[go: up one dir, main page]

MX2008015898A - Procedimiento para hacer n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma. - Google Patents

Procedimiento para hacer n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma.

Info

Publication number
MX2008015898A
MX2008015898A MX2008015898A MX2008015898A MX2008015898A MX 2008015898 A MX2008015898 A MX 2008015898A MX 2008015898 A MX2008015898 A MX 2008015898A MX 2008015898 A MX2008015898 A MX 2008015898A MX 2008015898 A MX2008015898 A MX 2008015898A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
sub
mixture
temperature
phenyl
Prior art date
Application number
MX2008015898A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Slade
David John Parker
Joginder S Bajwa
Murat Acemoglu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38832681&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008015898(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008015898A publication Critical patent/MX2008015898A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Se preparan N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida y materiales de partida de la misma, sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-[4-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílic o y 2-metil-triptamina, a través de métodos sintéticos nuevos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA HACER ?-??? ???-3-G4-GGG2-(2-?????-1 H- INDOL-3-IUETIL1AMIN01METII_lFENIU-2E-2-PROPEN AMIDA Y MATERIALES DE PARTIDA PARA LA MISMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención Esta invención se refiere a un procedimiento para hacer N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y materiales de partida para la misma.
Antecedentes de la Invención El compuesto N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H - i n d o I -3 - i I ) et i I ] -amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (alternativamente, N-hidroxi-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-acrilamida) tiene la fórmula: como se describe en WO 02/22577. A este compuesto se atribuyen valiosas propiedades farmacológicas; de esta manera, se puede utilizar, por ejemplo, como un inhibidor de histona-desacetilasa útil en terapia para enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de histona-desacetilasa. Intentos previos por los inventores para hacer este compuesto presentan un éxito limitado debido a la presencia de varias impurezas y sub-productos en el producto de reacción; la remoción de tales impurezas y sub-productos requiere del trabajo adicional/re-cristalización largos y tediosos del producto deseado. De esta manera, la síntesis de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida hasta ahora ha sido complicada, consumidora de tiempo y limitada a síntesis a pequeña escala.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para hacer N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, que comprende los pasos de: (a) combinar hidróxido de sodio y sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico para formar una mezcla a una temperatura menor que aproximadamente -10°C; y subsecuentemente (b) agregar hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El método opcionalmente además comprende el paso (c) que es cristalizar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida de la invención, el paso (c) comprende los sub-pasos de: (c1) calentar la mezcla de reacción formada en el paso (b); (c2) agitar ia mezcla de reacción; (c3) agregar agua a la mezcla de reacción; (c4) filtrar la mezcla de reacción para proporcionar un filtrado; (c5) ajustar el pH del filtrado a un pH que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 11; (c6) agregar cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida al filtrado; (c7) agitar el filtrado hasta que se da como resultado una suspensión; (c8) ajusta el pH de la suspensión a un pH que varía de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9; y (c9) agitar la suspensión. El método además opcionalmente comprende el paso (d) que es aislar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida, el paso (d) comprende los sub-pasos de: (d1) filtrar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]-metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada del paso (c); y (d2) secar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada. La invención además está dirigida a un método para hacer sal de clorhidrato del éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico que comprende los pasos de: (a) combinar 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico para formar una mezcla; (b) agitar una mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un intermediario de imina; (c) reducir el intermediario de ¡mina para formar éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. La adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa a la mezcla de reacción para formar la sal de clorhidrato. En una modalidad preferida de la invención, el paso (c) comprende los pasos de: (c1) enfriar la mezcla; (c2) agregar borohidruro de sodio a la mezcla; y (c3) combinar la mezcla con ácido clorhídrico para cristalizar-precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-¡l)etilamino]metil]fenil)-acrílico. En una modalidad más, el sub-paso (c3) comprende los sub-paso de: (c3a) calentar la mezcla de sub-paso (c2); (c3b) agregar agua a la mezcla; y (c3c) agregar ácido clorhídrico a la mezcla para cristalizar la sal de clorhidrato del éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico. El método además opcionalmente comprende el paso (d) que es calentar y enfriar la suspensión de sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico para descomponer complejos de amina-boro residuales en la mezcla de reacción. En una modalidad preferida de la invención, el paso (d) comprende los sub-pasos de: (d1) calentar la suspensión formada cuando se forma la sal de clorhidrato del paso (c); (d2) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d1); (d3) enfriar la suspensión; y (d4) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d3). El método además opcionalmente comprende el paso (e) que es aislar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-¡l)etilamino]metil]fenil)-acrílico. En una modalidad preferida, el paso (e) comprende los sub-pasos de: (e1) filtrar la suspensión del paso (d); y (e2) secar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. La presente invención además está dirigida a un método para hacer 2-metiltriptamina, que comprende los pasos de: (a) proporcionar una mezcla de fenilhidrazina y 5-cloro-2-pentanona en etanol a una primera temperatura; (b) agregar etanol a la mezcla y llevar a reflujo la mezcla; (c) destilar con etanol; (d) agregar agua a la solución residual; (e) enfriar la solución residual para formar 2-metiltriptamina. En una modalidad preferida de la presente invención, el método además comprende el paso de (f) aislar y purificar la 2-metiltriptamina. En modalidades más preferidas de la presente invención, el paso (f) incluye los sub-pasos de: (f1) lavar la solución residual con tolueno; (f2) aislar la 2-metiltriptamina; (f3) lavar la 2-metiltriptamina con tolueno; y (f4) secar la 2-metiltriptamina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para hacer N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, que comprende los pasos de: (a) combinar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico e hidróxido de sodio para formar una mezcla a una temperatura menor que aproximadamente -10°C; y subsecuentemente (b) agregar hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E- 2-propenam¡da como se muestra a continuación: Además, el método de la invención puede comprender los pasos de cristalizar y aislar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. El método de la invención no requiere de re-trabajo/recristalización complicados, consumidores de tiempo de los pasos de producto de reacción. En otras palabras, el método de la invención permite la producción de N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida en un solo paso de procedimiento en alto rendimiento y suficiente calidad. En el primer paso del método de la primera modalidad, se combinan la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico e hidróxido de sodio a una temperatura menor que aproximadamente -10°C para formar una mezcla. Muy preferiblemente, la temperatura es menor que aproximadamente -15°C. En una modalidad, la temperatura es aproximadamente 0°C. La temperatura puede ser lograda y mantenida a través de cualquier medio adecuado. Asimismo, la mezcla puede hacerse en un recipiente adecuado que debe estar libre de fierro y metales pesados, en donde la reacción se realiza bajo una atmósfera inerte. Los metales pesados y el fierro (Fe metálico y sus sales) podrían catalizar la descomposición de la hidroxilamina. Típicamente, la sal de clorhidrato de éster metílico de ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico (alternativamente conocida como éster metílico del ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-(2E)-2-propenoico se proporciona en la forma de una suspensión en metanol. Preferiblemente, la sal de clorhidrato del éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico se coloca en un recipiente de reacción adecuado al cual se agrega metanol, y la suspensión resultante después en enfriada a una temperatura menor que aproximadamente -10°C. Se puede preparar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico de acuerdo con el método de la segunda modalidad de esta invención. La sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico preferiblemente se define como un equivalente de 1.0. Típicamente, el hidróxido de sodio es provisto en la forma de una solución, preferiblemente en metanol. El hidróxido de sodio es un material de partida comercialmente disponible. El hidróxido de sodio de preferencia se utiliza en una cantidad que varía de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5 equivalentes. De preferencia, se agrega una solución de metanol de hidróxido de sodio a una suspensión de la sal de clorhidrato de éster metílico I 8 del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico en un recipiente de reacción adecuado durante un período de tiempo. Muy preferiblemente, la solución de hidróxido de sodio se agrega durante un período de tiempo de aproximadamente 20-40 minutos, de preferencia 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura a menos de aproximadamente -10°C. En el segundo paso del método de la primera modalidad, se agrega hidroxilamina a la mezcla del primer paso para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. La temperatura del primer paso, es decir, menos de aproximadamente -10°C, se mantiene durante este paso. Típicamente, la hidroxilamina es suministrada en la forma de una solución en agua. La hidroxilamina es un material de partida comercialmente disponible. La hidroxilamina de preferencia se utiliza en una cantidad que varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 13 equivalentes. De preferencia, una solución acuosa de hidroxilamina, por ejemplo, un 50% en solución de agua, se agrega a la mezcla de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico e hidróxido de sodio en un recipiente de reacción adecuado durante un período de tiempo. Muy preferiblemente, la solución de hidroxilamina se agrega durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20-24 minutos, de preferencia alrededor de 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura a menos de aproximadamente -10°C. En el curso de la conducción del paso (b), se debe tener mucho cuidado al agregar la hidroxilamina a la mezcla de tal manera que se evite el contacto con cualquier aparato o recipiente utilizado para el hidróxido de sodio en el paso (a), por ejemplo, no se debe utilizar el mismo embudo de adición, en otras palabras, la reacción entre hidroxilamina e hidróxido de sodio debe ser evitada antes de agregar la hidroxilamina a la mezcla. Además, todos los recipientes y tuberías utilizados para la adición de hidroxilamina deben estar libres de fierro y metales pesados. En una modalidad preferida de la presente invención, la mezcla se agita a la temperatura del paso (a) hasta que la reacción se completa o casi se completa; típicamente, el término de la reacción toma aproximadamente 7 horas. El término de la reacción puede ser verificado a través de HPLC; en una modalidad preferida, se ve una conversión de >99.5%. El método de la primera modalidad además puede comprender el paso de (c) cristalizar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida de la presente invención, dicho paso puede incluir cualquiera o todos los sub-pasos de: (d) calentar la mezcla de reacción formada en el paso (b); (c2) agitar la mezcla de reacción; (c3) agregar agua a la mezcla de reacción; (c4) filtrar la mezcla de reacción para proporcionar un filtrado, (c5) ajustar el pH del filtrado a un pH que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 11; (c6) agregar cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida al filtrado; (c7) agitar et filtrado hasta que se presenta una suspensión; (c8) ajustar el pH de la suspensión a un pH que varía de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9; y (c9) agitar la suspensión. Preferiblemente, todos los pasos (d) a (c9) se conducen a la temperatura obtenida por el calentamiento del paso (d). En el paso (c1) la mezcla de reacción se forma cuando la hidroxilamina es agregada a la mezcla del éster metílico y el hidróxido de sodio. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. El calentamiento puede ser logrado a través de cualquier medio adecuado. En el paso (c2), la mezcla de reacción a la temperatura obtenida por el calentamiento del paso (c1). Preferiblemente, la mezcla de reacción se agita durante un tiempo de aproximadamente 13 horas. En una modalidad preferida de la invención, los pasos (d) y (c2) se repiten para lograr el calentamiento global, es decir, la mezcla de reacción primero se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5°C y se agita durante aproximadamente 4-6 horas, de preferiblemente 5 horas y después se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C y se agita durante aproximadamente 8-16 horas más. En el paso (c3), se agrega agua a la mezcla de reacción. Típicamente, se agrega agua desmineralizada durante un período de tiempo que muy preferiblemente cubre un período de aproximadamente 30 minutos a una temperatura de entre aproximadamente 20-25°C, para obtener una solución. En el paso (c4) la mezcla de reacción se filtra para proporcionar un filtrado. La filtración se puede lograr utilizando cualquier medio adecuado o medio de filtro. El paso (c4) también opcionalmente comprende el sub-paso de lavar el medio de filtración y agregar el lavado al filtrado obtenido. En el paso (c5) el pH de filtrado se ajusta a un pH que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 11, muy preferiblemente de aproximadamente 10.3 a aproximadamente 10.7. La adición de ácido clorhídrico acuoso típicamente se utiliza para este propósito. En el paso (c6), se agregan al filtrado cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Esto típicamente se logra a través de la introducción de una suspensión acuosa de cristales de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metí 1-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En el paso (c7), el filtrado se agita hasta que se forma una suspensión. De preferencia, el filtrado se agita durante un período de aproximadamente 30 minutos a varias horas, hasta que la cristalización se hace evidente y visible. En el paso (c8), el pH de la suspensión se ajusta aun pH que varía de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9. La adición de ácido clorhídrico acuoso típicamente se utiliza para este propósito. En el paso (c9), la suspensión se agita hasta que la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida se cristaliza. De preferencia, la suspensión se agita durante un período de aproximadamente 30 minutos a varias