (1 H, d), 8.41 (1 H, bs), 8.55 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 9.28 (1H, s). [M+ ] 431.6 (C27H27FN2O2 requiere 430.51 ).
EJEMPLO 6 (2E)-3-(3-(3-fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5- ¡Dacrilamida if (esquema 3) De acuerdo con la preparación 2 iniciando a partir de 0.5 mmoles de ácido 6f 90 mg del compuesto If se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento = 42%. P.f: (éter dietílico) 147°C. 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d 1.11 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.88 (3H, s), 4.56 (1 H, m),6.20 (1 H, d), 6.70 (4H, m), 7.58 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.65 (3H, m), 7.85 (1H, d), 8.38 (1 H, bs), 8.59 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 9.29 (1 H, s). [ +1] 431.5 (C27H27FN2O2 requiere 430.51). (2E)-3-(3-(3,4-d¡fluorofenoxi)-2,6,6-trimetilciclohex-1-enil)-N-(isoquinolin-5-il)acrilamida Ig (esquema 3) De acuerdo con la preparación 2 iniciando a partir de 0.5 mmoles de ácido 6g 90 mg del compuesto Ig se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento = 40%. P.f: (éter dietílico) 155°C. 1H RMN (CDCI3, 200 MHZ) 5 111 (3H, s), 114 (3H, s), 1.53 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.89 (3H, s), 4.55 (1 H, m), 6.20 (1 H, d), 6.68 (3H, m), 7.50 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 7.65 (3H, m), 7.85 (1 H, d), 8.40 (1 H, bs), 8.60 (1 H, d, J =5.8 Hz), 9.29 (1 H, s); [M+1] 449.7 (C27H26F2 202 requiere 448.51).
ESQUEMA 1 Reactivos: i) EDCI, HOBt, 5-aminoisoquinolina, DMF, ta ESQUEMA 2 Reactivos: i) NBS/CCI4 ii) MeOH, Rfx; iii) LiOH, THF/MeOH/agua, ta; iv) EDCI, HOBt, 5-aminoisoquinolina, DMF, ta ESQUEMA 3 g: R" = 3.4-difluoro Reactivos: i) NBS/CCL, ii) R"PhONa, EtOH, ta; iii) LiOH, THF/MeOH/agua, ta; iv) EDCI, HOBt, 5-aminoisoquinolina, DMF, ta.
Pruebas biológicas Se utilizaron ratas Sprague-Dawley adultas y recién nacidas (-250 g) (Harlam Italia). Todos los experimentos cumplieron con las pautas nacionales y fueron aprobados por el comité ético regional.
Prueba de unión a radioligando Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho con un peso corporal entre 250 a 350 g al momento de la prueba. Para las pruebas de unión las ratas fueron sacrificadas por decapitación bajo anestesia y se removió y se alteró la médula espinal y se alteró utilizando un homogeneizador de tejido Polytron en un regulador de pH de hielo frío que contiene KCI 5 mM, NaCI 5.8 m , CaCI2 0.75 mM, MgCI2 2 mM, sucrosa 320 mM, Hepes 10 mM, pH 8.65. El tejido homogeneizado se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C y el sobrenadante se centrifugó de nueva cuenta a 35000 x g durante 30 minutos a 4°C (Beckman Avanti J25). La pella se resuspendió en el mismo regulador de pH como se describió anteriormente y se utilizó en experimentos de unión. En experimentos de saturación, 150 µg de proteína/muestra de las suspensiones de membrana se incubaron con [3H]-resiniferatoxin ([3H]-RTX) (0.003-3 nM) en el regulador de prueba que contiene albúmina de suero de bovino libre de ácido graso 0.25 mg/ml a 37°C durante 60 minutos. En los experimentos de competencia, las membranas se incubaron a 37°C durante 60 minutos con [3H]RTX (0.4 nM) y concentraciones incrementadas de compuestos examinados en la escala de 0.1 nM a 3 µ?. Unión no específica se definió en presencia de 1 µ? RTX. Después de la incubación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se incubó con glicooproteína de ácido a1 de bovino (200 µg por tubo) durante 15 minutos para reducir la unión RTX no específica. RTX unido a membrana se separó de RTX libre mediante centrifugado de las muestras a 18500 x g durante 15 minutos. La punta del tubo de microcentrifugado que contiene la pella se cortó y se determinó la radioactividad mediante conteo por centelleo (Packard 2500 TR). La concentración de proteína se determinó de conformidad con el método Bio-Rad con albúmina de suero de bovino como estándar de referencia (Bradford, 1976). La saturación y estudios de competencia se analizaron con el programa Ligand6.
