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MX2008016000A - Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivante sinergistico. - Google Patents

Composicion farmaceutica con efecto anticonvulsivante sinergistico.

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MX2008016000A
MX2008016000A MX2008016000A MX2008016000A MX2008016000A MX 2008016000 A MX2008016000 A MX 2008016000A MX 2008016000 A MX2008016000 A MX 2008016000A MX 2008016000 A MX2008016000 A MX 2008016000A MX 2008016000 A MX2008016000 A MX 2008016000A
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MX
Mexico
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pharmaceutical composition
group
alkyl
compound
heterocyclic
Prior art date
Application number
MX2008016000A
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English (en)
Inventor
Thomas Stoehr
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
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Publication date
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Priority claimed from EP06024241A external-priority patent/EP1925314A1/en
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
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Abstract

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto (a) de una clase de compuestos peptídicos y por lo menos un compuesto (b) adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA CON EFECTO ANTICONVULSIVANTE SINERGISTICO DESCRIPCION La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto (a) de una clase de compuestos peptídicos y por lo menos un compuesto (b) adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en donde esta composición tiene un efecto sinergístico sobre la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos en comparación con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos. Se sabe que algunos péptidos muestran actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el tratamiento de epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos péptidos se describen en la patente de E.U.A. No. 5,378,729 y en la patente de E.U.A. No. 5,773,475 las cuales se incorporan en la presente como referencia. El documento EP 1 541 138 se relaciona con el uso de una clase de compuestos peptídicos para tratar estados epilépticos o condiciones relacionadas tales como ataques repetitivos agudos y ataques en brotes. El documento EP 1 541 138 se relaciona adicionalmente con la prevención de convulsiones tónico clónicas generalizadas.
Los ataques son la consecuencia de disfunción cerebral paroxísraica relacionada con actividad neuronal excesiva que genera una alteración del comportamiento o la condición consciente. La epilepsia representa la recurrencia de dos o más ataques no provocados y representa una enfermedad cerebral crónica. Existen dos tipos principales de ataques: los ataques parciales o focales los cuales se originan en un lugar en el cerebro pero que se pueden diseminar durante el desarrollo del evento; y los ataques generalizados los cuales pueden afectar a ambos hemisferios simultáneamente. Los ataques parciales se manifiestan de múltiples maneras, dependiendo del área que sea afectada (confusión, movimientos corporales automáticos, alucinaciones, etc.) y si se diseminan en el cerebro pueden finalizar en un evento tonicoclónico generalizado (una convulsión) . Existen varios tipos de ataques generalizados: convulsivos (tonicoclónicos , tónicos, clónicos, mioclónicos) y no convulsivos (ausencias, atónicos) . Típicamente, toda clase de ataque dura algunos minutos, habitualmente menos de 5 minutos. Los ataques convulsivos, particularmente los eventos tonicoclónicos, típicamente resultan en la pérdida de la conciencia. El estado epiléptico (EE) se ha definido como un ataque que dura durante 30 o más minutos o una serie de ataques consecutivos que se producen durante 30 o más minutos durante los cuales el sujeto no recupera completamente la conciencia. Muchos médicos y muchos artículos de investigación principales, no obstante, considera que un paciente se encuentra en SE si los ataques duran más de 5 minutos. Existen dos tipos principales de SE: SE generalizado, el cual puede ser convulsivo o no convulsivo y SE focal. Los SE convulsivos generalizados son el tipo más grave y se asocia con elevada morbilidad y mortalidad. SE se puede presentar en pacientes con un diagnóstico previo de epilepsia. No obstante, el inicio de SE es más frecuente en sujetos sin epilepsia previa y con frecuencia se relaciona con una enfermedad cerebral grave y aguda (por ejemplo encefalitis o apoplejía) o con un traumatismo. Además de esto, una diversidad de condiciones que incluyen hipoglucemia, hipertermia, sobredosis de drogas y alcohol o suspensión de suministro de alguna droga pueden ser causa de SE. Así, la actividad anticonvulsiva antes de un compuesto o combinación, por ejemplo, en modelos o en pacientes con ataques parciales complejos, no necesariamente es un elemento de predicción de actividad contra SE. SE no solo es una enfermedad que pone en peligro la vida sino que también provoca pérdida de células neuronales y epileptogénesis . Pese a los notables avances médicos en los últirnos 50 años, el progreso en la terapia contra la epilepsia ha sido inadecuada para una gran cantidad de pacientes . La prevalencia mundial de epilepsia se calcula entre 0.3 y 0.6% (Sander et al., 1987; Schmidt et al., 1986; Loiseau; 1988). Aproximadamente 20-30% de los pacientes sufre de epilepsia intratable o efectos secundarios graves pese al tratamiento temprano y a una dosificación diaria óptima de un medicamento antiepiléptico adecuado (Schmidt, 1992; Kramer, 1997; Brodie, 2001). En dichos casos un monotratamiento alternativo puede controlar los ataques; no obstante, una supresión completa de los ataques convulsivos rara vez se puede obtener con AED, incluso si se administra a la dosis prescrita máxima (Kramer, 1997) . Cuando la monoterapia con medicamentos antiepilépticos falla, el tratamiento combinado es intentado con el objeto de mejorar la efectividad mejorando la eficacia, la tolerabilidad o ambos. La lacosamida (LCM, R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un miembro de una serie de aminoácidos funcionalizados con actividad anticonvulsivante . La actividad anticonvulsivante se ha demostrado en estudios clínicos grandes y en modelos animales de epilepsia que incluyen apoplejía por el electrochoque máximo [MES] , el modelo de apoplejía refractario a 6 Hz y. apoplejía inducida por sonido en ratones Frings (Bialer et al . , 2001, 2002; Hovinga 2003). Además, LCM es activo contra estados epilépticos autosostenidos refractarios. Además de la actividad del medicamento en apoplejías inducidas eléctricamente, es eficaz contra estados epilépticos inducidos por cobalto-homocisteína y litio-pilocarpina (Bialer et al., 2001, 2002) . Inicialmente , existe la sugerencia de que LCM posee afinidad por el sitio de glicina insensible a estricnina del receptor NMDA, no obstante, un estudio adicional sugiere que este puede no ser un efecto directo por el cual el medicamento ejerce su actividad anticonvulsivante (Bialer et al., 2001, 2002). En estudios entre receptor y unión (sobre más de cien sitios diferentes) , ni LCM ni sus metabolitos se unen a una gran variedad de receptores neurotransmisores o canales de iones (Errington et al. 2006). En células/cultivo de tejido, LCM no tiene efectos sobre las corrientes inducidas por NMDA o en los canales de sodio con compuerta de voltaje. En neuronas corticales de ratón, el medicamento incrementa las corrientes de GABA e inhibe indirectamente la transmisión de glutamato. Más probablemente a través de un mecanismo no específico (Bialer et al., 2002). Datos recientes indican que LCM tiene un modo de acción doble: incrementa la inactivación lenta de canales de sodio con compuerta de voltaje y modula la respuesta de colapso de la proteína mediadora CRMP-2. El perfil preclínico sugiere que LCM será útil en el tratamiento del inicio parcial y los ataques tonicoclónicos generalizados. Los nuevos medicamentos antiepilépticos (AED) tales como LCM inicialmente se otorgaron como un tratamiento adicional con frecuencia sin pruebas que sugieran con cuales tratamientos existentes deben ser utilizados. Además, aproximadamente 30% de pacientes con epilepsia se les han prescrito regímenes de tratamiento múltiple. Por lo tanto, ahora es clara la necesidad de desarrollar una base razonada para politerapia para AED, es decir, desarrollar composiciones anticonvulsivantes con efectividad mejorada mejorando la eficacia, tolerabilidad o ambas. Las combinaciones de AED eficaces se evalúan empíricamente en pacientes con ataques intratables; no obstante, dichas evaluaciones con frecuencia son acompañadas de reacciones perjudiciales con efectos adversos (Warner et al., 1992; Luszczki et al., 2003) . De esta manera, los modelos preclínicos se utilizan como una alternativa para la evaluación de interacción farmacodinámica de medicamentos . Las composiciones farmacéuticas comprenden: (a) un compuesto de una clase de compuestos peptídicos, y (b) por lo menos un compuesto adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en donde el efecto de esta composición en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos es sinerg stico en comparación con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados en lo anterior los cuales no han sido reportados previamente. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) , (II) y/o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) por lo menos un compuesto adicional para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El efecto de esta composición en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos puede ser sinergistico en comparación con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos. El compuesto (b) es diferente del compuesto (a) . El término "efecto sinergistico sobre la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos" se refiere a un efecto de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención sobre la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos que son más que aditivos en comparación con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos. El efecto sinergistico de la presente invención se puede definir como un sinergismo de la combinación de compuestos (a) y (b) en un efecto terapéuticamente deseado (efecto terapéutico sinergístico) en el tratamiento de ataques epilépticos. El efecto sinergístico de la presente invención también se puede definir como un sinergismo de la combinación de compuestos (a) y (b) en la reducción de un efecto secundario adverso el cual puede ser menor en la combinación de compuestos (a) y (b) en comparación con los efectos secundarios de los compuestos (a) y (b) suministrados solos. De acuerdo con Deckers et al. (2000) un método isobolográfico utilizado para evaluar interacciones entre los AED se considera que es el método óptimo para detectar sinergia, adictividad o antagonismo entre los AED en modelos animales de epilepsia tales como el modelo de ataques a 6 Hz en ratones. Para análisis isobolográficos , los valores experimental (DEmix) y aditivo teórico (DEadd) DE50 se determinan a partir de las curvas dosis-respuesta de medicamentos combinados. Se define DE50 como la dosis de un medicamento que protege 50% de animales contra ataques inducidos por 6 Hz . DE5omiXto es una dosis total determinada experimentalmente de la mezcla de dos medicamentos constitutivos los cuales se administran en una combinación de proporción fija suficiente para un efecto protector 50%.
