MX2008015653A - Procedimiento de elaboración de un material biocompatible implantable con retículos pseudo-cristalinos mezclados y material susceptible de obtenerse por tal procedimiento. - Google Patents
Procedimiento de elaboración de un material biocompatible implantable con retículos pseudo-cristalinos mezclados y material susceptible de obtenerse por tal procedimiento.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la elaboración de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende: una etapa (a) de dispersión de al menos una sustancia biocompatible en un solvente, para la obtención de una solución intermediaria, una etapa (b) de condensación de dicha solución intermediaria, para la obtención de un condensado amorfo de dicha sustancia biocompatible, una etapa (c) de mezcla de la sustancia biocompatible con al menos un agente de nucleación de ésta sustancia biocompatible, una etapa (d) de activación del agente de nucleación para generar el desarrollo, dentro del condensado amorfo, de una mezcla de retículo pseudo-cristalino que consiste de la sustancia biocompatible y el agente de nucleación, de esta forma, obteniendo así un material biocompatible al menos, parcialmente cristalizado. Los materiales biocompatibles son implantables en un cuerpo humano o animal.
Description
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE UN MATERIAL BIOCOMPATIBLE IMPLANTABLE CON RETÍCULOS PSEUDO-CRISTALINOS MEZCLADOS Y MATERIAL SUSCEPTIBLE DE OBTENERSE POR TAL PROCEDIMIENTO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo técnico general de materiales biocompatibles destinados a ser implantados por ejemplo por inyección subcutánea o por vía quirúrgica, en el interior de un cuerpo humano o animal, en un objetivo de tratamiento terapéutico y/o estético.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente'' invención se refiere más particularmente a un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal, así como un material biocompatible implantable susceptible de ser obtenido gracias a tal proceso, y de preferencia directamente obtenido por un proceso. La invención se refiere preferiblemente a un material biocompatible, así como su proceso de fabricación, destinado a ser utilizado en cirugía plástica y/o reparadora, que sea para practicar un aumento de tejidos (por ejemplo: aumento de mentón y de mejillas, remodelación de labios, corrección de defectos consecutivos a una rinoplastia) o relléno de tejidos (por ejemplo: relleno de
arrugas, arrugas y surcos susceptibles de aparecer en la piel, en particular al nivel de la cara) . Sin embargo, la invención no se limita a la obtención de un material útil únicamente en cirugía estética, y también se refiere a la obtención de un material utilizable en cirugía funcional y de reparación, por ejemplo en los campos siguientes: relleno óseo, ortodoncia, neurocirugía, cirugía ortopédica, cirugía urológica, oftalmología. Se conoce ya de los materiales biocompatibles destinados a ser implantados en el cuerpo humano para rellenar un vacío de tejidos o aumentar el volumen de ciertos tejidos. Se conocen, en particular, biomateriales no biorresorbibles, o de biorresorción difícil y lenta (por ejemplo se extienden sobre una duración superior a 3 años) , tales como los corales o las cerámicas (de la clase hidroxiapatita por ejemplo) , los cuales son utilizados principalmente en cirugía ósea o en cirugía dental. Tales materiales pueden permitir obtener un efecto sustancial de relleno óseo. En cambio, estos materiales se prestan de manera más difícil a ciertos tratamientos terapéuticos y/o estéticos, y en particular a los tratamientos que efectúan una inyección subcutánea superficial del material, por ejemplo para el relleno de arrugas. En efecto, debido a su consistencia relativamente
dura, tales materiales pueden engendrar un malestar en el paciente, en particular cuando el material es implantado superficialmente en las zonas sensibles como la cara. Además, la larga duración (ver ausencia) de biodegradabilidad dentro del organismo de estos materiales puede constituir un factor de temor, fundado o no, en cuanto a la evolución de tal implante por largo tiempo dentro del organismo, temor susceptible de alejar al paciente del uso de estos materiales para tratamientos estéticos de género relleno de arrugas. Una larga duración de biorresorción, y a fortiori una ausencia de resorción, requiere por adición la aplicación de estudios científicos y clínicos largos, complejos y costosos previamente en la comercialización del material, para verificar la inocuidad de éste último. Esto contribuye evidentemente a mejorar el precio de coste del material. También se conoce de los materiales biocompatibles de biorresorción rápida en el cuerpo humano, como por ejemplo ciertos polímeros tales como el ácido hialurónico, o ciertas sustancias proteínicas tales como el colágeno . Tales biomateriales , debido a su resorción rápida en el organismo (el cual se puede operar en cualquier mes) no permiten obtener resultados estéticos y/o funcionales verdaderamente satisfactorios en una duración
significativa. Esto tiene por consecuencia, por ejemplo en lo que se refiere al tratamiento de arrugas por relleno, obligar al paciente a recurrir a inyecciones muy frecuentes, con toda la incomodidad y los riesgos que esto conlleva. Obviamente, es posible aumentar la duración de resorción de los productos precitados, y en particular del ácido hialurónico, haciéndolo sufrir tratamientos complementarios, de reticulación por ejemplo. Sin embargo, tales tratamientos de reticulación pueden probar complejos que se emplean de manera repetible y confiable (lo que mejora el precio de coste de estos materiales) y necesita la utilización de productos reticulantes potencialmente tóxicos . Además, se conoce un cemento acrilico destinado a ser inyectado por vía percutánea en un hueso patológico (por ejemplo fracturado o invadido por metástasis) , para consolidar y reforzar mecánicamente el hueso patológico. Este cemento es preparado sobre la tabla de operación antes de la inyección. El mismo resulta de la mezcla de un monómero liquido y de un polímero en polvo, el cual conduce a la obtención de una pasta para inyectar la cual endurece progresivamente bajo el efecto de una reacción de polimerización (fraguado del cemento) . Este cemento, permite un refuerzo mecánico benéfico del hueso, no presenta más que los siguientes
inconvenientes : - la reacción de polimerización es difícil de controlar, de manera que el cemento es susceptible de fraguar muy rápidamente antes de la inyección; la aplicación de este cemento se limita a ciertas indicaciones (por ejemplo: intervención después del deterioro metastático de una vértebra pero antes de la ruptura total de ésta) debido a la dificultad de inyección del cemento; la reacción de polimerización es exotérmica (con temperaturas que pueden alcanzar varias decenas de grados Celsius, por ejemplo 80°C), lo que presenta un riesgo para los tejidos circundantes y pueden degradar posibles sustancias terapéuticas presentes en el cemento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los objetos asignados a la invención contemplan por consecuencia solucionar los diferentes inconvenientes enumerados precedentemente y a proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que sea fácil de emplear y económico permitiendo por una parte controlar de manera simple y precisa el grado de biorresorcion del material. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible
implantable en un cuerpo humano o animal a partir de productos elementales biocompatibles como tales y económicos por adición. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que permite obtener un biomaterial particularmente homogéneo. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que permite obtener un material particularmente seguro y confortable para el paciente. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que permite controlar de manera particularmente simple y confiable la duración de biorresorción del material obtenido. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal el cual presenta propiedades terapéuticas. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que presentando una duración de biorresorción importante, es confortable
para el paciente cuando se implanta bajo la piel, en particular para rellenar arrugas. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal el cual permite obtener un material particularmente fácil de condicionar, de manipular y de poner en forma. Otro objeto de la invención contempla proponer un nuevo material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal cuyo tipo de biorresorcion es calibrada en forma precisa y el cual presenta un carácter seguro y confortable para el paciente siendo particularmente eficaz y económico. Los objetos asignados a la invención son logrados con la ayuda de un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende : - una etapa (a) de dispersión de al menos una sustancia biocompatible en un solvente, que conduce a la obtención de una solución intermediaria, - una etapa (b) de condensación de la solución intermediaria, que conduce a la obtención de un condensado amorfo de la sustancia biocompatible .
