MX2009000154A - Sintesis del acido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrilico y sus esteres. - Google Patents

Abstract

Esta solicitud describe un procedimiento para la introducción de la funcionalidad de un grupo nitro en un compuesto que también contiene un sitio de insaturación, y/o la funcionalidad del oxígeno, mediante la oxidación directa (una etapa) de un grupo funcional oxima mediada por un complejo de peroxomolibdeno VI/VII; y el procedimiento comprende: (a) proporcionar un sustrato de la Fórmula I que contiene un grupo funcional oxima; (ver fórmula (I)) donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos, opcionalmente sustituidos, con la condición de que al menos uno de R1 o R2 contenga una unión carbono/carbono doble; y (b) poner en contacto el sustrato de la Fórmula I con un complejo de oxidación de molibdeno, oxidando así el grupo funcional oxima a un grupo funcional nitro para obtener la estructura de la Fórmula III (ver fórmula (III)) donde R1 y R2 son tal como se define anteriormente.

Description

SINTESIS DEL ACIDO 3-(5-NITROCICLOHEX-1-ENIL) ACRILICO Y SUS ESTERES CAMPO TECNICO Esta solicitud se relaciona con un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos nitro-sustituidos mediante la oxidación de oximas mediada por un complejo de oxidación de peroxomolibdeno. Más específicamente, este invento contempla la preparación de compuestos nitro-sustituidos que contienen funcionalidad insaturada mediante la oxidación directa de la oxima correspondiente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe que la trombina tiene diversas actividades en diferentes tipos celulares, y que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como las plaquetas humanas, las células del músculo liso vascular, las células endoteliales y los fibroblastos. Por lo tanto, se prevé que los antagonistas de los receptores de trombina serán de utilidad en el tratamiento de los trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroescleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica.

Se han identificado péptidos antagonistas de los receptores de trombina sobre la base de estudios de estructura-actividad que incluyeron sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39, pág. 4879-4887 (1996), se describe que los tetra y pentapéptidos son potentes antagonistas de los receptores de trombina, por ejemplo, el N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y el N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. También se describen péptidos antagonistas de los receptores de trombina en la publicación WO 94/03479, publicada el 17 de Febrero de 1994. Se ha identificado que la himbacina, un alcaloide de la piperidina, es un antagonista de los receptores muscarínicos. La síntesis total de (+)-himbacina se describe en Chackalamannil er a/., J. Am. Chem Soc, 118, pág. 9812-9813 (1996). Los antagonistas de los receptores de trombina son conocidos en la técnica. Se describen ejemplos de dichos compuestos en la Patente de los EE. UU. 6,063,847, incorporada en la presente por referencia. Los antagonistas de los receptores de trombina son de utilidad en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroescleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica. Se han descrito en la técnica diversos procedimientos para preparar análogos de la himbacina. Además de los descritos en la Patente de los EE. UU. 6,063,847, otras solicitudes copendientes que describen procedimientos para preparar análogos de la himbacina incluyen las Solicitudes de Patente de los EE. UU. con números de Serie 11/331 ,324, 11/330,935, 11/330,936 y 11/330,521 , presentadas el 12 de enero de 2006 e incorporadas en la presente por referencia. Como se ilustra a continuación en el Esquema VII, uno de los procedimientos descritos en esas aplicaciones emplea el compuesto ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico (6), un intermediario en un procedimiento para la preparación de un antagonista de los receptores de trombina oralmente biodisponible (11). Las Solicitudes de Patente de los EE. UU. copendientes números 11/331 ,324 (la solicitud '324) y 1 /330,936 (la solicitud '936) también describen procedimientos que utilizan el ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico como intermediario en la preparación de análogos de la himbacina. Un ejemplo de un esquema preparatorio es el Esquema VII, incluido a continuación, descrito en la solicitud '324, que utiliza el ácido (compuesto 6 del Esquema VII) para proporcionar el compuesto 11 análogo de la himbacina.

ESQUEMA VII Vía de nitro-oxazol para la preparación del Compuesto 11 Las solicitudes '324 y '936 describen la preparación de ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico a partir de acroleína y nitrometano, que se incorpora en la presente por referencia. No obstante, los procedimientos descritos implican muchas etapas y permiten obtener el ácido con bajo rendimiento y baja pureza, lo que requiere etapas adicionales para obtener un material con la pureza adecuada. Un posible enfoque para una mejor preparación del intermediario ácido es el aislamiento del análogo de oximas del ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico (el compuesto de la Fórmula IA, ilustrado en la presente a continuación) con la posterior oxidación del grupo funcional oxima a un grupo funcional nitro. Se conocen en la técnica diversas reacciones para oxidar las oximas al correspondiente compuesto nitro. Por ejemplo, Olah, et al. en SYNLETT, pág. 337-39 (abril de 1992), describieron el uso del perborato de sodio en ácido acético glacial para formar compuestos nitro a partir de la oxima correspondiente. Emmons y Pagano, J. Am. Chem. Soc, 77, 4557-59 (1955) utilizaron el ácido peroxitrifluoroacético como agente oxidante. Bose y Vanajatha utilizaron OXONE (peroximonosulfato de potasio) en acetonitrilo para oxidar las oximas a nitroalcanos (Synth. Commun., 28, 4531-4535 (1998)). Iffland y Yen en J. Am. Chem. Soc, 76, 4083-85 (1954) describieron el uso de N-bromo-acetamida y óxido de zinc para preparar nitroalcanos a partir de la oxima correspondiente. Otros métodos descritos por Iffland se describen en J. Am. Chem. Soc, 75, 4044-46 y 4047-4048 (1954) y J. Am.