Inversamente, DE50 aditivo representa una dosis aditiva total de dos medicamentos (calculado a partir de la línea de adictividad) , que teóricamente proporciona 50% de protección contra ataques. El término "índice de interacción a" se refiere a la proporción de DE5omezcla/DE5oadicionado . Esta proporción parece ser un buen elemento de descripción de la fuerza de interacción entre dos AED en análisis isobolográfico (Luszczki et al., 2003; Berenbaum, 1989; Tallarida et al., 1999; Tallarida, 2001, 2002) . Si DEsomezcla DE50adicionado, entonces a = 1. Las derivaciones pequeñas de a de 1 pueden no considerarse como significativas. Si es menor de 0.7, esto puede indicar un efecto sinergístico . Si el índice es mayor de 1.3, esto puede indicar un efecto antagonista y si el índice está entre esto, puede indicar una interacción puramente aditiva (Luszczki et al., 2003; Kerr et al., 1975; Bourgeois, Wad, 1984, 1988; Bourgeois, 1988) . En una modalidad preferida, el efecto sinergístico de la composición farmacéutica de la presente invención se define como un valor del índice de interacción ex de la composición de hasta aproximadamente 0.7, de manera preferible de hasta aproximadamente 0.6, de manera más preferible de hasta aproximadamente 0.5, en donde OÍ > 0. Los ejemplos para el índice de interacción .son desde aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.2, aproximadamente 0.3, aproximadamente 0.4, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.6 y aproximadamente 0.7. El índice de protección (IP) se puede calcular al dividir una DT50 dada, determinada en un modelo animal que cuantifica los efectos tóxicos de anticonvulsivantes , entre la DE50 respectiva determinada en un modelo animal para ataques epilépticos. El IP se considera un margen satisfactorio de seguridad cuando las dosis AED y las dosis de AED que ejercen efectos secundarios sedantes, atáxicos u otros efectos secundarios neurotóxicos (Lóscher efc al., 1991) . IPmezcia es un índice protector determinado experimentalmente y IPadición es un índice protector calculado teóricamente a partir de las líneas de aditividad en el modelo de ataque epiléptico y en el modelo de cuantificación de efectos tóxicos. El término "índice de beneficio (IB) " se refiere a un cociente de IPmeZcia Y IPadición de las combinaciones de proporción fija respectivas que se obtienen directamente a partir del análisis isobolográfico . IB calcula inequívocamente las ventajas de la combinación de dos medicamentos aplicados en diversas combinaciones de proporción fija. Además, IB puede proporcionar el razonamiento para combinar los AED respectivos en la práctica clínica si su valor es > 1.3, mientras que IB < 0.7 puede indicar combinaciones desfavorables de los AED (Luszczki et al., 2002, Epilepsia 44: 489). En otra modalidad preferida, el efecto sinergístico de la composición farmacéutica de la presente invención se define como un valor del índice de beneficio IB de la composición de por lo menos aproximadamente 1.3, de manera preferible de por lo menos aproximadamente 1.4, de manera más preferible de por lo menos aproximadamente 1.5. Los ejemplos para el índice de beneficio IB son de aproximadamente 1.3, aproximadamente 1.4, aproximadamente 1.5, aproximadamente 1.6, aproximadamente 1.7, aproximadamente 1.8, aproximadamente 1.9 y aproximadamente 2.0. El término "proporción fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de 1:1, calculada sobre los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) " se refiere a composiciones que comprenden tanto el compuesto (b) como el compuesto (a) en una dosis que corresponde a 50% de la dosis DE50 respectiva de los compuestos individuales (b) y (a) o un múltiplo de esta proporción fija-dosis. De manera correspondiente, una "proporción fija-dosis del compuesto (b) : compuesto (a) de 3:1, calculada en los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) " se refiere a composiciones que comprenden el compuesto (b) en una dosis que corresponde a 75% de la dosis DE50 respectiva y el compuesto (a) en una dosis que corresponde a 25% de la dosis DE50 respectiva del compuesto (a) o un múltiplo de esta proporción fija-dosis. En general, la frase "proporción fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de X:Y, calculada en base en los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) " se refiere a composiciones que comprenden tanto el compuesto (b) como el compuesto (a) , en donde la dosis del compuesto (b) corresponde a X-DE50/(X+Y) del compuesto (b) , y la dosis del compuesto (a) corresponde a Y-DE50/(X+Y) del compuesto (a) , o un múltiple de esta proporción de fija-dosis . Así, una composición que comprende tanto el compuesto (b) como el compuesto (a) en una proporción de fija-dosis de por lo menos X:Y comprende por lo menos X/ (por lo menos X+Y) partes del compuesto (b) en donde 1 parte es una cantidad que corresponde a la DE50 del compuesto (b) e Y/ (por lo menos X+Y) partes del compuesto (a) , en donde 1 parte es una cantidad que corresponde a la DE50 del compuesto (a) , o un múltiplo de esta proporción de fij a-dosis . El término "múltiple" se refiere a una composición que comprende una cantidad mayor o menor de compuestos (a) y (b) con referencia a la cantidad como se define por los valores. DE50, mientras se mantiene la proporción de fija-dosis. Una composición que comprende un múltiplo de la proporción de fija-dosis como se indica en lo anterior por lo tanto puede comprender por lo menos 0.1 veces la proporción de fija-dosis, por lo menos 0.2 veces, por lo menos 0.5 veces, por lo menos 2 veces, por lo menos 5 veces o por lo menos 10 veces la proporción de fija-dosis, y/o el máximo de 100 veces la proporción de fija-dosis, un máximo de 50 veces o un máximo de 20 veces la proporción de fija-dosis. En otra modalidad preferida, el compuesto (b) y el compuesto (a) están presentes en la composición farmacéutica de la presente invención en una proporción fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 6:1, de manera preferible de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 6:1, de manera más preferible de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, incluso de manera más preferible de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 6:1, en donde la proporción de fija-dosis se calcula en los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) . Los ejemplos de proporciones fijas-dosis de los compuestos (b) : compuesto (a) de acuerdo con la presente invención son proporciones fijas-dosis de aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 3:1 y aproximadamente 6:1. Los ejemplos adicionales para proporciones.de fija- dosiss de acuerdo con la presente invención son proporciones de fija-dosiss de aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:2, aproximadamente 2:1, aproximadamente 4 : 1 y aproximadamente 5:1. En una modalidad preferida, el compuesto (b) y el compuesto (a) están presentes en la composición farmacéutica de la presente invención en una proporción de fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de por lo menos aproximadamente 1:6, por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos 1:1, de manera más preferible por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción de fija-dosis se calcula sobre los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) . Los ejemplos para las proporciones fijas-dosis del compuesto (b) : compuesto (a) de acuerdo con esta modalidad más preferida de la presente invención son proporciones fijas-dosis de aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, y aproximadamente 6:1. En otra modalidad preferida adicional, el compuesto (b) y el compuesto (a) están presentes en la composición farmacéutica de la presente invención en una proporción fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de un máximo de aproximadamente 6:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) .
En otra modalidad preferida, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de racetamos, análogos de ácido Y aminobutírico, dibenzazepinas , derivados de feniltriazina, sulfamatos monosacáridos , derivados de hidantoína y barbitúricos . Los racetam se pueden seleccionar del grupo que consiste de piracetam, aniracetam, oxiracetam, pramiracetam, fenilpiracetam, etiracetam, levetiracetam, nefiracetam, rolziracetam, nebracetam, fasoracetam, coluracetam, brivacetam y seletracetam. El análogo de ácido ? aminobutírico se puede seleccionar del grupo que consiste de gapapentina y pregabalina. La dibenzazepina puede ser carbamazepina . El derivado de feniltriazina puede ser lamotrigina. El sulfamato de monosacárido puede ser topiramato. El derivado de hidantoína se puede seleccionar del grupo que consiste de etotoína, fenitoína, mefenitoína y fosfenitoína. El barbitúrico se puede seleccionar del grupo que consiste de fenobarbital, metilfenobarbital , metarbital, pentobarbital y barbexaclona . En otra modalidad preferida adicional, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que comprende levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina, topiramato, gabapentina, brivaracetam, seletracetam, zonisamida, felbamato, tiagabina, vigabatrina, diazepam, midazolam, fenobarbital , pentobarbital y etosuximida. En otra modalidad preferida adicional, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina, topiramato, gabapentina, brivaracetam, seltracetam, zonisamida, felbamato, tiagabina, vigabatrina, diazepam, midazolam, pentobarbital y etosuximida. De manera más preferible, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que comprende levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina, topiramato, brivaracetam, seletracetam y etosuximida. De manera incluso más preferible, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que comprende levetiracetam, carbamazepina, brivaracetam, seletracetam y etosuximida. De manera más preferible, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que comprende levetiracetam, brivaracetam o seletracetam. Una persona experta en la técnica puede determinar los valores DE50 por métodos conocidos en la técnica. Se prefiere que los valores DE50 se determinen por ensayos preclínicos y/o. clínicos. También se pueden utilizar valores DE50 publicados. Los valores DE50 se publican, por ejemplo, para lacosamida, lamotrigina, carbamazepina, topiramato, levetiracetam y gabapentina. Las Tablas 5 y 6 describen valores DE50 específicos obtenidos en diversos modelos de rata y ratón. Una persona experta en la técnica sabe que en un modelo particular, entre especies diferentes, los valores DE50 muestran variación en un factor de hasta 5 o incluso mayor. En particular, la DE50 de lacosamida está en un intervalo de por lo menos aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. De manera más particular, la DE50 de lacosamida es de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal i.p. En particular, la DE50 de lamotrigina está en un intervalo de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. La DE50 de lamotrigina también puede ser de aproximadamente 85 mg/kg de peso corporal i.p. En particular, la DE50 de carbamazepina está en un intervalo por lo menos aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. La DE50 de carbamazepina también puede ser de aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal i.p. En particular, la DE50 de levetiracetam en un intervalo de por lo menos aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. De manera más particular, la DE50 de levetiracetam es de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal i.p. En particular, la DE50 de topiramato está en un intervalo de por lo menos aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. De manera más particular, la DE50 de topiramato es de aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal i.p. En particular, la DE50 de gabapentina está en un intervalo de por lo menos aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal p.o. o i.p. La DE50 de gabapentina también puede ser de aproximadamente 220 mg/kg de peso corporal i.p. El levetiracetam es el derivado de etilo de piracetam y pertenece al grupo de racetamos . Racetamos puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y un racetam solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un racetam y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El racetam se puede seleccionar del grupo que consiste de piracetam, aniracetam, oxiracetara, pramiracetam, fenilpiracetam, etiracetam levetiracetam, nefiracetam, rolziracetam, nebracetam, fasoracetam, coluracetam, brivacetara y seletracetam. La gabanpentina es un análogo de ácido ? aminobutírico . Los análogos de ácido ?-aminobutírico pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y un análogo de ácido ? aminobutírico solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente . Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un análogo de ácido y aminobutírico y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El análogo de ácido ? aminobutírico se puede seleccionar del grupo que consiste de gabapentina y pregabalina . La carbamazepina es una dibenzazepina . Las dibenzazepinas pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y de dibenzazepina solos, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente.
Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende una dibenzazepina y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La dibenzazepina puede ser carbamazepina. La lamotrigina es un derivado de feniltriazina . Los derivados de feniltriazina pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos en comparación con el efecto de lacosamida y un derivado de feniltriazina solo, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un derivado de feniltriazina y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El derivado de feniltriazina puede ser lamotrigina. El topiramato es un sulfamato monosacárido . Los sulfamatos monosacáridos pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y un sulfamato de monosacárido, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. Otra composición, farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un sulfamato monosacárido y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El sulfamato monosacárido puede ser topiramato. La fenitoína es un derivado de idantoína. Los derivados de idantoína pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y el derivado de idantoína solo, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un derivado de idantoína y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El derivado de hidantoína se puede seleccionar del grupo que consiste de etotoína, fenitoína, mefenitoína y fosfenitoína . El fenobarbital es un barbitúrico. Los barbitúricos pueden tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y un barbitúrico solo, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente.
Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende un barbitúrico y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. El barbitúrico se puede seleccionar del grupo que consiste de fenobarbital , metilfenobarbital , metarbital, pentobarbital y barbexaclona . Una composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende levetiracetam y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y levetiracetam solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente. En esta composición particularmente preferida, el levetiracetam y la lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de levetiracetam: lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1:1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en los valores DE50 individuales de levetiracetam y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de levetiracetam: lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en el valor DE50 de levetiracetam y/o el valor DE50 de lacosamida descritos en la presente, o en base en los valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida puede comprender levetiracetam en una dosis de por lo menos 1000 mg/día hasta 3000 mg/día y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera más preferible por lo menos 400 mg/día y en una dosis de un máximo de 6 g/día, de manera más preferible en un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible en un máximo de 600 mg/día. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende brivaracetam y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y brivaracetam solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente.
