[go: up one dir, main page]

MX2008013174A - Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la fosfoinositido 3' oh quinasa. - Google Patents

Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la fosfoinositido 3' oh quinasa.

Info

Publication number
MX2008013174A
MX2008013174A MX2008013174A MX2008013174A MX2008013174A MX 2008013174 A MX2008013174 A MX 2008013174A MX 2008013174 A MX2008013174 A MX 2008013174A MX 2008013174 A MX2008013174 A MX 2008013174A MX 2008013174 A MX2008013174 A MX 2008013174A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dione
quinolinyl
thiazolidine
cancer
methylidene
Prior art date
Application number
MX2008013174A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gerard Darcy
Steven David Knight
Nicholas D Adams
Stanley J Schmidt
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of MX2008013174A publication Critical patent/MX2008013174A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Se ha inventado un método para inhibir la actividad/función de las PI3 quinasas usando derivados de tiazolidinadiona; también se ha inventado un método para tratar uno o más estados de enfermedad seleccionados entre: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación de plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares mediante la administración de derivados de tiazolidinadiona.

Description

DERIVADOS DE TIAZOLIDINADIONA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFOINOSITIDO 3' OH QUINASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere al uso de derivados de tiazolidinadiona par a la modulación, particularmente la inhibición de la actividad o función de la familia fosfoinosítido 3' OH quinasa (en lo sucesivo PI3 quinasas), convenientemente, de ??3?a, ??3?d, ??3?ß y/o ??3??. De manera adecuada, la presente invención se refiere al uso de tiazolidinadionas en el tratamiento de uno o más estados de enfermedad seleccionados entre: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las membranas celulares representan un gran almacén de segundos mensajeros que pueden alistarse en una diversidad de rutas de transducción de señales. Por lo que respecta a la función y regulación de enzimas efectoras en la ruta de señalización de fosfolipidos, estas enzimas generan segundos mensajeros a partir de las reservas de fosfolipidos de la membrana (PI3 quinasas de clase I (por ejemplo, PI3Kalfa) y son enzimas quinasas de especificidad doble, lo que significa que presentan tanto actividad quinasa de lipidos (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína quinasa, ya que se ha demostrado que son capaces de fosforilar proteínas como sustrato, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular. Estas enzimas de señalización de fosfolípidos se activan en respuesta a una diversidad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones célula-célula), hormonas, citoquinas, virus y neurotransmisores tales como los descritos en el Esquema A presentado más adelante, y también por regulación intracelular por otras moléculas de señalización (interferencias, en las que la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K por acontecimientos de señalización intracelular), tales como, por ejemplo, GTPasas pequeñas, quinasas o fosfatasas. También puede producirse regulación intracelular como resultado de una expresión aberrante o de la ausencia de expresión de supresores de oncogenes celulares o de supresores tumorales. Las rutas de señalización intracelular de fosfolípidos de inositol (fosfoinosítidos) empiezan con la activación de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimerización de receptores, transactivación por receptores heterologos (por ejemplo receptores de tipo tirosina quinasa)), el reclutamiento y la activación de PI3K que incluye la implicación de un receptor transmembrana asociado a proteína G integrado en la membrana plasmática.
PI3K convierte los fosfolipidos de la membrana PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3, que funciona como segundo mensajero. Pl y PI(4)P también son sustratos de PI3K y pueden fosforilarse y convertirse en PI3P y PI(3,4)P2, respectivamente. Además, estos fosfoinosítidos pueden convertirse en otros fosfoinosítidos por fosfatasas con especificidad 5' y con especificidad 3', de esta manera la actividad enzimática de PI3K produce directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en rutas de transducción de señales intracelulares (Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.: Chem. Rev. 101 (8) p. 2365-80 (2001 ) por Leslie et al (2001 ); Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17p, 615-75 (2001 ) por Katso et al. y Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p. 761 -79 (2002) por Toker et al.). Las múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por subunidades reguladoras correspondientes, los patrones de expresión y las funciones específicas de señalización (?1 10a, ß, d y ?) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1 ) p. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso et al., 2001 , mencionado anteriormente). Las isoformas p1 10ot y ß, que están muy relacionadas, se expresan en todas partes, mientras que las formas d y ? se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.). Su expresión también podría regularse de una manera inducible dependiendo del tipo de células, del tipo de tejido y del estímulo así como del contexto de enfermedad. La inducibilidad de la expresión de las proteínas incluye la síntesis de las proteínas así como su estabilización, que se regula en parte por la asociación con subunidades reguladoras. Hasta la fecha se han identificado ocho PI3K de mamífero, y se han dividido en tres clases principales (I, II, y III) basándose en la homología de secuencia, estructura, patrones de unión, modo de activación y preferencia de sustrato. In vitro, las PI3K de clase I pueden fosforilar el fosfatidilinositol (Pl), el fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P) y el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI(3,4)P2) y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3, respectivamente. Las PI3K de clase II fosforilan Pl y fosfatidilinositol-4-fosfato. Las PI3K de clase III sólo pueden fosforilar Pl (Vanhaesebroeck et al., 1997, mencionado anteriormente; Vanhaesebroeck et al., 1999, mencionado anteriormente y Leslie et al, 2001 , mencionado anteriormente) ESQUEMA A: Conversión de P1(4,5)P2 en PIP3 PI3K Q Como se ilustra en el Esquema A anterior, las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) fosforilan el hidroxilo del tercer carbono del anillo de inositol. La fosforilación de fosfoinosítidos que genera Ptdlns en 3,4,5-trifosfato (Ptdlns(3,4,5)P3), Ptdlns(3,4)P2 y Ptdlns(3)P produce segundos mensajeros para una diversidad de rutas de transducción de señales, incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, motilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenación del citoesqueleto, cambios de la forma celular, tráfico de vesículas y rutas metabólicas (Katso et al. , 2001 , mencionado anteriormente y Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) por Stein). La activación de la fosfoinosítido 3??-quinasa mediada por receptores acoplados a proteína G a través de pequeñas GTPasas tales como Gfiy y Ras, y por consiguiente la señalización de PI3K juega un papel central en el establecimiento y coordinación de la polaridad celular y la organización dinámica del citoesqueleto - que conjuntamente proporcionan la fuerza directora para que las células se muevan. La quimiotaxis - el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de atrayentes químicos, también denominados quimioquinas, está implicada en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y alteraciones en la curación de heridas (Immunol. Today 21 (6) p. 260-4 (2000) por Wyman et al.; Science 287 (5455) p. 1049-53 (2000) por Hirsch et al. ; FASEB J. 15(1 1 ) p. 2019-21 (2001 ) por Hirsch et al. y Nat.
Immunol. 2(2) p. 108-15 (2001 ) por Gerard et al.). Los recientes avances conseguidos usando estrategias genéticas y herramientas farmacológicas han proporcionado perspectivas en la señalización y rutas moleculares que median la quimiotaxis en respuesta a receptores acoplados a proteína G activados por quimioatrayentes. La PI3-quinasa, responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y receptores de tipo tirosina quinasa de factores de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (Pl) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de ¡nositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). Sin embargo, ciertos estudios bioquímicos más recientes revelaron que algunas PI3 quinasas de clase I (por ejemplo, la isoforma ??3?? de clase IB) son enzimas quinasas con especificidad doble, lo que significa que presentan tanto una actividad quinasa de lipidos (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína quinasa, y se ha demostrado que pueden fosforilar otras proteínas como sustratos, incluyendo la autofosforilación como un mecanismo regulador intramolecular. Por lo tanto, se cree que la activación de la PI3-quinasa está implicada en una serie de respuestas celulares que incluyen el crecimiento celular, diferenciación y apoptosis (Parker et al., Current Biology, 5 p. 577-99 (1995); Yao et al., Science, 267 p. 2003-05 (1995)). La PI3-quinasa parece estar implicada en varios aspectos de la activación de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad PI3-quinasa asociada con p85 está asociada físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de células T en respuesta a antígenos (Pages et al. , Nature, 369 p. 327-29 (1994); Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). La activación de células T a través de CD28 reduce el umbral de activación por el antigeno y aumenta la magnitud y duración de la respuesta p rol iterativa. Estos efectos están asociados con aumentos en la transcripción de varios genes incluyendo la interleuquina-2 (IL2), un factor de crecimiento importante de células T (Fraser et al. , Science 251 p. 313-16 (1991 )). La mutación de CD28 de tal forma que pueda interaccionar más con la PI3-quinasa conduce a una incapacidad de iniciar la producción de I L2, lo que sugiere un papel crítico para la PI3-quinasa en la activación de células T. ??3?? se ha identificado como mediador de la regulación dependiente de G beta-gamma de la actividad de JNK, y G beta-gamma son subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-llasaca et al. , J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 ( 1 998)). Los procesos celulares en los que las PI3K juegan un papel esencial incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización del esqueleto de actina, el crecimiento de miocitos cardiacos, la estimulación de la glucógeno sintasa por insulina, la inducción de neutrófilos mediada por TNFct y la generación de superóxido, y la migración de leucocitos y la adhesión a células endoteliales. Recientemente, (Laffargue et al., Immunity 16(3) p. 441 -51 (2002)) se ha descrito que ??3?? transmite señales inflamatorias a través de diversos receptores acoplados a G(i) y es importante para la función de los mastocitos. Los estímulos de los leucocitos en el contexto de la inmunología incluyen, por ejemplo, citoquinas, quimioquinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas (J. Cell. Sci. 1 14(Pt 16) p. 2903-10 (2001) por Lawlor et al.; Laffargue et al., 2002, mencionado anteriormente y Curr. Opinión Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) por Stephens et al.). Los inhibidores específicos contra miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas inestimables para descifrar las funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmanina (véase más adelante), se han usado mucho como inhibidores de la PI3-quinasa. Estos compuestos son inhibidores de PI3K no específicos, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las PI3-quinasas de clase I. Por ejemplo, los valores de Cl50 de la wortmanina contra cada una de las diversas PI3-quinasas de Clase I están en el intervalo de 1 -10 nM. De manera similar, los valores de CI5o para LY294002 contra cada una de estas PI3-quinasas son de aproximadamente 15-20 µ? (Fruman et al., Ann. Rev. Biochem., 67, p. 481 -507 (1998)), además son de 5-10 microM sobre la proteína quinasa CK2 y tienen alguna actividad inhibidora sobre las fosfolipasas. La wortmanina es un metabolito fúngico que inhibe irreversiblemente la actividad PI3K por unión covalente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad PI3K por wortmanina elimina la posterior respuesta celular al factor extracelular. Por ejemplo, los neutrófilos responden a la quimioquina fMet-Leu-Phe (fMLP) por medio de la estimulación de PI3K y la síntesis de Ptdlns (3,4,5)P3. Esta síntesis se correlaciona con la activación del estallido respiratorio implicado en la destrucción de neutrófilos de microorganismos invasores. El tratamiento de neutrófilos con wortmanina impide la respuesta de estallido respiratorio inducida por fMLP (Thelen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91 , p. 4960-64 (1994)). De hecho, estos experimentos con wortmanina, así como otras pruebas experimentales, demuestran que la actividad de PI3K en células del linaje hematopoyético, particularmente neutrófilos, monocitos y otros tipos de leucocitos, está implicada en muchas de las respuestas inmunes sin memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica.
