MX2008012673A - Analogos de 2-metilen-1a-hidroxi-19, 21-dinorvitamina d3 y sus usos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde X1 y X2 se eligen independientemente de H o grupos hidroxi protectores. Tales compuestos se emplean en la preparación de composiciones farmacéuticas y son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones biológicas.

Description

ANÁLOGOS DE 2-METILEN-1 a-HIDROXI-19, 21-DINORVITAMINA Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Está invención se relaciona a los compuestos de la vitamina D y más particularmente a 2-metilen-1 ar-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) y a formulaciones farmacéuticas que incluyen este compuesto. La invención también se relaciona al uso de 2-met¡len-1 -hidrox¡-19,21-dinorv¡tamina D3 o sus sales en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de varias enfermedades. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona natural, 1 a,25-dihidroxi vitamina D3 (también referida como 1 a,25-dihidroxicolecalciferol y calcitriol) y su análogo en la serie ergosterol, es decir, 1 cr, 25-dihidroxi vitamina D2, son conocidos por ser reguladores del calcio altamente potentes en la homeostasis en animales y humanos, y también ha sido establecida su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Muchos análogos estructurales de estos metabolitos han sido preparados y probados, que incluyen ?s-hidroxivitamina D3, 1 s-hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia en la actividad es útil en el tratamiento de una variedad enfermedades como son establecidas en la técnica, tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina-D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas enfermedades malignas (ver por ejemplo, Zemplar, Calcipotriol, MC-903, Dovonex, 22- oxa-?s, 25-(OH)2D3). Slatopolsky, E., Finch, J., Ritter, C, Denda, M., Momssey, J., Brown, A. & DeLuca, H. (1995) Am. J. Kidney Dis. 26, 852-860; Kubodera, N., Sato, K. & Nishii, Y. (1997) in Vitamin D, eds. Feldman, D., Glorieux, F.H. & Pike, J.W. (Academic, New York), Vol. 63, pp. 1071 -1086; Calverley, MJ. (1987) Tetrahedron Lett. 43, 4609^619; Uskokovic, M.R., Studzinski, G.P. & Reddy, S. G. (1997) in Vitamin D, eds. Feldman, D., Glorieux, F.H. & Pike, J.W. (Academic, New York), Vol. 62, pp. 1045-1070; Kensler, T.W., Dolan, P.M., Gange, SJ., Lee, J.-K., Wang, Q. & Posner, G.H. (2000) Carcinogenesis 21 , 1341-1345; Binderup, L, Binderup, E. & Godfredsen, W.O. (1997) in Vitamin D, eds. Feldman, D., Glorieux, F.H. & Pike, J. W. (Academic, New York), Vol. 61 , pp. 1027-1043; Jones, G. (1997) in Vitamin D, eds. Feldman, D., Glorieux, F.H. & Pike, J.W. (Academic, New York), Vol. 58, pp. 973-994; Brown, AJ. & Slatopolsky, E. (1997) in Vitamin D, eds. Feldman, D., Glorieux, F.H. & Pike, J.W. (Academic, New York), Vol. 59, pp. 995-1009; Shankar, V.N., Propp, A.E., Schroeder, N.S., Surber, B.W., Makin, H.LJ. & Jones, G. (2001 ) Arch. Biochem. Biophys. 387, 297-306. Todas estas referencias se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos. Como se discutió anteriormente, la osteodistrofia renal es una osteopatía que ocurre cuando los ríñones fallan para mantener los niveles apropiados del calcio y fósforo en la sangre. La osteodistrofia renal es un problema común en personas con nefropatía y afecta al 90 por ciento de los pacientes sometidos a diálisis. La osteodistrofia renal es más grave en niños porque sus huesos aún están creciendo. La condición hace más lento el crecimiento de los huesos y causa deformidades. Una de tales deformidades ocurre cuando las piernas se doblan hacia adentro hacia otra y entre sí hacia afuera; esta deformidad es referida como "raquitismo renal". Otra consecuencia importante es la baja estatura. Los síntomas pueden ser vistos en el crecimiento de los niños con afección renal incluso antes se comenzaron la diálisis. Los cambios de los huesos por la osteodistrofia renal pueden comenzar muchos años antes de que aparezcan los síntomas en adultos con nefropatía. Los síntomas de la osteodistrofia renal no son usualmente vistos en adultos hasta que han estado en diálisis por varios años. Los pacientes de mayor edad y las mujeres que han pasado por la menopausia están en un mayor riesgo para esta enfermedad porque son ya vulnerables a la osteoporosis, incluso sin la nefropatía. Si se deja sin tratamiento, los huesos gradualmente llegan a ser más delgados y débiles, y una persona con osteodistrofia renal comienza a experimentar dolor de huesos y articulaciones y un riesgo incrementado de fracturas óseas. En adultos sanos, el tejido óseo está siendo continuamente remodelado y reconstruido. Los ríñones desempeñan una función importante en mantener la masa ósea sana y la estructura, porque equilibran los niveles de calcio y fósforo en la sangre. Si los niveles de calcio en la sangre llegan a ser demasiado bajos, las glándulas paratiroídes liberan la hormona paratiroidea (PTH= parathyroid hormone). Esta hormona extrae el calcio de los huesos para elevar los niveles de calcio en la sangre. El exceso de PTH en la sangre causa alteraciones en la homeostasis del calcio y el fósforo. Esto, a su vez, elimina demasiado calcio de los huesos; con el paso del tiempo, la eliminación constante de calcio debilita a los huesos. En ese contexto, el hiperparatiroidismo secundario es caracterizado por una elevación de PTH asociada con niveles inadecuados de la hormona de vitamina D activa. Típicamente, la Vitamina D requiere de dos hidroxilaciones secuenciales en el hígado y en el riñon hasta unirse y activar el receptor de la Vitamina D (VDR = Vitamin D receptor). El activador endógeno VDR, calcitriol [1 ,25(OH)2 D3] es una hormona que se une a los VDRs que están presentes en la glándula paratiroides, intestino, riñon, y hueso para mantener la función paratiroidea y la homeostasis del calcio y el fósforo, y los VDRs son encontrados en muchos otros tejidos, que incluyen próstata, endotelio, y células inmunitarias. El fósforo también ayuda a regular los niveles de calcio en los huesos. Los ríñones sanos retiran el exceso de fósforo de la sangre. Cuando los ríñones dejan de funcionar normalmente, los niveles de fósforo en la sangre llegan a ser muy elevados, dando lugar a niveles más bajos de calcio en la sangre y resultando en la pérdida de calcio de los huesos. Los ríñones sanos producen calcitriol para ayudar al cuerpo a absorber el calcio en la dieta en la sangre y los huesos. Si los niveles de calcitriol caen demasiado bajos, los niveles de PTH incrementan, y el calcio es eliminado de los huesos. El calcitriol y la PTH funcionan juntos para mantener el balance normal de calcio y los huesos sanos. En un paciente con insuficiencia renal, los ríñones dejan de hacer calcitriol, el calcio en la dieta no es absorbido y el calcio es eliminado de los huesos. El control de los niveles de PTH impide que el calcio sea retirado de los huesos. Usualmente, las glándulas paratiroideas hiperactivas son controlables con un cambio en la dieta, tratamientos de diálisis, o medicación. El medicamento clorohidrato de cinacalcet (Sensipar), aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA= Food and Drug Administration) en el 2004, reduce los niveles de PTH por la unión al receptor de calcio que controla la liberación de PTH. Si los niveles de PTH no pueden ser controlados, las glándulas paratiroides necesitarían ser eliminadas quirúrgicamente. Otros tratamientos para la condición incluyen la toma de calcitriol sintético como una pildora o en una forma inyectable. La osteodistrofia renal también puede ser tratada con cambios en la dieta. La reducción de la ingesta del fósforo en la dieta es uno de los pasos más importantes en la prevención de enfermedades óseas. A menudo, los medicamentos tales como el carbonato de calcio (Tums), el acetato de calcio (PhosLo), el hidroctoruro de sevelamer (Ranagel), o el carbonato de lantano (Fosrenol) son prescritos con las comidas y los bocadillos para unir fósforo en el intestino, lo que disminuye la absorción del fósforo en la sangre. Otras opciones de tratamiento para la osteodistrofia renal incluyen el Paracalcitol, el ingrediente activo de Zemplar (inyección de paracalcitol USP), que es una vitamina D sintética biológicamente activa análoga del calcitriol con modificaciones de la cadena lateral y el anillo A (19-nor). Los estudios pre clínicos e in vitro han demostrado que las acciones del paricalcitol están mediadas a través de la unión al VDR, lo que resulta en la activación selectiva de las vías de respuesta de la Vitamina D. El calcitriol y el paracalcitol han mostrado reducir los niveles de la hormona paratiroidea por la inhibición de la síntesis y secreción de la PTH.