En esta composición particularmente preferida pueden estar presentes brivaracetam y lacosamida en una proporción fija-dosis de brivaracetam: lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de brivaracetam y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de brivaracetam : lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en la DE50 de brivaracetam conocida en la técnica y/o en base en el valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o conocido en la técnica. Otra composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende seletracetam y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y seletracetam solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente. En esta composición particularmente preferida, seletracetam y lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de seletracetam: lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de seletracetam y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de seletracetam : lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en un valor DE50 de seletracetam conocido en la técnica y/o en base en un valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o conocido en la técnica . Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende lamotrigina y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y lamotrigina solo, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. En esta composición particularmente preferida, lamotrigina y lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de lamotrigina : lacosamida de por lo raenos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de lamotrigina y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de lamotrigina : lacosamida puede ser en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción fija-dosis se puede calcular en base en el valor DE50 de lamotrigina y/o un valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o en base en los valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida puede comprender lamotrigina en una dosis de por lo menos 100 mg/día hasta 400 mg/día y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día, y en una dosis como máximo de 6 g/día, de manera más preferible, con un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible con un máximo de 600 mg/día. Otra composición farmacéutica particularmente preferida adicional de la presente invención comprende carbamazepina y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y carbamazepina solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente. En esta composición particularmente preferida, la carbamazepina y la lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de carbamazepina : lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1 en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de carbamazepina y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de carbamazepina : lacosamida puede ser de un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción fija-dosis se puede calcular en base en un valor DE50 de carbamazepina y/o un valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o en base en valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida puede comprender carbamazepina en una dosis de por lo menos 400 mg/día, hasta 1600 mg/día y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos de 300 mg/día, de manera más preferible por lo menos 400 mg/día y en una dosis con un máximo de 6 g/día, de manera más preferible con un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible con un máximo de 600 mg/día. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende topiramato y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y topiramato solos, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. En esta composición particularmente preferida, el topiramato y lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de topiramato : lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1:1 o por lo menos aproximadamente 3:1 en donde la proporción de fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de topiramato y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción de fija-dosis de topiramato : lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en un valor DE50 de topiramato y/o un valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o en base en valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida puede comprender topiramato en una dosis de por lo menos 200 mg/día hasta 400 mg/día y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día y en una dosis con un máximo de 6 g/día, de manera más preferible con un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible con un máximo de 600 mg/día. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende gabapentina y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente junto con un portador, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y gabapentina solo, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. En esta composición particularmente preferida, gabapentina y lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de gabapentina : lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de gabapentina y lacosamida. En .esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de gabapentina : lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en un valor de DE50 de gabapentina y/o un valor DE50 de lacosamida descrito en la presente o en base en valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida puede comprender gabapentina en una dosis de por lo menos 900 mg/día hasta 3600 mg/día y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día y en una dosis con un máximo de 6 g/día, de manera más preferible en un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible en un máximo de 600 mg/día. Otra composición farmacéutica particularmente preferida de la presente invención comprende etosuximida y lacosamida y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Esta composición particularmente preferida puede tener un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de lacosamida y etosuximida solo, en donde los ataques epilépticos son como se define en la presente.
En esta composición particularmente preferida, etosuximida y lacosamida pueden estar presentes en una proporción fija-dosis de etosuximida : lacosamida de por lo menos aproximadamente 1:3, por lo menos aproximadamente 1 : 1 o por lo menos aproximadamente 3:1, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 individuales de etosuximida y lacosamida. En esta composición particularmente preferida, la proporción fija-dosis de etosuximida : lacosamida puede estar en un máximo de aproximadamente 6:1. La proporción de fija-dosis se puede calcular en base en un valor DE50 de etosuximida y/o un valor DE50 de lacosamida descrita en la presente o en base en valores DE50 conocidos en la técnica. Esta composición particularmente preferida de etosuximida y lacosamida puede comprender etosuximida en una dosis conocida comúnmente por un médico, tal como por lo menos 15 mg/día de peso corporal hasta 40 mg/kg de peso corporal y/o aproximadamente 1 g/día, y lacosamida en una dosis de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día y en una dosis con un máximo de 6 g/día, de manera más preferible en un máximo de 1 g/día y de manera mucho más preferible en un máximo de 600 mg/día. En las composiciones particularmente preferidas descritas en la presente, el efecto sinergístico también se puede definir del índice a de interacción, como se describe en la presente o en términos de índice de beneficio, como se describe en la presente. Las composiciones farmacéuticas particularmente preferidas descritas en la presente preferiblemente se pueden preparar para administración i.v. u oral. En otra modalidad preferida, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención no es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de valproato, fenitoína, fenbarbitol ( fenobarbital ) y mefenitoína . En otra modalidad preferida, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención no es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de fenitoína, fenbarbitol (fenobarbital) y mefenitoína. En otra modalidad preferida, el compuesto (b) de la composición farmacéutica de la presente invención no es valproato o fenitoína. Las combinaciones de valproato o fenitoína con lacosamida parecen mostrar únicamente un efecto terapéutico sinergístico pequeño e insignificante en el tratamiento de ataques epilépticos. Por lo tanto, se prefiere mejor que en estas modalidades de la presente invención en relación al efecto terapéutico sinergístico, el compuesto (b) de la composición farmacéutica no sea valproato o fenitoína. En otra modalidad adicional de la presente invención, el efecto sinergístico de la composición farmacéutica de la presente invención se define como un efecto adverso reducido de la combinación del compuesto (a) y un compuesto (b) en comparación con los compuestos (a) y (b) suministrados solos. Una reducción en el efecto secundario sinergístico puede encontrarse no sólo en aquellas combinaciones que muestren un efecto terapéutico sinergístico, sino también se puede encontrar en aquellas combinaciones de compuestos (a) y (b) que muestren un efecto terapéutico aditivo o un efecto terapéutico sinergístico no significativo en el tratamiento de ataques epilépticos tales como, por ejemplo, valproato o fenitoina que constituyen el compuesto (b) combinado con lacosamida. Por lo tanto, el objetivo de una modalidad preferida de la presente invención son combinaciones de un compuesto (a) como se define en la presente, con valproato o fenitoina, en donde el efecto sinergístico puede ser un efecto adverso reducido de la combinación del compuesto (a) y valproato o fenitoina en comparación con los compuestos (a) y valproato o fenitoina suministrados solos. Son más preferidas las combinaciones de valproato y lacosamida o fenitoina y lacosamida.
En una modalidad preferida, los ataques epilépticos se seleccionan de ataques parciales con y sin generalización secundaria, ataques generalizados principalmente y estado epiléptico. Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de la composición farmacéutica de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente. Otro aspecto adicional de la presente invención es un método para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en donde los ataques epilépticos son como se definen en la presente, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención a un sujeto en necesidad de la misma. Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) , (II) y/o (III) en particular lacosamida, son bien tolerados, lo cual es una ventaja con respecto a otras sustancias terapéuticas utilizadas comúnmente para el tratamiento de ataques epilépticos. Los compuestos de fórmula (I) , (II) , y/o (III) como se describen en la presente y el compuesto (b) se pueden formular en una preparación farmacéutica (forma de dosificación única) para administración al mismo tiempo o se pueden formular en dos o más preparaciones distintas ( formas de dosificación separadas) , formas de dosificación separadas las cuales se pueden administrar de manera simultánea y/o subsecuente. Las preparaciones distintas en las formas de dosificación separadas se pueden administrar por la misma ruta o por rutas diferentes. La composición farmacéutica de la presente invención de esta manera puede comprender una forma de dosificación única que comprende por lo menos un compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y por lo menos un compuesto (b) . La composición farmacéutica de la presente invención también puede comprender una forma de dosificación separada que comprende: (i) una primera composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) , y (ii) una segunda composición que comprende por lo menos un compuesto (b) . En otra modalidad preferida adicional de la presente invención, la segunda composición (ii) puede ser una composición disponible comercialmente . Las formas de dosificación separadas opcionalmente se pueden empacar de manera conjunta, por ejemplo, en un recipiente único o en una pluralidad de recipientes dentro de un empaque externo único o se pueden presentar de manera conjunta en empacado separado ( "presentación común"). Como un ejemplo de empacado conjunto o presentación común, se contempla un equipo que comprende, en recipientes separados, el compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y el compuesto (b) . En otro ejemplo, el compuesto de fórmulas (I), (II) y/o (III) y el compuesto (b) se empacan por separado y están disponibles para venta independientemente entre si, pero se comercializan juntos o se promueven juntos para uso de acuerdo con la invención. Las formas de dosis separadas también se pueden presentar a un sujeto por separado y de manera independiente, para uso de acuerdo con la invención. La composición farmacéutica de la presente invención preferiblemente se prepara para administración en mamíferos, preferiblemente en humanos. La composición farmacéutica de la presente invención comprende: (a) por lo menos un compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y por lo menos un compuesto (b) que se puede preparar para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, como se define en la presente. El intervalo de administración del compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y el compuesto (b) pueden depender de las formas de dosificación. El compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) se puede administrar primero, o el compuesto (b) se puede administrar primero.
El compuesto (a) es un compuesto de fórmulas (I) , (II) y/o (III) . El compuesto (a) de acuerdo con la invención tiene la fórmula general (I) Fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que requiere electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones ; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cada uno no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones ; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariLo, alquilo, arilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o Z-Y, en donde R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; Z es O, S, S(0)a, NR4, NR'S, PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo e Y puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY, tomados juntos es NRNR5R7, NR4OR5, ONR4R7( OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, NR4C—R5, SCR5, NR4C—OR5, SC—OR5, NR4NR5—C—0R6; o o o O o R'6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquenilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; R / R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo o alquinilo, en donde R4, R5 y R6 pueden independientemente estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; R7 es R6 o COOR8 o COR8 , R7 el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones ; R8 es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo, y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; y n es 1-4; y a es 1-3. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula general (II) , Fórmula (II) en donde Ar es arilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, preferiblemente halo, de manera más preferible fluoro; Rx es alquilo, preferiblemente alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono, de manera más preferible metilo; y R3 es como se define en la presente. En una modalidad más preferida, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) tiene la fórmula general (III) , Fórmula (III) en donde Rg son uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino y N-carbalcoxi ; y Ri es alquilo, preferiblemente alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, de manera más preferible metilo . Los compuestos (a) utilizados en la presente invención pueden contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. La configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede ser la forma D o L. Es bien conocido en la técnica que la configuración alrededor de átomos de carbono quirales también se puede describir como R o S en el sistema de nomenclatura de Cahn-Prelog-Ingold. La totalidad de las configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico, incluyendo los diversos enantiómeros y diastereoisómeros así como las mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros o ambos se contemplan por la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "configuración se refiere particularmente a la configuración alrededor del átomo de carbono al cual está unido R2 y R3 o H y R3 aunque pueden estar presentes en la molécula otros centros quirales. Por lo tanto, cuando se hace referencia a una configuración particular tal como D o L, debe entenderse que significa el estereoisómero D o L en el átomo de carbono al cual está unido R2 y R3 o H y R3. No obstante, también incluye todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros en otros centros quirales, en caso de que los haya presentes en el compuesto. Los compuestos (a) de la presente invención se relacionan con la totalidad de los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de la presente invención son ya sea el estereoisómero L o el estereoisómero D (en el átomo de carbono al cual está unido R2 y R3 o H y R3. Estos estereoisómeros se pueden encontrar en mezclas de diastereoisómeros L y D, por ejemplo mezclas racémicas. Se prefiere el estereoisómero D. Se prefiere que los compuestos de fórmula (I) estén en la configuración R. También se prefiere que los compuestos de fórmula (II) estén en la configuración R. También se prefiere que los compuestos de fórmula (III) estén en la configuración R. Se prefiere que los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) en la configuración R sean sustancialmente enantiopuros (enantioméricamente puros) . Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente enantiopuros" se refiere a un contenido del enantiómero R de por lo menos 99.5%. Esto corresponde a un exceso enantiomérico (ee) de 99%. Las cantidades respectivas de enantiómero R y S se pueden determinar por cromatografía en columna quiral, por ejemplo por CLAP con "ChiralPak" como fase estacionaria quiral.