LY294002 WORTMANINA Basándose en los estudios que usan wortmanina, existen pruebas de que la función PI3-quinasa también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocitos a través de receptores acoplados a proteínas G (Thelen et al., 1994, mencionado anteriormente). Además, se ha demostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración de neutrófilos y la liberación de superóxido. John M. Janusz et al., en J. Med.
Chem. 1998; Vol. 41 , No. 18, describen derivados de benzofurano inhibidores de ciclooxigenasa. Ahora se sabe bien que la desregulación de oncogenes y genes supresores de tumores contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo, por medio del aumento del crecimiento y la proliferación celular o del aumento de la supervivencia celular. Ahora también se sabe que las rutas de señalización mediadas por la familia PI3K tienen un papel central en varios procesos celulares que incluyen la proliferación y supervivencia, y la desregulación de estas rutas es un factor causante de un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol.. 2001 , 17: 615-617 y Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040). La PI3K de Clase I es un heterodímero consistente en una subunidad catalítica p1 10 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en enzimas de Clase la y de Clase Ib basándose en los patrones reguladores y el mecanismo de regulación. Las enzimas de Clase la consisten en tres subunidades catalíticas distintas (?1 10a, ?1 10ß y ?1 10d) que dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (?85a, p55a, ?50a, ?85ß y ?55?), siendo capaces todas las subunidades catalíticas de interaccionar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3K de Clase la se activan generalmente en respuesta a la estimulación por un factor de crecimiento de receptores de tipo tirosina quinasa, a través de la interacción de los dominios de la subunidad reguladora SH2 con restos de fosfotirosina específicos del receptor activado o proteínas adaptadoras tales como IRS-1 . Pequeñas GTPasas (por ejemplo ras) también están implicadas en la activación de PI3K junto con la activación de receptores de tipo tirosina quinasa. Tanto p1 10a como ?1 1 0ß se expresan constitutivamente en todos los tipos celulares, mientras q ue la expresión de ?1 10d está más restringida a poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la única enzima de Clase Ib consiste en una subunidad catalítica ?1 10? que interacciona con una subunidad reguladora p101 . Además, la enzima de la Clase Ib se activa en respuesta a sistemas de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y su expresión parece estar limitada a los leucocitos. Actualmente hay pruebas considerables que indican que las enzimas PI3K de Clase la contribuyen a la tumorigénesis en una amplia diversidad de cánceres humanos, directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501 ). Por ejemplo, la subunidad p1 10a está amplificada en algunos tumores tales como los de ovario (Shayesteh, et al., Nature Genetics, 1999, 21 : 99-102) y cuello del útero (Ma et al., Oncoqene, 2000, 19: 2739-2744). Más recientemente, se ha asociado la activación de mutaciones dentro de p 10a (gen PIK3CA) con otros diversos tumores tales como los del colon, mama y pulmón (Samuels, et al. , Science, 2004, 304, 554). También se han identificado mutaciones relacionadas con tumores en p85a en cánceres tales como los de ovario y colon (Philp et al., Cáncer Research, 2001 , 6J, 7426-7429). Además de los efectos directos, se cree que la activación de la PI3K de Clase la contribuye a sucesos tumorigénicos que se producen corriente arriba en rutas de señalización, por ejemplo, por medio de la activación dependiente de ligando o independiente de ligando de receptores de tipo tirosina quinasa, sistemas GPCR o integrinas (Vara et al., Cáncer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Los ejemplos de estas rutas de señalización corriente arriba incluyen la sobreexpresión del receptor de tipo tirosina quinasa Erb2 en una diversidad de tumores, que conduce a la activación de rutas mediadas por PI3K (Harari et al., Oncoqene, 2000, 19, 6102-61 14) y la sobreexpresión del oncogén Ras (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). Además, las PI3K de Clase la pueden contribuir indirectamente a la tumorigénesis producida por diversos sucesos de señalización corriente abajo. Por ejemplo, la pérdida de función de la fosfatasa supresora de tumor PTEN que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 de nuevo a PI(4,5)P2 está asociada con una serie muy amplia de tumores por medio de la desregulación de la producción mediada por PI3K de PI(3,4,5)P3 (Simpson y Parsons, Exp. Cell Res., 2001 , 264, 29-41 ). Además, se cree que el aumento de los efectos de otros sucesos de señalización mediados por PI3K contribuye a una diversidad de cánceres, por ejemplo, por activación de AKT (Nicholson y Andeson, Cellular Siqnalinq, 2002, 14, 381-395). Además de un papel en la mediación de la señalización proliferativa y de supervivencia en células tumorales, también hay buenas pruebas de que la enzima PI3K de Clase la también contribuye a la tumorigénesis por medio de su función en células estromáticas asociadas con tumores. Por ejemplo, se sabe que la señalización de PI3K juega un papel importante en la mediación de sucesos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como VEGF (abid et al., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Como las enzimas PI3K de Clase I también están implicadas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinión Investing. Drugs, 2004, 1J3, 1-19), se prevé que los inhibidores de PI3K proporcionen efectos terapéuticos beneficiosos por medio de la inhibición de la invasión de células tumorales y de la metástasis.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): ( en la que R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido; R2 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C 1-C6 sustituido, -COOH, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre. hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1 -6, alquilo C1 -6 sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 sustituido, alquilcarboxi, aminoalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi y ariloxi; n es 0-2; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos. Esta invención también se refiere a un método para tratar cánceres, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Esta invención también se refiere a un método para tratar uno o más estados de enfermedad seleccionados entre: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). En la presente invención se incluyen métodos de coadministración de los compuestos inhibidores de la PI3 quinasa de esta invención con ingredientes activos adicionales.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los presentes compuestos de Fórmula (I) inhiben una o más PI3 quinasas. De manera conveniente, los compuestos de Fórmula (I) inhiben una o más PI3 quinasas seleccionadas entre: ??3?a, ??3?d, ??3?ß y ??3??. Convenientemente, entre los compuestos de Fórmula (I) que son activos como inhibidores de la actividad de la PI3 quinasa están los que tienen la Fórmula (II): II en la que R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido; R2 se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-C6 sustituido, -COOH, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R1 es un heteroarilo monociclico o un heteroarilo monociclico sustituido. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R2 es hidrógeno y R1 es un heteroarilo monociclico o un heteroarilo monociclico sustituido. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R1 es un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 2 nitrógenos. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R2 es hidrógeno y R1 es un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 2 nitrógenos. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R1 es un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, acilo, trifluorometilo, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, ariloxi, acilamino, arilamino; y n es de 0 a 6. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R2 es hidrógeno y R1 es un heteroarilo monociclico opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, acilo, trifluorometilo, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, ariloxi, acilamino, arilamino; y n es de 0 a 6. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R1 es un heteroarilo monociclico que contiene 1 ó 2 nitrógenos, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, acilo, trifluorometilo, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, ariloxi, acilamino, arilamino; y n es de 0 a 6. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R2 es hidrógeno y R1 es un heteroarilo monocíclico que contiene 1 ó 2 nitrógenos, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -C6, acilo, trifluorometilo, -(CH2)nCOOH, ciano, amino, alquilamino, nitro, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, ariloxi, acilamino, arilamino; y n es de 0 a 6. Convenientemente, la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) o (II), donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-6, y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos. Convenientemente, entre los compuestos de la presente invención que son útiles como inhibidores de la actividad de la PI3 quinasa están: (5Z)-5-{[4-(3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}met¡lideno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-4-p¡hdin¡l]-6-quinolinil}metilideno)-1 ,3- tiazolidina-2,4-d¡ona; (5Z)-5-{[4-(6-amino-3-p¡r¡din¡l)-6-qu¡nolinil]metil¡deno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (52)-5-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-morfol¡nil)-3-p¡rid¡n¡l]-6-qu¡nolinil}metilideno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-metil-1-p¡perazinil)-3-p¡rid¡n¡l]-6-qu¡nol¡nil}met¡l¡deno)-1 ,3-tiazolid¡na-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(3-piridazin¡l)-6-quinolin¡l]met¡lideno}-1 ,3-tiazolidina- 2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (52)-5-{[4-(4-p¡r¡d¡nil)-6-quinolin¡l]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; y (5Z)-3-met¡l-5-{[4-(4-p¡ridinil)-6-quinol¡nil]met¡l¡deno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; y/o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos o profármacos de los mismos. Esta invención también se refiere a un método para tratar cánceres, que comprende coadministrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente anti-neoplásico tal como uno seleccionado entre el grupo que consiste en: agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de las rutas de transducción de señales, inhibidores de tirosina quinasas no asociadas a receptores que inhiben la angiogénesis, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular. Esta invención también se refiere a un método para tratar cánceres, que comprende coadministrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un inhibidor de la ruta de transducción de señales tal como uno seleccionado entre el grupo que consiste en: inhibidor de receptores de tipo tirosina quinasa, inhibidor de tirosina quinasas no asociadas a receptores, bloqueante del domino SH2/SH3, inhibidor de serina/treonina quinasa, inhibidor de fosfatidil inositol-3 quinasa, inhibidor de la señalización de mioinositol e inhibidor del oncogén Ras. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando, por ejemplo, por un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, tiene como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal. En las composiciones farmacéuticas de la invención se incluyen compuestos de Fórmula (I). Por el término amino sustituido, como se usa en este documento, se entiende -NR30R40, donde cada uno de R30 y R40 se selecciona independientemente entre un grupo que incluye hidrógeno, alquilo C1-6, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo C3-C7 y cicloalquilo sustituido. Por el término "arilo", como se usa en este documento, a menos que se defina de otra manera, se entiende un sistema de anillos de hidrocarburo aromático. El sistema de anillos puede ser monocíclico o policíclico condensado (por ejemplo, biciclico, tricíclico, etc.). En diversas realizaciones, el anillo arilo monocíclico es C5-C10, C5-C7 o C5-C6, donde este número de carbonos se refiere al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillos. Un sistema de anillos C6, es decir, un anillo fenilo, es un grupo arilo adecuado. En diversas realizaciones, el anillo policíclico es un grupo arilo biciclico, siendo grupos arilo biciclicos adecuados C8-C12 o C9-C10. Un anillo naftilo, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico adecuado. Por el término "heteroarilo", como se usa en este documento, a menos que se defina de otra manera, se entiende un sistema de anillos aromáticos que contiene carbono(s) y al menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policiclico. El grupo heteroarilo monocíclico puede tener de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, donde el anillo policiclico puede contener uniones de anillos condensados, espiro o enlazados. Los anillos heteroarilo monocíclicos pueden contener de 5 a 8 átomos miembros (carbonos y heteroátomos). Los anillos heteroarilo bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos miembros. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, piperazina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno. Por la expresión "heteroarilo monocíclico", como se usa en este documento, a menos que se defina de otra manera, se entiende un anillo heteroarilo monocíclico que contiene 1 -5 átomos de carbono y 1 -3 heteroátomos. Por el término "alcoxi", como se usa en este documento, se entiende -O(alquilo) donde el grupo alquilo es como se describe en este documento, incluyendo -OCH3, -OCH2CH3 y -OC(CH3)3. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se defina de otra manera, pretende indicar un grupo C3-C12 cíclico o policiclico, saturado o insaturado, no aromático. Los ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, como se usan en este documento, incluyen: ciclohexilo, aminociclohexilo, ciclobutilo, aminociclobutilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo, aminociclopentilo y ciclopentilo. Por el término "heterocicloalquilo", como se usa en este documento, se entiende un anillo heterocíclico, monociclico o policíclico, saturado o insaturado, no aromático, que contiene al menos un carbono y al menos un heteroátomo. Los anillos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen: piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina. Los anillos heterocíclicos policíclicos ejemplares incluyen quinuclidina. Por el término "sustituido", como se usa en este documento, a menos que se defina de otra manera, se entiende que el presente resto químico tiene uno o más sustituyentes, convenientemente de uno a cinco sustituyentes, convenientemente de uno a tres, seleccionados entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, amino, trifluorometilo, -(CH2)nCOOH, cicloalquilo C3-C7, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, aciloxi, acilamino, arilamino, nitro, oxo, -CO2R50 y -CONR55R60, donde cada uno de R50, R55 y R60 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; y n es de 0 a 6. Por el término "aciloxi", como se usa en este documento, se entiende -OC(0)alquilo donde el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de sustituyentes aciloxi como se usan en este documento incluyen: -OC(0)CH3, -OC(0)CH(CH3)2 y -OC(0)(CH2)3CH3.
