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MX2008013668A - Agentes antivirales que activan la arnasa l. - Google Patents

Agentes antivirales que activan la arnasa l.

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Publication number
MX2008013668A
MX2008013668A MX2008013668A MX2008013668A MX2008013668A MX 2008013668 A MX2008013668 A MX 2008013668A MX 2008013668 A MX2008013668 A MX 2008013668A MX 2008013668 A MX2008013668 A MX 2008013668A MX 2008013668 A MX2008013668 A MX 2008013668A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
ring
compound
independently
haloalkyl
Prior art date
Application number
MX2008013668A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Silverman
Paul Torrence
Babal Kant Jha
Paula Francom
Original Assignee
Cleveland Clinic Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cleveland Clinic Foundation filed Critical Cleveland Clinic Foundation
Publication of MX2008013668A publication Critical patent/MX2008013668A/es

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Abstract

Se revelan en la presente invención Activadores RNasa L y métodos para usar los mismos.

Description

AGENTES ANTIVIRALES QUE ACTIVAN LA ARNASA L FINANCIACIÓN DEL GOBIERNO La invención estaba financiada, en su totalidad o en parte, por una subvención NIH (NCI) 1R01 CA044059-21 del National Institutes of Health. El gobierno (de Estados Unidos) tiene ciertos derechos en la invención. SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/795.069, presentada el 25 de abril de 2006, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estudios preclínicos sobre la ARNasa L, una enzima antiviral en el sistema del interferón (IFN) , han sugerido que es una diana importante para agentes terapéuticos del cáncer y agentes antivirales (Adah SA, Bayly SF, Cramer H, Silverman RH, Torrence PF . (Curr Med Chem. Agosto 2001; 8 (10) : 1189-212) . Por ejemplo, recientemente se mapeó el locus de susceptibilidad al cáncer de próstata hereditario 1 (HPC1) en el gen de la ARNasa L (Carpten J, Nupponen N, Isaacs S, Sood R, Robbins C, Xu J, Faruque M, Moses T, Ewing C, Gillanders E, Hu P, Bujnovszky P, Makalwska I, Baffoe-Bonni A, Faith D, Smith J, Stepah D, Wiley K, Brownstein M, Gildea D, Kelly B, Jenkins R, Hostetter G, atikainen M, Schleutker J, Klinger K, Conners T, Xiang Y, Wang Z, Demarzo A, Papdopoulos N, Kallioniemi 0-P, Burk R, Meyers D, Gronberg H, eltzer P, Silverman R, Bailey-Wilson J, Walsh P, Isaacs W, Trent J. Nature Genetics, 22 enero 2002) . Además, el gen que confiere resistencia frente a flavivirus, incluyendo el virus del Oeste del Nilo se mapeó en un gen en la ruta de la ARNasa L (OASlb) (Perelygin AA, Scherbik SV, Zhulin IB, Stockman B , Li Y, Brinton MA. Proc Nati Acad Sci USA. 9 julio 2002; 99 (14) : 9322-7) . En la naturaleza, la ARNasa L se activa durante la respuesta antiviral del interferón por oligoadenilatos con enlaces 2 ' , 5 ' - internucleotídicos pequeños poco comunes (conocidos como "2-5A") (Kerr IM, Brown RE Proc Nati Acad Sci USA. Enero 1978; 75 (1) : 256-60; Zhou A, Hassel BA, Silverman RH. Cell. 1993 Mar 12; 72 (5); 753-65). Además, se ha demostrado anteriormente que la ARNasa L participa en la actividad antiproliferación celular del IFN (Hassel BA, Zhou A, Sotomayor C, Maran A, Silverman RH. EMBO J. Agosto 1993; 12 (8): 3297-304). El 2-5A induce a través de la ARNasa L la degradación del ARN ribosómico (ARNr) y del ARN mensajero (ARNm) , reduciendo de este modo los niveles de síntesis de proteínas, propiedades que si se aplican a las células musculares lisas aórticas, podrían prevenir la reestenosis después de una angioplastia . No obstante, el 2-5 A tiene propiedades indeseables para un agente terapéutico por el hecho de que: 1) es inestable en suero y en células debido a la acción de fosfodiesterasas y fosfatasas; y 2) es un mediador intracelular que no atraviesa membranas plasmáticas. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos activadores de ARNasa L para uso clínico. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se basa en el descubrimiento de varios compuestos que activan la ARNasa L (véase el Ejemplo 3) (en lo sucesivo, los "activadores de ARNasa L descritos"). Estos activadores de ARNasa L tienen actividad antiviral (véase el Ejemplo 6) , incluyendo frente al virus parainfluenza 3 (HPIV3) , picornavirus y virus de la encefalomiocarditis (EMCV) . Los activadores descritos de ARNasa L también inhiben la proliferación de células musculares lisas in vi tro (véase el Ejemplo 7) y, por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento de la reestenosis. Se ha descubierto inesperadamente que los activadores de ARNasa descritos no son citotóxicos (Ejemplo 5) . En base a estos descubrimientos, se describen en la presente memoria nuevos activadores de ARNasa L, composiciones farmacéuticas que comprenden estos activadores de ARNasa L y métodos de tratamiento con estos activadores de ARNasa L. Los activadores de ARNasa descritos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de tratamiento que los usan se describen con particularidad en las reivindicaciones . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A-1F son gráficos que muestran la respuesta a la dosis y la cinética de la activación de ARNasa L frente a la concentración en ~ (Figuras 1A-1C) o frente al tiempo en minutos (Figuras 1D-1E) con 2-5A o activadores moleculares pequeños. Los ensayos eran mediante el método de FRET de ARNasa L y se realizaron a 22°C. (A, D) ppp (A2 ' p5 ?) 2 ; (B, E) Compuesto 1; y (C, F) Compuesto 2. La Figura 2 muestra las estructuras de activadores moleculares pequeños de ARNasa L (Compuestos 1-12) y sus concentraciones CE50 necesarias para la degradación del 50% en la sonda de FRET de ARN. NA significa sin actividad. La Figura 3 muestra (A, B) ensayos de ribonucleasa alternativos y (C) ensayos de dimerización de ARNasa L para 2-5A, compuesto 1 (C-l) y compuesto 2 (C-2) . (A) 2-5A trimérico 25 n (carriles 1, 2), C-l 25 ~M (carriles 3, 4), C-2 25 -M (carriles 5, 6) con o sin ARNasa L 25nM en presencia del sustrato de ARN, GGACUTJUUTJUUCCCUuJUUUUCC [32P] pCp, a 22 °C durante 30 min. (B) 2-5A trimérico 25n (carriles 2, 3), C-l 25 ~M (carriles 4, 5), C-2 25 ~M (carriles 6, 7) se incubaron con o sin ARNasa L 25 nM y ARN, C7U2Ci2- [32P] pCp, a 22°C durante 30 min. Los ARN escindidos se separaron en geles de secuenciación de acrilamida al 20%/urea 7 M/TBE. (C) Entrecruzamiento covalente de ARNasa L por dimetil suberimidato (D S) . Se incubó DMS con ARNasa L y trímero 2-5A (carriles 2 a 5) , C-l (carriles 6 a 9) o C-2 (carriles 10 a 13) . Después de la electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS, las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa y se sondaron con anticuerpo monoclonal contra ARNasa L. Las Figuras 4A y 4B son gráficos que muestran el desplazamiento de la unión de biotina a 2-5A con ARNasa L por los compuestos 1 y 2, como se determina por resonancia de plasmón superficial. El 2-5A biotinilado se inmovilizó sobre un chip biosensor de estreptavidina (Biacore) . Se dejó que ARNasa L (10 nM) en presencia de concentraciones variables de compuesto 1 (A) o compuesto 2 (B) fluyera sobre el chip a una velocidad de 20 µ?/min durante cinco minutos. Se registraron los sensogramas y se analizaron usando el programa informático Bia-evaluation™ . En cada caso se representó la Rmáx frente a la concentración creciente del compuesto en -M.