El término "alquilo" (sólo o combinados con otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada que preferiblemente contiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (alquilo de 1 a 20 átomos de carbono) de manera más preferible de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , incluso de manera más preferible de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y de manera mucho más preferible de 1 a 3 átomos de carbono (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, amilo, hexilo y similares. Además, los grupos alquilo también incluye grupos alquilo halogenados hasta la perhalogenación, por ejemplo trifluorometilo, si no se indica de otra manera. El término "alcoxi" (sólo o combinados con otros términos) se refiere a ión -O-alquilo y significa un sustituyente alcoxi de cadena lineal o ramificada que preferiblemente contiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono) , de manera más preferible de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) , incluso de manera más preferible de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) y de manera más preferible de 1 a 3 átomos de carbono (alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono) . Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Además, los grupos alcoxi incluyen grupos alcoxi halogenados hasta la perhalogenación, si no se indica de otra manera. El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con por lo menos un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo incluyen grupos metoximetilo (-CH2-OCH3) , grupos metoxietilo ( -CH2-CH2-OCH3 ) , grupos etoximetilo ( -CH2-0-CH2CH3) y similares. El término "N-alcoxiamino" se refiere a grupos amino sustituidos con uno o dos grupos alcoxi, por ejemplo, - H-N(OCH3) 2 · El término "N-alcoxi-N-alquilamino" se refiere a grupos amino sustituidos con un grupo alcoxi y un grupo alquilo, por ejemplo, -N (CH3) (OCH3) , -N (CH3) (OCH2-CH3) y similares . El término "N-carbalcoxi " se refiere a grupos amino sustituidos con un grupo carbalcoxi, por ejemplo -NH(C(0) -O-CH3) , -NH(C(0)0-CH2-CH3) . El término "arilo" cuando se utiliza sólo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo aromático el cual contiene de 6 hasta 18 átomos de carbono en el anillo (arilo de 6 a 18 átomos de carbono) , preferiblemente de 6 a 10 átomos. de carbono en el anillo (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) e incluye aromáticos polinucleares. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y pueden ser anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear, como se utiliza en la presente, significa abarcar sistemas de anillo bicíclico y tric clico aromáticos fusionados que contienen 10-18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen fenilo y aromáticos polinucleares, por ejemplo naftilo, antracenilo, fenantrenilo , azulenilo y similares. El grupo arilo también incluye grupos tales como ferrocenilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos con grupos que retiran electrones y/o que donen electrones. Un grupo arilo preferido es fenilo el cual puede estar no sustituido o mono o polisustituido con grupos que retiran electrones y/o que donan electrones. El término "arilalquilo" , como se utiliza en la presente, sólo o combinado con otros términos significa un grupo alquilo como se define en la presente que tiene un sustituyente arilo como se define en la presente. Los grupos arilalquilo preferidos son arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, aril(de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo, aril (de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono . Los grupos arilalquilo más preferidos son fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos arilalquilo incluso más preferidos incluyen, por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilisopropilo, fenilbutilo, difenilmetilo, 1, 1-difeniletilo, 1 , 2 -difeniletilo y similares. El más preferido es bencilo. El término "alquenilo" (sólo o combinado con otros términos) significa un sustituyente alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble y que preferiblemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono) , de manera más preferible de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono) , e incluso de manera más preferible de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , de manera más preferible 2 ó 3 átomos de carbono (alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono) . El grupo alquenilo puede estar en forma Z o E. Los grupos alquenilo incluyen vinilo, propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, (Z) -2-pentenilo, (E) -2 -pentenilo, (Z) -4-metil-2-pentenilo, (E) -4-metil-2-pentenilo, pentadienilo, por ejemplo, 1, 3 ó 2 , 4 -pentadienilo y similares.
El término "alquinilo" (sólo o combinado con otros términos) significa un sustituyente alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace triple y que preferiblemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono) , de manera más preferible de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono) e incluso de manera más preferible de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono) , de manera más mucho más preferible 2 ó 3 átomos de carbono (alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono) . El grupo alquinilo incluye etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. El término " cicloalquilo" cuando se utiliza sólo o combinado con otros términos significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono en el anillo (cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono) , preferiblemente de 6 hasta 10 átomos de carbono en el anillo (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) . Los grupos cicloalquilo pueden ser monociclicos , bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y los anillos pueden estar fusionados. El cicloalquilo puede estar completamente saturado o. parcialmente saturado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo, cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fencilo, pinenilo, adamantilo, y similares. El grupo cicloalquilo incluye las formas cis o trans . Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos con grupos que retiren electrones y/o grupos que donan electrones. En un grupo cicloalquilo bicíclico que forma un puente, los sustituyentes pueden estar en posiciones endo o exo . El término " cicloalquilalquilo" , como se utiliza en la presente, sólo o en combinación con otros términos significa un grupo alquilo como se define en la presente que presenta un sustituyente cicloalquilo como se define en la presente. Los grupos cicloalquilalquilo preferidos son cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquil (de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo, cicloalquil (de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil (de 6 a 10 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilalquilo más preferido se selecciona de ciclohexilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y ciclohexilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual se une el prefijo está sustituido con uno o más radicales halógeno que se seleccionan independientemente. Por ejemplo, haloalquilo significa un sustituyente alquilo en donde por lo menos un radical hidrógeno está sustituido con un radical halógeno. Los ejemplos de haloalquilo se incluyen clorometilo, 1, -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo , 1 , 1 , 1-trifluoroetilo y similares. Como una ilustración adicional, el término "haloalcoxi" significa un sustituyente alcoxi en donde por lo menos un radical hidrógeno está sustituido por un radical halógeno. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1-bromoetoxi , fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi" ) , 1, 1, 1-trifluoroetoxi y similares. Debe reconocerse que si un sustituyente está sustituido por más de un radical halógeno, estos radicales halógenos pueden ser iguales o diferentes (a menos que se indique de otra manera) . El término "que retira electrones" y "que dona electrones" se refiere a la capacidad de un sustituyente para retirar o donar electrones, respectivamente, en relación al hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupara la misma posición en la molécula. Estos términos se entienden bien por los expertos en la técnica y se describen en Advanced Organic Chemistry, por J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, ??,??. 16-18 (1985) y la descripción en la presente se incorpora en este documento como referencia. Los grupos que retiran electrones incluyen halo e incluyen bromo, fluoro, cloro, yodo; nitro, carboxi, alquenilo, alquinilo, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo tal como trifluorometilo, arilalcanoilo , carbalcoxi y similares. Los grupos que donan electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alcoxi que incluyen metoxi, etoxi y similares; alquilo tales como metilo, etilo y similares; amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi tales como fenoxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, disulfuro (alquilditio) y similares. Una persona habitualmente experta en la técnica apreciará que algunos de los sustituyentes mencionados en lo anterior se pueden considerar como donadores de electrones o que retiran electrones bajo condiciones químicas diferentes. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de sustituyentes que se seleccionan de los grupos identificados en lo anterior. Los grupos que donan electrones y/o que retiran electrones independientemente pueden estar presentes en cualquiera de los sustituyentes en la fórmula (I) , (II) y/o (III), por ejemplo en R, RXí R2, R3 , R4 , R5, Re, R'e, R?, e/ R9 y/o R10 como se define en la presente. Por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones preferiblemente se selecciona, independientemente, de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi , formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, disulfuro, alcanoilo, aminoalquilo, ariloilo, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, sales de sulfonio, mercaptoalquilo y alquilditio . El término "sulfuro" abarca mercapto, mercaptoalquilo y alquiltio, mientras que el término disulfuro abarca alquilditio. En los compuestos de la presente invención, por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones, de manera más preferible se selecciona, independientemente, de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo, hidroxi, alcoxi, carboalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro.
De manera incluso más preferible, por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones se selecciona de halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, amonio cuaternario, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carbalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono y disulfuro. Incluso de manera más preferible, los grupos que retiran electrones y/o que donan electrones también se pueden seleccionar independientemente de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, amonio cuaternario, hidroxi, amino, mercapto y disulfuro. Los grupos que retiran electrones y/o que donan electrones más preferidos se seleccionan independientemente de halo tales como fluoro y alcoxi de 1 a 6 tal como metoxi y etoxi . El término "carbalcoxi", como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otros términos, significa un ion -CO-0-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente, tomando en consideración que el grupo -C0-0- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. El grupos carbalcoxi preferiblemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (carbalcoxi de 2 a 20 átomos de carbono) , de manera más preferible de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (carbalcoxi de 2 a 8 átomos de carbono) , incluso de manera más preferible de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (carbalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono) y de manera más preferible de 2 a 3 átomos de carbono (carbalcoxi de 2 a 3 átomos de carbono) . El término "alcanoilo", como se utiliza en la presente, sólo o en combinación con uno o varios términos adicionales significa un grupo alcanoilo-CO-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente, tomando en consideración que el grupo -CO- proporciona un átomo de carbono además de aquellos del grupo alquilo. El alcanoilo preferiblemente contiene de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono (alcanoilo de 2 a 20 átomos de carbono) , de manera más preferible de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono (alcanoilo de 2 a 8 átomos de carbono) , incluso de manera más preferible de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono) y de manera más preferible de 2 a 3 átomos de carbono (alcanoilo de 2 a 3 átomos de carbono) . El grupo alcanoilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, terbutirilo, pentanoilo y hexanoilo. Como se utiliza en la presente, un grupo heterociclico contiene por lo menos un heteroátomo en la estructura cíclica, preferiblemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos . Por lo menos un heteroátomo puede seleccionarse independientemente de azufre, nitrógeno y oxígeno. Los grupos heterocíclicos contemplados por la presente invención incluyen heteroaromáticos y grupos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados. Los heterocíclicos pueden ser monocíclicos , bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y pueden ser anillos fusionados. Los heterocíclicos también pueden incluir lo que se denominan benzoheterocíclicos . Los grupos heterocíclicos pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que retiren electrones y/o grupos que donan electrones. Los grupos heterocíclicos preferiblemente contienen hasta 18 átomos de carbono y hasta un total de 17 átomos de carbono en el anillo y pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que retiran electrones y/o que donan electrones.