Por el término "acilamino", como se usa en este documento, se entiende -N(H)C(0)alquilo, donde el grupo alquilo es como se describe en este documento. Los ejemplos de sustituyentes N-acilamino como se usan en este documento incluyen: -N(H)C(0)CH3, -N(H)C(0)CH(CH3)2 y -N(H)C(0)(CH2)3CH3. Por el término "ariloxi", como se usa en este documento, se entiende -O(arilo), -0(arilo sustituido), -O(heteroarilo) o -0(heteroarilo sustituido). Por el término "arilamino", como se usa en este documento, se entiende -NH(arilo), -NH(arilo sustituido), -NH(heteroarilo) o -NH(heteroarilo sustituido). Por el término "heteroátomo", como se usa en este documento, se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre. Por el término "halógeno", como se usa en este documento, se entiende un sustituyente seleccionado entre bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro. Por el término "alquilo" y derivados del mismo y en todas las cadenas carbonadas, como se usan en este documento, incluyendo las cadenas alquilo definidas por el término "-(CH2)n", "-(CH2)m" y similares, se entiende una cadena de hidrocarburo saturada o ¡nsaturada, lineal o ramificada, y a menos que se defina de otra manera, la cadena carbonada contendrá de 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de sustituyentes alquilo y alquilo sustituido como se usan en este documento incluyen: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH2-C(CH3)3, -CH2-CF3, -C=C-C(CH3)3l -C=C-CH2-OH, ciclopropilmetilo, -CH2-C(CH3)2-CH2-NH2, -C=C-C6H5, -C=C-C(CH3)2-OH, -CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH, piperidinilmetilo, metoxifeniletilo, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2 y -C=C-CH3. Por el término "tratamiento" y derivados del mismo, como se usa en este documento, se entiende terapia profiláctica y terapéutica. Por el término "coadministración" y derivados del mismo, como se usa en este documento, se entiende administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial por separado de un compuesto inhibidor de PI3 quinasa, como se describe en este documento, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, que se consideran útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo tratamiento con quimioterapia y radiación. La expresión ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en este documento, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente en necesidad de tratamiento para un cáncer. Convenientemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran con proximidad temporal entre sí. Adicionalmente, no importa que los compuestos se administren en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral.
El término "compuesto", como se usa en este documento, incluye todos los isómeros del compuesto. Los ejemplos de dichos isómeros incluyen: enantiómeros, tautómeros y rotámeros. Ciertos compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más átomos quirales, o de lo contrario pueden existir como dos enantiómeros, o dos o más diastereoisómeros. Por consiguiente, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros así como enantiómeros/diastereoisómeros purificados o mezclas enantiomérica/diastereoisoméricamente enriquecidas. Dentro del alcance de la invención también se incluyen los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula I o II anterior, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos, en los que uno o más centros quirales están invertidos. Además, un ejemplo de un tautómero posible es un sustituyente oxo en lugar de un sustituyente hidroxi. Además, como se ha indicado anteriormente, se entiende que dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I o II se incluyen todos los tautómeros y mezclas de tautómeros. Los compuestos de Fórmula (I) se incluyen en las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando está presente un grupo -COOH o -OH, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares en el caso de -COOH, y acetato maleato y similares en el caso de -OH, y los ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, para uso como formulaciones de liberación sostenida o de profármacos. Actualmente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K). Cuando la enzima fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) se inhibe por un compuesto de la presente invención, la PI3K no puede ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como medicamentos, en particular para el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares. De acuerdo con una realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de una o más fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K), convenientemente, de la fosfoinosítido 3-quinasa ? (??3??), de la fosfoinositido 3-quinasa a (??3?a), de la fosfoinosítido 3-quinasa ß (??3?ß) y/o de la fosfoinosítido 3-quinasa d (PI3K8). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados para la modulación, en particular la inhibición de la actividad de las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K), convenientemente la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3Ka). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de trastornos que están mediados por PI3K. Dicho tratamiento implica la modulación - en particular la inhibición o la regulación negativa - de las fosfoinosítido 3-quinasas. Convenientemente, los compuestos de la presente invención se usan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral, tal como meningitis o encefalitis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, apoplejía o afecciones isquémicas, enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea o vasoconstricción. Convenientemente, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o encefalitis. Convenientemente, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, apoplejía o afecciones isquémicas. Convenientemente, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea o vasoconstricción. Convenientemente, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía, afecciones isquémicas, isquemia-reperfusión, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento leucocitario en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, en particular melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y virales agudas y crónicas, sepsis, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón e inflamación de las vías respiratorias pulmonares. Debido a que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como inhibidores de la PI3 quinasa, particularmente los compuestos que inhiben PI3Ka, selectivamente o junto con una o más de PI3K5, ??3?ß y/o ??3??, presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de cánceres. Convenientemente, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, donde el cáncer se selecciona entre: cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñon, de pulmón, de hígado, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de huesos y tiroides. Convenientemente, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, donde el cáncer se selecciona entre: leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica de células T aguda, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica en mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Convenientemente, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, donde el cáncer se selecciona entre: linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, Nnfoma Nnfoblástico de células T, linfoma de Burkitt y linfoma folicular. Convenientemente, la invención se refiere a un método para tratar un cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, donde el cáncer se selecciona entre: neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer de vulva, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer de esófago, cáncer de las glándulas salivares, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (cáncer del estroma gastrointestinal) y cáncer testicular. Cuando un compuesto de Fórmula (I) se administra para el tratamiento del cáncer, el término "coadministración" y derivados del mismo, como se usa en este documento, pretende indicar la administración simultánea o cualquier forma de administración secuencial por separado de un compuesto inhibidor de la PI3 quinasa, como se describe en este documento, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales considerados útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo la quimioterapia o radioterapia. La expresión ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa en este documento, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene o que demuestra tener propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente en necesidad de tratamiento para un cáncer. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran con proximidad temporal entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede administrarse por vía tópica y otro compuesto puede administrarse por vía oral. Típicamente, en el tratamiento de cánceres de la presente invención puede coadministrarse cualquier agente antineoplásico que tenga actividad contra un tumor susceptible de tratamiento. Pueden encontrarse ejemplos de tales agentes en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un especialista habitual en la técnica será capaz de distinguir las combinaciones de agentes que serán útiles basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes antimicrotúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y de pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la ruta de transducción de señales; inhibidores de la angiogénesis que son inhibidores de tirosinas quinasas no asociadas a receptores; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de la señalización del ciclo celular. Son ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para uso en combinación con o coadministrados con los presentes compuestos inhibidores de la PI3 quinasa agentes quimioterapéuticos. Los agentes antimicrotúbulos o antimitóticos son agentes con especificidad de fase activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotúbulos incluyen, pero sin limitación, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Los diterpenoides, que se obtienen a partir de fuentes naturales, son agentes anticancerosos con especificidad de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad ß-tubulina de los microtúbulos, uniéndose a esta proteína. Después, parece inhibirse el desmontaje de la proteina, deteniéndose la mitosis y produciéndose muerte celular como consecuencia de ello. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y su análogo docetaxel. El paclitaxel, 4, 10-d ¡acetato 2-benzoato 3-éster de 5ß,20-ß????- 1 ,2a,4,7p, 10p, 13a-hexa-hidroxitax-1 1-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado a partir del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está disponible en el mercado como una solución inyectable conocida como TAXOL®. Es un miembro de la familia de los terpenos que recibe el nombre de taxano. Se aisló por primera vez en 1971 por Wani et al. (J. Am. Chem, Soc, 93: 2325, 1971 ), que caracterizó su estructura por métodos cristalográficos químicos y de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel de unirse a tubulina, inhibiendo de esta manera el crecimiento de las células cancerosas. Schiff et al., Proc. Nati, Acad, Sci. Estados Unidos, 77: 1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277: 665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981 ). Como revisión de la síntesis y la actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel, véase: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) págs. 219-235. El paclitaxel se ha aprobado para uso clínico en el tratamiento del cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al. , Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991 ; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 1 1 1 : 273, 1989) y para el tratamiento del cáncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797, 1991 ). Es un posible candidato para el tratamiento de neoplasmas de la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (Woo et. al., Nature, 368. 750, 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel produce supresión de médula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cáncer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de la dosificación por encima de una concentración umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995). El docetaxel, (2R,3S)-/V-carboxi-3-fenilisoserina,/\/-terc-butil éster, 13-éster con 4-acetato 2-benzoato de 5ß-20-ß????-1 ,2a,4,7ß, 10ß, 13a- hexahidroxitax-1 1 -en-9-ona, trihidrato; está disponible en el mercado como una solución inyectable con el nombre TAXOTERE®. El docetaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama. El docetaxel es un derivado semisintético del paclitaxel q. v., preparado usando un precursor natural, 10-desacetil-baccatina III, extraída de la aguja del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis del docetaxel es neutropenia. Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos con especificidad de fase obtenidos a partir de la planta vinca pervinca. Los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular por medio de su unión especifica a la tubulina. Por consiguiente, la molécula de tubulina unida no puede polimerizar para formar microtúbulos. Se cree que la mitosis se detiene en metafase produciéndose posteriormente muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero sin limitación, vinblastina, vincristina y vinorelbina. La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponible en el mercado como VELBAN®, en forma de una solución inyectable. Aunque tiene una posible indicación como terapia de segunda línea de diversos tumores sólidos, principalmente está indicada en el tratamiento del cáncer testicular y de diversos linfomas, incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfocíticos e histiocíticos. El efecto secundario limitante de la dosis de vinblastina es la mielosupresión. La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponible en el mercado como ONCOVIN® en forma de una solución inyectable. La vincristina está indicada para el tratamiento de leucemias agudas y también ha encontrado utilidad en regímenes de tratamiento para linfomas malignos de Hodgkin y no Hodgkin. Los efectos secundarios más comunes de la vincristina son alopecia y efectos neurológicos, y en una menor medida también se producen mielosupresión y mucositis gastrointestinal. La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanodioato (1 :2) (sal)], disponible en el mercado como una solución inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintético. La vinorelbina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como el cisplatino, en el tratamiento de diversos tumores sólidos, particularmente en el cáncer macrocítico de pulmón, el cáncer de mama avanzado y cánceres de próstata refractarios a hormonas. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la vinorelbina es la mielosupresión. Los complejos de coordinación de platino son agentes anticancerosos sin especificidad de fase que interaccionan con el ADN. Los complejos de platino entran en las células tumorales, experimentan una reacción de desplazamiento químico por moléculas de agua y forman entrecruzamientos intra- e intercatenarios con el ADN produciendo efectos biológicos adversos en el tumor. Los ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino y carboplatino. El cisplatino, cis-diamínodicloroplatino, está disponible en el mercado como PLATINOL® en forma de una solución inyectable. El cisplatino está indicado principalmente en el tratamiento del cáncer metastásico de testículo y ovario y en el cáncer de vejiga avanzado. Los efectos secundarios limitantes de la dosis principales del cisplatino son nefrotoxicidad, que puede controlarse por hidratación y diuresis, y ototoxicidad. El carboplatino, platino, diamina [1 , 1 -ciclobutano-dicarboxilato(2-)-0,0'], está disponible en el mercado como PARAPLATIN® en forma de una solución inyectable. El carboplatino está indicado principalmente en el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma de ovario avanzado. La supresión de la médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino. Los agentes alquilantes son agentes anticancerosos sin especificidad de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, con el ADN a través de restos nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxílo, e imidazol. Esta alquilación altera la función del ácido nucleico produciendo muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas, tales como ciclofosfamida, melfalán y clorambucilo; alquil sulfonatos tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como dacarbazína. La ciclofosfamida, 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amíno]tetrah¡dro-2H-1 ,3,2-oxazafosforina monohidrato, está disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos con el nombre CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple y leucemias. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de ciclofosfamida más comunes son alopecia, náuseas, vómitos y leucopenia. El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos con el nombre ALKERAN®. El melfalán está indicado para el tratamiento paliativo del mieloma múltiple y el carcinoma epitelial no reseccionable del ovario. El efecto secundario limitante de la dosis más común del melfalán es la supresión de la médula ósea. El clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, está disponible en el mercado como comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfática crónica y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. El efecto secundario limitante de la dosis más común del clorambucilo es la supresión de la médula ósea. El busulfán, dimetanosulfonato de 1 ,4-butanodiol, está disponible en el mercado como MYLERAN® TABLETS. El busulfán está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielógena crónica. El efecto secundario limitante de la dosis más común del busulfán es la supresión de la médula ósea. La carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1 -nitrosourea, está disponible en el mercado como viales individuales de material liofilizado con el nombre BiCNU®. La carmustina está indicada para el tratamiento paliativo como único agente o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la carmustina es la mielosupresión retardada. La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponible en el mercado como viales individuales de material con el nombre DTIC-Dome®. La dacarbazina está indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastásico y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de la enfermedad de Hodgkin. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dacarbazina son náuseas, vómitos y anorexia. Los antibióticos anti-neoplásicos son agentes sin especificidad de fase que se unen o intercalan con el ADN. Típicamente, esta acción produce complejos de ADN estables o la ruptura de la cadena, lo cual altera la función normal de los ácidos nucleicos produciendo muerte celular. Los ejemplos de agentes antibióticos antineoplásicos incluyen, pero sin limitación, actinomicinas tales como la actinomicina, antraciclinas tales como daunorrubicina y doxorrubicina; y bleomicínas. La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina está indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y el rhabdomiosarcoma. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la dactinomicina son náuseas, vómitos y anorexia. La daunorrubicina, hidrocloruro de (8S-cis-)-8-acetil-1 0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,1 1 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12-naftacenodiona, está disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal con el nombre DAUNOXOME® o como un inyectable con el nombre CERUBIDINE®. La daunorrubicina está indicada para la inducción de remisión en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda y el sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la daunorrubicina es la mielosupresión. La doxorrubicina, hidrocloruro de (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicolil, 7, 8,9,10-tetrahidro-6, 8,1 1 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12-naftacenediona, está disponible en el mercado como una forma inyectable con el nombre RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La doxorrubicina está indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la doxorrubicina es mielosupresión. La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopéptidos citotóxicos aislados a partir de una cepa de Streptomyces verticillus, está disponible en el mercado como BLENOXANE®. La bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como único agente o en combinación con otros agentes, del carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Los efectos secundarios limitantes de la dosis más comunes de la bleomicina son toxicidades pulmonar y cutánea. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación, epipodofllotoxinas. Las epipodofllotoxinas son agentes antineoplásicos con especificidad de fase procedentes de la planta mandrágora. Las epipodofllotoxinas típicamente afectan a las células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN produciendo rupturas de las cadenas de ADN. Las rupturas de las cadenas se acumulan y se produce muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero sin limitación, etopósido y tenipósido. El etopósido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-ß-D-glucopiranósido], está disponible en el mercado como una solución inyectable o cápsulas con el nombre VePESID® y se conoce comúnmente como VP-16. El etopósido está indicado como un único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de cánceres testiculares y macrocíticos de pulmón. El efecto secundario más común del etopósido es la mielosupresión. La incidencia de leucopenia tiende a ser más severa que de trombocitopenia. El tenipósido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-ß-D-glucopiranósido] está disponible en el mercado como una solución inyectable con el nombre VUMON® y se conoce comúnmente como VM-26. El tenipósido está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en niños. El efecto secundario limitante de la dosis más común del tenipósido es mielosupresión. El tenipósido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia. Los agentes antineoplásicos antimetabolito son agentes antineoplásicos con especificidad de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis de purinas o pirimidinas y de esta manera limitando la síntesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y se produce muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplásicos antimetabolito incluyen, pero sin limitación, fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina y gemcitabina. El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1 /-/,3H) pirimidinadiona, está disponible en el mercado como fluorouracilo. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de la síntesis de timidilato y también se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado típicamente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. Los efectos secundarios limitantes de la dosis de 5-fluorouracilo son mielosupresión y mucositis. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) y 5-fluorodesoxiuridina monofosfato.
La citarabina, 4-am¡no-1 - -D-arab¡nofuranos¡l-2(1 H)-p¡r¡midinona, está disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y se conoce comúnmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo el alargamiento de la cadena de ADN por la incorporación terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros análogos de citidina incluyen 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis. La mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6/-/-purina-6-tiona monohidrato, está disponible en el mercado como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN por un mecanismo no especificado hasta ahora. La mercaptopurina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresión y la mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina cuando se administra a altas dosis. Un análogo de mercaptopurina útil es azatioprina. La tioguanina, 2-amino-1 ,7-dihidro-6/-/-purina-6-tiona, está disponible en el mercado como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S inhibiendo la síntesis de ADN por un mecanismo no especificado hasta ahora. La tioguanina está indicada como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de tioguanina es mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros análogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fludarabina fosfato y cladribina. La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isómero ß), está disponible en el mercado como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase celular en la fase S bloqueando la progresión de las células a través del límite G1/S. La gemcitabina está indicada en combinación con el cisplatino en el tratamiento del cáncer macrocitico de pulmón localmente avanzado y sola en el tratamiento del cáncer pancreático localmente avanzado. El efecto secundario limitante de la dosis más común de la administración de gemcitabina es mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia. El metotrexato, ácido A/-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino] benzoil]-L-glutámico está disponible en el mercado como metotrexato sódico. El metotrexato presenta efectos de fase celular específicamente en la fase S inhibiendo la síntesis, reparación y/o replicación del ADN por medio de la inhibición de la ácido dihidrofólico reductasa que se necesita para la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato. El metotrexato está indicado como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. Los efectos secundarios esperados de la administración de metotrexato son mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y mucositis. Las camptotecinas, incluyendo la camptotecina y derivados de camptotecina, están disponibles o en desarrollo como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero sin limitación, irinotecan, topotecan y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,1 1 -etilenodioxi-20-camptotecina descritas más adelante. El irinotecan HCI, hidrocloruro de (4S)-4, 1 1 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxi]-1 /- -piranotS'^'.ejjindolizinotl ,2-b]quinolina-3,14(4H,12/-/)-diona está disponible en el mercado como la solución inyectable CAMPTOSAR®. El irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I - ADN. Se cree que se produce citotoxicidad como resultado de rupturas irreparables de la doble cadena producidas por interacción de la topoisomerasa I : ADN : irinotecan o el complejo ternario SN-38 con enzimas de la replicación. El irinotecan está indicado para el tratamiento del cáncer metastásico de colon o recto. Los efectos secundarios limitantes de la dosis del irinotecan HCI son mielosupresión, incluyendo neutropenia y efectos Gl, incluyendo diarrea. El topotecan HCI, monohidrocloruro de (S)-10- [(d¡metilamino)met¡l]-4-et¡l-4,9-d¡h¡drox¡-1 H-pirano[3\4\6 J]¡ndolizino[1 ,2-b]quinolina-3,14-(4H,12/- )-diona, está disponible en el mercado como la solución inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I - ADN y previene el religamiento de rupturas de una sola cadena producidas por la topoisomerasa I en respuesta a la tensión torsional de la molécula de ADN. El topotecan está indicado para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico del cáncer de ovario y microcítico de pulmón. El efecto limitante de la dosis de topotecan HCI es mielosupresión, principalmente neutropenia. También es de interés el derivado de camptotecina de fórmula A que se muestra a continuación, actualmente en desarrollo, incluyendo la mezcla racémica (R,S) así como los enantiómeros R y S: conocido con el nombre químico "7-(4-metilpiperazino-metileno)-10, 1 1-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racémica) o "7-(4-metilpiperazino-metileno)- 0,1 -etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiómero R) o "7-(4-metilpiperazino-metileno)- 0, -etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantiómero S). En las Patentes de Estados Unidos N° 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491 .237 y en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite N° 08/977.217, presentada el 24 de noviembre de 1997, se describen estos compuestos así como compuestos relacionados, incluyendo métodos de fabricación. Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar canceres en los que hay una relación entre las hormonas y el crecimiento y/o ausencia de crecimiento del cáncer. Los ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en el tratamiento de cánceres incluyen, pero sin limitación, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfomas malignos y de leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano útiles en el tratamiento del carcinoma adrenocortical y el carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógenos; progestinas tales como acetato de megestrol útil en el tratamiento del cáncer de mama y el carcinoma endometrial dependientes de hormonas; estrógenos, andrógenos y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida, útiles en el tratamiento del carcinoma prostético y de la hipertrofia prostática benigna; antiestrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS) tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5.681 .835, 5.877.219 y 6.207.716, útiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de hormona luteinizante (LH) y/u hormona estimuladora del folículo (FSH) para el tratamiento del carcinoma de próstata, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida. Los inhibidores de las rutas de transducción de señales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que induce un cambio intracelular. Como se usa en este documento, este cambio es la proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de la transducción de señales útiles en la presente invención incluyen inhibidores de tirosina quinasas de tipo receptor, tirosina quinasas no asociadas a receptores, bloqueantes del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidil inositol-3 quinasas, señalización de mioinositol y oncogenes Ras. Varias proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de restos de tirosilo específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Estas proteínas tirosina quinasas pueden clasificarse en líneas generales como quinasas de tipo receptor o no asociadas con receptores. Las tirosina quinasas de tipo receptor son proteínas transmembrana que tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa. Las tirosina quinasas de tipo receptor están implicadas en la regulación del crecimiento celular y generalmente se denominan receptores de factores de crecimiento. Se ha demostrado que una activación inapropiada o incontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, una actividad aberrante de la quinasa de un receptor de factor de crecimiento, por ejemplo, por sobreexpresión o mutación, produce un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de estas quinasas se ha asociado a un crecimiento tisular maligno. Por consiguiente, los inhibidores de estas quinasas podrían proporcionar métodos de tratamiento de cánceres. Los receptores de los factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFr), tirosína quinasa con dominios de homología al factor de crecimiento de tipo inmunoglobulina y epidérmico (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-l (IGFI), factor estimulador de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph) y el protooncogén RET. Varios inhibidores de receptores de factores de crecimiento están en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleótidos antisentido. Se describen receptores de factores de crecimiento y agentes que inhiben la función de receptores de factores de crecimiento, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, London. Las tirosina quinasas que no son quinasas de receptores de factores de crecimiento se denominan tirosina quinasas no asociadas a receptores. Las tirosina quinasas no asociadas a receptores útiles en la presente invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos anticancerosos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesión focal), Tirosina quinasa de Bruton y Bcr-Abl. En Sinh, S. y Corey, S.J. , (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371 -404, se describen estas quinasas no asociadas a receptores y agentes que inhiben la función de tirosina quinasas no asociadas a receptores. Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes que alteran la unión del dominio SH2 o SH3 en una diversidad de enzimas o proteínas adaptadoras que incluyen la subunidad p85 de PI3-K, quinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. En Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32, se describen dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos anticancerosos. Los inhibidores de serina/treonina quinasas incluyen bloqueantes de la cascada de la MAP quinasa que incluyen bloqueantes de Raf quinasas (rafk), de quinasas reguladas por mitógeno o extracelulares (MEK) y quinasas reguladas extracelulares (ERK); y bloqueantes de miembros de la familia de la proteina quinasa C incluyendo bloqueantes de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota y zeta), de la familia de IkB quinasa (IKKa, IKKb), de la familia de PKB quinasas, miembros de la familia AKT quinasas y quinasas del receptor TGF beta. Estas serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60, 1 101 -1 107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27: 41 -64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cáncer Treatment y Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente de Estados Unidos N° 6.268.391 ; y Martinez-lacaci, L, et al, Int. J. Cáncer (2000), 88(1 ), 44-52. En la presente invención también son útiles inhibidores de miembros de la familia de la fosfatidil inositol-3 quinasa incluyendo bloqueantes de PI3-quinasa, ATM, DNA-PK y Ku. Estas quinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinión in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, CE., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301 -3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; y Zhong, H. et al, Cáncer res, (2000) 60(6), 1541-1545. También son útiles en la presente invención inhibidores de la señalización de mioinositol tales como bloqueantes de la fosfolipasa C y análogos de Mioinositol. Estos inhibidores de señales se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, London.
Otro grupo de inhibidores de la ruta de transducción de señales son inhibidores del oncogén Ras. Estos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa y CAAX proteasas asi como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e ¡nmunoterapia. Se ha demostrado que estos inhibidores bloquean la activación de ras en células que contienen el mutante ras de tipo silvestre, actuando de esta manera como agentes antiproliferativos. En Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30 se describe la inhibición del oncogén Ras. Como se ha mencionado anteriormente, los anticuerpos antagonistas de la unión de ligandos a quinasas de tipo receptor también pueden servir como inhibidores de la transducción de señales. Este grupo de inhibidores de la ruta de transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados contra el dominio de unión al ligando extracelular de tirosina quinasas de tipo receptor. Por ejemplo, el anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (véase Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo Herceptin® erbB2 (véase Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo especifico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. et al, Selective I nhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cáncer Res. (2000) 60, 51 17-5124).
Los inhibidores de la angiogénesis de quinasas no asociadas a receptores también pueden encontrar utilidad en la presente invención. Anteriormente se han descrito inhibidores de la angiogénesis relacionados con VEGFR y TIE2 en relación con los inhibidores de la transducción de señales (los dos receptores son tirosina quinasas asociadas a receptores). La angiogénesis en general está asociada a la señalización de erbB2/EGFR ya que se ha demostrado que los inhibidores de erbB2 y EGFR inhiben la angiogénesis, principalmente la expresión de VEGF. De esta manera, es conveniente la combinación de un inhibidor de erbB2/EGFR con un inhibidor de la angiogénesis. Por consiguiente, pueden usarse inhibidores de tirosina quinasas no asociadas a receptores en combinación con los inhibidores de EGFR/erbB2 de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la tirosina quinasa de tipo receptor), pero se unen al ligando; inhibidores de molécula pequeña de integrina (alfav beta3) que inhibirán la angiogénesis; endostatina y angiostatina (tirosina quinasas no asociadas a receptores) también pueden resultar útiles en combinación con los inhibidores descritos de la familia erb. (Véase Bruns CJ et al (2000), Cáncer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469). Algunos agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de fórmula (I). Hay varias estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmune contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias generalmente están en el campo de vacunaciones contra tumores. La eficacia de las estrategias inmunológicas puede mejorarse en gran medida por medio de la inhibición combinada de rutas de señalización de erbB2/EGFR usando un inhibidor de molécula pequeña. Se encuentra una discusión de la estrategia de vacuna ¡nmunológica/tumoral contra erbB2/EGFR en Reilly RT et al. (2000), Cáncer Res. 60: 3569-3576; y Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cáncer Res. 58: 1965-1971 . En la combinación de la presente invención también pueden usarse agentes usados en regímenes proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2). Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La regulación positiva de bcl-2, por lo tanto, se ha asociado a quimiorresistencia. Ciertos estudios han demostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1 ). Por lo tanto, las estrategias diseñadas para regular negativamente la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado efectos clínicos beneficiosos y ahora están en ensayos de Fase ll/lll, particularmente el oligonucleótido antisentido bcl-2 G3139 de Genta. Estas estrategias proapoptóticas que usan la estrategia de oligonucleótidos antisentido para bcl-2 se describen en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79. Los inhibidores de la señalización del ciclo celular inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de proteína quinasas denominadas quinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas controla la progresión a través del ciclo celular eucariota. Se necesita la activación e inactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK para una progresión normal a lo largo del ciclo celular. Actualmente están en desarrollo varios inhibidores de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, se describen ejemplos de quinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores de las mismas, por ejemplo, en Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):2 5-230. En una realización, el método de tratamiento de cánceres de la invención reivindicada incluye la coadministración de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo y al menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado entre el grupo consistente en agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la ruta de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis que son inhibidores de tirosina quinasas no asociadas a receptores, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular. Como los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como inhibidores de la PI3 quinasa, particularmente los compuestos que modulan/inhiben ??3??, selectivamente o junto con una o más ??3?d, ??3?ß, y/o ??3? , presentan utilidad terapéutica en el tratamiento de un estado de enfermedad seleccionado entre: trastornos autoinrnunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares. Cuando un compuesto de Fórmula (I) se administra para el tratamiento de un estado de enfermedad seleccionado entre: trastornos autoinrnunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos o lesiones pulmonares, el término "coadministración" y derivados del mismo como se usan en este documento, se entiende la administración simultánea o cualquier manera de administración secuencial separada de un compuesto inhibidor de la PI3 quinasa como se describe en este documento, y uno o más ingredientes activos adicionales que se consideran útiles en el tratamiento de trastornos autoinrnunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y/o lesiones pulmonares.
Ensayos biológicos Ensayo de PI3K alfa en perlas Leadseeker SPA Los compuestos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los siguientes ensayos y se descubrió que eran inhibidores de PI3 quinasas, particularmente de PI3Ka. Las actividades (Cl50) contra PI3Ka varían de 1 nM a 500 µ?. El compuesto del ejemplo 1 se ensayó y se descubrió que tenía un valor de Cl50 de 1 nM contra PI3Ka en los ensayos.
Principio del ensayo Las perlas de formación de imagines SPA son microesferas que contienen un material de centelleo que emite luz en la región roja del espectro visible. Como resultado, estas perlas son muy adecuadas para uso con un aparato de formación de imágenes CCD tal como el Viewlux. Las perlas Leadseeker usadas en este sistema son perlas de poliestireno que se han acoplado con polietilenimina. Cuando se añaden a la mezcla de ensayo, las perlas absorben tanto el sustrato (PIP2) como el producto (PIP3). El P33-PIP3 adsorbido producirá un aumento en la señal, medida como ADU (unidades analógico-digitales). Este protocolo detalla el uso de las perlas PEI-PS Leadseeker para ensayos usando His-p1 10/p85 PI3K alfa.
Protocolo de ensayo Los compuestos sólidos típicamente se ponen en placas con 0.1 µ? de DMSO al 100% en todos los pocilios (excepto en las columnas 6 y 18) de una placa de bajo volumen, de fondo plano, de 384 pocilios (Greiner 784075). Los compuestos se diluyen en serie (3 veces en DMSO al 100%) a través de la placa desde la columna 1 a la columna 12 y desde la columna 13 a la columna 24, dejando que las columnas 6 y 18 contengan únicamente DMSO, para producir 1 1 concentraciones para cada compuesto de ensayo. El tampón de ensayo contiene MOPS (pH 6.5), CHAPS y DTT. Se mezclan PI3K alfa y PIP2 (L-alfa-D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2]3-O-unido a fosfo, D(+)-sn-1 ,2-di-O-octanoilglicerilo, CellSignals N° 901 ) y la mezcla se incuba en la placa con compuesto durante 30 minutos antes de iniciar la reacción con la adición de P33-ATP y MgCI2 (reactivos añadidos usando Zoom). Típicamente se preparan pocilios sin enzima (columna 18) para determinar el control bajo. Se añaden perlas PEI-PS Leadseeker en PBS/EDTA/CHAPS (por medio de un Multidrop) para inactivar la reacción y las placas se dejan en incubación durante al menos una hora (típicamente durante una noche) antes de la centrifugación. La señal se determina usando un detector Viewlux y después se importa a un software de ajuste de curvas (Activity Base) para la construcción de curvas de concentración-respuesta. El porcentaje de inhibición de actividad se calculó con respecto a los controles elevados (C1 , 0.1 µ? de DMSO en columna 6, filas A-P)) y los controles bajos (C2, 5 µ? de PIP2 40 µ? en tampón en columna 18, filas A-P) usando 100*(1- (U 1 -C2)/(C 1 -C2)). La concentración de compuesto de ensayo que producía una inhibición de 50% se determinó usando la ecuación y = ((Vmax*x) / (K+x)) + Y2, donde "K" era igual a la Cl50, Los valores de CI50 se convirtieron en valores de pCIso es decir, -log Cl50 en concentración molar.
