ADMINISTRACIÓN INTESTINAL A LARGO PLAZO DURANTE 24 HORAS DE LEVODOPA/CARBIDOPA
CASOS RELACIONADOS Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense N° de Serie 60/809.889 presentada el 31 de mayo de 2006, que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad en la extensión permitida por la ley. CAMPO La presente invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que comprenden levodopa y opcionalmente cabidopa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (abreviada en la presente memoria como PD por sus iniciales en inglés: Parkinson's Disease). ANTECEDENTES La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo; continúa empeorando. Por ejemplo, a medida que la enfermedad de Parkinson se hace más avanzada (PD avanzada) el movimiento facial, el pestañeo y la sonrisa y expresión espontáneas se hacen más difíciles y las personas presentan una dificultad aumentada para funcionar independientemente. La administración intestinal, por ejemplo duodenal y/o yeyunal, (a través de un punto de acceso externo) de una composición farmacéutica que comprende levodopa/carbidopa, tal como la composición vendida fuera de Estados Unidos bajo la marca registrada Duodopa®, ha evolucionado en una alternativa de tratamiento para los pacientes con PD. La duodopa se recomienda solo para uso diurno. Una de las razones es que los médicos temen el desarrollo de tolerancia.
La Duodopa® (gel intestinal de levodopa/carbidopa) puede ser útil para el tratamiento de PD avanzada sensible a la levodopa en la que el control satisfactorio de las fluctuaciones motoras graves incapacitantes y de la hiper-/discinesia no se puede obtener con las combinaciones disponibles de productos medicinales contra el Parkinson. La Duodopa® se suministra por administración directa (infusión) en el intestino delgado superior (duodeno o yeyuno) por medio de una bomba portátil CADD-Legacy Duodopa® controlada por el paciente y hace necesaria la inserción de un tubo de acceso permanente en la pared abdominal por gastrostomía endoscópica percutánea (abreviado generalmente PEG por sus iniciales en inglés: p_ercutaneous endoscopio gastrostomy). Antes de la inserción del tubo de PEG permanente, se recomienda a todos los pacientes un ensayo positivo de la respuesta clínica a la Duodopa® administrada mediante un tubo nasoduodenal temporal. Generalmente, la dosis de Duodopa® se puede administrar en tres dosis ajustadas individualmente, la dosis matinal en bolo, la dosis de mantenimiento continuo y la dosis extra en bolo. La dosis en bolo matinal se administra a través de la bomba para alcanzar rápidamente el nivel de dosis terapéutica (por ejemplo, en 10-30 minutos). La dosis matinal total es generalmente de aproximadamente 5-10 mL, que corresponde a aproximadamente 100-200 mg de levodopa. La dosis matinal total no debe exceder de aproximadamente 15 mL (por ejemplo, aproximadamente 300 mg de levodopa). La dosis de mantenimiento se puede ajustar por etapas de aproximadamente 2 mg/hora (0.1 mL/hora). La dosis de mantenimiento continua debe mantenerse en un intervalo de aproximadamente 1-10 mL/hora (por ejemplo, aproximadamente 20-200 mg de
levodopa/hora) y generalmente es de aproximadamente 2-6 mL/hora (por ejemplo, aproximadamente 40-120 mg de levodopa/hora). La dosis extra se debe ajustar individualmente, normalmente de aproximadamente 0.5-2.0 ml_. El recipiente que contiene la Duodopa® debe estar unido a la bomba portátil y el sistema debe conectarse al tubo nasoduodenal o al puerto transabdominal/tubo duodenal para la administración inmediatamente antes de su uso, según las instrucciones proporcionadas por el manual de instrucciones de la bomba. Los recipientes del fármaco son para un solo uso y no se deben usar durante más de un día (hasta 16 horas) incluso aunque quede algo de producto medicinal. Un recipiente abierto no debe volver a utilizarse. Al final del tiempo de almacenamiento (es decir, después de 16 horas de utilización o cuando se acerque la fecha de caducidad) el gel debe volverse ligeramente amarillo. Esto no influye en la concentración del fármaco ni en el tratamiento. Sin embargo, como la discapacidad durante la noche y los trastornos del sueño son problemas comunes para los pacientes con PD, en particular con PD avanzada, existe una necesidad de un método de tratamiento que pueda aumentar el comportamiento motor y mejorar el sueño en pacientes con PD, en particular con PD avanzada, sin desarrollar tolerancia ni efectos colaterales clínicamente importantes. RESUMEN DE LA DESCRIPCION En un modo de realización, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas en forma de geles intestinales que comprenden levodopa y opcionalmente carbidopa para el tratamiento de la PD que se administran continuamente durante un período mayor que 16 horas al día hasta 24 horas al día.