Las Figuras 5A-5C son gráficos que muestran la citotoxicidad de los Compuestos 1 y 2 para células DU125 en un ensayo de conversión de MTS . La citotoxicidad se midió mediante la absorbancia a 490 nanómetros frente a la concentración en ~M el Día 1 (Figura 5A) , Día 2 (Figura 5B) y Día 3 (Figura 5C) . Los resultados para el Compuesto 1 se representan con azul; y los resultados para el Compuesto 2 se representan con rojo. Las Figuras 6A-6B son gráficos que muestran la citotoxicidad de los Compuestos 1 y 2 para células Hela M en un ensayo de conversión de MTS. La citotoxicidad se midió mediante la absorbancia a 490 nanómetros frente a la concentración en ~M el Día 1. Los resultados para el Compuesto 1 se representan con azul; y los resultados para el Compuesto 2 se representan con rojo. La Figura 6A muestra los resultados para células Hela M que expresan ARNasa L; la Figura 6B muestra los resultados para células Hela M que expresan un mutante de ARNasa L sin actividad nucleasa. La Figura 7 muestra imágenes bajo microscopio de fluorescencia invertido que muestran que el Compuesto 2 suprime la replicación de HPIV3/GFP. Se usaron células HeLa M deficientes en ARNasa L como células de control con vector vacío, que expresaban ARNasa L de tipo silvestre o que expresaban una ARNasa L imitante sin actividad nucleasa (R667A) . Se capturaron imágenes usando un microscopio de fluorescencia invertido. La Figura 8 es una gráfica de barras que muestra el efecto antiviral del compuesto 2 a concentraciones en ~M frente al virus de la encefalomiocarditis (EMCV) , como se midió por el número de placas x 10"7. La Figura 9 incluye una gráfica de barras que muestra el crecimiento de células MEF RL+ + cultivadas con 0, 25 y 50 µ? de Compuesto 2. La gráfica de barras muestra el porcentaje de placas virales obtenidas en comparación con el control (compuesto 2 0 µ?, 100% = 2,5 x 104UFP/ml). El aumento de la concentración de compuesto 2 disminuía la aparición de producción de virus, como se determinaba por el ensayo de placas. Directamente bajo cada concentración de compuesto 2 está la placa de agar correspondiente teñida con rojo neutro. De nuevo, las placas indican la producción de virus disminuida con concentración de compuesto 2 creciente, como se determinaba por el ensayo de placas. La Figura 10 es una gráfica de barras que muestra el porcentaje de placas virales obtenido para células MEF RL+ +, BSC 40 y MEF RL" _ cultivadas en ausencia o presencia de compuesto 2. El compuesto 2 inhibía el título de virus para células MEF RL+/+ y BSC 40. Las células que carecían del gen de la ARNasa L eran resistentes al compuesto 2. (Controles sin tratar (añadido compuesto 2 0 µ?) en recuentos de UFP/ml al 100%: MEF RL+/+: 2,5 x 104; BSC 40: 2,5 x 104; y MEF RL_/" : 3, 5 X 104) . La Figura 11 es una imagen de células MEF RL+/+ tratadas (compuesto 2 50 µ?) y sin tratar (añadido compuesto 2 0 µ?) en placas de agar teñidas con rojo neutro. La presencia de compuesto 2 dio como resultado un recuento de placas de virus disminuido . Figura 12: Tabla que contiene los recuentos de placas de virus exactos como se determinaron por el ensayo de placas tanto para células MEF RL+/+ como MEF RL"/_ . La producción de virus en células MEF RL+/+ disminuía en presencia de compuesto 2. El compuesto 2 no disminuía la producción de virus en células MEF RL_/" . La dilución de virus indica que una dilución de virus de 10 veces daba como resultado una disminución de 10 veces en el recuento de placas de virus. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un "sujeto" es preferiblemente un ser humano pero también puede ser un animal veterinario, un animal de granja o un animal de laboratorio que necesite tratamiento para una infección vírica, cáncer o reestenosis. Las infecciones víricas que pueden tratarse con los activadores de AR asa L descritos incluyen virus con ARN monocatenario por su genoma . Los ejemplos incluyen ortomixovirus (por ejemplo, virus influenza) , paramixovirus (por ejemplo, virus sincitial respiratorio y virus parainfluenza 3 humano), rhabdovirus (por ejemplo, virus de la rabia) , togavirus (por ejemplo, virus de la rubéola y virus de la encefalitis equina del oeste) , picornavirus (por ejemplo, poliovirus y coxsackievirus) , flavivirus (por ejemplo, virus del Oeste del Nilo, virus del Dengue y virus de la hepatitis C) , bunyavirus (por ejemplo, virus de LaCrosse, virus de la fiebre del Valle del Rift y hantavirus) , retrovirus (por ejemplo, el gammaretrovirus XMRV y los lentivirus VIH-1 y 2) , filovirus (por ejemplo, virus del Ébola, virus de la fiebre hemorrágica) o virus de la hepatitis B (un virus de ADN con un ARN genómico intermedio) .