La estructura de 1a,25-dihidroxivitamina D3 y el sistema de numeración utilizada para denotar los átomos de carbono en este compuesto son mostrados a continuación. 1a,25-D¡hidroxivitamina D3 = 1a,25-Dih¡droxicolecalc¡ferol = Calcitriol. Típicamente, la clase de los análogos de la vitamina D tales como los compuestos 19-nor de la vitamina D está caracterizada por la ausencia del carbono 19 del grupo metileno exocíclico anillo-A, típico del sistema de la vitamina D. Pruebas biológicas de tales análogos 19-nor (por ejemplo, 1o,25-dihidroxi-l9-nor- vitamina D3) revelaron un perfil de actividad selectiva con potencia elevada en la inducción de la diferenciación celular, y muy baja actividad de la movilización del calcio. Por lo tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades malignas, o para el tratamiento de varios trastornos cutáneos. Dos métodos diferentes de la síntesis de tales análogos 19-nor de vitamina D han sido descritos (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31 , 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991 ), and DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,086,191 ). En las solicitudes de la Patente de los E.U.A. Nos. de Serie 11/669,029 y 1 1/669,053 presentadas el 30 de enero de 2007, (20R, 25S)-2-metilen-19,26-d¡nor-1 ff,25-dihidroxivitamina D3 (NEL) y (20S, 25S)-2-metilen- 19,26-dinor-1 a,25-d¡hidroxivitam¡na D3 (RAK) han sido descritos y que examinados por DeLuca et al. como medicamentos potenciales para el tratamiento de la osteodistrofia renal. En la Patente de los E.U.A. No. 4,666,634, los análogos 2 ß -hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED- 71 ) de 1s,25 -dihidroxi vitamina D3 han sido descritos y examinados por el grupo de Chugai como medicamentos potenciales para la osteoporosis y como agentes anti-tumorales. También ver Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). Otros análogos de anillo-A 2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED- 120, y grupos fluoralquileno) de 1s,25 -dihidroxi vitamina D3 también han sido preparados y probados (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41 , 1 1 11 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1 , 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). Varios análogos de 1 o,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 2-sustituidos también han sido sintetizados, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., Patente de los E.U.A. No. 5,843,928), que exhiben un perfil de actividad selectiva e interesante. Todos estos estudios indican que los sitios de unión a los receptores en la vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos sintetizados de la vitamina D. En un esfuerzo continuo por explorar la clase 19-nor de los compuestos de la vitamina D importantes farmacológicamente, análogos que están caracterizados por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo del carbono 1 (C-1 ), y una cadena lateral corta unida al carbono 20 (C-20) también han sido sintetizados y probados. 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol está descrito en la Patente de los E.U.A. No. 6,566,352 mientras que 1 <7-hidroxi-2-metilen-19-nor-(20S)-homopregnacalciferol esta descrita en la Patente de los E.U.A. No. 6,579,861 y 1 a-hidroxi-2-metilen- 19-nor- bishomopregnacalciferol esta descrita en la Patente de los E.U.A. No. 6,627,622. Todos los tres de estos compuestos tienen la actividad de unión relativamente elevada para los receptores de vitamina D y la actividad de diferenciación celular relativamente elevada, pero poca o ninguna actividad calcémica en comparación con 1 a,25-dihidroxi vitamina D3. Sus actividades biológicas hacen a estos compuestos candidatos excelentes para una variedad de usos farmacéuticos, como se establecen en las patentes '352, '861 y '622. Otros compuestos 19-nor están expuestos en las Solicitudes de Patente de los E.U.A. Números de Serie 10/996,642 y 10/997,698. Todas estas patentes y solicitudes de la patente se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos. Ya que los tratamientos actualmente disponibles, que incluyen compuestos y formulaciones descritas antes tienen varias limitaciones en una mayor o menor medida, nuevos compuestos y formulaciones farmacéuticas son convenientes que curan diversas enfermedades. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona en general 2-metilen-1o-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) y compuestos relacionados, formulaciones farmacéuticas que incluyen SY-44 y el uso de este compuesto en la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de varios estados de enfermedad. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I como se muestra a continuación: en donde Xi y X2 son iguales o diferentes y son seleccionados independientemente de grupos protectores H o hidroxi. En algunas modalidades, X^ y X2 son grupos protectores hidroxi tales como grupos silil-éter, grupos alquilil-éter, grupo alcoxialquilo éter, grupos acetal y grupos éster. En algunas de tales modalidades, X^ y X2 son el grupo t-butildimetilsilil éter (TBDMS), grupo trimetilsilil éter (TMS), grupo trietilsilil éter (TES), grupo Triisopropilsilil éter (TIPS), grupo t-butildifenilsilil éter (TBDPS), grupo tetrahidropirano (THP), grupo metoxietoximetilo (MEM), grupo metoximetilo (MOM), grupo benzil éter, grupo t-butil éter, grupo N-ftalimido acetal (Nphth), isopropllideno, trimetoxi butano, grupo 2,4-dimetilpentano-3-iloxicarbonilo (Doc). Varios de otros grupos protectores hidroxi son conocidos para aquellos con destreza ordinaria en la técnica, por ejemplo ver Jarowicki et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1998, 4005-4037, que se incorpora aquí por referencia para todos los propósitos. En otras modalidades, Xi y X2 son H, tal que el compuesto es 2-metilen-1a-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) que tiene la fórmula II como se muestra a continuación: II Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I o II y un portador farmacéuticamente aceptable. En esta composición farmacéutica la cantidad efectiva comprende desde aproximadamente 0.01 pg a aproximadamente 1 mg del compuesto por gramo de la composición. Más preferentemente, la cantidad efectiva comprende aproximadamente de 0.1 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto por gramo de la composición. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento a un sujeto que sufre de una condición biológica, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I o II, al sujeto, en donde la condición biológica es seleccionada de enfermedades metabóiicas de huesos tales como osteomalacia y raquitismos resistentes a vitamina D; psoriasis; leucemia; cáncer de colón; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer de piel, cáncer de pulmón; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción de hospedero contra injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de la enfermedad celiaca, colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn; una condición de la piel seleccionada de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de la hidratación adecuada dérmica, o insuficiencia de la secreción de sebo; osteodistrofia renal; osteopenia; u osteoporosis, particularmente osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides y osteoporosis de bajo recambio de huesos. En una modalidad ejemplar, la condición biológica es osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis o artritis psoriásica. En otra modalidad ejemplar, la condición biológica es seleccionada de leucemia, cáncer de colón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de pulmón o cáncer de próstata. Aún en otra modalidad preferida, la condición biológica seleccionada de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, la reacción del hospedero versus injerto, o rechazo de trasplantes de órganos. Todavía en otra modalidad ejemplar, la condición biológica es seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de la enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Aún en otra modalidad preferida, la condición biológica es seleccionada de arrugas, falta de la firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación adecuada dérmica, o insuficiente secreción del sebo. Preferentemente también en esta modalidad, la cantidad efectiva del compuesto es administrada al sujeto por vía oral, parenteral, a través de la piel, nasal, rectal, sublingual, o tópica. Aún más preferentemente, la cantidad efectiva del compuesto es administrada por vía intraperitoneal. En esta modalidad, el compuesto es administrado en una dosis desde 0.01 pg por día a 1 mg por día.