Ensayos celulares: Día 1 Poner las células en placas antes del mediodía 10K células/pocilio en placas de 96 pocilios transparentes de fondo plano (f. v. 105 µ?) Los últimos cuatro pocilios de la última columna reciben sólo medio Poner en un incubador a 37°C durante una noche Placa del compuesto Preparar en placas de 96 pocilios de fondo redondo de polipropileno; 8 compuestos por placa, titulaciones 1 1 -pt de cada uno (dilución en serie 3x), DMSO en la última columna (0.15% f.c. en las células) 1 5 µ? en el primer pocilio, 10 µ? de DMSO en el resto; coger 5 µ? del primer pocilio y mezclar en el siguiente, continuar a lo largo de la placa (excluyendo la última columna; cerrar con la tapa y poner a 4°C Día 2 Sacar inhibidores de tampón de lisis (4°C/-20°C) y placas de compuesto (4°C), descongelar en la mesa de trabajo; preparar tampón de lavado 1 x Tris (WB) para rellenar el depósito del lavador de placas y completar las reservas de la mesa de trabajo (uso de MiliQ), encender la centrífuga para permitir que se enfríe Bloquear las placas de MSD Preparar 20 mi de solución de bloqueo al 3%/placa (600 mg de bloqueante A en 20 mi de WB), añadir 150 µ?/pocillo e incubar a TA durante al menos 1 h Añadir compuesto (mientras se produce el bloqueo) Añadir 300 µ? de medio de crecimiento (RPMI con Q, 10% de FBS) por pocilio (682x dilución de compuesto) a cada placa de compuesto Añadir 5 µ? de dilución de compuesto en cada pocilio (f.v. 1 10 µ?) en placas duplicadas Poner en un incubador a 37°C durante 30 min Realizar lisados Preparar tampón de Lisis MSD; para 10 mi, añadir 200 µ? de solución de inhibidor de proteasa y 100 µ? de inhibidores de Fosfatasa I y II (Mantener en hielo hasta que esté listo para el uso) Retirar las placas después de la incubación, aspirar el medio con un lavador de placas, lavar una vez con PBS fría y añadir 80 µ? de tampón de Lisis MSD por pocilio; incubar en un agitador a 4°C durante >30min Centrifugar en frío a 2500 rpm durante 10 min; dejar las placas en la centrífuga a 4°C hasta que estén listas para el uso Ensayo AKT doble Lavar las placas (4x con 200 µ?/pocillo de WB en el lavador de placas); golpear ligeramente las placas sobre papel secante para secarlas. Añadir 60 µ? de lisados/pocillo, incubar en un agitador a TA durante 1 h Durante la incubación, preparar Ab de detección (3 ml/placa; 2 mi de WB y 1 mi de solución de bloqueo con Ab a 10 nM); repetir la etapa del lavado como se ha indicado anteriormente Añadir 25 µ? de Ab/pocillo, incubar en un agitador a TA durante 1 h; repetir la etapa de lavado como se ha indicado anteriormente Añadir 150 µ?/pocillo de 1x Tampón de Lectura (diluir 4x solución madre en ddH20, 20 ml/placa), leer inmediatamente Análisis Observar todos los puntos de datos a cada concentración de compuesto. El punto de datos de la mayor concentración de inhibidor debe ser igual o mayor que 70% del control de DMSO. Los valores de CI50 para los ensayos realizados por duplicado deben tener una diferencia menor del doble (sin marca en la plantilla de resumen). Y min debe ser mayor de cero; si los dos mins están marcados en rojo (>35), entonces se dice que el compuesto es inactivo (Cl50 > dosis superior). Si sólo se marca en rojo un min, pero es <50, entonces se dice que la Cl50 es la indicada. No se considerará ningún punto de datos igual o mayor que 30% por fuera de la curva.
Ensayo de Crecimiento/Muerte Celular: Se cultivaron BT474, HCC1954 y T-47D (mama humana) en RPMI-1640 que contenía suero bovino fetal al 10% a 37°C en un incubador con 5% de C02. Las células se dividieron en un matraz T75 (Falcon N° 353136) de dos a tres días antes del ensayo a una densidad que produjo una confluencia de aproximadamente 70-80% en el momento de la recolección para el ensayo. Las células se recogieron usando tripsina al 0.25%-EDTA (Sigma N° 4049). Los recuentos de células se realizaron en suspensión celular usando tinción por exclusión de azul Tripán. Las células después se cultivaron en placas negras de poliestireno de fondo plano de 384 pocilios (Greiner N° 781086) en 48 µ? de medio de cultivo por pocilio a 1 .000 células/pocilio. Todas las placas se pusieron en un medio con 5% de CO2, 37°C durante una noche y los compuestos de ensayo se añadieron al día siguiente. Una placa se trató con CelITiter-Glo (Promega N° G7573) durante un día. Las mediciones y las lecturas en el día O (t = 0) se realizaron como se describe más adelante. Los compuestos de ensayo se prepararon en placas de polipropileno de fondo transparente de 384 pocilios (Greiner N° 781280) con diluciones a la mitad consecutivas. 4 µ? de estas diluciones se añadieron a 105 µ? de medio de cultivo. Después de mezclar la solución, 2 µ? de estas diluciones se añadieron en cada pocilio de las placas de células. La concentración final de DMSO en todos los pocilios fue 0.15%. Las células se incubaron a 37°C con 5% de C02 durante 72 horas. Después de 72 horas de incubación con compuestos, cada placa se reveló y se leyó. Se añadió reactivo CelITiter-Glo a las placas de ensayo usando un volumen equivalente al volumen de cultivo celular en los pocilios. Las placas se agitaron durante aproximadamente dos minutos y se incubaron a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, y la señal quimioluminiscente se leyó en el lector Analyst GT (Molecular Devices). Los resultados se expresaron como un porcentaje de t = 0 y se representaron frente a la concentración de compuesto. La inhibición del crecimiento celular se determinó para cada compuesto por ajuste de la respuesta a la dosis con un ajuste de curvas de 4 ó 6 parámetros usando el software XLfit y determinando la concentración que inhibía 50% del crecimiento celular (gCIso) con Y min como t = 0 e Y max como control de DMSO. El valor de los pocilios sin células se restó de todas las muestras para la corrección con respecto al efecto de fondo.
Referencias adicionales: Los compuestos de la presente invención también pueden ensayarse para determinar su actividad inhibidora en ??3?a, ??3?d, ??3?ß y ??3?? de acuerdo con las siguientes referencias: Para todas las isoformas de PI3K: Cloning, expression, purification, and characterization of the human Class la fosfoinositide 3-kinase isoforms: Meier, T.I.; Cook, J.A.; Thomas, J E.; Radding, JA; Horn, C; Lingaraj, T.; Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35(2), 218, Competitive fluorescence polarization assays for the detection of fosfoinositide kinase and fosfatase activity: Drees, B.E.; Weipert, A.; Hudson, H.; Ferguson, C.G.; Chakravarty, L; Prestwich, G.D. Comb. Chem. High Throughput.Screen., 2003, 6(4), 321.
Para ??3??: Documento WO 2005/01 1686 A1 Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del alcance de esta invención son útiles como inhibidores de la PI3 quinasa en mamíferos, particularmente en seres humanos, que lo necesitan. La presente invención, por lo tanto, proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con la inhibición de la PI3 quinasa, particularmente: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares y otras afecciones que requieren modulación/inhibición de la PI3 quinasa, que comprende administrar un compuesto eficaz de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) también proporcionan un método para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente debido a su capacidad de actuar como inhibidores de PI3. El fármaco puede administrarse a un paciente que lo necesita por cualquier vía de administración convencional, incluyendo pero sin limitación la vía intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradérmica y parenteral. Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se emplean vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o junto con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida acuosa o no acuosa. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo técnicas convencionales de un químico farmacéutico que implican mezcla, granulación y compresión, cuando es necesario, para las formulaciones de comprimidos, o mezcla, relleno y disolución de los ingredientes, cuando es apropiado, para proporcionar los productos orales o parenterales deseados. Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención en una unidad de dosificación farmacéutica como se ha descrito anteriormente estarán en una cantidad eficaz no tóxica, preferiblemente seleccionada del intervalo de 0.001 -100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0.001-50 mg/kg. Cuando se trata un paciente humano que necesita un inhibidor de PI3K, la dosis seleccionada se administra preferiblemente de 1 -6 veces al día, por vía oral o parenteral. Las formas preferidas de administración parenteral incluyen la vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y por infusión continua. Las unidades de dosificación orales para administración humana preferiblemente contienen de 0.05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefiere la administración oral, que usa dosificaciones inferiores. Sin embargo, también puede usarse la administración parenteral, a dosis elevadas, cuando es seguro y conveniente para el paciente. Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica y variarán con el inhibidor de PI3 quinasa particular que se esté usando, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de enfermedad. Otros factores que dependen del paciente particular que se está tratando harán necesario ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el momento de administración. El método de esta invención para inducir la actividad inhibidora de PI3 quinasa en mamíferos, incluyendo seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesita dicha actividad una cantidad eficaz para modular/inhibir la PI3 quinasa de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso como un inhibidor de la PI3 quinasa. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso como un inhibidor de PI3 que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran compuestos de la invención de acuerdo con la presente invención. Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención puede coadministrarse con otros ingredientes activos, incluyendo compuestos que se sabe que tienen utilidad cuando se usan en combinación con un inhibidor de PI3 quinasa. Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su mayor medida. Por lo tanto, los siguientes ejemplos deben considerarse simplemente ilustrativos y de ninguna manera limitantes del alcance de la presente invención.
