MX2009000012A - Formulacion farmacologica acuosa de acido 4-[((4-carboxibutil)-{2- [(4-fenetil-bencil)oxi]-fenetil}amino)metil]benzoico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacológica acuosa que contiene ácido 4-[((4--carboxibutil)- (2-[(4-fenetilbencjl)oxjjfenetil)--amino)metjl]benzojco o una de sus sales. En especial, la presente invención se refiere a una formulación farmacológica acuosa que contiene ácido 4- [((4-carboxibutil)-(2-[ (4- fenetilbencil)oxijfenetil}amino)metil) benzoico o una de sus sales y amino-2-(hidroximetil)-2-propanodiol -l,3 (trometamol).

Description

FORMULACION FARMACOLOGICA ACUOSA DE ACIDO 4-[((4- CARBOXIBUTIL) -{2- [ (4-FENETIL-BENCIL) OXI] - FENETIL}AMINO)METIL] BENZOICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacológica acuosa que contiene ácido 4- [ ( ( 4-carboxibutil ) -{2- [ (4-fenetilbencil) oxi] fenetil}amino)metil]benzoico o de sus sales. En especial, la presente invención se refiere a una formulación farmacológica acuosa que contiene ácido 4-[ ( (4-carboxibutil) -{2- [ (4-fenetilbencil) oxi] fenetil}amino)metil]benzoico y amino-2-(hidroximetil) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido 4-[ ( (4-carboxibutil) -{2- [ (4-fenetilbencil) oxi] fenetil}amino)metil]benzoico (compuesto 1) es un activador de la guanilatociclasa soluble con acción sobre el sistema cardiocirculatorio y corresponde a la siguiente fórmula: REF:199048 El compuesto y su acción sobre la guanilatociclasa soluble se describieron por primera vez en el documento WO 01/19780. El documento WO 01/19790 no describe, sin embargo, preparaciones farmacéuticas que son apropiadas para la administración parenteral. En especial para el tratamiento de pacientes en terapias intensivas que no están capacitados para la absorción oral, se requiere tal solución de infusión de administración parenteral. Hablan por una aplicación parenteral en especial dos razones: 1) Una aplicación oral de la sustancia es posible sólo con una ingesta diaria múltiple debido al breve tiempo de vida media de la sustancia. Al mismo tiempo, se contrapone al desarrollo de una formulación retardada clásica que la sustancia sólo se resorbe desde la parte superior del tracto gastrointestinal en cantidades suficientes. 2) El compuesto 1 se desarrolla para usarlo en caso de insuficiencia cardíaca aguda. La aplicación del principio activo se realiza aquí usualmente en medicina intensiva. En el caso de los correspondientes pacientes de terapia intensiva, una aplicación del medicamento por vía oral es complicada. La administración de una infusión i.v., por el contrario, asegura la respuesta del paciente y permite una dosificación exacta adaptada a cada individuo. Por ello, una solución i.v. es en este caso la formulación de elección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el marco de los trabajos de desarrollo, se halló que la solubilidad no es suficiente en los disolventes fisiológicos usuales, para obtener soluciones físicamente estables. A pesar de este problema, el objeto consiste en formular soluciones de infusión tolerables y, al mismo tiempo, estables en almacenamiento. El uso de excipientes está limitado en este caso a sustancias que son apropiadas para la autorización a nivel mundial de un medicamento parenteral. Se halló que un ajuste del pH con tampones usuales no lleva a una formulación estable con suficiente solubilidad. Sorprendentemente, el compuesto 1 forma con amino-2-(hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol) una sal que presenta una suficiente solubilidad con un valor pH inferior a 9,0 y, así, puede servir como base para una formulación estable y fisiológicamente tolerable. El trometamol es conocido por el experto. Al mismo tiempo, el uso de trometamol tiene la ventaja de que se evita una reducción del valor pH durante el almacenamiento y una precipitación del principio activo asociada a ello debido a la reducida solubilidad, a través de la buena acción del tampón de trometamol en el intervalo del pH de entre 8-9. La dosis diaria conveniente para el compuesto 1 está en el intervalo de 2 a 20 mg, en una botella de 50 mi. De estas indicaciones posológicas adecuadas para el principio activo (2 - 20 mg en 50 mi) resulta una concentración de destino del principio activo en la solución en el intervalo de entre 0,04 y 0,4 mg/ml . La solubilidad del principio activo en un vehículo apropiado a temperatura ambiente deberá ser superior en por lo menos un factor 3 (adición de seguridad) , en especial también para evitar precipitaciones en caso de un almacenamiento en frío de las soluciones debido a una baja solubilidad. Debido a varios grupos ionizables del compuesto 1 (pKsi: 4,0 / pKs2: 