MX2008012265A - Procedimiento para la preparacion de un laminado extruido por fusion en caliente. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un procedimiento para la preparación de un laminado bioadhesivo que comprende una capa de depósito extruida por fusión en caliente y una capa de respaldo extruida por fusión en caliente; la capa de depósito comprende una composición bioadhesiva termoplástica que contiene un agente activo; la composición hidrófila bioadhesiva termoplástica que contiene el agente activo es co-extruida por fusión en caliente por una composición hidrófoba para formar al menos un laminado de bi-capa; la composición hidrófila y la composición hidrófoba tienen al menos un polímero en común; además, el índice de flujo de fusión de la composición hidrófoba está dentro del 50% del índice de flujo de fusión de la composición hidrófila; como resultado, el laminado tiene una sección transversal uniforme y/o una sección transversal longitudinal uniforme a través de la mayor parte de la longitud del laminado; además, cuando el laminado se divide en dosis unitarias de aproximadamente el mismo tamaño, éstas tienen alto grado de uniformidad de contenido con respecto al(a los) agente(s) activo(s) presente(s) en la misma.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN LAMINADO EXTRUIDO POR FUSION EN CALIENTE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un laminado extruido por fusión en caliente (HME). En particular-Ha invención se refiere a un laminado de capas múltiples que comprende al menos dos capas extruidas por fusión en caliente que se co-extruyen para formar el laminado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un número de patentes describen las formas de dosificación transdérmica o bucal que contienen testosterona e incluyen películas coladas y extruidas, incluyendo la patente de E.U.A. No. 6,585,997 (Publicación de Solicitud de Patente Pre-otorgada de E.U.A. No. 20030044446) para Moro et al. (Access Pharmaceuticals); Patente de E.U.A. No. 6,562,369 para Luo et al. (Dermatrends Inc.); Patente de E.U.A. No. 6,555,131 para Wolf et al. (Schwarz Pharma AG); Patentes de E.U.A. No. 6,010,715, No. 5,679,373, No. 5,662,926, y No. 5,676969 para Wick et al (Bertek ln.); y Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT No. WO 00/19975. Muchos investigadores han utilizado técnicas de extrusión de fusión en caliente para producir preparaciones farmacéuticas en varias formas, incluyendo películas. Aitken-Nichol et al. (Aitken-Nichol, C, F. Zhang, y J.W. McGinity, Hot Melt Extrusión of Acrylic Films. Pharmaceutical Research, 1996. 13(5): p. 804-808) usan métodos de extrusión por fusión en caliente para producir películas poliméricas acrílicas que contienen el HCI lidocaína activa. Grabowski et al. (Grabowski, S., et al., Solid active extrusión compound preparations containing low- substituted hydroxypropylcellulose. 1999: US5939099 WO9625151 DE19504832 EP0809488) producen preparaciones farmacéuticas sólidas de activos en hidroxipropil celulosa poco sustituida usando técnicas de extrusión por fusión en caliente. Repka y McGinity (Repka, M.A. and J.W. McGinity, Hot-melt extruded films for transmucosal & transdermal durg delivery applications. Drug Delivery Technology, 2004. 4(7): p. 40, 42, 44-47) usan procedimientos de extrusión por fusión en caliente para producir películas bio-adhesivas para aplicaciones de adhesión tópica y mucosal para el suministro de fármaco controlado a varios sitios de la mucosa (Repka, M.A., S. L. Repka, and J.W. McGinity, Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesión applications and drug delivery and process for preparation thereof. 23 de Abril de 2002: Patente de E.U.A. # 6,375,963). La laminación de películas eximidas solidificadas o semi-solidificadas se conoce en la industria de procesamiento polimérica. La laminación generalmente se considera un procedimiento de dos etapas en donde dos extrudados primero se preparan individualmente, bien simultáneamente o consecutivamente, formando de este modo extrudados solidificados o semi-solidificados (ablandados pero no fundidos). Los extrudados entonces se laminan usando un procedimiento de laminación convencional. Dichos procedimientos típicamente requieren el uso de un adhesivo entre las capas sólidas o semi-sólidas seguido por su compresión juntas y/o la aplicación de calor y presión a las capas al pasarlas de manera simultánea a través de rodillos calientes (por ejemplo, ver las Patentes de E.U.A. No. 5,700,478, No. 5,851 ,551 , No. 5,998,431). El procedimiento de laminación se puede llevar a cabo de manera inmediata después de la extrusión o algún periodo de tiempo más tarde. La co-extrusión es un procedimiento con el cual dos o más corrientes de alimentación de material, al menos una de las cuales está en estado fundido, se juntan y ponen en contacto con otra antes de salir a través de un troquel de extrusión. En un procedimiento, ambas corrientes de alimentación de material se funden antes de que se coloquen en contacto con otro. En un procedimiento alterno, una corriente de alimentación de material se funde y el segundo material se coloca antes de la extrusión a través de un troquel. La co-extrusión se puede lograr usando diferentes tipos de troqueles; un troquel ramificado dual (o multi-distribuidor) o un montaje de troquel de bloque de alimentación, cada uno de los cuales se describe posteriormente. La Solicitud de Patente Europea EP 1493561 (Patente de E.U.A. No. 6,638,637) describe la preparación de una película de dos capas mediante co-extrusión de una capa primaria que contiene copolímero de propileno con una capa secundaria que contiene copolímero u homopolímero de propileno. El punto de fusión de las dos capas es diferente. La Patente de E.U.A. No. 6,753,370 (solicitud de patente japonesa No. 09327851 ) describe la preparación de una película de dos capas mediante co-extrusión de una resina de poliamida (PA) con un copolímero de eti le no-acetato de vinilo saponificado (EVOH) de tal manera que la viscosidad en estado fundido de la resina PA es mayor que aquella del copolímero EVOH. La publicación de solicitud de patente pre-otorgada No. 2003000501 describe un método de preparación de una película adhesiva de capas múltiples en donde una composición adhesiva que contiene un copolímero de etileno-ácido metacrílico ácido inferior, amina modificada que tiene un índice de masa fundida especificada se co-extruye con un copolímero de policetona alifática. Blatz (PAP. FILM FOIL CONVERTER, vol 53 No. 1 enero de 1979 pp 102-104) describe un método para emplear adhesivos ¡nterlaminares para laminación de películas con el fin de preparar películas de capas múltiples. Las Patentes de E.U.A. No. 6,010,715, No. 5,679,373, No. 5,662,926, y No. 5,676,969 para Wick et al. (Bertek Inc. describe un parche transdérmico "para la liberación controlada de un agente activo a la piel o mucosa de un hospedero. Los parches son laminados de una capa de refuerzo y una capa portadora monolítica formada de una mezcla en estado fundido de un ingrediente activo con un polímero de matriz termoplástico. La patente de E.U.A. No. 6,375,963 para Repka et al. describe una composición de película de una capa o de múltiples capas extruida por fusión en caliente bio-adhesiva que comprende un polímero termoplástico soluble en agua o que se hincha en agua y un polímero bio-adhesivo que contiene opcionalmente un ácido orgánico, un super-desintegrante, un super-absorbente y/o un antioxidante. La Patente de E.U.A. No. RE 33,093 para Schiraldi et al. describe una película extruida por fusión en caliente bio-adhesiva para el suministro de fármaco intra-oral y su procesamiento. La película comprende esencialmente una capa bio-adhesiva que consta de 40-95% en peso de una hidroxipropilcelulosa (HPC), 5-60% de un homopolímero de óxido de etileno (PEO), 0-10% de un polímero insoluble en agua, un medicamento y 2-10% de un plastificante. La película se elabora por medio de un procedimiento de extrusión por fusión en caliente. Una película de capas múltiples se puede elaborar. La patente de E.U.A. No. 6,072,100 para Mooney et al. describe una composición extruida que contiene "un polímero soluble en agua termoplástico seleccionado del grupo que consta de hidroxipropil celulosa y óxido de polietileno; un polímero soluble en agua derivado de ácido acrílico; medicamento; y plastificante". Describen una composición de una capa o de capas múltiples La publicación de Patente Internacional PCT No. WO 99/13812 para Moo-Young et al. (The Population Council) describe una formulación transdérmica extruida en estado fundido para el suministro de un andrógeno vía la piel o boca. Sin embargo, los procedimientos de la técnica anterior para la preparación de laminados de capas múltiples laminados en caliente vía la coextrusión de fusión en caliente a veces resulta en la formación de laminados no uniformes. Dichas películas tienen una sección transversal transversa no uniforme, lo que significa que la sección transversal del laminado varía a lo largo del eje longitudinal del laminado conforme se produce mediante la co-extrusión. La no uniformidad es altamente indeseable en la industria farmacéutica ya que lleva a concentraciones de dosificación variable de una dosis unitaria a otra. Ninguna de estas referencias describe un laminado co-extruido por fusión en caliente, y procedimiento para éste, que posea las propiedades convenientes como se describe aquí.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención provee un procedimiento para la preparación de un laminado co-extruido por fusión en caliente de dos capas que tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una porción mayor de la longitud del laminado. La invención también provee productos del procedimiento. El procedimiento requiere la co-extrusión en donde las capas se adhieren a otra sin requerir un adhesivo entre las capas. La primera capa es una capa extraída por fusión en caliente de reservoho de fármaco bio-adhesiva hidrófila que comprende un polímero hinchable o erosionable, soluble en agua, termoplástico, un polímero bio-adhesivo, testosterona, un lubricante/antioxidante y opcionalmente uno o más otros excipientes! La segunda capa es una capa de refuerzo extruida por fusión en caliente de baja permeabilidad no bio-adhesiva, hidrófoba, que opcionalmente excluye un agente activo. El procedimiento comprende: a) proveer una primera composición hidrófila termoplástica que comprende al menos un polímero bio-adhesivo, al menos un polímero termoplástico soluble en agua o hinchable en agua, un agente activo, un antioxidante (y/o lubricante), y opcionalmente uno o más polímeros hidrófobos, uno o más otros excipientes o una combinación de los mismos; b) proveer una segunda composición hidrófoba termoplástica que comprende al menos un polímero hidrófobo, un plastif ¡cante, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, uno o más otros excipientes, o una combinación de los mismos; c) co-extruir la primera composición y la segunda composición para formar una capa de reservoho hidrófila bio-adhesiva y una capa de refuerzo de baja permeabilidad hidrófoba, respectivamente; en donde La primera y segunda composiciones comprenden al menos un polímero en común. Por "comprende al menos un polímero en común" se refiere a que la primera composición y la segunda composición comprenden un mismo polímero hidrófilo y/o un mismo polímero hidrófobo. No es necesario para el al menos un polímero en común que tenga la combinación exacta de propiedades físicas en cada ocurrencia. Únicamente es necesario que el al menos un polímero en común tenga sustancialmente la misma o sustancialmente la fórmula química en cada ocurrencia, aunque el polímero puede tener diferentes pesos moleculares promedio en cada ocurrencia, o al menos que la composición del reservorio y composición de refuerzo sea suficientemente miscible para permitir buena adhesión intra-laminar vía extrusión por fusión en caliente, laminación catalizada con calor. Por ejemplo, si PEO es el al menos un polímero en común, el PEO en la capa de reservorio puede tener un peso molecular promedio diferente (o viscosidad de la solución) que el PEO en la capa de refuerzo. En otras palabras, PEO puede estar presente en diferentes grados en las dos capas pero se puede considerar todavía como al menos un polímero en común. De una manera similar, PEO y poli(etilen glicol) (PEG) tienen una estructura química muy similar debido a que ambos se derivan del mismo monómero (óxido de etileno). En dichos casos, PEO y PEG se pueden considerar un polímero en común. Si la primera composición comprende un polímero hidrófobo, está presente en una cantidad lo suficientemente baja que la capa de reservorio retiene su naturaleza bio-adhesiva e hidrófoba en uso. Así mismo, si la segunda composición comprende un polímero hidrófilo, está presente en una cantidad lo suficientemente baja que la capa de refuerzo retiene su naturaleza no-bioad esiva e hidrófoba en uso. La invención provee modalidades en donde la primera y segunda composición comprenden uno, dos, tres o más polímeros en común. El laminado tiene un alto grado de uniformidad de contenido cuando se divide en dosis unitarias. En algunas modalidades, el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una porción mayor de su longitud. En algunas modalidades, el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una porción principal de su longitud. En algunas modalidades, cada una de las capas es plegable lo suficiente para facilitar la colocación manual y conformidad manual a la mucosa de un sujeto al cual el laminado se aplica. Algunas modalidades del procedimiento requieren que las capas poseen aproximadamente el mismo índice de flujo de masa fundida (régimen de flujo de masa fundida, flujo de masa fundida), lo que significa que sus índices de flujo de masa fundida caerán dentro de intervalos predefinidos individuales y que aquellos intervalos se superponen al menos en algún grado predefinido. Por ejemplo, si el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio se encuentra dentro del intervalo X y el índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo se encuentra dentro del intervalo Y, entonces el intervalo X se superpone con o es el mismo como el intervalo Y. La invención provee modalidades en donde el índice de flujo de masa fundida de la primera composición es de 0.1 a 60,000 y el índice de flujo de masa fundida de la segunda composición es de 0.8 a 40. La invención también incluye modalidades, en donde el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la segunda composición o viceversa. En algunas modalidades, el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se encuentra dentro del 200%, 100%, 50% o 10% del índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. En términos de la relación del índice de flujo de masa fundida de una composición con la otra, la relación puede variar de 10:1 a 1 :10, 5:1 a 1 :5, o 2:1 a 1 :2. Los intervalos de viscosidad de masa fundida, definidos aquí se determinan de acuerdo al o los métodos citados o descritos en la presente. El índice de flujo de masa fundida se mide usando ASTM Método D1238. La comparación de los valores del índice de flujo de masa fundida únicamente se puede realizar si ambos valores se obtienen usando los mismos parámetros instrumentales. Los valores del índice de flujo de masa fundida variarán dependiendo de la carga de la muestra, el peso usado, el diámetro del orificio y temperatura. De acuerdo a algunas modalidades, la primera composición comprende dos o más polímeros erosionables en agua o solubles en agua, hinchables en agua y termoplásticos; y/o la segunda composición comprende dos o más polímeros hidrófobos diferentes. La segunda composición opcionalmente incluye un agente activo; de modo que algunas modalidades excluyen un agente activo y otras modalidades incluyen uno o más agentes activos. El laminado se usa para tratar uno o más trastornos terapéuticamente responsables de activar agente o agentes activos incluidos dentro del laminado. Por ejemplo, si el laminado comprende testosterona, entonces se puede usar para tratar uno o más trastornos asociados con deficiencia de testosterona, por ejemplo hipogonadismo, enfermedad de Peyronie, priapismo, impotencia, disfunción eréctil, libido reducido, pérdida de masa muscular, etc. Durante el uso, la capa bio-adhesiva absorbe agua, tal como agua o agua de la saliva aplicada u otro fluido corporal, y se aplica transdérmicamente a un sujeto con lo cual el laminado inicia para liberar agente activo de una manera controlada. En una modalidad, el método de uso requiere la administración bucal de un dispositivo de dos capas que contiene testosterona en forma de liberación controlada. Otro aspecto de la invención provee un procedimiento para la preparación de un laminado de dos capas co-extruido por fusión en caliente bio-adhesivo que comprende: a) proveer una primera composición hidrófila termoplástica que comprende al menos un polímero bio-adhesivo, al menos un polímero termoplástico soluble en agua o hinchable en agua, testosterona, un antioxidante (y/o lubricante), y opcionalmente uno o más polímeros hidrófobos, uno o más otros excipientes o una combinación de los mismos; b) proveer una segunda composición hidrófoba termoplástica que comprende al menos un polímero hidrófobo, un plastificante, opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, uno o más otros excipientes, o una combinación de los mismos; c) co-extruir la primera composición y la segunda composición para formar un laminado que comprende una capa de reservorio hidrófila bio-adhesiva y una capa de refuerzo de baja permeabilidad hidrófoba, respectivamente; en donde d) la capa de reservorio y la capa de refuerzo comprenden al menos un polímero en común; y e) el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. Los inventores han descubierto que una capa de reservorio de fármaco que comprende al menos dos diferentes polímeros termoplásticos puede resultar en perfiles de liberación sustancialmente mejorados. En general, la capa de refuerzo puede comprénder aproximadamente 10 a aproximadamente 60% en peso del laminado, y/o la capa de reservorio puede comprender aproximadamente 40 a aproximadamente 90% en peso del laminado. La composición farmacéutica se fórmula de tal manera que el fármaco en esta puede o no disolverse durante la extrusión. En algunas modalidades, el agente activo se ha solubilizado en la capa de reservorio durante su extrusión de fusión en caliente.