Mediciones de fluorescencia Ca2+ en ganglios trigeminales de rata cultivados Las ratas Newborn con dos días de edad se anestesiaron terminalmente y se decapitaron. Los ganglios trigeminales se removieron y colocaron rápidamente en una solución regulada de fosfato frío (PBS) antes de transferirse a la colagenasa/dispasa (1 mg/ml disuelto en Ca2+-Mg2+- libre de PBS) durante 35 minutos a 37°C7. Después del tratamiento enzimático los ganglios se enjuagaron tres veces con Ca2+-Mg2+- libre PBS y se colocaron en 2 mi de DMEM frío complementado con suero de bovino fetal al 10% (FBS inactivado por calor), 2 Mm L-glutamina, 100 µ/ml penicilina y 100 µ/ml estreptomicina. Los ganglios se disociaron en células individuales por varios pasajes a través de una serie de agujas de jeringa (23G hasta 25G). Finalmente, el medio y las células de los ganglios se tamizaron a través de un filtro de 40 µ?? para remover los desechos y aumentarlos con 8 mi de un medio DMEM y se centrifugaron (200 x g durante 5 min). La pella de célula final se resuspendió en un medio DMEM [complementado con 100 ng/ml del factor de crecimiento del nervio de ratón (ratón NGF-7s) y una base libre de citosina-íi-o-arabinofuranosida (ARA-C) 2.5 µ?]. Las células se colocaron en placas sobre cubreobjetos de vidrio de 25 mm revestidos con poli-L-lisina (8.3 µ?)- y laminina (5 µ?) y se mantuvieron durante 5 a 8 días a 37°C en una incubadora humidificada gasificada con C02 al 5%, y aire: Las neuronas en placas se cargaron con Fura-2-AM-éster (3 µ?) en una solución reguladora de Ca2+ de la siguiente composición (m ): CaCI2 .4, KCI 5.4, MgS04 0.4, NaCI 135, D-glucosa 5, HEPES 10 con BSA (0.1 %) a un pH de 7.4, durante 40 minutos a 37°C. Las neuronas en placas entonces de lavaron 2 veces con solución reguladora de Ca2+ y se trasfirieron a una cámara en la etapa de un microscopio Nikon eclipse TE300. El Fura-2-AM-éster fue excitado a 340 nM y 380 nM para indicar los cambios [Ca2+]¡ relativos mediante la relación F34o F38o registrados con un sistema de análisis de imagen dinámico (Laboratory Automation 2.0, RCS, Florencia, Italia). Después de transferir las neuronas en placas a la cámara, se dejó que lograran (al menos 10 minutos) una fluorescencia estable antes de iniciar el experimento. Se realizó una curva de calibración utilizando el Fura 2-AM-éster que contiene el regulador y las concentraciones determinantes de Ca2+libre. Esta curva entonces se utilizó para convertir los datos obtenidos de la relación F34o F38o a [Ca2+]i (nM).8. Los efectos de tratamientos previos con capsazepina (CPZ), SB366791 y compuestos de la fórmula (I) en el incremento en [Ca2+]¡ producidos por capsaicina 0.1 µ? fueron estudiados.
Alodinia secundaria inducida por capsaicina en ratas La capsaicina (20 nmoles/50 µ?/pata) se inyectó en la superficie de la planta de la piel lisa de la pata derecha de ratas anestesiadas con éter dietílico (Chaplan et al, 1994). El compuesto Id se administró oralmente (10 mg/kg) 2 horas antes de inyección de capsaicina. La alodinia táctil se evaluó 90 minutos después del desafío de capsaicina.
Fármacos y reactivos Lo fármacos y reactivos se obtuvieron r de compañías indicadas: [3H]-Resiniferatoxin (Perkin Elmer, Boston, MA), SB-366791 (Tocris, UK), capsaicina, capsazepina, ionomicina, laminina, poli-L-lisina, sustancia P (Sigma, Italia); ratones NGF-7S y colagenasa/dispasa (Roche Diagnostics, Italia); Dulbecco's Modified Eagle's médium (DMEM), suero de bovino fetal (FBS) inactivado por calor, L-glutamina (200 mM), penicilina/estreptomicina (10,000 lU/ml ± 10,000 UG/ml), (Gibco, Italia); Fura-2-AM-éster (Societá Italiana Chimici, Italia). Las concentraciones de abastecimiento de capsaicina (10 mM), capsazepina (10 mM), SB-366791 (1 nM) y compuestos de fórmula (I) se prepararon en DMSO al 50% y Tween 80 al 50%. El Fura-2-AM-éster y ionomicina se disolvieron en DMSO al 100%. Otros fármacos se disolvieron en agua destilada. Las diluciones apropiadas entonces se prepararon en solución reguladora de Krebs.