En otro modo de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar la PD que comprende administrar intestinalmente (por ejemplo, en el duodeno o en el yeyuno) a un paciente que lo necesita, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo de 24 horas. En otro modo de realización, la presente descripción proporciona un método para tratar la PD que comprende administrar intestinalmente a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo a largo plazo de más de un día. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico lineal que describe los requisitos de dosis de levodopa/carbidopa a lo largo del tiempo para cinco pacientes. La figura 2 es un gráfico de barras que describe la calificación a lo largo del tiempo en la escala de sueño de la PD de un paciente. DESCRIPCIÓN DETALLADA Aunque la presente invención es capaz de realizarse de varias formas, la descripción siguiente de varios modos de realización se hace con la comprensión de que la presente descripción debe considerarse como una ejemplificación de la invención y que no pretende limitar la invención a los modos de realización específicos ilustrados. El uso de valores numéricos en los distintos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente de otra forma, se indican como aproximaciones, como si los valores mínimo y máximo en los intervalos indicados vinieran precedidos en ambos casos por la palabra
"aproximadamente". De esta forma, pequeñas variaciones arriba y abajo de los intervalos indicados se pueden usar para obtener esencialmente los mismos resultados que con los valores dentro de los intervalos. Como se usa en la presente memoria, los términos "aproximado" y "aproximadamente" cuando se refieren a un valor numérico deben tener sus significados comunes y normales para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o en la técnica relacionada con el intervalo o el elemento de que se trate. La cantidad de ampliación del límite numérico estricto depende de varios factores. Por ejemplo, algunos de los factores que deben considerarse pueden incluir la gravedad del elemento y/o del efecto que una cantidad dada de variación tendrá sobre las características de la materia reivindicada, así como otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica. Por lo tanto, de forma general, "aproximado" o "aproximadamente" extiende el valor numérico. Por ejemplo, en algunos casos "aproximado" o "aproximadamente" puede significar ±5%, o ±10%, o ±20%, o ±30% dependiendo de la tecnología relacionada. Además, la descripción de intervalos pretende ser un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo indicados. Debe entenderse que cualquier intervalo, relación e intervalo de relaciones que puedan formarse con cualquiera de los números o datos presentes en la presente memoria representan modos de realización adicionales de la presente invención. Esto incluye los intervalos que se pueden formar que incluyen o no un límite finito superior y/o inferior. Consecuentemente, el experto apreciará que dichas relaciones, intervalos y valores se pueden derivar de modo inequívoco de los datos presentados en la presente memoria. Como se usa en la presente memoria, el término "mejorar" debe tener su significado común y normal para un
experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "mejorar" también significa la mejora de los efectos de la PD o la disminución o reducción de un efecto colateral de la PD. Como se usa en la presente memoria, el término "reducir" o "reducción" debe tener su significado común y normal para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "reducir" debe significar disminuir o reducir el número de sucesos, la duración o la intensidad de un efecto colateral de la PD, tal como las discinesias o alucinaciones. Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" y "tratamiento" deben tener su significado común y normal para un experto en la técnica de las ciencias farmacéuticas o médicas. Además, "tratar" y "tratamiento" deben significar mejorar la calidad de vida o reducir los síntomas de la PD. Como se usa en la presente memoria, los términos "dosis", "dosis unitaria" y/o "unidad de dosificación" se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico para una única administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación se pueden administrar continuamente, en una o unas pocas (por ejemplo, 1 a aproximadamente 4) veces por día, o tantas veces como sea necesario para inducir una respuesta terapéutica. Se puede elegir una forma de dosificación particular para tener en cuenta cualquier frecuencia deseada de administración para obtener una dosis diaria específica. Típicamente una dosis unitaria continua, una unidad de dosificación o unas pocas (por ejemplo, hasta aproximadamente 4) dosis unitarias, proporcionan una cantidad suficiente del fármaco activo para producir la respuesta o efecto deseado. Como se usa en la presente memoria, los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad
terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz" se refieren a una cantidad de compuesto o agente que es suficiente para inducir la respuesta terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada, como puede ser necesario en el contexto del tratamiento particular. Se comprenderá que una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz de un fármaco para un paciente depende entre otros del peso corporal del paciente. Un "paciente" en la presente memoria al que se le puede administrar un agente terapéutico o una composición de él incluye un sujeto humano de cualquier sexo y de cualquier edad y también incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal doméstico o de compañía, por ejemplo un gato, perro o caballo. En la presente invención, se administra un gel que contiene levodopa y opcionalmente carbidopa mediante administración intestinal. El gel se puede administrar (o "infundir") directamente en el intestino, por ejemplo en el duodeno o en el yeyuno, mediante un tubo permanente por gastrostomía endoscópica percutánea con un tubo transabdominal exterior y un tubo intestinal interior. En otro modo de realización, el gel se puede administrar mediante una gastroyeyunostomía radiológica. El gel también se puede administrar mediante un tubo nasoduodenal temporal que se inserta en el paciente inicialmente para determinar si el paciente responde favorablemente al método de tratamiento de la presente invención antes de insertar el tubo permanente. En un modo de realización de la presente invención, el gel se administra con una bomba portátil, tal como la bomba vendida con la marca registrada CADD-Legacy Duodopa®. Específicamente, el gel está contenido en un recipiente, bolsa o frasco que está unido a la bomba para formar el sistema de
suministro. El sistema de suministro se conecta a continuación al tubo nasoduodenal, el puerto transabdominal, el tubo duodenal o el tubo en el yeyuno para la administración intestinal. En otro modo de realización, se presenta un método para tratar la PD que comprende administrar intestinalmente a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo mayor que 16 horas por día. Adicionalmente, se presenta un método para reducir la perturbación del sueño en un paciente con PD, que comprende administrar intestinalmente a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo mayor que 16 horas por día. En todavía otro modo de realización, se presenta un método para mejorar el comportamiento motor en un paciente con PD que comprende administrar intestinalmente a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo mayor que 16 horas por día. En un modo de realización se presenta un método para reducir las discapacidades nocturnas en un paciente con PD, que comprende administrar intestinalmente a un paciente que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante un periodo mayor que 16 horas por día. Consecuentemente, todas las composiciones de la presente descripción se pueden administrar continuamente durante un periodo de aproximadamente 17
horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 19 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 22 horas, aproximadamente 23 horas o aproximadamente 24 horas. Además, las composiciones se pueden administrar continuamente durante un periodo de aproximadamente 26 horas, aproximadamente 28 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 32 horas, aproximadamente 34 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 38 horas, aproximadamente 40 horas, aproximadamente 42 horas, aproximadamente 44 horas, aproximadamente 46 horas, aproximadamente 48 horas o más tiempo. Además, la presente descripción se refiere a tratar a los pacientes usando una composición que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa en forma de partículas en suspensión en un vehículo acuoso, teniendo las partículas un tamaño de partícula máximo que no excede de aproximadamente 80 pm y teniendo dicho vehículo una viscosidad de al menos 300 mPas, con una tasa de cizallamiento moderada. En un modo de realización las partículas están micronizadas. La micronización y el análisis de la distribución de tamaño de partícula se realizan con un dispositivo de Micron Technologies UK. Las partículas se pueden caracterizar por un valor de D90 de aproximadamente 20 pm o menos. Dichas partículas también se pueden caracterizar por un valor de D50 de aproximadamente 5 pm o menos. En otro modo de realización, el tamaño máximo de partícula no excede de aproximadamente 70 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 40 pm o aproximadamente 30 pm. En todavía otro modo de realización, el vehículo tiene una viscosidad de aproximadamente 350 mPas, aproximadamente 400 mPas, aproximadamente 450 mPas, aproximadamente 500 mPas, aproximadamente
550 mPas o aproximadamente 600 mPas, con una tasa de cizallamiento moderada. Dicha composición se puede formular de forma que la relación en peso entre la levodopa y la carbidopa varíe de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :1 , o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 2:1 , o de aproximadamente 4.5:1 a aproximadamente 3.5:1 , o en la que la relación en pesos sea de aproximadamente 4:1. En otro modo de realización, la dosis de gel de levodopa y/o carbidopa se ajusta para optimizar la respuesta clínica obtenida en un paciente, lo que significa maximizar su tiempo medio "ENCENDIDO" funcional durante el día y minimizar el número y duración de los episodios de tiempo "APAGADO" (es decir, bradicinesia) y minimizar el tiempo "ENCENDIDO" con discinesia discapacitante.