- una etapa (c) de mezclado de la sustancia biocompatible con al menos un agente nucleante de esta sustancia biocompatible, - una etapa (d) de activación del agente nucleante para generar el desarrollo, dentro del condensado amorfo, de una red pseudo- cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante, para obtener asi un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado. Los objetos asignados a la invención también son alcanzados con la ayuda de un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado e implantable en un cuerpo humano o animal que comprende un condensado amorfo de una sustancia biocompatible y un agente nucleante de esta sustancia biocompatible mezclada con éste último dentro del condensado amorfo, una red pseudo-cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante que se desarrolla dentro del condensado. Los objetos asignados a la invención también son alcanzados con la ayuda de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal caracterizado porque comprende un polvo parcialmente cristalino susceptible de ser obtenido por el proceso conforme a la invención, el polvo se dispersa en un vector de inyección
para formar con éste último una composición inyectable de aumento y/o de relleno de tejido.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Otras ventajas de la invención serán explicadas con más detalle en la lectura de la descripción la cual sigue y los dibujos ilustrativos proporcionados, únicamente a título explicativo y no limitativo, en los cuales: La figura 1 ilustra el espectro obtenido por difracción X de un condensado amorfo. - La figura 2 ilustra el espectro obtenido por difracción X de un material obtenido según el proceso conforme a la invención, a partir del condensado amorfo de la figura 1, los espectros de un hueso natural y de un coral también están presentes a título de referencia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal con fines terapéuticos y/o estéticos, y un material como tal. En un modo de realización preferido, el proceso conforme a la invención constituye un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable de relleno y/o aumento de tejidos, y en particular de tejido suave, tal como la piel.
El proceso conforme a la invención constituye asi ventajosamente un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable destinado a ser utilizado en una de las aplicaciones siguientes: el relleno de arrugas y surcos de la piel, principalmente de la cara (arrugas de león, arrugas peribucales, patas de gallo, arrugas de expresión, surcos nasogenianos) , el tratamiento de fallas consecutivas a una rinoplastia, por aumento de tejido, remodelación de los labios y en particular de bermellón, el aumento craneofacial (en particular: aumento del mentón y/o de las mejillas), la remodelación del surco nasal, se entiende que esta lista por supuesto no es restrictiva. De manera preferible, el proceso conforme a la invención constituye un proceso de fabricación de un material biocompatible inyectable de relleno de arrugas, es decir un biomaterial destinado a ser inyectado con la ayuda de una jeringa bajo la piel del paciente para corregir una arruga o un surco, en particular en la superficie de la cara. Sin embargo, el proceso conforme a la invención no se limita a la obtención de un material biocompatible inyectable para la cirugía plástica, pero también puede constituir, en otros modos de realización que forman parte de marco inventivo, un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable destinado a ser utilizado en una de las aplicaciones siguientes: relleno óseo (en particular
vertebroplastia) , ortodoncia, neurocirugía, cirugía ortopédica, cirugía urológica (en particular: tratamiento del reflujo vesico-uretral y tratamiento de la incontinencia urinaria femenina) , tratamiento del aparato genital (en particular, tratamiento, por inyección en la pared genital, desórdenes del punto G) , cirugía oftálmica, plastia de cuerdas vocales, marcado radiográfico de tejidos biológicos,, esta lista no es de ninguna manera restrictiva. De manera general, el proceso de fabricación conforme a la invención permite la obtención de una clase de materiales biocompatibles implantables cuyas propiedades, en particular de biorresorción, se pueden adaptar fácilmente para satisfacer las necesidades de una multitud de indicaciones terapéuticas y/o estéticas, que algunos se citaron en lo que precede. El proceso de fabricación conforme a la invención comprende una etapa (a) de dispersión de al menos una sustancia biocompatible en un solvente, la etapa (a) conduce así a la obtención de una solución intermediaria. En otros términos, en esta etapa (a) , se mezcla una sustancia biocompatible que forma un soluto en un solvente de este soluto, para disolver la sustancia biocompatible en el solvente. De preferencia, el solvente empleado en la etapa (a) es notablemente líquido. Ventajosamente, el solvente empleado en la etapa (a) comprende un alcohol. De
manera preferible, el solvente empleado en la etapa (a) comprende alcohol etílico y/o alcohol metílico, estos alcoholes permiten obtener un producto final que presenta una excelente biocompatibilidad . Se contempla que el solvente está constituido exclusivamente de alcohol etílico o está constituido exclusivamente de alcohol metílico. Sin embargo, de manera preferible, el solvente no está constituido exclusivamente de un alcohol y comprende también, mezclado con este alcohol, agua. De preferencia, el solvente empleado en la etapa (a) comprende así una solución acuosa en medio etílico y/o metílico. En esta solución acuosa en medio etílico o metílico se adiciona la sustancia biocompatible, la cual se presenta en este estado por ejemplo bajo la forma de un polvo notablemente seco, o de una solución. Ventajosamente, la etapa (a) comprende una sub-etapa (a' ) de agitación del solvente para favorecer la homogeneidad de la dispersión y la disolución de la sustancia biocompatible en el solvente. Así, se contempla agitar el solvente previo a la introducción en el solvente de la sustancia biocompatible, y mantener esta agitación durante y después de la introducción de la sustancia biocompatible en el solvente. De manera alternativa, también se contempla, sin no obstante salirse del marco de la invención, introducir la sustancia biocompatible en el
solvente en reposo, luego proceder a la agitación de la mezcla solvente/sustancia biocompatible para homogeneizar la mezcla. De preferencia, durante la sub-etapa (a') de agitación, un vórtice, es decir un remolino, es generado dentro del solvente para permitir una mezcla intima de la sustancia biocompatible y del solvente y una disolución notablemente completa de la sustancia biocompatible en el solvente. Ventajosamente, la generación de vórtice dentro del solvente es obtenida por la rotación de un agitador magnético a gran velocidad en el solvente. Asi, en este modo de realización preferencial de la invención, se cree, en una solución acuosa en medio etílico o metílico que forma el solvente, un efecto vórtice por agitación magnética a gran velocidad, luego se adiciona, en este solvente remolinado, la sustancia biocompatible para generar una disolución homogénea y uniforme de ésta última en el solvente. Evidentemente, se contempla favorecer la homogeneidad de la disolución de la sustancia biocompatible en el solvente por otros medios que la generación de un vórtice por agitación magnética a gran velocidad, lo esencial es asegurar una mezcla del solvente y de la sustancia biocompatible suficiente para permitir una disolución correcta de la sustancia biocompatible en el solvente . En definitiva, la etapa (a) permite obtener una