Chem. Soc, 75, 4083-85 (1954). Cada uno de estos procedimientos de oxidación se realiza utilizando reactivos y condiciones que oxidarían otros grupos sensibles a la oxidación presentes en la oxima, por ejemplo, uniones ¡nsaturadas, uniones carbono-carbono dobles y uniones carbono-carbono triples. En consecuencia, estos métodos no serían adecuados para la provisión, por ejemplo, de ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico mediante la oxidación de la oxima correspondiente. En la técnica, se sabe que los complejos aniónicos de peroxomolibdeno son oxidantes efectivos de los alcoholes primarios y secundarios en solventes no polares. Bortolini et al., J. Org. Chem., 52, 5467-69 (1987). Ballistreri et al. en SYNLETT pág. 1093-4 (Noviembre de 1996) describen la oxidación de alquiloximas a los nitroalcanos correspondientes, mediante el uso de un complejo catalizador de oxodiperoxo Mo(VI) en acetonitrilo; no obstante, ninguno de los compuestos descritos en esta publicación contenía grupos funcionales reactivos que no fueran el sustituyente de oximas. Tamami y Yeganeh en Eur. Polym. J. 35, 1445-1450 (1999), describen dos compuestos aniónicos de peroxomolibdeno soportados por polímeros que pueden utilizarse como agentes oxidantes de diversos compuestos orgánicos, incluidas las oximas; no obstante, estos autores informan que dichos reactivos producen el aldehido correspondiente de la oxima.

Objetos de la Invención En vista de los comentarios precedentes, siguen necesitándose métodos nuevos para sintetizar compuestos nitro directamente a partir de oximas que contienen otros grupos funcionales reactivos. Además, sigue necesitándose un procedimiento eficiente para oxidar una oxima a un grupo funcional nitro que sea lo suficientemente selectivo como para que, al menos en un grado sustancial, la(s) unión(es) doble(s) presente(s) también en la fracción de sustrato no se oxide(n) ni isomerice(n) en el procedimiento. Asimismo, en relación con la síntesis de compuestos útiles como los antagonistas de los receptores de trombina, así como la síntesis de los intermediarios utilizados para preparar estos compuestos, es necesario desarrollar métodos eficientes y selectivos para oxidar grupos funcionales oxima presentes en sustratos que contienen uniones dobles y grupos funcionales adicionales sensibles a la oxidación. En vista de la importancia de los antagonistas de los receptores de trombina, siempre es de interés la creación de nuevos métodos novedosos para preparar intermediarios para la provisión de dichos antagonistas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Estas y otras ventajas se logran mediante el presente invento. En una modalidad, el presente invento proporciona un procedimiento para la introducción de la funcionalidad de un grupo nitro en un compuesto que también contiene un sitio de insaturación, y/o la funcionalidad del oxígeno, mediante la oxidación directa (una etapa) de un grupo funcional oxima mediada por un complejo de peroxomolibdeno VI/VII; y dicho procedimiento comprende: (a) proporcionar un sustrato de la Fórmula I que contiene un grupo funcional oxima; Fórmula I donde R y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos opcionalmente sustituidos por la funcionalidad carboxílica, éster, halo, fenilo, ciano, alquilo, alquenil arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, -N(alquil)2, -N(cicloalquil)2, -carboxi y -C(O)O-alquilo, o R1 y R2 se unen para formar un sustituyente de cicloalquenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de los grupos funcionales alquilo lineales, ramificados o cíclicos, y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente por los grupos funcionales alquenilo, -carboxi, éster, halo, fenilo, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, -N(alquil)2 y -N(cicloalquil)2, con la condición de que al menos uno de R1 o R2 contenga una unión carbono/carbono doble; y (b) poner en contacto el sustrato de la Fórmula I con un complejo de oxidación de molibdeno, oxidando así el grupo funcional oxima a un grupo funcional nitro para obtener la estructura de la Fórmula III. Fórmula III donde R1 y R2 son tal como se define anteriormente. En algunas modalidades del procedimiento del invento, el complejo de oxidación de molibdeno utilizado en la etapa "b" es un complejo de oxidación de molibdeno de la Fórmula II. Fórmula II donde R3 es un grupo bencilo o un grupo arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por sustituyentes de alquilo, y R4 se selecciona de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos de hasta 12 átomos de carbono. Cuando se utiliza el complejo de oxidación de molibdeno de la Fórmula II, preferentemente se agrega al menos un equivalente del complejo, en función de la cantidad de sustrato que se oxidará. Para la mayoría de las aplicaciones, se prefiere más utilizar una cantidad del complejo de la Fórmula II que supere un equivalente, en función de la cantidad de sustrato que se oxidará. Cuando se utiliza un complejo de oxidación de molibdeno de la Fórmula II, preferentemente se realiza la reacción en un solvente aprótico polar, más preferentemente un solvente seleccionado de acetona y acetonitrilo. Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas modalidades del procedimiento del invento, el complejo de oxidación de molibdeno se prepara agregando al medio de reacción, por separado o en forma simultánea, molibdato de sodio y peróxido (que, por comodidad, a veces se denomina "NaMolyOx" en la presente). Cuando el complejo de oxidación de molibdeno utilizado es el NaMolyOx, preferentemente se utiliza una cantidad de molibdato de sodio basada en la cantidad de moles del sustrato que se oxidará, igual a entre aproximadamente 0.1 equivalente y aproximadamente 2.0 equivalentes de molibdato de sodio; más preferentemente, entre aproximadamente 0.5 equivalente y aproximadamente 1.5 equivalentes de molibdato de sodio; y más preferentemente, 1.0 equivalente de molibdato de sodio. Del mismo modo, cuando se utiliza el complejo NaMolyOx, preferentemente se utiliza una cantidad de peróxido basada en la cantidad de moles del sustrato que se oxidará, igual a entre aproximadamente 1.0 equivalente y aproximadamente 3.0 equivalentes de peróxido; más preferentemente, entre aproximadamente 1.2 equivalentes y aproximadamente 2.0 equivalentes de peróxido; y más preferentemente, 1.5 equivalentes de peróxido. Cuando se utiliza un complejo NaMolyOx, preferentemente se realiza la reacción en un solvente que comprende solventes miscibles en agua, por ejemplo, acetonitrilo (ACN), acetona y dimetilformamida (DMF). Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C; más preferentemente, a una temperatura de entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60 °C. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I tiene la estructura del compuesto de la Fórmula IA: donde R es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, y un alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alqueniloalquilo, alquiniloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. Por lo tanto, después del tratamiento con el complejo de oxidación de molibdeno, se proporciona un compuesto con la estructura de la Fórmula IIIA Fórmula III A donde "R" es tal como se define anteriormente. En algunas aplicaciones preferidas, la oxima de la Fórmula IA se prepara mediante el procedimiento que comprende: (a) proporcionar un compuesto cetal protegido de la estructura de la Fórmula IV (b) hidrolizar el compuesto de la Fórmula IV, eliminando así el grupo cetal protector del compuesto de la Fórmula IV para formar un compuesto de la Fórmula V (Fórmula V); y (c) poner en contacto el compuesto de la Fórmula V con hidroxilamina, convirtiendo así el compuesto de la Fórmula V en una oxima de la estructura de la Fórmula IA: (Fórmula IA) En algunas aplicaciones del presente invento que utilizan este procedimiento para la provisión de la oxima que se oxidará, la etapa de conversión "c" se realiza sin aislar la cetona preparada en la etapa "b", agregando hidroxilamina in situ a una solución de la cetona formada en la etapa "b". En algunas aplicaciones del presente invento que utilizan este procedimiento para la provisión de la oxima que se oxidará, la cetona se aisla después de realizar la etapa de hidrólisis "b", y la etapa de formación de la oxima "c" se realiza en un momento y/o lugar separado de la hidrólisis. En algunas aplicaciones del presente invento, el compuesto de la Fórmula I tiene la estructura del compuesto de la Fórmula IB: R NOH (Fórmula IB) donde "R" es tal como se define anteriormente y la oxidación de la oxima mediante el presente procedimiento proporciona un compuesto de la estructura de la Fórmula IB': H2 R C N02 (Fórmula IB') Cuando se utilizan los compuestos de oximas de la estructura de la Fórmula IB, preferentemente se realiza la reacción de oxidación utilizando un complejo de oxidación de molibdeno proporcionado a partir de molibdato de sodio y peróxido (NaMolyOx).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se los ha utilizado anteriormente, y en toda la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deben entenderse con los siguientes significados: "Compuesto nitro" significa cualquier compuesto orgánico que contenga al menos un grupo funcional nitro (es decir, grupo -NO). "Oxima" significa cualquier compuesto orgánico que contenga al menos un grupo funcional oxima (es decir, grupo -C=N-OH); ver, p. ej., Wikipedia, http://en.wilkipedia.org/wilki/oxime, incorporada en la presente por referencia. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado, y que comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede sustituirse por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que incluye halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no restrictivos de grupos aliquilo adecuados incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos una unión carbono-carbono doble, que puede ser recto o ramificado, y que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos contienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no restrictivos de grupos alquenilo adecuados incluyen: etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede sustituirse por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que incluye la funcionalidad alquil, aril y cicloalquil carboxílico, éster, halo, fenilo, ciano, alquilo, alquenil arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, -N(alquil)2, -N(cicloalquil)2, -carboxi y -C(O)0-alquilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos una unión carbono-carbono triple, que puede ser recto o ramificado, y que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen entre aproximadamente 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferiores, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no restrictivos de grupos alquinilo adecuados incluyen: etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede sustituirse por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que incluye alquilo, arilo y cicloalquilo.