De manera más preferible, el grupo heterocíclico se puede seleccionar independientemente de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros y pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que retiran electrones y/o que donan electrones. El grupo heterocíclico también de manera más preferible se selecciona independientemente de furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo , quinolinilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo , benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo , tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imadazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, los N-óxidos de los heterociclos que contienen nitrógeno tales como los N-óxidos de piridilo, pirazinilo y pirimidinilo y similares. Incluso de manera más preferible, las porciones heterocíclicas son aquellas de los heterocíclicos mencionados antes los cuales son monocíclicos. Los heterocíclicos de manera más preferible también se pueden seleccionar independientemente de tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, oxazolilo, metilpirrolilo , morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo y piridazinilo. Los heterocíclicos especialmente preferidos se seleccionan independientemente de furilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, y piridazinilo. Los heterocíclicos más preferidos se seleccionan independientemente de furilo, piridilo y oxazolilo. Los grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros en los compuestos de la presente invención preferiblemente son de la fórmula (IV) : Fórmula (IV) o aquellos que corresponden a la forma saturada parcial o completamente de los mismos, en donde n es 0 ó 1; y R50 es H, un grupo que retira electrones o un grupo que dona electrones; A, E, L, J y G son independientemente CH o un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de N, O, o S; pero cuando n es 0, G es CH o un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de NH, 0 y S, con la condición de que como máximo dos de A, E, L, J y G sean heteroátomos . Cuando n es 0, la porción heteroaromática anterior es un anillo de cinco miembros, mientras que, si n es 1, la porción heterocíclica es una porción heterocíclica monocíclica de seis miembros. En el anillo que se muestra en la fórmula (IV) que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo, entonces las formas de N-óxido también se contemplan para que se encuentren dentro del alcance de la invención. Cuando R2 o R3 es un heterocíclico de fórmula (IV) se puede unir a la cadena principal por un átomo de carbono en el anillo. Cuando n es 0, R2 o R3 adicionalmente se pueden unir a la cadena principal por un átomo de nitrógeno del anillo. El término "alquilo heterocíclico", como se utiliza en la presente, sólo o en combinación con uno o varios términos adicionales significa un grupo alquilo como se define en lo anterior que presenta un sustituyente heterocíclico como se define en lo anterior. Los grupos alquilo heterocíclicos preferidos son heterocíclico-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocíclico-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el heterocíclico puede ser un preferido, de manera más preferida o un grupo heterocíclico, o más preferido como se define en la presente . El término "alquil heterocíclico" como se utiliza en la presente, sólo o en combinación con uno o varios términos adicionales significa un grupo heterocíclico como se define en lo anterior que presenta por lo menos un sustituyente alquilo como se define en lo anterior. Los grupos alquil heterocíclicos preferidos son alquil heterocíclico de 1 a 6 átomos de carbono, alquil heterocíclico de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el grupo heterocíclico puede ser un grupo heterocíclico preferido, más preferido o mucho más preferido, como se define en la presente . Los compuestos preferidos son aquellos en donde n es 1, pero, también se contemplan dipéptidos (n=2) , tripéptidos (n=3) y tetrapéptidos (n=4) que están dentro del alcance de la invención. En los grupos ZY representativos de R2 y/o R3 en la fórmula (I) y/o (II), Z puede ser O, S, S(0)a, en donde a es 1-3, NR4, NR'6/ PR4 o un enlace químico; e Y puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, alquilheterocíclico, heterocíclico alquilo e Y puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico, o ZY tomados juntos pueden ser NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5RSR7 , NR4C—R5, SCR5( NR4C—0R5, SC—0R5( NR4NR5—C—0R6; \\ II II II II 0 0 0 0 o en donde R4 , R5 / *6 R-6 son como se define en la presente . Los grupos ZY representativos de R2 y/o R3 en la fórmula (I) y/o (II) pueden ser hidroxi, alcoxi tales como metoxi, etoxi, ariloxi tales como fenoxi; tioalcoxi, tales como tiometoxi, tioetoxi, tioariloxi tales como tiofenoxi; amino; alquilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialquilamino tales como dimetilamino; sal de trialquilamonio ; hidrazino, alquilhidrazino y arilhidrazino tales como N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino, carbalcoxihidrazino, aralcoxicarbonilhidrazino, ariloxicarbonilhidrazino, hidroxilamino tales como N-hidroxilamino (-NH-0H) , alcoxiamino [ (NH0Ri8 ) en donde Ri8 es alquilo], N-alquilhidroxilamino [ ( N0HRi8 ) 0H en donde Ri8 es alquilo], N-alquil-O-alquilhidroxiamino, es decir, [N ( Ri8 ) ORi9 en donde Ri8 y R19 so independientemente alquilo] , y 0-hidroxilamino ( -0-NH2) ; alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino (por ejemplo NH(0CH3); y heterociclicamino, tal como pirazoilamino . En un grupo ZY preferido, Z es O , NR o PR4 ; Y es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad preferida, ZY es NR4R5R7 NR4OR5 , ONR4R7 , NR4C—R5 o NR4C—0R5. I I I I o o En una forma más preferida, ZY es NR4OR5 o ONR4R7. Otro grupo ZY más preferido es N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilhidroxiamino, 0-alquilhidroxiamino, N-alcoxi-N-alquilamino , N-alcoxiamino o N-carbalcoxi . En la fórmula (I) , R preferiblemente es arilo o arilalquilo, de manera más preferible R es arilalquilo, en donde R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones. R puede ser fenilo o bencilo, de manera más preferible bencilo, en donde R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones. Si R está sustituido, R preferiblemente está sustituido en el anillo arilo. En esta modalidad, por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones preferiblemente es halo, de manera más preferible fluoro. En las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , Ri es H o alquilo. De manera más preferible, Ri es alquilo, de manera preferible contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera más preferible que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. De manera mucho más preferible, el grupo Ri es metilo. Rx puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos con un grupo que retira electrones . Además, se prefiere que uno de R2 y R3 sea hidrógeno. Se prefiere adicionalmente que R2 sea hidrógeno. Otras porciones preferidas de R2 en la fórmula (I) son arilo tales como fenilo, arilalquilo tales como bencilo y alquilo. Debe entenderse que los grupos preferidos de R2 pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que donen electrones y/o que retiran electrones. Se prefiere que por lo menos un grupo que retira electrones y/o un grupo que dona electrones en R2 sea independientemente alcoxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilhidroxiamino u O-alquilhidroxiamino, y especialmente metoxi o etoxi. En las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , R3 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, un grupo arilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones heterocíclico, alquilheterocíclico o ZY. Se prefiere que R3 sea hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, arilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos uh grupo que retira electrones, heterocíclico, alquilheterocíclico o ZY, en donde Z es O, NR4 o PR4; Y es hidrógeno o alquilo; ZY es NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7 NR4C—R5 o NR4C—0R5. II II o o También se prefiere que R3 sea alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones; o Z-Y, en donde Z-Y es como se define en la presente. También se prefiere que R3 sea alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones; NR4OR5 o ONR4R7, en donde R ( R5 y R7 son como se define en la presente. También se prefiere que R3 sea CH2-Q, en donde Q es alcoxi, que especialmente contiene 1-3 átomos de carbono; o R3 NR4OR5 o ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son como se definen en la presente. R3 también preferiblemente es alquilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un alcoxi, que contiene especialmente 1-3 átomos de carbono. R3 también preferiblemente es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que preferiblemente contiene 1-3 átomos de carbono, de manera más preferible Q es etoxi o metoxi . R3 también preferiblemente es NR4OR5 o ONR4R7, en donde R4, R5 y R7 son como se define en la presente y R4, R5 y R7 son como se define en la presente, por ejemplo N-alcoxi, N-alcoxi-N-alquilamino o N-carbalcoxi . R3 también preferiblemente es heterocíclico, alquilo heterocíclico o arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones. Un heterocíclico más preferido en R3 es furilo u oxazolilo. R3 preferiblemente también se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilalquilo tal como bencilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo tal como fenilo, heterocíclico, alquilheterocíclico, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino y N-carbalcoxi. Se entiende que los grupos preferidos de R3 pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos que donan electrones y/o que retiran electrones. Se prefiere que por lo menos un grupo que retira electrones y/o un grupo que dona electrones en R3 es independientemente alcoxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilhidroxiamino u O-alquilhidroxiamino y especialmente metoxi o etoxi. R4, Rs, R6 R'e R7.y Ra preferiblemente de manera independiente son hidrógeno o alquilo. R4, R5 y R7 preferiblemente son, independientemente, hidrógeno o alquilo, que de manera preferible contiene 1-3 átomos de carbono. El arilo más preferido es fenilo. El halo más preferido es fluoro. En los compuestos de fórmula (I) , R preferiblemente es arilalquilo, en donde R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones . En los compuestos de fórmula (I) , Ri preferiblemente es alquilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones. En los compuestos de fórmula (I) , R2 y R3 son preferiblemente hidrógeno, alquilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, arilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, heterocíclico, arilo heterocíclico o ZY; en donde Z es O, NR4 o PR4; e Y es hidrógeno o alquilo; o ZY es NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR4C—R5 o NR4C—0R5. 4 II II o o en donde R4, R5 y R7 son como se definen en la presente. En los compuestos de fórmula (I) , los grupos preferidos de R2 y R3 pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos con grupos donadores de electrones y/o grupos que retiren electrones tales como alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi y similares), N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquilhidroxiamino y O-alquilhidroxiamino . En los compuestos de fórmula (I) , por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones en R2 y/o R3 de manera preferible es independientemente hidroxi o alcoxi. Se prefiere adicionalmente que los compuestos de fórmula (I) , R2 sea hidrógeno. En los compuestos de fórmula (II) , Rx preferiblemente es metilo. En los compuestos preferidos de fórmula (II) , R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones; o R3 es heterocíclico, alquilo heterocíclico o Z-Y en donde Z-Y y heterocíclico son como se define en la presente. En otros compuestos preferidos de fórmula (II) , R3 es un grupo alquilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, NROR5 o ONR4R7, en donde R4í R5 y R7 son como se define en la presente y en donde por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retiene electrones preferiblemente se selecciona de hidroxi y alcoxi. En compuestos preferidos adicionales de fórmula (II) , R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que preferiblemente contiene 1-3 átomos de carbono, de manera más preferible metoxi o R3 es NROR5 o ONR4R7, en donde R4 , R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono . En otros compuestos preferidos de fórmula (II) , R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono . En los compuestos de fórmula (II) , Ar preferiblemente es fenilo no sustituido o sustituido con por lo menos un halo, de manera preferible con por lo menos un fluoro. De manera más preferible, Ar en la fórmula (II) es fenilo no sustituido. En los compuestos preferidos de fórmula (III) , R9 es hidrógeno o fluoro, R3 se selecciona del grupo que consiste de metoximetilo, fenilo, N-metoxi-N-metilamino y N-metoxiamino y Ri es metilo.