solución intermediaria muy homogénea, la cual permitir-a la obtención de un material final él mismo muy homogéneo. Ventajosamente, la sustancia biocompatible destinada a ser dispersada en el solvente durante la etapa (a) presenta un carácter notablemente cristalino. Por ejemplo, la sustancia biocompatible empleada en la etapa (a) comprende al menos calcio y/o al menos un derivado de calcio. El empleo de una sustancia biocompatible a base de calcio se prueba en efecto particularmente interesante debido principalmente a la excelente biocompatibilidad del calcio, el cual es un constituyente mineral natural del hueso y de los dientes. De preferencia, la sustancia biocompatible empleada en la etapa (a) está constituida en su mayoría de calcio y/o de al menos un derivado de calcio. Por ejemplo, la sustancia biocompatible comprende esencialmente compuestos a base de calcio, tales como nitrato de calcio y/o carbonato de calcio y/o cloruro de calcio. De manera particularmente preferible, la sustancia biocompatible está constituida en su mayoría de carbonato de calcio y/o nitrato de calcio. Obviamente, la sustancia biocompatible puede comprender otros compuestos, que remplazan el calcio o adicionadas de calcio, tales como oligoelementos biocompatibles . Por ejemplo, la sustancia biocompatible puede
comprender, además de los compuestos a base de calcio, oligoelementos formados de compuestos a base de magnesio y/o a base de potasio y/o a base de glucosa y/o a base de flúor . Estos oligoelementos permiten ventajosamente controlar y mejorar el carácter biocompatible del producto final obtenido por la puesta en práctica del proceso conforme a la invención. Estos oligoelementos también pueden ser elegidos para activar ciertos procesos fisiológicos benéficos al nivel de tejidos biológicos con los cuales el material biocompatible obtenido por el proceso inventivo es destinado a estar en contacto. De manera preferible, estos oligoelementos son elegidos asi, en función de la aplicación pretendida, según su bioactividad sobre los tejidos, es decir su capacidad de inducir uno o varios fenómenos fisiológicos particulares al nivel de los tejidos biológicos . Aunque sea particularmente ventajoso introducir oligoelementos bioactivos durante la etapa (a) o previamente a ésta última, sin embargo es totalmente posible que los oligoelementos no sean introducidos más que en un estado ulterior del proceso, como eso va precisarse en lo que sigue. De manera general, el proceso conforme a la
invención comprende una etapa (i) de incorporación de al menos una sustancia bioactiva. En un modo de realización particular, la etapa (a) consiste en adicionar compuestos a base de calcio (por ejemplo de carbonato de calcio o nitrato de calcio) , de preferencia adicionadas de oligoelementos (por ejemplo a base de magnesio, potasio, flúor o glucosa) en una solución acuosa en medio etílico o metílico sometido a un efecto vórtice por agitación magnética de gran velocidad, para permitir una disolución y una mezcla íntima de compuestos precitados que forman la sustancia biocompatible, en la solución acuosa de alcohol quien forma por su parte el solvente. Esta etapa (a) conduce así a la obtención de una solución intermediaria que comprende un soluto (formado por la sustancia biocompatible) disuelto en el solvente. El proceso conforme a la invención comprende también una etapa (b) de condensación de la solución intermediaria, que conduce a la obtención de un condensado amorfo de la sustancia biocompatible, el condensado que contiene así la sustancia biocompatible bajo la forma no cristalina . La etapa (b) es ventajosamente posterior a la etapa (a) y distinta de ésta última. En definitiva, el empleo sucesivo de las etapas (a) y (b) permiten obtener una sustancia biocompatible
amorfa a partir de una sustancia biocompatible inicial que puede ser cristalina, como el carbonato de calcio o el nitrato de calcio por ejemplo. De preferencia, la etapa (b) de condensación comprende por ella misma una operación de precipitación de la solución intermediaria para obtener el condensado amorfo. De preferencia, la etapa (b) de condensación comprende una sub-etapa (b' ) de adición, a la solución intermediaria, de un ácido y/o de una base para generar el fenómeno de precipitación de la sustancia biocompatible. En otras términos, la precipitación de la mezcla sustancia biocompatible/solvente se desencadena en la etapa (b) por la adición a la mezcla de un ácido (por ejemplo del ácido fluorhídrico) o de una base cuya naturaleza y cantidad son seleccionadas en función de la composición de la solución intermediaria salida de la etapa (a) . De preferencia, la etapa (b) de precipitación se realiza sin aporte de calor, es decir a temperatura ambiente, por ejemplo notablemente inferior a 50°C. La etapa (b) de condensación permite así obtener un condensado amorfo, es decir notablemente no cristalino, que se presenta de preferencia bajo una forma pastosa, de viscosidad elevada. Por supuesto, el recurso para una operación de precipitación, aunque preferido por simple y eficaz, no es obligatorio y la condensación se puede
obtener por otros métodos (evaporación por ejemplo) . Después de la etapa (b) , un residuo de solvente puede coexistir con el condensado amorfo, es decir que la etapa (b) puede conducir a la obtención del condensado amorfo y de un residuo de solvente. Por lo tanto, el proceso conforme a la invención comprende preferiblemente una etapa (h) , posterior a la etapa (b) , de eliminación, por ejemplo por tratamiento térmico, del residuo de solvente opcionalmente coexistente con el condensado después de la etapa (b) . Ventajosamente, durante la etapa (h) , la mezcla residuo de solvente/condensado amorfo se calienta a una temperatura comprendida aproximadamente entre 50 y 300°C, y de preferencia entre 100 y 200°C, de manera que hace desaparecer el solvente residual coexistente con el condensado por evaporación. El proceso de fabricación conforme a la invención comprende también una etapa (c) de mezclado de la sustancia biocompatible con al menos un agente nucleante de esta sustancia biocompatible. En otros términos, la etapa (c) comprende la puesta en contacto de la sustancia biocompatible con un agente nucleante específicamente adaptado a las propiedades fisico-químicas de la sustancia biocompatible para poder empezar una reacción de cristalización de la sustancia biocompatible. De preferencia, en particular cuando la sustancia
biocompatible es a base de carbonato de calcio o de nitrato de calcio, el agente nucleante es a base de al menos un óxido metálico y/o a base de al menos un óxido no metálico, y comprende por ejemplo en este caso al menos un óxido de titanio y/o un óxido de circonio y/o un óxido de silicio. El empleo de óxidos metálicos y/u óxidos no metálicos tales como aquellos precitados como agentes nucleantes para una sustancia biocompatible constituida esencialmente de calcio (o derivados de calcio) se prueba particularmente interesante ya que permite controlar de manera precisa y simple la tasa de cristalinidad del material final obtenido, el cual presenta además un grado de biocompatibilidad elevada y una gran seguridad de utilización. De preferencia, el agente nucleante se presenta bajo una forma dispersada, por ejemplo bajo una forma pulverulenta o liquida, para permitir una mezcla intima, homogénea y uniforme con la sustancia biocompatible dentro del condensado. La etapa (c) constituye asi ventajosamente una etapa de cebadura de la cristalización, la cristalización propiamente dicha es cuando la misma opera de manera efectiva posteriormente se describirá en lo que sigue. La etapa (c) de adición del agente nucleante se puede efectuar a diferentes estados del proceso conforme a la invención.