"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multiciclico que comprende entre aproximadamente 6 y aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se define en la presente. Los ejemplos no restrictivos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multiciclico que comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 14 átomos en el anillo; preferentemente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo; en el cual uno o más átomos del anillo son un elemento que no sea carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. Los heteroarilos preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, se encuentra presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido. Los ejemplos no restrictivos de heteroarilos adecuados incluyen: piridilo, pírazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pírazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, hienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquiléter" significa un anillo no aromático de entre 3 y 7 miembros, que comprende un átomo de oxígeno y entre 2 y 6 átomos de carbono. Los átomos de carbono del anillo pueden sustituirse, siempre que los sustituyentes adyacentes al oxígeno del anillo no incluyan halo o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono; preferentemente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono; que contiene al menos una unión carbono-carbono doble. El anillo de cicloalquenilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se define anteriormente. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no restrictivos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no restrictivo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es el norbornilenilo.

"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no restrictivos de grupos aralquilo adecuados incluyen: bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la fracción madre es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el que el alquilo y el arilo son tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no restrictivo de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. La unión a la fracción madre es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multiciclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se define anteriormente. Los ejemplos no restrictivos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no restrictivos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen: 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.

"Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados tal como se define en la presente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo, y el cicloalquilo contiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo". Los ejemplos no restrictivos de arilcicloalquilos adecuados incluyen: indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. La unión a la fracción madre es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y heterocicloalquilo fusionados tal como se define en la presente. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo, y el heterocicloalquilo contiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilheterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo". Los ejemplos no restrictivos de arilheterocicloalquilos adecuados incluyen: La unión a la fracción madre es a través de un átomo de carbono no aromático. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales.

Los ejemplos no restrictivos de grupos alcoxi adecuados incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. La unión a la fracción madre es a través del éter oxígeno. 'Alquioxialquilo" significa un grupo derivado de un alcoxi y alquilo tal como se define en la presente, incluidos los sustituyentes opcionales. La unión a la fracción madre es a través del alquilo. 'Arilalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo tal como se define en la presente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo, y el alquenilo está formado por entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 átomos. La unión a la fracción madre es a través de un átomo de carbono no aromático. Arilalquinilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquinilo tal como se define en la presente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en los que el arilo es fenilo, y el alquinilo está formado por entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6 átomos. La unión a la fracción madre es a través de un átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" en los alquilos, arilos, heterocicloalquilos, etc. indica una fracción bivalente, p. ej., -CHCH2- es etileno, y es para-fenileno.