4,7 / pKs3: 8,3) , se realizaron ensayos que mejoran la solubilidad por ajuste del valor pH a valores mayores que pH 7,4. Sin embargo, al aumento del valor pH se ponen límites por medio de la aplicación como infusión. Los valores pH a partir de pH 9,0 son límites con referencia a la tolerancia fisiológica. El uso de tampones y bases usuales no llevó a una formulación viable. La tabla 1 muestra las solubilidades del compuesto 1 en distintos medios de tampón. Tabla 1: Solubilidad del compuesto 1 en distintos medios de tampón Nombre del tampón Valor pH Solubilidad de real saturación [mg/ml] Solución de tampón de 6,0 0, 0002 fosfato Solución de tampón 7,0 0, 0128 Nombre del tampón Valor pH Solubilidad de real saturación [mg/ml] tetrabutilamonio Solución de tampón 7,2 0, 0084 fosfato Solución de tampón 7,4 0, 0215 fosfato Tampón de solución 7,4 0, 0190 fisiológica Tampón de fosfato - ácido 7,4 0, 0131 cítrico Solución de tampón 7,5 0, 0158 fosfato (0,2 M) Solución de tampón 7,5 0, 0013 fosfato (0,3 M) Solución de 7,5 0, 0358 tampón HEPES Solución de tampón 7,8 0, 1601 citrato de sodio Solución de tampón 8,0 0, 0032 fosfato Tampón fosfato de ácido 8,0 0, 0642 cítrico Nombre del tampón Valor pH Solubilidad de real saturación [mg/ml] Solución de tampón 9,0 0, 6826 fosfato Solución de tampón 9,5 75,7 cloruro de amonio Solución de tampón 10, 0 89, 8 dietanolamina El trometamol se puede emplear en la formulación básicamente en una concentración de 0,002 a 0,2 M . Se mostró particularmente ventajosa una concentración de 0,01 . En caso de concentraciones demasiado bajas, la acción del tampón no es suficiente para garantizar una formulación estable. En caso de concentraciones demasiado altas, se ha de contar potenciadamente con efectos farmacológicos no deseados, ya que la carga del tampón sobre el tampón fisiológico de sangre es demasiado alta. En mayores concentraciones, el trometamol se emplea por vía intravenosa como sustancia activa contra hiperacidez. En este caso, el fabricante (Braun, Melsungen) recomienda no superar una concentración de 0,3 M en infusiones. Desde un punto de vista farmacológico-toxicológico, se ha de desear una concentración de trometamol lo más baja posible. una concentración del compuesto 1 de 0,5 mg/ml corresponde a una molaridad de 0,001 M, de modo que ya se garantiza una formación de sal completa para concentraciones de hasta 0,5 mg/ml por medio de concentraciones de trometamol de 0,0015 M y superiores. Mientras que, en el caso de concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0,2 a 0,5 mg/ml, el uso de trometamol en las soluciones es esencial para la solubilidad del compuesto 1, también en el caso de soluciones menos concentradas del compuesto 1 es ventajoso el uso de trometamol como excipiente para soluciones de infusión. Ciertos estudios de dilución en soluciones con un contenido de principio activo de 0,05 mg/ml mostraron que son estables con un intervalo amplio de pH y, asi, se pueden diluir sin problemas, cuando se tamponan con una cantidad suficiente de trometamol. Sin usar trometamol y usando trometamol en una concentración de sólo 0,001 M, baja fuertemente el valor pH ya con una escasa dilución (1 + 5) . Aquí hay un gran riesgo de que se precipite el principio activo en la dilución con otras soluciones de infusión (tabla 2 a-c) .

Tabla 2: Capacidad de dilución de soluciones que contienen el compuesto 1 a) Sin trometamol : b) Con trometamol 0,001 molar: Relación de mezcla 1 + 5 1 + 10 1 + 250 Medio de dilución Solución Solución Solución de NaCl de NaCl de NaCl Volumen final después de 251 mi 275 mi 300 mi diluir Valor pH antes de diluir 8, 69 8, 69 8, 69 Valor pH del medio de 6,25 6, 06 6, 12 dilución Valor pH después de diluir 8,43 8, 05 6, 61 c) Con trometamol 0,01 molar: En ensayos de titulación, se pudo mostrar que una carga de ácido con ácido clorhídrico 0,01 N en soluciones sin trometamol ya con adición de menos de 1 mi a todo el contenido de una botella de infusión de 50 mi lleva a una caída del pH tan grande que el principio activo se precipita. En caso de una adición de tampón de trometamol 0,001 M, se han de observar precipitaciones con la adición de aproximadamente 5 mi de ácido clorhídrico 0,01 N. Por el contrario, la solución con un contenido de trometamol de 0,01 M es estable a las precipitaciones hasta con una adición de ácido de más de 35 mi de ácido clorhídrico 0,01 N. Las soluciones que contienen el compuesto 1 en una concentración de 0,05 mg/ml y trometamol en una concentración de 0,01 M, se pueden diluir sin problema en un amplio intervalo con soluciones de infusión estándar. Para ello, se realizaron los ensayos de dilución representados en la tabla 3.