En todavía otro modo de realización, los pacientes con PD a los que se les da gel de levodopa y opcionalmente carbidopa continuamente durante 24 horas presentan una aumento en la calidad del sueño. En un modo de realización de la presente invención, el gel de levodopa y opcionalmente carbidopa se administra como monoterapia. En otro modo de realización, el gel de levodopa y/o carbidopa se administra al mismo tiempo con otros productos medicinales usados en el tratamiento de la PD. En un modo de realización, la dosis de levodopa recibida por un paciente según los métodos de la presente invención puede ser, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg por día. Por ejemplo, un paciente según los
métodos de la presente invención puede recibir aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 560, 1570, 580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 700, 710, 720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 2050, 2060, 2070, 2080, 2090, 2100, 2110, 2120, 2130, 2140, 2150, 2160, 2170, 2180, 2190, 2200, 2210, 2220, 2230, 2240, 2250, 2260, 2270, 2280, 2290, 2300, 2310, 2320, 2330, 2340, 2350, 2360, 2370, 2380, 2390, 2400, 2410, 2420, 2430, 2440, 2450, 2460, 2470, 2480, 2490, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900 o 5000 mg de levodopa por día. En otro modo de realización, la dosis de carbidopa recibida por un paciente según los métodos de la presente invención puede ser, por ejemplo, 0 a aproximadamente 625 mg, 0 mg a aproximadamente 500 mg, 0 mg a aproximadamente 375 mg, 0 mg a aproximadamente 250 mg, o 0 mg a
aproximadamente 125 mg por día. Por ejemplo, un paciente según los métodos de la presente invención puede recibir aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240 o 1250 mg de carbidopa por día. En otro modo de realización, la presente invención comprende una composición farmacéutica que es un gel que comprende levodopa y carbidopa en una relación de 4 a 1. En un modo de realización, la formulación (Duodopa®) comprende los siguientes ingredientes (p/p): Levodopa 2.0% Carbidopa monohidrato 0.5% Carmelosa sódica 2.92% es. hasta 100% con agua purificada En otro modo de realización, la administración intestinal continua de una composición farmacéutica que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa reduce las fluctuaciones motoras y aumenta el tiempo "encendido" en los pacientes con PD avanzada que han recibido previamente un tratamiento de comprimidos con levodopa/inhibidor de la descarboxilasa. Las fluctuaciones motoras y las hiper-/discinesias se reducen con la presente invención debido al
hecho de que las concentraciones en plasma de la levodopa se mantienen en un nivel estacionario en la ventana terapéutica individual. En todavía otro modo de realización, los efectos terapéuticos sobre las fluctuaciones motoras y las hiper-/discinesias se obtienen durante el primer día de tratamiento. La solicitante ha encontrado inesperadamente que la administración intestinal continua de la composición de levodopa/carbidopa descrita en la presente memoria produce baja tolerancia o baja taquifilaxia. Además, en un modo de realización, la dosis de la administración intestinal continua de levodopa/carbidopa se aumentó durante un periodo de un año, sin que todavía se observara un aumento en efectos colaterales tales como discinesias o alucinaciones. En todavía otro modo de realización, la dosis de la administración intestinal continua de levodopa/carbidopa se aumentó durante un periodo de dos años, sin que todavía se observara un aumento de efectos colaterales tales como discinesias o alucinaciones. En todavía otro modo de realización, la dosis de la administración intestinal continua de levodopa/carbidopa se aumentó durante un periodo de tres años, sin que todavía se observara un aumento de efectos colaterales tales como discinesias o alucinaciones. Además, la semivida de la levodopa se alarga con la administración continua. Consecuentemente, las presentes composiciones se. pueden administrar continuamente por vía intestinal sin la necesidad de administrar oralmente levodopa/carbidopa durante la noche para ayudar a dormir. Como se muestra en el ejemplo siguiente, el sueño se mejora y otras discapacidades asociadas con la PD se reducen cuando se administra la composición continuamente. En un modo de realización, los pacientes experimentaron una calidad de sueño mejorada con