"Halógeno" y "halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren el flúor, el cloro o el bromo, y se prefieren aún más el flúor y el cloro. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, y cada uno de ellos se selecciona independientemente del grupo que incluye: arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, YiY2N-, YY2N-alquil-, Y^NCÍO)- e Y1Y2NSO2-, donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que incluye hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico saturado que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos en el anillo; preferentemente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo; en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento que no sea carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Cualquiera de los -NH de un anillo de heterociclilo puede existir en una forma protegida, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas fracciones protegidas también se consideran parte de este invento. El heterociclilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son tal como se define en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no restrictivos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Obsérvese que en los sistemas de anillo de heterociclilo de este invento, no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N ni S en los carbonos adyacentes a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay un -OH unido directamente a los carbonos marcados con 2 y 5. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo en el que el alquinilo y el alquilo son tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los alquiniloalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la fracción madre es a través del alquilo. Los ejemplos no restrictivos de grupos alquiniloalquilo adecuados incluyen el propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el que el heteroarilo y el alquilo son tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no restrictivos de grupos aralquilo adecuados incluyen: piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. La unión a la fracción madre es a través del alquilo. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no restrictivos de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen: piperidilmetilo, piperidiletilo, pirrolidilmetilo, morfolinilpropilo, piperaziniletilo, azindilmetilo, azetidiletilo, oxiranilpropilo y similares. La unión a la fracción madre es a través del grupo alquilo.

"Heterociclenilo" (o "heterocicloalquenilo") significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos en el anillo; preferentemente, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 átomos en el anillo; en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillo son un elemento que no sea el carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o combinado, y que contiene al menos una unión carbono-carbono doble o una unión carbono-nitrógeno doble. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heterociclenilo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, donde el "sustituyente del sistema de anillo" es tal como se define anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no restrictivos de los grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen: 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Los ejemplos no restrictivos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen: 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Un ejemplo no restrictivo de un grupo oxaheterociclenilo multiciclico adecuado es el 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no restrictivos de anillos de tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen: dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el que el alquilo es tal como se define anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no restrictivos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen: hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo ácido orgánico en el que el -OH del grupo carboxilo se reemplaza por algún otro sustituyente. Los ejemplos no restrictivos adecuados incluyen los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, heterociclil-C(O)- y heteroaril-C(O)-, en los que los diversos grupos son tal como se describe anteriormente. La unión a la fracción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no restrictivos de grupos acilo adecuados incluyen: formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. La unión a la fracción madre es a través del carbonilo. Los ejemplos no restrictivos de grupos adecuados incluyen: benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales.