Los activadores de ARNasa L descritos también pueden usarse para tratar infecciones de ciertos virus de ADN incluyendo papilomavirus humanos, virus herpes simple 1 y 2, citomegalovirus y herpesvirus humano 8. Además, los activadores de ARNasa L descritos también pueden usarse para tratar infecciones de ciertos virus de ADN incluyendo virus de la viruela (virus de la viruela) , virus de la viruela del mono, virus del molusco contagioso, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus zóster de la varicela, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, parvovirus B19, virus adenoasociados , virus BK y virus JC también. La transfección de células PC3 o DU145 con 2-5A provoca apoptosis (Xiang Y, Wang Z, Murakami J, Plummer S, Klein EA, Carpten JD, Trent JM, Isaacs WB, Casey G, Silverman RH. Cáncer Res. 15 Oct 2003; 63 (20): 6795-801). Tanto DU145 como PC3 , líneas células obtenidas de casos de cáncer de próstata con metástasis en cerebro y hueso respectivamente, son de tipo silvestre para la ARNasa L. Además, la transfección de 2-5A provoca una apoptosis dependiente de caspasas en células de carcinoma ovárico humano a través de una ruta mitocondrial (Rusch L, Zhou A, Silverman RH. J" Interferon Cytokine Res. Diciembre 2000; 20 (12) : 1091-100) . Además, el 2-5A unido a un antisentido contra ARN telomerasa causaba apoptosis y actividades antitumorales contra tumores DU145 en ratones desnudos (Kondo Y, Koga S, Komata T, Kondo S. Oncogene. 27 abril 2000; 19 (18) : 2205-11) . Basándose en lo anterior, los activadores descritos de ARNasa L pueden usarse para tratar cánceres . Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse con los activadores de AR asa L descritos incluyen, pero sin limitación, sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, fibrosarcoma , mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma , sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma , endoteliosarcoma , linfangiosarcoma , linfangioendoteliosarcoma , sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de ilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma , craneofaringioma , ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma , neuroma acústico, oligodendroglioma , meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma . Los activadores de ARNasa L descritos se usan comúnmente para tratar el cáncer de próstata, el cáncer de ovario, el cáncer cerebral o el cáncer de hueso.
La reestenosis es una afección que puede desarrollarse en los vasos sanguíneos que se han sometido a procedimientos coronarios o procedimientos periféricos con catéteres con globo de PTCA (por ejemplo, angioplastia transluminal percutánea) . La reestenosis es el desarrollo de te ido cicatricial desde aproximadamente tres a seis meses después del procedimiento y da como resultado un estrechamiento de los vasos sanguíneos. La reestenosis está causada por una proliferación excesiva del músculo liso. Debido a que los activadores de ARNasa L descritos inhiben la proliferación del músculo liso, se piensa que estos compuestos pueden usarse para inhibir, tratar y/o prevenir la reestenosis. El término "alquilo", como se usa en este documento, se refiere a hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada. "Haloalquilo" es un alquilo sustituido con uno o más halógenos. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. Preferiblemente, el halógeno en un haloalquilo o haloalcoxi es F. El término "grupo aromático" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", incluye anillos aromáticos carbocíclicos y anillos heteroarilo. El término "grupo aromático" puede usarse de forma intercambiable con los términos "arilo", "anillo arilo", "anillo aromático", "grupo arilo" y "grupo aromático". "Aralquilo" es un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático. "Fenalquilo" es un grupo alquilo sustituido con un grupo fenilo. Un "grupo aromático monocíclico" es un grupo aromático con sólo un anillo. Los grupos de anillos aromáticos carbocíclicos sólo tienen átomos de carbono en el anillo e incluyen anillos aromáticos monocíclicos tales como fenilo. El término "heteroarilo", "heteroaromático" , "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" y "grupo heteroaromático", usado sólo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi " se refiere a un grupo aromático con uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, azufre u oxígeno como un átomo del anillo. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen cinco o seis miembros y uno o más heteroátomos en el anillo, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3 -isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2 -oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3 -pirazolilo , 4-pirazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidinilo, 4- pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3 -piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo y 3-tienilo. Un "átomo de carbono sustituible del anillo" en un grupo aromático es un átomo de carbono del anillo unido a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por un grupo sustituyente adecuado. Por lo tanto, la expresión "átomo de carbono sustituible del anillo" no incluye átomos de carbono del anillo que están compartidos cuando dos anillos están condensados . Además, "átomo de carbono sustituible del anillo" no incluye átomos de carbono del anillo cuando la estructura representa que ya están unidos a un resto distinto de hidrógeno. Los ejemplos de sust ituyentes adecuados en átomo de carbono sustituible del anillo de un grupo arilo (por ejemplo, fenilo) incluyen halógeno, R° , -OR° , 0 (haloalquilo) , -SR° , trialquilsililo, boronato, alquilboronato, dialquilboronato, -N02, -CN, -N(R')2, NR'C02Ro, -NR'C(0)R°( -NR ' NR ' C (0) R° , -N (R ' ) C (0) N (R 1 ) 2 , NR'NR'C(0)N(R' )2, -NR 1 NR ' C02R° , -C (0) C (O) R° , -C (O) CH2C (0) R° , -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C(0)R°, -0C(0)N(R°)2, -S(0)2R°, -S02N(R')2, -S(0)R°, -NR'S02N(R' )2, -NR'S02R°, -C (=S) N (R ' ) 2 , -NR 1 -C ( =NH) -N (R 1 ) 2 y -C ( =NH) -N (R ' ) 2 o dos átomos de carbono adyacentes del anillo pueden estar sustituidos con 1,2-metileno-dioxi o 1 , 2 -etileno-dioxi . Cada R° es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo . Cada R' es hidrógeno o un grupo alquilo. Cuando se especifica que un grupo aralquilo tiene un cierto número de átomos de carbono, se entiende que ese es el número de átomos de carbono en la porción alquilo del aralquilo que se especifica. Por ejemplo, un grupo aralquilo C1-C2 tiene un o dos átomos de carbono en la porción alquil.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos de un activador de RNasa L descrito que contiene una amina u otro grupo básico y puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares. Otros ejemplos de estas sales incluyen sulfatos, metanosulfonatos , nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo (+) -tartratos, (-) -tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas] , succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Pueden prepararse sales de un activador de RNasa L descrito que contiene un grupo ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido por reacción con una base adecuada. Dicha una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse con una base que produce un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (especialmente calcio y magnesio) , sales de aluminio y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como trimetilamina , trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?' -dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis- (2 -hidroxietil ) amina, tri-(2-hidroxietil) amina, procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-ß-fenetilamina, dehidroabietliamina, ?,?'