la administración intestinal de levodopa y carbidopa. En todavía otro modo de realización, los pacientes que fueron examinados con la PDSS (escala de sueño de la PD, abreviado en la presente memoria como PDSS por sus iniciales en ingles: PD Sleep Scale) informaron de un aumento en la puntuación total de 130% (de 53 a 122) de una noche a otra, cuando se inició la administración durante todo el día. En todavía otro modo de realización, los pacientes que fueron examinados con la PDSS informaron de un aumento en la puntuación total de aproximadamente 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200% de una noche a otra, cuando se inició la administración durante todo el día. En todavía otro modo de realización, la mejora en la puntuación de la PDSS mostró ser persistente en un seguimiento dos años después. En un modo de realización, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende 20 mg/mL de levodopa, 5mg/ml_ de carbidopa, un agente espesante (por ejemplo, celulosa) y agua. Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" significa en la presente memoria cualquier sustancia, que no sea por sí misma un agente terapéutico, usada como portador o vehículo para suministrar un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipulación o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición. Los excipientes ilustrativos incluyen antioxidantes, agentes para ajustar el pH y la osmolaridad, conservantes, agentes espesantes, colorantes, agentes amortiguadores, bacteriostáticos y estabilizadores. Generalmente hablando, un excipiente dado, si está presente, estará presente en una cantidad de
aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 95%, de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 25% o de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 10%, en peso. Antioxidantes ilustrativos para usarlos con la presente invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, metabisulfito de potasio y similares. Agentes ilustrativos para aumentar la viscosidad (por ejemplo, agentes espesantes) incluyen, pero sin estar limitados a ellos, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, carragenanos, carbopol y/o sus combinaciones. En un modo de realización, las composiciones de la invención comprenden opcionalmente un agente amortiguador. Los agentes amortiguadores incluyen agentes que disminuyen los cambios de pH. Tipos ilustrativos de agentes amortiguadores para usarlos en varios modos de realización de la presente invención comprenden una sal de un metal del Grupo IA incluyendo, por ejemplo, una sal de bicarbonato de un metal del Grupo IA, una sal de carbonato de un metal del Grupo IA, un agente amortiguador de metal alcalino o alcalinotérreo, un agente amortiguador de aluminio, un agente amortiguador de calcio, un agente amortiguador de sodio o un agente amortiguador de magnesio. Los agentes amortiguadores incluyen carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, ftalatos, tartratos, succinatos de cualquiera de los anteriores, por ejemplo fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato de sodio o de potasio. Ejemplos no limitantes de agentes amortiguadores adecuados incluyen aluminio, hidróxido de magnesio, glicinato de aluminio, acetato de calcio,
bicarbonato de calcio, borato de calcio, carbonato de calcio, citrato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, ftalato de calcio, fosfato de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, fosfato dibásico de sodio, hidrogenofosfato de dipotasio, fosfato de dipotasio, hidrogenofosfato de disodio, succinato de disodio, gel de hidróxido de aluminio seco, acetato de magnesio, aluminato de magnesio, borato de magnesio, bicarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, metasilicato aluminato de magnesio, óxido de magnesio, ftalato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de magnesio, succinato de magnesio, tartrato de magnesio, acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, borato de potasio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, ftalato de potasio, fosfato de potasio, polifosfato de potasio, pirofosfato de potasio, succinato de potasio, tartrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, gluconato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, hidróxido