Los ejemplos no restrictivos de grupos alcoxi adecuados incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a la fracción madre es a través del éter oxígeno. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los ejemplos no restrictivos de grupos ariloxi adecuados incluyen: fenoxi y naftoxi. La unión a la fracción madre es a través del éter oxígeno. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los ejemplos no restrictivos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen: benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. La unión a la fracción madre es a través del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los ejemplos no restrictivos de grupos alquiltio adecuados incluyen: metiltio y etiltio. La unión a la fracción madre es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los ejemplos no restnctivos de grupos ariltio adecuados incluyen: feniltio y naftiltio. La unión a la fracción madre es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Un ejemplo no restrictivo de un grupo aralquiltio adecuado es el benciltio. La unión a la fracción madre es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no restrictivos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen: metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión a la fracción madre es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no restrictivos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen: fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la fracción madre es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no restrictivo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el benciloxicarbonilo. La unión a la fracción madre es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es un alquilo inferior. La unión a la fracción madre es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O2)-. La unión a la fracción madre es a través del sulfonilo. De manera similar, "heteroarilalquilo", "cicloalquilalquilo" y "heterocicloalquilalquilo" significan un grupo heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloaquil-alquilo en el que el heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y alquilo son tal como se describe anteriormente. También se entiende que los términos "arilcicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilalquilo", "arilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilheterocicloalquilalquilo", "heteroarilcicloalquilo", "heteroarilheterocicloalquilo", "arilcicloalquenilo", "heteroarilcicloalquenilo", "heterocicloalquenilo", "arilheterocicloalquenilo", "heteroarilheterocicloalquenilo", "cicloalquilarilo", "heterocicloalquilarilo", "heterocicloalquenilarilo", "heterocicloalquilheteroarilo", "cicloalquenilarilo" y "heterocicloalquenilarilo" están representados de manera similar por la combinación de los grupos arilo, cicloalquilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo tal como se describe anteriormente, incluidos los sustituyentes opcionales. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. La unión a la fracción madre es a través del alquilo. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional por grupos, radicales o fracciones específicos, en la(s) posición(es) disponible(s). La sustitución en una fracción de cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo incluye la sustitución en la porción del anillo y/o en la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo o una variable aparece más de una vez en la estructura, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia a la cantidad de fracciones (p. ej., sustituyentes, grupos o anillos) de un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "una o más" y "al menos una" significan que puede haber tantas fracciones como la química lo permita, y la determinación de la cantidad máxima de dichas fracciones está dentro del alcance de los conocimientos de los expertos en la técnica. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado se reemplazan por un elemento seleccionado del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente resistente como para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación para convertirlo en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional por los grupos, radicales o fracciones especificados. Obsérvese también que se presupone que cualquier heteroátomo con valencias no cubiertas en el texto, los esquemas y los ejemplos incluidos en la presente tiene el átomo de hidrógeno para cubrir las valencias. Cuando un grupo funcional de un compuesto se califica como "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por las personas con conocimientos generales en la técnica, así como mediante la consulta de libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York. Cuando alguna variable se produzca más de una vez en cualquier constituyente o fórmula, su definición en cada caso en el que se produzca es independiente de su definición en cualquier otro caso. El término "sal(es)", tal como se utiliza en la presente, denota las sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como las sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Asimismo, si un compuesto contiene tanto una fracción básica, como por ejemplo, una piridina o ¡midazol, y una fracción ácida, como por ejemplo, un ácido carboxílico, pueden formarse iones dipolares ("sales internas"), que están incluidos dentro del término "sal(es)" según se utiliza en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son de utilidad. Pueden formarse sales de un compuesto, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio tal que haga precipitar la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ejemplos de sales con adición de ácidos incluyen: acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también denominados tosilatos) y similares. Asimismo, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., en su sitio de Internet). Estas descripciones se incorporan en la presente por referencia. Los ejemplos de sales básicas incluyen: sales de amonio; sales de metal alcalino, como las sales de sodio, litio y potasio; sales de metal alcalinotérreo, como las sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como las diciclohexilaminas y las t-butil aminas; y sales con aminoácidos, tales como la arginina y la lisina; y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes como haluros de alquilo inferior (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p. ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p. ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p. ej., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que todas estas sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance del invento, y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines del invento. El presente invento también incluye los compuestos marcados isotópicamente del presente invento, que son idénticos a los mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo con una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrados usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos del invento incluyen: isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 5N, 8O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Generalmente, los compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los conocidos en la técnica, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo adecuado marcado isotópicamente. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que los grupos funcionales oxima de los compuestos que contienen una funcionalidad sensible a la oxidación, por ejemplo, los grupos funcionales cetona, los grupos funcionales aldheído, los grupos funcionales éster y las uniones dobles, incluidas las uniones dobles conjugadas con otros grupos funcionales que tienen carácter de unión doble, por ejemplo, cetonas y ésteres, pueden oxidarse para proporcionar un grupo funcional nitro, mediante oxidación directa sin una oxidación significativa en los sitios de otra funcionalidad sensible a la oxidación presente en el sustrato, y sin la reorganización de las uniones dobles. Sorprendentemente, dichas oxidaciones pueden ser mediadas por los complejos de oxidación de molibdeno descritos en la presente. En consecuencia, el presente invento es un procedimiento para proporcionar la funcionalidad de un grupo nitro en un sustrato que tiene una oxima y grupos funcionales adicionales sensibles al oxígeno. Asimismo, dado que los grupos funcionales cetona pueden convertirse selectivamente en grupos funcionales oxima, es un procedimiento para introducir un grupo funcional nitro en un sustrato que contiene un grupo funcional cetona junto con otra funcionalidad sensible a la oxidación. Asimismo, el presente invento es un procedimiento para la provisión de compuestos nitro de la estructura de la Fórmula IIIA, que son intermediarios fundamentales en la provisión de Antagonistas de los Receptores de Trombina, por ejemplo, el compuesto 6 utilizado para preparar el compuesto 11 en el procedimiento mostrado en el Esquema VII. El procedimiento del invento comprende proporcionar una solución que contiene una oxima que se oxidará en un solvente polar que contiene un amortiguador acuoso, y poner en contacto la oxima con un complejo de oxidación de molibdeno. El complejo de oxidación de molibdeno puede ser un complejo formado previamente, por ejemplo, el complejo de molibdeno de la Fórmula II Fórmula II donde R3 es un grupo bencilo o un grupo arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por sustituyentes de alquilo, y R4 se selecciona de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos de hasta 12 átomos de carbono. Un complejo de oxidación de molibdeno preferido es BzO" Mo(O2)2]~ButN+, donde R es bencilo. Otros catalizadores aniónicos de la oxidación de molibdeno conocidos también son adecuados, por ejemplo, los descritos por Ballistreri et al., Synlett, 1093-4 (noviembre de 1996). Sorprendentemente, los inventores han descubierto que puede elaborarse in situ un complejo de oxidación de molibdeno adecuado para mediar la oxidación de las oximas en el procedimiento del presente invento, utilizando 1 equivalente de molibdato de sodio o potasio en presencia de 1.5 equivalentes de H2O2 acuoso al 25% (equivalencia basada en la cantidad de moles del sustrato que se oxidará). Asimismo, los inventores han descubierto que el complejo de oxidación de molibdeno preparado a partir de molibdato de sodio y peróxido puede utilizarse catalíticamente, utilizando desde aproximadamente 10% moles de molibdato de sodio (en función de la cantidad de sustrato que se oxidará) con entre aproximadamente 1.2 equivalentes de peróxido y aproximadamente 1.6 equivalentes de peróxido, en función de la cantidad de sustrato que se oxidará. Preferentemente, se utiliza la cantidad mínima de peróxido compatible con la oxidación completa del sustrato para evitar la degradación del producto. Los resultados del procedimiento de oxidación del presente invento son sensibles al pH del medio de oxidación. En consecuencia, preferentemente se realiza la reacción de oxidación en presencia de un amortiguador. Los amortiguadores adecuados pueden elaborarse, por ejemplo, agregando un amortiguador acuoso convencional elaborado a partir de fosfonato de sodio monobásico para llevar la mezcla de reacción a un pH de entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 8.5. El amortiguador se elabora disolviendo fosfonato de sodio, sal monobásica. Preferentemente, se utiliza una cantidad del sistema de amortiguador que mantiene el medio de reacción a un pH de entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 8.5. Dado que el medio de reacción utiliza un amortiguador acuoso, preferentemente se utilizan solventes polares que sean miscibles en agua. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, acetonitrilo, DMF y NMP. La reacción de oxidación puede realizarse a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C; preferentemente, la temperatura se mantiene entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 60 °C durante la reacción de oxidación. En esta escala de temperaturas, el sustrato se consume en su totalidad (queda menos de aproximadamente 5% moles) en un período de entre aproximadamente 1 y 3 horas. Pueden utilizarse períodos más prolongados; no obstante, el producto nitro funcionalizado de la oxidación de oximas del presente invento está sujeto a la conversión a cetona en condiciones de reacción menos básicas. En consecuencia, los períodos de reacción prolongados pueden disminuir el compuesto nitro producido. En una modalidad preferida, un compuesto de la fórmula: R-CH-N02 (IB") donde R es un alquilo lineal, ramificado o cíclico; un alquenilo lineal, ramificado o cíclico; o un alquinilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclo, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo lineales, ramificados o cíclicos, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente tal como se define en la sección de definiciones incluida anteriormente, se prepara en un procedimiento que comprende oxidar una oxima de la fórmula: R-HC=N-OH (IB) donde R se define anteriormente, con molibdato de sodio en peróxido de hidrógeno en presencia de un solvente llevado con un amortiguador a un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7.5, utilizando el complejo de oxidación de molibdeno NaMolyOx descrito anteriormente. Los materiales iniciales para la preparación de oximas pueden elaborarse a partir de procedimientos conocidos en la técnica, comenzando a partir de, por ejemplo, los derivados hidroxilo correspondientes, compuestos que a su vez pueden obtenerse comercialmente o modificando procedimientos conocidos. Un experto en la técnica tendrá publicaciones como Chemical Abstracts y Beilstein a su disposición, y podrá modificar las vías sintéticas conocidas para preparar un material inicial específico. En una aplicación, el presente invento se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I donde R es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, y un alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alquenilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente a partir de un compuesto de la fórmula: y dicho procedimiento comprende: (a) extraer mediante hidrólisis el grupo cetal protector de un compuesto de la Fórmula II, a fin de formar un compuesto de la fórmula: (b) convertir el compuesto de la Fórmula V con una oxima de la Fórmula IA: (b) oxidar el compuesto de la Fórmula (IV) con un complejo de peroxomolibdeno o un catalizador de molibdato de sodio/peróxido de hidrógeno. Los valores preferidos para R en este procedimiento incluyen: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido, H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, y un alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alquenilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. Los valores más preferidos para R en el procedimiento del invento son los compuestos donde R es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, donde los sustituyentes son halo, fenilo, ciano, hidroxilo, alquilo, arito, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Se prefieren especialmente aquellos compuestos donde R es hidrógeno o metilo. Una vez finalizada la hidrólisis del cetal (compuesto IV), la cetona resultante (compuesto V) puede aislarse del medio de hidrólisis para su conversión a la oxima en un momento y/o lugar separado de la hidrólisis; o bien, la conversión a la oxima (compuesto IA) puede realizarse in situ sin aislar la cetona. Los compuestos de la Fórmula IV son conocidos en la técnica o pueden elaborarse modificando la síntesis conocida (ver, p. ej., la patente de los EE. UU. 6,063,847, incorporada en la presente por referencia. La hidrólisis se realiza utilizando un ácido en un solvente a un pH de entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 8.5. Los ácidos preferidos para la hidrólisis incluyen ácidos minerales como el HCI, el HBr, el H2SO4 o el H3PO4; así como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido p-tolueno sulfónico, ácido canforsulfónico, ácidos carboxílicos y ácidos de Lewis; siendo el ácido p-tolueno sulfónico el más preferido. Los solventes preferidos incluyen: solventes polares y moderadamente polares, por ejemplo, alcoholes, nitrilos, cetonas, ésteres y éteres. Los solventes preferidos son el acetonitrilo, la acetona y el tetrahidrofurano ("THF"); siendo el acetonitrilo y la acetona los especialmente preferidos. La hidrólisis puede realizarse a temperaturas que oscilen entre 0 °C y la temperatura de reflujo del solvente seleccionado; preferentemente entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. La oxima puede prepararse con o sin aislamiento de la cetona de la Fórmula II. La oxima puede formarse con reactivos convencionales, como la hidroxilamina y una base, por ejemplo, tal como se describe en detalle en la solicitud copendiente de los EE. UU. número 11/331 ,324, presentada el 12 de enero de 2006, incorporada en la presente por referencia; preferentemente, clorhidrato de hidroxilamina y piridina. Cuando la oxima se oxida sin aislamiento, preferentemente se realiza la hidrólisis del cetal (compuesto IV) en acetonitrilo/agua mezclados con ácido p-tolueno sulfónico. Una vez finalizada la reacción de hidrólisis, la mezcla de reacción se ajusta a un pH de aproximadamente 7 mediante la adición de una cantidad apropiada de hidróxido de sodio acuoso, y luego se agregan hidroxilamina y piridina directamente en la mezcla de hidrólisis, a fin de realizar la preparación de la oxima.

