MX2009000021A - Composicion antiviral para el tratamiento topico de herpes labial (fuegos) metodo para uso de la misma. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición para el tratamiento de herpes labial que contiene CTC-96 como el ingrediente activo. Se describen también métodos para usar la composición. La composición puede usarse como un ungüento tópico.

Description

COMPOSICION ANTIVIRAL PARA EL TRATAMIENTO TOPICO DE HERPES LABIAL (FUEGOS) Y METODO PARA USO DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere al campo de métodos para el tratamiento de herpes facial que es una enfermedad recurrente caracterizada por erupciones vesiculares episódicas sobre los labios y piel peri-oral. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta enfermedad es herpes labial oro-facial y es una infección por virus del herpes, también conocida en la vernácula como fuegos, fuegos solares o ampollas por fiebre. El herpes labial oro-facial es causado predominantemente por el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), con un subconjunto menor de pacientes infectados con HSV-2. Aunque la infección oro-facial con HSV-2 es posible, las erupciones por HSV-2 recurrentes son raras. Una infección inicial con virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) causa generalmente síntomas leves o insignificantes. El herpes labial (HSV-1) se caracteriza por un alto índice de recurrencias , muy comúnmente en el sitio de infección inicial (herpes labial recurrente) . En los Estados Unidos 40-50% de la población adolescente y 80-90% de la población adulta ha sido expuesta a HSV-1 (1).

Aproximadamente 40% de la población infectada ha tenido un fuego en algún momento u otro (2) y la mayoría de las personas REF. : 199269 quienes han tenido fuegos tendrán brotes recurrentes . Más de 50 millones de adultos en los Estados Unidos tienen 2 o más brotes al año. Los episodios generalmente regresan a los 7-10 días con sanación completa a los 12-14 días aunque una cicatriz plana o eritema puede persistir (3). Aunque el herpes labial recurrente es una enfermedad benigna que regresa espontáneamente, es altamente contagiosa con altos títulos virales en ampollas y efluente. El herpes labial causa dolor físico y puede también ser desfigurante especialmente en aquellos pacientes con recurrencias frecuentes (3). Los tratamientos actuales para el herpes labial pueden dividirse en tres categorías principales: 1) tratamiento paliativo, 2) medicación antiviral tópica, 3) medicación antiviral sistémica. Los tratamientos paliativos con agentes adormecedores (lidocaína, tetracaína, benzocaína, alcohol bencílico, alcanfor y fenol) y emolientes (petrolato y alantoína) aunque alivian algunas de las incomodidades de una recurrencia de herpes labial no tienen un efecto en el curso de tiempo o en la frecuencia de recurrencias. Existen varios medicamentos antivirales tópicos y sistémicos que se proponen acortar el curso de tiempo de erupciones por herpes labial . Abreva® (docosanol al 10% fórmula en crema) , una crema tópica que ha sido aprobada por la FDA para venta en mostrador (OTC) interfiere con la adsorción de virus a membranas lípidas de superficie celular pero no con la unión de viriones a la superficie celular (4) . Abreva® (docosanol) , el cual no ha mostrado tener alguna actividad antiviral directa (5) , ha mostrado acortar el tiempo de sanación medio de 7.3 a 5.7 días. Para una respuesta significativa, el docosanol tiene que ser aplicado durante el prodroma. Los fármacos antivirales de receta, Zovirax® (aciclovir) , Valacyclovir®, penciclovir y famciclovir usados para infecciones por HSV-1 son todos análogos de guanosina acíclica. La FDA no ha aprobado estos fármacos para venta OTC debido al posible desarrollo de resistencia viral (6) . Debido a la baja biodisponibilidad, Zovirax® tiene poca eficacia marginal y aplicación después de la fase prodromal tiene muy poca o ninguna eficacia (7) . El tratamiento con penciclovir a una concentración de 1% (Denavir® al 1%) cuando se inicia durante el prodroma es más efectivo que Zovirax® para incrementar el tiempo de sanación de la lesión, alivio de dolor y ruptura viral (7; 8) . Sin embargo, la aplicación después de la fase prodromal ha sido de eficacia marginal con reducción de 20-30% en síntomas y tiempo de sanación (7) . Famvir® (famciclovir) se convierte en peciclovir en el cuerpo. Famciclovir es activo contra los mismos virus que el aciclovir pero tiene una duración de acción más larga. Valacyclovil®, un éster valínico de aciclovir, es otro "profármaco", el cual se convierte en aciclovir en el cuerpo. Valtrex® oral (valaciclovir) está aprobado para usarse en adultos inmunocompetentes como tratamiento de un día. El tratamiento oral con estos profármacos de aciclovir acorta la duración de episodios de herpes labial aproximadamente en un día (9) . Ninguno de los tratamientos tópicos actuales para infección por HSV-1 han probado ser completamente efectivos y no está disponible alguna cura. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto un método para el tratamiento exitoso de herpes labial (fuegos) . Se ha encontrado que la aplicación de un compuesto conocido como CTC-96 al fuego puede mediar sustancialmente tanto la severidad como la duración del fuego. Se sabe que CTC-96 es un fármaco anti-HSV-1 muy eficiente según se atestigua por estudios oculares en animales (4) y es seguro a dosis eficaces en ojos humanos y Q es Br" CTC-96 puede prepararse mediante el método descrito en la patente de Estados Unidos No. 5,756,491, los contenidos de la cual se incorporan en la presente a manera de referencia . Se ha descubierto además una formulación dérmica que contiene CTC-96 en la que el ingrediente activo penetra sólo en la epidermis con penetración sistémica excepcionalmente baja . BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURA La figura 1 es una representación gráfica que muestra la actividad antiviral de CTC-96 extraída de la formulación dérmica. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En consecuencia, se ha descubierto que sujetos infectados con virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) pueden tratados terapéuticamente para reducir la severidad y duración del herpes labial al administrar una cantidad efectiva de anti-HSV-1 y HSV-2 del compuesto CTC-96 a un sujeto infectado con la enfermedad. El compuesto puede ser administrado tópicamente, intramuscularment e u oralmente. El fármaco es muy activo contra HSV-1 y HSV-2 a la escala micromolar y de concentraciones, particularmente para sus manifestaciones dérmicas. Previene la penetración de HSV-1 y HSV-2 en células y también la transmisión de célula a célula del virus (14) . Reduce entonces los rendimientos virales y la severidad de herpes labial oro-facial y acelera considerablemente la cura de la enfermedad. Además, ya que el fármaco tiene un modo de acción único para unirse a grupos imidazol de histidinas en proteínas y no incluye síntesis de ADN, actuará contra cepas actuales y emergentes de HSV-1 y HSV-2 que sean resistentes a los fármacos antivirales conocidos, por ejemplo, aciclovir, penciclovir, cidofovir, ganciclovir e idoxuridina. Además, el fármaco reduce reacciones inflamatorias a la infección por virus y de esta manera reduce o elimina la severidad de los s íntornas . Ya que HSV-1 se propaga en la epidermis de la piel, CTC-96 es un fármaco valioso y seguro en una formulación tópica para infecciones virales cutáneas. Este compuesto fue aprobado por la FDA para estudios fase 2 en ojos humanos. El fármaco tiene un modo de acción único toda vez que inactiva ciertas proteínas al unirse al imidazol de histidinas específicas (10) y posee actividad debido a la capacidad depuradora de superóxido del compuesto (11) además de eficacia antiviral. Tiene tanto una actividad antimicrobiana como un efecto terapéutico en HSV-1. Gracias a su único modo de acción el fármaco es efectivo contra cepas resistentes a fármaco de HSV-1 que se ha vuelto un problema en el control del virus . La absorción percutánea de Doxovir-L® (CTC-96) fue evaluada al mezclar CTC-96 a dos concentraciones (10 mg/g y 1 mg/g) hasta homogeneidad con una formulación de ungüento dérmico (petrolato 10% en peso, alcanfor 0.92% en peso, mentol 0.5% en peso, salicilato de metilo 0.26% en peso, aceite de eucalipto 0.30% en peso) y se determinó in vi tro, usando un modelo de piel de cadáver humano usando la técnica de dosis finita y células de difusión de Franz (12;13). El placebo consistía en la formulación de fármaco sin fármaco. La cantidad de ungüento dérmico que se aplica en cada tratamiento fue determinada y se muestra en la siguiente tabla (tabla 1) : La absorción percutánea de Doxovir-L (CTC-96) fue determinada y se muestra en la siguiente tabla (tabla 2 y tabla 3) Tabla 2 Absorción percutánea de CTC-96 a través de piel de cadáver humano durante 48 horas a partir de una sola aplicación: porcentaje de dosis aplicada* * (media ± SE, n=3 donadores, por triplicado) ** el estrato córneo fue medido de las muestras de tira de cinta Tabla 3 Absorción percutánea de CTC-96 a través de piel de cadáver humano durante 48 horas después de una sola aplicación: masa ** el estrato córneo fue medido de las muestras de tira de cinta Estos estudios indican penetración de CTC-96 sólo en la epidermis con penetración dérmica excepcionalmente baja y de esta manera penetración sistémica posible (con base en lo datos de solución dérmica y receptora) . Ya que HSV-1 se propaga en la epidermis de la piel, CTC-96 es una formulación tópica valiosa y segura para infecciones virales cutáneas. El CTC-96 exhibe excelente estabilidad y eficacia in vi tro en formulación dérmica como se muestra por las siguientes (tabla 4 y tabla 5) : CTC-96 fue mezclado hasta la homogeneidad con una formulación de ungüento dérmico (petrolato 10% en peso, alcanfor 0.92% en peso, mentol 0.5% en peso, salicilato de metilo 0.26% en peso, aceite de eucalipto 0.30% en peso) . Tabla 4 Estabilidad de CTC-96 en la recuperación de formulación de ungüento dérmico de CTC-96 a partir de CTC-96 incubado en formulación de ungüento dérmico Incubación durante: 0 12 6 Tiempo semanas meses % de % de % de Temperatura Fármaco recuperación recuperación recuperación de incubación Media ± SD Media ± SD Media ± SD Placebo 4°C 0.0 Nd Nd CTC-96 10 4°C 103.5 ±3.8 92.3 ±0.7 110.2 +4.8 mg/ml Placebo 40°C 0.0 Nd Nd CTC-96 10 40°C 104.0 ±0.9 92.9 ±4.2 112.2 ±4.1 mg/ml CTC-96 fármaco 100. 100.0 100.0 estándar Tabla 5 Recuperación de actividad antiviral de CTC-96 a partir de CTC- 96 incubado en formulación de ungüento dérmico *CTC-96 extraído de formulación de ungüento dérmico fue diluido a 2.5 µg/ml y ensayado para actividad antiviral. Los resultados se presentan como porcentaje de inhibición ± desviación estándar.