Por ejemplo, la etapa (c) de adición del agente nucleante puede ser empleada ventajosamente antes o durante la etapa (a) , previo a la etapa (b) de precipitación, de manera que la solución intermediaria obtenida después de la etapa (a) contiene el agente nucleante. En este caso, la etapa (b) de precipitación se efectuará a partir de una solución intermediaria que contiene: el solvente, la sustancia biocompatible disuelta en el solvente y el agente nucleante. La precipitación de la solución intermediaria que contiene ya el agente nucleante conducirá asi a la obtención de un condensado amorfo que contiene también el agente nucleante. No obstante y sin que salga del marco de la invención, la etapa (c) se puede emplear después de la etapa (b) , es decir después de la obtención del condensado amorfo, de manera que el condensado amorfo contiene el agente nucleante. En este caso, el agente nucleante preferiblemente se adiciona directamente al condensado amorfo, de preferencia después de la etapa (h) de eliminación del residuo del solvente. Se obtiene asi un condensado de la sustancia biocompatible que contiene el agente nucleante, éste último es dispersado de preferencia de manera notablemente homogénea en el condensado. Asi, a la salida de la etapa (c) , y cuando sea el
momento de poner en práctica esta etapa (c) durante el proceso, el condensado amorfo contiene el agente nucleante, éste último está destinado a favorecer la cristalización del condensado. Ventajosamente, la etapa (c) es llevada de manera que el condensado amorfo contiene, a la salida de la etapa (c) , entre aproximadamente 1% y 80% en peso de agentes nucleantes. De preferencia, la etapa (c) es llevada de manera que el condensado amorfo contiene, a la salida de la etapa (c) , entre aproximadamente 10% y 60% en peso de agentes nucleantes, la gama 10-40% es preferida particularmente, en la medida donde la misma es susceptible de conducir la obtención de un material semi-cristalino que presenta una duración de biorresorción comprendida entre 1 y 5 años, que conviene particularmente a ciertas aplicaciones medico-estéticas (relleno óseo, aumento cráneo-facial o relleno de arrugas por ejemplo) . El proceso conforme a la invención comprende además una etapa (d) , la cual es posterior a las etapas (b) y (c) asi como de preferencia a la etapa (h) de eliminación del residuo de solvente, y que es una etapa de activación del agente nucleante para generar el desarrollo, en el condensado amorfo, de una red pseudo-cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante, para obtener asi un material biocompatible al
menos parcialmente cristalizado. En otros términos, en la etapa (d) de activación del agente nucleante, se somete el condensado amorfo dentro del cual se dispersa el agente nucleante a una solicitación la cual conduce a un crecimiento cristalino dentro del condensado inicialmente amorfo, a partir de núcleos de germinación constituidos por el agente nucleante dispersado dentro del condensado amorfo. Las cantidades de sustancia biocompatible y de agente nucleante se eligen relativamente entre si de manera que el fenómeno de cristalización el cual se desarrolla dentro del condensado amorfo corresponde al desarrollo de un esqueleto (red pseudo-cristalina) constituida a la vez por los átomos de agente nucleante y los átomos de sustancia biocompatible, en proporciones notablemente comparables (red mixta) , los átomos están unidos entre si para formar el esqueleto en cuestión. La etapa (d) de activación permite asi la generación de un fenómeno de cristalización en la proximidad del agente nucleante y la propagación de este fenómeno de tipo cristalización en el condensado, el cual es inicialmente sensible completamente amorfo. La etapa (d) se puede considerar como una etapa de cristalización del condensado amorfo, de manera que el condensado inicialmente amorfo se transforma en un material biocompatible al menos parcialmente cristalino. Este
fenómeno de cristalización incluye en particular, como se indicó precedentemente, la incorporación del agente nucleante en la red cristalina formada en el condensado de sustancia biocompatible, de manera que el material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) no corresponde simplemente a una forma cristalina de la sustancia biocompatible inicial, pero a un nuevo material el cual incluye en su red pseudo-cristalina el agente nucleante. Asi, si el proceso conforme a la invención se efectúa a partir de una sustancia biocompatible que comprende fosfato de calcio (o carbonato de calcio) , el material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) no comprende en cuanto a él fosfato de calcio (o carbonato de calcio) , pero un nuevo cuerpo a base de calcio, al menos parcialmente cristalino y asi la red pseudo-cristalina incorpora el agente nucleante. Asi mismo, la red pseudo-cristalina obtenida por la invención no está formada por el agente nucleante solo, sino por la asociación del agente nucleante y de la sustancia biocompatible (red mixta) . Este carácter mixto de red obtenida, carácter mixto del cual se deriva por otra parte al menos en parte el carácter pseudo-cristalino de la red, permite conducir fácilmente y finamente el grado de pseudo-cristalinidad del condensado, y por consiguiente su grado de biorresorbabilidad . De preferencia, la etapa (d) se realiza de manera
que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) no sea parcialmente cristalizado, es decir que no presente una estructura completamente cristalina (o pseudo-cristalina) . En otros términos, una fracción del material biocompatible final es amorfa, mientras que la fracción restante es cristalina (o pseudo-cristalina) , esta fracción cristalina corresponde al porcentaje de cristalinidad del material, el cual es en este caso inferior a 100%. Sin embargo, se contempla, sin no obstante salirse del marco de la invención, que la etapa (d) de activación del agente nucleante sea guiada para que el material compatible obtenido sea cristalizado completamente (o pseudo-cristalizado) . La invención se fundamenta en particular en la (pseudo) cristalización de un material amorfo obtenido como se indicó precedentemente, cuyo grado de cristalinidad está vinculado directamente, como se ha puesto en evidencia en los trabajos de la solicitante, a la duración de biorresorción del material obtenido dentro del cuerpo humano o animal. La invención permite en otros términos la fabricación de un material de porcentaje de cristalinidad controlado . La invención permite asi de manera muy simple obtener los materiales ya sea rápidamente biorresorbibles (duración de resorción inferior a un año) o semi-
permanentes (duración de resorción comprendida entre aproximadamente uno y dos años) o resorbibles por más largo tiempo (duración de resorción superior a dos años), incluso un muy largo tiempo (duración de resorción superior a cinco años) . Para cumplir las exigencias de ciertas aplicaciones preferiblemente contempladas por la invención, conocer el relleno de arrugas y el aumento del tejido, que necesitan un tiempo de resorción relativamente elevado comprendido entre uno y tres años, la etapa (d) es ventajosamente guiada de manera que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) presenta un porcentaje de cristalinidad el cual comprende aproximadamente entre 10% y 80%, y de preferencia aproximadamente entre 30% y 60%. Tales porcentajes de cristalinidad también son adaptados particularmente para efectuar el relleno óseo. La invención se refiere por otra parte de manera independiente a un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende una etapa de cristalinización parcial de un condensado amorfo, que conduce a la obtención de un material biocompatible parcialmente cristalizado. De preferencia, la etapa (d) se lleva de manera que el material biocompatible obtenido en la salida de la