Otro aspecto de la invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición biológica seleccionada de enfermedades metabólicas de huesos tales como osteomalacia y raquitismos resistentes a vitamina D; psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer de piel; cáncer de pulmón; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción del hospedero versus injerto; rechazo del trasplante de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de la enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; una condición de la piel seleccionada de las arrugas, la falta de la firmeza adecuada de la piel, la falta de la hidratación adecuada dérmica, o insuficiencia de la secreción del sebo; osteodistrofia renal; osteopenia; u osteoporosis, particularmente osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides y osteoporosis de bajo recambio de huesos. Aún otra modalidad preferida de la presente invención proporciona el compuesto que tiene la fórmula II La invención también enseña una composición farmacéutica que tiene una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula II y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula II en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición biológica seleccionada de enfermedades metabólicas de huesos tales como osteomalacia y raquitismos resistentes a vitamina D; psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer de piel; cáncer de pulmón; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción de hospedero versus injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de la enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; una condición de la piel seleccionada de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación adecuada dérmica, o insuficiente secreción de sebo; osteodistrofia renal; osteopenia; u osteoporosis, particularmente osteoporosis senil, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides y osteoporosis de bajo recambio de huesos. Adicionales objetos, características y ventajas de la invención serán aparentes de la siguiente descripción detallada, dibujos y reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1-5 ilustran varias actividades biológicas de 2-metilen-1a-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (referida como "SY-44" en las Figuras) comparada con aquellas de la hormona nativa 1 s, 25-dihidroxivitamina D3 (referido como "1 , 25(OH)2D3" en las Figuras). La Figura 1 es un gráfico que compara la actividad relativa de SY-44 y 1 ,25(OH)2 D3 para competir por la unión con [3H]-1 ,25-(OH)2-D3 para el receptor de la vitamina D de extensión completa recombinante de rata. La Figura 2 es una gráfica de barras que comparar la actividad de movilización del calcio de los huesos de SY-44 con la 1 ,25(OH)2D3. La Figura 3 es una gráfica de barras que compara la actividad transporte del calcio intestinal de SY-44 con la de 1 ,25(OH)2D3. La Figura 4 es una gráfica que compara el por ciento de diferenciación celular HL-60 como una función de la concentración de SY-44 con la de 1 ,25(OH)2D3. La Figura 5 es un gráfico que compara la actividad de transcripción in vitro de SY-44 con la de 1 ,25(OH)2D3. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Generalmente, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I como se muestra a continuación: en donde Xi y X2 son los mismos o diferentes grupos y son seleccionados independientemente de los grupos protectores H o hidroxi. En algunas modalidades, Xi y X2 son grupos protectores hidroxi tales como grupos silil-éter, grupos alquilo éter, grupo alcoxialquil éter, grupos acetal y grupos éster. En algunas de. tales modalidades, Xi, X2 y X3 son los grupos t-butildimetilsilil éter (TBDMS), grupo trimetilsilil éter (TMS), grupo trietilsilil éter (TES), grupo Triisopropilsilil éter (TIPS), t- butildifenilsilil éter (TBDPS), grupo tetrahidropirano (THP), grupo metoxietoximetilo (MEM), grupo metoximetilo (MOM), benzil éter, t-butil éter, grupo N-ftalimido acetal (Nphth), isopropilideno, trimetoxi butano, grupo 2,4-dimetilpentano-3-¡loxicarbonilo (Doc). Como se discutió anteriormente, varios otros grupos hidroxi protectores son conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la técnica, por ejemplo ver Jarowicki et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1998, 4005-4037, que se incorpora aquí por referencia para todos los propósitos. También como aquí se utiliza, el término "grupo protector hidroxi" significa cualquier grupo comúnmente utilizado para la protección temporal del grupo funcional hidroxi (-OH), tal como, pero no esta limitado a, los grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsilil (de aquí en adelante referido simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxi-alquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son los grupos alquil-O-CO-tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como un grupo benzoilo, o un grupo benzoilo halo, nitro o alquilo-sustituido. Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t- butilsililo y radicales análogos sililo alquilados. El término "arilo" especifica un grupo fenilo-, o un alquilo-, nitro- o halo- sustituido. Una lista extensa de los grupos protectores para la funcionalidad hidroxi es encontrada en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3a Ed, 1999) que puede ser agregada o removida utilizando los procedimientos que se establecen en ella y que aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como se establece aquí completamente. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos anteriores comúnmente utilizados para la protección temporal o permanente de los grupos funcionales hidroxi, por ejemplo, el grupo sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como son descritos previamente. En otras modalidades, Xi y X2 son H tal que el compuesto es 2-metilen-1 a-hidroxi-19,21-dinorvitamina D3 (SY-44) que tiene la fórmula II como se muestra a continuación: El compuesto de la fórmula II (SY-44) exhibe un patrón deseado y altamente ventajoso de actividad biológica. Este compuesto es caracterizado por una unión relativamente elevada a los receptores de vitamina D, y significante actividad de transporte de calcio intestinal en comparación con la de 1o,25-dihidroxivitamina D3, y tiene buena capacidad para movilizar el calcio de los huesos, en comparación con 1 ,25-dihidroxivitamina D3. Por lo tanto, este compuesto puede caracterizarse por tener significante actividad calcémica. Por lo tanto, es útil como una terapia para el tratamiento de enfermedades metabólicas de huesos. El compuesto de la invención es también adecuado especialmente para el tratamiento y la profilaxis de desordenes humanos que son caracterizados por un desequilibrio en el sistema inmunológico, por ejemplo en las enfermedades autoinmunes, que incluyen a la esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción del hospedero versus injerto, y al rechazo de los trasplantes de órganos; y, además, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que son tratadas con el compuesto la invención. El compuesto anterior también se caracteriza por la actividad de diferenciación celular relativamente elevada. Por lo tanto, este compuesto también proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como un agente anti-cáncer, especialmente en contra de la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de pulmón y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente elevada, éste compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de varias condiciones de la piel que incluyen las arrugas, la falta de la hidratación adecuada dérmica, es decir, piel seca, la falta de la firmeza adecuada en la piel, es decir, piel holgada, y la insuficiencia de la secreción del sebo. El uso de este compuesto, por lo tanto, no solamente resulta en la humectación de la piel sino también mejora la función barrera de la piel. Los compuestos de la invención son utilizados para preparar formulaciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen un compuesto de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Tales formulaciones farmacéuticas y medicamentos son utilizados para tratar varios trastornos biológicos tales como los que son descritos aquí. Los métodos para el tratamiento de tales trastornos típicamente incluyen la administración, de una cantidad efectiva del compuesto en una cantidad apropiada de una formulación farmacéutica o un medicamento que incluye el compuesto, a un sujeto que sufre del trastorno biológico. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero. En algunas de tales modalidades, el mamífero seleccionado de un corredor, un primate, un bovino, un equino, un canino, un felino, un ursino, un porcino, un conejo o un conejillo de Indias. En algunas de tales modalidades, el mamífero es una rata o es un ratón. En algunas modalidades, el sujeto es un primate tal como, en algunas modalidades, un humano. El compuesto está presente en una composición para tratar las enfermedades antes mencionadas y los trastornos están en una cantidad de aproximadamente 0.01 pg/gm a aproximadamente 1 mg/gm de la composición, preferentemente de aproximadamente de 0.1 pg/gm a aproximadamente 500 pg/gm de la composición, y es administrada por vía tópica, a través de la piel, por la vía oral, o parenteral en dosis de aproximadamente 0.01 pg/día a aproximadamente 1 mg/día, preferentemente de aproximadamente 0.1 pg/día a aproximadamente 500 pg/día. En una modalidad, la invención proporciona compuestos II como se muestra a continuación: En una modalidad preferida2-metilen-1 a-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) fue sintetizada y probada, y es útil en el tratamiento de una variedad de condiciones biológicas como aquí se describe. La preparación de 2-metilen-1a-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) puede lograrse al condensar una cetona tipo Windaus-Grundmann bicíclica apropiada (III) con fosfina óxido alílico IV seguido por desprotección (separación de los grupos ?? y Y2). Otros compuestos de la presente invención se sintetizan de manera similar.