horas hasta que se completa la reacción. El método de la primera modalidad además puede comprender el paso de (d) aislar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. En una modalidad preferida de la presente invención, dicho paso puede incluir cualquiera o todos los sub-pasos de: (d1) filtrar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]-fenil]-2E-2-propenamida cristalizada del paso (c); y (d2) secar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada. En el paso (d1) la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada se filtra. La filtración puede lograrse utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, la torta de filtro se lava con, por ejemplo, una mezcla de 1:1 de agua desmineralizada y metanol. En el paso (d2), la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada, se seca. El secado puede lograrse a través de cualquier medio adecuado. Usualmente es suficiente secar a 45-50°C/1-5 mbarias durante aproximadamente 24 horas. La segunda modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico, uno de los materiales de partida utilizados en la síntesis de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida en la primera modalidad. En particular, la segunda modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico, que comprende los pasos de: (a) combinar 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico para formar una mezcla; (b) agitar la mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un intermediario de imina; y (c) reducir el intermediario de imina para formar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico. En el primer paso del método de la segunda modalidad, se combinaron, para formar una mezcla, 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico. De preferencia, la temperatura varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. La mezcla puede hacerse en cualquier recipiente adecuado. Típicamente, tanto la 2-metiltriptamina como el éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se disuelven en un solvente, por ejemplo, metanol, para lograr la mezcla. La 2-metiltriptamina se hace de acuerdo con síntesis conocidas o se hace de acuerdo con el método de la tercera modalidad de la invención que se presenta más adelante. Preferiblemente se utiliza 2-metiltriptamina en una cantidad que varía de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.0 equivalentes. El éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se puede comprar de una fuente comercial o hacerse de acuerdo a síntesis conocidas. Preferiblemente el éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se utiliza en una cantidad que varia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.1 equivalentes. En el segundo paso, la mezcla de 2-metriltriptamina y de éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se agita durante un tiempo y a una temperatura suficiente para producir imina intermediaria: De preferencia, la mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora a una temperatura que varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C. En el paso (c) del método de la segunda modalidad, el intermediario de imina se reduce en borohidruro de sodio para formar el éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico, que subsecuentemente se cristalizó/precipitó como la sal de clorhidrato. En una modalidad preferida de la invención, el paso (c) comprende los sub-pasos de: (c1) enfriar la mezcla; (c2) agregar borohidruro de sodio a la mezcla; y (c3) combinar la mezcla con ácido clorhídrico para cristalizar/precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. En una modalidad de la invención, la mezcla se diluye con solvente, por ejemplo, metanol, antes del sub-paso (c1). El enfriamiento del sub-paso (c1) puede lograrse a través de cualquier medio conocido, es decir, un baño de hielo, camisa de enfriamiento, etc. preferiblemente, la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente -10 a -20°C, de preferencia -15°C. La adición del borohidruro de sodio en el sub-paso (c2) preferiblemente se logra en porciones durante un período de tiempo mientras se mantiene la temperatura del sub-paso (c1). Muy preferiblemente, el tiempo para la adición es de aproximadamente 1 hora y la temperatura mantenida varía de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C. De preferencia, se agrega borohidruro de sodio en forma sólida y en una cantidad que varía de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.7 equivalentes. En el sub-paso (c3), la mezcla se combina con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico para precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico. De preferencia, este sub-paso se realiza después de un período de agitación de la mezcla del sub-paso (c2). La combinación con el ácido clorhídrico puede lograrse de acuerdo con esta invención en varias formas. Una forma preferida comprende la lenta adición de la mezcla a una solución de ácido clorhídrico acuoso, pre-enfriada; típicamente, la solución de ácido clorhídrico se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C. Otra forma preferida de combinar con ácido clorhídrico comprende los sub-pasos de: (c3a) calentar la mezcla del sub-paso (c2); (c3b) agregar agua a la mezcla; y (c3c) agregar ácido clorhídrico a la mezcla para precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]-fenil)-acrílico. En el sub-paso (c3a), la mezcla se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante un período de tiempo de aproximadamente 20-45 minutos, de preferencia alrededor de 25 minutos. En el sub-paso (c3b), se agregó lentamente agua, de preferencia después de un período de agitación de la mezcla del sub-paso (c3a). En el sub-paso (c3c), preferiblemente el ácido clorhídrico es acuoso y se agrega lentamente en porción. De preferencia, la primera porción del ácido clorhídrico es muy necesaria para ajusfar el pH de la mezcla de reacción a 8.5. La solución de ácido clorhídrico se agrega de manera que la temperatura se mantiene a 20-25°C. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante por lo menos una hora para permitir la cristalización del producto, antes se puede agregar más ácido clorhídrico. El método de la segunda modalidad también puede comprender el paso de (d) calentar y enfriar la suspensión de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]feníl)-acrílico para mejorar la calidad e incrementar la capacidad de filtración. En una modalidad preferida, dicho paso puede incluir cualquiera o todos los sub-paso de: (d1) calentar la suspensión formada cuando el intermediario de imina se reduce y se agrega ácido clorhídrico para formar el clorhidrato en el paso (c); (d2) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d1); (d3) enfriar la suspensión; y (d4) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso de (d3). De preferencia, la temperatura del sub-paso (d1) varía de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65°C, y el calentamiento se logra durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45 minutos. De preferencia, la agitación del sub-paso (d2) se realiza durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos. De presencia, la temperatura del sub-paso (d3) varía de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C y se logra durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 1 hora. De preferencia, la agitación del sub-paso (d4) se realiza durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente varias horas. En una modalidad particularmente preferida de esta invención, todos los sub-pasos (d1) a (d4) se repiten una o más veces, en efecto, la temperatura del precipitado oscila de entre -15°C y 65°C antes de la filtración del producto. El método de la segunda modalidad de la invención también puede comprender el paso de (e) aislar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]- metil]fen¡l)-acrílico. En una modalidad preferida, dicho paso puede incluir cualquiera o todos los sub-pasos de (e1) filtrar la suspensión del paso (d); y (e2) secar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. En el paso (e1), la suspensión de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico cristalizada del paso (d) se filtra. La filtración puede lograrse utilizando cualquier medio adecuado. Típicamente, la torta de filtro se lava con, por ejemplo, una mezcla pre-enfriada (aproximadamente -10°C) de agua desmineralizada y metanol o metanol pre-enfriado (aproximadamente -15°C). En el paso (e2), la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico cristalizada se seca. El secado puede lograrse a través de cualquier medio adecuado. Particularmente se prefiere secar a 50°C a una presión reducida. La tercera modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer un material de partida útil en la síntesis de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. En particular, la tercera modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer 2-metiltriptamina que comprende los pasos de: (a) proporcionar una mezcla de fenilhidrazina y 5-cloro-pentanona en etanol a una primera temperatura; (b) agregar etanol a la mezcla y llevar a reflujo la mezcla; (c) destilar con etanol; (d) agregar agua a la solución residual; (e) enfriar la solución residual para formar 2-metiltriptamina. En el primer paso del método de la tercera modalidad, se proporcionar una mezcla de fenilhidrazina y 5-cloro-2-pentanona en etanol a una primera temperatura. La fenilhidrazina, 5-cloro-2-pentanona y etanol son materiales de partida comercialmente disponibles. Para los propósitos de esta invención, se prefiere utilizar cantidades equimolares de fenilhidrazina y 5-cloro-2-pentanona. De esta manera, la fenilhidrazina preferiblemente se utiliza en una cantidad que varía de aproximadamente .5 a aproximadamente 1.5, y preferiblemente se utiliza 5-cloro-2-pentanona en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En una modalidad preferida de la presente invención, el paso (a) comprende los sub-pasos de: (a1) proporcionar una solución de fenilhidrazina en metanol; (a) calentar la solución a una temperatura que varía de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C, muy preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 30-40°C; (a3) mantener la reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, mientras agrega 5-cloro-2-pentanona a la mezcla de reacción, típicamente durante un período de aproximadamente 15-45 minutos; y (a4) mantener la reacción durante un periodo de aproximadamente 30-60 minutos, a una temperatura del paso (a3). En este paso, es importante el control cuidadoso de los parámetros de tiempo y temperatura en términos de control de impurezas.
En el segundo paso del método de la tercera modalidad, se agrega etanol a la mezcla y la mezcla se lleva a reflujo. Preferiblemente se agrega etanol en una cantidad que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 partes. Típicamente, la mezcla de reacción inmediatamente se calienta a reflujo y se mantiene durante 50-60 minutos como mínimo. Después de reflujo, la mezcla de reacción típicamente se enfría a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 20 minutos. En el tercer paso del método de la tercera modalidad, el etanol se destila. La destilación puede lograrse utilizando cualquier medio adecuado; particularmente para este propósito se prefiere la destilación a vacío. La destilación parcial del etanol típicamente se conduce midiendo el volumen en el matraz. En el cuarto paso del método de la tercera modalidad, se agrega agua a la solución residual. Preferiblemente se agrega agua en una cantidad que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 partes. En un procedimiento típico, la destilación se continúa a las mismas condiciones removiendo el etanol y después se agrega agua adicional a la mezcla residual. Preferiblemente se agrega agua en una cantidad que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 partes. En el quinto paso del método de la tercera modalidad, la solución residual se enfría para formar 2-metiltriptamina. Típicamente, la solución residual se enfría a una temperatura de menos de aproximadamente 25°C.
El método de la tercera modalidad además puede comprender el paso de (f) aislar y purificar la 2-metiltriptamina. En modalidades preferidas de la presente invención, el paso (f) incluye los sub-pasos de: (f1) lavar la solución residual con tolueno; (f2) aislar la 2-metiltriptamina; (f3) lavar la 2-metiltriptamina con tolueno; y (f4) secar la 2-metiltriptamina. En el paso (f1), la solución residual se lava con tolueno. En el paso (f2), la 2-metiltriptamina se aisla. El aislamiento puede lograrse a través de cualquier medio adecuado. En el paso (f 3) , la 2-metiltriptamina se lava con tolueno, preferiblemente tolueno frío, es decir, <.0°C. En el paso (f4) se seca la 2-metiltriptamina. El secado puede lograrse a través de cualquier medio adecuado. El secado bajo vacío a 45°C hasta que se obtiene un LOD de <1% es particularmente preferido. El método de la tercera modalidad puede ser utilizado para producir 2-metiltriptamina, la cual es un material de partida en la síntesis de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico. Ahora se demostrarán modalidades específicas de la invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos se describen solamente a manera de ilustración de la invención y no deben ser tomados de ninguna forma para limitar el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 Preparación de N-hidroxi-3-í4-ffr2-(2-metil-1 H-indol-3- il)etiHamino1metiHfenil1-2E-2-propenamida Se colocó la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico (90 g, 233.8 mmoles) en un matraz de reacción de 4 cuellos y se agregaron 475 g de metanol. La suspensión se enfrío a -15°C. Una solución de hidróxido de sodio (28.2 g, 705 mmoles) en 419.2 g de metanol se agregó a la suspensión a -15°C (tiempo de adición aproximadamente 30 minutos), seguido por la adición de hidroxilamina (100.3 g de una solución a 50% en agua, que corresponde a 50.15 g de hidroxilamina, 1518 mmoles) a esta temperatura (tiempo de adición aproximadamente 30 minutos). Precaución: es importante utilizar embudos de adición diferentes para las soluciones de hidróxido de sodio e hidroxilamina, respectivamente. La agitación se continuó a -15°C durante 7 horas más hasta que se logró una conversión de >99.5 area% de acuerdo con HPLC. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se agitó durante 5 horas a 0-5°C, se calentó a 20°C y se continúo la agitación durante 8 horas a 20-25°C. Se agregaron 225 g de agua desmineralizada a la suspensión a 20-25°C durante 30 minutos para obtener una solución. La solución se filtró y el filtrado así como la tubería del filtro se lavaron con 225 g de agua desmineralizada. El pH de la solución se ajustó a 10.3-10.7 a través de la adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa (aproximadamente 140 g de una solución de 7.8 m/m% en agua. Se agregaron cristales de siembra como una suspensión de la base libre de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (80 mg) en 5 g de agua y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos a 20-25°C, hasta que se formó una suspensión. El pH de la suspensión después se ajustó a 8.5-9.0 a través de la adición una solución de ácido clorhídrico acuosa (aproximadamente 108 g de una solución de 7.8 m/m% en agua desmineralizada) a 20-25°C y la agitación se continuó durante al menos 30 minutos a 20-25°C. El producto sólido se aisló a través de filtración y la torta de filtro se lavó con una mezcla de 1:1 (v/v) de agua desmineralizada y 140 mi de metanol. El producto húmedo se secó a 45-50°C/5 mbarias durante 24 horas para obtener la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida. Rendimiento: 81.15 g; 99.3% de la teoría. El análisis de HPLC indicó una pureza de 97.6 área % para el producto, el cual comprendió 3.2% p/p de agua. Se encontró que el contenido de hidroxilamina es de 345 ppm, el cual es suficiente para la preparación de la sal de lactato correspondiente con <5 ppm de hidroxilamina.