-bisdehidroabietliamina , glucamina, N-metilglucamina , colidina, quinina, quinolina y aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. "Tratamiento" o "para tratar" se refieren tanto a tratamiento terapéutico como profiláctico. Una "cantidad eficaz" es la cantidad de un activador de ARNasa L descrito en el que se logra una respuesta clínica beneficiosa (profiláctica o terapéutica) cuando el compuesto se administra a un sujeto que necesite tratamiento. Para el tratamiento de una infección vírica, una "respuesta clínica beneficiosa" incluye una reducción en la gravedad de los síntomas asociados con la enfermedad (por ejemplo, fiebre), una reducción en la longevidad de la enfermedad y/o un retraso en el comienzo de los síntomas asociados con la enfermedad en comparación con la ausencia de tratamiento. Para el tratamiento del cáncer, una respuesta clínica beneficiosa incluye una reducción en la masa tumoral , una reducción en la velocidad de crecimiento del tumor, una reducción en las metástasis, una reducción en la gravedad de los síntomas asociados con el cáncer y/o un aumento en la longevidad del sujeto en comparación con la ausencia de tratamiento. Para la reestenosis, una "respuesta clínica beneficiosa" incluye una ralentización o reducción del estrechamiento de un vaso sanguíneo que se ha sometido a una angioplastia . La cantidad exacta de un activador de ARNasa L descrito administrado a un sujeto dependerá del tipo y de la gravedad de la enfermedad o afección y de las características del sujeto, tales como la salud en general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a fármacos. También dependerá del grado, de la gravedad y del tipo de enfermedad o afección. El especialista será capaz de determinar dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores. Típicamente, las cantidades eficaces del activador de ARNasa L descrito varían entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día y, preferiblemente, entre 1 mg/kg de peso corporal por día y 100 mg/kg de peso corporal por día. Los activadores de ARNasa L descritos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas sólidas o diluyentes inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El activador de ARNasa descrito estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en la presente memoria. Pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19" edición, ack Publishing Co . , Easton, PA (1995). Para la administración por vía oral, el activador de ARNasa descrito o sales del mismo pueden combinarse con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares contienen de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo y un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como sabor a cereza o naranja. Para la administración por vía parenteral, los activadores de ARNasa L descritos o sales de los mismos pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso y similares, así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos solubles en agua. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el desarrollo de microorganismos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los activadores de ARNasa L descritos pueden formularse también como una formulación de acción prolongada, tal como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación o, por ejemplo, por vía subcutánea o mediante inyección intramuscular . Preferiblemente, los activadores de ARNasa L descritos o formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos están en una forma de dosificación unitaria para la administración a un mamífero. La forma de dosificación unitaria puede ser cualquier forma de dosificación unitaria conocida en la técnica incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido o un vial. La cantidad del activador de ARNasa descrito en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y puede variarse de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que puede ser necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación dependiendo de la edad y de la condición del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración, que puede ser por una diversidad de vías incluyendo oral, por aerosol, rectan, transdérmica , subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal . Estrategia Sintética: Los compuestos de la fórmula generalizada III se sintetizarán siguiendo el procedimiento descrito por Faull y Hull [Faull and Hull. "Some reactions of Ethyl 2-Anilino-4-oxo-4 , 5 -dihydrothiofen-3 -carboxylate . " Perkin Transactions 1, 1981, 1078-1082] . Z2 en la Fórmula I es S (isotiocianato) u O (isocianato) . La condensación con benzaldehídos sustituidos generará compuestos de la estructura representada en la Fórmula IV. La modificación del Anillo A se realiza por selección de aldehidos sustituidos. La modificación del Anillo B se describe en los Esquemas 3 y 4.
Esquema 1 : rv La síntesis del Compuesto 1 sigue este esquema directamente. El isotiocianatobenceno (V) se acoplará con 4-cloro-3 -oxobutanoato de etilo (VI) en condiciones de Faull y Hull. La condensación del intermedio de 2 , 3 -dihidrotiofeno (VII) con 3 -hidroxibenzaldehído producirá el compuesto 1. Esquema 2 : La modificación de los sustituyentes en el Anillo B se realizará antes de la síntesis de Faull-Hull descrita en el Esquema 1. Una estrategia sintética representativa para producir el Compuesto XII se muestra en el Esquema 3. El 3-(3-nitrofenil) acrilato de (E) -metilo (VIII) fácilmente disponible puede reducirse catalíticamente para dar la amina correspondiente (IX) . La formación del isotiocianato (X) mediante el acoplamiento de la amina y disulfuro de carbono en presencia de DCC produce el reactivo de partida similar a I en el Esquema 1. La producción del Compuesto XII sigue el siguiente esquema sintético de Faull-Hull. Esquema 3 : El compuesto de fosfonato XVIII se preparará como se muestra en el Esquema 4. El 3-aminofenol (XIII) disponible en el mercado se protegerá por metodología convencional con pirocarbonato de dibencilo en dioxano/H20 (1:1) con NaOH o Et3N (para producir XIV) . La desprotonación del aminofenol protegido con hidruro sódico y el acoplamiento con el fosfonato de p-toluenosulfoniloximetano descrito previamente en DMF (para producir el compuesto XV) se siguen de retirada del grupo protector de benciloxicarbonilo por hidrogenación de transferencia (para producir el compuesto XVI) . La conversión de la amina libre en el isotiocianato y la condensación con 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo para formar el anillo tiofeno son directamente análogas con la síntesis del compuesto XII. Después del acoplamiento del anillo tiofeno con 3 -hidroxibenzaldehído , se realiza la desprotección selectiva del éster de fosfonato de dimetilo (XVII) con piridina acuosa para producir el compuesto XVIII.
Esquema 4 : Compuesto XVIII La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes de ningún modo. EJEMPLIFICACIÓN Ejemplo 1 - Ensayo para identificar agentes que activan la ARNasa L El ensayo se basa en transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) . El método incluye ARNasa L humana recombinante producida en células de insecto a partir de un vector de baculovirus y purificada mediante FPLC (Thakur CS, Xu Z, Wang Z, Novince Z, Silverman RH . A convenient and sensitive fluorescence resonance energy transfer assay for RNase L and 2 ',5' oligoadenilates . Methods Mol Med 2005; 116: 103-13). El sustrato de ARN escindible es un oligorribonucleotido sintético de 36 nucleótidos con un fluoróforo (6-carboxifluoresceina, FAM) en el extremo terminal 5' y un amortiguador de fluorescencia (black hole quencher-1, BHQ1) , en el extremo 3' . La secuencia de ARN es de la región intergénica del ARN genómico del paramixovirus virus sincitial respiratorio (RSV) . Se seleccionó la secuencia del RSV porque contiene varios sitios de escisión para ARNasa L (UU o UA) en un contexto óptimo para la escisión. Para demostrar la eficacia del ensayo, se realizaron reacciones de escisión de ARN en placas de microtitulación negras de 96 pocilios que contenían ARNasa L, el sustrato de ARN de FRET escindible y 2-5A. Se obtiene rutinariamente una CE50 (concentración de activador para dar el 50% de la activación máxima) de 0,3 nM con trímero 2-5A auténtico [p3A (2 ' p5 ?) 2] como el activador de la ARNasa L (Figura 1A) . El trímero desfosforilado, A(2'p5'A)2, era incapaz de activar la ARNasa L, de acuerdo con los descubrimientos anteriores (Figura 1A y D) . Dong B, Xu L, Zhou A, Hassel BA, Lee X, Torrence PF, Silverman RH.