etapa (d) presenta un porcentaje de cristalinidad que corresponde a una duración de biorresorción comprendida aproximadamente entre 12 y 18 meses, y de preferencia comprendida aproximadamente entre 15 y 18 meses. Tal material se revela particularmente bien adaptado para el relleno de arrugas y/o el aumento de tejidos. La puesta en práctica de una cristalización en dos etapas (adición de un agente nucleante luego activación de este agente nucleante) , lo que permite controlar con precisión esta cristalización y obtener un fenómeno de cristalización eficaz y rápido, con un excelente control del porcentaje de cristalinidad final y asi de la duración de biorresorción del material, constituye por lo tanto una invención independiente como tal. En otros términos, la invención también se refiere, independientemente a otras características descritas en lo que precede, un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende por una parte una etapa de mezclado, opcionalmente dentro de un condensado, de una sustancia biocompatible y de un agente nucleante para esta sustancia biocompatible, y por otra parte una etapa de activación del agente nucleante para generar una cristalización de la sustancia biocompatible, que conduce a la obtención de un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado, y de preferencia sólo
parcialmente cristalizado. De preferencia, la etapa (d) de activación comprende un calentamiento del condensado amorfo que contiene el agente nucleante. En otros términos, en esta variante particularmente ventajosa de la invención, la cristalización se obtiene por la adición de uno o varios agentes nucleantes, de preferencia a base de óxido metálico, en el condensado amorfo y por un tratamiento térmico de la mezcla condensado/agente nucleante. Por ejemplo, la etapa (d) de activación comprende un calentamiento del condensado amorfo que contiene el agente nucleante a una temperatura comprendida entre aproximadamente 35°C y 1000°C, e incluso de manera más preferida comprendida entre aproximadamente 300 y 900°C. En este modo de realización ventajoso, el grado de cristalinidad del material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (c) depende a la vez: - de la concentración de agente nucleante - y de la temperatura y duración del tratamiento térmico de activación que permite la aparición y propagación del fenómeno de cristalización dentro del condensado que contiene el agente nucleante. Asi, es fácil, de acuerdo con este modo de realización preferido del proceso conforme a la invención, dirigir con precisión el grado de cristalinidad, y asi el
grado de biorresorción, del material final obtenido seccionando una cantidad de agente nucleante y una temperatura de activación adaptadas. Por ejemplo, un condensado amorfo a base de calcio que contiene entre 10 y 20% en peso de nucleante a base de óxido metálico, calentado a una temperatura comprendida entre 300 y 700°C, permite obtener un biomaterial que presenta un porcentaje de cristalinidad comprendida entre aproximadamente 30 y 50%. El mismo condensado que contiene esta vez entre
30 y 40% de nucleante, se calienta también a una temperatura comprendida entre 300 y 700°C, permite en cuanto a él obtener un biomaterial que presenta un porcentaje de cristalinidad notablemente superior a 50%. La invención permite asi, de manera particularmente ventajosa, conferir un porcentaje de cristalinidad controlada a una sustancia, al mismo tiempo que ésta última inicialmente es completamente cristalina. En efecto, la sustancia inicialmente cristalina se vuelve amorfa, por la puesta en práctica de las etapas (a) y (b) , luego recristalinizada de manera controlada por la puesta en práctica de las etapas (c) y (d) . La invención se refiere también como tal y de manera independiente a un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende por
una parte una etapa en la cual se vuelve amorfa una sustancia biocompatible inicialmente cristalina para obtener una sustancia intermediaria amorfa (de preferencia por disolución y precipitación, quedando entendido que otras t'écnicas se pueden emplear como un tratamiento a muy baja temperatura, o una proyección a velocidad supersónica por ejemplo) , y por otra parte una etapa de cristalización de la sustancia intermediaria amorfa, que conduce a la obtención de una material biocompatible parcialmente cristalizada, la etapa de cristalización se efectúa de preferencia por adición del agente nucleante y activación del agente nucleante por calentamiento. Como esto ya se ha mencionado anteriormente, el proceso conforme a la invención comprende ventajosamente una etapa (i) de incorporación de al menos una sustancia bioactiva (es decir que presenta una capacidad de activación de al menos un proceso fisiológico benéfico) , de manera que el material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) contiene la sustancia bioactiva. En particular, la invención se refiere de manera independiente a un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal que comprende : - una etapa (a) de dispersión de al menos una sustancia biocompatible en un solvente, que conduce a la
obtención de una solución intermediaria, - una etapa (b) de condensación (de preferencia por precipitación) de la solución intermediaria, que conduce a la obtención de un condensado amorfo de la sustancia biocompatible, una etapa (c) de mezclado de la sustancia biocompatible con al menos un agente nucleante de esta sustancia biocompatible, una etapa (d) de activación del agente nucleante para generar el desarrollo, dentro del condensado amorfo, de una red pseudo-cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante, para obtener asi un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado, - una etapa (i) de incorporación de al menos una sustancia bioactiva, de manera que el material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) contenga la sustancia bioactiva. De preferencia, la sustancia bioactiva comprende uno o varios de los elementos siguientes: selenio, cobre, zinc, estroncio. Por ejemplo, en el caso donde el material biocompatible obtenido según el proceso inventivo es destinado a ser implantado al nivel del hueso, es ventajoso que el material incorpore estroncio, el cual favorece la
proliferación de osteoblastos , y asi el relleno óseo. Cuando el material biocompatible obtenido según el proceso inventivo es destinado a ser implantado bajo la piel, por ejemplo para rellenar una arruga, es ventajoso que el material incorpore selenio, cobre y zinc, los tres inducen una activación celular de fibroblastos y favorecen la producción natural de colágeno, y el relleno de tejidos. De preferencia la etapa (i) de incorporación de una sustancia bioactiva es puesta en práctica más tarde durante la etapa (d) , y de preferencia antes de la etapa (d) . En este modo de realización preferible, la cristalización interviene dentro de un condensado amorfo el cual incluye la sustancia bioactiva, de manera que en la salida de la etapa (d) se obtiene un material que incluye una red cristalina dentro de la cual se inserta la sustancia bioactiva. En este modo de realización particularmente ventajoso, la invención permite asi obtener un biomaterial constituido de una matriz dentro de la cual son atrapados y dispersados de manera homogénea los elementos bioactivos. Este material podrá asi, una vez implantado, liberar de manera controlada, progresiva y prolongada, a medida de su biorresorción, la sustancia bioactiva, que optimiza asi la eficacia de ésta última. En definitiva, este material permite llevar al contacto de las células a tratar del paciente un principio bioactivo cuya
duración y rapidez de acción son determinadas por las características de la matriz. Así, la velocidad de resorción del material y la biodisponibilidad de los oligoelementos que forman sustancia bioactiva son determinados por el porcentaje de cristalinidad (relación entre la cantidad de la fase cristalina sobre la cantidad total) del material, mientras que el porcentaje de porosidad (número y tamaño de los intersticios presentes en la red cristalina) de ésta última condiciona su integración por los tejidos que lo rodean. Sin embargo, es totalmente posible, sin siempre que se salga del marco de la invención, que la etapa (i) intervenga posteriormente en la etapa (d) , por ejemplo por simple mezclado de la sustancia biocompatible con el material obtenido a la salida de la etapa (d) . Ventajosamente, el proceso de acuerdo con la invención comprende, de manera totalmente distinta e independiente de la posible puesta en práctica de la etapa (i), una etapa (j) de incorporación de al menos una sustancia terapéutica, de manera que el material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) contenga la sustancia terapéutica. Por «sustancia terapéutica» se designa en la presente una sustancia o composición medicamentosa activa la cual:
- o presenta propiedades curativas o preventivas con respecto de una (o varios) enfermedad humana o animal,
- o permita restaurar, corregir o modificar una (o varias) función orgánica en el hombre o animal. - o permita establecer un diagnóstico médico o veterinario . De preferencia, la sustancia terapéutica comprende uno o varios de los productos siguientes: sustancia quimioterapéutica, antálgica, antibiótica. Por ejemplo, en el caso donde el material biocompatible obtenido según el proceso de la invención es destinado a ser implantado al nivel de un hueso alcanzado por metástasis, es ventajoso que el material incorpore una sustancia quimioterapéutica y un antálgico. Este material permite asi obtener no sólo un efecto mecánico de consolidación y de reforzamiento del hueso, sino también un efecto terapéutico (tratamiento de metástasis y del dolor asociado) . De acuerdo con un modo de realización particular, la etapa (j) de incorporación de una sustancia terapéutica se pone en práctica a más tardar durante la etapa (d) , y de preferencia antes de la etapa (d) . En este modo de realización, la cristalización interviene dentro de un condensado amorfo el cual incluye la sustancia terapéutica, de manera que en la salida de la etapa (d) se obtiene un
material que incluye una red pseudo-cristalina dentro de la cual se inserta la sustancia terapéutica. En este caso, la invención permite asi obtener un biomaterial constituido de una matriz dentro de la cual los elementos terapéuticos son atrapados y dispersados de manera homogénea. En un modo de realización alternativa y preferida, la etapa (j) es puesta en práctica después de la etapa (d) , es decir después de que el proceso de cristalización haya ocurrido. En este caso, la etapa (i) se puede poner en práctica, por ejemplo, por una operación de impregnación en solución bajo presión de material obtenido a la salida de la etapa (d) . Esta operación de impregnación permite hacer penetrar en los poros del material la sustancia terapéutica. La invención permite asi dispersar los elementos terapéuticos dentro de la matriz que forma el material obtenido a la salida de la etapa (d) , los elementos están unidos a la matriz por enlaces reducidos (no covalentes) que facilitan la dispersión. El material conforme a la invención podrá asi, una vez implantado, liberar de manera controlada, progresiva y prolongada, a medida de su biorresorción, la sustancia terapéutica, que optimiza asi la eficacia de ésta última. En definitiva, este material permite poner al contacto con las células a tratar del paciente un principio medicamentoso cuya duración y rapidez
de acción se determinan por las características de la matriz. Así, la velocidad de resorción del material y la biodisponibilidad de los oligo-elementos que forman la sustancia bioactiva se determinan por el porcentaje de cristalinidad (relación entre la cantidad de la fase cristalina sobre la cantidad total) del material, mientras que el porcentaje de porosidad (número y tamaño de los intersticios presentes en la red cristalina) de éste último condiciona su integración por los tejidos que lo rodean. La invención permite así controlar la velocidad y el momento de dispersar el medicamento, lo que permite principalmente evitar una dispersión medicamentosa masiva, beneficiando a un material de relleno el cual no genera reacción exotérmica, y cuya solidificación y viscosidad se pueden controlar fácilmente puesto que las mismas no dependen de una reacción de polimerización. De acuerdo con un aspecto complementario de la invención, se contempla por lo tanto mezclar la sustancia terapéutica al condensado obtenido en la salida de la etapa (b) , sin proceder después a las etapas (c) y (d) . Ventajosamente, el proceso conforme a la invención comprende además una etapa (e) de pulverización del material biocompatible obtenido a la salida de la etapa (d) de activación, la etapa (e) que conduce a la obtención de un polvo biocompatible. La granulometría de este polvo,
el cual puede ser macroscópico, microscópico, incluso nanoscópico, se determina en función del uso final del polvo. Ventajosamente, el proceso conforme a la invención comprende también una etapa (f) de puesta en forma de este polvo biocompatible, de preferencia por sinterización y/o compactación . Por ejemplo, después de la reducción en polvo de un biomaterial parcialmente cristalizado obtenido a la salida de la etapa (d) , este polvo es compactado y sinterizado a una temperatura superior a 900°C, lo que permite obtener un bloque de materia susceptible de ser opcionalmente trabajada o modelada más tarde, para aplicaciones en cirugía reparadora (ortopédica) , en traumatología o en ortodoncia. Ventajosamente, el polvo biocompatible, en lugar de ser sinterizado, se puede mezclar con un polímero o un compuesto inorgánico para obtener un cemento óseo, utilizable por ejemplo en cancerología ósea (vertebroplastía ) . El polvo biocompatible también se puede mezclar con un vector apropiado para permitir su inyección subcutánea con la ayuda de una jeringa, para realizar un relleno y/o un aumento de tejidos blandos. En este caso, el proceso comprende de manera ventajosa una etapa (g) de puesta en suspensión del polvo biocompatible en un vector de inyección, la etapa (g) conduce así a la obtención de
una composición inyectable. Por ejemplo, el vector de · inyección puede comprender una solución de ácido hialurónico. Por ejemplo, un polvo a base de calcio ; obtenido en la salida de la etapa (e) se puede mezclar con una solución (por ejemplo una solución de ácido hialurónico) o un gel (por ejemplo un gel de i carboximetilcelulosa de sodio, de glicerina y de agua) que permite facilitar la introducción, por inyección, del producto en el organismo del paciente. La invención se refiere por lo tanto como tal y de manera independiente a un proceso de fabricación de un material biocompatible inyectable en el cuerpo humano o animal, por ejemplo para formar un producto de aumento y/o de relleno de tejidos (de la clase producto de relleno de arrugas), el proceso comprende: - una etapa de fabricación o de suministro de un vector de inyección, la cual está constituida, por ejemplo, de una solución viscosa de una sustancia biocompatible resorbible, - una etapa de fabricación o de suministro de un polvo de un material biocompatible parcialmente cristalizado (que presenta por ejemplo un porcentaje de cristalinidad comprendido entre 5% y 80%, y de manera más preferible entre 10% y 60%) , el polvo se puede obtener por ejemplo
por el proceso descrito anteriormente, - y una etapa de mezclado del polvo con el vector de inyección, para poner en suspensión el polvo en el vector. De preferencia, el porcentaje de cristalinidad del polvo se determina para que el polvo presente una duración de biorresorción comprendida entre aproximadamente 12 y 18 meses, y o en particular aproximadamente igual a 15 meses. De preferencia, el polvo está formado de partidas cuyo diámetro está comprendido entre aproximadamente 5 y 300 micrómetros, y de manera incluso más preferida entre 10 y 200 micrómetros. La invención también se refiere como tal a un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado e implantable en un cuerpo humano o animal que comprende un condensado amorfo de una sustancia biocompatible y un agente nucleante de esta sustancia biocompatible mezclada con ésta última dentro de un condensado amorfo, una red pseudo-cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante es desarrollado dentro del condensado. De preferencia y como se expuso precedentemente, la sustancia biocompatible está constituida en su mayoría de calcio y/o de al menos un derivado de calcio, mientras que el agente nucleante es preferiblemente a base de al menos un óxido metálico.