Si se lo desea, después de la preparación del compuesto de la Fórmula MIA mediante oxidación de la oxima de la Fórmula IA, el producto de la oxidación puede purificarse mediante un procedimiento de cristalización. En algunas aplicaciones, preferentemente se cristaliza el compuesto a partir de una solución ácida que comprende el compuesto, acetonitrilo y agua, donde preferentemente la solución tiene un pH mayor que aproximadamente 3 más preferiblemente donde el pH está entre aproximadamente pH3 a aproximadamente pH 2. En algunas modalidades en las que se utiliza una solución de recristalización ácida, preferentemente se digiere el producto crudo a temperatura ambiente, y luego se enfría la solución hasta una temperatura en la que precipita de la solución. En algunas modalidades, preferentemente se enfría la solución hasta alcanzar una temperatura de menos de aproximadamente 0 °C. En algunas modalidades, preferentemente se prepara una solución acidificada del compuesto de la Fórmula IA a partir de la cual se cristaliza el compuesto extrayendo el compuesto crudo de la Fórmula I en una solución neutra que comprende acetonitrilo y un amortiguador acuoso de fosfato de sodio monobásico/hidróxido de sodio, calentando la solución, preferentemente hasta alcanzar una temperatura de al menos 40 °C, enfriando la solución hasta alcanzar una temperatura subambiente, preferentemente enfriándola hasta alcanzar una temperatura menor que aproximadamente 10 °C, y acidificándola, preferentemente hasta un pH de al menos aproximadamente 3, más preferentemente hasta un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 2. Preferentemente, cuando se sigue este procedimiento, después de la acidificación, la temperatura de la solución se reduce a una temperatura de aproximadamente 5 °C o menos. En algunas modalidades, siguiendo los procedimientos de cristalización se prefiere recolectar el precipitado por filtración al vacío, lavar la torta filtrada con agua fría y secar la torta filtrada lavada en un horno de arrastre de aire a una temperatura de horno de aproximadamente 45°. Los siguientes ejemplos no restrictivos se proporcionan para ilustrar el presente invento en forma más detallada. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones en la presente descripción, tanto en los materiales como en los métodos y las condiciones de reacción. Se pretende que todas estas modificaciones, variaciones y alteraciones se encuentren dentro del espíritu y el alcance del presente invento.