Tabla 3 : Capacidad de dilución de soluciones que contienen compuesto 1 a) Diluciones con solución de cloruro de sodio: Diluciones con otros medios Relación de mezcla 1:10 1:10 1:10 Medio de dilución Solución Agua Solución de glucosa de placebo Volumen final después 50 mi 50 mi 50 mi de diluir Valor pH después de 8, 37 8, 61 8, 72 diluir Todos los ensayos de dilución se realizaron dos veces. En ninguna de las soluciones ensayadas, se produjeron precipitaciones. Se mostró que aparece una clara disminución de los valores pH en el intervalo por debajo de 8,0 en caso de diluciones mayores de 1:40. En este caso de diluciones fuertes, no se ha de temer más una precipitación del principio activo, ya que por medio de la gran cantidad de medio de dilución, ya no se logra el límite de solubilidad del compuesto 1. Por medio de la invención es posible preparar soluciones de infusión estables y tolerables que contienen el compuesto 1. Las soluciones de infusión se pueden aplicar sin diluir o bien diluidas, por ejemplo, como infusión de bypass con otras soluciones de infusión estándar como solución isotónica de cloruro de sodio o de glucosa. Es una ventaja de la aplicación diluida que haya un mayor juego para adaptaciones de concentración y dosificación para una terapia farmacológica óptima, adecuada individualmente al paciente. Así, son objeto de la invención las formulaciones farmacológicas acuosas que contienen el ácido 4-[((4-carboxibutil) -{2- [ (4-fenetilbencil ) oxi] fenetil }amino) metil ] benzoico (compuesto 1) o una de sus sales. En especial, la presente invención contiene una formulación farmacológica acuosa que contiene ácido 4- [ ( (4-carboxibutil) -{2- [ (4-fenetilbencil ) oxi ] fenetil }amino) metil ] benzoico (compuesto 1) o una de sus sales y amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol) . Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de metales o de amonio del compuesto (1) . Se prefieren en especial, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, asi como sales de amonio, que están derivadas de amoniaco, o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol , arginina, lisina o etilendiamina . Una formulación farmacológica acuosa en el sentido de la presente invención es una formulación que contiene esencialmente agua como disolvente. Pero puede contener según el volumen de infusión por administrar disolventes orgánicos eventualmente miscibles con agua en una proporción de hasta el 50% ( /V) , preferentemente menos del 30% (M/V) , siempre que no conduzcan a un menoscabo de la tolerancia fisiológica de la formulación. Con preferencia especial, la formulación farmacológica acuosa de la invención no contiene esencialmente ningún disolvente orgánico. La formulación farmacológica acuosa de la invención contiene convenientemente 0,0005% (M/V) (0,0001% M/V significa 0,001 g/100 mi) al 1% (M/V), con preferencia 0,0025 al 0,25% (M/V) , con preferencia especial 0,005 al 0,025% (M/V) del compuesto 1 o sus sales. Estas cantidades en peso se refieren al volumen total de la formulación. La cantidad del agente isotónico usada según la invención se selecciona apropiadamente de forma tal que se obtienen preparaciones con una tonicidad de hasta 430 mOsmol/kg, con preferencia 250 a 330 mOsmol/kg. La formulación farmacológica acuosa de la invención sirve adecuadamente para la aplicación parenteral . La aplicación parenteral incluye, por ejemplo, la administración intravenosa, intraarterial , subcutánea, intramuscular e intraperitoneal , asignándole a la administración intravenosa la mayor importancia. Como dosis se consideran convenientemente 24 g a 24 mg de principio activo para una infusión intravenosa diaria. El volumen de infusión administrada diariamente no deberá superar los 200 mi. La formulación farmacológica acuosa de la invención puede contener además de los componentes usados según la invención otros excipientes usuales en el ámbito de las formas de aplicación parenteral tales como, por ejemplo, ácidos y bases para ajustar el valor del pH, asi como conservantes, mej oradores de la solubilidad y antioxidantes usuales . Por medio de la invención es posible preparar soluciones de infusión estables y tolerables con el principio activo del compuesto (1) . Se pueden formular soluciones de infusión fáciles para manipular y listas para usar. La preparación de las soluciones se puede realizar tanto en forma de frascos de vidrio para infusión o ampollas, así como también en forma de bolsas de infusión flexibles o envases bottelpack® soplados, etc . Ejemplos de realización Ejemplo 1: Solución