Resultados Prueba de unión a radioligando La curva de saturación de [3H]-RTX a TRPV1 se expresó en la espina dorsal de rata mostró un valor KD de 0.21 (0. 6-0.27) y valor Bmáx de 57 (53-62) fmol/mg de proteína. La gráfica Scatchard fue esencialmente lineal y el análisis de computadora de los datos indicó que únicamente una clase de sitios de unión de alta afinidad estuvieron presentes. Los experimentos de unión por competencia de [3H]-RTX revelaron que los compuestos la, Ib, le, Id, le, If, Ig y compuesto de referencia (E)-3-(4-clorofenil)-N-3-metoxifenil)acrilamida (SB-366791 ) tuvieron un valor Ki de 66(56-78) nM, 26.2 (21.1-32.6) nM, 4.93(3.40-7. 6) nM, 27 (23-32) 14.8 (10.2-21.5) nM, 8.14 (6.87-9.65) nM, 10.3 (7.9-13.4) nM y 36 (30-43) nM respectivamente.
Fluorescencia de Ca La capsaicina (0.1 µ?) provocó un incremento en Ca2+ en la mayor parte (95%) de células de neuronas trigeminales de rata, que por lo tanto se identificaron como neuronas que expresan TRPV1. Los valores Cl50 de la, Ib, Ic, Id, le, If, y Ig inhiben la movilización de [Ca2+]¡ evocada por capsaicina fueron de 44 (11-184) nM, 28.4 (25.2-31.9) nM, 2.12 (1.44-2.82) nM, 18.2 (4.98) nM, 5.25 (4.11-6.70) nM, 0.38 (0.36-0.40) y 0.65 (0.62-0.68) nM respectivamente. Los antagonistas TRPV1 de referencia, capsazepina y SB-366791 , inhibieron la respuesta de capsaicina con un Cl50 de 948 (676-1330) nM y 8.7 (3.4-17.3) nM respectivamente. Los resultados se expresan como la media y límites fiduciales al 95%.
Alodinia secundaria inducida por capsaicina en rata 90 minutos después del desafío con capsaicina, el compuesto Id mostró un efecto preventivo importante (54%) contra el efecto pro-alodínico de capsaicina. REFERENCIAS 1. Appendino, G. y Szallasi A. Progress in Medicinal Chemistry 2006, 44, 145-180. 2. Shimasaki, H.; Kagechika, H.; Fukasawa, H. Kawachi, E.; Shudo, K. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1995, 43, 100-7. 3. a) Baasov, T. y Sheves, M. Angew. Chem. 1984, 23, 803-804. b) Baraldi, P. G.; Pollini, G. P.; Simoni, D.; Zanirato, V.; Barco, A.; Benetti, S. Synthesis 1986, 9, 781-2. 4. Nanasawa, M. y Kamogawa, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3655-3656. 5. a) Szallasi A. y Blunberg P. M. Neurosciences 1992, 8, 368. b) Szallasi A. y Blunberg P.M. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1993, 347, 84-91. 6. Munson, P.J.; Rodbard, D. Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239. 7. Rigoni, M.; Trevisani, M.; Gazzieri, D.; Nadaletto, R.; Tognetto, M.; Creminon, C; Davis, J.B.; Campi, B.; Amatesi, S.; Geppetti, P.; Harrison, S. Br. J. Pharmacol. 2003, 138, 977-985. 8. Kudo, Y.; Ozaki, K.; Miyakawa, A.; Amano, T.; Ogura, A. Jap. J. Pharmacol. 1986, 41, 345-351.

Claims (7)

    NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I): en donde Y es un grupo de fórmula
  1. A B C en donde R' se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de C-i.C-6, alquilamino de C^C5, fenilo, naftilo, fenoxi, naftoxi o fenilamino cuyo anillo aromático se sustituye opcionalmente con uno o más grupos halógeno hidroxi, alquilo de Ci_C , alcoxi de Ci.C4 y triflurometilo; R es metilo o hidrógeno, n es 0 o 1 ; X se selecciona de fenilo, piridinilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de C-i.C^, alcoxi de Ci.C4, y triflurometilo; con la exclusión de los siguientes compuestos:
  2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque n es 0 y X es 5-isoquinolinilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es un grupo de fórmula:
  3. A en donde R' es como se define en la reivindicación .
  4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi o fenoxi opcionalmente sustituido como se indica en la reivindicación 1.
  5. 5. - Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamentos.
  6. 6. - Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes.
  7. 7. - Uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de analgésicos y/o medicamentos anti-inflamatorios.
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