EJEMPLOS A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas utilizadas en los Ejemplos incluidos a continuación significan: mi = mililitros g = gramos m.p. = punto de fusión DMSO-d6 = dimetil-d6 sulfóxido Todos los datos de RMN se recopilan en espectómetros de RMN de 400 MHz, a menos que se indique lo contrario.

Preparación del ácido 3-(5-oximeciclohex-1-enil) acrílico (2) 1 2 Se agregaron en un matraz de tres cuellos de 3, equipado con un agitador, un termómetro y una entrada de nitrógeno, 660 mL de agua, 99 g (0.52 moles) de monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico y 110 g (0.52 moles) de 1. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 20 horas y luego se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0 °C. El pH se ajustó a 6.5 agregando solución acuosa de hidróxido de sodio. Se agregaron lentamente 40 g (0.58 moles) de clorhidrato de hidroxilamina disueltos en 220 mL de agua a la mezcla de reacción, y se mantuvo la temperatura a 0 C. El compuesto 2 precipitó como sólido blanco cristalino; rendimiento: 74 g (77%). m.p. 204.5 1H-RNM (DMSO-d) 612.2(brs, 1 H), 10.5 (s, 1 H), 7.31 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1 H), 5.71 (d, J=15.7, 1 H), 3.09 (s, 2H), 2.36 (s 2H), 2.34 (d, J=5.31 , 2H).

Preparación del ácido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico (6) Se agregaron en un matraz de tres cuellos de 3, equipado con un agitador, un termómetro y una entrada de nitrógeno, 730 mL de agua y 100 g (0.72 moles) de monohidrato de fosfato de sodio monobásico. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6.4 agregando solución acuosa de hidróxido de sodio al 25%. Se agregaron 73 g de (2) (0.40 moles), 97.8 g de dihidrato de molibdato de sodio (0.40 moles) y 730 mL de CH3CN a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó hasta alcanzar una temperatura de 50 °C, seguido de la adición lenta de 62 mL de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30%, y se mantuvo la temperatura a 50 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante un período de entre 1 y 2 horas, y luego se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 20 °C. A continuación, se agregó a la mezcla de reacción una solución de 10.22 g de sulfito de sodio en 73 mL de agua. Luego, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 20 °C y se la concentró al vacío. Se agregaron a la mezcla de reacción 365 mL de agua, y la mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 5 C, y el pH se ajustó a entre 2 y 3 agregando solución acuosa de ácido clorhídrico al 37%. El compuesto 6 precipitó y luego se lo filtró, lavó y secó para proporcionar 55 g de un sólido de color marrón claro; rendimiento del 69%, m.p. 162.8 °C. 1H-RMN (DMSO-de) 612.2 (s, 1 H), 7.22 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.78 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (brs 2H), 2.08-2.22 (m, 2H).

Purificación del acido 3-(5-nitrociclohex-1-enil) acrílico (compuesto 6) El compuesto 6 preparado de conformidad con el Ejemplo 1 se purificó mediante uno de dos procedimientos de purificación.

Procedimiento 1 Se añadieron en un matraz de tres cuellos de 2 L equipado con un agitador, termómetro, y una entrada de nitrógeno, 50.0 g del Compuesto 6 preparado antes, 500 mL de agua y 350 mL de acetonitrilo. El pH de la solución se ajustó a 2.5 con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% a 20°C. La suspensión se agitó a 20°C por 1 hora, entonces se enfrió a 0°C, se agitó por una hora adicional a 0°C y se recolectó vía filtración. El compuesto 6 recolectado se lavó con agua fría y se secó en un horno de arrastre de aire ajustado a una temperatura de 45 °C para proporcionar 44.1 g del Compuesto 6 como un sólido blanco opaco (rendimiento 88.2% p/p, pureza 97.0% p/p). El compuesto 6 purificado se caracterizó por m.p. 162.8°C (DSC punto de activación) y 1H-RMN (DMSO-de) d 12.2 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (brs, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H).