Intrinsic molecular activities of the interferon-induced 2-5A-dependent ARNasa. J Biol Chem 1994; 269 (19): 14153-8. La molécula 2-5A desfosforilada inactiva se denomina "núcleo 2-5A" . La proporción de señal con respecto a interferencias era de aproximadamente 10:1 y el ensayo era muy robusto. No había aumento en la señal con el tiempo en las reacciones que contenían el ARN pero carecían de ARNasa L o 2-5A. Ejemplo 2 - Identificación de inhibidores de ARNasa L Se realizó una exploración de alto rendimiento como se describe en el Ejemplo 1 en el ChemBridge DIVERset de 34.000 moléculas pequeñas (ChemBridge Co . , San Diego) . Se seleccionaron compuestos que proporcionaban señales de al menos 4 veces sobre el fondo como positivos potenciales para el nuevo ensayo. Se obtuvieron 7 "éxitos" (Figura 2, compuestos 1 a 7) .
Los éxitos tenían pesos moleculares que variaban de 298 a 470 Da y eran capaces de activar la ARNasa L en un intervalo micromolar (CE50 de entre 22 y 99 ~M) (Figuras 1 y 2) . La cinética de la escisión de ARN en el ensayo de FRET muestra una activación casi máxima por pppA(2'p5'A)2 en 15 minutos, mientras que los compuestos 1 y 2 requerían de 60 a 90 minutos para lograr el nivel máximo de degradación de ARN (Figuras 1D-F) .
Se identificaron otros compuestos de estructura relacionada con estos activadores en el depósito ChemBridge usando una base de datos de búsquedas (http://www.hit21ead.com) . Dos compuestos de estructura relacionada con el compuesto 1 eran activos (compuestos 8-11) o inactivos (compuesto 12) (Figura 2) . Ejemplo 3 - Los compuestos 1 y 2 activan la ARNasa L en ensayos de ribonucleasa con sustratos marcados Para verificar que estos compuestos son de hecho capaces de activar la ARNasa L, se realizaron ensayos de ribonucleasa convencionales alternativos con dos sustratos de ARN marcados con 32P diferentes (Figuras 3A y B) . En estos ensayos, se incubaron 25 µ? de compuesto 1 (Figura 3A, carriles 3 y 4) y 25 µ? de compuesto 2 (Figura 3A, carriles 5 y 6) en presencia y ausencia de ARNasa L humana purificada con el sustrato de ARN sintético GGACUUUUUUUCCCUUUUUUUCC- [32P] pCp (SEC ID N° : 1). La ARNasa L activada por 2-5 A o los compuestos 1 ó 2 escindía el sustrato en el extremo 3 ' de la secuencia dinucleotídica UU, de acuerdo con los descubrimientos del ensayo de FRET. La activación de la ARNasa L por los compuestos principales 1 y 2 se confirmaba adicionalmente usando un sustrato específico de secuencia C7U2Ci2 (Figura 3B) (SEC ID N° : 2). El compuesto 1 (25 µ?) (carriles 4 y 5) y el compuesto 2 (25 µ?) (carriles 6 y 7) se incubaron por separado en presencia y ausencia de ARNasa L con el sustrato de ARN radiomarcado . La ARNasa L activada por 2-5A, compuesto 1 o compuesto 2 escindía el sustrato en el extremo 3' de la secuencia dinucleotídica UU. En ausencia de activador no se detectaban bandas de producto. La dimerización de la ARNasa L es un requisito previo para la activación de la nucleasa. -Para controlar la dimerización de la ARNasa L, se realizaron ensayos de entrecruzamiento de proteínas (Figura 3C) . El estado oligomérico de la ARNasa L se determinó en transferencias de western sondadas con un anticuerpo monoclonal contra la ARNasa L. La ARNasa L monomérica convertida en dímero en presencia de 2-5A, compuesto 1 o compuesto 2 (Figura 3C) . Estos datos muestran que niveles micromolares de los compuestos 1 y 2 activan la ARNasa L y provocan que la enzima se dimerice. Ejemplo 4 - Los compuestos 1 y 2 interaccionan con el dominio de unión a análogo de 2-5A de la ARNasa L Se usó un ensayo de unión competitiva de 2-5A usando resonancia de plasmón superficial en un Biacore modelo 3000™ para determinar si los activadores interaccionan con el dominio de unión a 2-5A de la AR asa L. El análogo de 2-5A usado en estos ensayos [?5' (A2'p)3A unido a través de su ribosa 2 ', 3 ' -terminal con biotina] se obtuvo por cortesía del Dr. H. Sawai (Gunma University, Japón) para estos intentos. Se recubrieron previamente chips de estreptavidina (Biacore Inc.) con 2 -5A-biotina . Se pasaron mezclas de ARNasa L (10 nM) y concentraciones variables del compuesto 1 o compuesto 2 o la propia ARNasa L sobre los chips. Se registraron los sensogramas y las unidades de resonancia máxima (Rmáx) en el equilibrio se representaron en función de las concentraciones de compuesto usando el programa informático Bia-evaluation™ (Figura 4) . Se produjo una disminución dependiente de la dosis en la respuesta de resonancia con compuesto 1 ó 2. Los datos indican que estos compuestos compiten con 2-5A para la unión a ARNasa L. El análisis de los datos indicaba que las constantes de unión (Kd) para los compuestos 1 y 2 eran de 18 µ? y 12 µ?, respectivamente . Ejemplo 5 - Los compuestos 1 y 2 no son citotóxicos en base a un ensayo de conversión de tetrazolio Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos 1 y 2 mediante ensayos de conversión de MTS (tetrazolio) (Promega) . Los tratamientos con compuesto 1 a 50 ~ durante 3 días reducían la viabilidad celular hasta el 76,3% y el 98,2% de los niveles de control (sin tratar) para células DU145 y HeLa, respectivamente. Los tratamientos con compuesto 2 (también a 50 ~ durante 3 d) reducían la viabilidad celular, como porcentaje de la de las células sin tratar, hasta el 95,2% y 86,5% para células DU145 y HeLa, respectivamente. Los resultados para las células DU145 se muestran en la Figura 5 ; y los resultados para las células Hela M se muestran en la Figura 6. Como puede observarse a partir de los resultados, estos compuestos carecen de una citotoxicidad significativa. Ejemplo 6 - El compuesto 2 muestra actividad antiviral contra el virus parainfluenza 3, picornavirus y virus de la encefalomiocarditis Para determinar la actividad antiviral, se infectaron células con un virus parainfluenza 3 humano recombinante (HPIV3) en el que se había insertado ADNc de proteína verde fluorescente (GFP) entre los genes P y M (proporcionado por colaboración con A. Banerjee) (Figura 7) . Las líneas celulares usadas son células HeLa M que son deficientes en ARNasa L o células HeLa M que expresan de forma estable ARNasa L de tipo silvestre o una ARNasa L mutante sin actividad nucleasa (R667A) (a partir de un promotor de CMV en vector pcDNAneo) . Las células se infectaron a una MOI de 0,1 con HPIV3/GFP en medio sin suero (DMEM) durante 1 hora. Los medios se retiraron, las células se lavaron en PBS y se añadieron medios completos con FBS al 10% en ausencia o presencia de compuesto 2 50 ~M. A las 24 h post-infección, las células se examinaron bajo un microscopio de fluorescencia invertido. Es evidente que se observaron sincitios característicos (verdes) con infección con HPIV3/GFP tanto de las células HeLa M deficientes en ARNasa L con vector solo o que expresaban ARNasa L mutante (R667A) tratadas como sin tratar. Por el contrario, el compuesto 2 inhibía bruscamente el crecimiento del virus y suprimía la formación de sincitios en las células que expresaban la ARNasa L de tipo silvestre. Las mediciones de fluorescencia indicaban que el compuesto 2 reducía el crecimiento viral en 8 veces en las células que expresan ARNasa L de tipo silvestre, mientras que sólo había una reducción de 1,2 veces en el crecimiento viral en las otras dos líneas celulares. En experimentos similares, el compuesto 1 también tenía actividad antiviral. La actividad antiviral del compuesto 2 también se obtuvo contra el virus de la encefalomiocarditis (véase la Figura 8) y picornavirus (no se muestran los datos) . Por lo tanto, estos compuestos, que tienen una toxicidad