Cualquier partícula fina de fármaco elaborada por medio de cualquier tecnología de producción de partícula fina se puede incorporar en la composición farmacéutica reclamada. Las partículas que contienen fármaco se dispersan dentro de la matriz vía un procesamiento en estado fundido. El laminado de capas múltiples (o la dosis unitaria derivada a partir de este) puede estar en la forma de una hoja, barra, tableta, pildora, cápsula, tubo, filamento, forma geométrica, forma no geométrica o cilindro. Un laminado comprenderá al menos dos capas; una capa de reservorio de fármaco bio-adhesivo y una capa de refuerzo. En una modalidad, la capa de refuerzo del laminado también incluye un componente ácido, para minimizar cualquier degradación interfacial que pueda ocurrir en la interfase de la capa de reservorio y la capa de refuerzo. La invención también provee un procedimiento para la elaboración de dosis unitarias plurales de un laminado de capas múltiples bio-adhesivo adaptado para el suministro transdérmico de uno o más agentes activos. La laminación de las capas individuales se puede conducir por el paso de manera simultánea de las capas calientes entre los rodillos opuestos que fuerzan las capas juntas. La etapa de laminación catalizada con calor se conduce después de que las capas se han extruido en una capa y se calientan o continúan calientes de la etapa de extrusión. En consecuencia, el laminado de dos capas se puede elaborar de acuerdo al procedimiento que comprende: Proveer una composición inerte que comprende un polímero hidrófobo; Proveer una composición que contiene un agente activo que comprende agente activo dentro de una composición bio-adhesiva termoplástica; Extrusión por fusión en caliente de la composición inerte para formar una capa de refuerzo sólida o semi-sólida: Extrusión por fusión en caliente de la composición que contiene el agente activo para formar una capa de reservorio de agente sólido o semi-sólido; y Laminación de la capa de refuerzo y la capa de reservorio de agente activo juntas formando de este modo el laminado de capas múltiples; en donde La composición inerte y la composición que contiene agente activo comprende al menos dos polímeros en común; el índice de flujo de masa fundida de la composición inerte se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la composición que contiene agente activo; el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una porción mayor de su longitud; y las dosis unitarias tienen una uniformidad de contenido de 85%-115% según se declara en la etiqueta, 90%- 110% según se declara en la etiqueta, o 95%-105% según se declara en la etiqueta. En algunas modalidades, el contenido real de fármaco en dosis unitarias individuales preparadas del mismo lote de lancinado variará por no más de ±15%, ±10%, ±5%, o ±2% del contenido promedio de fármaco determinado por todo el lote de dosis unitarias obtenidas del mismo laminado. Después de la laminación o co-extrusión, el laminado se puede dividir en dosis unitarias plurales que tienen una uniformidad de contenido alta para el agente activo. Para el procedimiento de laminación, cada película se puede extruir individualmente o separadamente de la otra película en los mismos o diferentes momentos. En otras palabras, las películas se pueden extruir simultáneamente o consecutivamente y posteriormente laminarse en forma solidificada o semi-solidificada. Algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde el procedimiento comprende adicionalmente la aplicación de una capa de forro de liberación al laminado antes o después de dividir el laminado en dosis unitarias plurales. La invención puede incluir combinaciones de dos o más modalidades descritas aquí.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las siguientes figuras 1 a-16 forman parte de la presente descripción y describen modalidades ejemplares de la invención reclamada. La persona con experiencia en la técnica será capaz, en vista de estas figuras y la descripción aquí, para practicar la invención sin experimentación indebida.

Las figuras 1 a-1e representan elevaciones en sección transversal transversa de modalidades ejemplares de laminados co-extruidos por fusión en caliente que tienen sección transversal transversa no uniforme a lo largo de toda la porción mayor de su longitud antes de dividirse en dosis unitarias. Las figuras 2a-2e representan elevaciones en sección transversal transversa de modalidades ejemplares de laminados co-extruidos por fusión en caliente que tienen sección transversal transversa uniforme a lo largo de toda la porción mayor de su longitud antes de dividirse en dosis unitarias. La figura 3a representa una vista en planta superior del laminado de la figura 1 a. La figura 3b representa una vista en planta superior del laminado de las figuras 1 b y 1c. La figura 3c representa una vista en planta superior de otro laminado que tiene una sección transversal transversa no uniforme. Las figuras 4a-4b representan elevaciones en sección transversal longitudinal a lo largo del eje lineal de laminados que tienen una sección transversal longitudinal no uniforme a través de la anchura transversal del laminado. Las figuras 4c representa una elevación en sección transversal longitudinal del laminado de la figura 2a que tiene una sección transversal longitudinal no uniforme a través de la anchura transversal del laminado.

La figura 5 representa una vista en perspectiva del laminado que tiene una sección transversal transversa uniforme y una sección transversal longitudinal uniforme. La figura 6 representa una vista en planta superior de un laminado dividido en dosis unitarias individuales. La figura 7 representa perfiles de liberación in vitro de formulaciones SR4 y SR12. La figura 8 representa perfiles de plasma in vivo para las formulaciones A-D. La figura 9 representa perfiles de liberación in vitro para las formulaciones E-J. La figura 10 representa perfiles! de plasma in vivo para las formulaciones E-J. La figura 1 1 representa perfiles de liberación in vitro para las formulaciones L-P. La figura 2 representa perfiles ; de plasma in vivo para las formulaciones L-P. Las figuras 13a y 13b representan los perfiles de liberación para varias composiciones HME de liberación extendida diferentes elaboradas de acuerdo al ejemplo 1 1. La figura 14a representa la concentración de plasma media de testosterona después de varios días de dosificación (día 3 de 13) para sujetos humanos a los cuales una forma de dosificación de liberación extendida de la invención se ha administrado. La figura 14b representa la concentración de plasma media de testosterona después de la dosificación de un día para sujetos humanos a los cuales una forma de dosificación de liberación extendida de la invención se ha administrado. La figura 15 representa una sección transversal longitudinal parcial de un troquel de extrusión ramificado dual. La figura 16 representa una sección transversal longitudinal parcial de un tipo de bloque de alimentación del montaje de extrusión.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención provee un laminado de capas múltiples co-extruido que comprende una capa de reservorio que contiene agente activo HME y una capa de refuerzo extruida por fusión en caliente. La capa de reservorio puede ser una matriz bio-adhesiva termoplástica de liberación controlada. La capa de refuerzo es una capa de refuerzo opcionalmente inerte. Por "capa de refuerzo opcionalmente inerte" se refiere a que la capa de refuerzo es opcionalmente inerte. Por lo tanto, la capa de refuerzo puede ser inerte y excluir agente activo o puede ser terapéutica e incluir agente activo. Una dosis unitaria del laminado provee una cantidad terapéuticamente efectiva de agente activo después de la administración transdérmica a un sujeto. Como se usa aquí, el término "administración transdérmica" se toma para referirse a la aplicación del laminado a una superficie dérmica o de la mucosa del cuerpo en un sujeto, por lo cual la naturaleza bio-adhesiva del laminado, en particular la capa de reservorio, causa que se adhiera de manera removióle a la superficie. En consecuencia, transdérmica incluye el término transmucosal. Como se usa aquí, el término "administración transmucosal" se refiere a la aplicación del laminado a una superficie de la mucosa del cuerpo en un sujeto, por lo cual la naturaleza bio-adhesiva del laminado, en particular la capa de reservorio, causa que se adhiera de manera removible a la superficie. Los modos de administración dérmica o mucosal incluyen la piel, bucal, sublingual, subdérmica, uretral, rectal, nasal, vaginal, oftálmica, o administración ótica, o como un dispositivo de suministro farmacológico implantable. El término "extrusión por fusión en caliente" o "extruido por fusión en caliente" se usa aquí para describir un procedimiento por medio del cual una composición mezclada se calienta y/o comprime a un estado fundido (o ablandado) y posteriormente forzada a través de un orificio donde el producto extruido (extrudado) se forma en su forma final en donde solidifica durante el enfriamiento. La composición mezclada se transporta a través de una o más zonas de calentamiento típicamente por medio de un mecanismo de tornillo. El o los tornillos se giran mediante un motor de velocidad variable dentro de un barril cilindrico donde solamente existe una pequeña abertura entre el diámetro externo del tornillo y el diámetro interno del barril. En esta conformación, se crea alto esfuerzo cortante en la pared de barril y entre los golpes del tornillo por medio de los cuales los varios componentes de la mezcla en polvo se mezclan bien y se disgregan. Como se usa aquí, el término "extrudado" se refiere a una composición HME. El término "coextrusión" se refiere a un procedimiento de extrusión en donde al menos dos diferentes composiciones en estado fundido se extruyen sustancialmente de manera simultánea a través de un orificio de confinamiento dual para formar primera y segunda capas respectivas de un laminado, por medio de lo cual la suma total de área transversal de las dos capas corresponde sustancialmente al área transversal del orificio de salida en el troquel de extrusión. El término "laminación" se refiere a un procedimiento de extrusión en donde al menos dos diferentes capas se extruyen por fusión en caliente y se combinan después de salir del orificio de extrusión y entonces se une por medio de un conjunto de rodillos opuestos. La laminación se puede conducir con calor, presión, adhesivo y/o solvente. El término "extruible por fusión en caliente" se refiere a un material o composición que se puede extruir por fusión en caliente sin degradación térmica significativa, por ejemplo, menos de 5% en peso o menos del 10% en peso de degradación. El término "procesable térmicamente" se refiere a un material o composición que se ablanda o funde a la temperatura de procesamiento de extrusión sin degradación térmica significativa. La figura 1a representa una elevación transversal transversa conceptual de un laminado extruido por fusión en caliente de dos capas (1) que comprende un reservorio de fármaco (3) y una capa de refuerzo (2).

Después de la cc-extrusión y/o laminación pero antes de dividirse en dosis unitarias, el laminado tiene una sección transversal no uniforme a lo largo de toda una porción mayor de su longitud. El término "sección transversal transversa no uniforme" se refiere a un laminado en donde la sección transversal transversa de una primera porción del laminado cambia sustancialmente de la sección transversal transversa de una segunda porción del laminado. Por ejemplo, la forma de sección transversal transversa de una o más capas del laminado cambia cuando se comparan dos diferentes porciones lineales separadas apartes del laminado. La figura 3a representa una vista en planta superior del laminado (1 ). La forma de la capa de refuerzo (2) cambia cuando se observa a lo largo del eje lineal (o longitud) del laminado que resulta en un cambio sustancial de la sección transversal transversa de la película a lo largo de diferentes porciones de su longitud. El laminado no uniforme (1 ) es el producto de un procedimiento HME en donde el índice de flujo de masa fundida de cada una de las capas no se encuentra dentro de un intervalo necesario. En este ejemplo particular, el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio es más alto inadecuadamente que el índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo. Este tipo de laminado no uniforme se puede preparar con un montaje de troquel tipo bloque de alimentación. Las figuras 1b-1c representan dos diferentes elevaciones transversales conceptuales de un laminado extruido por fusión en caliente de dos capas (5) que tiene una sección transversal transversa no uniforme a lo largo de su longitud y que comprende un reservorio de fármaco (7) y una capa de refuerzo (6). La figura 3b representa una vista en planta inferior del laminado (5). La sección transversal transversa representada en la figura 1 b es sustancialmente diferente que la sección transversal transversa representada en la figura 1c. Esto es porque la forma de la capa de reservorio de fármaco cambia sustancialmente como se determina a lo largo del eje lineal del laminado. En este ejemplo particular, el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio es inadecuadamente inferior que el índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo. La figura 1 d representa una sección transversal transversa de un laminado hemi-cilíndrico (11 ) que comprende una capa de refuerzo (12) y una capa de reservorio de fármaco (13). La capa de refuerzo tiene una sección transversal transversa no uniforme como se determina a lo largo de la longitud del laminado. La figura 1e representa una elevación transversal de un laminado en forma de barra de dos capas (15) que comprende una capa de refuerzo 16 y una capa de reservorio (17). El laminado tiene una sección transversal transversa no uniforme a lo largo de su eje lineal como se determina al comparar la sección transversal transversa del laminado en dos o más puntos diferentes a lo largo de su longitud. La figura 2a representa una sección transversal transversa de un laminado de dos capas (18) que comprende una capa de refuerzo (19) y una capa de reservorio (20) Este laminado tiene una sección transversal transversa uniforme ya que no cambia sustancialmente a lo largo de toda una porción mayor de la longitud del laminado. Uniformidad se determina al comparar la sección transversal transversa de una primera longitud del laminado con la sección transversal transversa de una segunda longitud separada aparte del laminado. La capa de refuerzo (19) comprende una porción menor del laminado (18) y la capa de reservorio (20) comprende una porción mayor del laminado. La figura 2b también representa una sección transversal transversa de un laminado (22) que tiene una sección transversal transversa uniforme. El laminado comprende una capa de refuerzo (23) y una capa de reservorio (24), cada una de las cuales comprende una porción aproximadamente igual del laminado. La figura 2c representa una sección transversal transversa de un laminado (26) que tiene una sección transversal trasnversa uniforme. El laminado comprende una capa de refuerzo (27) y una capa de reservorio (28).

La capa de refuerzo comprende una porción mayor del laminado, y la capa de reservorio comprende una porción menor del laminado. La figura 2d representa una sección transversal transversa de un laminado hemi-cilíndrico (30) que comprende una capa de refuerzo (32), una capa de forro de liberación (33) y una capa de reservorio de fármaco (31 ). El laminado tiene una sección transversal transversa uniforme como se determina a lo largo de la longitud del laminado. La capa de forro de liberación se puede agregar al laminado después de la co-extrusión del laminado. En otras circunstancias, se puede co-extruir con las capas de reservorio y de soporte del laminado. La figura 2e representa una sección transversal trasnversa de un laminado en formas de barra de dos capas (35) que comprende una capa de refuerzo (36) y una capa de reservorio (37). El laminado tiene una sección transversal transversa uniforme como se determina al comparar dos o más secciones transversales de porciones separadas aparte a lo largo de la longitud del laminado. La figura 3c representa una vista en planta superior de un laminado (40) que comprende una capa de refuerzo (41) y una capa de reservorio (42). El laminado tiene una sección transversal trasnversa no uniforme a lo largo de su longitud ya que la anchura/profundidad de la capa de refuerzo cambia a lo largo de la longitud del laminado. Dependiendo del procedimiento úsado, un laminado puede tener una sección transversal longitudinal uniforme o no uniforme. La figura 4a representa un laminado (52) que tiene una sección transversal longitudinal no uniforme. La forma de la sección transversal longitudinal de la capa de refuerzo (53) y la capa de reservorio (54) cambia a lo largo del eje lineal (o longitud) del laminado. La uniformidad o no uniformidad de la sección transversal longitudinal se determina al comparar la sección transversal longitudinal de un laminado a lo largo de diferentes porciones de su anchura transversal. Por ejemplo, la sección transversal longitudinal de la porción más izquierda de un laminado se puede comparar con la sección transversal longitudinal de la parte media o porción más derecha de un laminado. La figura 4b representa un laminado (55) que tiene una sección transversal longitudinal no uniforme. La forma de la sección transversal longitudinal de la capa de refuerzo (56) y la capa de reservorio (57) cambia a lo largo de la anchura transversal y longitud (eje lineal) del laminado. En este laminado, la capa de reservorio (57) comprende una porción mayor del laminado. La figura 4c representa un laminado (59) que tiene una sección transversal longitudinal uniforme. La sección transversal longitudinal de la capa de refuerzo (59) y la capa de reservorio (60) no cambia sustancialmente a través de la anchura transversal o longitud (eje lineal) del laminado. La figura 5 representa un laminado de dos capas (70) que tiene una sección transversal transversa uniforme y una sección transversal longitudinal uniforme. Aunque el laminado es una hoja plana, puede formarse todavía de otra forma como se describe aquí mientras retiene la uniformidad de sus secciones transversales. El extrudado preparado como se detalla aquí provee agente activo dispersado dentro de una matriz bio-adhesiva termoplástica que comprende un polímero termoplástico, polímero bio-adhesivo, y/o soluble en agua y/o polímero erosionable. El polímero termoplástico se considera un aglutinante térmico, un aglutinante que se puede ablandar por presión, o sus combinaciones. Aglutinantes térmicos ejemplares incluyen: óxido de polietileno; óxido de polipropileno; polivinilpirrolidona; polivinilpirrolidona-co-vinilacetato; co-polímeros de acrilato y metacrilato; polietileno; policaprolactona; polietileno-co-polipropileno; alquilcelulosas tales como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropil celulosa, e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas tales como hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa; almidones, pectinas; PLA y PLGA, poliésteres (shellac), cera tal como cera de carnauba, cera de abeja; polisacáridos tales como celulosa, tragacanto, goma arábiga, goma guar, y goma xantano. PEO se puede usar como el material termoplástico de formación de matriz. Una modalidad específica del aglutinante es poli(óxido de etileno) (PEO), que se puede adquirir comercialmente de compañías tales como Dow Chemical Company y Sumitomo Seika, grados ejemplares de PEO en el mercado con un peso molecular promedio de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 8,000,000. Algunos de los grados de PEO que son adecuados para usarse en esta invención se describen en el cuadro posterior, que diferencia los grados de acuerdo a sus pesos moleculares aproximados y viscosidad de solución.

En general, cualquier material PEO descrito aquí o cualquier PEO que tenga las características de un material PEO como se describe aquí se pueden usar. En una modalidad, el término "PEO grado 1" se toma para referirse a un óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 12-8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% o intervalo de peso molecular aproximado de 100,000-600,000. Ejemplos de PEO grado 1 se enumeran en el cuadro anterior e incluyen POLYOX WSR N-10, WSR N-80, WSR N-750, WSR N-3000, WSR N-205 o sus equivalentes. En una modalidad, el término "PEO grado 2" se toma para referirse a un óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% a 4000 mPa»s a 25°C en una solución al 2% o intervalo de peso molecular aproximado de 900,000-2,000,000. Ejemplos de PEO grado 2 se enumeran en el cuadro anterior e incluyen POLYOX WSR N-1 105, WSR N-12K, WSR N-60, o sus equivalentes. En una modalidad, el término "PEO grado 3" se toma para referirse a un óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 1650-15,000 mPa»s a 25°C en una solución al 1% o intervalo de peso molecular aproximado de 4,000,000-8,000,000. Ejemplos de PEO grado 3 se enumeran en el cuadro anterior e incluyen POLYOX WSR 301 , WSR coagulante, WSR 303, WSR 308, o sus equivalentes. PEO grado 1 , PEO grado 2 y/o PEO grado 3 puede ocurrir en la capa de reservorio de fármaco, la capa de refuerzo inerte o ambas capas. En la modalidad en donde un grado particular de PEO ocurre en la capa de reservorio y la capa de refuerzo inerte, el grado de PEO es independientemente seleccionado en cada ocurrencia de su definición respectiva. En otras palabras, si PEO grado 1 ocurre en la capa de reservorio y la capa de refuerzo, entonces se seleccionará en cada ocurrencia del grupo anteriormente especificado para el PEO grado 1. Asimismo para PEO grado 2 y PEO grado 3. Cuando los tres grados de PEO se incluyen en la misma capa, PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 2, que tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1. Cuando dos grados de PEO se incluyen en la misma formulación, existen varias combinaciones posibles: a) PEO grado 3 + PEO grado 2, en donde PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 2; b) PEO grado 3 + PEO grado 1 , en donde PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1 ; y c) PEO grado 2 + PEO grado 1 , en donde PEO grado 2 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1. Cuando tres diferentes grados de PEO están presentes, la cantidad de cada uno varía entre 0 a 99.5% en peso de la capa. En modalidades específicas de dicha composición, la cantidad de PEO grado 1 puede ser de 5 a 50% en peso de la capa, tal como 5%, 0%, 26.85%, 27.9%, 23.67%, 32.9% 36.01%, 34%, 38.16%, 33.86% de la capa; la cantidad de PEO grado 2 puede ser de 5 a 50% en peso de la capa, tal como 5%, 22.18%, 21.16%, 26.16%, 20.36%, 28.64%, 27%, 30.35%, 14.96%, 15.91%, 18.36%, 18.86%, 19.36%, 7.5% de la capa; y la cantidad de PEO grado 3 puede ser de 5 a 50% en peso de la capa, tal como 13.79%, 16.29%, 16.79%, 17.44%, 19.1%, 18%, 20.24%, 29.93%, 31.83%, 36.5%, 5% en peso de la capa. La cantidad total de PEO presente puede variar de aproximadamente 10% a aproximadamente 70% en peso de la capa de reservorio y 0 a aproximadamente 60% en peso de la capa de refuerzo. Cuando cualquier tipo o clase de material está presente en la capa de reservorio y la capa de refuerzo, se seleccionará independientemente en cada ocurrencia de la lista de materiales adecuados descritos aquí o conocidos por la persona con experiencia en la técnica de los farmacéuticos. Por ejemplo, si PEO está presente en la capa de reservorio y la capa de refuerzo, el grado o grados de PEO usados en la capa de reservorio se seleccionarán en cada ocurrencia independientemente del grado o grados de PEO usado en la capa de refuerzo. Aglutinantes térmicos adecuados que pueden o no requerir un plastificante incluyen, por ejemplo, Eudragit™ RS PO, Eudragit™ S100, Kollidon SR (copolímero poli(vinil acetato)-co-poli(vinilpirrolidona)) Ethocel™ (etilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa), acetato butirato de celulosa, poli(vinilpirrolidona) (PVP), poli(etilen glicol) (PEG), poli(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico) (PVA), hidroxipropil metílcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetil-celulosa de sodio (CMC), copolímero dimetil metacrilato-éster de ácido metacrílico, copolímero etílacrilato-metilmetacrilato (GA-MMA), C 5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.), acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato trimeletato de celulosa (CAT), poliésteres (Shellac), ceras (cera de carnauba, cera de abeja), poli(vinil acetato) ftalato (PVAP), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), copolímero poli(metacrilato etilacrilato) (1 :1 ) (MA-EA), copolímero poli(metacrilato metilmetacrilato) (1 :1 ) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1 :2), Eudragit L100 (MA-EA, 1 :1 ), Eudragit L-100-55 (MA-EA, 1 :1 ), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coaterico (PVAP), policaprolactona, almidones, pectinas; polisacáridos tales como celulosa, tragacanto, goma arábiga, goma guar, azúcares y goma xantano. Algunos de los aglutinantes anteriormente observados son polímeros termoplásticos alcalinos bio-adhesivos. PEO se considera un polímero bio-adhesivo, ya que se adhiere a una superficie biológica (por ejemplo, piel, mucosa). Sin embargo, una capa de reservorio elaborada con PEO como el polímero de formación de matriz termoplástico mayor no es bio-adhesivo per se en ausencia de agua. PEO requiere la activación con humedad con el fin de adherirse a la superficie. Durante el uso, una capa de reservorio basada en PEO se humedece con agua presente en el sitio de administración (por ejemplo agua de saliva o una superficie mucosal) o con otra agua. Por esta razón, PEO se denomina un polímero bio-adhesivo activado por humedad. En una modalidad, PEO se neutraliza o acidifica moderadamente con un componente ácido. El polímero se neutraliza por medio de granulación en húmedo con otros materiales, tal como POLOXA ER®, se incluyen en la matriz, y el componente ácido, tal como ácido cítrico y/o CARBOPOL®. Granulación en húmedo se conduce con agua (o regulador de pH) o una solución alcohólica acuosa. Después que esta mezcla de excipiente se ha preparado, se seca opcionalmente y entonces se mezcla con la testosterona seguido por extrusión por fusión en caliente de la mezcla total. El componente ácido se puede mezclar con el PEO como un líquido o sólido. Por ejemplo, el componente ácido se puede disolver, suspender o humedecer con el medio acuoso usado para la granulación en húmedo. Alternativamente, el componente ácido se puede agregar en forma sólida. En una modalidad, el componente ácido se disolverá durante la etapa de granulación en húmedo. En otra modalidad, no se disolverá. Por ejemplo, cuando el componente ácido es un polímero ácido, puede o no disolverse durante la granulación en húmedo. El componente ácido puede al menos hidratarse (o humedecerse) con el medio acuoso. Otros materiales poliméricos que se pueden incluir en la matriz incluyen polímeros celulósicos incluyen HPMC, HPC, HEC, metilcelulosa; alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-co-vinil acetato y otros polímeros aprobados para uso farmacéutico conocido por aquellos con experiencia en la técnica. La matriz termoplástica bio-adhesiva además puede comprender otros materiales, en particular otros polímeros tales como KLUCEL (hidroxipropilcelulosa), CARBOPOL, policarbofilo, GANTREZ, Poloxámero, y sus combinaciones. La literatura del producto para CARBOPOL® indica que las soluciones acuosas que contienen éste tienen un pH en el intervalo de 2.5- 4.0, lo que significa que es un polímero ácido, y es un polímero bio-adhesivo.

GANTREZ® es un copolímero de metil vinil éter y anhídrido maleico, y su pH de solución dependerá de la forma en donde se proporciona. GANTREZ® MS es una sal de calcio y sodio mezclada del polímero que tiene un pH de solución entre 5.5-7.0. GANTREZ® es un polímero bio-adhesivo pero no un polímero termoplástico. La literatura del producto para polímeros basados en ácido acrílico, entrelazado, de peso molecular alto, policarbóíilo, indica que las soluciones acuosas que los contienen tienen un pH de menos de 4.0, lo que significa que es un polímero ácido, y es un polímero bio-adhesivo. El poloxámero 407 es un copolímero de bloque de etilen glicol y propilen glicol y de acuerdo a la literatura del producto tiene un pH de solución de 6.0-7.4. El poloxámero no se considera un polímero bio-adhesivo. Un extrudado compuesto de PEO y poloxámero puede formar una matriz polimérica homogénea cuando se extruye en estado fundido a 100°C. Las composiciones que comprenden adicionalmente HPMC, PVA, o SLS se pueden elaborar. Un polímero sencillo o una combinación de polímeros pueden servir para dar a la matriz sus propiedades termoplásticas y bio-adhesivos. En consecuencia, la matriz bio-adhesiva termoplástico de la invención puede incluir una combinación de materiales, algunos de los cuales pueden o no ser solubles en agua y/o erosionable, bio-adhesivo o termoplástico. Es solamente importante que la matriz retenga su naturaleza termoplástica bio-adhesiva antes de la extrusión por fusión en caliente y retenga su naturaleza bio-adhesiva después de la extrusión por fusión en caliente.

La matriz puede contener uno o más polímeros bio-adhesivos, y/o uno o más polímeros termoplásticos. En una modalidad, el polímero termoplástico también es el polímero bio-adhesivo. El equipo de extrusión por fusión en caliente normalmente es un aparato de doble tornillo o tornillo sencillo, pero se puede componer de más de dos elementos de tornillo. Un aparato de extrusión por fusión en caliente contiene una zona de mezclado/transporte, una zona de calentamiento/fusión, y una zona de bombeo en sucesión hasta el orificio. En la zona de mezclado/transporte, las mezclas en polvo se mezclan y los agregados se reducen a partículas primarias por medio de fuerza cortante entre los elementos de tornillo y el barril. En la zona de calentamiento/fusión, la temperatura se encuentra en o arriba del punto de fusión o temperatura de transición al estado vitreo del aglutinante o aglutinantes térmicos en la mezcla de tal manera que los sólidos de transporte lleguen a fundirse conforme pasan a través de la zona. Un aglutinante térmico en este contexto describe un excipiente inerte, normalmente un polímero que es suficientemente sólido a temperatura ambiente, pero se funde, ablanda o llega a ser semi-líquido cuando se expone a calor o presión elevada. El aglutinante térmico actúa como la matriz en donde el activo o activos y otros ingredientes funcionales se dispersan, o el adhesivo con el cual se unen de tal manera que un material mixto continuo se forma en el orificio de salida. Una vez en el estado fundido, la mezcla homogenizada se bombea en el orificio a través de otra zona de calentamiento que mantiene el estado fundido de la mezcla. En el orificio, la mezcla fundida se pude formar en hebras, cilindros o películas. El extrudado que sale entonces solidifica normalmente por un procedimiento de enfriamiento con aire. El extrudado puede ser una capa sencilla o puede ser un laminado co-extruido o de dos capas, tres capas o laminado de capas múltiples formado mediante laminación de dos o más capas juntas. Una vez solidificado, el extrudado entonces se puede procesar adicionalmente para formar pellas, esferas, polvo fino, tabletas, y lo similar. Un ejemplo de un aparato de tornillo sencillo similar a la descripción anterior es el Randcastle Taskmaster, modelo 2.54 cm, 36:1. La temperatura puede ser una variable del procedimiento importante de considerar para la extrusión por fusión en caliente. La composición puede ser HME en cualquier temperatura deseada siempre que no resulte en degradación excesiva de la composición o cualquiera de sus componentes. Los ejemplos posteriores detallan algunos de los intervalos de operación adecuados para la temperatura del barril de las varias etapas de un extrusor de tornillo de múltiples etapas. Otras variables del procedimiento tal como tasa de alimentación y velocidad de tornillo se optimizan para proveer esfuerzo cortante y mezclado adecuado. El efecto de la tasa de alimentación y velocidad del tornillo en dichas variables dependientes como el nivel de esfuerzo cortante y mezclado dentro del extrusor depende grandemente en el diseño del equipo y específicamente elementos de tornillo. Generalmente, al incrementar la velocidad del tornillo se incrementará las fuerzas cortantes entre el elemento de tornillo y la pared del barril, permitiendo de este modo un mezclado más riguroso y un grado mayor de disgregación de partículas. La disminución de la tasa de alimentación (alimentación sin inundación) generalmente permitirá un mezclado y disgregación de partículas más completos debido a una reducción en la cantidad de material dentro del extrusor. Al reducir la cantidad de material a su vez incrementará también las fuerzas cortantes a las que el material se somete, debido a una disminución en la profundidad efectiva del canal. El orden o maneras en las cuales los componentes de una formulación se alimentan al extrusor se deben considerar. Un método es pre-mezclar todos los componentes de formulación antes de alimentarse al extrusor. Esto se puede realizar por cualquier técnica de mezclado o combinación tradicional. Alternativamente, los componentes de formulación se pueden alimentar individualmente si se realiza simultáneamente, y dado que hay un mezclado adecuado de los componentes de formulación en la zona de mezclado/transporte del extrusor. Por ejemplo, el fármaco se mezcla con la composición del excipiente después de la formación de la composición del excipiente. La mezcla entonces se extruye por fusión en caliente. Además, los componentes diferentes de aquellos de los polímeros base también se alimentan corrientes abajo del puerto de alimentación inicial para reducir su tiempo de residencia en el extrusor dado que hay mezclado adecuado de los componentes de formulación antes y en la última zona de mezclado. Por ejemplo, una mezcla de excipiente se puede alimentar en el puerto de alimentación inicial y un componente sensible al calor se puede alimentar antes de la última zona para minimizar el tiempo de exposición al calor. Adicionalmente, un componente de no fusión sólido que incrementa de manera significativa la viscosidad de masa fundida se puede alimentar corrientes abajo para reducir la cantidad de energía requerida para girar el tornillo del extrusor. Otro procedimiento adecuado emplea una mezcla de excipiente preformada, que se puede preparar por medio de una variedad de métodos diferentes. Un método particular es la granulación húmeda o seca. En una modalidad, la mezcla de excipientes se prepara por medio de granulación en húmedo del polímero termoplástico bio-adhesivo y uno o más de otros excipientes, en presencia de un medio acuoso. La mezcla de excipiente se seca opcionalmente después de la granulación en húmedo. Entonces, la mezcla de excipiente seca o húmeda se mezcla con el fármaco, y opcionalmente uno o más otros excipientes, para formar una mezcla que entonces se extruye por fusión en caliente. El medio acuoso se puede agregar en porciones o en bolo. El medio acuoso puede ser agua, regulador de pH o una solución alcohólica acuosa. La mezcla de excipiente preformada también se puede formar por medio de una extrusión por fusión en caliente de una mezcla física del polímero termoplástico bio-adhesivo, un componente ácido y, opcionalmente, uno o más excipientes para formar un extrudado que entonces se tritura, se muele, se forma en pellas, se forma en perlas o se pulveriza para formar la mezcla de excipiente. Posteriormente, la mezcla de excipiente preformada se mezcla con la testosterona, y opcionalmente uno o más otros excipientes, y se extruyen por tusión en caliente para formar la capa de reservorio de fármaco. La composición HME de la invención se elabora de acuerdo a un procedimiento como el descrito aquí. Formulaciones ejemplares y procedimientos para su preparación se detallan en los ejemplos posteriores. Métodos generales para la extrusión por fusión en caliente del laminado de capas múltiples se detallan aquí y en los ejemplos posteriores. Cuando se emplea una granulación en húmedo para preparar la mezcla de excipientes, se usa un medio acuoso. El medio acuoso ejemplar incluye agua, regulador de pH, o agua (o regulador de pH) que contiene un solvente orgánico. En una modalidad, el solvente orgánico es miscible en agua. Solventes miscibles en agua adecuados incluyen metanol, etanol, propanol, iso-propanol, alcohol bencílico, ciclometicona, glicerina, propilen glicol, polietilen glicol de peso molecular bajo, simeticona, y otros conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. La técnica de granulación en húmedo (tasa de adición de agua, tiempo de acidificación y contenido de agua) puede tener un impacto en la estabilidad del agente activo. La tasa de adición de agua se puede cambiar al usar carga de "bolo" versus adición "serial" (adición secuencial de porciones). La cantidad total de agua en los excipientes puede tener un impacto en la estabilidad de agente activo en la formulación. Una reducción en las impurezas mayores se puede observar usando una carga de agua más alta, por ejemplo 7.5% de agua en lugar de 5% de agua. Aún, una carga de agua de hasta 98% se puede usar siempre que el extrusor se equipe para manejar las cantidades incrementadas de vapor formado usando mezclas de alimentación que tienen alto contenido de agua. En lugar de agua o regulador de pH solo, el medio acuoso para la granulación en húmedo puede ser una solución de granulación hidroalcoholica. La relación de agua a solvente miscible en agua (en particular alcohol) en la solución de granulación puede variar de 5:95 a 95:5. El peso de una dosis unitaria ejemplar (SR4, los ejemplos 3 y 9, la figura 7) promedia 109.5 mg. Por ejemplo, una dosis unitaria de laminado puede tener una longitud promedio de 20.77 mm, una anchura promedio de 1 1.61 mm y un grosor promedio de 0.42 mm proporcionando de este modo un área superficial promedio de 241 mm2 para la superficie de reservorio expuesta y una relación de área superficial a dosis de 12.1 mm2/mg de testosterona con base en la superficie de reservorio expuesta. Como se usa aquí, el término "superficie de reservorio expuesta" significa que la superficie de la capa de reservorio que está adaptada para el contacto a un sujeto durante la administración transdérmica. La dosis unitaria ejemplar (SR12, ejemplos 3 y 9, figura 7 provee una liberación extendida de testosterona, en donde la cantidad total de tiempo durante el cual la testosterona se libera puede ser variada de acuerdo a la composición de la capa de reservorio. El laminado de la invención se puede adaptar para liberar fármaco durante un periodo total aproximado de 4 horas (laminado SR4) o de 12 horas (laminado SR12), respectivamente, después de la exposición inicial a un ambiente acuoso. En otras apalabras, un laminado SR4 puede liberar agente activo, tal como testosterona, sustancialmente de manera continua durante un periodo extendido de aproximadamente cuatro horas una vez que el laminado se ha colocado en el medio de ensayo acuoso. Un laminado SR12 puede liberar testosterona sustancialmente de manera continua durante un periodo extendido de aproximadamente 20 horas una vez que el laminado se ha colocado en el medio de ensayo acuoso. El desempeño in vivo de las formulaciones SR4 y SR12 se puede evaluar por la administración de cada laminado a la mucosa bucal de diferentes sujetos. Por ejemplo, un estudio cruzado de 3 periodos, de centro sencillo in vivo se puede conducir en un número predeterminado de hombres hipogonadales saludables de otra forma. Cada sujeto puede recibir una dosis sencilla de una o más formulaciones de película bucal. Cada dosis se puede separar de las otras por al menos 7 días de lavado. Entonces, los datos farmacocinéticos útiles pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, AUC(o-24) (medida como ng:h/dL), Cmáx (medida como ng/dl_)m y Tmáx (medida en horas del tiempo de administración). Puede ser útil incluir una formulación farmacéutica útil como un control en el estudio para servir como una base para la comparación de las dosis unitarias de laminado de la invención. El perfil de liberación in vitro para los laminados de fórmulas A, B, C y D, que liberan testosterona durante un periodo total aproximado de 12 horas a 18 horas después de la exposición inicial a un ambiente acuoso, se evalúa. Los laminados liberan testosterona sustancialmente de manera continua durante un periodo extendido de aproximadamente 20 a 18 horas una vez que el laminado se ha colocado en el medio de ensayo acuoso. Las formulaciones A-D comprenden una capa de refuerzo diferente a diferencia de las formulaciones SR4 y SR12. La capa de refuerzo para las formulaciones A-D se preparan por medio de extrusión en estado fundido y se aplica al reservorio de fármaco usando un adhesivo. Las dimensiones y área superficial de las dosis también difieren (ejemplo 9). El desempeño in vivo de las formulaciones A-D se evalúa por medio de la administración de cada laminado a la mucosa bucal de diferentes sujetos. Un estudio in vivo es un estudio cruzado de 4 vías, de centro sencillo in vivo en 12 hombres hipogonadales saludables de otra forma. Cada sujeto puede recibir una dosis unitaria sencilla de 4 formulaciones de película bucal de testosterona (A, B, C, & D). Cada dosis se separa de las otras por al menos 72 horas de lavado. Los datos farmacdcinéticos se presentan en los siguientes cuadros.

Compendio de parámetros farmacocinéticos AUCm^ (línea base ajustada, nqh/dü Comparaciones de tratamiento AUCm-2-? & intervalos de confidencia del 95% (línea base ajustada) Compendio de parámetros farmacocinéticos Cmáx (línea base ajustada, ngh/dL) Tratamiento N Media Media SD CVb(%) Min Máx geométrica A 12 1526 1435 636 35.5% 920 3177 B 12 1370 1310 411 32.7% 759 1973 C 12 1563 1476 561 36.3% 902 2592 D 12 1378 1343 332 23.9% 1019 2035 Comparaciones de tratamiento Cmáx & intervalos de confidencia del 95% (línea base ajustada) La figura 8 representa el perfil de plasma obtenido cuando las formulaciones A-D de laminados se administran bucalmente. Las formulaciones A, B y D proveen un perfil de concentración de plasma bimodal (bifásico) para testosterona. En estas formulaciones particulares, la concentración de plasma de testosterona llega dos veces al máximo: 1 ) la formulación A exhibe un primer pico de concentración de plasma de 1200-1300 ng/dL a 2-4 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 600-800 ng/dL a 8-12 horas después de la administración; 2) la formulación C exhibe un primer pico de concentración de plasma de 1200-1300 ng/dL a 3-5 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 600-800 ng/dL a 6-10 horas después de la administración; y 3) la formulación D exhibe un primer pico de concentración de plasma de 800-1000 ng/dL a 2-6 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 1000-1000 ng/dL a 8-12 horas después de la administración. Por otra parte, la formulación B provee un perfil de concentración de plasma mono-modal (monofásico) que tiene una concentración de plasma pico 900-1 100 ng de testosterona/dL en aproximadamente 4-8 horas después de la administración. Diferencias clave entre las formulaciones A-D versus los laminados SR4 y SR12 son: Formulaciones A-D comprenden dos a tres diferentes grados de PEO (óxido de polietileno); excluyen el policarbofilo; y formulaciones A-D se procesan en temperaturas mucho más altas. La dosis para todas las formulaciones es de 20 mg, excepto para la formulación D, que es de 15 mg. Las dimensiones, área superficial y grosor variado como se describió anteriormente. Las formulaciones del laminado E-J se preparan de acuerdo al ejemplo 3 y el desempeño in vitro (figura 9) e in vivo (figura 10) del mismo se evalúa como se describe aquí. Los laminados proveen una liberación extendida de testosterona, en donde la cantidad total de tiempo durante el cual la testosterona se libera puede ser variado de acuerdo a la composición de la capa de reservorio. Los laminados, las fórmulas E-J, liberan testosterona durante un periodo total de aproximadamente 12 horas a 24 horas después de la exposición inicial a un ambiente acuoso. Las formulaciones E-J difieren entre sí en la cantidad de cada grado de PEO incluido, la dosis de testosterona y las dimensiones de película (longitud, anchura, área superficial, y grosor) como se describe posteriormente. Las formulaciones E-J difieren de las formulaciones A-D en la cantidad de cada grado de PEO incluido y en la presencia de Carbopol en cada una de las formulaciones E-J. Además, las formulaciones E-J se extruyen a temperaturas más altas que las formulaciones A-D. También, las formulaciones E-J comprenden una capa de refuerzo diferente a diferencia de las formulaciones SR4 y SR12 y las formulaciones A-D. La película de refuerzo se modifica usando Eudragit RS PO en lugar de Eudragit E PO para reducir la permeabilidad y proveer una barrera mejorada. Esta película de refuerzo se aplica al reservorio de fármaco usando un adhesivo. En otras palabras, cada laminado libera testosterona sustancialmente de manera continua durante un periodo extendido de aproximadamente 24 horas una vez que el laminado se ha colocado en el medio de ensayo acuoso. El desempeño ¡n vivo (figura 10) de las formulaciones E-J se evalúa mediante la administración de cada laminado a la mucosa bucal de diferentes sujetos como se describe aquí. Las formulaciones E-J pueden proveer una Cmáx de menos de 900 ng/dL con una Tmáx a aproximadamente 4 a 8 horas después de la administración bucal. Estas formulaciones también pueden proveer un nivel de plasma de testosterona entre aproximadamente 300 y aproximadamente 900 ng/dL a lo largo de todo el periodo de aproximadamente 1 a 15 horas, o aproximadamente 1 a 12 horas, después de la administración bucal a un sujeto. La figura 10 representa el perfil de plasma obtenido cuando el laminado formulación E-J se administran bucalmente. Cada formulación provee un perfil de concentración de plasma bimodal para testosterona. En estas formulaciones particulares, la concentración de plasma de testosterona llega a su máximo dos veces: 1 ) la formulación E exhibe un primer pico de concentración de plasma de 700-900 ng/dL a 2-6 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 700-900 ng/dL a 6-10 horas después de la administración; 2) la formulación F exhibe un primer pico de concentración de plasma de 600-800 ng/dL a 2-5 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 500-700 ng/dL a 8-12 horas después de la administración; y 3) la formulación G exhibe un primer pico de concentración de plasma de 600-800 ng/dL a 2-6 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 500-700 ng/dL a 6-10 horas después de la administración; 4) la formulación H exhibe un primer pico de concentración de plasma de 800-1000 ng/dL a 2-4 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 800-1000 ng/dL a 6-11 horas después de la administración; 5) la formulación I exhibe un primer pico de concentración de plasma de 900-1000 ng/dL a 2-6 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 700-900 ng/dL a 6-11 horas después de la administración; y 6) la formulación J exhibe un primer pico de concentración de plasma de 900-1100 ng/dL a 2-6 horas después de la administración y un segundo pico de concentración de plasma de 900-1100 ng/dL a 8-12 horas después de la administración. La formulación K puede proveer una Cmáx de menos de 900 ng/dL con una Tmáx a aproximadamente 3 a 9 horas después de la administración bucal. Esta formulación también pueden proveer un nivel de plasma de testosterona entre aproximadamente 300 y aproximadamente 900 ng/dL a lo largo de todo el periodo de aproximadamente 0.5 a 15 horas, o aproximadamente 1 a 12 horas, después de la administración bucal a un sujeto. Las formulaciones del laminado L-P se preparan de acuerdo al ejemplo 1 1 y su desempeño in vitro (figura 1 1 ) e in vivo (figura 12) se evalúa como se describe aquí. Los laminados de dos capas comprenden una capa de reservorio de fármaco extruido por fusión en caliente y una capa de refuerzo inerte eximida por fusión en caliente. El laminado provee una liberación extendida de testosterona. La figura 1 1 representa el perfil de liberación in vitro para las formulaciones L-P de laminado, que libera testosterona durante un periodo total de aproximadamente 18 horas a 24 horas después de la exposición inicial a un ambiente acuoso. Las formulaciones L-P difieren de formulaciones SR4 y SR12 en la cantidad de cada grado de PEO incluido, la presencia de poloxámero en las formulaciones L-P, y en presencia de Carbopol 5% en peso) en las formulaciones L-P como opuesto a la presencia de policarbofilo (2% en peso, formulación' SR4 y SR12). Además, las formulaciones L-P se extruyen a temperaturas más altas que las formulaciones SR4 y SR12. También, las formulaciones L-P comprenden una capa de refuerzo diferente a aquella de las formulaciones SR4 y SR12. Las formulaciones L-P difieren de formulaciones A-D en la cantidad de cada grado de PEO incluido, la presencia de poloxámero en las formulaciones L-P como opuesto a su ausencia en las formulaciones A-D, y en presencia de Carbopol (5% en peso) como opuesto a su ausencia (formulación A-D). También, las formulaciones L-P comprende una capa de refuerzo diferente a aquella de las formulaciones A-D. Las formulaciones L-P se preparan usando un método de co-extrusión en donde el reservorio de fármaco y la capa de refuerzo se preparan simultáneamente en dos diferentes extrusores y se juntan en un troquel común (un troquel de película ramificado dual) fusionando de este modo las dos capas juntas antes de salir del troquel. Las formulaciones L-P también tienen diferentes dimensiones como se describe posteriormente. En otras palabras, cada laminado libera testosterona sustancialmente de manera simultánea durante un periodo extendido de aproximadamente 24 horas una vez que el laminado se coloca en el medio de ensayo acuoso. El desempeño in vivo de las formulaciones L-P se evalúa a través de la administración del laminado a la mucosa bucal de diferentes sujetos. Los sujetos reciben una dosis de formulaciones L-P durante siete días consecutivos. Los datos farmacocinéticos se presentan en los siguientes cuadros.

Compendio farmacocinético AUC(n.?4j ajustada de línea base en Tratamiento N Media Media SD CVb(%) Min Máx geométrica L 6 15238 14574 4634.9 34.9 8318 19935 M 6 14405 13741 5150 33.7 8923 23908 N 6 14577 13466 6807.8 45.5 7065 27437 P 6 13845 13771 1602.4 11.3 12138 16589 Compendio farmacocinético AUCm-2-? ajustada de línea base en dja ;ü Comparaciones de tratamiento AUC^^ ajustada de línea base en día 7 & intervalos de confidencia del 95% Compendio farmacocinético Cmáx (? ?) en el día 1 Tratamiento N Media Media SD CVb(%) Min Máx geométrica L 6 1233 1215 231.7 19.5 892 1557 M 6 1316 1305 181.6 14.2 1041 1562 N 6 1214 1190 251.0 23.1 785 1533 P 6 1644 1550 633.7 38.5 1026 2548 Compendio farmacocinético Cmáx (n% _) ajustada de línea base en día 1 Compendio farmacocinético Cmáx (n9 ii ) en el día 7 Compendio farmacocinético Cmá (? ?_) ajustada de línea base en día 7 Tratamiento N Media Media SD CVb(%) Min Máx geométrica L 6 961 630 1063 122.5 221 2992 M 6 696 607 343.0 69.8 196 1173 N 6 801 776 218.4 28.3 525 1131 P 6 1 121 996 607.9 57.8 444 2201 Comparaciones de tratamiento Cmáx ajustada de línea base en día 7 & intervalos de confidencia del 95% Compendio farmacocinético Tmáx (hr) en día 7 Las formulaciones M & N proveen una Cmáx de menos de 900 ng/dL con una Tmáx a aproximadamente 3 a 12 horas después de la administración bucal. Estas formulaciones también proveen un nivel de plasma de testosterona entre aproximadamente 300 y aproximadamente 900 ng/dL a lo largo de todo el periodo de aproximadamente 0.5 a 15 horas, o aproximadamente 1 a 12 horas, después de la administración bucal a un sujeto. Estas formulaciones también pueden proveer un nivel de plasma de testosterona entre aproximadamente 600 y aproximadamente 900 ng/dL a lo largo de todo el periodo de aproximadamente 2 a 14-15 horas después de la administración bucal a un sujeto. Las formulaciones L & P proveen una Cmáx de más de aproximadamente 900 ng/dL a aproximadamente 1200 ng/dL con una Tmáx a aproximadamente 7 a 9 horas después de la administración bucal. Estas formulaciones también proveen un nivel de plasma de testosterona entre aproximadamente 300-1200 ng/dL a lo largo de todo el periodo de aproximadamente 1 a 12 horas después de la administración bucal a un sujeto. Dos formulaciones se preparan usando diferentes cargas de Carbopol en donde el grosor de la película objetivo es de 1 .50 mm. Estas formulaciones se preparan por medio de la técnica de granulación húmeda hidroalcohólica en donde la vitamina E y succinato vitamina E se emulsionan con el poloxámero. Los perfiles de disolución in vitro se presentan en las figuras 13a y 13b. Las formulaciones difieren en la cantidad de polímero de carbopol presente: 12.5% (figura 13a); 15% (figura 13b). Se puede concluir que al incrementar el espesamiento de la dosis y el contenido de carbopol en la formulación retarda la tasa de disolución in vitro. El grosor de la capa de reservorio puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mm o de otra forma fabricarse en cualquier tamaño adaptado para un propósito particular. El laminado de la invención provee un perfil de plasma reproducíble durante la administración diaria sencilla a múltiple. La figura 14a representa la concentración media de plasma para testosterona el tercer día de administración de un ciclo de treinta días en sujetos humanos a lo cuales una forma de dosificación de liberación extendida de la invención se han administrado. El laminado se administra dos veces por día. La figura 14b representa la concentración media de plasma para testosterona durante el primer día de administración de un ciclo de once días de administración en sujetos humanos a lo cuales una forma de dosificación de liberación extendida de la invención se han administrado. El laminado se administra dos veces por día. Para los laminados de las figuras 14a y 14b, el perfil de concentración de plasma diaria global es bimodal debido a la administración diaria doble del laminado. En otras palabras, él laminado individual provee un perfil de plasma monomodal cuando se administra una sola vez (una vez al día) y provee un perfil de plasma bimodal (bifásico) cuando se administra dos veces al día). Los polímeros Polyox (PEO) contienen sales de calcio residual del catalizador durante la síntesis. Un componente ácido o agente de acidificación se puede agregar al polímero PEO para neutralizar estos materiales alcalinos antes o durante la extrusión por fusión en caliente. En un ejemplo, el componente ácido se añade en forma líquida a la masa de granulación o el medio líquido de granulación. El componente ácido total está presente en una cantidad suficiente para neutralizar las especies alcalinas presentes en la matriz. En otras palabras, la concentración molar total de componente ácido (o de grupos ácidos totales) excede la concentración molar de grupos alcalinos totales presentes en la composición. Un componente ácido puede tener 1 , 2 o más moles de grupos ácidos por mol de componente ácido. Opcionalmente, no se requiere granulación en húmedo. En esta modalidad, todos los materiales a ser añadidos a una formulación se mezclan y entonces se extruyen por fusión en caliente. Este procedimiento, sin embargo, es adecuado únicamente cuando los componentes ácidos solubles en agua se usan, como componentes ácidos no solubles en agua, tal como carbopol®, no estabilizan la película así como en este tipo de procedimiento. Esto es porque carbopol® requiere agua para la hidratación con el fin de ejercer su propiedad ácida. Una manera de superar esta desventaja es humedecer el componente ácido no soluble en agua antes de la granulación con el polímero termoplástico alcalino bio-adhesivo y extender el tiempo de granulación suficientemente para permitir la interacción del componente ácido no soluble en agua con el polímero termoplástico alcalino bio-adhesivo para formar una mezcla de excipientes neutral o moderadamente ácida. Como se usa aquí, el término "componente ácido" o "agente de acidificación" significa uno o más polímeros ácidos (por ejemplo, Carbopol®, policarbofilo, ácido poliacrílico), uno o más ácidos inorgánicos (por ejemplo, un ácido mineral, (ácido fosfórico, ácido bórico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico), uno o más ácidos orgánicos (ácido carboxílico no polimérico tal como el ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, aminoácido, ácido alfa-hidroxilo, ácido ascórbico o adípico), o una combinación de los mismos. Un componente ácido también incluye la forma de sal o regulador de pH de un ácido, en donde la sal tiene pH de solución de menos de 7 o menos de 6 cuando se disuelve en agua. Los componentes ácidos enumerados anteriores son meramente ilustrativos y sin limitación. Cualquier componente ácido que tiene un pKa de menos de 7 o menos de 6 puede ser adecuado para usarse en la presente invención. Las modalidades específicas incluyen aquellas en donde el componente ácido se selecciona del grupo que consta de: ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico y una combinación de estos. Un componente ácido puede ser una combinación de un polímero ácido y un ácido orgánico, un polímero ácido y un ácido inorgánico, o un ácido inorgánico y un ácido orgánico. Un componente ácido también puede ser una combinación o dos o más polímeros ácidos, o dos o más ácidos orgánicos. Formulaciones ejemplares que contienen un componente ácido en la capa de reservorio se detallan posteriormente. Las formulaciones de dosificación sólida de la invención pueden asumir cualquier forma o forma conocida en la técnica de las ciencias farmacéuticas. La forma de dosificación puede ser una esfera, tableta, barra, placa, paraboloide de revolución, elipse de revolución u otra conocida por aquellos con experiencia en la técnica. La forma de dosificación sólida también puede incluir marcas, cortes, hendiduras, letras y/o números superficiales con el propósito de decoración, identificación y/o otros propósitos. La matriz y/o los excipientes funcionales adicionales se pueden formular para proveer un perfil de liberación aproximado predeterminado bajo condiciones predeterminadas. El fármaco se puede liberar de acuerdo a un perfil de liberación de fármaco sostenido, controlado, lento, pulsátil o extendido. La composición farmacéutica puede suministrar uno o más agentes activos de una manera de liberación extendida, y mecanismos empelados para dicho suministro pueden incluir liberación de agente activo que es dependiente de pH; difusión o disolución controlada; erosión controlada; liberación de orden pseudo-cero (liberación de orden cero aproximada), orden cero, orden pseudo-primero (liberación de primer orden aproximada), o primer orden; o lenta, o liberación sostenida u otra liberación controlada. El perfil de liberación in vitro para el agente activo también puede ser sigmoidal en la forma, en donde el perfil de liberación comprende una tasa de liberación lenta inicial, seguido por una tasa de liberación más rápida media y una tasa de liberación lenta final de agente activo. Como se usa aquí, el término perfil de "liberación extendida" asume la definición como se reconoce ampliamente en la técnica de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación extendida liberará fármaco a una tasa sustancialmente constante durante un periodo de tiempo extendido o una cantidad sustancialmente constante de fármaco se liberará de manera incrementada durante un periodo de tiempo extendido. Una tableta de liberación extendida generalmente afecta al menos una reducción doble en la frecuencia de dosificación en comparación al fármaco presentado en una forma de dosificación convencional (por ejemplo, una solución o formas de dosificación sólidas convencionales de liberación rápida). Por "liberación controlada" se refiere a una liberación de un agente activo a un ambiente durante un periodo de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día, o más de un día. Por "liberación sostenida" se refiere a una liberación extendida de un agente activo para mantener un nivel de fármaco constante en la sangre o tejido objetivo de un sujeto al cual el dispositivo se administra. El término "liberación controlada", con respecto a la liberación del fármaco, incluye los términos "liberación extendida, "liberación prolongada, "liberación sostenida", o "liberación lenta" como estos términos se usan en las ciencias farmacéuticas. Una liberación controlada puede iniciar dentro de algunos minutos después de la administración o después de la expiración de un periodo de retardo (tiempo de atraso) después de la administración. Una forma de dosificación de liberación lenta es una que provee una tasa lenta de liberación de fármaco de modo que el fármaco se libera lentamente y de manera continua aproximadamente durante un periodo de 3 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, un día, 2 o más días, una semana, o 2 o más semanas, por ejemplo. Un perfil de liberación de pseudo-primer orden es uno que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Un perfil de liberación de primer orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga de fármaco inicial por tiempo unitario.

Un perfil de liberación de pseudo-cero orden es uno que se aproxima a un perfil de liberación de cero orden. Un perfil de liberación de cero orden caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de un fármaco por tiempo unitario. Materiales adecuados que se pueden usar en la preparación de una matriz termoplástica de la capa de refuerzo incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, Eudragit, etilcelulosa, polietileno, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, cera, alcohol polivinílico, acetato ftalato de polivinilo, poliéster, laca, u otros materiales reconocidos en la técnica química por tener propiedades físicas similares, o una combinación de los mismos. La capa de refuerzo se puede extruir como se describe aquí. En una modalidad, la capa de refuerzo es impermeable al medio acuoso y el fármaco. Materiales ejemplares no limitantes adecuados para este tipo de capa de refuerzo incluyen etilcelulosa, Eudragit RS, cera, otros materiales reconocidos en la técnica química por tener propiedades físicas similares, o una de sus combinaciones. En otra modalidad, es semipermeable, lo que significa que es impermeable al fármaco y permeable al medio acuoso. Materiales ejemplares no limitantes adecuados para este tipo de capa de refuerzo incluyen PEO y etilcelulosa, PEO y Eudragit RS, acetato de celulosa y sus derivados, otros materiales reconocidos en la técnica química por tener propiedades físicas similares, o una de sus combinaciones. Todavía en otra modalidad, es permeable al medio acuoso y fármaco. Materiales ejemplares no limitantes adecuados para este tipo de capa de refuerzo incluyen PEO y Eudragit E, otros materiales reconocidos en la técnica química por tener propiedades físicas similares, o una de sus combinaciones. Las capas de refuerzo ejemplares se elaboran de acuerdo a los ejemplos posteriores. En una modalidad, la composición hidrófoba de la capa de refuerzo se extruye separadamente de la composición hidrófila de la capa de reservorio. En una modalidad, la composición hidrófoba de la capa de refuerzo se co-extruye con la composición hidrófila de la capa de reservorio. En una modalidad, la capa de refuerzo y la capa de reservorio se extruyen individualmente y en breve después del laminado en caliente, laminado con solvente o laminado con adhesivo juntos durante la elaboración. En otra modalidad, una capa se extruye en la otra capa que se ha realizado, tal como por medio de extrusión o colado. En otra modalidad, la capa de refuerzo y la capa de reservorio se extruyen separadamente y posteriormente son laminados con calor, laminados con solvente, o laminados con adhesivo juntos. La etapa de laminación catalizada con calor se conduce al pasar la capa de refuerzo y la capa de reservorio en contacto entre sí simultáneamente a través de un laminador que aplica presión y opcionalmente calentar las capas opuestas. Si las capas son suficientemente calientes antes de laminación, no necesitan calentarse nuevamente cuando se colocan en el laminador. Si las capas no están suficientemente calientes antes de la laminación para permitir laminación adecuada, entonces se calientan justo antes y/o durante la laminación. La fuente de calor se puede localizar dentro o externa al laminador. Las capas generalmente se calentarán a aproximadamente 100-170°C o al menos aproximadamente 60°C antes y/o durante la laminación. La temperatura para laminación estará debajo de la temperatura a la cual una capa se degrada. La laminación con solvente se puede lograr sin calentamiento al aplicar una niebla fina de agua u otro solvente adecuado o plastificante, una o ambas de las capas opuestas inmediatamente antes de la combinación bajo presión. Este procedimiento de laminación con solvente es adecuado cuando la capa de reservorio y la capa de refuerzo cada una comprenden un material adhesivo activado con solvente o activado con plastificante tal como PEO. El laminador puede ser un conjunto de rodillos opuestos accionados por uno o dos motores. El laminador aplicará presión a ambas capas durante la etapa de laminación. La presión de contacto generalmente será al menos 18.14 kg por 2.54 cm o en el intervalo de aproximadamente 18.14-272.16 kg por 2.54 cm. Los rodillos laminadores serán lo suficientemente rígidos para soportar las fuerzas ejercidas. Los rodillos pueden ser huecos y desviados internamente para permitir el uso de un fluido de transferencia de calor. Los rodillos pueden comprender metales múltiples y/o aleaciones que proporcionen dureza adecuada y pueden contener recubrimientos adecuados para proveer liberación adecuada del polímero caliente. Los recubrimientos adecuados para los rodillos incluyen, por ejemplo, Teflón®, nitruro de titanio, cromo, y otro u otros materiales usados en la industria polimérica para el recubrimiento de laminadores por calor.

Aunque la invención incluye un procedimiento y laminado en donde la capa de reservorio y la capa de refuerzo se laminan a manera de laminación catalizada con calor o co-extrusión, un adhesivo se puede colocar entre las capas antes de la laminación térmica. El adhesivo es un material conocido en el campo de polímeros por ser adecuado para adherirse a dos capas juntas. El adhesivo específico variará de acuerdo a la composición química, propiedades químicas, y propiedades físicas de la capa de reservorio y la capa de refuerzo. Un adhesivo ejemplar no limitante comprende Klucel y Eudragit E100. Por ejemplo, una capa de reservorio bio-adhesiva que comprende una matriz HME hidrófila se puede adherir a una capa de refuerzo no bio-adhesiva que comprende una matriz HME hidrófoba al aplicar un material adhesivo en la interfase entre las dos capas y posteriormente aplicar presión a las dos capas juntas. El peso o presión se puede aplicar a las capas opcionalmente después del secado para remover solvente, si está presente, del adhesivo. La relación del grosor de la capa de reservorio al grosor de la capa de refuerzo puede ser variada según se necesite dependiendo el desempeño deseado para el laminado. En una modalidad, la relación varia de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 5:1 o de aproximadamente 2:1 a 4:1 o aproximadamente 3:1. Cuando la capa de refuerzo y la capa de reservorio se laminan juntas al laminar o co-extruir, tendrán al menos un polímero en común. Por ejemplo, si la capa de reservorio contiene PEO, entonces la capa de refuerzo puede contener PEO como el polímero en común. La capa de refuerzo y la capa de reservorio puede tener uno, dos, tres o más polímeros en común. Al hacer esto, la resistencia de la adhesión entre las capas entre la capa de refuerzo y la capa de reservorio se incrementa como se compara con un laminado relacionado en donde las capas no tienen un polímero en común. Entre mayor sea la cantidad de polímero que las capas tienen en común, mayor será la resistencia de la adhesión entre las capas. Así mismo, entre mayor sea el número de polímeros que las capas tienen en común, mayor será la resistencia de la adhesión entre las capas. En algunas modalidades, la capa de refuerzo y la capa de reservorio cada una comprenden al menos 10% en peso, o al menos 95% en peso del o los polímeros tienen en común. Por ejemplo, si la capa de reservorio comprende 50% en peso de PEO y la capa de refuerzo comprende 20% en peso de PEO, entonces las capas cada una comprende al menos 20% en peso de PEO en común. En algunas modalidades, la capa de reservorio y la capa de refuerzo no comprenden más de 55% en peso o no más de 10% en peso de polímero en común. De esta manera, la capa de reservorio mantiene su bio-adhesividad y la capa de refuerzo mantiene su hidrofóbicidad y deficiente permeabilidad. La selección del polímero para usarse en las capas individuales del laminado así como para el uso de al menos un polímero en común se puede realizar al determinar el parámetro de solubilidad de los componentes individuales de las composiciones usadas para hacer las capas. Los parámetros de solubilidad (d) se pueden usar para predecir la miscibilidad de los fármacos con excipientes y polímeros en un dispersión sólida, tal como la capa de reservorio del laminado instantáneo. El laminado de Greenhalgh et al. (Journal of Pharmaceuticals Sciences, (1999), 88(1 1): p. 1182-1190) se puede usar para estimar las interacciones entre los grupos de unión polar (5d) y de hidrógeno (6h) afectan de manera significativamente la solubilidad de los compuestos. Aquellos valores se pueden emplear para estimar los parámetros de solubilidad Hildebrand, que cuentan para las fuerzas dispersivas (5d) únicamente, de los materiales en la formulación. El método de Hoftyzer y van Krevelen (Properties of polymers: their correlation with chemical structure, their numerical estimatiom and prediction from additive group contributions. 3a edición ed. 1900, Ámsterdam: Elsevier. 875) se puede usar para estimar el parámetro de solubilidad Hansen usando los valores (d() como se describe en la siguiente ecuación.

Compuestos con valores similares para d son probablemente miscibles ya que la energía de mezclado de las interacciones intramoleculares se equilibra con la energía de mezclado de las interacciones intermoleculares. Las diferencias entre los parámetros de solubilidad (?d) de dos materiales da una estimación de la probabilidad de que serán miscibles. Greenhalgh et al. demuestran que los compuestos con ?d? < 7 Mpa1/2 son probablemente miscibles y los compuestos con ?d( > 10 Mpa1/2 son probablemente inmiscibles. El cuadro muestra los parámetros de solubilidad calculada para guaifenesina, cetoprofeno y óxido de polietileno.

El valor ?d( para guaifenesina y PEO es 7.5 (GFN-PEO) = 7.5 y para cetoprofeno y PEO es 0.2 (KTP-PEO). En esta base, uno podría que cetoprofeno sea soluble fácilmente en PEO; por lo tanto, PEO puede ser un polímero adecuado para usarse en una capa de reservorio que contiene cetoprofeno. El mismo tipo de cálculo se puede conducir con otro polímero y fármaco o polímero y combinaciones de excipiente para facilitar en la selección de materiales adecuados para la formulación de la capa de reservorio. Los parámetros de solubilidad se pueden determinar para polímeros individuales en cada capa y, de acuerdo a los principios anteriores, se puede usar para desarrollar formulaciones que tienen las propiedades deseadas. Polímeros y mezclas poliméricas se seleccionan con base en su probabilidad predicha de miscibilidad. La miscibilidad polimérica promueve la adhesión durante la laminación y co-extrusión mediante enmarañado de cadenas poliméricas entre las capas. En algunas modalidades, la capa de reservorio y la capa de refuerzo tienen PEO como al menos un polímero en común. El PEO puede estar presente como un grado sencillo de polímero o como una combinación de dos, tres o más diferentes grados de polímero. En algunas modalidades, la capa de reservorio tiene dos polímeros en común: incluyendo hidroxipropil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, gantrez, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. La resistencia de adhesión ¡ntercapa en un laminado será suficientemente alta tal que la capa de reservorio y la capa de refuerzo no se pueden apartar con la mano. La adhesión entre las dos capas se puede medir usando un Instron (ASTM Método D882 - 02). En esta técnica, las mordazas se aplican a cada capa, y se determina la fuerza requerida para causar una ruptura. Cuando la capa de refuerzo y la capa de reservorio no tienen suficiente cantidad de polímero en común o suficiente miscibilidad, la resistencia de adhesión intercapa será inaceptablemente baja y las capas, en sus porciones totalmente o significantemente, se pueden apartar con la mano. Generalmente, la capa de reservorio y la capa de refuerzo poseen índices de flujo de masa fundida que no son muy diferentes si las capas son para ser co-extruidas. Esto es particularmente cierto cuando un ensamble de troquel de bloque de avancé se usa. Esto puede ser no necesariamente requerido si un troquel de extrusión ramificado doble se usa para co-extruir la capa. Para co-extrusión, sus índices de flujo de masa fundida generalmente se encontrarán dentro de intervalos predefinidos individuales y que aquellos intervalos se traslaparán al menos en algún grado predefinido. Por ejemplo el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio puede estar dentro de no más del 75% o dentro de no más del 50% de índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo. Como se usa aquí, el término índice de flujo de masa fundida se toma como que significa la cantidad, en gramos, de una resina la cual se puede forzar a través de un plastómetro o reómetro (como se define en ASTM D1238) en diez minutos en una temperatura y fuerza dadas. Generalmente, el índice de flujo de masa fundida de la composición de capa de reservorio estará dentro del intervalo de 0.1 -80 o al menos 0.5 y/o no más de 200 o aproximadamente 2 a aproximadamente 20. El índice de flujo de masa fundida de la composición de capa de refuerzo estará dentro del intervalo de preferiblemente 10:1 o más preferiblemente 5:1 o más preferiblemente 1 :1 en relación a la capa de reservorio. Como un resultado de mantener el índice de flujo de masa fundida de las capas individuales dentro de un cierto porcentaje de uno con otro, el laminado poseerá una sección transversal transversa uniforme y/o una sección transversal longitudinal uniforme. El índice de flujo de masa fundida de una capa se puede ajusfar al incrementar o disminuir la cantidad de uno p más materiales dentro de una capa. El índice de flujo de masa fundida se puede disminuir al incluir una cantidad más grande (o un porcentaje relativo más alto) de un polímero de viscosidad alta en una capa. Un polímero de alto peso molecular generalmente posee una viscosidad más alta que un polímero de bajo peso molecular; por lo tanto al incrementar la cantidad (o porcentaje relativo) de polímero de alto peso molecular en la capa incrementará su índice de flujo de masa fundida. Por ejemplo, al incrementar la cantidad de PEO grado 3 en una capa incrementará el índice de flujo de masa fundida de la capa. Inversamente, al disminuir la cantidad (o porcentaje relativo) de polímero de peso molecular mal ato causará una disminución en el índice de flujo de masa fundida de una capa. De manera similar, al incrementar la cantidad de un sólido dispersado en una capa incrementará el índice de flujo de masa fundida. Ya que algunos polímeros tienen viscosidad muy alta, se usan en combinación con un plastificante para hacer al polímero extruible por fusión en caliente. Consecutivamente, el índice de flujo de masa fundida de una capa también se puede incrementar al disminuir la cantidad (o porcentaje relativo) de plastificante en la capa. Inversamente, el índice de flujo de masa fundida de una capa se puede disminuir al incrementar la cantidad (o porcentaje relativo) de plastificante en la capa. El procedimiento de extrusión por fusión en caliente de la invención se puede conducir con muchos tipos diferentes de troqueles y ensambles de extrusión. La figura 15 representa una vista en sección transversal parcial de un ensamble de troquel de película (u hoja) de coextrusión ramificada doble (multi-ramificada) (80). El ensamble comprende dos puertos de alimentación (81 y 82) por medio de los cuales el material de alimentación de fundido (composición de fármaco fundido y composición de capa de refuerzo) es forzado dentro el ensamble en la dirección de las flechas (A y B, respectivamente). Conforme el material fundido atraviesa el ensamble, cada composición se forma individualmente en una capa fundida el grosor de la cual se controla con barras de relleno ajustables respectivas (83 y 84). Aunque en el estado fundido, las capas después hacen contacto una con otra en un conducto común en el cual estos son forzados juntos antes de salir del ensamble de extrusión vía el orificio de troquel (85) en la dirección de la flecha (D). El tornillo de ajuste (86) sirve para controlar el grosor final del laminado al controlar la posición del reborde del troquel (87). La composición fundida en el barril del troquel se representa como una composición de dos capas, ya que la ramificación recibe la composición de fármaco vía el puerto (81 ) y la composición de refuerzo vía el puerto (82). La figura 16 representa una vista en sección transversal de un ensamble de extrusión tipo bloque de avance (90) que comprende un bloque de avance (91 ) y un troquel de extrusión (92). El bloque de avance recibe la composición fundida (en la dirección de las flechas A-C) vía dos o más puertos. Aunque en el estado fundido y antes de ser formadas por el troquel, las composiciones fundidas son forzadas juntas para formar un laminado fundido el cual después es forzada a través del troquel para salir vía el orificio de troquel (93) en la dirección de la flecha (D). La composición fundida en el barril del troquel se representa como una composición de dos capas, ya que el bloque de avance recibe la composición de fármaco vía el puerto A y la composición de refuerzo vía el puerto B. El laminado de la invención usualmente posee una uniformidad de contenido, con respecto al agente activo, suficientemente alta para rendir adecuada para uso farmacéutico. La uniformidad de contenido del laminado se determina por HPLC. Un laminado de la invención usualmente posee una uniformidad de contenido de no menos de 100 ± 15% según se declara en la etiqueta. El alto grado de uniformidad de contenido puede o no puede ser dependiente del tamaño de dosis unitaria; sin embargo, la invención contempla que una dosis unitaria del laminado será suficientemente grande para permitir la manipulación manual y administración por un sujeto y suficientemente pequeña para permitir la administración transdérmica a la superficie destinada de un sujeto. Cuando un laminado de la invención tiene una sección transversal transversa uniforme y/o una sección transversal longitudinal uniforme, se puede dividir en dosis unitarias de tamaño igual que tienen un alto grado de uniformidad de contenido. La figura 6 representa un laminado en forma de hoja (79) que tiene una sección transversal transversa uniforme y una sección transversal longitudinal uniforme. El laminado se corta en dosis unitarias de igual tamaño, como se indica. Cuando el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme, el contenido de dosis de la dosis unitaria (73) será aproximadamente igual al contenido de dosis de la dosis unitaria (76). Cuando el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme, el contenido de dosis de la dosis unitaria (73) será aproximadamente igual al contenido de dosis de la dosis unitaria (72). Cuando el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme y una sección transversal longitudinal uniforme, el contenido de dosis de la dosis unitaria (72-77) distribuido a través del laminado será sustancialmente igual; por lo tanto, el laminado tendrá un alto grado de uniformidad de contenido. Por "alto grado de uniformidad de contenido" significa que la dosis del agente activo en dosis unitarias individuales obtenidas del mismo laminado no variará más de ±15% de la cantidad promedio del agente activo presente por dosis unitaria. Una dosis unitaria se puede cortar en una forma predeterminada con dimensiones que proveen una dosis efectiva a ser liberada, buena adhesión y confort durante el suministro. En algunas modalidades, la dosis unitaria tiene un área superficial expuesta y promedio entre 32 y 250 mm2, tal como 32-137 (o 30 -140) mm2 para dosis de 5 mg, 40 - 55 mm2 para dosis de 7.5 mg, 130 - 145 mm2 para dosis de 10 mg, 99 - 121 (o 95 o 125 ) mm2 para dosis de 12.5 mg, 91 - 142 (o 90 - 145) mm2 para dosis de 15 mg y 107 - 241 (o 105 - 245) mm2 para dosis de 20 mg. En otras modalidades, la dosis unitaria tiene un área superficial para la relación de dosis de 5 a 35 mm2/mg de testosterona basada en la superficie de reservorio expuesta, tal como 6 -33 (o 5 a 35) mm /mg para dosis de 5 mg, 6 - 8 (o 5-10 ) mm2/mg para dosis de 7.5 mg, 13 - 15 (o 10 - 15) mm2/mg para dosis de 10 mg, 8 - 10 (o 5 - 10) mm2/mg para dosis de 12.5 mg, 6 - 10 (o 5 - 10) mm2/mg para dosis de 15 mg, y 7 - 12 (o 5 - 15) mm2/mg para dosis de 20 mg. En algunas modalidades del laminado, la dosis unitaria provee un tipo de ritmo circadiano del perfil de plasma para el o los agentes activos incluidos dentro del laminado. El perfil de plasma tipo ritmo circadiano se define como una dosis unitaria que provee un perfil de liberación similar sustancialmente alrededor de cada periodo de 24 horas. En algunas modalidades, el perfil de ritmo circadiano se caracteriza por dos fases, una fase elevada en donde la concentración de plasma del agente activo se mantiene en o arriba de una concentración de plasma predeterminada y una fase reducida en donde la concentración de plasma del agente activo se mantiene en o debajo de una concentración de plasma predeterminada. Por ejemplo, el laminado puede proveer un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada en o arriba de una concentración de plasma predeterminada de activo por un periodo predeterminado después de la administración a un sujeto y una fase reducida posterior en o debajo de una concentración de plasma predeterminada de activo por un periodo predeterminado después de la administración a un sujeto. En modalidades ejemplares, la fase elevada se puede mantener por entre aproximadamente 8 y 15 horas, tal como aproximadamente 12 horas, en donde el resto del perfil de liberación, aproximadamente 16 a 9 horas respectivamente, se mantiene en la fase reducida en un periodo de 24 horas. Por ejemplo, una dosis unitaria que comprende testosterona puede proveer un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada arriba de 500 ng/dl para el periodo de 0.5 a 4 horas después de la administración y una fase reducida posterior de 500 ng/dl o debajo para un periodo de 20 a 23.5 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado para hasta 6 veces de administración diaria. En algunas modalidades, el laminado provee un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada arriba de 500 ng/dl para el periodo de 0.5 a 12 horas después de la administración y una fase reducida posterior de 500 ng/dl o debajo para el periodo de 12 a 23.5 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado por hasta dos veces de administración diaria. En algunas modalidades, el laminado provee un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada arriba de 500 ng/dl para el periodo de 1 a 15 horas después de la administración y una fase reducida posterior de 500 ng/dl o debajo para el periodo de 9 a 23 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado para hasta dos veces de administración diaria. En algunas modalidades, el laminado provee un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada arriba de 500 ng/dl para el periodo de 2 a 12 horas después de la administración y una fase reducida posterior de 500 ng/dl o debajo para el periodo de 12 a 22 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado para hasta dos veces de administración diaria. En algunas modalidades, el laminado provee un perfil de plasma bifásico que tiene una primer fase elevada arriba de 500 ng/dl para el periodo de 1 a 15 horas después de la administración y fase reducida posterior de 500 ng/dl o debajo para el periodo de 9 a 23 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado para hasta dos veces de administración diaria. En algunas modalidades, el laminado provee un perfil de plasma bifásico que tiene una primera fase elevada arriba de 350 nd/dl para el periodo de 0.5 a 12 horas después de la administración y una fase reducida posterior de 350 ng/dl o debajo para un periodo de 12 a 23.5 horas, respectivamente, después de la administración en un periodo de 24 horas. Dicho laminado puede ser adecuado para hasta dos veces de administración diaria. Modalidades ejemplares incluyen aquellas en donde una dosis unitaria del laminado provee una concentración de plasma en la sangre de testosterona en el intervalo de aproximadamente 300-1000 ng/dl para un periodo de al menos 6 horas, tal como al menos 8 horas o al menos 12 horas después de la aplicación bucal mucosal a un sujeto. En algunas modalidades, la dosis unitaria de la película provee una concentración de plasma en la sangre de testosterona en el intervalo de aproximadamente 300-1000 ng/dl para un periodo de aproximadamente 30 horas, tal como aproximadamente 24 horas después de la aplicación bucal mucosal a un sujeto. La dosis unitaria de película se puede administrar una vez diariamente y se mantiene en contacto con la mucosa bucal por al menos 6 horas, tal como al menos 8 horas o al menos 12 horas o por 24 horas. Algunas modalidades de la invención incluyen una dosis unitaria que provee un perfil de concentración de plasma de testosterona monomodal o bimodal después de la administración transdérmica. El algunas modalidades, una dosis unitaria del laminado puede comprender 0.1 a 20 mg de testosterona, tal como entre 1 a 30% en peso de la capa de reservorio, tal como entre 10 y 20% en peso (por ejemplo aproximadamente 15% en peso). Cuando una capa lineal de liberación está presente, se adhiere temporalmente a la capa bio-adhesiva durante el almacenamiento de la composición HME, y es removible y manejable antes de la administración de la composición HME a un sujeto. La capa de liberación puede o no puede ser co-extruida con las otras dos capas. La capa lineal de liberación es fijada removiblemente a la capa de reservorio y/o capa de refuerzo. Una capa lineal de liberación que puede temporalmente adherirse a la capa de reservorio será adecuada para el uso de acuerdo a la invención. Capas de liberación adecuadas no limitantes ejemplares obtenibles de fuentes comerciales incluyen DOW SARANEX™, BLF, 3M CoTran y SCOTCHPAK, Delstar Stratex y Delnet. La capa de liberación está unida a la cara de la capa de reservorio que es opuesta a la capa de refuerzo tal que la capa de liberación y la capa de refuerzo están opuestas una con otra. En otras palabras, la capa de reservorio está entre la capa de liberación y la capa de refuerzo. El área superficial de contacto de la capa de liberación puede ser del mismo tamaño o más grande que la superficie de contacto correspondiente de la capa de reservorio. El laminado también puede contener varios excipientes funcionales, tales como polímero hidrófilo, antioxidante, super-desintegrante, agente tensioactivo incluyendo moléculas anfifílicas, agente humectante, agente de estabilización, retardante, lubricante térmico, colorante, solubilizador, agente de quelación, excipiente funcional similar o sus combinaciones, y plastificantes incluyendo éstéres de citrato, polietilenglicoles, PG, triacetina, dietilftalato, aceite de ricino, y otros conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. El laminado también puede incluir un agente de acidificación, agente adsorbente, agente de alcalinización, agente regulador de pH, colorante, saborizante, agente edulcorante, diluyente, opacante, agente de formación de complejo, fragancia, preservativo o su combinación. Como se usa aquí, el término "absorbente" tiene la intención de significar un agente capaz de mantener otras moléculas en su superficie mediante medios físicos o químicos (quimisorción). Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, carbón vegetal activado y en polvo y otros materiales conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Un agente regulador de pH se usa para resistir el cambio en pH en dilución o adición de ácido o álcali. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, metaíosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidrato, sales de ácidos inorgánicos u orgánicos, sales de bases inorgánicas u orgánicas, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa aquí, el término "agente de alcalinización" tiene la intención de significar un compuesto usado para proveer medio alcalino para estabilidad de producto. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, y trolamina y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa aquí, el término "colorante" tiene la intención de significar un compuesto usado para impartir color a preparaciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo tabletas). Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, y óxido férrico, rojo, otras tintas F.D. & C y agentes de coloración natural tales como extracto de cáscara de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bijol, carmesí, cúrcuma, pimiento picante, y otros materiales conocidos por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. La cantidad del agente colorante usado variará como sea deseado. Agentes de quelación ejemplares incluyen EDTA, ácidos policarboxílicos, poliaminas, sus derivados, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Polímeros hidrófilos ejemplares que pueden ser un portador polimérico primario o secundario que se pueden incluir en la composición incluyen alcohol polivinílico (PVA), polietilen-polipropilenglicol (por ejemplo, poloxamer), carbomero, policarbofil, o quitosan. Los "polímeros hidrófilos" de la presente invención incluyen uno o más de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metilcelulosa, gomas naturales, tales como goma guar, goma acacia, goma tragacanto, o goma xantano y povidona. "Polímeros hidrófilos" también incluyen óxido de polietileno, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilmetil celulosa, hidroximetil celulosa, carboxipolimetlleno, polietilenglicol, ácido algínico, gelatina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, polifosfazinas, polioxazolidinas, ácidos polihidroxialquilcarboxílicos, alginatos de carragenato, carbomero, alginato de amonio, alginato de sodio, o sus mezclas. Polímeros hidrófobos ejemplares incluyen alquilcelulosas, etilcelulosa, Eudragit RS, ceras, poliésteres, sus combinaciones, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Lubricantes térmicos incluyen monoesterato de glicerilo, succinato de vitamina E, monooleato de glicerol, sus combinaciones, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Solubilizadores incluyen ciclodextrinas, povidona, sus combinaciones, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa aquí, el término "antioxidante" tiene la intención de significar un agente que inhibe la oxidación y de esta manera se usa para prevenir el deterioro de las preparaciones mediante la oxidación debido a la presencia de radicales libres de oxígeno o metales libres en la composición. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxíanisol butilado, hidroxitolueno butilado (BHT), ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sodio, sulfoxilato de sodio formaldehído, y metabisúlfito de sodio y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Otros antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, vitamina C, BHT, BHA, bisulfito de sodio, vitamina E y sus derivados, propil galato o derivado de sulfito. Como se usa aquí, el término "desintegrante" tiene la intención de significar un compuesto usado en formas de dosificación sólidas para promover la interrupción de una masa sólida (capa) en partículas más pequeñas que son más fácilmente dispersadas o disueltas. Desintegrantes ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, sus almidones pre-gelatinizados y modificados, edulcorantes, arcillas, bentonita, celulosa microcristalina, (por ejemplo, Avicel™), carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, ácido algínico, alginato de sodio, poliacrilin celulosa de potasio (por ejemplo, Amberlite™), alginatos, glicolato de almidón de sodio, gomas, agar, guar, algarroba, pectina, tragacanto, crospovidona y otros materiales conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Un superdesintegrante es un desintegrante de activación rápida. Superdesintegrantes ejemplares incluyen crospovidona y HPC sustituido bajo. Agentes tensioactivos adecuados incluyen Polisorbato 80, monooleato de sorbitan, lauril sulfato de sodio u otros. Jabones y detergentes sintéticos se pueden emplear como agentes tensioactivos. Jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de trietanolamina. Detergentes adecuados incluyen detergentes cationicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter y sulfatos de monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos; por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfóteros, por ejemplo, ß-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus mezclas. Agente humectante es un agente que disminuye la tensión superficial de un líquido. Agentes humectantes pueden incluir alcoholes, glicerina, proteínas, solventes de péptidos miscibles en agua, tales como glicoles, polímeros hidrófilos Polisorbato 80, monooleato de sorbitan, lauril sulfato de sodio, metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de trietanolamina, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamino, detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter y sulfatos de monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfóteros, por ejemplo, ß-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y sus mezclas. Retardantes son agentes que son polímeros insolubles o ligeramente solubles con una Tg arriba de 45°C, o arriba de 50°C antes de ser plastificados por otros agentes en la formulación incluyendo otros polímeros y otros excipientes necesitados para el procesamiento. Los excipientes incluyen ceras, acrílicos, celulósicos, lípidos, proteínas, glicoles y lo similar. Un desecante se puede usar para ayudar en el almacenamiento de una formulación de acuerdo con la invención. Desecantes adecuados incluyen sulfato de sodio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, arcilla, vermiculita, papel, alúmina activada, zeolita, cloruro de calcio, tamiz molecular, o químicos anhidros. En algunos casos, un desecante se necesita si los materiales de matriz o el fármaco son higroscópicos ya que la humedad puede afectar la estabilidad de la composición HME y/o fármaco aquí. Como se usa aquí, el término "opacante" tiene la intención de significar un compuesto usado para rendir una composición opaca. Se puede usar solo o en combinación con un colorante. Dichos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Algunos de los materiales enlistados aquí pueden ser muy quebradizos o pueden tener valores de Tg muy altos que generalmente los hacen muy difíciles de extruir La temperatura de transición al estado vitreo se reduce con la adición de un plastiíicante. Como se usa aquí, la temperatura de transición al estado vitreo se toma por significar la temperatura a la cual un material sólido se ablanda o se funde (o la temperatura de transición al estado vitreo (Tg) es la temperatura a la cual un polímero cambia durante el ciclo de calor de una sustancia quebradiza (vitreo) a una masa gomosa). Dichos materiales se pueden combinar con uno o más plastificantes para hacerlos termoformables. Plastificantes, tales como PEG de peso molecular bajo, generalmente amplían el peso molecular promedio de un polímero en donde se incluyen con lo cual disminuyen su temperatura de transición al estado vitreo o punto de ablandamiento. Plastificantes también generalmente reducen la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante imparta algunas propiedades físicas ventajosas particularmente a la película de la invención. Plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, glicol éteres, poli(propilen glicol), polímeros de múltiples bloques, polímeros de bloque único, poli(etilen glicol) de bajo peso molecular, plastificantes de tipo citrato éster, triacetina, propilenglicol y glicerina. Dichos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1 ,2-butilen glicol, 2,3-butilen glicol, estiren glicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de poli(etilenglicol), monopropilenglicol monoisopropil éter, propilen glicol monoetil éter, etilen glicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos los plastificantes son disponibles comercialmente de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se contempla y dentro del alcance de la invención, que una combinación de plastificantes se puede usar en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG son disponibles comercialmente o se pueden elaborar por una variedad de métodos, tales como se describe en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J. M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY) la descripción que se incorpora aquí para referencia. Preservativos incluyen compuestos usados para prevenir el crecimiento de microorganismos. Preservativos adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilíco, nitrato fenilmercurico y timerosal y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se usa aquí, el término "saborizante" tiene la intención de significar un compuesto usado para impartir un sabor placentero y frecuentemente olor a una preparación farmacéutica. Agentes saborizantes ejemplares o saborizantes incluyen aceites de sabor sintético y aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas etcétera y sus combinaciones. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y toronja, y esencias de fruta incluyendo, manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, damasco etcétera. Sabores que han sido encontrados por ser particularmente útiles incluyen naranja, uva, cereza comercialmente disponibles y sabores de goma de mascar y sus mezclas. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Sabores estarán presentes en cualquier cantidad como se desea por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Sabores particulares son los sabores de uva y cereza y sabores cítricos tales como naranja. Se debe entender, que compuestos usados en la técnica de formulación farmacéutica generalmente sirven para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto nombrado aquí se menciona solamente una vez o se usa para definir más de un término aquí, su propósito o función no se debe construir como que es limitado solamente al o los propósitos o funciones nombradas. La composición extruida por fusión en caliente de la invención incluirá al menos una cantidad efectiva de testosterona. Por el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a, por ejemplo, farmacéuticos, una cantidad terapéuticamente efectiva se contempla. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad o grado de fármaco que es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. Donde sea posible, cualquiera de los materiales empleados aquí puede estar presente en su ácido libre, base libre o forma salina farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto se modifica al elaborar sus sales ácidas o básicas. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas del fármaco. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y lo similar; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano sulfónico, oxálico, isetiónico, y otros conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en las ciencias farmacéuticas. Las listas de sales adecuadas se encuentran en textos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice oí Pharmacy 19,h Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); the Pharmaceutical Codex: Principies and Practice of Pharmaceutics 12,h Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); and Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), las descripciones de los cuales se incorporan aquí para referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referir a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de la consideración médica, adecuados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa aquí, el término testosterona significa todas las formas disponibles del compuesto incluyendo formas cristalina, semi-cristalina, amorfa, hidrato, anhidra, diastereomérica y enantiomérica. El término "testosterona" también incluye sus derivados, tales como sus esteres C17. La testosterona (17p-hidroxiandrost-4-en-3-ona) es comercialmente disponible de varias fuentes comerciales incluyendo: Pharmacia & Upjohn (Kalamazoo, MI, 49001 ); y Diosynth B.V. (a División oí Akzo Nobel) (The Netherlands). Testosterona y cualquiera de los otros materiales incluidos en el laminado pueden estar presentes en cualquier tamaño de partícula adecuado para extrusión por fusión en caliente. Tamaños de partícula fina y tamaños de partícula grande se pueden usar. Se puede ; añadir como un líquido, sólido, emulsión, y cualquier otra forma adecuada. Antes de la inclusión en la capa de reservorio, la testosterona API puede tener un tamaño de partícula promedio de menos de 250 µ y, en inclusión, la testosterona puede ser dispersada homogéneamente a través de la capa de reservorio. Homogéneamente dispersado se define por significar distribuido y mezclado uniformemente en la estructura o composición a través de la matriz. Existen varios métodos bien conocidos en la literatura farmacéutica para producir partículas de fármaco finas en el intervalo de tamaño micro o nanómetro. Estos métodos se pueden dividir en tres categorías primarias: (1) micronización mecánica (2) separación de fase basada en solución y (3) técnicas de congelamiento rápido. Partículas de fármaco elaboradas de acuerdo con cualquiera de estas técnicas serán adecuadas para el uso en la presente composición farmacéutica. Dichos procedimientos incluyen molienda mecánica por molino de bola, molino de chorro, u otro procedimiento de trituración similar; técnicas de separación de fase basadas en solución tales como secado por aspersión, emulsionamiento/evaporación, emulsionamíento/extracción de solvente, coacervación compleja, precipitación antisolvente de gas (GAS), precipitación con un antisolvente comprimido (PCA), sistema de extracción de solvente en aerosol (ASES), precipitación evaporativa en solución acuosa (EPAS), antisolvente supercrítico (SAS), dispersión intensificada de solución mediante fluidos supercríticos (SEDS), expansión rápida de soluciones supercríticas a acuosas (RESAS), separación de fase inducida por presión (PIPS); o técnicas de congelamiento tales como congelamiento por rociado en líquido (SFL) y congelamiento ultra rápido (URF). Descripciones detalladas de estos métodos se incluyen en referencias citadas aquí, las descripciones totales de las cuales se incorporan aquí para referencia. Micronización mecánica se hace más comúnmente mediante técnicas de molienda que pueden producir partículas en el intervalo de 1 a 20 mieras. El procedimiento más común utilizado para este tipo de reducción de tamaño de partícula mecánico es molienda de bola y de chorro. Existen muchos procedimientos de separación de fase basados en solución documentados en la literatura farmacéutica para producir partículas de fármaco de tamaño nano y micro. Algunos de los procedimientos conocidos más comúnmente son secado por aspersión, emulsionamiento/evaporación, emulsionamiento/extracción de solvente, y coacervación de complejo. Algunos de los procedimientos menos conocidos son, con el fin de ser breves, enlistados posteriormente junto con sus referencias de ilustración respectivas: a) precipitación antisolvente de gas (GAS) - WO9003782, EP0437451 , DK59091 ; b) precipitación con un antisolvente comprimido (PCA) - US 5,874,029; c) sistema de extracción de solvente en aerosol (ASES); d) precipitación evaporativa en solución acuosa (EPAS) - solicitud de patente de E.U.A 20040067251 ; e) antisolvente supercrítico (SAS); f) dispersión intensificada de solución mediante fluidos supercríticos (SADS); y g) expansión rápida de soluciones supercríticas a acuosas (RESAS). Técnicas de congelamiento para producir partículas de fármaco de tamaño micro o nano se enlistan posteriormente junto con sus referencias de ilustración respectivas: a) congelamiento por rociado en líquido (SFL) -WO02060411 , USPTO App. No. 2003054042, y No. 2003024424; y b) congelamiento ultra rápido (URF). Partículas que contienen fármaco pueden o no pueden experimentar agregación sustancial o aglomeración durante la extrusión por fusión en caliente y/o serán desagregadas a partículas primarias esencialmente durante la extrusión por fusión1 en caliente debido al mezclado intenso y agitación que ocurre durante el procedimiento. En algunos casos, el extrudado puede necesitar ser procesado más de una vez a través del extrusor a fin de proveer el grado deseado de desagregación. Como se usa aquí, el término "desagregado" como se usa en referencia a las partículas que contienen fármaco, significa reducir un aglomerado unido holgadamente a esencialmente sus partículas constituyentes primarias. Como se usa aquí, el término "aglomerar" o "aglomeración", como se usa en referencia a las partículas que contienen fármaco significa que las partículas individuales forman una partícula grande. Como se usa aquí, los términos "compuesto terapéutico", "agente terapéutico", "agente activo" y "fármaco" se usan de manera intercambiable, a menos que se especifique de otra manera. El procedimiento de la invención se puede usar para preparar la composición y formas de dosificación que comprenden esencialmente uno o más agentes activos. Los agentes activos incluyen sustancias fisiológicas o sustancias activas farmacológicas que producen un efecto o efectos sistémicos o localizados en animales y seres humanos. Agentes activos incluyen pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, instigadores de crecimiento de plantas, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, minerales, suplementos dietéticos, inhibidores de esterilidad, instigadores de fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, edulcorantes, agentes limpiadores y otros tales como compuestos para aplicaciones farmacéuticas, veterinarias, de horticultura, domésticas, alimenticias, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, confitería y saborizantes. El agente activo puede estar presente en su forma neutra, iónica, salina, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, de hidrato, quelato, derivado, análoga u otra forma común. El laminado de la invención puede incluir uno o más de otros fármacos conocidos por ser útiles para la co-administración con testosterona.