En óxido de fosfina IV, Y1 e Y2 de preferencia son grupos protectores hidroxi tales como grupos protectores sililo. En una modalidad preferida, el grupo trietilsililo (TES) y el grupo t-butildimetilsililo (TBDMS), son ejemplos de grupos hidroxi protectores particularmente útiles. El proceso descrito anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado efectivamente para la preparación de diversos compuestos de vitamina D (ver Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51 , 1264 (1986); J. Org. Chem. 51 , 1269 (1986); DeLuca et al., patente de los E.U.A. No. 5,086,191 ; DeLuca et al., patente de los E.U.A. No. 5,536,713; y DeLuca et al., patente de los E.U.A. No. 5,843,928, todas las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se establecieran aquí). Fosfina óxido IV es un reactivo conveniente que puede utilizarse para preparar una gran cantidad de compuestos 19-nor vitamina D y se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos por Sicinski et al., J. Med. Chem., 41 , 4662 (1998), DeLuca et al, patente de los E.U.A. No. 5,843,928; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991 ); y DeLuca et al., patente de los E.U.A. No. 5,086,191. El Esquema I muestra el procedimiento general para sintetizar fosfina óxido IV como se establece en la patente de los E.U.A. No. 5,843,928, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad como si se estableciera por completo. Modificación del método mostrado en el Esquema I se utiliza para producir una gran cantidad de análogos de vitamina D, como será aparente para aquellos con destreza en la especialidad. Por ejemplo, una amplia variedad de compuestos de fosfonio se utiliza en lugar de MePh3P+Br" utilizado para convertir la cetona B en alqueno C. Ejemplos de estos compuestos incluyen EtPh3P+Br", PrPh3P+Br", y compuestos generalmente preparados por la reacción de trifenilfosfina con un alquil haluro, un alquenil haluro, un hidroxialquil haluro protegido y un hidroxi alquenil haluro protegido. Alquenos preparados utilizando este procedimiento pueden entonces transportarse para preparar un fosfina óxido en una forma análoga a la utilizada para preparar fosfina óxido H en el Esquema I. En forma alterna, un alqueno análogo al compuesto C del Esquema I se reduce con (Ph3P)3RhCI y H2 para proporcionar otros análogos de vitamina D. Ver, la patente de los E.U.A. No. 5,945,410 y Sicinski, R. R. et al., J. Med. Chem., 41 , 4662-4674 (1998) ambas de las cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Por lo tanto, el procedimiento para formar la fosfina óxido mostrado en el Esquema I se utiliza para preparar una amplia variedad de análogos de vitamina D además del compuesto de la presente invención.

Esquema I Me3S¡CH2C02Me LDA Hidraindanonas de la estructura III pueden prepararse por métodos conocidos o métodos adaptados como será fácilmente aparente para una persona con destreza en la técnica y descritos aquí. Ejemplos específicos de algunas cetonas bicíclicas importantes utilizadas para sintetizar vitamina D y análogos son los descritos por Mincione et al., Synth. Commun 19, 723, (1989); y Peterson et al., J. Org. Chem. 51 , 1948, (1986). En una modalidad preferida, la cetona III (14) y el compuesto de la Fórmula II (SY-44) (17) se prepararon por el siguiente Esquema II, como se muestra a continuación: Esquema II (I) 03, MeOH. pi ; NaBH4, 76%. (¡i) ?¾0, EtjN, DMAP. CH2CI2, 97%. (iii) TESOTf, 2,6-lutidina. CH-CI2. (iv) MeONa/MeOH, 97% de 2. (v) S03/p¡ , DMSO, Et3N, CH-Clj, 78%. (vi) 02, í-BuOK, /-BuOH, 67%. (vii) ro-CPBA, Ciclohexano , 58%.(vüi) MeONa/MeOH, MeOH, 90%. (ix) PDC, PPTS, CH2CI2, 85%. (x) 10, f-BuOK. THF, 63%. (xi) 5% Pd C, EtOAc, 93%. (xii) CSA, r»-BuOH. 98%. (xiii) PDC, PPTS, CHjCIj. 80%. (xiv) 16, Phü, THF, 90%. (xv) CSA, n-BuOH, 11% de 14.

Un proceso total para sintetizar compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina D se ilustra y describe en la patente de los E.U.A. No. 5,843,928, patente de los E.U.A. No. 6,627,622, patente de los E.U.A. No. 6,579,861 , patente de los E.U.A. No. 5,086,191 , patente de los E.U.A. No. 5,585,369, y patente de los E.U.A. No. 6,537,981 , que aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se establecieran completas aquí. Compuestos de la fórmula I y fórmula II, pueden prepararse utilizando los métodos mostrados en los esquemas I y II. Para el compuesto de la fórmula II, el material de partida, compuesto 10, se preparó utilizando procedimientos conocidos como se ilustra a continuación en el esquema III. Ver también, Andrzej R. Daniewski y Wen Liu, J. Org. Chem. 66, 626- 628 (2001 ), que aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se establecieran completas aquí. Esquema III: (i) TsCI, Et3N, DMAP, CH2CI2, 96%. <ii) LiBr, DMF, 55%. (iii) Ph3P. PhMe. 81%.

Los siguientes ejemplos ilustran síntesis y actividad biológica de los compuestos selectos que se proporcionan en la presente invención. Estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no habrán de considerarse que limitan el alcance de la invención. Ejemplo I: SÍNTESIS DE SY-44 Des-A,B-23,24-dinorcolan-8/?,22-diol (1 ). Una solución de vitamina D2 (5 g; 12.7 mmoles) en metanol (400 mL) y piridina (5 mL) se enfría a -78 °C mientras que se purga con argón. La corriente de argón se detiene y la corriente de ozono se pasa hasta que aparece color azul. La solución se purga con oxígeno hasta que el color azul desaparece y trata con NaBH4 (1 .2 g; 32 mmoles). Después de 20 min, la segunda porción de NaBH4 (1 .2 g; 32 mmoles) se agrega y la reacción se deja que caliente a temperatura ambiente. La tercer porción de NaBH4 (1 .2 g; 32 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutraliza con 70 mL de agua y concentra al vacío. El residuo se extrae con cloruro de metileno (3 x 100 mL). La fase orgánica se lava con solución acuosa 1 M de HCI (2 x 100 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL), seca sobre MgS04 anhidro y concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (25% etil acetato/hexano) para dar como resultado 2.05 g (9.69 mmoles; 76% de rendimiento) de diol 1 como cristales blancos. [a]D = + 56.0 (c 0.95, CHCI3); p.f. 110 -1 11°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (3H, s), 1 .03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.38 (1 H, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.8 Hz), 3.64 (1 H, dd, J = 10.5 Hz, J = 3.2 Hz), 4.09 (1 H, d, J = 2.3 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 13.6, 16.6, 17.4, 22.6, 26.6, 33.5, 38.2, 40.2, 41.3, 52.3, 52.9, 67.8, 69.2; MS (El) m/z 212 (M+, 2), 194 ( 17), 179 (18), 163 (10), 135 (19), 125 (34), 111 (100); masa exacta calculada para C13H220 ([M - H20]+) 194.1671 , encontrado 194.1665. Des-A,B-22-(acetoxi)-23,24-d¡norcolan-8/?-ol (2). A una solución agitada de 1 (3.50 g, 16.5 mmoles) y DMAP ( 100 mg) en trietilamina (3.00 mL, 1 .67 g, 21 .6 mmoles) y cloruro de metileno (300 mL), se agrega anhídrido acético (1 .54 mL, 2.18 g, 16.5 mmoles) por gotas a 0°C. La mezcla de reacción se mantiene a 4°C durante la noche. Se retiran solventes bajo presión reducida y el residuo se redisuelve en cloruro de metileno a (200 mL), lava con solución acuosa al 10% de HCI (50 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y concentra bajo presión reducida para dar 4.06 g (16.0 mmoles; 97% rendimiento) de 2 como cristales blancos. [a]D = +33.7 (c 0.90), CHCI3); p.f. 78 - 80°C; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 0.96 (3H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (3H, s), 3.77 ( IH, dd, J - 10.6 Hz, J = 7.7 Hz), 4.06 (1 H, dd, J = 10.6 Hz, J = 3.3 Hz), 4.11 (1 H, br s); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) ¿ 13.5, 17.0, 17.4, 21 .0, 22.5, 26.6, 33.5, 35.3, 40.2, 41 .9, 52.3, 53.2, 69.1 , 69.4, 171 .4; MS (El) m/z 254 (M+, 2), 236 (5), 205 (2), 194 (12), 176 (22), 161 (14), 135 (16), 125 (34), 1 11 ( 100); masa exacta (ESI) calculada para C15H2303Na ([M + Na]+) 277.1780, encontrada 277.1791. Des-A, B-22-(acetoxi)-8^-[(trietilsilil)oxi]-23,24-dinorcolano (3). A una solución agitada de 2 (4.00 g, 16.6 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) y 2,6-lutidina (2.67 mL, 2.46 g, 23.0 mmoles) se agrega trietilsilil trifluorometansulfonato (4.52 mL, 5.28 g, 20.0 mmoles) por gotas bajo argón a -50 °C. Después de 30 min., cloruro de metileno húmedo (5 mL) y agua (80 mL) se agregan. La mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (3 x 120 mL) y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de CuS04 (50 mL), seca sobre Na2S04 anhidro y concentra bajo presión reducida para dar el crudo 3 como aceite. [a]0 = +42.2 (c 1 .25, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ó 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.93 (3H, s), 0.95 (9H, t, J = 8.