Procedimiento 2 Se agregaron en un matraz de tres cuellos de 2 L, equipado con un agitador, un termómetro y una entrada de nitrógeno, 69 g de monohidrato de fosfato de sodio monobásico y 500 mL de agua. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (27.5 mL) para ajustar el pH a 6.5. Se agregaron a la solución anterior 50.0 g del compuesto 6 y 350 mL de acetonitrilo. El pH se ajustó a 7.0 con solución acuosa adicional de hidróxido de sodio al 25%. La mezcla se calentó hasta alcanzar una temperatura de 40 C y se agitó durante 15 minutos. Una vez transcurridos los 15 minutos, la mezcla se enfrió hasta alcanzar una temperatura de menos de 10 °C. Se agregaron a la solución enfriada 60 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico al 37% para ajustar el pH de la solución a entre 2 y 3. El compuesto 6 purificado comenzó a precipitar de la solución formando una suspensión. La suspensión se enfrió hasta alcanzar una temperatura de menos de 5 C y se la agitó durante una hora más, y la suspensión se mantuvo a una temperatura menor de 5 °C. Al término de una hora el compuesto 6 sólido se recolectó vía filtración. El compuesto 6 recolectado se lavó con agua fría en un horno de arrastre de aire ajustado a una temperatura de 45 para proveer 44.7 g del Compuesto 6 como un sólido blanco opaco (rendimiento de 89.4% p/p, pureza 98.1%p/p). El compuesto purificado 6 así obtenido se caracterizó por m.p. 162.8°C (DSC punto de activación) y 1H-RMN (DMSO-de) d 12.2 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (brs, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H). Si bien el presente invento se ha descrito en forma conjunta con las aplicaciones específicas mencionadas anteriormente, una persona con conocimientos generales en la técnica notará que dicho invento ofrece muchas alternativas, modificaciones y variaciones. Se pretende que todas estas alternativas, modificaciones y variaciones se encuentren dentro del espíritu y el alcance del presente invento.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula: donde R es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, y un alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alquenilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alquenilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, halo, fenilo, ciano, hidroxilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carboxi y -C(O)O-alquilo, a partir de un compuesto de la fórmula: y dicho procedimiento comprende: (a) extraer mediante hidrólisis el grupo cetal protector de un compuesto de la Fórmula II, a fin de formar un compuesto de la fórmula: seguido de la conversión de un compuesto de la Fórmula III, con o sin aislamiento, a una oxima de la fórmula: y (b) oxidar el compuesto de la Fórmula (IV) con un complejo de peroxomolibdeno o un catalizador de molibdato de sodio/peróxido de de hidrógeno.

2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo o bencilo sustituido.

3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, donde los sustituyentes son halo, fenilo, ciano, hidroxilo, amino. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es hidrógeno, metilo, un alquilo inferior, bencilo o bencilo sustituido. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la hidrólisis se realiza utilizando un ácido en un solvente a un pH de entre aproximadamente

4.5 y aproximadamente 8.

5.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el ácido es ácido p-tolueno sulfónico, un ácido mineral o SAC, y el solvente es acetonitrilo, acetona o tetrahidrofurano.

7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el ácido es ácido p-tolueno sulfónico y el solvente es tetrahidrofurano o acetonitrilo.

8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el clorhidrato de hidroxilamina en base se utiliza para convertir la cetona a la oxima de la fórmula.

9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la conversión se produce sin aislar la cetona.

10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es un complejo de peroxomolibdeno.

11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el complejo de peroxomolibdeno es [BzO" Mo(02)2]"Bu,N+ .

12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador es molibdato de sodio/peróxido de hidrógeno.

13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el catalizador para la oxidación es molibdato de sodio/peróxido de hidrógeno, y el solvente para la oxidación es acetonitrilo.

14. - Un compuesto de la fórmula: donde R es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido, un alquilarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un heterocicloalqueniio opcionalmente sustituido, un arilcicloalquilo opcionalmente sustituido o un arilheterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es H, un alquilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido.

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es H o metilo.

17. - Un procedimiento para la formación de un compuesto nitro a partir de una oxima, que comprende oxidar una oxima con molibdato de sodio y peróxido de hidrógeno.

18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de oxima también contiene al menos una fracción seleccionada de una unión carbono-carbono doble y un grupo funcional sensible a la oxidación.

19. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, caracterizado además porque el molibdato de sodio está presente en una cantidad catalítica.

20. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula: R-CH2-N02 (V) donde R es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, y un alquenilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alqueniloalquilo, alquiniloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: alqueniloalquilo, alquiniloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo y arilheterocicloalquilo, halo, fenilo, ciano, hidroxilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquil), -NH(cicloalquil), -N(alquil)2, carboxi y -C(0)0-alquilo, y el procedimiento comprende oxidar una oxima de la fórmula: R-HC=N-OH (IB) donde R se define anteriormente, con molibdato de sodio en peróxido de hidrógeno en presencia de un solvente.

21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el solvente es acetonitrilo o acetona.

22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la reacción se realiza a un pH de entre aproximadamente 6.7 y aproximadamente 7.5.

23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R es alquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo y arilo opcionalmente sustituido.

24.- Un procedimiento para la introducción de la funcionalidad de un grupo nitro en un compuesto que también contiene un sitio de insaturación, y/o la funcionalidad del oxígeno, mediante la oxidación directa (una etapa) de un grupo funcional oxima mediada por un complejo de peroxomolibdeno VI/VII; y dicho procedimiento comprende: (a) proporcionar un sustrato de la Fórmula I que contiene un grupo funcional oxima; Fórmula I donde R y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos opcionalmente sustituidos por la funcionalidad carboxílica, éster, halo, fenilo, ciano, alquilo, alquenil arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, -N(alquil)2, -N(cicloalquil), -carboxi y -C(0)0-alquilo, o R1 y R2 se unen para formar un sustituyente de cicloalquenilo que se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de los grupos funcionales alquilo lineales, ramificados o cíclicos, y alquenilo lineales, ramificados o cíclicos, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente por los grupos funcionales alquenilo, -carboxi, éster, halo, fenilo, ciano, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi, alquiltio, -N(alquil)2 y -N(cicloalquil)2, con la condición de que al menos uno de R1 o R contenga una unión carbono/carbono doble; y (b) poner en contacto el sustrato de la Fórmula I con un complejo de oxidación de molibdeno, oxidando así el grupo funcional oxima a un grupo funcional nitro para obtener la estructura de la Fórmula III. Fórmula III donde R y R2 son tal como se define anteriormente.

25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el complejo de oxidación de molibdeno comprende una mezcla de peróxido de hidrógeno y sal de molibdato seleccionada de molibdato de sodio y potasio. 26 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el complejo de oxidación de molibdeno comprende un complejo aniónico de peróxido de molibdeno.