EJEMPLO 2 Preparación de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-(r2-(2-metil-1 H-indol-3-¡l)etilam¡no1metillfen¡l)-acríMco Se disolvieron 2-metiltriptamina (100 g, 573.8 mmoles) y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (115g, 604.6 mmoles) en 1250 mi de metanol. La solución se agitó durante 1 hora a 20-25°C, para permitir la formación del intermediario de imina. La solución se diluyó con 1250 mL de metanol y se enfrío a -15°C. Se agregó borohidruro de sodio (16.25 g, 429.5 mmoles) en varias porciones durante aproximadamente 1 hora mientras se mantenía la temperatura a -15°C a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a esta temperatura y la reacción se extinguió mediante la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución pre-enfriada de ácido clorhídrico (488 g de ácido clorhídrico concentrado en 337 g de agua y 198 g de metanol) a 0-5°C. Se formó una suspensión. El embudo de adición se agitó con 40 g de metanol y la temperatura se elevó a 60-65°C en 1 hora. La suspensión se agitó durante 1 hora a 60-65°C y la temperatura se redujo a -15°C en una hora. La suspensión se agitó durante 1 hora de -15°C a -10°C y el producto se asiló mediante filtración. La torta de filtro húmeda se lavó en varias porciones con una mezcla pre-enfriada (-10°C) de 300 mL de agua y 600 mL de metanol. El producto húmedo se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico como producto. El producto usualmente tiene una pureza de >99 area% de acuerdo con HPLC. IR, NMR y HR-MS confirmaron la estructura propuesta. Punto de fusión: descomposición iniciando a 251-252°C.
EJEMPLO 3 Preparación de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-(r2-(2-metil-1 H-indol-3-inetilaminolmet¡nfenin-acríl¡co Se suspendieron 2-metiltriptamina (50 g, 287 mmoles) y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (54.6 g, 287 mmoles) en 514 g de metanol. La solución se agitó durante 1 hora a 20-25°C para permitir la formación del intermediario de imina. La solución se enfrió a -15°C en aproximadamente 20 minutos. Se agregó borohidruro de sodio (5.43 g, 143.5 mmoles) en varias porciones durante aproximadamente 1 hora mientras se mantenía la temperatura a -15°C a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a esta temperatura y la temperatura se elevó a 20-25°C en aproximadamente 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 20-25°C y se agregaron lentamente 80 g de agua mientras se mantenía la temperatura a 20-25°C. Se agregó lentamente una solución acuosa de ácido clorhídrico (70.5 g de HCI concentrado en 50 g de agua) a la mezcla de reacción de manera que la temperatura se mantuvo a 20-25°C y se pudo controlar la evolución del gas hidrógeno. La adición necesita aproximadamente 1 hora en este caso. Se agregó una segunda porción de una solución de ácido clorhídrico acuoso (70.5 g de HCI concentrado en 50 g de agua) en 30 minutos y la temperatura se elevó a 65°C en 30 minutos. La suspensión se agitó durante 30 minutos a 65°C y la temperatura se redujo a -15°C en 45 minutos. Después de 10 minutos de agitación a -15°C, la temperatura se elevó otra vez a 65°C y la suspensión se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Finalmente, la suspensión se enfrío a -15°C en 45 minutos y la agitación se continuó durante 30 minutos más a esta temperatura. El producto se aisló mediante filtración y la torta de filtro primero se lavó con metanol pre-enfriado (-15°C) (2 x 150 g). El producto húmedo se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico pura como producto. El producto usualmente tiene una pureza de >99 area% de acuerdo con HPLC. IR, NMR y HR-MS confirmaron la estructura propuesta. Punto de fusión: descomposición empezó a 251-252°C.
EJEMPLO 4 Preparación de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4- 2-(2-metil-1H-indol-3-inetilamino1metinfenih-acrílico Se suspendieron 2-metiltriptamina (50 g, 287 mmoles) y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico (54.6 g, 287 mmoles) en 514 g de metanol. La solución se agitó durante 1 hora a 20-25°C, para permitir la formación del intermediario de ¡mina. La solución se enfrió a -15°C en aproximadamente 20 minutos. Se agregó borohidruro de sodio (5.43 g, 143.5 mmoles) en varias porciones durante aproximadamente 1 hora, mientras se mantenía la temperatura de -15°C a -10°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a esta temperatura y la temperatura se elevó a 20-25°C en aproximadamente 25 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 20-25°C y se agregaron lentamente 80 g de agua mientras se mantenía la temperatura a 20-25°C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó 8.5 a través de la lenta adición de una adición de ácido clorhídrico acuosa (aproximadamente 37.3 g de una solución de 21.5 m/m% en agua) a 20-25°C, hasta que el pH de la solución alcanzó 8.5. La adición necesita aproximadamente 30 minutos en este caso. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20-25°C para permitir la cristalización. En esta etapa, la solución puede ser sembrada con cristales de la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico para acelerar la cristalización. Se obtuvo una suspensión. Una segunda porción del ácido clorhídrico acuoso (36 g de una solución de HCI de 21.6% de m/m en agua) se agregó durante 30 minutos a 20-25°C, seguido por la adición de una tercera porción de ácido clorhídrico acuoso (167.7 g de una solución de HCI de 21.6% m/m en agua) durante 30 minutos 20-25°C. La suspensión se calentó a 65°C. Después, la suspensión se enfrío a -15°C y se agitó durante 30 minutos de -10 a -15°C para completar la cristalización. El producto se aisló mediante filtración y la torta de filtro primero se lavó con metanol pre-enfriado (-15°C) (2 x 150 g). El producto húmedo se secó a 50°C bajo presión reducida para obtener la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico pura, como producto. El producto usualmente tiene una pureza de >99 area% de acuerdo con HPLC. IR, NMR y HR-MS confirmaron la estructura propuesta. Punto de fusión: descomposición empezando a 251-252°C.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-metiltriptamina Se cargaron fenilhidrazina (64.92 g, 0.60 moles) y etanol (278 g, 350 mi, 200 de prueba) a un matraz de fondo redondo de 2 L. La solución se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 35°C. La reacción se mantuvo a 35-45°C, y se agregó 5-cloro-2-pentanona (74.54 g, 0.60 moles 97%) a partir de un embudo de goteo. La temperatura se mantuvo de entre 35-41°C y la adición de 5-cloro-2-pentanona se completo en 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se mantuvo a 35-40°C durante 30 minutos. Después, se agregó etanol (556 g, 700 mi, 190 de prueba) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó inmediatamente a reflujo y se mantuvo durante 50 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente durante 20 minutos. El matraz después se equipo con destilación al vacío. Se destiló el etanol a 35 mm Hg, en un baño de agua a 35-45°C a una marca de 350 mi previamente provista (recogiendo 685 g, 820 mi de destilado). Se agregaron 500 g de agua desionizada a la solución residual. La destilación se continuó a las mismas condiciones a una marca de 450 mi previamente provista (recogiendo 332 g, 360 mi de destilado). Se agregaron 450 mi de agua desionizada a la mezcla residual nebulosa. La mezcla se enfrío a -25°C y la mezcla resultante se lavó con tolueno (2 x 347 g, 400 mi). El producto (2-metiltriptamina) se aisló mediante filtración. La torta se lavó con tolueno (130 g, 150 mi, se enfrió a < 0°C). El producto se secó bajo vacío a 45°C hasta que se obtuvo un LOD de <1%. El rendimiento teórico fue de 104.5 g; el rendimiento real fue de 49.2 g. Aunque la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a sus modalidades específicas, es evidente que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse del concepto inventivo aquí descrito. Por consiguiente, se pretende abarcar todos estos cambios, modificaciones y variaciones para que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (78)