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 (3H, s), 3.77 (1 H, dd, J = 10.6 Hz, J = 7.5 Hz), 4.04-4.07 (2H, m); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) ó 4.9, 6.9, 13.5, 17.1 , 17.6, 21 .0, 23.0, 26.8, 34.6, 35.4, 40.6, 42.2, 52.8, 53.4, 69.2, 69.6, 171.4; MS (El) m/z 368 (M+, 4), 339 (30), 325 (15), 177 (89), 145 (100); masa exacta calculada para C2iH4o03S¡ 368.2747, encontrada 368.2748. Des-A,B-8yS-[(triet¡lsilil)ox¡]-23,24-dinorcolano-22-ol (4). A una solución agitada del crudo 3 en metanol (100 mL), solución al 10% de metanolato de sodio en metanol (20 mL) se agrega por gotas. Después de 2 horas, se agregan solución acuosa saturada de NH4CI (20 mL) y agua (60 mL) y la mezcla se extrae con CH2CI2 (5 x 100 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S0 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica en columna de gel de sílice (10 - 20% etil acetato/hexano) para dar 5.25 g (16.1 mmoles; 97% rendimiento de 2) de 4. [a]D = +40.3 (c 1 .00, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.93-0.97 (12H, m), 1 .02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.8 Hz), 3.63 (1 H, dd, J = 10 Hz, J = 3.0 Hz), 4.04 (1 H, d, J = 1.8 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6 4.9, 6.9, 13.6, 16.6, 17.6, 23.0, 26.8, 34.6, 38.3, 40.6, 42.1 , 52.8, 53.1 , 68.0, 69.3; MS (El) m/z 326 (M+, 10), 31 1 (2), 297 (93), 283 (36), 225 (16), 193 (21 ), 177 (100); masa exacta calculada para C19H3802S¡ 326.2641 , encontrada 326.2639. Des-A,B-89-[(trietilsilil)oxi]-23,24-dinorcolan-22-al (5). Complejo trióxido de azufre-piridina (7.42 g, 46.5 mmoles) se agrega a la solución agitada de 4 (2.32 g, 7.02 mmoles) en trietilamina (5.46 mL, 3.94 g, 39.0 mmoles), DMSO anhidro (8.0 mL) y CH2CI2 anhidro (40 mL) a 0°C bajo argón. Después de 20 min., se agrega cloruro de metileno (150 mL) y la mezcla de reacción se lava con solución acuosa saturada de CuS04 (40 mL) y agua (40 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica en gel de sílice (0.5 - 2% etil acetato/hexano) para dar 1.80 mg (5.56 mmoles; 78% rendimiento) de 5. [a]0 = +42.6 (c 1.15, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.57 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.94-0.98 (12H, m), 1 .10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35 (1 H, m), 4.07 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 9.58 (1 H, d, J = 3.2 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6 5.0, 6.9, 13.4, 13.9, 17.6, 23.3, 26.2, 34.6, 40.6, 42.7, 49.1 , 51.8, 52.5, 53.2, 69.1 , 205.3; MS (El) m/z 324 (M+, 4), 31 1 (12), 295 (100); masa exacta calculada para C17H3102Si ([M - C2H5J+) 295.2093, encontrada 295.2086. Des-A, B-8 ?-[(trietilsilil)oxi]-pregnan-20-ona (6). A través de una solución de ter-butanolato de potasio (3.7 g; 33 mmoles) en ter-butanol (90 mL), se pasa oxigeno por 15 min. Después, una solución de 5 en ter-butanol (45 mL) se agrega por gotas que se purgan con oxígeno. Solución acuosa saturada de NH4CI (80 mL) y agua (50 mL) se agrega y los productos de reacción se extraen con Et20 (5 x 150 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04, anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (3 -6% etil acetato/hexano) para dar 1.14 g (3.68 mmol; 67% rendimiento) de 6. [a]D - +107.1 (c 0.80, CHCI3); H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.85 (3H, s), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.47 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 4.07 (1 H, d, J - 2.3 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 4.9, 6.9, 15.3, 17.6, 21 .8, 23.1 , 31 .5, 34.4, 39.9, 43.7, 53.3, 64.5, 68.9, 209.5; MS (El) m/z 310 (M\ 50), 281 (84), 21 1 (73), 173 (94), 87 (100); masa exacta calculada para C18H3402Si 310.2328, encontrada 310.2332. Des-A, B-8/S-[(trietilsilil)oxi]-testosterona acetato (7). A una solución agitada de 6 en ciclohexano (50 mL) se agrega ácido meta-cloroperbenzóico (77% max.; 1.5 g) a 0°C. Después, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita por 5 días. Las siguientes porciones de ácido meta-cloroperbenzóico (1.0 g, 0.8 g y 0.6 g) se agregan después de 1 día, 2 días y 4 días, respectivamente. La suspensión se separa por filtración y el filtrado se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (1 -3% etil acetato/hexano) para dar 0.89 g (2.73 mmoles; 58% rendimiento) de 7. [a]D = +18.7 (c 0.9, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 0.56 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.1 1 (3H, s), 2.03 (3H, s), 4.05 (1 H, d, J = 2.0 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) 6 4.9, 6.9, 13.6, 17.2, 21 .2, 22.2, 26.7, 34.5, 37.8, 42.0, 47.8, 69.0, 82.9, 171 .3; MS (El) m/z 326 (M+, 3), 297 (18), 283 (8), 145 (70), 135 (100); masa exacta calculada para C18H3403S¡ 326.2277, encontrada 326.2269. Des-A,B-8 /?-[(trietilsilil)oxi]-testosterona (8). 7 (972 mg; 2.98 mmoles) se disuelve en metanol (25 mL) y trata con solución al 10% de metóxido de sodio en metanol (5 mL) por 2.5 h. Solución acuosa saturada de NH4CI (10 mL) y agua (15 mL) se agregan y el producto se extrae con dicloruro de metileno (5 x 75 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (5 -15% etil acetato/hexano) para dar 764 mg (2.69 mmoles; 90% rendimiento) de 8. [a]D = +39.6 (c 0.95, CHCI3); p.f. 95 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 0.56 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.96 (3H, s), 3.56 (1 H, m), 4.02 (1 H, d, J - 2.4 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 5.0, 6.9, 12.4, 17.3, 22.2, 29.9, 34.6, 37.5, 42.2, 48.1 , 69.1 , 82.2; MS (El) m/z 284 (M+, 9), 255 (100), 237 (40), 135 (42), 103 (66); masa exacta calculada para C14H2702Si ([M - C2H5]+) 255.1780, encontrada 255.1770. Des-A,B-8/?-[(trietilsilil)oxi]-androstan-17-ona (9). A una solución agitada de 8 (760 mg; 2.68 mmoles) y PPTS (30 mg; 0.12 mmol) en dicloruro de metileno (90 mL), PDC (2.25 g; 5.98 mmoles) se agrega a 0°C. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita por 9 h. Después, el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (5 - 10% etil acetato/hexano) para dar 642 mg (2.28 mmoles; 85% rendimiento) de 9. [a]D = +82.9 (c 0.90, CHCI3); 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 0.60 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.97 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.1 1 (3H, s), 2.43-2.47 (1 H, m), 4.19 (1 H, m); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 4.9, 6.9, 16.3, 17.0, 21 .3, 32.3, 34.5, 35.3, 47.5, 48.8, 69.9, 221.2; MS (El) m/z 282 (M\ 10), 252 (100), 133 (17), 103 (39); masa exacta calculada para C16H30O2Si 282.2015, encontrada 282.2013. (17Z)-Des- A,B-8 ?-[(tr¡etils¡lil)oxi]-21 -norcolest-17-eno (1 1 ). A una suspensión agitada de 10 (4.10 g; 9.35 mmoles) en THF (13.5 mL) solución 1 M de ter-butóxido de potasio en THF (8.90 mL; 8.90 mmoles) se agrega por gotas a -10 °C. La suspensión se agita y calienta a 0°C durante 30 min. Después una solución de 9 (716 mg; 2.53 mmoles) en THF (3.0 mL) se agrega por cánula y la mezcla resultante se agita a 45°C por 4 días. Después, solución acuosa saturada de NH CI (20 mL) y agua (30 mL) se agregan y la mezcla se extrae con dietil éter (3 x 100 mL). La fase orgánica se seca sobre MgS04 anhidro, concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (hexano - 5% etil acetato/hexano) para dar 572 mg (1 .60 mmoles; 63% rendimiento) de 1 (Proporción Z/E 5 : 1 ). [a]0 = +4.1 (c 0.95, CHCI3); H RMN (600 MHz, CDCI3) ó 0.56 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.86 (6H, d, J = 6.7 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.10 (3H, s), 4.1 1 (1 H, s), 4.94 (0.83H, t, J = 7.3 Hz), 5.36 (0.17H, t, J = 4.7 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 5.0, 7.0, 18.0, 19.9, 22.6, 22.7, 23.8, 27.5, 27.6, 27.7, 28.0, 28.7, 30.6, 34.6, 38.3, 38.7, 38.9, 44.2, 52.8, 69.7, 1 19.3, 130.0, 149.9; MS (El) m/z 364 (M+, 6), 335, (23), 321 (10), 279 (37), 232 (54), 205 (43), 171 (51 ), 147 (100); masa exacta calculada para C23H44OSÍ 364.3161 , encontrada 364.3175. Des-A, B-85-[(trietilsilil)oxi]-21-norcolestano (12). Una mezcla agitada de 1 (552 mg; 1 .52 mmoles) y Pd/C al 5% (160 mg) en etil acetato (20 mL) se trata con hidrógeno durante la noche. Después el catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en cartucho Sep-Pack de gel de sílice (hexano) para dar 515 mg (1 .41 mmoles; 93% rendimiento) de 12. [a]D = +41 .8 (c 1.15, CHCI3); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.55 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.81 (3H, s), 0.86 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.9 Hz), 4.05 (1 H, m); 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 5.0, 7.0, 14.1 , 17.6, 22.7, 22.7, 23.4, 27.8, 28.0, 29.1 , 30.0, 35.0, 38.9, 39.1 , 41.5, 51 .7, 52.8, 69.2; MS (El) m/z 337 (100), 323 (59), 271 (67), 233 (77); masa exacta calculada para C2,H4iOS¡ ([M - C2H5J+) 337.2927, encontrada 337.291 1. Des-A, B-21 -norcolestan-8/?-ol (13). Una solución agitada de 12 (485 mg; 1.33 mmoles) en n-butanol (25 mL), ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico (330 mg; 1.42 mmoles). Después de un día, el solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (5 -15% etil acetato/hexano) para dar 328 mg (1.30 mmoles; 98% rendimiento) de 13. [a]D = +34.1 (c 1.25, CHCI3); H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 0.84 (3H, s), 0.86 (6H, d, J - 6.6 Hz), 4.10 (1 H, br s); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) ó 14.0, 17.4, 22.7, 22.7, 22.9, 27.6, 28.0, 28.0, 29.0, 29.9, 33.9, 38.5, 39.1 , 41.3, 51 .5, 52.3, 69.3; MS (El) m/z 252 (M+, 43), 237 (44), 219 (22), 209 (19), 125 (49), 11 1 (100); masa exacta calculada para C17H320 252.2453, encontrada 252.2446. Des-A, B-21 -norcolestan-8 ?-il nitrito (14). A una solución agitada de 13 (10 mg; 35 pmoles) y PPTS (2 cristales) en dicloruro de metileno (3 mL) PDC (55 mg; 145 pmoles) se agrega a 0 grados C. Baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita por 3 horas. Después se retira el solvente bajo presión reducida y el residuo se purifica en cartucho gel de sílice Sep-Pack (2-5% etil acetato/hexano) para dar 8 mg (32 Mmoles; 80% rendimiento) de 14. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S 0.55 (3H, s), 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.42 (1 H, dd, J = 1 1.2 Hz, J = 7.7 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 12.7, 19.6, 22.6, 22.7, 24.0, 27.8, 27.8, 28.0, 28.9, 30.2, 37.2, 39.1 , 41.1 , 49.7, 51.6, 61 .5, 21 1.9; MS (El) m/z 250 (M+, 94), 235 (94), 207 (92), 159 (84), 152 (100); masa exacta calculada para C17H30O 250.2297, encontrada 250.2292. 2-metilen-1 « -hidroxi-19,21-dinorvitamina D3 (SY-44) (17). A una solución agitada de 15 (20 mg; 35 µ?-ioles) en THF (300 µ) 10 µ?_ de solución 1 .2 M de PhLi en ciclohexano/éter (7/3) se agrega a -20 grados C hasta que la solución se volvió naranja intenso. Después 27 µ?. (32 µ????ße) de la solución de PhLi se agrega por gotas. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfría a -78 grados C y la solución de 14 (7 mg; 28 µ????ee) en THF (150 µ?.) se agrega por cánula. Después de 3 horas, el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita a 4 grados C durante la noche. Después etil acetato (10 mL) se agrega y la fase orgánica se lava con salmuera (2 mL), seca sobre MgS04 anhidro y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en cartucho de gel de sílice Sep-Pack (hexano ÷ 2% etil acetato/hexano) para dar 5 mg (8 moles) de crudo 16. A una solución agitada de 16 (5 mg; 8 mmoles) en n-butanol (700 mL) ácido (I S)-(+ -10-canforsulfónico (50 mg; 22 pmoles). Después, el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita por 1 semana. Unas cuantas gotas de solución acuosa saturada de NaHC03 y agua (2 mL) se agrega la mezcla se extrae con etil acetato (3 x 5 mL). Fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 anhidro, concentran bajo presión reducida y el residuo se purifica en cartucho de gel se sílice Sep-Pack (20 - 30% etil acetato/hexano) para dar 1 mg (3 pmoles; 1 1 % rendimiento de 14) de 17. UV (EtOHV = 243, 251 , 261 nm; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 0.45 (3H, s), 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.28 - 2.36 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.82 - 2.87 (2H, m), 4.45 - 4.51 (2H, m), 5.09 (1 H, s), 5.1 1 (1H, s), 5.88 (1 H, d, J = 1 1.3 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 1 1 .3 Hz). 5-metil-hexil éster de ácido toluen-4-sulfónico (18). A una solución agitada de 5-metil-l-hexanol (3.65 mL; 3.0 0 g; 25.7 mmoles), trietilamina (5.00 mL; 3.64 g; 36.0 mmoles) y DMAP (200 mg; 1.64 mmoles) en dicloruro de metileno (120 mL) se agrega cloruro de tosilo (5.72 g; 30.0 mmoles) a 0 grados C. Después del baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja que repose durante la noche. Solución acuosa saturada de NH4CI (30 mL) y agua (30 mL) se agrega y la mezcla se extrae con dicloruro de metileno (3 x 150 mL). Fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 anhidro y concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (5 - 10% etil acetato/hexano) para dar 6.66 g (24.7 mmoles; 96% rendimiento) de 22. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.83 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1 .09 (2H , m), 1 .28 (2H, m), 1 .47 ( 1 H, m), 1 .62 (2H, m), 2.45 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.3 4 (2H, d , J = 8.1 Hz), 7.79 (2H, d , J = 8.1 Hz); 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 21 .6, 22.5, 23.2, 27.8, 29.1 , 38.2, 70.2, 127.9, 129.8, 133.2, 144.6; MS (El) m/z 255 (2), 226 (2), 205 (3), 190 (5), 173 (67), 155 (57), 98 (59), 91 (100); masa exacta calculada para C13Hi903S ([M - CH3]+) 255.1055, encontrada 255.1062. l-Bromo-5-metil-hexano (19). A una solución agitada de LiBr (6.26 g ; 72.0 mmoles) en DMF (40 mL), una solución de 18 (6.60 g; 24.4 mmoles) en DMF (6 mL) se agrega. La mezcla resultante se agita a 45 grados C por 3h. Después agua (100 mi) se agrega y el producto de reacción se extrae con dietil éter (5 x 250 mL). La separación del solvente da por resultado 2.40 g ( 13.4 mmol; 55%) de 19. H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (2H, m), 1 .42 (2H, m), 1 .54 (1 H, m), 1 .83 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.9 Hz); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) ¿ 22.5, 26.0, 27.8, 33.1 , 34.1 , 38.0; MS (El) m/z 179 (M+, 80), 163 (14), 1 55 (9), 137 (100); masa exacta calculada para C6H12Br ([M - CH3]+) 163.0122, encontrada 163.0121 . Bromuro de (5-metilhexil)trifenilfosfonio (10). Una solución de 19 (2.30 g; 12.8 mmoles) y trifenilfosfina (3.70 g; 14.1 mmoles) se refluja en tolueno (12 mL) por 20 h. Luego, el solvente se retira y el cristal resultante se lava con tolueno (3 mL) y dietil éter (3 mL) para dar 4.57 g (10.4 mmoles; 81 % de rendimiento) de 10. p.f. 227 - 228 grados C; 1H RMN (500 MHz, CD3CN) CH3]+) ó 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (2H, m), 1.42 - 1.52 (3H, m), 1.59 (2H, m), 3.30 (2H, m), 7.72 (12H, m), 7.85 (3H, m); 13C RMN (125 MHz, CD3CN) ó 22.7, 23.2, 28.4, 28.8, 28.9, 38.6, 131.2, 131.3, 134.7, 134.7, 136.0. Ejemplo II: ACTIVIDAD BIOLÓGICA (A) Enlace Receptor de Vitamina D Material de Prueba Fuente de Proteína Receptor de rata recombinante de longitud íntegra se expresa en células BL21 (DE3) Codon Plus RIL E. co//' y purifica a homogeneidad utilizando dos sistemas de cromatografía en columna diferentes. El primer sistema fue una resina de afinidad de níquel que utiliza la etiqueta histidina C-terminal en esta proteína. La proteína que se eluyó con esta resina además se purifica utilizando cromatografía de intercambio de iones (S-Sepharose Fast Flow). Alícuotas de la proteína purifica se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y almacenan a -80 grados C hasta utilizar. Para utilizar en ensayos de enlace, la proteína se diluye en TEDK5o (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4, DTT 5 mM, KCI 150 mM) con detergente Chaps al 0.1 %. La concentración de ligando y proteína receptora se optimiza de manera tal que no más de 20% del ligando radio-etiquetado agregado se liga al receptor. Drogas de Estudio Ligandos no etiquetados se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría de UV (1 ,25(OH)2D3: coeficiente de extinción molar = 18,200 y Amax = 265 nm; Análogos: coeficiente de extinción molar = 42,000 y Amax = 252 nm). Ligando radio-etiquetado (3H- 1 ,25(OH)2D3, -159 Ci/mmol) se agrega en etanol a una concentración final de 1 nM.

Condiciones de Ensayo Ligandos radio-etiquetados y no etiquetados se agregaron a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración final de etanol de <10%, mezclaron e incubaron durante la noche en hielo para alcanzar el equilibrio de enlace. El día siguiente, 100 mcl de fango de hidroxilapatita (50%) se agrega a cada tubo y mezcla a intervalos de 10 minutos por 30 minutos. La hidroxilapaptita se recolecta por centrifugación, después lava tres veces con amortiguador Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1.5 mM, pH 7.4) contiene Titron X-100 al 0.5%. Después de lavado final, los gránulos se transfirieron a ampolletas de destelleo que contienen 4 mi de cóctel de destelleo Biosafe II, mezcla y colocan en un contador de destelleo. Enlace total se determina de los tubos que contienen solo ligando radio-etiquetado. (B) Diferenciación HL-60 Material de Prueba Drogas de Estudio Las drogas de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron utilizando espectrofotometría de UV. Diluciones en serie se prepararon de manera tal que un intervalo de concentraciones de droga puede probarse sin cambiar la concentración final de etanol (< 0.2%) presente en los cultivos celulares. Células Células de leucemia promielocítica humana (HL60) se desarrollaron en medio RPMI-1640 que contiene suero bovino fetal al 10%. Las células se incubaron a 37 grados C en la presencia de C02 al 5%. Condiciones de Ensayo Células HL60 se revistieron a 1.2 x 105 células/ml. Dieciocho horas después de revestir, las células en duplicado se trataron con la droga. Cuatro días después, las células se recolectaron y se realizó un ensayo de reducción de nitro azul de tetrazolio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974). El por ciento de células diferenciadas se determina al contar un total de 200 células y registrar el número que contiene depósitos de formazan negro-azul intracelulares. La verificación de diferenciación a células monocíticas se determina al medir actividad fagocítica (datos no mostrados). (C) Ensayo de Transcripción In Vitro La actividad de transcripción se mide en células ROS 17/2.8 (hueso) que se transfectaron en forma estable con un gen promotor 24-hidroxilasa (240hase) corriente arriba de un gen reportero luciferasa (Arbour et al., 1998). Células se les dió un intervalo de dosis. Dieciséis horas después de la dosis, las células se recolectaron y se midieron las actividades de luciferasa utilizando un luminómetro. Unidades de luciferasa relativas (RLU = relative luciferase units). (D) Transporte de Calcio Intestinal y Movilización de Calcio en Huesos Ratas Sprague-Dawley destetadas, machos, se colocaron en Dieta 11 (Dieta 0.47% de Ca) +AEK por una semana seguido por Dieta 1 1 (Ca 0.02%) +AEK por 3 semanas. Las ratas después se cambiaron a una dieta que contiene Ca al 0.47% por una semana seguido por dos semanas de una dieta que contiene Ca al 0.02%. La administración de dosis empezó durante la última semana en dieta con calcio al 0.02%. Cuatro dosis ip consecutivas se suministraron aproximadamente 24 horas separadas. Veinticuatro horas después de la última dosis, se toma sangre del cuello cortado y la concentración de calcio en suero se determina como una medida de movilización de calcio en hueso. Los primeros 10 cm del intestino también se recolectaron para análisis de transporte de calcio intestinal utilizando el método de saco intestinal invertido. El ensayo de saco intestinal invertido se lleva a cabo como se describió previamente por Martin and Deluca, Am. J. Physiol. 216, 1351 (1969); (DeLuca et al., patente de los E.U.A. Número 4, 188,345), que se incorpora aquí por referencia como si se estableciera por completo. Preparación de Dosis Material de control A. Material de control negativo El material de control negativo se prepara al medir volumétricamente etanol (< 5%) y propilen glicol, mezclar y después colocar en almacenamiento a 2 a 8°C. B. Material de control positivo 1 ,25(OH)2D3 se prepara al determinar la concentración de una solución madre de etanol, utilizando espectrofotometría de UV (coeficiente de extinción = 18,200; X™ ax = 265 nm). La cantidad requerida de 1 ,25(OH)2D3 se mide volumétricamente en propilen glicol, de manera tal que hay menos que 5% de etanol en la solución final. La solución se mezcla y después almacena de 2 a 8 C. Material de Prueba Los análogos se preparan al primero determinar la concentración de una solución madre de etanol utilizando espectrofotometría UV (coeficiente de extinción = 42,000; Amax = 252 nm). Las soluciones análogas se agregan volumétricamente a propilen glicol, de manera tal que hubo menos de 5% de etanol en la solución final. La solución se mezcla y almacena de 2 a 8°C. Análisis de Calcio en Suero Veinticuatro horas después de la dosis final, aproximadamente 1 mi de sangre se recolecta de la arteria y la cola de cada animal experimental. La sangre se deja que coagule a temperatura ambiente y después centrifuga a 3000x g por 15 minutos. El suero se transfiere a un tubo de polipropileno y almacena congelado a -20 grados C. El nivel de calcio se determina al diluir el suero en 0.1 % de cloruro de lantanio y medir la absorbancia en un espectrofotómetro de absorción atómica (Perkin Elmer Model 31 10, Shelton, CT). 2-metilen-1 a-hidroxi-19,21 -dinor vitamina D3 (SY-44) liga al receptor de vitamina D recombinante, y es 10 veces menos activo cuando se compara con 1 a, 25-dihidroxivitamina D3 en este aspecto (ver Figura 1 ). Adicionalmente, también es 10 veces menos activo para estimular la transcripción de un gen reportero transfectado en forma estable en células Rosl7/2.8 (hueso) (ver Figura 5). También es ligeramente menos activo que 1 o, 25- dihidroxivitamina D3 para inducir diferenciación de células HL-60 (ver Figura 4). Tiene menos actividad de movilización de calcio en huesos que 1 o,25-dihidrox¡ vitamina D3 (ver Figura 2). Tiene superior actividad de transporte de calcio intestinal que el 1s,25- dihidroxivitamina D3 (ver Figura 3). De acuerdo con esto, SY-44 se espera que posea actividad significante para suprimir niveles de hormona paratiroide en ratas normales. Simiiarmente, otros compuestos similares de la presente invención como se muestra en la formula I o II, se espera que liguen al receptor de vitamina D, estimulando transcripción de un gen reportero en forma estable transfectado en células Rosl7/2.8 (hueso), induce diferenciación de células HL-60, tiene actividad calcémica limitada cuando se mide ya sea por transporte de calcio intestinal o movilización de calcio en huesos que 1 a,25-dihidroxivitamina D3 y posee actividad significante para suprimir niveles de hormona paratiroide. De acuerdo con esto, este compuesto SY-44 y otros compuestos descritos en la invención deberán encontrar sus usos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, diabetes tipo I, artritis reumatoide, lupus, y otras enfermedades degenerativas similares. También tendrá actividad significante para tratar crecimiento maligno tal como cánceres colorectal, de mama, piel, pulmón y próstata. Este compuesto también deberá ser útil para tratar hiperparatiroidismo secundario que se encuentra en pacientes que hayan perdido función renal tales como aquellos en hemodiálisis o diálisis peritoneal. También puede ser útil para tratar osteopenia así como enfermedades metabólicas de huesos tales como osteomalacia, raquitismo resistente a vitamina D y osteoporosis, particularmente osteoporosis senil, osteoporosis post menopausia, osteoporosis inducida por esferoides y osteoporosis de bajo recambio de huesos, debido a su actividad significante en absorción intestinal de calcio. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se emplean en una composición farmacéutica. Por ejemplo, cada mi de la composición farmacéutica puede comprender 5 µg del compuesto, 30% (v/v) de propilen glicol y 20% (v/v) de alcohol. Los compuestos de la invención son también útiles para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir transcripción de gen SCD-I, y/o reducir grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para evitar o tratar obesidad, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir transcripción de gen SCD-I, y/o reducir grasa corporal en un sujeto animal, incluye administrar al sujeto animal, una cantidad efectiva del compuesto o una composición farmacéutica que incluye el compuesto. La administración del compuesto o la composición farmacéutica al sujeto, y la diferenciación de adipocitos, inhiben transcripción de genes y/o reduce grasa corporal en el sujeto animal. Para propósitos de tratamiento, los compuestos definidos por la fórmula I y la fórmula II se formulan para aplicaciones farmacéuticas como una solución en solventes inocuos o como una emulsión suspensión o dispersión en solventes o portadores convenientes, o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualesquiera de estas formulaciones también pueden contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como estabilizantes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsificantes o que modifican el gusto. Excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables, en general se conocen por aquellos con destreza en la técnica y de esta manera se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen por ejemplo en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co. , New Jersey (1991 ), que aquí se incorporan por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se estableciera por completo aquí. Los compuestos se administran en forma oral, tópica, parenteral, nasal, rectal, sublingual o transdérmica. Los compuestos se administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles convenientes, o en la forma de dosis líquidas o sólidas por el canal alimentario o en la forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. En algunas modalidades, dosis de 0.001 ¾ a 1 mg por día del compuesto, son apropiadas para propósitos de tratamiento. En algunas de estas modalidades, una dosis apropiada y efectiva puede estar en el intervalo de 0.01 //g a 1 mg por día del compuesto. En otra de estas modalidades, una dosis apropiada y efectiva puede estar en el intervalo de 0.1 /vg a 500 yg por día del compuesto. Estas dosis se ajustarán de acuerdo con el tipo de enfermedad o condición a tratar, la severidad de la enfermedad o condición y la respuesta del sujeto como es bien comprendido en la técnica. El compuesto se administra convenientemente solo o en conjunto con otro compuesto de vitamina D activo. En una modalidad, el compuesto de la fórmula II se emplea en una composición farmacéutica. Por ejemplo, cada mi de la composición farmacéutica puede comprender 5 µ del compuesto, 30% (v/v) propilen glicol y 20% (v/v)de alcohol.

Composiciones para utilizar en la invención incluyen una cantidad efectiva de (2-metilen-1 a-hidroxi-19,21 -dinorvitamina D3 (SY-44) como el ingrediente activo, y un portador conveniente. Una cantidad efectiva del compuesto para utilizar de acuerdo con algunas modalidades de la invención, en general se da una cantidad en dosis tales como aquellas aquí descritas y se administra en forma tópica, transdérmica, oral, nasal, rectal, sublingual o parenteral. En una modalidad, la dosis se administra ¡ntra-peritonealmente. Los compuestos de la fórmula I o il se administran ventajosamente en cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Dosis como se describió anteriormente son adecuadas entendiéndose que las cantidades dadas se ajustarán de acuerdo con la severidad de la enfermedad y la condición y respuesta del sujeto como se comprende bien en la técnica. El compuesto se formula como crema, lociones, ungüentos, aerosoles, supositorios, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener además, otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como estabilizantes, antioxidantes, emulsificantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes que modifican el gusto. Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no es nocivo a su recipiente. Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquitos, tabletas o pastillas, cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión de agua-enaceite. Formulaciones para administración rectal en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y portador tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema. Formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o aceitosa estéril del ingrediente activo que de preferencia es isotónica con la sangre del paciente. Formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, agentes de aplicación, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite, tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas o como rocíos o nebulizaciones. Para administración nasal, la inhalación de formulaciones en polvo, autopropulsadas o de rocío, surtidas con una lata de nebulización o de rocío, un nebulizador o un atomizador, podrán emplearse. Las formulaciones cuando se surten, de preferencia tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 10 a 100 mieras. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en forma de dosis unitaria y se preparan por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Por el término "unidades de dosis" se entiende una dosis unitaria, es decir sencilla que es capaz de ser administrada a un paciente con una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el ingrediente activo como tal o una mezcla de este con diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.

Todas las referencias aquí citadas se incorporan específicamente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se establecieran por completo. Se entiende que la invención no se limita a las modalidades establecidas aquí para ilustración, sino que abarca todas sus formas que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I en donde Xi y X2 se eligen independientemente de H y grupos hidroxi protectores. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Xi y X2 son grupos protectores hidroxi. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque ?? y X2 son grupos trietilsililo o t- butildimetilsililo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque ?? y X2 son H y el compuesto tiene la fórmula II I I 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 1 mg del compuesto por gramo de la composición. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 500 µg del compuesto por gramo de la composición. 8. Un método para tratar un sujeto que sufre de una condición biológica, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 al sujeto, en donde la condición biológica se elige de una enfermedad metabólica de huesos; psoriasis; leucemia; cáncer de colon; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer de piel; cáncer de pulmón; esclerosis múltiple; lupus; diabetes mellitus; reacción de hospedero contra injerto; rechazo de trasplantes de órganos; una enfermedad inflamatoria seleccionada de artritis reumatoide, asma, o enfermedades inflamatorias intestinales; una condición de la piel seleccionada de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación dérmica adecuada o insuficiente secreción de sebo; osteodistrofia renal, osteopenia u osteoporosis. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica es osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis o artritis psoriásica. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica se elige de leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer pulmonar o cáncer de próstata. 1 1. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica se elige de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción de hospedero contra injerto o rechazo de trasplantes de órganos. 12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica se elige de artritis reumatoide, asma o enfermedades inflamatorias intestinales seleccionadas de enfermedad celiaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. 13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica se elige de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación dérmica adecuada o insuficiente secreción de sebo. 14. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la condición biológica es enfermedad metabólica de huesos. 15. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto se administra en forma oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, transdérmica o tópica al sujeto. 16. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque I compuesto se administra intraperitonealmente. 17. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque I compuesto se administra en una dosis de 0.01 µ por día a 1 mg por día. 18. El compuesto que tiene la fórmula II 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 18 y un portador farmacéuticamente aceptable. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.01 pg a aproximadamente 1 mg del compuesto por gramo de la composición. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la cantidad efectiva comprende de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 500 µ del compuesto por gramo de la composición. 22. Un método para tratar o evitar obesidad de un animal, inhibir diferenciación de adipocitos, inhibir transcripción de gen SCD-1 , y/o reducir grasa corporal en un animal, que comprende administrar a un animal que lo requiere una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: I en donde Xi y X2 se eligen independientemente de H y grupos hidroxi protectores. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en forma oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, transdérmica o tópica al animal. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en una dosis desde 0.01 µg por día a 1 mg por día. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-1 o-hidroxi- 19,21 -dinorvitamina D3 que tiene la fórmula: II 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el animal es un humano. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el animal es un animal doméstico. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el animal es un animal agrícola.