reducida, podrían tener una actividad antiviral general y son fármacos antivirales candidatos. Ejemplo 7 - Los activadores descritos de ARNasa L inhiben la proliferación de células musculares lisas La proliferación de la línea celular clonal A10 (obtenida de la aorta torácica de ratas embrionarias DB1X y que posee muchas de las propiedades características de las células musculares lisas) se determinó usando el ensayo de proliferación celular colorimetrico CellTiter 96* AQueous, como se describe (Promega) . Este método usa el compuesto de tetrazolio [3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximatoxifenil ) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio, MTS] y metosulfato de fenacina (PMS) , un reactivo de acoplamiento de electrones. Las células se sembraron (3 x 104 células/pocilio) en placas de cultivo de 96 pocilios y se trataron con diferentes concentraciones de los compuestos durante 24 horas. Se añadieron los reactivos de CellTiter 96* AQueous (dilución al 30% v/v en PBS) , 50 F1 a cada pocilio. Las placas se incubaron a 37 °C durante 2 h y se midió la absorbancia a 490 nm con un lector de placas de 96 pocilios (Molecular Devices, modelo Spectra Max 340) . Los resultados demuestran que la proliferación de células lisas se inhibía indicando por lo tanto que estos compuestos pueden funcionar como una nueva clase de agentes terapéuticos para la prevención de la reestenosis. Se ensayó el compuesto 1. Ejemplo 8 - El compuesto 2 muestra actividad antiviral contra el virus Vaccinia (Cepa: Western Reserve (WR) ) , un virus de ADN de la familia de los poxvirus Protocolo Experimental : Cepa de virus: Western Reserve (WR) Células : Se cultivaron fibroblastos embrionarios de ratón inmortalizados ( EF) en RPMI suplementado con FBS al 10% y p/s. Se cultivaron células de riñon de cría de hámster (BHK21) y células de riñon de mono verde africano (BSC40) en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10%, p/s y 1-glu. Título: BHK21 (células de riñon de cría de hámster) para ensayos de placas. MOI : Virus Vaccinia (Western Reserve) 5 UFP usando medio sin suero para la infección (reserva de virus: 1 x 109 UFP/ml) Compuestos: Compuesto 2 a 0, 25 y 50 µ? por triplicado. Infección: Se recogieron muestras de cada muestra 24h post-infección. Método : Se sembraron en placas células MEF (ARNasa L) RL+ +, MEF (ARNasa L) RL_ " y BSC 40 en placas de 6 pocilios, se infectaron células con una confluencia del 80-85% con virus Vaccinia (WR) a 5 UFP/ml usando medio sin suero. Después de 45 minutos, las células se lavaron con PBS y las células se volvieron a cultivar con medio recién preparado con compuesto 2. Después de 24 horas post-infección se retiraron los medios, las células se rasparon en PBS y se congelaron y descongelaron dos veces antes de determinar los títulos de los virus en células BHK21, la línea celular indicadora. Ensayo de placas: Se sembraron células BHK21 en placas de 12 pocilios, se infectó una monocapa completa de las células con diferentes diluciones de virus usando medios sin suero. Después de 45 minutos post-infección, los medios se retiraron y las células se lavaron dos veces con PBS y se reemplazó con medio de agar [mezcla de agarosa al 2% + (ME 2x + FBS al 20%)], después de dos días se añadió la segunda capa de medio de agar con rojo neutro al 0,05% para contar las placas. Los resultados se muestran en las Figuras 9, 10, 11 y 12 y se describen en la sección de Breve descripción de las figuras . Aunque esta invención se ha mostrado particularmente y se ha descrito con respecto a realizaciones preferidas de la misma, se entenderá por los especialistas en la técnica que pueden realizarse diversos cambios en la forma y los detalles de la misma sin alejarse del alcance de la invención englobada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El Anillo A y el Anillo B están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; Y es CH, N o N+-0" ; Z1 y Z2 son independientemente O o S ; Z3 es CR1 o N; R1 es -H, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR30 o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR30, -OC(0)H y -OC(0)R20 o R1 grupo representado por la siguiente fórmula estructural R2 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H o -OC(0)R20; cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R30 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o un grupo representado por una fórmula estructural seleccionada entre : 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que : el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC (O) R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21 o el Anillo A está opcionalmente sustituido con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R4°, -CH2OCH2R40, -OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)0R21, -OC (O) H o -0C(0)R21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3 R40 es -COOH, -PO3H2, -SO3H, -P02H o -S02H. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR2 , -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, -(CH2)3R40, -CH2OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -0R21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 ó 5 en la que cada R20 es independientemente alquilo C1-C3, cada R21 es independientemente alquilo C1-C3, cada R30 es independientemente alquilo C1-C3 y R2 es -H. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo La composición farmacéutica de la reivindicación 7 en la que : el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)0R21, -OC(0)H o -OC(0)R21 o con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R4°, -CH2OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R40 es -COOH, -PO3H2, -SO3H, -P02H o -S02H. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que cada R21 es independientemente alquilo C1-C3, y R2 es -H. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la que: el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21( -OC(0)H, -OC(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21 o con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)0R21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R40, -CH2OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R40 es -COOH, -PO3H2, -SO3H, -P02H o -S02H. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 en la que cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 y R2 es - H . 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada entre: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Z3 y Z4 son independientemente 0 o S; el Anillo C y el Anillo D están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; R3 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC (O) H y -OC (O) R20; y cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo . 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 en la que el Anillo C está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con alquilo C1-C3, halógeno, =0, hidroxilo o alcoxi C1-C3. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16 en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -0R21, -C(0)H, C(0)R21, -C(0)0R21, -0C(0)H, -0C(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -0C(0)H o -0C(0)R21 y cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 en la que R3 es -H. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18 en la que el Anillo C está sin sustituir. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 14 en la que el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada entre: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Z5 y Z6 son independientemente O o S; El Anillo E y el Anillo F están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; R6 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, - OC(0)H y -OC(0)R20; R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alquilo C1-C5 o un grupo haloalquilo C1-C5; y cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo . 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 en la que Z5 es S y Z6 es 0. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22 en la que el Anillo E y el Anillo F están opcional e independientemente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -0R21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)0R21, -0C(0)H, -0C(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, hidroxilo, -0R21, ceto, -C(0)0R21, -0C(0)H o -0C(0)R21; y cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 24. La composición farmacéutica de la reivindicación 23 en la que R6 es -H. 25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24 en la que R7 y R8 son independientemente -H o un metilo. 26. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X1 y X2 son independientemente CH2> NH u O; X3 es -O-C(O)-, -O-C(S)-, -S-C(O)-, -S-C(S)-, -C(O)-, C(S)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(S)- o -C (S)NH- ; Z8 y Z9 son independientemente S u O; El Anillo G está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; R9 es un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H y -OC(0)R20; R10 y R11 son independientemente -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR2°, -OC(0)H y -OC(0)R20; R12 es -H; un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R21; un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con un grupo representado por R22; o un grupo aralquilo C1-C3 monocíclico opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23; cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; cada R21 es independientemente halógeno, hidroxilo, OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H o -OC (O) R20; cada R22 y R23 es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR24, -C(0)H, C(0)R24, -C(0)OR24, -OC(0)H, -OC(0)R24 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR24, ceto, -C(0)OR24, -OC(0)H o -OC(0)R24 y R24 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27 en la que R1 es -H; un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con un grupo representado por R21; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo representado por R22; o un grupo fenalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23. 29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29 en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X3 es -O-C (O) - o -C (O) - . 31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30 en la que en la que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31 en la que el Anillo G está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR25, -C(0)H, -C(0)R25, -C(0)OR25, -OC(0)H, -OC(0)R25 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR25, ceto, C(0)OR25, -OC(0)H o -OC(0)R25 y cada R25 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32 en la que R9 es un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33 en la que R es -H; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo representado por R21; o un grupo bencilo opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23; R21 es halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi Cl- C3; cada R23 es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR24, -C(0)H, -C(0)R24, C(0)OR24, -OC(0)H, -OC(0)R24 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR24, ceto, -C(0)OR24, -OC(0)H o -OC(0)R24. 35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34 en la que R10 es metilo, halometilo o hidroximetilo . 36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35 en la que R9 es alquilo C1-C5; R10 es -C(C1)3; y R12 es alquilo C1-C5 o bencilo. 37. La composición farmacéutica de la reivindicación 27 en la que el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo método para tratar a un sujeto con una infección que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-37 al sujeto. 39. El método de la reivindicación 38, en el que la infección vírica está causada por un virus con un genoma de ARN monocatenario . 40. El método de la reivindicación 38 en el que el virus es ortomixovirus (por ejemplo, virus influenza) , paramixovirus (por ejemplo, virus sincitial respiratorio y virus parainfluenza 3 humano), rhabdovirus (por ejemplo, virus de la rabia) , togavirus (por ejemplo, virus de la rubéola y virus de la encefalitis equina del oeste) , picornavirus (por ejemplo, poliovirus y coxsackievirus) , flavivirus (por ejemplo, virus del Oeste del Nilo, virus del Dengue y virus de la hepatitis C) , bunyavirus (por ejemplo, virus de LaCrosse, virus de la fiebre del Valle del Rift y hantavirus) , retrovirus (por ejemplo, el gammaretrovirus XMRV y los lentivirus VIH-1 y 2), filovirus (por ejemplo, virus del Ébola, virus de la fiebre hemorrágica) o virus de la hepatitis B (un virus de ADN con un ARN genómico intermedio) . El método de la reivindicación 38, en el que infección vírica está causada por un virus con un genoraa de ADN. 42. El método de la reivindicación 41, en el que el virus es papilomavirus humano, virus herpes simple 1 y 2, citomegalovirus o herpesvirus 8 humano. 43. El método de la reivindicación 41, en el que el virus es virus de la viruela (virus de la viruela) , virus de la viruela del mono, virus del molusco contagioso, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus zóster de la varicela, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 7, parvovirus B19, virus adenoasociados , virus BK y virus JC, papilomavirus humano, virus herpes simple 1 y 2, citomegalovirus o herpesvirus 8 humano. 44. Un método para tratar a un sujeto con cáncer que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-37. 45. El método de la reivindicación 44 en el que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cerebral o cáncer de hueso. 46. Un método para tratar la reestenosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-37. 47. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el Anillo A y el Anillo B están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; Y es CH, N o N+-0"; Z1 y Z2 son independientemente O o S; Z3 es CR1 o N; R1 es -H, -C(0)H, -C(0)R20, -C (O) OR30 o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)0R3°, -0C(0)H y -0C(0)R20 o R1 es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : R2 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)0R20, -0C(0)H o -0C(0)R20; cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R30 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o un grupo representado por una fórmula estructural seleccionada entre: 63 49. El compuesto de la reivindicación 48 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. El compuesto de la reivindicación 47 en el que: el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21 o el Anillo A está opcionalmente sustituido con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo Cl-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -0R21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)0R21, -OC(0)H, -OC(0)R21, -(CH2)3R40, -CH2OCH2R40, -OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R40 es -COOH, -P03H2, -S03H, -P02H o -S02H. 51. El compuesto de la reivindicación 50 en el que: el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R40, -CH2OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 52. El compuesto de la reivindicación 50 or 51 en la que cada R20 es independientemente alquilo C1-C3, cada R21 es independientemente alquilo