Detalles Experimentales Preparación Los derivados descritos en este documento se preparan mediante los métodos generales que se describen a continuación: ESQUEMAS/EXPERIMENTALES ESQUEMA I: Condiciones: a) Tributil(vinil)estaño, Pd(PPh3)4, dioxano, reflujo; b) Os04, Nal0 , 2,6-lutidina, í-BuOH, dioxano, H20, ta; c) ácido heteroaril-(R)-borónico, Pd(PPh3)4, K2CO3 2 M, DMF, 100°C; d) 2,4-tiazolidinadiona, piperidina, AcOH, EtOH, µondas, 150°C EJEMPLOS EJEMPLO 1 (S^-S-^r^f^piridinin-S-quinolininmetilidenol-I.S-tiazolidina^^-diona a) 4-cloro-6-etenilquinol¡na Una mezcla de 6-bromo-4-cloroquinolina (6.52 g, 26.88 mmoles; véase J. Med. Chem., 2±, 268 (1978)), tr¡butil(vinil)estaño (8.95 g, 28.22 mmoles) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0.62 g, 0.54 mmoles) en 1 ,4-dioxano (150 mi) se calentó a reflujo durante 2.0 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0-4%:CH2CI2) para dar el compuesto del título (5.1 g) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES)+ m/e 190 [M+H]+. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. b) 4-cloro-6-quinolinacarbaldehido Una mezcla de 4-cloro-6-etenílquinolina (5.1 g, 26.88 mmoles), 2,6-lutidina (5.76 g, 53.75 mmoles), (meta)peryodato sódico (22.99 g, 107.51 mmoles) y tetróxido de osmio (5.48 g de una solución al 2.5% en terc-butanol, 0.538 mmoles) en 1 ,4-dioxano:H20 (350 mi de una mezcla 3:1 ) se agitó durante 3.5 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2CI2) para dar el compuesto del título (4.26 g, 83% en 2 etapas) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES)+ m/e 192 [M+H]+. c) 4-(4-piridinil)-6-quinolinacarbaldehido Una mezcla de 4-cloro-6-quinolinacarbaldehído (3.24 g, 16.92 mmoles), ácido 4-piridilborónico (3.12 g, 25.38 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0.978 g, 0.846 mmoles) y K2C03 acuoso 2 M (7.02 g, 50.76 mmoles, 25.4 mi de una solución 2 M) en DMF (100 mi) se calentó a 100°C durante 3.0 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y NaCI saturado, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5%:CH2CI2) para dar el compuesto del titulo (2.03 g, 51 %) en forma de un sólido castaño. MS (ES)+ m/e 235 [M+H]+. d) (5Z)-5-{[4-(4-piridinin-6-quinolinillmetilidenoV1 ,3-tiazolidina- 2,4-diona Una mezcla de 4-(4-piridinil)-6-quinolinacarbaldehido (0.108 g, 0.463 mmoles), 2,4-tiazolidinadiona (0.0417 g, 0.356 mmoles), piperidina (0.0303 g, 0.356 mmoles) y ácido acético (0.0214 g, 0.356 mmoles) en EtOH (5 mi) se calentó a 150°C durante 30 minutos en un horno microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se secó en un embudo Buchner para dar el compuesto del título (0.0594 g, 50%) en forma de un sólido castaño. MS (ES)+ m/e 334 [M+H]+. ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.08 (d, J = 4.42 Hz, 1 H) 8.80 - 8.88 (m, 2 H) 8.25 (d, J = 8.72 Hz, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 2 H) 7.63 (d, J = 4.42 Hz, 1 H).
EJEMPLO 2 (5Z)-5-(r4-(3-piridin¡l)-6-quinolin¡nmetilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-d¡ona Siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 1 , se preparó el compuesto del título sustituyendo ácido 4-piridinilborónico por ácido 3-piridinilborónico. MS (ES)+ m/e 334 [M+H]+.
EJEMPLO 3 (5Z)-3-metil-5^[4-(4-piridinil)-6-quinolinil1metilideno>-1,3-tiazolid¡na-2,4- diona Siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 1 , se preparó el compuesto del título sustituyendo 3-metil-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona en lugar de 1 ,3-tiazolidina-2,4-diona, para dar un sólido amarillo claro. MS (ES)+ m/e 348 [M+H]+. Como alternativa, algunos ejemplos se prepararon por acoplamiento de Suzuki (o Stille) mediado por paladio de un ácido heteroarilborónico (o heteroarilestannano) con 4-yodo-6-quinolinacarbaldehído (Esquema II). El intermedio de yoduro se preparó por tratamiento del cloruro correspondiente con HCI 4 N, seguido de yoduro sódico. Los heteroaril aldehidos se convirtieron en los compuestos del título siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo 1.
ESQUEMA II: Condiciones: a) HC 4 N en dioxano, ta, 5 min; después Nal, 105°C, 18 h; b) ácido heteroaril-(R)-borónico, Pd(PPh3)4, K2C03 2 M, dioxano, 100°C o c) tributil(heteroaril)estaño, Pd(PPh3)4, dioxano, reflujo.
EJEMPLO 4 (5Z)-5-((4-r2-(metiloxi)-5-pirimidinin-6-quinolinil)met¡lideno)-1,3- tiazolidina-2,4-diona a) 4-yodo-6-quinolinacarbaldehido En un tubo de reacción grande, a una solución de 4-cloro-6-quinolinacarbaldehido (4.26 g, 22.2 mmoles) en propionitrilo (125 mi) se le añadió HCI 4 N en dioxano (2 equiv. de HCI, 1 1 .1 mi, 44.4 mmoles). La solución se agitó durante 15 minutos y se cargó con 3 equiv. de yoduro sódico (10 g, 66 mmoles). El tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 105°C durante una noche. La reacción se controló por LCMS. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo. Después, el sólido bruto se puso en un vaso de precipitados y se añadió bicarbonato sódico saturado con agitación hasta que se alcanzó un valor de pH de 9.5. Después, el sólido se extrajo en cloruro de metileno. Después, la capa de cloruro de metileno se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento de 85%. b) 4-[6-(metiloxi)-3-piridinin-6-quinolinacarbaldehído Una mezcla de ácido 6-(metiloxi)-3-piridinil]borónico (225 mg, 1.5 mmoles), 4-yodo-6-quinolinacarbaldehído (283 mg, 1 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (57 mg, 0.05 mmoles), K2CO3 acuoso 2 M (2.5 mi de una solución 2 M) y dioxano (5 mi)) se calentó a 100°C durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. El dioxano se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla 2:1 de cloruro de metileno/agua y la solución se filtró. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico y el producto bruto se obtuvo por decantación de la solución y evaporación del cloruro de metileno. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (gradiente de metanol al 0-1 %) para dar el compuesto del título (250 mg, 95%). MS (ES)+ m/e 265 [M+H]+.
Después, se preparó (5Z)-5-({4-[2-(metilox¡)-5-pirimidinil]-6-qu¡nolinil}met¡l¡deno)-1 ,3-tiazolid¡na-2,4-d¡ona siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d. MS (ES)+ m/e 365 [M+H]+. Los compuestos 5, 6, 7 y 8 se preparan siguiendo el procedimiento usado para preparar el ejemplo 4.
EJEMPLO 9 (5Z)-5-{f4-(3-piridazinil)-6-quinolininmetilideno>-1l3-tiazolidina-2,4-diona a) 4-(3-piridazinil)-6-quinolinacarbaldehido Una mezcla de 4-yodo-6-qu¡nol¡nacarbaldehído (142 mg, 0.5 mmoles), 3-(tributilestannil)pirid¡zina (220 mg, 0.6 mmoles) y aducto de dicloro-[1 , 1 '-b¡s(difen¡lfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (12.2 mg, 0.015 mmoles) en dioxano (3 mi) se calentó a 100°C durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la reacción se le añadieron trescientos miligramos de gel de sílice y el dioxano se evaporó. El envase seco se cargó por la parte superior de una columna de 10 gramos de sílice cargada en cloruro de metileno y se eluyó con (MeOH al 0-3%:CH2CI2) para dar el compuesto del título (170 mg, 72%) en forma de un sólido. MS (ES)+ m/e 236 [M+H]+.
Después, se preparó (5Z)-5-{[4-(3-piridaz¡nil)-6-qu¡nolinil]metilideno}-1 ,3-t¡azolidina-2,4-diona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d. MS (ES)+ m/e 335 [M+H]+. Se prepararon ejemplos adicionales mediante un acoplamiento de Suzuki mediado con paladio de un bromuro de heteroarilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolinacarbaldehído (Esquema II I). El intermedio de boronato se preparó mediante una reacción mediada con paladio (0) del cloruro correspondiente. Los heteroaril aldehidos se convirtieron en los compuestos del título siguiendo el mismo procedimiento usado para preparar el Ejemplo 1.
ESQUEMA III: Condiciones: a) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano, acetato potásico, aducto de dicloro-[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano, dioxano, 100°C, 18 h; b) (R)-bromuro de heteroarilo (1 .3 equiv.), tetraquistrifenilfosfina paladio (0), K2C03 acuoso 2 M, dioxano, 100°C, 8 h.
EJEMPLO 10 (5Z)-5-(r4-(2-piridinil)-6-quinolinil)metilideno)-1,3-tiazolidina-2,4-diona a) 4-(4,4,5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolinacarbaldehido Una mezcla de 4-cloro-6-quinolinacarbaldeh¡do (2.5 g, 13 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (7 g, 27 mmoles), acetato potásico (5 g, 39 mmoles) y aducto de dicloro-[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y diclorometano (530 mg, 0.0.65 mmoles) en dioxano (30 mi) se calentó a 100°C durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. El dioxano se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla 2:1 de acetato de etilo/agua y la solución se filtró. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico y el producto bruto se obtuvo por decantación de la solución y evaporación del acetato de etilo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (gradiente de metanol al 0-2%) para dar el compuesto del título (2.9 g, 78%). b) 4-(2-piridinil)-6-quinolinacarbaldehido Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-quinolinacarbaldehido (180 mg, 0.64 mmoles), 2-bromopiridina (158 mg, 1 .0 mmoles), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (38 mg, 0.0335 mmoles), K2C03 acuoso 2 M (1 mi de una solución 2 M) y dioxano (4 mi)) se calentó a 100°C durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. El dioxano se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla 2: 1 de cloruro de metileno/agua y la solución se filtró. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato sódico y el producto bruto se obtuvo por decantación de la solución y evaporación del cloruro de metileno. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (gradiente de metanol al 0-2%) para dar el compuesto del título (80 mg, 65%). MS (ES)+ m/e 235 [M+H]+. Después, se preparó (5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tíazol¡dina-2,4-diona siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1 d. MS (ES)+ m/e 334 [M+H]+. Los compuestos 1 1 y 12 se preparan siguiendo el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 10.
Los compuestos de los siguientes ejemplos pueden prepararse fácilmente de acuerdo con el Esquema I o por métodos análogos.
Composición de Cápsulas Ejemplar Una forma de dosificación oral para administrar la presente invención se produce rellenando una cápsula de gelatina dura convencional de dos piezas con los ingredientes en las proporciones que se muestran a continuación en el cuadro I.