Lista de referencia Smith, J.S. and Robinson, N.J. (2002): Age-specific prevalence of infection with herpes simplex virus types 2 and 1: a global review. J. Infect. Dis . , 186 Suppl 1:S3- 28. Crumpacker, C.S. and Guelic, R.M. (1999): Herpes Simplex. In: Fitzpatrick 's Dematology in General Medicine, edited by I.M.e.a. Freedberg, pp. 24142426. McGraw-Hill, Inc., New York. Spruance, S.L., Overall, J.C., Jr.( Kern, E.R., Krueger, G.G., Pliam, V., and Miller, W. (1977): The natural history of recurrent herpes simplex labialis : implications for antiviral therapy. · N. Engl . J Med. , 297:69-75. Pope, L.E., Marcelletti, J.F., Katz, L.R., Lin, J.Y., Katz, D.H., Parish, M.L., and Spear, P.G. (1998): The anti-herpes simplex virus activity of n-docosanol includes inhibition of the viral entry process. Antiviral Res, 40:85-94. McKeough, M.B. and Spruance, S.L. (2001): Comparison of new topical treatments for herpes labialis: efficacy of penciclovir cream, acyclovir cream, and n-docosanol cream against experimental cutaneous herpes simplex virus type 1 infection. Arch. Dermatol . , 137:1153-1158. Guidance for industry: OTC treatment of herpes labialis with antiviral agents . US Department of Health and Human Services, FDA, CDER; March 2000. Available at: www. fda.gov/cder/guidance/3571dft .pdf. 2000. (GENERIC) Ref Type: Data File Femiano, F., Gombos, F., and Scully, C. (2001): Recurrent herpes labialis: efficacy of topical therapy with penciclovir compared with acyclovir (aciclovir) . Oral Dis., 7:31-33. Anonymous ( 1997 ) : Topical penciclovir for herpes labialis. Med. Lett. Drugs Ther. , 39:57-58. Jensen, L.A., Hoehns , J.D., and Squires, C.L. (2004): Oral antivirals for the acute treatment of recurrent herpes labialis. Ann. Pharmacother. , 38:705-709. 10. Louie, A. Y. and Meade, T.J. (1998): A cobalt complex t at selectively disrupts the structure and function of zinc fingers. Proc . Nati. Acad. Sci . U.S. A., 95:6663-6668. 11. Wooley, P.H. and Whalen, J.D. (1992): The influence of superoxide scavenging compound. CTC 23 on type 11 collagen-induced arthritis in mice. Agents Actions, 35:273-279. 12. Franz, T. (1978): The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man. In: Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, edited by G. Simón, et al, pp. 5868S. Karger, 13. Franz, T. (1975): Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J Invest DermatoL, 64:190- 195. 14. Schwartz, J.A., Lium, E.K., and Silverstein, S.J. (2001): Herpes simplex virus type 1 entry is inhibited by the cobalt chelate complex CTC-96. J. ViroL, 75:4117-4128. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto CTC-96 para preparar un medicamento para reducir la severidad de herpes labial en un sujeto .
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el CTC-96 es administrable por vía oral.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el CTC-96 es administrable por vía intramuscular.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el CTC-96 es administrable al aplicar el CTC-96 tópicamente al área afectada de la piel.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el CTC-96 se mezcla homogéneamente en una formulación de ungüento dérmico y la formulación se aplica tópicamente al área de la piel afectada.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la formulación contiene 10 mg/g de CTC-96.