REIVINDICACIONES
1. Un método para hacer N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]met¡l]fenil]-2E-2-propenamida, que comprende los pasos de: (a) combinar el hidróxido de sodio y sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico para formar una mezcla a una temperatura de aproximadamente -15°C; y subsecuentemente (b) agregar hidroxilamina a la mezcla para formar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura del paso (a) es menor que aproximadamente -10°C.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico se proporciona en forma de una suspensión en metanol.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se proporciona en la forma de una solución en metanol.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se agrega a una sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico durante aproximadamente 30 minutos.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidróxido de sodio se utiliza en una cantidad que varía de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5 equivalentes.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se suministra en la forma de una solución en agua.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se utiliza en una cantidad que varía de aproximadamente 4 a aproximadamente 13 equivalentes.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la hidroxilamina se agrega a la mezcla durante aproximadamente 30 minutos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende el paso de agitar a la temperatura del paso (a) hasta que la reacción se completa o casi se completa.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además el paso (c) de cristalizar la N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el paso (c) comprende los sub-pasos de: (d) calentar la mezcla de reacción formada en el paso (b); (c2) agitar la mezcla de reacción; (c3) agregar agua a la mezcla de reacción; (c4) filtrar la mezcla de reacción para proporcionar un filtrado; (c5) ajusfar el pH del filtrado a un pH que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 11; (c6) agregar cristales de siembra de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida al filtrado; (c7) agitar el filtrado hasta que se presenta una suspensión; (c8) ajusta el pH de la suspensión a un pH que varía de aproximadamente 8.5 a aproximadamente 9; y (c9) agitar la suspensión.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde todos los sub-pasos (c1) a (c9) se conducen a la temperatura obtenida por el calentamiento del sub-paso (c1).
14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la mezcla de reacción se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde los sub-pasos (c1) y (c2) se repiten para obtener un calentamiento gradual.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el pH del filtrado se ajusta a un pH que varía de aproximadamente 10.3 a aproximadamente 10.7 en el sub-paso (c5).
17. El método de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende el paso (d) de aislar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el paso (d) comprende los sub-pasos de: (d1) filtrar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada del paso (c); y (d2) secar la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida cristalizada.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde una torta de filtro obtenida en el sub-paso (d1) se lava.
20. Un método para hacer sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico, que comprende los pasos de: (a) combinar 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E)-3-(4-f orm i l-fenil)-acrí I i co para formar una mezcla; (b) agitar una mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un intermediario de ¡mina; y (c) reducir el intermediario de ¡mina para formar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3- i l)eti lamino] metí l]f en i l)-acríl ico.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la temperatura del paso (a) varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la 2-metiltriptamina y el éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se disuelven en metanol en el paso (a).
23. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora, a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el paso (c) comprende los sub-pasos de: (c1) enfriar la mezcla; (c2) agregar borohidruro de sodio a la mezcla; y (c3) combinar la mezcla con ácido clorhídrico para precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la mezcla se diluye con un solvente antes del sub-paso (c1).
26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente -15°C en el sub-paso (d ).
27. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el borohidruro de sodio en el sub-paso (c2) se agrega en porciones.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el borohidruro de sodio en el sub-paso (c2) se agrega durante aproximadamente 1 hora mientras que la temperatura se mantiene en un rango de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C.
29. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el borohidruro de sodio se agrega en forma sólida.
30. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el sub-paso (c3) se realiza después de un período de agitación de la mezcla del sub-paso (c2).
31. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el sub-paso (c3) se realiza a través de la lenta adición de la mezcla a ácido clorhídrico pre-enfriado.
32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el ácido clorhídrico se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
33. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el sub-paso (c3) comprende los sub-pasos de: (c3a) calentar la mezcla del sub-paso (c2); (c3b) agregar agua a la mezcla; y (c3c) agregar ácido clorhídrico a la mezcla para precipitar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico.
34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la mezcla se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante un período de tiempo de aproximadamente 25 minutos en el sub-paso (c3a).
35. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde lentamente se agrega agua después de un período de agitación de la mezcla del sub-paso (c3a).
36. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el ácido clorhídrico se agrega en porciones.
37. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el ácido clorhídrico se agrega durante un período de aproximadamente 1.5 horas.
38. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde una primera porción del ácido clorhídrico se agrega durante aproximadamente 1 hora y una segunda porción de ácido clorhídrico se agrega durante aproximadamente 30 minutos.
39. El método de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además el paso (d) de cristalizar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico.
40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el paso (d) comprende los sub-pasos de: (d1) calentar la suspensión formada cuando el intermediario de imina se reduce en el paso (c); (d2) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d1); (d3) enfriar la suspensión; y (d4) agitar la suspensión a una temperatura del sub-paso (d3).
41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la temperatura del sub-paso (d1) varía de aproximadamente 60°C a aproximadamente 65°C.
42. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la temperatura del sub-paso (d3) varía de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C.
43. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde los sub-pasos (d1) a (d4) son repetidos una o más veces.
44. El método de acuerdo con la reivindicación 40, que además comprende el paso (e) de aislar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]-metil]fenil)-acrílico.
45. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el paso (e) comprende los sub-pasos de: (e1) filtrar la suspensión del paso (d); y (e2) secar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)- 3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrilico.
46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde una torta de filtro obtenida en el sub-paso (e1) es lavada.
47. Un método para hacer 2-metiltriptamina, que comprende los pasos de: (a) proporcionar una mezcla de fenilhidrazina y 5-cloro-2-pentanona en etanol a una primera temperatura; (b) agregar etanol a la mezcla y llevar a reflujo la mezcla; (c) destilar el etanol; (d) agregar agua a la solución residual; y (e) enfriar la solución residual para formar la 2-metiltriptamina.
48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el paso (a) comprende los sub-pasos: (a1) proporcionar una solución de fenilhidrazina en etanol; (a2) calentar la solución a una temperatura que varía de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C; (a3) mantener la reacción a una temperatura que varía de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, mientras se agrega 5-cloro-2-pentanona a la mezcla de reacción; y (a4) mantener la reacción durante un período de aproximadamente 30 minutos a la temperatura del paso (a3).
49. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la mezcla de reacción se calienta inmediatamente a reflujo y se mantiene durante 50 minutos.
50. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 20 minutos antes del paso (c).
51. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el etanol es parcialmente destilado.
52. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la destilación se continua y se agrega agua adicional a la mezcla residual antes del paso (e).
53. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la solución residual se enfría a una temperatura menor que aproximadamente 25°C.
54. El método de acuerdo con la reivindicación 47, que comprende además el paso de: (f) aislar y purificar la 2-metiltriptamina.
55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el paso (f) comprende los sub-pasos de: (f1) lavar la solución residual con tolueno; (f2) aislar la 2-metiltriptamina; (f3) lavar la 2-metiltriptamina con tolueno; y (f4) secar la 2-metiltriptamína.
56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde se utiliza tolueno frío en el paso (f3).
57. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el secado se logra bajo vacío a 45°C hasta que se obtiene una pérdida en el secado de <1%.
58. Un método para hacer la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico, que comprende los pasos de: (a) combinar la 2-metiltriptamina y éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico para formar una mezcla; (b) agitar la mezcla durante un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un intermediario de imina; (c) reducir el intermediario de imina; y (d) sembrar para formar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]metil]fenil)-acrílico.
59. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la temperatura del paso (a) varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
60. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la 2-metiltriptamina y el éster metílico del ácido (E)-3-(4-formil-fenil)-acrílico se disuelven en metanol en el paso (a).
61. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la mezcla del paso (b) se agita durante aproximadamente 30 minutos a una temperatura que varía de aproximadamente 20 a aproximadamente 25°C.
62. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el paso (c) comprende los sub-pasos de: (d ) enfriar la mezcla; (c2) agregar borohidruro de sodio a la mezcla; y (c3) combinar la mezcla con ácido clorhídrico.
63. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la mezcla se diluye con solvente antes del sub-paso (d).
64. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente -15°C en el sub-paso (d ).
65. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el borohidruro de sodio en el sub-paso (c2) se agrega en porciones.
66. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el borohidruro de sodio en el sub-paso (c2) se agrega durante aproximadamente 1 hora mientras la temperatura se mantiene a una escala de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C.
67. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el borohidruro de sodio se agrega en forma sólida.
68. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el sub-paso (c3) se realiza a través de la lenta adición de la mezcla a ácido clorhídrico pre-enfriado.
69. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el ácido clorhídrico se enfría a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
70. El método de acuerdo con la reivindicación 69, en donde el sub-paso (c3) comprende los sub-pasos de: (c3a) calentar la mezcla del sub-paso (c2); (c3b) agregar agua a la mezcla; y (c3c) agregar ácido clorhídrico a la mezcla.
71. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde la mezcla se calienta a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C durante un período de tiempo de aproximadamente 25 minutos en el sub-paso (c3a).
72. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde se agrega lentamente agua después de un período de agitación de la mezcla del sub-paso (c3a).
73. El método de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el ácido clorhídrico se agrega en porciones.
74. El método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el paso (d) comprende los sub-pasos de: (d1) calentar la suspensión formada cuando el intermediario de imina se reduce en el paso (c); (d2) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d1); (d3) enfriar la suspensión; y (d4) agitar la suspensión a la temperatura del sub-paso (d3).
75. El método de acuerdo con la reivindicación 74, en donde la temperatura del sub-paso (d1) es de aproximadamente 65°C.
76. El método de acuerdo con la reivindicación 74, en donde la temperatura del sub-paso (d3) varía de aproximadamente -15°C a aproximadamente -10°C.
77. El método de acuerdo con la reivindicación 71, en donde los sub-pasos (d1) a (d4) se repiten una o más veces.
78. El método de acuerdo con la reivindicación 71, que comprende además el paso (e) de aislar la sal de clorhidrato de éster metílico del ácido (E)-3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etilamino]- metil]fenil)-acríl¡co.
MX2008015898A 2006-06-12 2007-06-07 Procedimiento para hacer n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma. MX2008015898A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80452706P 2006-06-12 2006-06-12
US86787806P 2006-11-30 2006-11-30
PCT/US2007/070564 WO2007146718A2 (en) 2006-06-12 2007-06-07 Process for making n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino] methyl]phenyl]-2e-2-propenamide and starting materials therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008015898A true MX2008015898A (es) 2009-01-12

Family

ID=38832681

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008015898A MX2008015898A (es) 2006-06-12 2007-06-07 Procedimiento para hacer n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma.
MX2012002221A MX366213B (es) 2006-06-12 2007-06-07 Procesamiento para hacer n-hidroxi-3 [4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil] -2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012002221A MX366213B (es) 2006-06-12 2007-06-07 Procesamiento para hacer n-hidroxi-3 [4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil] -2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma.

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20090306405A1 (es)
EP (2) EP2032533B8 (es)
JP (2) JP5431926B2 (es)
KR (2) KR101540194B1 (es)
CN (4) CN101466674A (es)
AR (1) AR061296A1 (es)
AU (1) AU2007257883B2 (es)
BR (1) BRPI0712847A2 (es)
CA (1) CA2653657C (es)
CL (2) CL2007001691A1 (es)
DK (1) DK2032533T3 (es)
EC (1) ECSP088978A (es)
ES (2) ES2553255T3 (es)
GT (1) GT200800282A (es)
HR (1) HRP20130798T1 (es)
IL (2) IL195211A (es)
IN (1) IN2015DN00910A (es)
JO (1) JO2900B1 (es)
MA (1) MA30513B1 (es)
MX (2) MX2008015898A (es)
MY (1) MY147576A (es)
NO (1) NO341870B1 (es)
NZ (1) NZ572707A (es)
PE (2) PE20080851A1 (es)
PL (1) PL2032533T3 (es)
PT (1) PT2032533E (es)
RU (1) RU2448090C2 (es)
TN (1) TNSN08507A1 (es)
TW (1) TWI395734B (es)
WO (1) WO2007146718A2 (es)
ZA (1) ZA200809490B (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202000004075A1 (it) * 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB146260A (en) 1918-07-11 1921-08-11 Elektro Osmose Ag A process for preparing proteids charged with immune substances
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002055742A2 (en) 2001-01-09 2002-07-18 Novartis Ag Rapid method for screening compounds for in vivo activity
RU2311200C2 (ru) 2001-11-06 2007-11-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора циклооксигеназы-2 и ингибитора гистондезацетилазы
MX2008015899A (es) * 2006-06-12 2009-04-01 Novartis Ag Procedimiento para hacer sales de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h- indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida.

Also Published As

Publication number Publication date
JP5809223B2 (ja) 2015-11-10
KR101493530B1 (ko) 2015-02-13
EP2032533B1 (en) 2013-04-03
AU2007257883A1 (en) 2007-12-21
CN103086944A (zh) 2013-05-08
IL195211A (en) 2014-08-31
NZ572707A (en) 2011-12-22
IL233836A (en) 2017-05-29
HK1126759A1 (en) 2009-09-11
IL195211A0 (en) 2009-08-03
NO20090137L (no) 2009-03-03
IL233836A0 (en) 2014-09-30
CN102174008A (zh) 2011-09-07
DK2032533T3 (da) 2013-07-01
AR061296A1 (es) 2008-08-20
CA2653657A1 (en) 2007-12-21
IN2015DN00910A (es) 2015-07-10
ECSP088978A (es) 2009-01-30
JP5431926B2 (ja) 2014-03-05
KR101540194B1 (ko) 2015-07-28
CN102167678A (zh) 2011-08-31
BRPI0712847A2 (pt) 2012-08-07
PE20080851A1 (es) 2008-08-18
WO2007146718A3 (en) 2008-06-19
JP2009540008A (ja) 2009-11-19
RU2008151726A (ru) 2010-07-20
EP2032533B8 (en) 2013-12-11
HRP20130798T1 (en) 2013-09-30
TW200815345A (en) 2008-04-01
KR20140117703A (ko) 2014-10-07
ES2416286T3 (es) 2013-07-31
GT200800282A (es) 2009-03-09
NO341870B1 (no) 2018-02-12
US20090306405A1 (en) 2009-12-10
HK1162029A1 (en) 2012-08-17
TNSN08507A1 (en) 2010-04-14
JO2900B1 (en) 2015-09-15
EP2032533A2 (en) 2009-03-11
CL2007001691A1 (es) 2008-05-16
ZA200809490B (en) 2009-10-28
MY147576A (en) 2012-12-31
JP2014058532A (ja) 2014-04-03
RU2448090C2 (ru) 2012-04-20
KR20090015969A (ko) 2009-02-12
AU2007257883B2 (en) 2011-09-29
CA2653657C (en) 2015-10-27
ES2553255T3 (es) 2015-12-07
TWI395734B (zh) 2013-05-11
CN102167678B (zh) 2013-08-28
US8536346B2 (en) 2013-09-17
EP2394991B1 (en) 2015-09-23
CN101466674A (zh) 2009-06-24
EP2394991A1 (en) 2011-12-14
MX366213B (es) 2019-07-01
MA30513B1 (fr) 2009-06-01
US20120010418A1 (en) 2012-01-12
PE20120221A1 (es) 2012-03-21
PL2032533T3 (pl) 2013-08-30
PT2032533E (pt) 2013-06-28
CL2010000973A1 (es) 2011-07-01
WO2007146718A2 (en) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007257881B2 (en) Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
SU697049A3 (ru) Способ получени меркаптоациламинокислот или их солей
EA019682B1 (ru) Новая соль базедоксифена
AU2007257882B2 (en) Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
HU227441B1 (en) Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof
MX2008015898A (es) Procedimiento para hacer n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-i l)etil]amino]metil]fenil]-2e-2-propenamida y materiales de partida para la misma.
CN100591668C (zh) 制备卡维地洛及其对映异构体的方法
CA2200722A1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
HK1162029B (en) Process for making starting materials for n-hydroxy-3-[4-[2-(2-methyl-1 h-indol-3-yl)-ethylaminomethyl]-phenyl]-2e-2-propenamide
WO2009098251A1 (en) NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES
CA2322346C (en) Process for the preparation of 3-acyl-indoles
HK1126759B (en) Process for making n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide and starting materials therefor
CN102197026A (zh) 雷米普利中间体的合成方法
AU2007306399B2 (en) Vinylogous acids derivatives as chymase inhibitors
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
BE713513A (es)
MXPA00009623A (es) Procedimiento de acilacion
MXPA99011973A (es) Proceso para preparar 1h-indil-3-glioxamidas sustituidas en la posicion 4

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general
FG Grant or registration