Este material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal, el cual no es de preferencia más que particularmente cristalino, es susceptible de ser obtenido por el proceso conforme a la invención descrito precedentemente, y es obtenido de preferencia por este proceso . La invención se refiere en particular a un material biocompatible implantable, de preferencia parcialmente cristalino y de preferencia obtenido por el proceso conforme a la invención, y cuyas propiedades fisicoquímicas son adaptadas especialmente para que el material pueda ser utilizado en una u otra de las aplicaciones siguientes: relleno óseo, cirugía dental, neurocirugía, cirugía ortopédica, cirugía urológica (reflujo vesico-uretral e incontinencia urinaria femenina) , marcado radiográfico de tejidos, reparación de cuerdas vocales, aumento cráneo-facial, cirugía estética y principalmente relleno de arrugas y surcos de la piel, oftalmología, esta lista no es limitativa. La invención también se refiere como tal a un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal y que comprende un polvo parcialmente cristalino, susceptible de ser obtenido por el proceso conforme a la invención y de preferencia obtenido por este proceso, el polvo es dispersado en un vector de inyección para formar con éste último una
composición inyectable de aumento y/o de relleno de tej idos . Por ejemplo, en el caso de una composición inyectable destinada a rellenar arrugas y/o al aumento de tejidos, el porcentaje de cristalinidad del polvo obtenido por el proceso conforme a la invención será elegido para conferir al polvo una duración de biorresorción (biodegradabilidad dentro del organismo) comprendido entre aproximadamente 12 y 18 meses, y de preferencia comprendido entre aproximadamente 15 y 18 meses. La invención se refiere principalmente como tal a un material biocompatible de relleno y/o de aumento de tejidos parcialmente cristalino, cualquiera que sea su consistencia (sólida, liquida, pastosa, pulverulenta) . De preferencia, el porcentaje de cristalinidad del material está comprendido entre 5% y 80%, y de manera aún más preferida entre 10% y 60%. Ventajosamente, este porcentaje de cristalinidad es elegido para que el material presente una duración de biorresorción comprendida entre aproximadamente 12 y 18 meses, y ya sea en particular igual a aproximadamente 15 meses. Tal duración de la biorresorción permite obtener un efecto plástico y/o funcional durante una duración significativa, garantizando una biodegradación completa del material en un plazo razonable, inferior a 2 años, lo que aparece como una
prueba de seguridad a los ojos del paciente el cual podría asustarse, con justa razón o no, a la idea de introducir en su cuerpo un implante permanente. La invención se refiere en particular como tal a un material biocompatible inyectable en el cuerpo humano o animal, por ejemplo para formar un producto de aumento y/o de relleno de tejidos (de clase producto de relleno de arrugas), el material comprende: - un vector de inyección, el cual está constituido, por ejemplo, de una solución viscosa de una sustancia biocompatible resorbible , - un polvo de un material biocompatible parcialmente cristalizado (que presenta por ejemplo un porcentaje de cristalinidad comprendido entre 5% y 80%, y de manera incluso más preferida entre 10% y 60%), el polvo puede ser obtenido por ejemplo por el proceso descrito precedentemente, el polvo es mezclado con el vector de inyección, de manera que el polvo esté en suspensión en el vector. De preferencia, el porcentaje de cristalinidad del polvo se determina para que el polvo presente una duración de biorresorción comprendida entre aproximadamente 12 y 18 meses, y ya sea en particular aproximadamente igual a 15
meses. De preferencia, el polvo está formado de partículas cuyo diámetro está comprendido entre aproximadamente 5 y 300 micrómetros, y de manera incluso más preferida entre 10 y 200 micrómetros. Los ejemplos que siguen, provistos a título puramente ilustrativo y no limitativo, permiten ilustrar incluso en forma más precisa la invención. »
Ejemplo 1 Etapa (a) : Se preparó un solvente, por mezclado de agua y alcohol etílico (4 mol de agua por 1 mol de alcohol) . También se preparó una sustancia biocompatible de composición siguiente: nitrato de calcio, cloruro de magnesio, carbonato de potasio y cloruro de sodio. La etapa (c) se empleó durante la etapa (a) , es decir que se adicionó a la sustancia biocompatible precitada un agente nucleante constituido de tetraetilo de silicio (o «tetraetiloctosilicato») . Se obtuvo en la salida de la etapa (c) un polvo de composición siguiente: - nitrato de calcio: 55% en peso, - cloruro de magnesio; 10% en peso, - carbonato de potasio: 2.5% en peso, - cloruro de sodio: 2.5% en peso,
- tetraetiloctosilicato : 30% en peso. Se colocó el solvente (solución acuosa de alcohol etílico) en un recipiente luego se hizo aparecer y se mantuvo un vórtice en el solvente con la ayuda de un agitador magnético. Se dispersó entonces el polvo precitado obtenido en la salida de la etapa (c) en el solvente arremolinado, lo que condujo a la disolución del polvo en el solvente. Se obtuvo asi una solución intermediaria.
Etapa (b) : Se adicionó a la solución intermediaria del ácido fosfórico (subetapa (b' ) ) en cantidad suficiente para obtener una precipitación de la solución intermediaria que conduce a la obtención de un condensado amorfo que coexiste con un residuo de solvente.
Etapa (h) : Se eliminó el residuo del solvente por tratamiento térmico a 150°C (evaporación del residuo de solvente) . Ya no se dispuso asi, en la salida de la etapa (h) , más que el condensado amorfo solo. El estudio de la estructura de este condensado amorfo por difracción a los rayos X permite obtener la curva representada en la figura 1.
Etapa (d) : Se calentó el condensado a una temperatura comprendida entre aproximadamente 350 °C y 450 °C durante aproximadamente una hora, para provocar una cristalización parcial del condensado. Se obtuvo asi un material biocompatible implantable que presentó un porcentaje de cristalinidad de aproximadamente 50%. El estudio de la estructura de este material biocompatible implantable por difracción a los rayos X permite obtener la curva representada en la gráfica de la figura 2, la gráfica incluye también la curva espectral del hueso cortical y la curva espectral de un coral. La gráfica de la figura 2 muestra que el espectro del material conforme a la invención es muy cercano de aquél del hueso natural, contrariamente a aquél del coral. Una comparación de las figuras 1 y 2 muestra que esta proximidad estructural entre el material biocompatible de la invención y el hueso natural es obtenida a la salida de las etapas (c) y (d) . La más grande proximidad de la estructura molecular del material de la invención con aquélla del hueso natural permite obtener un refuerzo rápido, sólido y durable de lesiones óseas.
Ejemplo 2 El ejemplo 2 se realizó estrictamente de igual forma que el ejemplo 1, con las dos únicas diferencias siguientes : 1) En la etapa (a) , el polvo obtenido en la salida de la etapa (c) presenta la siguiente composición: - nitrato de calcio: 45% en peso, - cloruro de magnesio: 10% en peso, - carbonato de potasio: 2.5% en peso, - cloruro de sodio: 2.5% en peso, - tetraetiloctosilicato : 45% en peso. 2) En la etapa (d) , se calentó el condensado a una temperatura de 750 °C durante aproximadamente dos horas, para provocar una cristalización parcial del condensado. Se obtuvo asi un material biocompatible implantable que presenta un porcentaje de cristalinidad de aproximadamente 75%.
Ejemplo 3 El ejemplo 3 se realizó estrictamente de la misma forma que el ejemplo 1, con las dos únicas diferencias siguientes : 1) En la etapa (a) , el polvo obtenido en la salida de la etapa (c) presentó la composición siguiente: - nitrato de calcio: 45% en peso,
- cloruro de magnesio: 5% en peso, - carbonato de potasio: 2.5% en peso, - cloruro de sodio: 2.5% en peso, - tetraetiloctosilicato : 45% en peso, 2) En la etapa (d) , se calentó el condensado a una temperatura de 850°C durante aproximadamente dos horas, para provocar una cristalización parcial del condensado. Se obtuvo asi un material biocompatible implantable que presentó un porcentaje de cristalinidad de aproximadamente 90%.
Ejemplo 4 El material biocompatible implantable obtenido en uno u otro de los ejemplos 1 a 3 anteriores se redujo en polvo fino, por ejemplo según una granulometria comprendida entre 5 y 200 micrómetros. Este polvo se puso en suspensión en una solución viscosa de ácido hialurónico que forma el vector de inyección. Se obtuvo asi una composición inyectable destinada a ser utilizada en cirugía plástica y estética (relleno y/o aumento de tejidos).
Ejemplo 5 El material biocompatible implantable obtenido en uno u otro de los ejemplos 1 a 3 anteriores se redujo en polvo fino, por ejemplo según una granulometria comprendida
entre 5 y 200 micrómetros . Estas finas partículas se sumergieron entonces en una solución de ácido hialurónico no animal durante 24 h. Las partículas fueron impregnadas cada una de una película de ácido hialurónico. Estas partículas revestidas de ácido hialurónico se secaron entonces y liofilizaron, luego se compactaron bajo una presión de aproximadamente 4 000 bar. Se obtuvo así un material destinado a ser utilizado en cirugía ortopédica y en ortodoncia.