CUADRO 1 INGREDIENTES CANTIDADES (5Z)-5-([4-(4-PIRIDINIÜ-6-QUINOLINILlMETILIDENO)- 25 MG 1 ,3-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA LACTOSA 55 MG TALCO 16 MG ESTEARATO DE MAGNESIO 4 MG Composición Parenteral Inyectable Ejemplar Una forma para administrar la presente invención se produce por agitación de 1.5% en peso de (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}- 1 ,3-tiazolidina-2,4-diona en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Composición de Comprimidos Ejemplar Se mezclan y se granulan sacarosa, sulfato de calcio dihidrato y un inhibidor de PI3K como se muestra en el siguiente cuadro II, en las proporciones mostradas, con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con el almidón, el talco y el ácido esteárico; se tamizan y se comprimen en un comprimido.
CUADRO II INGREDIENTES CANTIDADES (5Z)-5-{[4-(4-PIRIDINIÜ-6-QUINOLINILlMETILIDENO)- 20 MG 1 ,3-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA SULFATO DE CALCIO DIHIDRATO 30 MG SACAROSA 4 MG ALMIDÓN 2 MG TALCO 1 MG ÁCIDO ESTEÁRICO 0.5 MG Aunque las realizaciones preferidas de la invención se ¡lustran mediante lo anterior, debe entenderse que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en este documento y que se reserva el derecho a que todas las modificaciones entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES ) en la que R1 es heteroarilo o heteroárilo sustituido; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, acilo, amino, amino sustituido, alquilo C1-6, alquilo C1 -6 sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7 sustituido, alquilcarboxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilcicloalquilo, trifluorometilo sustituido, arilcicloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, nitro, aciloxi, acilamino y ariloxi; n es 0-2; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se selecciona entre un compuesto de fórmula en la que R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es hidrógeno, y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en: (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; 5Z)-3-metil-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(2-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2- (metiloxi)-5-pirimiclinil]-6-quinolinil}metilicieno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2-(met¡lox¡)-4-p¡ridin¡l]-6-qu¡nolin¡l}met¡l¡deno)-1 ,3-t¡azolid¡na-2,4-d¡ona; (5Z)-5-{[4-(6-amino-3-p¡ridin¡l)-6-qu¡nolin¡l]met¡l¡deno}-1 ,3-t¡azolid¡na-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(2-oxo-1 ,2-d¡hidro-4-p¡rid¡nil)-6-qu¡nol¡n¡l]met¡l¡deno}-1 ,3-t¡azolid¡na-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-morfolinil)-3-p¡r¡din¡l]-6-qu¡nol¡n¡l}met¡l¡deno)-1 ,3-tiazol¡dina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-metil-1 -piperaz¡nil)-3-pirid¡n¡l]-6-qu¡nolin¡l}metilideno)-1 ,3-tiazol¡dina-2,4-d¡ona; (5Z)-5-{[4-(3-piridazinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; y (5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pir¡m¡d¡n¡l]-6-qu¡nol¡n¡l}metil¡deno)-1 ,3-tiazolid¡na-2,4-diona¡ y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 6 - Un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo que consiste en: (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona, y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo. 7.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. - El uso de un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato solvato o profármaco del mismo, como se ha definido en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento útil para inhibir una o más fosfatoinosítido 3-quinasas (PI3K) en un mamífero. 9. - El uso de un compuesto de la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento útil para tratar uno o más estados de enfermedad seleccionados entre el grupo que consiste en: trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, alergia, asma, pancreatitis, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, motilidad de los espermatozoides, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares, en un mamífero. 10. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 ; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo; para la elaboración de un medicamento útil para tratar cáncer en un mamífero, en donde el medicamento está adaptado para ser co-administrable con al menos un agente antineoplásico, tal como uno seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos hormonales, inhibidores de la ruta de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis que son inhibidores de tirosina quinasas no asociadas a receptores, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular. 1 1. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde el estado de enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis, infección/inflamación cerebral, meningitis y encefalitis. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde el estado de enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, apoplejía y afecciones isquémicas. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde el estado de enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: aterosclerosis, hipertofia cardiaca, disfunción de miocitos cardiacos, elevación de la presión sanguínea y vasoconstricción. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde el estado de enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía, isquemia-reperfusión, agregación/activación plaquetaria, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, reclutamiento leucocitario en tejido canceroso, angiogénesís, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacterianas y virales agudas y crónicas, sepsis, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, lesiones endoteliales y epiteliales en el pulmón e inflamación de las vías respiratorias pulmonares. 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde la enfermedad es cáncer. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, donde el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer cerebral (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer inflamatorio de mama, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, de cabeza y cuello, cáncer de riñon, pulmonar, hepático, melanoma, cáncer de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de los huesos y cáncer de tiroides. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en: cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de próstata y leucemia. 18. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, donde el mamífero es un ser humano. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde dicha PI3 quinasa es una PI3a. 20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, donde dicha PI3 quinasa es una ??3?. 21.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, donde dicho compuesto se selecciona entre: (5Z)-5-{[4-(4-piridin¡l)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-3-metil-5-{[4-(4-piridinil)-6-qu¡nolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(3-pihdinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazol¡dina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(2-pindinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-6-quinolinil}metilideno)-1 ,3-tiazol¡dina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[2- (metiloxi)-4-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1 ,3-t¡azol¡d¡na-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(6-amino-3-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazoNdina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihidro-4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}metilideno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-6-quinolinil}met'ilideno)- ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-{[4-(3-piridazinil)-6-quinolinil]met¡l¡deno}-1 ,3-t¡azol¡dina-2,4-diona; y (5Z)-5-({4-[2-(metilox¡)-5-pirim¡din¡l]-6-qu¡nolin¡l}met¡l¡deno)-1 ,3-tiazol¡dina-2,4-d¡ona; y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o profármaco de los mismos. 22 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (5Z)-5-{[4-(4-piridinil)-6-quinolinil]metilideno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona, y/o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o profármaco del mismo.
MX2008013174A 2006-04-11 2007-04-11 Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la fosfoinositido 3' oh quinasa. MX2008013174A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79113406P 2006-04-11 2006-04-11
PCT/US2007/066359 WO2007136940A2 (en) 2006-04-11 2007-04-11 Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008013174A true MX2008013174A (es) 2008-10-21

Family

ID=38723938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008013174A MX2008013174A (es) 2006-04-11 2007-04-11 Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la fosfoinositido 3' oh quinasa.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090306074A1 (es)
EP (1) EP2004189A2 (es)
JP (1) JP2009533467A (es)
KR (1) KR20080108611A (es)
CN (1) CN101466377A (es)
AR (1) AR060391A1 (es)
AU (1) AU2007253956A1 (es)
BR (1) BRPI0710004A2 (es)
CA (1) CA2649224A1 (es)
CL (1) CL2007000995A1 (es)
CR (1) CR10354A (es)
EA (1) EA200870426A1 (es)
IL (1) IL194575A0 (es)
MA (1) MA30395B1 (es)
MX (1) MX2008013174A (es)
NO (1) NO20084457L (es)
PE (1) PE20080038A1 (es)
TW (1) TW200815429A (es)
WO (1) WO2007136940A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255115A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Michael Gerard Darcy Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
GB0801416D0 (en) * 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MX2012003779A (es) 2009-09-28 2012-06-01 Glaxosmithkline Llc Combinacion.
RU2458688C1 (ru) * 2011-06-23 2012-08-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Способ коррекции нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов и иммунного статуса у больных с острым панкреатитом
CA2868311C (en) * 2012-03-26 2021-06-22 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) and thiazolidinediones in the treatment of giant cell tumors occurring in a bone or soft tissue or of chondrosarcoma
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
JP6023630B2 (ja) * 2013-04-03 2016-11-09 株式会社ヤクルト本社 チアゾロン誘導体
JP6527822B2 (ja) 2013-09-25 2019-06-05 日本ケミファ株式会社 骨・軟部に発生する巨細胞性腫瘍、軟骨肉腫または骨肉腫の予防、治療または転移の予防のための薬剤、動脈塞栓術用局所注入剤、および、人工骨
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
SG11202012447YA (en) 2018-06-15 2021-01-28 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and uses thereof
TW202134234A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商奈維特製藥公司 雷帕黴素類似物及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2195559A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Takashi Sohda Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
PL373912A1 (en) * 2001-03-07 2005-09-19 Incyte San Diego, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
EP1377976A2 (de) * 2001-03-28 2004-01-07 Bayer Chemicals AG Optischer datenträger enthaltend in der informationsschicht einen merocyaninfarbstoff als lichtabsorbierende verbindung
US20050019825A9 (en) * 2002-03-15 2005-01-27 Qing Dong Common ligand mimics: pseudothiohydantoins
AU2003291613B2 (en) * 2002-04-30 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Aryl-link-aryl substituted thiazolidine-dione and oxazolidine-dione as sodium channel blockers
US20040092561A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
JP2006500327A (ja) * 2002-07-10 2006-01-05 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 精子の運動性を増大させるための化合物の使用
US7846925B2 (en) * 2002-07-10 2010-12-07 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
AU2003291024A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20060106077A1 (en) * 2003-07-18 2006-05-18 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-Modulating compounds and methods of use thereof
ES2328146T3 (es) * 2003-07-28 2009-11-10 Merck Serono Sa 2-imino-4-(tio)oxo-5-policiclovinilazolinas para su uso como inhibidores de p13 quinasas.
EP1654380A4 (en) * 2003-08-14 2009-09-09 Insight Biopharmaceuticals Ltd METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATING HEPARANASE ACTIVATION AND USES THEREOF
EP1771443B1 (en) * 2004-07-01 2009-01-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinoline thiazolinones with cdk-1 antiproliferative activity
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US20080255115A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Michael Gerard Darcy Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007000995A1 (es) 2008-06-27
US20090306074A1 (en) 2009-12-10
PE20080038A1 (es) 2008-02-22
CN101466377A (zh) 2009-06-24
KR20080108611A (ko) 2008-12-15
AR060391A1 (es) 2008-06-11
NO20084457L (no) 2009-01-07
TW200815429A (en) 2008-04-01
WO2007136940A3 (en) 2008-12-04
CR10354A (es) 2008-10-29
IL194575A0 (en) 2009-08-03
EP2004189A2 (en) 2008-12-24
CA2649224A1 (en) 2007-11-29
BRPI0710004A2 (pt) 2011-08-02
WO2007136940A2 (en) 2007-11-29
EA200870426A1 (ru) 2009-04-28
AU2007253956A1 (en) 2007-11-29
JP2009533467A (ja) 2009-09-17
MA30395B1 (fr) 2009-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2404557T3 (es) Derivados de quinolina como inhibidores de la Pl3 cinasa
US20090215818A1 (en) Thiozolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
US20100179143A1 (en) Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
MX2008013174A (es) Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la fosfoinositido 3&#39; oh quinasa.
US20100179144A1 (en) Quinazoline derivatives as p13 kinase inhibitors
US20100204222A1 (en) Pyridopyrimidine derivatives as p13 kinase inhibitors
US20090203732A1 (en) Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
EP2173354A1 (en) Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
JP2011500823A (ja) Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体
EP1993535A2 (en) Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
EP1993537A2 (en) Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
EP1996191A2 (en) Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
US20080255115A1 (en) Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2007103758A2 (en) Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
HK1137938B (en) Quinoline derivatives as pi3 kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal