MX2008012221A - Endotelina y agonistas del receptor de endotelina en el tratamiento de enfermedades metabolicas. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar condiciones o trastornos que pueden aliviarse al reducir la ingesta alimenticia, que comprenden la administración de una cantidad efectiva de una endotelina o una agonista de endotelina, solo o en conjunto con otros compuestos o composiciones que afectan la saciedad. Los métodos son útiles para tratar condiciones o trastornos, que incluyen obesidad, diabetes de Tipo II, trastornos alimenticios, y síndrome de resistencia a la insulina. También se describen composiciones farmacéuticas para usarse en los métodos de la invención.

Description

ENDOTELINA Y AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES METABOLICAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. Número de Serie 60/785,447, presentada el 23 de marzo de 2006 y que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

CAMPO TECNICO La presente invención se refiere al campo de la medicina y la salud. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos y composiciones para reducir la ingesta alimenticia, pérdida de peso o tratar enfermedades metabólicas tales como diabetes y obesidad en un sujeto usando al menos una endotelina o agonista del receptor de endotelina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad afecta a millones de personas, particularmente en países desarrollados tales como los Estados Unidos de América. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, más de mil millones de adultos a nivel mundial tienen sobrepeso y al menos 300 millones de aquellos son obesos (tienen un índice de Masa Corporal (BMI, por sus siglas en inglés) mayor a 30). Smyth et al. , Nature Medicine 12:75-80 (2005). Solo en los Estados Unidos de América, aproximadamente 65% de los adultos tienen sobrepeso o son obesos. De manera alarmante, el sobrepeso y la obesidad también afecta un estimado del 10% de niños a nivel mundial. Yach et al., Nature Medicine 12:62-66 (2005). Los individuos con peso excesivo están predispuestos a innumerables condiciones y enfermedades que incluyen enfermedad cardiovascular, apoplejía, osteoartritis, diabetes tipo 2, apnea del sueño, enfermedad respiratoria, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome metabólico, cáncer, así como consecuencias fisiológicas tales como baja autoestima y depresión clínica. De manera importante, la obesidad también incrementa significativamente la probabilidad de morbilidad y mortalidad de virtualmente todas las otras enfermedades. Aunque la patogénesis de la obesidad es a menudo multifactorial, la causa fundamental se encuentra en una ingesta calórica (esto es, alimento o nutriente) que es desproporcionadamente alta con relación al gasto de energía. El exceso de calorías resulta en la producción de grasa o tejido adiposo incrementada. La pérdida sostenida de tal tejido adiposo puede reducir y aún eliminar las terribles consecuencias de la obesidad. Típicamente, la ingesta calórica total restringida ya sea sola o en combinación con el gasto de energía incrementada a través de, por ejemplo, ejercicio incrementado, resulta en tejido adiposo reducido.

A pesar de la simplicidad de la solución, la pérdida sostenida de peso en individuos con sobrepeso y obesos sigue siendo extraordinariamente difícil, particularmente para el paciente obeso. Las estrategias de tratamiento están en el intervalo desde regímenes de dieta y ejercicio, técnicas de modificación de comportamiento, y farmacoterapia tales como supresores del apetito e inhibidores de la absorción del alimento hasta cirugía de desviación gástrica y dispositivos mecánicos tales como colocación de alambres en la mandíbula, cuerdas en la cintura, y globos. Al final, el objetivo de cada una de estas estrategias es una reducción sostenida en la ingesta alimenticia o de nutrientes. Sin embargo, una variedad de factores complican alcanzar el objetivo de una ingesta alimenticia reducida, sostenida. Algunos tratamientos simplemente no son posibles para las personas extremadamente obesas. Por ejemplo, estos individuos son a menudo demasiado grandes para ejercitarse de manera segura o son candidatos pobres para la intervención quirúrgica. También aunque la pérdida de grasa corporal se desea, la pérdida de masa corporal magra no. La masa corporal magra constituye el músculo, los órganos vitales, huesos, tejidos conectivos y otros no grasos en el cuerpo, y su pérdida es perjudicial para la salud de un individuo. Todavía, muchos tratamientos resultan en una pérdida simultánea de tejido adiposo y masa corporal magra, lo que lleva a la debilidad del individuo por el tratamiento. Los factores adicionales que complican las reducciones sostenidas en la ingesta alimenticia incluyen apetito incrementado y reducción de niveles de energía después de restricciones calóricas importantes. Las endotelinas son jugadores clave en la salud y mantenimiento del sistema cardiovascular. Ver, por ejemplo, Miyauchi, Ann. Rev. Physiol. 61 :391 -415 (1999). Un grupo sugiere dirigir el sistema de endotelina para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes usando métodos y composiciones que antagonizan o bloquean la expresión de endotelinas al interferir con la actividad enzimática de la enzima 2 que convierte la endotelina (ECE-2). Ver por ejemplo Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2003/0232044. En otras palabras, el tratamiento de trastornos metabólicos se alcanzó al reducir o eliminar la actividad de endotelina usando los moduladores de la actividad ECE-2. Con números continuamente crecientes de individuos obesos a nivel mundial, hay una gran necesidad para métodos más efectivos para reducir la ingesta alimenticia e inducir la pérdida de peso, así como mantener la pérdida de peso durante un largo periodo. Las endotelinas y agonistas del receptor de endotelina ofrecen una nueva alternativa terapéutica para condiciones y trastornos beneficiados por la reducción de ingesta alimenticia.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan en la presente métodos y composiciones para tratar condiciones o trastornos que se pueden aliviar al reducir la ingesta alimenticia que comprende la administración de una cantidad efectiva de una endotelina o un agonista de endotelina, sola o en combinación con otros compuestos o composiciones que reducen la ingesta alimenticia, inducen saciedad o de otra manera aumentan la pérdida o mantenimiento de peso. Tales métodos son útiles en el tratamiento de condiciones que incluyen obesidad, diabetes tipo II, síndrome metabólico, y síndrome resistente a la insulina. Así, en un aspecto, se proporcionan en la presente métodos para reducir la ingesta alimenticia en sujetos que desean o que necesitan de los mismos al administrar una endotelina o agonista de endotelina en una cantidad efectiva para reducir la ingesta alimenticia. En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para reducir o mantener el peso corporal en un sujeto que desea o que necesita del mismo que comprende administrar una endotelina o un agonista de endotelina en una cantidad efectiva para reducir o mantener el peso corporal. Además se proporciona en la presente un método para tratar la obesidad en un sujeto deseoso o que necesita del mismo que comprende administrar una endotelina o un agonista de endotelina en una cantidad efectiva para tratar la obesidad.

También se proporciona en la presente un método para prevenir o tratar un trastorno metabólico en un sujeto que desea o que necesita del mismo, que comprende administrar una endotelina o un agonista de endotelina efectiva en una cantidad para reducir o aliviar al menos un síntoma del trastorno metabólico. En algunas modalidades, el trastorno metabólico es obesidad, diabetes mellitus, síndrome resistente a la insulina, síndrome X, o trastornos asociados con el exceso de ingesta calórica. En una modalidad de los métodos anteriores, la endotelina es al menos una de una endotelina 1 , por ejemplo SEQ ID NOs: 1-6; una endotelina 2, por ejemplo SEQ ID NOs: 7-9; o una endotelina 3, por ejemplo SEQ ID NOs: 10-13. En una modalidad, la endotelina es endotelina 3. En otra modalidad, la endotelina es cualquiera de SEQ ID NOs: 1 , 7, 10 o cualquier combinación de las mismas. En otra modalidad, la endotelina es cualquiera de SEQ ID NOs: 1-13 o cualquier combinación de las mismas, incluyendo cada subconjunto que excluye específicamente una o más de SEQ ID NOs 1-13. Aún en otra modalidad, la endotelina tiene una secuencia de aminoácidos al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o 95% idéntica a cualquiera de SEQ ID NOs: 1 , 7 o 10. Todavía en otra modalidad, el agonista de endotelina es un análogo de endotelina que contiene no más de 5 substituciones, eliminaciones o adiciones de aminoácido, o no más de 10 substituciones, eliminaciones o adiciones de aminoácido, en comparación con cualesquiera de SEQ ID NOs: 1 , 7 o 10 En otra modalidad, el agonista de endotelina es un análogo de endotelina que contiene no más de 5 substituciones de aminoácido en comparación con cualesquiera de SEQ ID NOs: 1 , 7, o 10. En otras modalidades, el agonista de endotelina es un fragmento de una endotelina 1 , endotelina 2 o endotelina 3, en donde el fragmento se enlaza a y activa un receptor ETA o ETB. En otra modalidad, el fragmento preferiblemente se enlaza a y activa un receptor ETB; aunque en una modalidad, el fragmento enlaza a y activa un receptor ETB, pero no activa un receptor ETA. En una modalidad el fragmento no contiene más de 7 eliminaciones de aminoácido en comparación con una endotelina de longitud completa, por ejemplo, SEQ ID NOs: 1 -13. En aún otro aspecto, el agonista del receptor de endotelina es una sarafotoxina, por ejemplo cualesquiera de SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 31 o 32. También se incluye cualquier combinación de SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 31 o 32 incluyendo cualquier subconjunto de las mismas que puede específicamente excluir uno o más de las SEQ ID Nos precedentes. Aún en otra modalidad, la sarafotoxina tiene al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o 95% de identidad de secuencia de aminoácidos para cualesquiera de SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 31 o 32. En otra modalidad, la sarafotoxina contiene no más de 10, o no más de 5, eliminaciones, adiciones o substituciones de aminoácido en comparación con cualesquiera de SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 31 o 32. En una modalidad, la sarafotoxina preferiblemente enlaza a y activa un receptor ??ß.

En una modalidad adicional, el agonista de endotelina es una dermaseptina y en una modalidad más específica, la dermaseptina es una adenoregulina. En una modalidad, la dermaspetina o adenoregulina tiene una secuencia de aminoácido de cualesquiera de SEQ ID NOs: 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64 o cualquier combinación de las mismas, incluyendo cualquier subconjunto que puede excluir específicamente una o más de SEQ ID NOs 20-30 y 33-64. Aún en otra modalidad, la dermaseptina o adenoregulina tiene al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o 95% de identidad de secuencia de aminoácido para cualesquiera de SEQ ID NOs: 20-30 o 33-64. En otra modalidad, la dermaseptina o adenoregulina contiene no más de 10, o no más de 5, eliminaciones, adiciones o substituciones de aminoácidos en comparación con cualesquiera de las SEQ ID NOs: 20-30 o 33-64. En una modalidad, la dermaseptina o adenoregulina preferiblemente enlaza a y activa un receptor ETB. Los métodos descritos en la presente también pueden comprender además la administración de un compuesto, en donde el compuesto induce saciedad, reduce la ingesta alimenticia o de otra manera aumenta la pérdida o mantenimiento de peso. Tales compuestos pueden incluir pero no se limitan a una exendina, amilina, PYY, leptina, oxintomodulina, neuromedina o una colecistoquinina (CCK), sus análogos agonistas o derivados de los mismos. En una modalidad específica, el agonista de endotelina es adenoregulina, IRL1620, sarafotoxina S6c o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, la endotelina o agonista de endotelina actúa por medio del receptor ETB. En una modalidad específica, la endotelina o agonista de endotelina no actúa a través del receptor ETA. Se proporciona además en la presente el uso de una formulación que comprende al menos una endotelina o agonista de endotelina para tratar condiciones o trastornos que pueden aliviarse al reducir la ingesta alimenticia como se describe con esta, en una cantidad efectiva para tratar las condiciones. También se proporciona el uso de al menos una endotelina o agonista de endotelina para fabricar un medicamento para mediar los efectos o tratar las enfermedades o trastornos como se describen con esta.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 describe una reducción dependiente de la dosis en la ingesta alimenticia con agonistas del receptor B de endotelina (ETB) en 120 minutos. La figura 2 muestra una reducción dependiente de la dosis en la ingesta alimenticia con agonistas ETB en 30 minutos. La figura 3 describe una reducción dependiente de dosis en la ingesta alimenticia con agonistas ETB en 60 minutos.

La figura 4 muestra una reducción de grasa corporal con la administración de adenoregulina en ratones obesos inducidos por dieta (DIO, por sus siglas en inglés) mantenidos en una dieta alta en grasa con relación a ratones mantenidos en una dieta alta en grasa que reciben tratamiento sólo con vehículo o ratones alimentados con una dieta baja en grasa y que reciben tratamiento sólo con vehículo. La figura 5 muestra una reducción de peso corporal en ratones obesos inducidos por dieta (DIO) mantenidos en una dieta alta en grasa y que reciben 300 nmol/kg/d de adenoregulina durante 28 días. Solución salina HF: ratones DIO mantenidos en dieta alta en grasa y que reciben tratamiento sólo con vehículo (esto es, solución salina). Solución salina LF: ratones DIO mantenidos en una dieta baja en grasa y que reciben tratamiento sólo con vehículo. Los ratones DIO que reciben tratamiento del péptido YY(PYY) aunque se mantienen en una dieta alta en grasa sirven como controles positivos. La figura 6 muestra una reducción en la grasa corporal en ratones DIO que se mantienen en una dieta alta en grasa y reciben 20 nmol/kg/d de tratamiento de endotelina 1 (ET-1) durante 28 días por medio de una bomba osmótica subcutánea (s.c).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se proporciona en la presente el uso de endotelinas y agonistas del receptor de endotelina para reducir la ingesta alimenticia o reducir o mantener el peso en un sujeto que desea o que necesita del mismo. Las endotelinas producen actividades potentes en numerosos estados fisiológicos y patofisiológicos normales. Ver, por ejemplo, Kedzierski et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41 :851 -76 (2001 ). Las endotelinas actúan como péptidos vasoconstrictores de paracrina potentes que mantienen el tono vascular básico y regulan el crecimiento vascular. Estos péptidos regulan el tono en las vías respiratorias de los pulmones y vasos sanguíneos, controlan el agua en los ríñones y la secreción de sodio así como balance ácido-base, y neurotransmisores. A la inversa, las endotelinas también participan en el desarrollo y patología de la hipertensión, ateroesclerosis, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, e insuficiencia renal. Los factores que estimulan la producción y activación de endotelina incluyen trombina, TGF-ß, TNF-a, norepinefrina, e insulina. Ver, por ejemplo, Miyauchi et al., Ann. Rev. Physiol. 61 :391-415 (1999). A la fecha, sin embargo, el único papel para las endotelinas en obesidad y diabetes se refiere al control de complicaciones vasculares e hipertensión observada en pacientes con estas enfermedades. Ver, por ejemplo, Wolpert et al., Metabolism 42: 1027-30 (1993); Ferri et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105(S2):38-40 (1997).

Se describe en la presente el descubrimiento de que la administración sistémica de endotelinas actúa para reducir la ingesta alimenticia, disminuir el peso corporal, o ambos. Por lo tanto, los métodos para reducir peso usando endotelina y agonistas del receptor de endotelina representan nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome metabólico y otros trastornos asociados con ingesta calórica excesiva o indeseable. La ingesta alimenticia reducida en tales sujetos también puede ser útil para disminuir los niveles de glucosa en el plasma, niveles de lípidos en el plasma, y riesgo de enfermedad cardiovascular en estos sujetos. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones referidas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. Si una definición establecida en esta sección es contraria a, o de otra manera inconsistente con, una definición establecida en las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones que se incorporan en la presente para referencia, la definición establecida en esta sección predomina sobre la definición que se incorpora en la presente para referencia.

Como se usa en la presente, "el" o "un" significa "al menos uno" o "uno o más". El término "condición o trastorno que se puede tratar, aliviar, o prevenir al reducir la ingesta alimenticia" se refiere a cualquier condición o trastorno en un sujeto que es causado ya sea por, complicado por, o agravado por una ingesta alimenticia relativamente alta, o que pueden aliviarse o evitarse al reducir la ingesta alimenticia y/o peso corporal. Tales condiciones o trastornos incluyen, pero no se limitan a obesidad, diabetes, incluyendo diabetes tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, y síndrome X. La ingesta alimenticia reducida también puede ayudar en cumplir con un plan dietético para controlar, reducir, o mantener el peso, y para reducir la ingesta calórica diaria. El término "agonista de endotelina" se refiere a cualquier compuesto aislado, que se presenta naturalmente o sintético que se enlaza a un receptor de endotelina e imita la acción de ingesta de reducción alimenticia de endotelina en tal receptor para resultar en una reducción de ingesta alimenticia. Así, para los propósitos de esta solicitud, el agonista de endotelina y el agonista del receptor de endotelina se usan intercambiablemente. En algunas modalidades, el agonista de endotelina imitará específicamente una o más acciones de la endotelina 1 , endotelina 2, o endotelina 3. Las funciones biológicas incluyen el inicio de uno o más componentes de señalización, por ejemplo, activación PLC, activación de fosfolipasa A2, activación de fosfolipasa D, activación MAPK, expresión proto-oncogen (por ejemplo, c-fos, c-myc, c-jun) o formación del complejo Shc-Grb2. Tales actividades se pueden determinar ¡n vitro o in vivo de acuerdo a técnicas y ensayos estándar. Ver, por ejemplo, Badr et al. , J. Clin. Invest. 83:336-42 (1989); Takuwa et al., J. Clin. Invest. 85:653-58 (1990); Resnik et al., Eur. J. Biochem. 189:415-21 (1990); Cazaubon et al., J. Biol. Chem. 269:24805-09 (1994); Wang et al. , Am. J. Physiol. 267:C 1 130-35 (1994); Simonson et al. , J. Biol. Chem. 267:8643-49 (1992). Como se usa en la presente, el término "obesidad" u "obeso" típicamente se refiere a un individuo que tiene un índice de masa corporal (BMI) de 30 kg/m2 o más. Ver National Institute of Health, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998). El término "sobrepeso" describe un individuo que tiene un índice de masa corporal (BMI) de 25 kg/m2 o mayor, pero menos de 30 kg/m2 o un individuo que tiene el deseo de perder peso sin tener en cuenta su BMI. El BMI es una medición que expresa la relación (o velocidad) de peso a altura con base en una fórmula matemática en la cual el peso corporal de una persona en kilogramos se divide por el cuadrado de su altura en metros (esto es, p/(al)2). El término "trastorno metabólico" se refiere a trastornos, enfermedades, y condiciones que son provocados o caracterizados por el uso o consumo de energía anormal dentro del cuerpo. Los ejemplos de enfermedad metabólica incluyen, pero no se limitan a obesidad, diabetes tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, y síndrome X. Como se emplea en la presente, el término "sujeto" abarca a humanos así como animales domésticos y de granja, primates no humanos, y animales de zoológico, animales de deportes, o mascotas, tales como perros, gatos, caballos, etc. y otros mamíferos. Se entenderá por un practicante experimentado que el sujeto es uno apropiado para desear o que necesita la reducción de ingesta alimenticia, reducción de peso, o mantenimiento de pérdida de peso. En una modalidad específica, el sujeto es humano. Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a la administración de uno o más agentes terapéuticos a un sujeto que tiene una condición o trastorno o una predisposición hacia una condición o trastorno, con el propósito de aliviar, mitigar, alterar, remediar, aminorar, mejorar, afectar, disminuir o detener el progreso, disminuir o detener el empeoramiento de la enfermedad, al menos un síntoma de la condición o trastorno, o la predisposición hacia la condición o trastorno. El sistema de endotelina comprende tres endotelinas, dos receptores de endotelina, y dos proteasas específicas de endotelina. Las endotelinas existen en una de tres isoformas: endotelina 1 (ET-1 ), endotelina 2 (ET-2), o endotelina 3 (ET-3). Cada endotelina inicia como una preproendotelina de alrededor 200 residuos de aminoácido. Las endopeptidasas tipo furina desdoblan la preproendotelina en sitios dibásicos para formar intermediarios biológicamente activos de alrededor 37-41 aminoácidos conocidos como endotelinas grandes (ET grandes) o pro-endotelinas. Las enzimas que convierten a la endotelina (por ejemplo, ECE- y ECE-2) luego desdoblan las ET grandes para formar los 21 aminoácidos biológicamente activos del producto final. Los mamíferos expresan dos receptores de endotelina, ETA y ETB. Estos receptores acoplados a G tienen siete dominios de transmembrana dentro de su secuencia de ~400 aminoácidos e inducen una cascada de señalización que incluyen activación de fosfolipasa C-ß, Ca2+ intracelular incrementada, y expresión del gen temprano inmediata. Los receptores muestran afinidades diferenciales para las tres ET. El ETA tiene afinidades subnanomolares para ET-1 y ET-2 (20-60pm) pero no ET-3 (6500pm). El ETB tiene afinidad equipolente para ET-1 , ET-2 y ET-3. Ver, por ejemplo, Arai et al. , Nature 348:730-32 (1990); Sakurai et al., Nature 348:732-35 (1990); Sakurai et al., TiPS 13: 103-08 (1992); Patente de E.U.A. No. 6,821 ,743. El sistema ET-3/ETB parece funcionalmente distinto del sistema ??-1 /???. El sistema ET-1/ETA parece mediar los efectos proliferativos y vasoconstrictores con expresión ETA observada a lo largo de la vasculatura. Así, los antagonistas ETA se emplean frecuentemente para reparar la hemostasis. La expresión ETB, por otro lado, parece más restringida con expresión en el intestino, pituitaria, cerebro, glándula submandibular, cerebro, corazón, riñon, yeyuno, y estómago. Ver Matsumoto et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 164:74-80 (1989); Shiba et al., Biochem. Biophys. Res. Commun 186:588-94 (1992). ET-3/ETB parece mediar primariamente la vasorelajación, pero en algunas situaciones también media la vasoconstricción y proliferación celular. Típicamente, los niveles circulantes de endotelinas son inferiores a los que se requieren para actividad biológica. Por ejemplo, la concentración ET-1 local dentro de la pared vascular es >100 veces los niveles de plasma. Ver, por ejemplo, Kedzierski et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41 :851 -76 (2001). El requerimiento aparente para concentraciones locales altas para actividades vasoactivas de la endotelina permite la administración sistémica de antagonistas y agonistas de endotelina en dosis inferiores para aprovechar otros efectos de las endotelinas. En un ejemplo, los agonistas de endotelina incrementan exitosamente la regresión del tumor mediada por quimioterapia en un animal después de la administración sistémica sin efectos cardiovasculares negativos. Ver Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2004/0138121 ; Rajeshkumar et al., Breast Cáncer Res. 94:237-47 (2005). Cualquier fuente adecuada de ET-1 , ET-2, o ET-3 se puede usar para la ET de los métodos actuales. Las ET se pueden aislar o purificar de fuentes que se presentan naturalmente, producidas usando técnicas de biología molecular (por ejemplo, producción exógena), o usando síntesis química. En una modalidad, las ET útiles en las composiciones y métodos descritos no incluyen ET grandes (ET pro) o prepro-ET. En otra modalidad, las ET útiles en los métodos y composiciones descritos tienen una secuencia de aminoácido que contiene 36 aminoácidos o menos. Las endotelinas ejemplares para uso en los métodos y composiciones actuales se presentan en el cuadro 1. Típicamente las endotelinas contienen 4 residuos de cisteína que forman 2 conjuntos de enlaces de disulfuro entre los dos pares exteriores y dos pares interiores de cisternas. Por ejemplo, en la SEQ ID NO: 1 los enlaces de disulfuro se pueden presentar entre 1C y 15C y entre 3C y 11C. En una modalidad, las endotelinas y agonistas de endotelina se pueden proporcionar al sujeto en una forma inactiva (pro-fármaco) que comprende una endotelina, sarafotoxina, dermaseptina o adenoregulina descrita en la presente. Las formas de pro-fármaco adecuadas incluyen una preproendotelina o una ET grande.

CUADRO 1 Endotelinas ejemplares Los agonistas ETB ejemplares incluyen pero no se limitan a análogos, derivados, o fragmentos funcionales de ET-1 , ET-2, o ET-3. Además, las secuencias representativas para las endotelinas incluyen, pero no se limitan a aquellas descritas en Inoue et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:2863-67 (1989); y Patentes de E.U.A. Nos. 5,294,569; 5,231 , 166; y 4,981 ,950, que se incorporan en la presenta para referencia. El análogo, derivado o fragmento se puede hacer usando técnicas de biología molecular estándar o síntesis química, y es uno que mantiene la función o actividad biológica, por ejemplo, reducir la ingesta alimenticia, reducir el peso corporal, o ambos como se describe en la presente. En una modalidad, el agonista se enlaza al receptor ETB. En una modalidad específica, el agonista enlaza selectivamente el receptor ETB y no enlaza al receptor ETA suficientemente para producir activación ETA detectable en ensayos estándar. En una modalidad, el agonista no enlaza al receptor ETA. En algunas modalidades, el agonista de endotelina enlaza el receptor ETB con una mayor afinidad que el receptor ETA, por ejemplo con al menos 5 veces, 10 veces, 25 veces, 100 veces, 200 veces o 1000 veces mayor de afinidad. Los agonistas ETB útiles en los métodos descritos incluyen, pero no se limitan a BQ-788 (Clinalfa AG; N-cis-2,6-dimetilpiperidinocarbonil-L-y-metileucil-D-1 -metoxicarboniltriptofanil-D-norleucina; Ishikawa et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 91 :4892 (1994)), IRL1620 (N-Succinil-[Glu9, Ala 15]-Endotelina 1 fragmento 8-21 ; Takai, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 184:953 (1992)), BQ-3020 (N-Acetil-[Ala '15]-Endotelina 1 fragmento 6-21 ; Ihara, et al., Life Sci. 51 :PL47-PL52, (1992)), y [Ala1' 3' 11· 5]ET-1 (ASASSLMDKEAVYFAHLDIIW [SEQ ID NO: 14]).

Otra fuente de agonistas ETB son las sarafotoxinas. Aislada de una serpiente cavadora, Atractaspic engadensisan, esta toxina pro-coagulante se enlaza preferiblemente con ETB. Ver Takasaki et al., Toxicon 26:543-48 (1988). Algunos agonistas ETB de sarafotoxina ejemplares se describen a continuación en el cuadro 2. Las sarafotoxinas incluyen CSCNDMNDKECMYFCHQDVIW (SEQ ID NO: 31 ) y CSCKDMSDKECLNFCHQDVIW (SEQ ID NO: 32). Igual que las endotelinas, los enlaces de disulfuro se pueden presentar entre los pares externos e internos de los residuos de cisteína de sarafotoxina.

CUADRO 2 Agonistas ETB de sarafotoxina ejemplares Aún en otra modalidad, el agonista del receptor de ET es adenoregulina. Ver, por ejemplo, Donly et al. , Proc. Nati. Acad. Sci USA 89: 10960-963 (1992); Amiche et al. , Biochem. Biophys. Res. Comm. 1 91 :983-90 (1993). Las secuencias conocidas para adenoregulina incluyen secuencias de Genbank X70278 y X72387. Se aisla originalmente de la piel de la rana Phyllomedusa bicolor, la adenoregulina pertenece a la familia de dermaseptinas, una familia de péptidos antimicrobianos. Ver, por ejemplo, Amiche et al. , J. Biol. Chem. 269: 17847-52 (1 994); Zhou et al. , Biotechnol. Lett. 27:725-30 (2005). Las adenoregulinas ejemplares se presentan en el cuadro 3. Los ejemplos de reducción en la ingesta alimenticia por administración de adenoregulinas ejemplares adicionales se presentan en el cuadro 4. En una modalidad, el agonista del receptor de endotelina es uno que muestra al menos un 1 5%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60% o al menos un 70% de reducción en la ingesta alimenticia en 120 minutos después de la administración como se compara con el vehículo o sin tratamiento.

CUADRO 3 Adenoregulinas ejemplares SEQ ID NO: 20 MAFLKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENEDEEEQEDDEQSEMKRGLW S IKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAVGEQ SEQ ID NO: 21 MDILKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENEDEEKQDDEQSEMKRAMWK DVLKKIGTVALHAGKAALGAVADTISQGEQ SEQ ID NO: 22 MAFLKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENEDEEEQEDDEQSEMKRGLW SKIKEAGKAALTAAGKAALGAVSDAVGEQ SEQ ID NO: 23 MAFLKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENKDEIEQEDDEQSEEKRALWK DILKNVGKAAGKAVLNTVTDMVNQGEQ SEQ ID NO: 24 MASLKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENEDEEEQEDDEQSEMKRGLW S N I KTAG KEAAKAALKAAG AALG AVTD AVG EQ SEQ ID NO: 25 MDILKKSLFLVLFLGLVSLSICEEEKRENEDEEKQDDEQSEMKRAMW DVLKKIAGKAALGAVADTISQGEQ SEQ ID NO: 26 MAFLKKSLFLVLFLGLVSLSVCEEEKRENEDEMEQEDDEQSEEKRALW KDILKNAGKAALNEINQLVNQGEL SEQ ID NO: 27 MAFLKKSVFLVLFLGLVSLSICEEEKREEENEEKQEDDEQSEEKRALW KNMLKGIGKLAGQAALGAVKTLVGAE SEQ ID NO: 28 MAFLKKSLFLVLFLGLVPLSLCESEKREGENEEEQEDDQSEEKRSLGS FLKGVGTTLASVGKWSDQFGKLLQAGQG SEQ ID NO: 29 GLWN IKEAASKAAG AALGFVNEMV SEQ ID NO: 30 DVLKKIGTVALHAGKAALGAVADTISQ CUADRO 4 Inhibición del porcentaje de la ingesta alimenticia (Fl) en 120 min por Adenoregulinas % de inhibición SEQ de Fl en 120 ID NO Secuencia min 33 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAV-NH2 77.6 34 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVS-NH2 49.6 35 G LWSKI KEVG KEAAKAAAKAAG KAALG AVS EA-N H2 28.9 36 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAF-NH2 92.0 37 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAL-NH2 79.0 38 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAI-NH2 78.0 39 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAY-NH2 61.0 40 G LWS Kl KE VGKE AAKAAAKAAG KAALGAVS EAW-N H2 61.0 41 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAA-NH2 54.0 42 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAK-NH2 48.0 43 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAP-NH2 37.0 44 G LWS Kl KEVG KEAAKAAAKAAG KAALG AVS EAR-N H2 34.0 45 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAH-NH2 23.0 46 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEA-NH2 17.0 47 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAVGEQ-OH 50.0 48 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAIKAALIAVSEAW-NH2 47.9 49 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEA-NH2 13.5 50 GLWSAIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAV-NH2 22.3 51 G LAS Kl KEVG KEAAKAAAKAAG KAALG AVS EAV-NH2 25.8 52 ALWS Kl KEVG KEAAKAAAKAAG KAALGAVS EAV-N H2 32.3 53 G LWSKI KEVG KEAAKAAAKAAG KAALG AAS EAV-N H2 33.6 54 GAWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAV-NH2 37.3 55 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAA-NH2 54.0 56 GLWAKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVSEAV-NH2 71.7 57 GLWSKIKEVGKEAAKAAAKAAGKAALGAVAEAV-NH2 74.8 58 G LWS Kl KE G KEAAKAAAKAAG KAALG AVS AAV-N H2 78.9 59 ALWKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-OH 58.0 60 ALWKTLLKKVGKVAGKAVLNAVTNMANQNEQ-OH 53.0 61 ALWMTLLKKVLKAAAKALNAVLVGANA-OH 35.0 62 ALWKTLLKKVLKA-NH2 28.2 63 GMWSKIKNAGKAAAKASKKAAGKAALGAVSEALGEQ-OH 50.0 64 GMWGSLLKGVATWKHVLPHALSSQQS-OH 22.0 Los agonistas del receptor ET adicional son fácilmente identificables usando métodos conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Davenport, Pharmacological Rev. 54:219-26 (2002); Patente de E.U.A. No. 6,821 ,743. Por ejemplo, un agonista puede fácilmente identificarse usando análisis in vitro o in vivo de endotelina conocida inducida por actividades en células que expresan ETA, ETB, o ambos. Tales células pueden expresar los receptores ya sea endógenamente o exógenamente usando técnicas de biología molecular conocidas. En una modalidad, un agonista ETB selectivo no deberá enlazarse o provocar la activación medible de ETA- A la inversa, en otra modalidad, un agonista ETA selectivo no deberá enlazarse o provocar la activación mesurable de ETB. Tales agonistas pueden abarcar numerosas clases químicas. En ciertas modalidades, hay moléculas orgánicas, preferiblemente compuestos orgánicos pequeños que tienen un peso molecular de más de 50 y menor que alrededor de 2,500 daltones. Los agonistas del receptor ET también incluyen biomoléculas tipo anticuerpos, péptidos, polipéptidos, imitadores péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esferoides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los agonistas del receptor ET pueden incluir agentes de péptido y proteína, tales como anticuerpos o fragmentos de enlace o imitadores de los mismos, por ejemplo, Fv, F(ab')2 y Fab. Los agentes farmacológicos conocidos se pueden someter a modificaciones químicas directas o aleatorias, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidificación, etc. para producir análogos estructurales que actúan como agonistas del receptor ET selectivo o no selectivo. En algunas modalidades, los agonistas del receptor son variantes de endotelina tales como análogos o fragmentos funcionales de ET-1 , ET-2, o ET-3. Un fragmento funcional es una endotelina que tiene menos de 21 aminoácidos, pero que todavía se enlaza a y activa un receptor de endotelina que resulta en una disminución de ingesta alimenticia, y/o peso corporal. Los análogos incluyen aquellos que tienen cinco o menos substituciones de aminoácido así como aquellos con al menos 75%, 80%, 85%, 90%, o 95% de identidad de secuencia de aminoácido con la secuencia de SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 7 o SEQ ID NO: 10. En otra modalidad, la variante de endotelina tiene no más de 10, no más de 7, no más de 5, no más de 4, no más de 3, no más de 2 o solamente una eliminación, adición o substitución de aminoácido sencilla en comparación con una endotelina conocida tales como SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 7 o SEQ ID NO: 10. También se contemplan las secuencias ET-1 , ET-2, y ET-3 de especies diferentes a un humano. En algunas modalidades, los agonistas del receptor ET son variantes tales como análogos o fragmentos funcionales de una sarafotoxina o adenoregulina del cuadro 2 o 3 en la presente. Un fragmento funcional puede tener menos de 21 aminoácidos, pero todavía se enlaza a y activa un receptor de endotelina que resulta en una disminución de ingesta alimenticia, y/o peso corporal. Los análogos incluyen aquellos que tienen cinco o menos substituciones de aminoácido así como aquellos con al menos 75%, 80%, 85%, 90%, o 95% de identidad de secuencia de aminoácido con una secuencia en el cuadro 2 o 3. En otra modalidad, la variante no tiene más de 10, no más de 7, no más de 5, no más de 4, no más de 3, no más de 2 o solamente una eliminación, adición o substitución de aminoácido sencilla en comparación con una secuencia en el cuadro 2 o 3. También se contemplan sus secuencias de variante de especies diferentes a humano. "Identidad de secuencia", como es bien entendido en la técnica, es una relación entre dos o más secuencias de polipéptido o dos o más secuencias de polinucleótido, como se determina al comparar las secuencias. En la técnica, "identidad" también puede significar el grado de relación de secuencia entre las secuencias de polipéptido o polinucleótido, como se determina por la alineación entre las hileras de tales secuencias. La identidad se puede calcular fácilmente por métodos conocidos incluyendo, pero no limitados a, aquellos descritos en Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed. , Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M. and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G. , Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., Stockton Press, New York (1991 ); y Carillo, H., and Lipman, D. , SIAM J Applied Math, 48: 1073 (1988). Los métodos para determinar la identidad se diseñan para determinar la alineación más grande entre las secuencias probadas. Más aún, los métodos para determinar la identidad se codifican en programas disponibles al público. Los programas de computadora que se pueden usar para determinar la identidad entres dos secuencias incluyen, pero no se limitan a, GCG (Devereux, J., et al. , Nucleic Acids Research 12(1 ):387 (1984); confeccionado de cinco programas BLAST, tres diseñados para interrogantes de secuencias de nucleótido (BLASTN, BLASTX, y TBLASTX) y dos diseñados para interrogantes de secuencia de protema (BLASTP y TBLASTN) (Coulson, Trends in Biotechnology, 12: 76-80 (1994); Birren, et al., Genome Analysis, 1 :543-559 (1997)). El programa BLAST X está disponible al público de NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH, Bethesda, MD 20894; Altschul, S., et al. , J. Mol. Biol. , 215:403-410 (1990)). El algoritmo Smith Waterman bien conocido también puede usarse para determinar la identidad. Los parámetros para la secuencia de polipéptido en comparación típicamente incluyen lo siguiente: Algoritmo Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443-453 (1970); Matriz de comparación: BLOSSUM62 de Hentikoff and Hentikoff, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919 (1992); Penalización de espacio: 12; Penalización de longitud de espacio: 4. Un programa que se puede usar con estos parámetros está disponible al público como el programa "espacio" de Genetícs Computer Group ("GCG"), Madison, Wisconsin. Los parámetros anteriores junto con las no penalizaciones para el espacio del extremo son los parámetros por omisión para las comparaciones de péptido. En una modalidad el programa BLASTP de NCBI se usa con los parámetros por omisión de ajuste de no composición, el valor esperado de 10, tamaño de palabra de 3, matriz BLOSUM62, costo de extensión de espacio de 1 1 , costo de extensión de espacio del extremo de 1 , eliminar bitios por decalaje (X) para extensión blast (en bitios) 7, valor X de eliminar bitios por decalaje para el alineado espaciado (en bitios) 15, y valor de eliminar bitios por decalaje X final para alineado espaciado (en bitios) 25. Se proporcionan en la presente métodos para reducir la ingesta alimenticia o reducir (o mantener) el peso corporal, o ambos en sujetos que desean o que necesitan del mismo al administrar al menos una endotelina o agonista de los mismos. Tales sujetos son típicamente aquellos con una condición o trastorno o en riesgo de desarrollo una condición o trastorno que se beneficiará de la reducción de ingesta alimenticia, una reducción (o mantenimiento) en el peso corporal, o ambos. Así, en un aspecto se proporciona en la presente un método para reducir el peso corporal en un sujeto que desea o que necesita del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de endotelina o un agonista de endotelina. Se proporciona además en la presente un método para tratar la obesidad en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de endotelina o un agonista de endotelina. También se proporciona en la presente un método para prevenir o tratar un trastorno metabólico en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar una cantidad efectiva de endotelina o un agonista del receptor de endotelina a un sujeto con un trastorno metabólico o en riesgo de tener un trastorno metabólico. En algunas modalidades, el trastorno metabólico es obesidad, diabetes mellitus, síndrome resistente a la insulina, síndrome metabólico, síndrome X, u otros trastornos que resultan de ingesta calórica excesiva o metabolismo de energía o alimentación desregulada. En una modalidad el sujeto que tiene el trastorno metabólico también es obeso, tiene sobrepeso, tiene deseo de reducir o mantener el peso corporal o deseo de prevenir un incremento adicional en el peso corporal. La endotelina puede ser una endotelina 1 , una endotelina 2, una endotelina 3, un análogo, derivado, o fragmentos funcionales de la misma o combinaciones de la misma. En una modalidad específica, la endotelina es endotelina 3 de humano (SEQ ID NO: 10). En algunas modalidades, la endotelina o agonista de endotelina actúa por medio del receptor ETB. En una modalidad específica, la endotelina o agonista de endotelina no actúa a través del receptor ETA o tiene una afinidad reducida por el receptor ETA- En otra modalidad, la endotelina o agonista de endotelina actúa preferiblemente a través del receptor ETB. En una modalidad, los sujetos que desean o que necesitan del tratamiento de las condiciones o trastornos que se pueden aliviar al reducir la ingesta alimenticia que comprende administrar una endotelina o un agonista de endotelina en una cantidad efectiva para reducir la ingesta alimenticia no incluye sujetos que reciben una endotelina o un agonista de endotelina por una indicación cardiovascular. Se proporciona en la presente un método para suprimir el apetito o inducir saciedad que comprende administrar una endotelina o un agonista de endotelina a un sujeto deseoso o que necesita del mismo, en una cantidad efectiva para suprimir el apetito o inducir saciedad. Los métodos descritos en la presente también pueden comprender además la administración de compuesto adicional, en donde el compuesto adicional induce saciedad, reduce la ingesta alimenticia, o de otra manera actúa para mantener o reducir el peso corporal. Tales compuestos adicionales pueden incluir pero no se limitan a una exendina o agonista de la misma (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,956,026; WO 99/25727; WO99/25728; WO99/07404); una amilina o agonista de la misma (ver, por ejemplo, Pittner et al., J. Cell. Biochem. 55S:19-28 (1994); Patentes de E.U.A. Nos. 5,686,41 1 ; 6,610,824; 6,410,51 1 ); colecistoquinina (CCK) (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,739,106; 5,270,302), oxintomodulina (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,858,975), péptido YY (PYY) (Solicitudes de Patente de E.U.A. Nos. 2005/0176643; 2002/0141985) o una leptina (proteína ob) (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,475,984; 6,399,745). Los agonistas de amilina adecuados incluyen, por ejemplo, amilina [25,28,29Pro-]-humano (también conocida como "pramiintida,") (ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos.: 5, 175,145; 5,814,600; 5,998,367; 6, 1 14,304; 6,410,51 1 ; 6,608,029; 6,6610,824), calcitonina de salmón, y compuestos descritos en US20050197287, WO2006105345, WO2006083254, WO2006052608, y WO20051 15437, todas las cuales se incorporan para referencia por los compuestos de la familia de amilina descritos en la presente. El CCK usado en una modalidad es octopéptido CCK (CCK-8). Las endotelinas y agonistas de endotelina se pueden administrar separadamente o junto con uno o más de tales compuestos. La administración puede ser simultanea, secuencial, o en serie en la misma o una diferente composición. También se incluye el uso de una endotelina o agonista del receptor de endotelina para reducir la ingesta alimenticia, reducir (o mantener) el peso corporal, o ambos en un sujeto deseoso o que necesita del mismo, que comprende administrar al menos una endotelina o agonista del receptor de endotelina. Se proporciona además el uso de una endotelina o agonista del receptor de endotelina para fabricar un medicamento adecuado para reducir la ingesta alimenticia, reducir el peso corporal, o ambos en un sujeto deseoso o que necesita del mismo. En un aspecto, los métodos actuales se refieren a reducir el peso corporal y/o reducir el peso aumentado en un animal, y más particularmente, tratar o aliviar la obesidad en pacientes con riesgo de o que padecen de obesidad. En una modalidad, el método es efectivo para disminuir de manera mesurable el peso corporal en el animal. En algunas modalidades, una disminución en el peso corporal en el animal se puede medir dentro de al menos alrededor de dos semanas de la etapa de administrar el compuesto, algunas veces al menos alrededor de cuatro semanas, pero típicamente dentro de al menos 6-8 semanas. En modalidades adicionales, cualesquiera de los métodos descritos en la presente resultan en la reducción del peso corporal del sujeto por al menos 1 %, al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40% o al menos 50%. En modalidades adicionales, cualesquiera de los métodos descritos en la presente resultan en la reducción del peso corporal del sujeto por al menos alrededor de 5 libras o 2 kg, al menos alrededor de 10 libras o 5 kg, al menos alrededor de 20 libras o 10 kg, al menos alrededor de 30 libras o 15 kg, al menos alrededor de 40 libras o 20 kg, al menos alrededor de 50 libras o 25 kg, al menos alrededor de 75 libras o 35 kg, al menos alrededor de 100 libras o 50 kg, al menos alrededor de 125 libras o 55 kg, al menos alrededor de 150 libras o 75 kg, al menos alrededor de 175 libras o 80 kg, o al menos alrededor de 200 libras o 100 kg. Todavía en modalidades adicionales, la práctica de cualesquiera de los métodos descritos en la presente resulta en reducción de peso, en donde menos de alrededor de 40%, menos de alrededor de 20%, menos de alrededor de 10%, menos de alrededor de 5%, menos de alrededor de 2%, menos de alrededor de 1 %, o 0% de la pérdida de peso se debe a la pérdida de masa corporal magra. En otras modalidades, la ingesta alimenticia promedio del sujeto se reduce por al menos 50% o la ingesta alimenticia promedio del sujeto se reduce por 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, o 5% en comparación con la ingesta alimenticia promedio del sujeto sin administración de una endotelina o agonistas del receptor de endotelina como se describe en la presente. El porcentaje de ingesta alimenticia promedio puede determinarse para cualquier periodo definido, por ejemplo, en una base diaria, semanal o mensual por comida. En otra modalidad, la ingesta alimenticia diaria promedio del sujeto se reduce por al menos 2000 Calorías, al menos 1500 Calorías o al menos 1000 Calorías en comparación con la ingesta alimenticia del sujeto sin administración de una endotelina o agonistas del receptor de endotelina como se describe en la presente. Aún en otra modalidad, la ingesta alimenticia diaria promedio del sujeto se reduce por 2000 Calorías, 1500 Calorías 1000, Calorías, 750 Calorías, 500 Calorías, 250 Calorías o 100 Calorías en comparación con la ingesta alimenticia del sujeto sin administración de una endotelina o agonistas del receptor de endotelina como se describe en la presente. Como se usa en la presente, las Calorías se refieren a una caloría nutricional también conocida como una caloría grande o caloría kilogramo. Una caloría nutricional es una unidad que expresa un valor que produce calor o que produce energía en alimento que cuando se oxida en el cuerpo es capaz de liberar una caloría grande de energía (1000 gramos de Calorías o 3.968 Btu). Las condiciones o trastornos que pueden tratarse o prevenirse en un paciente al administrar al paciente, una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención en una cantidad tal y por un tiempo tal como sea necesario para alcanzar el resultado deseado. La cantidad de una endotelina o agonista de endotelina para aliviar efectivamente trastornos al reducir la ingesta alimenticia o reducir (o mantener) el peso corporal es uno a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Por lo tanto, la dosis no sería una que resulte en efectos cardiovasculares indeseables para el paciente. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la condición o trastorno a tratarse y la severidad de la condición o trastorno; la actividad del compuesto empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción; la duración del tratamiento; y otros agentes activos usados en combinación o terapia de coincidencia. Para uso por el médico, las composiciones se proporcionarán en una forma unitaria de dosificación que contiene una cantidad de una endotelina o agonista de endotelina, con o sin otro agente para reducir la ingesta alimenticia, reducir la glucosa en el plasma o reducir los lípidos en el plasma. El término "una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto solo o en combinación de acuerdo a los métodos descritos en la presente que se requiere para reducir la ingesta alimenticia, reducir (o mantener) el peso corporal, o ambos. La dosis para reducir la ingesta alimenticia diaria efectiva de los compuestos típicamente estará en el intervalo de alrededor de 10 pg hasta alrededor de 5 mg/día, alrededor de 10 pg hasta alrededor de 2 mg/día, alrededor de 10 pg hasta alrededor de 1 mg/día, o alrededor de 30 pg hasta alrededor de 500 pg/día, administrado en una dosis sencilla o dividida. En otras modalidades la dosis de una endotelina o sarafotoxina está en el intervalo desde alrededor de 1 nmol/kg hasta alrededor de 10 micromol/kg, en otra modalidad desde alrededor de 1 nmol/kg hasta alrededor de 1000 nmol/kg, en otra modalidad desde alrededor de 10 nmol/kg hasta alrededor de 1000 nmol/kg, y aún en otra modalidad desde alrededor de 100 nmol/kg hasta alrededor de 1000 nmol/kg. En ciertas modalidades la dosis de adenoregulinas o dermaseptinas será 5-10 veces mayor que la dosis para endotelinas y sarafotoxinas. De esta manera, en algunas modalidades, la dosis de adenoregulina o sarafotoxina estará en el intervalo desde alrededor de 5 nmol/kg hasta alrededor de 1 milimol/kg, en otras modalidades desde alrededor de 5 nmol/kg hasta alrededor de 10 micromol/kg, en otras modalidades desde alrededor de 50 nmol/kg hasta alrededor de 10 micromol/kg, todavía en otras modalidades desde alrededor de 500 nmol/kg hasta alrededor de 10 micromol/kg. En algunas modalidades, estas dosis se incrementan o reducen de acuerdo al peso corporal del paciente. Típicamente, la administración de una endotelina o agonista del receptor de endotelina inicia en cualquier momento la supresión de ingesta alimenticia, reducción del peso, o mantenimiento del peso si se desea, por ejemplo, al primer signo de síntomas o rápidamente después del diagnóstico de obesidad, diabetes mellitus, síndrome de resistencia a la insulina u otros condiciones o trastornos descritos en la presente. La administración puede ser por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, o intravenosa. Los compuestos oralmente activos pueden tomarse oralmente, sin embargo las dosificaciones se incrementan típicamente 5-10 veces. En algunas modalidades, el compuesto o composición se administra diariamente, semanalmente, o mensualmente. Las dosificaciones pueden reducirse conforme el peso corporal del individuo se reduce hasta que se establece una dosificación base o no se requiere dosificación. En una modalidad el compuesto se administra inmediatamente antes de una comida. En otra modalidad, el compuesto se administra al inicio de la comida. En un aspecto, una cantidad efectiva es la cantidad suficiente para causar una reducción en la ingesta alimenticia, una reducción en el peso corporal o ambos, sin un efecto importante o sin un efecto que se pueda medir en el sistema cardiovascular. Los efectos en el sistema cardiovascular incluyen un incremento o reducción en la presión sanguínea, por ejemplo, sistólica, diastólica o ambas; un incremento en la resistencia vascular periférica total; o un incremento en la resistencia vascular pulmonar. En una modalidad, la cantidad que es efectiva para causar una reducción en la ingesta alimenticia, una reducción en el peso corporal o ambos no altera la presión sistólica promedio, presión diastólica promedio o ambas por más de 5 mm Hg. En otra modalidad, la cantidad que es efectiva para causar una reducción en la ingesta alimenticia, una reducción en peso corporal o ambos no incrementa la presión sistólica sistémica promedio, presión diastólica sistémica promedio o ambas por más de 5 mm Hg. En una modalidad, la cantidad que es efectiva para causar una reducción en la ingesta alimenticia, una reducción en peso corporal o ambos no incrementa la presión sistólica promedio hasta más de 139 mm Hg o la presión diastólica promedio hasta más de 89 mm Hg. Todavía en otra modalidad, la cantidad que es efectiva para causar una reducción en la ingesta alimenticia, una reducción en peso corporal o ambos no incrementa la relación de presión sanguínea sistémica sistólica a diastólica hasta más de 139 sobre 89 mm Hg. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para usarse en humanos u otros animales objetivo. La dosificación de tales compuestos típicamente cae dentro de un intervalo de concentración en circulación que incluye el ED50 con poca o nada de toxicidad. En particular, los métodos actuales emplean agonistas ET que evitan los efectos vasculares perjudiciales, particularmente en el sistema cardiovascular. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiente de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en el método descrito en la presente, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente de los ensayos de cultivo celular. Una dosis puede formularse en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye el EC50 (esto es, la concentración del compuesto de prueba que alcanza la mitad de la respuesta efectiva máxima) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede usarse para determinar más exactamente las dosis útiles en humanos. Los niveles en el plasma pueden medirse por, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución o ensayos de anticuerpo.

La formulación óptima y el modo de administración de los compuestos de la presente solicitud a un paciente depende de factores conocidos en el arte tales como la condición o trastorno particular, el efecto deseado, el tipo de paciente, y las preferencias del paciente. Los compuestos útiles en los métodos actuales pueden proporcionarse convenientemente en forma de formulaciones apropiadas para administración parenteral (incluyendo intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea) o nasal u oral. En una modalidad, la ruta de administración es subcutánea o intramuscular. En algunos casos, será conveniente proporcionar una endotelina o agonista del receptor de endotelina y al menos un agente para reducir la ingesta alimenticia, reducir la glucosa en el plasma o reducir los lípidos en el plasma, tal como exendina 4, un agonista de exendina, amilina, un agonista de amilina, PYY, un CCK, o una leptina, en una composición o solución sencilla para administración en conjunto. En otros casos, puede ser más ventajoso administrar al menos un agente adicional en forma separada de la endotelina o agonista de endotelina. Un formato de administración apropiado puede determinarse mejor por un practicante médico para cada paciente individualmente. Los portadores farmacéuticamente aceptables apropiados y su formulación se describen en tratados de formulación estándar. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21 a Ed. Lipincott, Williams, & Wilkins 2005).

Como se describe en la presente, las endotelinas y agonistas de endotelina también pueden combinarse con cualquier método tradicional o composiciones apropiadas para reducir la ingesta alimenticia o para promover o mantener la pérdida de peso. Tales métodos y medios incluyen, pero no se limitan a dieta, ejercicio, orlistat, sibutramina, cirugía bariátrica, y suplementos homeopáticos que suprimen el apetito. Las composiciones terapéuticas de los compuestos actuales comprenden una cantidad efectiva de los compuestos formulados con uno o más excipientes terapéuticamente apropiados. El término "excipiente terapéuticamente apropiado", como se usa en la presente, representa un relleno, diluyente, material encapsulante no tóxico, sólido, semi-sólido o líquido, o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Los ejemplos de excipientes terapéuticamente apropiados incluyen azúcares; celulosa y derivados de los mismos; aceites; glicoles; soluciones; agentes amortiguadores, colorantes, de liberación, de recubrimiento, endulzantes, saborizantes, y perfumes; y similares. Estas composiciones terapéuticas pueden administrarse parenteralmente, intracisternalmente, oralmente, rectalmente, o intraperitonealmente. Las formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos actuales comprenden formulaciones de las mismas como emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires. Además de los compuestos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes y/o agentes solubilizantes o emulsificantes. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir agentes humectantes, emulsif ¡cantes, endulzantes, saborizantes, y perfumes. Las preparaciones inyectables de los compuestos actuales comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estétiles, inyectables, acuosas y oleaginosas, cualesquiera de las cuales puede formularse opcionalmente con agentes diluyentes, dispersantes, humectantes, o de suspensión parenteralmente apropiados. Estas preparaciones inyectables pueden esterilizarse por filtración a través de un filtro que mantiene las bacterias o formularse con agentes esterilizantes que se disuelven o dispersan en el medio inyectable. Los compuestos útiles en los métodos actuales pueden proporcionarse como composiciones parenterales para inyección o infusión. Estos pueden, por ejemplo, suspenderse en un aceite inerte, de forma apropiada un aceite vegetal tal como aceite de ajonjolí, cacahuate, olivo, u otro portador aceptable. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse en forma estéril. Las composiciones pueden contener sustancias farmacéuticamente aceptables auxiliares como se requiera para condiciones fisiológicas aproximadas, tales como agentes que amortiguan el pH. Las soluciones amortiguadoras útiles incluyen por ejemplo, soluciones amortiguadoras de acetato de sodio/ácido acético. Una forma de preparación de liberación en reposo, sostenida o lenta de "depósito" puede usarse de manera que se administran cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación en el torrente sanguíneo durante muchas horas o días después de la inyección o administración transdérmica.

La isotonicidad deseada se puede realizar usando cloruro de sodio u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales como dextrosa, ácido bórico, tartrato de sodio, propilen glicol, polioles (tales como manitol y sorbitol), u otros solutos inrogánicos u orgánicos. El cloruro de sodio se prefiere particularmente para soluciones amortiguadoras que contienen iones de sodio. Los compuestos útiles en los métodos y medicamentos descritos en la presente pueden ser en ya sea la forma ácida (-OH) o ser terminalmente N amidados (-NH2). Los compuestos también pueden formularse como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición ácida) y/o complejos de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en la concentración en la cual se administran. La preparación de tales sales pueden facilitar el uso farmacológico al alterar las características físico-químicas de la composición sin prevenir a la composición de ejercer su efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen el punto de fusión para facilitar la administración transmucosal e incrementar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones mayores del fármaco. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida tales como aquellas que contienen sulfato, clorohidrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrati, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonata, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quínate Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de ácidos tales como ácidos clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, y ácido quínico. Tales sales se pueden preparar al, por ejemplo, hacer reaccionar las formas de base o ácida libre del producto con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble, o en un solvente tal como agua que luego se removió in vacuo o por secado por congelación o al intercambiar los iones de una sal existente a otro ión en una resina de intercambio de ión adecuada. Los portadores o excipientes también se pueden usar para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de portadores y excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varias azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilen glicoles y solventes fisiológicamente compatibles. Las composiciones o composición farmacéutica se puede administrar por diferentes rutas incluyendo intravenosamente, intraperitoneal, subcutánea, e intramuscular, oralmente, tópicamente, transmucosalmente, o por inhalación pulmonar. Si se desea, las soluciones de las composiciones anteriores se pueden espesar con un agente espesante tal como metil celulosa. Se pueden preparar en forma emulsificada, ya sea agua en aceite o aceite en agua.

Cualquiera de una amplia variedad de agentes emulsificantes farmacéuticamente aceptables se pueden emplear incluyendo, por ejemplo, polvo de acacia, un tensoactivo no iónico (tal como un Tween), o un tensoactivo iónico (tal como sulfatos o sulfonatos de alcohol de poliéter alcalino, por ejemplo, un Tritón). Las composiciones útiles en la invención se preparan al mezclar los ingredientes siguiendo generalmente los procedimientos aceptados. Por ejemplo, los componentes seleccionados se pueden mezclar de manera simple en una licuadora u otro dispositivo estándar para producir una mezcla concentrada que luego se puede ajustar a la concentración y viscosidad final por la adición de agua o agente espesante y posiblemente una solución amortiguadora para controlar el pH o un soluto adicional para controlar la tonicidad. Para ayudar en el entendimiento de los métodos actuales, se incluyen los siguientes ejemplos. Los experimentos con relación a los métodos descritos no deberán, por supuesto, construirse como que limitan específicamente la invención y tales variaciones de la invención, conocidos ahora o desarrollados después, que deberá estar dentro de la competencia de una experimentado en la técnica se consideran para caer dentro del alcance de la invención como se describe en la presente y reivindicaciones posteriores.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Reducción de ingesta alimenticia por endotelinas y agonistas de endotelina Materiales y métodos: Ratones NIH/suizos se alimentaron aproximadamente 17 horas previo al inicio del experimento. Los péptidos se inyectaron intraperitonealmente (i.p.) en tiempo cero usando dosis como se indica. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (200 µ?) de ya sea vehículo o compuestos en dosis indicadas y se presentaron inmediatamente con un peletizado alimentado previa pesado. El peletizado alimentado se pesó en intervalos de 30 minutos, 1 hr, y 2hr después de la presentación para determinar la cantidad de alimento que comieron. Cada punto refleja n=4 para ratones que reciben una endotelina o agonista de endotelina o n=3 para ratones que reciben vehículo. Los compuestos usados en el experimento se enlistan en el cuadro 5 a continuación.

CUADRO 5 Compuestos Los valores de ingesta alimenticia reflejan, en cada punto de tiempo, el efecto de la muestra de prueba en la ingesta alimenticia que se expresa como % de cambio con relación al vehículo usando la fórmula proporcionada a continuación. %base = -100*[1 - (ingesta alimenticia del grupo de tratamiento / ingesta alimenticia del grupo de vehículo)]. Los efectos de la muestra de prueba importantes se identificaron por ANOVA (p<0.05). Donde existe una diferencia importante, los medios de prueba se compararon al medio de control usando prueba Dunnett. Una ANOVA de una trayectoria con prueba posterior Dunnett se realizó usando GraphPad Phsm® versión 3.01 para Windows, software GraphPad, San Diego, California USA.

Resultados: Existe una reducción dependiente de dosis en la ingesta alimenticia seguido por administración periférica de ET-1 así como con ET-2, ET-3 y Sarafotoxína S6c en todos los puntos de tiempo examinados. Ver Figuras 1 , 2 y 3. La respuesta de dosis para la reducción de la ingesta alimenticia en 30 minutos indica una potencia similar para los agonistas probados, mientras que la reducción de la ingesta alimenticia en 60 minutos fue intermedia. Ver Figuras 2 y 3. El IRL1620 reduce la ingesta alimenticia en 30 y 60 minutos sin efecto en 120 minutos, un efecto probable debido a una aprobación/desactivación más rápida. Estos datos demuestran que ET-1 , ET-2, y ET-3 son anoréxicos potentes y completamente efectivos en ratones ayunados sin efectos negativos observables. La eficacia de ET-3 en reducir la ingesta alimenticia sugiere que el efecto anoréxíco es probablemente mediado por receptores ETB ya que ET-3 se enlaza a ETA pobremente si es en todo.

EJEMPLO 2 Reducción de peso corporal por endotelinas y agonistas de endotelina en ratones DIO Materiales y métodos: Se emplearon ratones obesos inducidos por dieta (DIO). La obesidad se indujo al alimentar con una dieta alta en grasa peletizada (58% de Calorías, #D 2331 , Research Diets, New Brunswick, NJ) iniciando a las 4 semanas de edad (20) durante 6 semanas (4 semanas para el estudio de larga duración) previo al tratamiento. Los ratones se mantienen en esta dieta en forma de polvo a lo largo del periodo de tratamiento a menos que notifique de otra manera. Todos los animales se alojaron bajo un ciclo luz-oscuridad de 12hr:12hr en 21 -23°C, y se permite el acceso ad libitum a alimento antes y después del tratamiento. El vehículo, ET-1 [SEQ ID NO: 1] (20 nmol/kg/d), o adenoregulina [SEQ ID NO: 33] (300 nmol/kg/d) se administraron a ratones DIO por bombas osmóticas s.c. Alzet®. Los ratones se alimentaron con dieta alta en grasa peletizada, y los pesos corporales y la ingesta alimenticia se registraron semanalmente. El peso corporal (BWt, por sus siglas en inglés), en cada punto de tiempo, refleja el efecto de la muestra de prueba en el BWt cuando se expresa como % de cambio relativo al vehículo tratado. Para un grupo de tratamiento: % de BWt perdido = 100*[(vehículo de cambio BWt medio tratado) - (cambio BWt medio tratado) / BWt medio en el día 0] Para un individuo: % de BWt perdido = 100*[(vehiculo de cambio BWt medio tratado) - (cambio BWt tratado) / BWt medio en el día 0]. Los efectos de la muestra de prueba importantes se identificaron por ANOVA (p<0.05). Donde existe una diferencia importante, los medios de prueba se compararon con el medio de control usando prueba Dunnett. Una ANOVA de una trayectoria con prueba posterior Dunnett se realizó usando GraphPad Prism® versión 3.01 para Windows, GraphPad Software, San Diego CA.

Resultados: El agonista ETB, la adenoregulina infundida continuamente durante 2-4 semanas en ratones DIO muestra un efecto de reducción de peso sostenido (Figura 5) así como una reducción en la grasa corporal (Figura 4). De forma notable, la adenoregulina inhibe la ingesta alimenticia en roedores a dosis estimadas para ser menores que aquellas que producen efectos antibióticos. Similarmente, el ET-1 continuamente infundido también reduce el peso corporal en ratones DIO contra controles (Figura 6). Este efecto se obtuvo sin comportamiento enfermo observable. En suma, estos estudios demuestran la capacidad de ET-1 y un agonista ETB para reducir la ingesta alimenticia, lo que resulta en una reducción en el peso corporal y grasa corporal. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia en cuanto a si cada una de la publicación o solicitud de patente individual se indicaron específicamente e individualmente para incorporarse por referencia. No obstante que la invención anterior se ha descrito en algunos detalles a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para aquellos de habilidad ordinaria en el arte a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden hacerse ciertos cambios y modificaciones a esta sin salirse del espíritu o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - El uso de una endotelina o un agonista de endotelina en la manufactura de un medicamento para reducir la ingesta alimenticia en un sujeto. 2. - El uso de una endotelina o un agonista de endotelina en la manufactura de un medicamento para reducir el peso corporal en un sujeto. 3. - El uso de una endotelina o un agonista de endotelina en la manufactura de un medicamento para tratar la obesidad en un sujeto. 4. - El uso de una endotelina o un agonista de endotelina en la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno metabólico en un sujeto. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el trastorno metabólico es obesidad, diabetes mellitus, síndrome resistente a la insulina, síndrome X, u otros trastornos de hipernutrición. 6. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el sujeto es obeso, tiene sobrepeso, desea reducir su peso corporal o desea prevenir un incremento adicional en el peso corporal asociado con la enfermedad o condición tal como aumento de peso inducido por fármacos. 7. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la endotelina es al menos una de endotelina-1 , endotelina-2, o endotelina-3. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la endotelina es endotelina-1 o una secuencia que tiene al menos 75% de identidad de secuencia para SEQ ID NO: 1. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la endotelina es endotelina-2 o una secuencia que tiene al menos 75% de identidad de secuencia para SEQ ID NO: 7. 10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la endotelina es endotelina-3 o una secuencia que tiene al menos 75% de identidad de secuencia para SEQ ID NO: 10. 1 1 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el agonista de endotelina es un análogo de SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 7, o SEQ ID NO: 10 que contiene no más de 5 substituciones, eliminaciones o adiciones de aminoácidos. 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el análogo contiene no más de 5 substituciones de aminoácidos. 13. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la endotelina es una endotelina-1 seleccionada de al menos un grupo que consiste de SEQ ID NOs: 1 -6. 14. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la endotelina es una endotelina-2 seleccionada de al menos un grupo que consiste de SEQ ID NOs: 7-9. 15.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde la endotelina es una endotelina-3 seleccionada de al menos un grupo que consiste de SEQ ID NOs: 10-13. 16 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agonista de endotelina es un análogo de endotelina que contiene no más de 35 aminoácidos. 17.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 7-16, en donde el análogo de endotelina comprende una terminal C que tiene la secuencia de aminoácidos FCHLDIIW. 18.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 7-16, en donde el análogo de endotelina comprende una terminal C que tiene la secuencia de aminoácidos FAHLDIÍW. 19. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el agonista de endotelina es N-cis-2,6-dimetilpiperidincarbonil-L-Y-metilleucil-D-1 -metoxicarboniltriptofanil-D-norleucina. 20. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agonista de endotelina es [Ala1 , 3· 1 , 15] endotelina-1 (SEQ ID NO: 14). 21.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agonista de endotelina es un fragmento de endotelina-1 , endotelina-2, endotelina-3, en donde el fragmento se enlaza a y activa un receptor ETA o ETB. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el fragmento comprende no más de 7 eliminaciones de aminoácidos. 23. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el agonista de endotelina contiene no más de 10 substituciones, adiciones o eliminaciones de aminoácidos en comparación con cualquiera de las SEQ ID NOs: 1 , 7 y 10. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 o 22, en donde el agonista de endotelina es (N-Succinil-[Glu9, Ala11 ,15]-Endotelina-1 fragmento 8-21. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 o 22, en donde el agonista de endotelina es (N-Acetil-[Ala11 ,15]-Endotelina-1 fragmento 6-21. 26.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el agonista de endotelina es una sarafotoxina. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la sarafotoxina tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 31 y 32. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde la sarafotoxina tiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 75% de identidad para la SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 31 y 32. 29. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26-28, en donde la sarafotoxina comprende una terminal C que tiene la secuencia de aminoácidos FCHQDVIW. 30. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde el agonista de endotelina es una dermseptina o una adenoregulina. 31 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la dermseptina o adenoregulina tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que comprende SEQ ID NO: 20-30 y 33-64. 32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la dermseptina o adenoregulina tiene una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 75% de identidad para cualquiera de SEQ ID NO: 20-30 y 33-64. 33. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -32, en donde la endotelina o agonistas de endotelina es un agonista del receptor ETB, pero no un agonista del receptor ETA. 34. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en donde la endotelina o agonista de endotelina se enlaza preferiblemente a y activa un receptor ETB en comparación con un receptor ETA. 35. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -32, que comprende además la administración de un segundo compuesto, en donde el compuesto induce la saciedad, reduce la ingesta alimenticia, reduce o mantiene el peso corporal o cualquier combinación de los mismos. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el segundo compuesto es uno de más de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una exendina o agonista de la misma, amilina o análogo agonista de la misma, PYY o análogos agonistas de la misma, leptina, oxintomodulina, o una colecistocinina (CCK). 37.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -36, en donde el sujeto es obeso, tiene sobrepeso, desea reducir su peso corporal, desea mantener su peso corporal, o desea prevenir un incremento adicional en el peso corporal. 38.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde el incremento en el peso corporal es inducido por fármacos.