de sodio, lactato de sodio, ftalato de sodio, fosfato de sodio, polifosfato de sodio, pirofosfato de sodio, sesquicarbonato de sodio, succinato de sodio, tartrato de sodio, tripolifosfato de sodio, hidrotalcita sintética, pirofosfato de tetrapotasio, pirofosfato de tetrasodio, fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio y trometarnol. (Basado en parte en la lista proporcionada en The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001 )). Además, las combinaciones o mezclas de dos o más cualquiera de los agentes amortiguadores mencionados anteriormente se pueden usar en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria. Los excipientes anteriores pueden tener múltiples funciones como se
conoce en la técnica. Por lo tanto, la clasificación de excipientes anterior no pretende ser limitante de ninguna manera. Estos y muchos otros aspectos de la invención serán totalmente evidentes para los expertos en la técnica a la vista del ejemplo descrito a continuación. El ejemplo proporcionado en la presente memoria es ilustrativo y no pretende limitar la invención de ninguna manera. EJEMPLO 1 La mayoría de los pacientes con PD sufren trastornos del sueño. En la PD avanzada, la medicación dopaminérgica se usa frecuentemente durante la noche para mejorar el sueño. La administración continua durante 24 horas de levodopa solo ha sido investigada en un número muy pequeño de pacientes y durante cortos periodos de tiempo debido al temor del desarrollo de tolerancia y de efectos secundarios psiquiátricos. Se estudiaron cinco casos de administración duodenal durante 24 horas de levodopa/carbidopa (Duodopa®) durante hasta 37 meses. Método Se revisaron retrospectivamente los historiales hospitalarios de cinco pacientes con PD a los que se les dio una administración duodenal continua durante 24 horas de levodopa/carbidopa en una relación de 4:1 en peso en un gel mediante administración intestinal (Duodopa®). La formulación se describe en la patente estadounidense N° 5,635,213, que se incorpora en la presente memoria como referencia. Se registraron la dosificación, eficacia, patrón de sueño y efectos secundarios. Los pacientes fueron tratados con este régimen por su bienestar. Por lo tanto, no se usaron protocolos de estudio prospectivos. En un caso se usó la
escala de sueño de la PD (PDSS) para evaluar el impacto de la administración sobre el sueño. Los datos demográficos y clínicos se muestran en la Tabla 1 siguiente. Todos los pacientes presentaban fluctuaciones de "encendido-apagado" sobre las combinaciones optimizadas individualmente de los fármacos convencionales y todos experimentaban acinesia nocturna. La administración duodenal de levodopa, inicialmente solo diurna, llevó a una reducción importante de las fluctuaciones motoras y discinesias en todos los pacientes. Durante la administración en 24 horas, a todos los pacientes se les dieron inicialmente tasas de administración inferiores durante la noche, pero tres de ellos necesitaron eventualmente la dosis óptima durante todo el día. La dosis diaria media en el último seguimiento fue de 3.015 mg de levodopa (intervalo de 2.002 mg a 4.320 mg). Tabla 1 : Dosificación demográfica del paciente y resultados Caso N° 1 2 3 4 5 Media
Sexo M M M M M Edad del inicio de los 35 37 35 43 47 39 síntomas de PD (años) Edad de iniciación de la terapia oral con levodopa 36 40 38 44 52 42 (años) Edad de iniciación de la terapia de administración 52 47 61 52 64 55 durante 24 horas (años)
Tabla 1 : Dosificación demográfica del paciente y resultados
PD = enfermedad de Parkinson; br = bromocriptina; en = entacapona; se: selegilina; ro = ropinirol; ap-inf = administración de apomorfina (16-horas o 24-horas); am = amantadina; ap- iny = inyección de apomorfina; ca = cabergolina; to = tolcapona