C1-C3, cada R30 es independientemente C1-C3 alquilo y R2 es -H. 53. El compuesto de la reivindicación 48 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. El compuesto de la reivindicación 53 en el que: el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21 o con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R40, -CH2OCH2R40 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R40 es -COOH, -P03H2, -S03H, -P02H o -S02H. 55. El compuesto de la reivindicación 54 en el que cada R21 es independientemente alquilo C1-C3, y R2 es -H. 56. compuesto de la reivindicación 48 en el que compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57. El compuesto de la reivindicación 56 donde: el Anillo A está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -0C (0) R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, C(0)0R21, -0C(0)H o -0C(0)R21 o con un grupo representado por la siguiente fórmula estructural : el Anillo B está sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)OR21, -OC(0)H, -OC(0)R21, (CH2)3R40, -CH2OCH2R4Q o un grupo alquilo C1-C3 group sustituido con hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R40 es -COOH, -P03H2, -S03H, -P02H o -S02H. 58. El compuesto de la reivindicación 57 en el que cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 y R2 es -H. 59. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Z3 y Z4 son independientemente 0 o S; el Anillo C y el Anillo D están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo ,- R3 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H y -0C(0)R20; y cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo, con la condición de que el compuesto no se represente por una fórmula estructural seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 60. El compuesto de la reivindicación 59 en el que el compuesto se representa por la siguiente formula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 61. El compuesto de la reivindicación 60 en el que el Anillo C está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con alquilo C1-C3, halógeno, =0, hidroxilo o alcoxi C1-C3. 62. El compuesto de la reivindicación 61 en el que el Anillo D está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono sustituibles con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -0R21, -C(0)H, -C(0)R21, C(0)OR21, -0C(0)H, -0C(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, hidroxilo, -0R21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -0C(0)R21 y cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 63. El compuesto de la reivindicación 62 en el que R3 es -H. 64. El compuesto de la reivindicación 63 en el que el Anillo C está sin sustituir. 65. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: Z5 y Z6 son independientemente O o S; el Anillo E y el Anillo F están opcional e independientemente sustituidos en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; R6 es -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H y -OC(0)R20; R7 y R8 son independientemente -H, un grupo alquilo C1-C5 o un grupo haloalquilo C1-C5; y cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo, con la condición de que el compuesto se representa por una fórmula estructural distinta de: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 66. El compuesto de la reivindicación 65 en el que Z5 es S y Z6 es O. 67. El compuesto de la reivindicación 66 en el que el Anillo E y el Anillo F están opcional e independientemente sustituidos en uno o más átomos de carbono sustituibles con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR21, -C(0)H, -C(0)R21, -C(0)0R21, -0C(0)H, -OC(0)R21 o un grupo alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, hidroxilo, -OR21, ceto, -C(0)OR21, -OC(0)H o -OC(0)R21; y cada R21 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 68. El compuesto de la reivindicación 67 en el que R6 es -H. 69. El compuesto de la reivindicación 68 en el que R7 y R son independientemente -H o un metilo. 70. Un compuesto representado por la siguiente formule estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X1 y X2 son independientemente CH2, NH u O; X3 es -O-C(O)-, -O-C(S)-, -S-C(O)-, -S-C(S)-, -C(O)-, C(S)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHC(S)- o -C (S)NH- ; Z8 y Z9 son independientemente S u O; el Anillo G está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo; R9 es un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC (O) H y - OC (O) R20 ; R10 y R11 son independientemente -H o un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, -0R20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H y -OC(0)R20; R12 es -H; un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos representados por R21; un grupo aromático monocíclico opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con un grupo representado por R22; o un grupo aralquilo C1-C3 monocíclico opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23; cada R20 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; cada R21 es independientemente halógeno, hidroxilo, OR20, nitro, ciano, -C(0)H, -C(0)R20, -C(0)OR20, -OC(0)H o -OC (O) R20; cada R22 y R23 es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR24, -C(0)H, -C(0)R24, -C(0)OR24, -OC(0)H, -OC(0)R24 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR24, ceto, -C(0)0R24, -OC(0)H o -OC(0)R24 y R24 es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, con la condición de que el compuesto no se represente por una fórmula estructural seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 71. El compuesto de la reivindicación 70 en el que R es -H; un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con un grupo representado por R21; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo representado por R22; o un grupo fenalquilo C1-C3 opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23. 72. El compuesto de la reivindicación 71 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 73. El compuesto de la reivindicación 72 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde O-C (O) - o -C (O) - . 74. El compuesto de la reivindicación 73 en el que el compuesto se representa por la siguiente fórmula estructural : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 75. El compuesto de la reivindicación 74 en el que el Anillo G está opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono del anillo con halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR25, -C(0)H, C(0)R25, -C(0)OR25, -OC(0)H, -OC(0)R25 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR25, ceto, -C(0)OR25, -OC(0)H o -OC(0)R25 y cada R25 es independientemente alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. 76. El compuesto de la reivindicación 75 en el que R9 es un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3. 77. El compuesto de la reivindicación 76 en el que R12 es -H; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo representado por R21; o un grupo bencilo opcionalmente sustituido en cualquiera de uno o más átomos de carbono sustituibles del anillo con R23; R21 halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; cada R23 es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, nitro, ciano, hidroxi, -OR24, -C(0)H, -C(0)R24, C(0)0R24, -0C(0)H, -OC(0)R24 o alquilo C1-C3 sustituido con hidroxilo, -OR24, ceto, -C(0)0R24, -OC(0)H o -OC(0)R24. 78. El compuesto de la reivindicación 77 en el que R10 es metilo, halometilo o hidroximetilo . 79. El compuesto de la reivindicación 78 en el que R9 es alquilo C1-C5; R10 es -C(C1)3; y R12 es alquilo C1-C5 o bencilo .
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