de infusión 0,5 mg/ml Una preparación a granel de 50 1 contiene: (equivale a 50000 mi) El principio activo se disuelve en un recipiente de vidrio o de acero en la cantidad indicada de lejía de sosa. Luego se reúnen trometamol, ácido clorhídrico y 5% de la cantidad total de agua y se agitan hasta que se disuelve el trometamol. El valor teórico del pH de esta solución está entre 8,6 y 8,8. Paralelamente a ello, se dispone el 90% de la cantidad de agua y allí se disuelve el cloruro de sodio. Con lejía de sosa, se ajusta la solución a pH 8,0 - 8,5. La cantidad de NaOH 0,1 N requerida para ello es documentada. Bajo agitación, por último se añade primero la solución de trometamol y luego el concentrado de principio activo. El valor pH de la solución se controla y se ajusta con ácido clorhídrico 1 M o lejía de sosa 0,1 N a pH 8,8. Se debe agitar hasta que resulte una solución clara. La solución lista se filtra de forma estéril a través de un filtro de 0,22 µ?? de ancho de poro (Pall Ultipor Nylon 66) bajo 1,6 bar de sobrepresión de nitrógeno, se envasa en frascos de vidrio para infusión de 50 mi y se cierra por medio de tapones de caucho de clorobutilo para infusión forrados con PTFE y bordes de aluminio. Las soluciones envasadas que contienen el compuesto (1) se someten a autoclave a 121 eC durante al menos 20 minutos.

Ejemplo 2: Solución de infusión 0,05 mg/ml Un frasco de infusión de 50 mi contiene: Composición Función Masa (g) Principio activo 0, 0025 Compuesto 1 Principio activo Excipientes Ácido clorhídrico 1 Ajuste del pH 0, 103- 0, 150 Cloruro de sodio Isotonización 0, 450 Lejía de sosa 0,1 M Ajuste del pH 0, 063- 0, 150 Trometamol Mejora de la 0, 061 solubilidad, estabilización del pH Agua para inyección Disolvente 49,4165- 49, 5505 Cantidad de llenado 50,0 mi = 50, 23 Excedente (para garantizar la 1, 0 mi extracción de 50 mi) Cantidad de llenado total 51, 0 mi = 51, 23 La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 1. Ejemplo 3: Solución de infusión 0,125 mg/ml (equivale a 1000 mi) * para ajustar el valor del pH a pH 8,8. La cantidad puede variar. La preparación se realiza análogamente al Ejemplo 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Formulación farmacológica acuosa caracterizada porque contiene ácido 4- [ ( ( 4-carboxibutil ) -{2- [ ( 4-fenetilbencil ) oxi ] fenetil } amino) metil ] benzoico (compuesto 1) o una de sus sales y amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol) . 2. Formulación farmacológica acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene el compuesto (1) o una de sus sales en una cantidad del 0,0005 al 1% (referida a la cantidad del compuesto (1) .
3. 3. Formulación farmacológica acuosa de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene agentes isotonizantes en una cantidad tal que se obtienen soluciones con una tonicidad de 250 a 430 mOsmol/kg.
4. 4. Formulación farmacológica acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene de 0,1 a 300 mmol/l de amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol).
5. 5. Formulación farmacológica acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque es para la aplicación parenteral en seres humanos y animales.
6. 6. Uso de amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 ( trometamol ) para la preparación de una formulación farmacológica acuosa del compuesto (1) o una de sus sales.
7. 7. Procedimiento para preparar una formulación farmacológica acuosa del compuesto (1) o una de sus sales, caracterizado porque se usa amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-1 , 3 (trometamol) para la formulación.
8. 8. Procedimiento para preparar una formulación acuosa del compuesto (1) o una de sus sales, caracterizado porque se lleva una solución del compuesto (1) o una de sus sales con una concentración del compuesto (1) o una de sus sales de más del 0,0005% (M/V) hasta la concentración de saturación del compuesto 1 o de su sal a temperatura ambiente con una solución portadora de infusión que contiene amino-2- (hidroximetil ) -2-propanodiol-l , 3 (trometamol) a una concentración de aplicación apropiada para la administración parenteral .
9. 9. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se usa una solución del compuesto (1) con una concentración de más del 0,0005% (M/V) al 1% (M/V) (referida a la cantidad del compuesto 1) .
10. 10. Uso de una solución acuosa del compuesto (1) en agua con una concentración del compuesto (1) (referida a la cantidad del compuesto 1) de más del 0,0005% (M/V) al 1% (M/V) para preparar un medicamento para administración parenteral.