El Caso 1 se trató inicialmente con una administración diurna durante 2.5 años. Con la administración durante 24 horas, el sueño mejoró notablemente y el paciente fue capaz de dormir durante 6 horas, de lo que no había sido capaz durante muchos años. La autopuntuación en la PDSS aumentó de 53 a 122 la mañana después de su primera noche de administración continua. En el último seguimiento, tanto la función motora como el sueño fueron buenos. El Caso 2 había experimentado efectos colaterales, incluyendo alucinaciones, con agonistas de la dopamina. Después de 1 año de administración diurna, la administración durante 24 horas mejoró notablemente tanto la función motora como el sueño durante la noche. El comportamiento motor fue estable en el último seguimiento. El Caso 3 se trató con levodopa/carbidopa de forma horaria y con una administración durante 24 horas de apomorfina los 4 años anteriores. Durante varios años le habían tratado alucinaciones nocturnas leves con clozapina. Aunque se aumentó la dosis de levodopa hasta niveles extremadamente altos, la clozapina pudo ser interrumpida sin ninguna alteración en las alucinaciones. Después de 3 años de administración de levodopa durante todo el día, ahora 180 mg/hora, el paciente no presenta esencialmente ninguna fluctuación motora. El Caso 4 comenzó la administración durante todo el día después de 1 semana de administración diurna. El comportamiento motor diurno fue estable pero todavía presentaba distonía y un patrón fragmentado de sueño durante las noches. Durante 3 meses se añadió amantadina debido a la hipercinesia y su comportamiento motor mejoró. El paciente cambia ahora frecuentemente su tasa de administración imitando de este modo la terapia oral. Sus fluctuaciones de
"encendido-apagado" fueron de la misma magnitud que en la terapia de combinación oral en el último seguimiento. El Caso 5 inició la administración durante todo el día 2 semanas después de la iniciación de la terapia de administración. Su comportamiento motor y especialmente su patrón de sueño mejoró con este régimen. Solo presentó un único episodio de alucinaciones que ocurrió después de un periodo de privación de sueño y subalimentación. Su comportamiento motor permaneció estable solo con una leve distonia en una pierna. Resultados En la última observación, los pacientes habían sido tratados con administración continua durante 23 meses (intervalo 13-37 meses). Todos tenían dosis relativamente elevadas de levodopa (monoterapia). Las necesidades de dosis aumentaron en tres pacientes a lo largo del tiempo, pero se mantuvo una respuesta estable a la administración duodenal de levodopa según las observaciones clínicas en todos excepto uno. (Véase la figura 1). Inicialmente, a todos los pacientes se les dieron inicialmente tasas de administración inferiores durante las noches, pero tres de ellos necesitaron eventualmente la dosis óptima durante todo el día. No se observó un aumento de efectos colaterales, tales como discinesias o alucinaciones. Todos los pacientes experimentaron una calidad de sueño mejorada con la administración. El paciente que fue examinado con la PDSS informó de un aumento en la puntuación total de 130% (de 53 a 122) de una noche a otra, cuando se inició la administración durante todo el día. La mejora en la puntuación de la PDSS mostró ser persistente en un seguimiento dos años después.
Discusión La terapia de administración duodenal de levodopa durante 24 horas ha reemplazado, en nuestros cinco pacientes, las tomas orales frecuentes de fármaco durante la noche. El cambio medio en la tasa de administración fue de +14% durante un periodo de tratamiento medio de aproximadamente 2 años. La experiencia previa de administración de levodopa durante todo el día se limita a un paciente, en el que la tasa de administración tuvo un aumento de 86 a 100 mg/hora (16%) en aproximadamente 5 semanas. Dicho aumento rápido en las necesidades de dosis no se observó en ninguno de nuestros pacientes. La dosificación disminuyó con el tiempo en dos pacientes. No se observó aumento de las discinesias ni de las alucinaciones. La respuesta estable a la administración de levodopa se mantuvo en todos los pacientes excepto uno. Por lo tanto, una administración duodenal de levodopa continuada durante 24 horas puede mejorar el comportamiento motor y mejorar el sueño en pacientes con PD avanzada sin desarrollar tolerancia ni efectos colaterales clínicamente importantes. Aunque la invención se ha descrito con respecto a modos de realización y ejemplos específicos, se debe entender que son posibles otros modos de realización usando el concepto de la presente invención sin salir del alcance de la invención. La presente invención se define por los elementos reivindicados y cualquiera y todas las modificaciones, variaciones o equivalentes que estén dentro del espíritu verdadero y el alcance de los principios subyacentes.