APLICACIÓN INDUSTRIAL La invención encuentra su aplicación industrial en la fabricación y utilización de un biomaterial biocompatible implantable en un cuerpo humano y/o animal, para aplicaciones terapéuticas, estéticas y/o quirúrgicas, en particular para el aumento y el relleno de tejidos.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Proceso de fabricación de un material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal caracterizado porque comprende: - una etapa (a) de dispersión de al menos una sustancia biocompatible en un solvente, que conduce a la obtención de una solución intermediaria, - una etapa (b) de condensación de la solución intermediaria, que conduce a la obtención de un condensado amorfo de la sustancia biocompatible . - una etapa (c) de mezclado de la sustancia biocompatible con al menos un agente nucleante de esta sustancia biocompatible, - una etapa (d) de activación del agente nucleante para generar el desarrollo, dentro del condensado amorfo, de una red pseudo- cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante, para obtener asi un material biocompatible al menos parcialmente cristalizado. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (b) de condensación comprende una operación de precipitación de la solución intermediaria para obtener el condensado amorfo. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque comprende una etapa (j) de incorporación de al menos una sustancia terapéutica, para que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) contenga la sustancia terapéutica. . Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la etapa (i) de incorporación de una sustancia terapéutica se emplea después de la etapa (d) . 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque la sustancia terapéutica comprende uno o varios de los productos siguientes: sustancia quimioterapéutica, antálgica, antibiótica. 6. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el solvente empleado en la etapa (a) comprende un alcohol. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente empleado en la etapa (a) comprende el alcohol etílico y/o el alcohol metílico. 8. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el solvente comprende agua. 9. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque el solvente comprende una solución acuosa en medio etílico y/o metílico . 10. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la etapa (a) comprende una sub-etapa (a' ) de agitación del solvente para favorecer la homogeneidad de la dispersión de la sustancia biocompatible . 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque durante la sub-etapa (a' ) de agitación, un vórtice es generado dentro del solvente. 12. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la sustancia biocompatible empleada en la etapa (a) comprende al menos calcio y/o al menos un derivado de calcio. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la sustancia biocompatible está constituida en su mayoría de calcio y/o de al menos un derivado de calcio. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la sustancia biocompatible está constituida en su mayoría de carbonato de calcio y/o de nitrato de calcio. 15. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la etapa (c) se emplea antes o durante la etapa (a) , para que la solución intermediaria contenga el agente nucleante. 16. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la etapa (c) se emplea después de la etapa (b) para que el condensado amorfo contenga el agente nucleante. 17. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la etapa (c) es llevada de manera que el condensado amorfo contenga entre aproximadamente 10% y 60% en peso del agente nucleante . 18. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el agente nucleante es una base de al menos un óxido metálico. 19. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el agente nucleante es a base de al menos un óxido no metálico. 20. Proceso de conformidad con las reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque el agente nucleante comprende al menos un óxido de titanio y/o un óxido de circonio y/o un óxido de silicio. 21. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque la etapa (d) de activación comprende un calentamiento del condensado amorfo que contiene el agente nucleante. 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la etapa (d) de activación comprende un calentamiento del condensado amorfo que contiene el agente nucleante a una temperatura comprendida entre aproximadamente 35°C y 1000°C. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la etapa (d) de activación comprende un calentamiento del condensado amorfo que contiene el agente nucleante a una temperatura comprendida entre aproximadamente 300°C y 900°C. 24. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque la sustancia biocompatible destinada a ser dispersada en el solvente durante la etapa (a) presenta un carácter notablemente cristalino . 25. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque la etapa (d) es llevada de manera que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) no sea más que parcialmente cristalizado . 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la etapa (d) es llevada de manera que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) presente un porcentaje de cristalinidad el cual esta comprendido entre aproximadamente 10 y 80%, y de preferencia entre aproximadamente 30 y 60%. 27. Proceso de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque la etapa (d) es llevada de manera que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) presenta un porcentaje de cristalinidad que corresponde a una duración de biorresorción comprendida entre aproximadamente 12 y 18 meses, y de preferencia comprendida entre 15 y 18 meses. 28. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque la etapa (d) es posterior a la etapa (b) . 29. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) no comprende fosfato de calcio. 30. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque comprende una etapa (e) de pulverización del material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) , que conduce a la 54 obtención de un polvo biocompatible . 31. Proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende una etapa (f) de puesta en forma del polvo biocompatible, de preferencia por sinterizacón y/o compactación. 32. Proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende una etapa (g) de puesta en suspensión del polvo biocompatible en un vector de inyección, la etapa (g) que conduce asi a la obtención de una composición inyectable. 33. Proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el vector de inyección comprende una solución de ácido hialurónico. 3 . Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque la etapa (b) de condensación comprende una sub-etapa (b' ) de adición, a dicha solución intermediaria, de un ácido y/o de una base para generar un fenómeno de precipitación de la sustancia biocompatible . 35. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque comprende una etapa (h) , posterior a la etapa (b) , de eliminación, por ejemplo por tratamiento térmico, del residuo de solvente opcionalmente coexistente con el condensado en la salida de la etapa (b) . 36. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque comprende una etapa (i) de incorporación de al menos una sustancia bioactiva, para que el material biocompatible obtenido en la salida de la etapa (d) contenga la sustancia bioactiva. 37. Proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la etapa (i) de incorporación de una sustancia bioactiva es puesta en práctica a más tardar durante la etapa (d) . 38. Proceso de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado porque la sustancia bioactiva comprende uno o varios elementos siguientes: selenio, cobre, zinc, estroncio. 39. Proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque constituye un proceso de fabricación de un material biocompatible implantable destinado a ser utilizado en una de las aplicaciones siguientes: - relleno de arrugas y surcos de la piel, tratamiento de defectos consecutivos a una rinoplastia , - remodelación de labios, - aumento cráneo-facial, - remodelación del philtrum, - relleno óseo, - ortodoncia, - neurocirugia, - cirugía ortopédica, - cirugía urológica - cirugía oftálmica, - plastia de cuerdas vocales, - marcado radiográfico de tejidos biológicos, - tratamiento de trastornos del punto G. 40. Material biocompatible al menos parcialmente cristalizado e implantable en un cuerpo humano o animal que comprende un condensado amorfo de una sustancia biocompatible y un agente nucleante de esta sustancia biocompatible mezclado con ésta última dentro del condensado amorfo, una red pseudo-cristalina mixta formada a la vez por la sustancia biocompatible y el agente nucleante es desarrollado dentro del condensado. 41. Material de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la sustancia biocompatible está constituida en su mayoría de calcio y/o de al menos un derivado de calcio. 42. Material de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el agente nucleante es a base de al menos un óxido metálico. 43. Material de conformidad con la reivindicación 40 a 42, caracterizado porque es obtenido por el proceso conforme a una de las reivindicaciones 1 a 38. 44. Material biocompatible implantable en un cuerpo humano o animal caracterizado porque comprende un polvo parcialmente cristalino susceptible de ser obtenido por un proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 39, el polvo es dispersado en un vector de inyección para formar con éste último una composición inyectable de aumento y/o de relleno de tej idos . 45. Material de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el polvo es obtenido por un proceso de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 38.
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