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen: (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida ( R) - 2 - acetamido-N-benci1 - 3 - etoxipropionamida ; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenc ilamida ,· O-metil-N-acetil-D-serina-p- fluorobencilamida; N-acetil-D- fenilglicina bencilamida; bencilamida del ácido D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino) -2-acetamida acético; bencilamida del ácido D-l,2-(0-metilhidroxilamino) -2-acetamido acético; D-a-acetamido-N- ( 2 - fluorobencil ) -2-furanacetamida ,- D-a-acetamido-N- (3 -fluorobencil) -2-furanacetamida. Debe entenderse que los grupos de Markush de R1( R2, R3, R y n, como se describe en la presente, se pueden combinar y permutar. Las diversas combinaciones y permutaciones no descritas de manera explícita en la presente se contemplan para estar dentro del alcance de la presente invención. Además, la presente invención también abarca compuestos y composiciones los cuales contienen uno o más elementos de cada uno de los agrupamientos de Markush en Ri, R2, R3 n y R y las diversas combinaciones de los mismos. Así, por. ejemplo, la presente invención contempla que R puede ser uno o más de los sustituyentes que se incluyen en la lista anterior en combinación con cualquiera y la totalidad de los sustituyentes de R2, R3 y R con respecto a cada valor de n. Se prefiere adicionalmente un compuesto de fórmula (I) , (II) y/o (III) en la configuración R, preferiblemente de manera sustancialmente enantiopuros (enantioméricamente puros) , en donde el sustituyente R es bencilo, el cual está no sustituido con por lo menos un grupo halo, en donde R3 es CH2-Q, en donde Q es alcoxi que contiene 1-3 átomos de carbono y en donde Ri es metilo. Preferiblemente, R es bencilo no sustituido o bencilo sustituido con por lo menos un grupo halo el cual es un grupo fluoro. En base en los sustituyentes, los presentes compuestos pueden formar también sales de adición. La totalidad de estas formas se contemplan para estar dentro del alcance de esta invención incluyendo mezclas de las formas estereoisoméricas . La elaboración de compuestos utilizados en la presente invención se describen en las patentes de E.U.A. NO. 5, 378,279 y 5,773,475 y en la solicitud internacional PCT/EP 2005/010603, cuyos contenidos se incorporan como referencia . Los compuestos utilizados en la presente invención son útiles como tales, como se muestran en las fórmulas (I) , (II) y/o (III) o se pueden utilizar en forma de sales en vista de su naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre. Así, los compuestos de fórmula (I) , (II) y/o (III) forman sales con una amplia variedad de ácidos, inorgánicos y orgánicos que incluyen ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente aceptables por supuesto son útiles en la preparación de una formulación en donde es más ventajosa la hidrosolubilidad aumentada. Estas sales f rmacéuticamente aceptables también tienen eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, ácido nítrico y ácidos sulfúricos así como sales de ácidos orgánicos tales como tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico, arilsulfónico (por ejemplo ácidos p-toluensulfónicos , bencensulfónicos) , fosfórico, malónico y similares. El médico determinará la dosificación de las combinaciones terapéuticas actuales las cuales serán más adecuadas y variará en la forma de administración y el compuesto particular seleccionado y además variará al considerar al paciente bajo tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad que es tratada. En general buscará iniciar el tratamiento con dosificaciones pequeñas sustancialmente menores que la dosis óptima de las combinaciones e incrementará la dosificación por aumentos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias. Cuando la composición se administra por vía oral, se requerirán cantidades mayores del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad menor suministrada parenteralmente . Las combinaciones de la presente invención son útiles de la misma manera que los agentes terapéuticos comparables y el nivel de dosificaciones del mismo orden de magnitud al que se utiliza generalmente con estos otros agentes terapéuticos. En una modalidad preferida, los compuestos (a) de la presente invención se administran en cantidades que varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día, de manera más preferible en cantidades que varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Este régimen de dosificación se puede ajustar por el médico para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Los pacientes en necesidad del mismo se pueden tratar con dosis del compuesto (a) de la presente invención de por lo menos 50 mg/día, de manera preferible de por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible de por lo menos 300 mg/día, de manera aún más preferible de por lo menos 400 mg/día y de manera mucho más preferible de por lo menos 600 mg/día. Generalmente, un paciente en necesidad del mismo puede ser tratado con dosis a un máximo de 6 g/día, de manera más preferible un máximo de 1 g/día, de manera aún más preferible un máximo 800 mg/día y de manera mucho más preferible un máximo de 600 mg/día. No obstante, en algunos casos se pueden necesitar dosis mayores o menores. En una modalidad preferida adicional, el compuesto (b) de la presente invención se administra en cantidades que varían de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 4 g/día. En otra modalidad preferida, las dosis diarias aumentan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada la cual se mantiene durante el tratamiento posterior. En otra modalidad preferida adicional se pueden administrar diariamente varias dosis divididas. Por ejemplo se pueden administrar tres dosis al día, preferiblemente dos dosis al día. Se prefiere adicionalmente administrar una dosis única al día. En otra modalidad preferida adicional, se puede administrar una cantidad de los compuestos (a) de la presente invención lo que resulta en una concentración en plasma de 0.1 a 15 µg/ml (total) y de 5 a 18.5 µg/ml (máxima) calculada como un promedio con respecto a una pluralidad de sujetos tratados, administración intravenosa en tratamiento de emergencia lo cual puede resultar en concentraciones plasmáticas máxima de hasta 30 µg/ml . Las combinaciones de compuestos de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y del compuesto (b) se pueden administrar de una manera conveniente, por ejemplo por vías de administración oral, intravenosa (cuando sea hidrosoluble) , intramuscular, intratecal, rectal (por ejemplo supositorio, gel, líquido, etc.) o subcutánea. Se prefiere la administración oral, rectal y/o i.v. En tratamiento de urgencia, la más preferida es la administración i.v. La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar para el régimen de tratamiento como se describe en lo anterior, en particular para el tratamiento con dosis como se describe en lo anterior para producir concentraciones en plasma como se describen en lo anterior, para períodos de administración y/o vías de administración como se específica en las modalidades de la presente invención, como se describe en lo anterior. Las combinaciones de compuestos de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y del compuesto (b) se pueden administrar por vía oral, por ejemplo con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina de cubierta dura o suave o se pueden comprimir en tabletas o comprimidos, o se pueden incorporar directamente en el alimento de la dieta. Para administración terapéutica oral, las combinaciones de compuestos de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y el compuesto (b) se pueden incorporar con excipientes y se pueden utilizar en formas de comprimidos o tabletas ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones pueden contener por lo menos 1% del compuesto activo de fórmulas (I) , (II) y/o (III) . El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y convenientemente está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad de combinaciones de compuestos de fórmulas (I) , (II) y/o (III) y del compuesto (b) en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención contienen entre aproximadamente 10 mg y 6 g del compuesto activo de fórmulas (I) , (II) y/o (III) . Los comprimidos o tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina que se pueden agregar o un agente saborizante tal como menta piperita, aceite de gauteria o sabor de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o que modifiquen de alguna otra manera las formas físicas de la dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservadores, un colorante y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades que se utilicen. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación sostenida se contemplan, en donde el ingrediente activo se une a una resina de intercambio iónico la cual, opcionalmente, se puede recubrir con un recubrimiento de barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina. La composición farmacéutica también se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal . También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando sean hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado en que se produzca facilidad para suministro por medio de jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe conservar evitando la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina por medio del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos . Se puede llevar a cabo el evitar la acción de los microorganismos por diversos agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se pueden llevar a cabo mediante el uso de composiciones de agentes que retracen la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios ingredientes adicionales indicados en lo anterior, según se requiera seguido por esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan al incorporar los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril el cual contiene el medio de dispersión básico y los ingredientes adicionales que se requieren a partir de los indicados en lo anterior. En el caso de preparación de polvos estériles para la elaboración de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío o liofilizado, opcionalmente junto con cualquier ingrediente deseado adicional . Como se utiliza en la presente "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y la totalidad de solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos , sustancias isotónicas y agentes que trazan la absorción para sustancias farmacéuticas activas como es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones. Resulta especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria o facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación, como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que van a ser tratados; cada unidad contiene una unidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico que se requiere. Las especificaciones para las formas unitarias de dosificación novedosas de la invención están determinadas y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular que se va a obtener, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de elaboración de compuestos tal como el material activo para el tratamiento de enfermedad en sujetos vivos que tengan una condición de enfermedad en la cual esté dañada la salud corporal como se describe con detalle en la presente . Los ingredientes activos principales forman compuestos para administración conveniente y eficaz en cantidades eficaces con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado en forma unitaria de dosificación como se describe en lo anterior. Una forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, el compuesto activo principal (a) en cantidades que varían de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo generalmente está presente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 750 mg/ml del portador. En el caso de composiciones que contienen ingredientes activos suplementarios, las dosificaciones se determinan con referencia a la dosis habitual y la manera de administración de dichos ingredientes. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal homeotérmico, y preferiblemente mamíferos tales como, por ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates, que incluyen a humanos. El paciente preferido es un humano. El término "tratar" se refiere ya sea a aliviar el dolor asociado con una enfermedad o condición, a curar o aliviar la enfermedad o condición del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad eficaz a un paciente quien padece del tipo de trastorno mencionado antes. Estas cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en lo anterior. La presente invención se ilustra adicionalmente por el siguiente ejemplo, figuras y tablas.
Leyendas de las Figuras y la Tabla Figura 1: Isobolograma que muestra interacciones entre lamotrigina y lacosamida para tres combinaciones fija-proporción en el modelo de ataque inducido a 6 Hz en ratones. La mediana de los valores de la dosis eficaz (DE50) para LTG y LCM se colocan en el eje de las abscisas y las ordenadas. La línea recta que conecta estos dos valores DE50 representan la línea teórica de aditividad para un continuo de proporciones diferentes fijas-dosis. Los puntos negros muestran los valores de DE50 mezclado derivados experimentalmente (con límites de confianza de 95% como las barras error) para, la dosis total expresada como la proporción de LTH y LCM que produce un efecto en 50%. Figura 2: Interacciones entre valproato y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Figura 3: Interacciones entre carbamazepina y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Figura 4: Interacciones entre fenitoina y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Figura 5: Interacciones entre levetiracetam y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Figura 6: Interacciones entre topiramato y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Figura 7: Interacciones entre gabapentina y lacosamida (véanse los detalles en la figura 1) . Tabla 1: Efectos de LCM y medicamentos antiepilépticos convencionales contra el ataque a 6 Hz en ratones. Los límites de confianza están indicados entre paréntesis . Tabla 2: Caracterización isobolográfica de la interacción entre LCM y diversos AED en las pruebas de ataques a 6 Hz en ratones. Tabla 3: Los efectos de diversos AED administrados solos y combinados con lacosamida sobre la coordinación motora en la prueba de varilla giratoria en ratones. Los resultados de la prueba en varilla giratoria que expresan como un porcentaje de animales, que muestran daño en la coordinación motora. Cada grupo consiste de 10 animales. Para las pruebas de cada AED sola en su DE50/ cada grupo consiste de 20 animales. La prueba exacta de Fisher se utiliza para comparaciones estadísticas. Tabla 4 : Resumen de los resultados de interacción combinados para pares de medicamentos antinconvulsivantes obtenidos en el modelo de ataques inducidos a 6 Hz en ratones . Tabla 5: Perfil de actividad anticonvulsivante y toxicidad mínima de lacosamida en ratones y ratas . Tabla 6: Perfil de actividad anticonvulsivante y toxicidad mínima de anticonvulsivantes protoripo en ratones y ratas . MES = electrochoque máximo, Se = subcutáneo, Met metrazol/quimioconvulsivante , Bic bicuculina/quimioconvulsivante , Pie = picrotoxina/quimioconvulsivante , AGS = ataques audiogénicos .
Ejemplo El objetivo de este estudio es investigar las interacciones potenciales entre LCM y los AED convencionales (fenitoína (PHT) , carbamazepina (CBZ) , valproato (VPA) , lamotrigina (LTG) o entre LCM y los AED novedosos, topiramato (TPM) , gabapentina (GBP) o levetiracetam (LEV) ) en el modelo de ataque a 6 Hz en ratones utilizando el análisis isobolográfico . De acuerdo con Deckers et al. (2000) se considera un método isobolográfico utilizado para evaluar las interacciones entre los AED como el método óptico para detectar sinergia, aditividad o antagonismo entre los AED en modelos animales de epilepsia. Los efectos adversos de dichas combinaciones se evalúan en la prueba de varilla giratoria. Animales Los experimentos se realizaron en ratones CBA machos adultos (University Odessa) con un peso entre 20 y 28 g. Se mantuvo a los ratones en jaulas de colonia con acceso libre a alimento y agua, bajo condiciones de laboratorio convencionales o estándar con ciclos naturales de luz -obscuridad. Después de 1 semana de adaptación a las condiciones de laboratorio se asignó aleatoriamente a los animales o los grupos experimentales que consisten de diez ratones. Cada ratón se utilizó sólo una vez. Todos los experimentos se realizaron entre las 9 am y las 4 pm. Los procedimientos que involucran animales y su cuidado se llevaron a cabo de acuerdo con las regulaciones actuales de la comunidad Europea. Medicamentos Se utilizaron en este estudio los siguientes AED: LCM, LTG, VPA, CBZ, PHT, LEV, TPM, GBP donado por SCHWARZ Pharma. Todos los medicamentos se disolvieron en metilcelulosa 0.5% y se administraron intraperitonealmente (i. p.) en un volumen de 0.2 ml/20 g de peso corporal (CBZ, VPA - 15 min; LCM, LTG - 30 min; LEV, GBP - 60 min; PHT, TPM - 120 min antes de la prueba) . Se prepararon soluciones de medicamento fresco ex tempore cada día de la experimentación. Estos tiempos de pretratamiento antes de probar los AED se basaron en la información acerca de su actividad biológica a partir de la literatura (Barton et al., 2001; Luszczki et al., 2006). Prueba de ataque a 6 Hz Se indujeron ataques "psicomotores" vía estimulación de la córnea (6Hz, 32 mA, amplitud de pulso rectangular de 0.2 ms, duración de 3 s) utilizando un estimulador Grass S48 (Barton et al., 2001). En el momento de la administración del medicamento se aplicó una gota de tetracaína 0.5% a los ojos de todos los animales. Antes de la colocación de los electrodos en la córnea se colocó en los ojos una gota de solución salina 0.9%. Se invitó manualmente a los animales y se les liberó inmediatamente después de la estimulación y se observó para determinar la presencia o ausencia de actividad de ataque, que está caracterizado por aturdimiento, espasmos ciónos de extremidades anteriores de las vibrisas y cola Straub. Se define la protección como la ausencia de un ataque (Barton et al., 2001). En grupos control (con inyección de vehículo) todos los animales presentaron ataques . Se determinó la eficacia protectora de los AED como su capacidad para proteger a 50% de los ratones contra el ataque a 6 Hz y se expresa como la mediana respectiva de los valores de la dosis eficaz (DE50) . Para evaluar cada valor DE50, por lo menos cuatro grupos de 10 ratones, después de recibir dosis progresiva de un AED se expusieron a un ataque a 6 Hz . Se calcularon los valores DE50 (con 95% de límite de confianza) por análisis probit en computadora (Litchfield, Wilcoxon, 1949) y posteriormente se transformó en errores estándar de la media (SEM) . Prueba de varilla giratoria Se cuantificó la función motora dañada por la prueba de varilla giratoria en ratones de acuerdo con Dunham y Miya (1957) . La prueba de varilla giratoria se llevó a cabo mediante el uso de una varilla de 3 cm de diámetro, girando a velocidad constante de 6 rpm. En esta prueba la deficiencia neurológica aguda (efectos adversos producidos por los AED) se indican por la incapacidad en los animales a mantener su equilibrio por al menos 120 s en una varilla giratoria. La proporción de dosis determinada en este modelo siempre fue de 1:1. Para comparación, cada AED se probó sola a su DE50 y 50% de su DE50 en el modelo de 6 Hz.
Análisis de Datos El análisis isobolograficos se basó en una comparación de las dosis de medicamento equieficaces . En el presente estudio las interacciones entre los medicamentos, con respecto a su eficacia anticonvulsivante contra una prueba de ataque a 6 Hz se evaluaron isobolograficamente de acuerdo con el procedimiento elaborado por Tallarida (1992); Porreca et al. (1990); Luszczki et al. (2006). La dosis experimental (DEmezcia) y la. dosis aditiva teórica (DEaditiva) se determinaron a partir de las curvas dosis-respuesta de medicamentos combinados (Tallarida et al., 1997) . La DE50 se define como una dosis de un medicamento que protege a 50% de los animales contra ataques inducidos a 6 Hz . La DE50mezcia es una dosis total determinada experimentalmente de la mezcla de dos medicamentos constitutivos los cuales se administran en la combinación fija-proporción suficiente para un efecto protector al 50%. Inversamente, DE50aditiva representa una dosis aditiva total de dos medicamentos (calculada a partir de la línea de aditividad) que teóricamente proporciona 50% de la protección contra ataques. Los límites de confianza 95% respectivos de DEmeZcia se calcularon de acuerdo con Litchfield y Wilcoxon (1949) y estos DEaditiva de acuerdo con Tallarida y Murray (1987) y posteriormente se transformaron a SEM, de acuerdo con un procedimiento descrito con detalle por Luszczki, et al . (2003). Para calcular los tipos de interacciones se examinaron como sigue tres proporciones fijas-dosis de los medicamentos 1:3, 1:1 y 3:1 en los ataques inducidos a 6 Hz . Para visualizar los tipos de interacciones entre LCM y AED estudiados, se dibujaron las isobolas al graficar los puntos que reflejan las dosis respectivas de LCM (en el eje de las ordenadas) y las dosis de un AED en el eje de las abscisas. La línea recta que conecta los valores DE50 para los dos medicamentos probados administrados solos contra los ataques inducidos a 6 Hz, representa la isobola teórica para aditividad. Si los puntos de datos determinados experimentalmente , que reflejan las combinaciones de diversas relaciones fijas se basan en esta línea de efectos de medicamentos son aditivos (sin interacción) . Si los puntos se encuentran significativamente por debajo de la línea aditiva, los dos medicamentos constitutivos actúan de manera sinergística . Inversamente, se puede reconocer antagonismos y estos puntos se localizan por encima de la isobola aditiva. Además un índice de interacción para diversas combinaciones fijas-proporción de dos AED en la prueba de 6 Hz se calcula como la proporción DE5oraeZcia/DE5oaditivo · Esta proporción parece ser un buen elemento de descripción de la fuerza de interacción entre dos AED en el análisis isobolográfico (Luszczki et a., 2003; Berenbaura, 1989; Tallarida et al., 1999; Tallarida, 2001, 2002). Si el índice es menor de 0.7, esto indica un efecto sinergístico . Si el índice es mayor de 1.3, esto indica un efecto antagonista, y si el índice está entre estos valores indica una interacción puramente aditiva (Luszczki et al., 2003; Kerry et al., 1975; Bourgeois, Wad, 1984, 1988; Bourgeois, 1988) . Se puede calcular el índice de protección (IP) al dividir una TD50 dada, obtenida en la prueba de varilla giratoria entre la DE50 respectiva determinada en la prueba de ataque a 6 Hz . El IP se considera un margen satisfactorio de seguridad entre las dosis de AED y las dosis de AED que ejercen efectos secundarios sedantes, atáxicos u otros efectos secundarios neurotóxicos (Loscher, W., Nolting, B., The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs . IV. Protective índices, Epulepsy Res (1991), 9:1-10) Se define el índice de beneficio (IB) como un cociente de IPmezcia e IPaditivo de las combinaciones fijas-proporción respectivas, que se obtienen directamente a partir del análisis isobolográfico . IPmezcia es un índice protector determinado experimentalmente e IPadi ivo es un índice protector calculado teóricamente a partir de las líneas de aditividad en el ataque de 6 Hz y la prueba de varilla giratoria. IB calcula inequívocamente ventajas de la combinación de los dos medicamentos aplicados en diversas combinaciones de fija-proporción. Además, IB proporciona el razonamiento para combinar los AED respectivos en la práctica clínica si su valor es > 1.3 mientras que IB < 0.7 indica combinaciones poco favorables de los AED (Luszczki JJ, Borowicz KK, S iader M, Czuczwar SJ, Interactions between oxcarbazepina and conventional antiepileptic drugs in the maximal electroshock test in mice: an isobolographic analysis, Epilepsia (2003, 44:489-99) .
RESULTADOS 1. Efectos anticonvulsivantes de AED contra ataques inducidos a 6 Hz en ratones Todos los AED estudiados (LCM, LTG, VPA, CBZ, PHT, LEV, TPM, GBP) produjeron efectos anticonvulsivantes que dependen de la dosis contra un ataque a 6 Hz en ratones. Los valores DE50 para los medicamentos administrados solos se presentan en la tabla 1. Entre los medicamentos, la lacosamida mostró la potencia más elevada (es decir, la DE50 más baja) . 2. Análisis isobolográfico de interacciones entre LCM y numerosos AED en el modelo de ataque a 6 Hz En base en los valores de DE50 determinados para cada AED individualmente se calcula un DE50 aditivo teórico para mezclas de medicamentos (valores DE50 aditivo) para tres fij as -proporciones (1:, 1:1 y 3:1). Posteriormente se determinaron los valores DE50 mezcla experimentales para las mismas combinaciones fijas-proporción en la prueba de ataque a 6Hz (Tabla 2) . El análisis isobolográfico demuestra interacciones aditivas entre LCM-PHT (Figura 4) y LCM+VPA (Figura 2) en todas las combinaciones fijas-proporción (un efecto sinergístico no significativo, dado que DE50 mezcla es solo ligeramente menor que DE50 aditivo) . Las combinaciones de LCM con LTG (figura 1) , TPM (figura 6) y GBP (figura 7) ejercen interacciones aditivas para dosis bajas del AED de prueba combinado con dosis altas de LCM (es decir, en una proporción fija de 1:3) . Para las proporciones 1:1 se observaron efectos sinergísticos entre LCM y LTG, TPM o GBP, respectivamente. De manera similar, se observaron interacciones sinergísticas para dosis elevadas de LTG, CPM o GBP, respectivamente, combinado con una dosis baja de LCM (es decir, una proporción fija de 3:1; tabla 2). La interacción entre LCM+CBZ (figura 3) y LCM+LEV (figura 5) es sinergística a través de todas las proporciones (tabla 2) dado que los índices de interacción para estas combinaciones son menores de 0.7 (tabla 2) . 3. Prueba de varilla giratoria En la tabla 3 se muestran los resultados detallados. LCM, coadministrado con otros AED en la proporción de dosis de 1:1 en ningún caso produce disminución significativa del desempeño motoro en ratones. La tabla 4 resume los tipos de interacciones observados entre 7 pares de medicamentos con respecto a la prueba de ataques inducida a 6 Hz .
DISCUSION Este estudio demuestra que LCM protege por completo a ratones de ataques psicomotores a 6 Hz con una DE50 de 10.1 mg/kg. Esta dosis corresponde bien con la DE50 (9.9 mg/kg) determinada en el programa de cribado de medicamentos anticonvulsivantes de NINDS, pero es 2-3 veces mayor que la DE50 necesaria para protección de ataques de electrochoque máximo en ratones y ratas (Stoehr et al., enviada) . Además, el efecto contra los ataques de diversos AED (LTG, CBZ, PHT, TPM GBP tabla 1) se produce a dosis significativamente mayores que aquellas necesarias para supresión de ataques en la prueba MES obtenida en otros estudios. En general, nuestros datos concuerdan con los reportados por barton et al. (2001) . La lacosamida es el medicamento con la potencia más elevada en este modelo, cuando se compara con otros AED probados. En contraste con los moduladores de canal de sodio fenitoina, lamotrigina y carbamazepina no parecen dañar el desempeño en la varilla giratoria a las dosis farmacológicas. La prueba de 6 Hz se considera un modelo para el tratamiento resistente a ataques, por ejemplo debido a la observación de que LEV proporcionan protección completa en este modelo pese a ser inactiva en una variedad de otros modelos (Gower et al., 1993; Kitgaard et al., 1998; Lóscher, Honack, 1993; Patsalos, 2004). Nuestros datos confirman las diferencias en el perfil farmacológico de los MES y los niveles de ataque de 6 Hz . Barton et al. (2001) utilizaron el gen temprano inmediato c-Fos como un marcador de activación neuronal inducido por ataque y mostraron que los ataques inducidos a 6 Hz resultan en un patrón claramente diferente de activación neuronal en comparación con el observado después de electrochoque máximo de ataques inducidos por PTZ . Duncan y Kohn (2004) mostraron, mediante el uso de la técnica 2-desoxiglucosa, que este patrón específico de activación neuronal es atenuado por lacosamida mientras que el medicamento no tiene efecto sobre los patrones básales. El análisis isobolográfico mostró que LCM actúa sinergísticamente con LEV y CBZ a través de todas las proporciones fijas examinadas. LTG, TPM y GBP en combinación con LCM (en las proporciones fijas de 1:1 y 3:1) se asociaron de . manera similar con interacciones sinergísticas y mostraron tendencia hacia las interacciones sinergísticas en proporciones fijas de 1:3 (figura 1, figura 6 y figura 7) . Adicionalmente , se encontró que las interacciones entre LCM y VPA o PHT son aditivas para la protección contra ataques inducidos a 6 Hz (figura 2, figura 4) . Ninguna de las combinaciones de medicamento estudiados mostraron efectos infraaditivos (antagonismo entre medicamentos para eficacia contra los ataques) o potenciación de las toxicidades. En ningún caso en el cual hubo potenciación de actividades contra los ataques tampoco hubo potenciación de neurotoxicidades agudas. Por supuesto, esta es una interacción deseable para cualquier combinación de medicamentos dado que el resultado es un margen de seguridad mejorado. Es de interés hacer notar que, en general, una combinación de una dosis baja de lacosamida con una dosis elevada de otro AED proporciona niveles más altos de sinergismo que lo inverso. Esto, y el hecho de que la lacosamida actúe de manera por lo menos aditiva con todos los demás AED probados lo vuelve un medicamento adicionado ideal para la terapia de ataques resistentes a tratamiento. Podemos sugerir algún mecanismo subyacente a los diferentes tipos de interacciones observados entre LCM y otros AED. Primero que nada, uno puede excluir efectos farmacocinéticos como la razón para los efectos aditivos sinergísticos, aunque las concentraciones en plasma de los AED no se han determinado. LCM no inhibe o induce una gran variedad de enzimas metabolizantes de medicamento, ni tampoco es metabolizado en un grado significativo por alguna de ellas. De manera adicional, el análisis farmacocinético de población clínica no proporciona muestras de efecto alguno de LCM en las concentraciones de plasma de los AED o viceversa. Por lo tanto, las interacciones encontradas en el presente estudio son simplemente de naturaleza farmacodinámica . Se desconocen los mecanismos de acción subyacentes a la naturaleza de la interacción sinergistica o aditiva entre LCM y los AED probados. De acuerdo con Deckers et al. (2000) las interacciones sinergísticas son probables entre medicamentos con mecanismo de acción diferentes y se puede esperar aditividad para medicamentos que comparten mecanismos similares. A partir del análisis de la actividad adversa en la prueba de varilla giratoria, se puede postular que las combinaciones se muestran sinergia claramente debilitada o aditividad en la prueba de ataque de 6 Hz no se asocian con daños de la coordinación motora en ratones. Debe enfatizarse que la proporción de dosis puede ser crítica para el resultado final del tipo de una interacción entre los AED. Esto es evidente a partir del presente resultado que, en algunas proporciones de dosis, las interacciones simplemente son aditivas (por ejemplo LCM+GBP, 1:3) y en otras proporciones de dosis son terapéuticamente sinergísticas . Los resultados de otros estudios también apuntan a este problema (Gordon et al . , 1993; Borowicz et al., 2000). Por ejemplo, Borowitz et al. (2002) mediante el uso de la prueba de MES en ratones ha observado que GBP combinado con CBZ muestra una interacción aditiva en una proporción de dosis de 1:1 pero para muchos otros interacciones sinergísticas muy significativa. Desde el punto de vista, esto debe considerarse por los médicos cuando se introducen combinaciones de medicamentos en pacientes con epilepsia. Teóricamente, una combinación de medicamentos que solo muestra aditividad para acciones anticonvulsivantes pero con efectos adversos nulos o mínimos, también es relevante desde el punto de vista clínico (Luszczki et al., 2003) , dado que las combinaciones de dosis bajas pueden proporcionar el mismo efecto contra los ataques mientras tienen efectos secundarios definidos. Se concluye que los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) muestran un efecto sinergístico junto con un AED a partir del compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos.
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Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES Composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) Fórmula (I) en donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R está no sustituido o está sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; Ri es hidrógeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilo, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cada uno no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, arilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o Z-Y, en donde R2 y R3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; en donde el heterocíclico en R2 y R3 es furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo o, cuando N está presente, es un heterocíclico, un N-óxido del mismo; Z es O, S, S(0)a, NR4 , NR'6( PR4 o un enlace químico; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, heterocíclico alquilo e Y puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones o por lo menos un grupo que retira electrones, en donde el heterocíclico tiene el mismo significado que en R2 o R3 y, con la condición de que cuando Y es halo, Z es un enlace químico o ZY tomados juntos son NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5 , PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 o N+R5R6R7, NR4C—Rs< SCR5, NR4C—OR5, SC—OR5, NR4NR5—C—OR6; . O O O O O R'6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; R4, Rs y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo o alquinilo, en donde R4, R5 y R6 pueden independientemente estar no sustituidos o sustituidos con por lo menos un grupo que retira electrones o por lo menos un grupo que dona electrones; y R7 es R6 o COOR8 o COR8, R7 el cual puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; R8 es hidrógeno o alquilo, o arilalquilo y el grupo arilo o alquilo puede estar no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que retira electrones y/o por lo menos un grupo que dona electrones; y n es 1-4; y a es 1-3, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) por lo menos un compuesto adicional, para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, el cual es diferente del compuesto (a) , opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde esta composición tiene un efecto sinergístico en la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos, en comparación con el efecto de los compuestos (a) o (b) proporcionados solos.
  2. 2. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, en donde el efecto sinergístico se define como un valor del índice de interacción o¡ de la composición de hasta 0.7, preferiblemente de hasta 0.6, de manera más preferible de hasta 0.5, en donde a > 0.
  3. 3. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde el efecto sinergístico se define como un valor del índice de beneficio IB de la composición de por lo menos 1.3, preferiblemente de por lo menos 1.4, de manera más preferible de por lo menos 1.5.
  4. 4. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto (b) y el compuesto (a) están presentes en la composición en una proporción fija-dosis de compuesto (b) : compuesto (a) de por lo menos 1:6, en donde la proporción fija-dosis se calcula en base en los valores DE50 de los compuestos individuales (b) y (a) .
  5. 5. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto (b) se selecciona del grupo que consiste de racetames, análogos de ácido ? aminobutírico, dibenzazepinas , derivados de feniltriazina, sulfamatos de monosacárido, derivados de hidantoína y barbitúricos .
  6. 6. Composición farmacéutica como se describe en una de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto (b) no es valproato o fenitoína.
  7. 7. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto (b) se selecciona del grupo que comprende levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina, topiramato, gabapentina, brivaracetam, seletracetam, zonisamida, felbamato, tiagabina, vigabatrina, diazepam, midazolam, fenobarbital , pentobarbital y etosuximida.
  8. 8. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde uno de R2 y R3 es hidrógeno.
  9. 9. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde n es 1.
  10. 10. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es arilalquilo, especialmente bencilo, en donde R está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones.
  11. 11. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ri es alquilo el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo que dona electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones.
  12. 12. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi o arilalquilo el cual está no sustituido o sustituido por al menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones, particularmente alcoxialquilo, heterocíclico, alquiloheterocíclico o ZY; en donde Z es O, NR4 o PR4; e Y es hidrógeno o alquilo; o ZY es NR4NR5R7 , NR4OR5, 0NR4R en donde R4, Rs y R7 son como se definen en la reivindicación 1.
  13. 13. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde por lo menos uno de los grupos que retiran electrones y por lo menos uno de los grupos que donan electrones se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, arilo, alcanoilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro.
  14. 14. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones en R2 y/o R3 es independientemente hidroxi o alcoxi .
  15. 15. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto tiene la fórmula general (II) , Fórmula (II) en donde Ar es arilo, el cual está no sustituido o sustituido con por lo menos un grupo donador de electrones y/o por lo menos un grupo que retira electrones; Rx es alquilo, y R3 es como se define en las reivindicaciones 1, 7, 11 ó 13.
  16. 16. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 15, en donde R3 es -CH2-Q, en donde Q es alcoxi .
  17. 17. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 15 ó 16, en donde Ri es metilo.
  18. 18. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde Ar es fenilo no sustituido o sustituido preferiblemente con por lo menos uno de halo, de manera más preferible por lo menos un flúoro.
  19. 19. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 18, en donde Ar es fenilo no sustituido.
  20. 20. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 18, en donde el compuesto es (R) -2 -acetamido-N-bencil-3 -metoxi-propionamida; (R) -2 -acetamido-N-bencil-3 -etoxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobencilamida; o O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobencilamida;
  21. 21. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el compuesto tiene la fórmula general (III) , Fórmula (III) en donde R9 es uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, carboxi, formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, haloalquilo, arilalcanoilo, hidroxi, alcoxi, carbalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto y disulfuro; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, heterocíclico, alquilo heterocíclico, N-alcoxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino y N-carbalcoxi ; y Rx es alquilo.
  22. 22. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 21, en donde R9 es hidrógeno o flúoro, etoximetilo y/o Ri es metilo.
  23. 23. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 21 ó 22, en donde R3 se selecciona de alcoxialquilo, especialmente metoximetilo y metoxietilo, alquilo, especialmente metilo y etilo, -NH-0-CH3, -N(CH3)-0-CH3, -NH (C (O) -0-CH3) , arilo, especialmente fenilo y heterocíclico, especialmente furilo, pridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, oxazolilo y tienilo.
  24. 24. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde el compuesto es N-acetil-D-fenilglicinabencilamida, bencilamida del ácido D-l, 2- (N, O-dimetilhidroxilamino) -2-acetamidoacético o bencilamida del ácido D-l,2-(0-metilhidroxilamino) -2-acetamidoacético .
  25. 25. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto está en la configuración R.
  26. 26. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 25, en donde el compuesto está sustancialmente enantioméricamente puro.
  27. 27. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis de compuesto (a) de por lo menos 100 mg/día, preferiblemente por lo menos 200 mg/día, de manera más preferible por lo menos 300 mg/día, de manera mucho más preferible por lo menos 400 mg/día.
  28. 28. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis de compuesto (a) a un máximo de 6 g/día, de manera más preferible a un máximo de 1 g/día y de manera más preferible a un máximo de 600 mg/día.
  29. 29. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento con dosis diarias cada vez mayores hasta que se alcance la dosis diaria predeterminada, la cual se mantiene durante el tratamiento posterior.
  30. 30. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para tratamiento en tres dosis al día, preferiblemente dos dosis al día, de manera más preferible en una dosis única al día.
  31. 31. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para una administración que resulte en una concentración en plasma de 0.1 a 15 pg/ml (general) y 5 a 18.5 pg/ml (máxima) de compuesto (a), calculada como un promedio sobre una pluralidad de sujetos tratados .
  32. 32. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración oral o i.v.
  33. 33. Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica comprende una forma de dosis única o comprende una forma de dosis separada que comprende (i) una primera composición que comprende por lo menos un compuesto (a) y (ii) una segunda composición que comprende por lo menos un compuesto (b) . 3 . Composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en mamíferos . 35. Composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 34, en donde la composición farmacéutica se prepara para administración en humanos . 36. Uso de la composición farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento para la prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos. 37. Uso como se describe en la reivindicación 36, en donde los ataques epilépticos se seleccionan de ataques parciales con y sin generalización secundaria, ataques generalizados de manera primaria y estado epiléptico . 38. Método de prevención, alivio y/o tratamiento de ataques epilépticos que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 35 a un sujeto en necesidad del mismo. 39. Método como se describe en la reivindicación 38, en donde los ataques epilépticos se seleccionan de ataques parciales, con o sin generalización secundaria, ataques generalizados de manera primaria y estado epiléptico .
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