Fármacos esteroidales representativos son prednisona, prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides androgénicos tales como metiltesterona, testosterona, y tluoxmesterona; esteroides estrogénicos tales como 17p-estradiol, -estradiol, estriol, benzoato de a-estradiol 3 y 17-etinilestradiol-3-metil éter; esteroides progestacionales tales como progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3,20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17-a-pregn-5(10)-eno-20-in-3-ona, 17a-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona, y 9ß, 10a-pregna-4,6-dieno-3,20-diona. Fármacos antagonistas-agonistas de estrógeno representativos son citrato de clomifeno y raloxifeno HCI. Compuestos terapéuticos adicionales los cuales se pueden formular en la composición presente también incluyen sustancia antibacteriana, antihistamina (inhibidor del receptor histamina), descongestionante, agente anti-inflamatorio, agente antiparasítico, agente antiviral, anestésico local, agente anti-fúngico, agente amebicida, agente tricomonocidal, agente analgésico, agente antiartrítico, agente antiasmático, agente anticoagulante, agente anti-convulsivo, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplástico, agente antipsicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, relajante muscular, agente depresivo, agente hipnótico, agente sedativo, energizante psíquico, tranquilizador, agente anti-Parkinson, agente de contracción muscular, agente anti-microbiano, agente anti-malárico, agente hormonal, agente anticonceptivo, agente simpatomimético, agente diurético, agente hipoglicémico, agente oftálmico, agente anti-hipercolesterolemia, agente anti-hipocolesterolemia, electrolito, agente de diagnóstico, fármaco cardiovascular, vitamina, nutriente, otro tipo de compuesto terapéutico conocido por aquellos de experiencia ordinaria en las ciencias farmacéuticas, y sus combinaciones. Compuestos terapéuticos representativos incluyen nutrientes y agentes nutricionales, agentes hematológicos, agentes endocrinos y metabólicos, agentes cardiovasculares, agentes renales y genitourinarios, agentes respiratorios, agentes del sistema nervioso central, agentes gastrointestinales, agentes anti-infectivos, agentes biológicos e inmunológicos, agentes dermatológicos, agentes oftálmicos, agentes antineoplásticos, y agentes de diagnóstico. Nutrientes y agentes nutricionales ejemplares incluyen como minerales, elementos de traza, aminoácidos, agentes lipotrópicos, enzimas y agentes de quelación. Agentes hematológicos ejemplares incluyen agentes hematopoieticos, agentes antiplaquetas, anticoagulantes, derivados de coumarina e indandiona, coagulantes, agentes trombolíticos, agentes anti-vómito, agentes hemorreológicos, agentes antihemofílicos, hemostáticos, expansores de plasma y hemina. Agentes endocrinos y metabólicos ejemplares incluyen hormonas sexuales, agentes activos uterinos, bisfosfonatos, agentes antidiabéticos, agentes de elevación de glucosa, esteroides adrenocoritcales, hormona paratiroides, fármacos de tiroides, hormonas de crecimiento, hormonas pituitarias posteriores, acetato de octreotida, imiglucerasa, calcitonina-salmon, íenilbutirato de sodio, betaina anhidra, bitartrato de cisteamina, benzoato de sodio y fenilacetato de sodio, mesilato de bromocriptina, cabergolina, agentes para gota, y antídotos. Agentes cardiovasculares ejemplares incluyen agentes nootrópicos, agentes antiarrítmicos, agentes de bloqueo de canal de calcio, vasodilatores, anti-adrenérgicos/simpatolíticos, antagonistas del sistema renina angiotensina combinaciones antihipertensivas, agentes para íeocromocitoma, agentes para emergencias hipertensivas, agentes antihiperlipidémicos, productos de combinación antihiperlipidémica, vasopresores usados en choque, resinas de remoción de potasio, edetato de disodio, soluciones cardioplégicas, agentes para ductus arterioso permeable, y agentes de esclerosis. Agentes renales y genitourinarios ejemplares incluyen agentes de cistitis intersticial, celulosa fosfato de sodio, agentes antiimpotencia, ácido acetohidroxámico (aha), irritantes genitourinarios, agentes de agotamiento de cistina, alcalinizadores urinarios, acidificadores urinarios, anticolinérgicos, colinérgicos urinarios, aglutinantes de fosfato polimérico, preparaciones vaginales, y diuréticos. Agentes respiratorios ejemplares incluyen broncodilatores, antagonistas del receptor leucotrieno, inhibidores de formación de leucotrieno, descongestionantes nasales, enzimas respiratorias, agentes tensioactivos de pulmón, antihistaminas, antitusivos no narcóticos, y expectorantes. Agentes del sistema nervioso central ejemplares incluyen estimulantes CNS, analgésicos del agonista narcótico, analgésicos agonistas-antagonistas narcóticos, analgésicos centrales, acetaminofen, salicilatos, analgésicos no narcóticos, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, agentes para migraña, agentes anti-eméticos/anti-vértigo, agentes anti-ansiedad, antidepresivos, agentes antipsicóticos, inhibidores de colinesterasa, sedantes e hipnóticos de nonbarbiturato, auxiliares de sueño de no prescripción, sedantes e hipnóticos de barbiturato, anestésicos generales, anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes anti-Parkinson, fosfato de adenosina, estimulantes del músculo colinérgico, disulfuram, disuasivos de fumar, riluzol, derivados de ácido hialurónico, y toxinas de butolinio. Agentes gastrointestinales ejemplares incluyen agentes H pyroli, antagonistas de histamina H2, inhibidores de bomba de protón, sucralfato, prostaglandinas, antácidos, anticolinérgicos/antiespasmódicos gastrointestinales, mesalamina, olsalazina de sodio, balsalazida de disodio, sulfasalazina, celecoxib, infliximab, esomeprazol, famotidina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, maleato de tegaserod, laxantes, antidiarreicos, antiflatulentos, inhibidores de lipasa, estimulantes Gl, enzimas digestivas, acidificadores gástricos, hidrocoleréticos, agentes de solúbilización de cálculos biliares, productos de boca y garganta, desodorizantes sistémicos, y preparaciones anorectales. Agentes anti-infectivos ejemplares incluyendo penicilinas, tales como amoxilina, cefalosporinas, y antibióticos relacionados, carbapenem, monobactamas, cloranfenicol, quinolonas, fluoroquinolonas, tetraciclinas, macrolidas, tales como azitromicina, claritromicina, y lo similar, espectinomicina, estreptograminas, vancomicina, oxalodinonas, lincosamidas, aminoglicosidas oral y parenteral, colistimetato de sodio, sulfato de polimixina B, bacitracina, metronidazol, sulfonamidas, nitrofuranos, metanaminas, antagonistas de folato, agentes anti-fúngicos, tales como fluconazol, voriconazol, y lo similar, preparaciones anti-maláricas, agentes antituberculosis, amebicidas, agentes antivirales, agentes anti-retrovirales, leprostáticos, antiprotozoarios, antelmínticos, y agentes anti-infectivos CDC. Agentes biológicos e inmunológicos ejemplares incluyen globulinas inmunes, agentes de anticuerpos monoclonales, antiveninas, agentes para inmunización activa, extractos alergénicos, agentes inmunológicos, y agentes antirreumáticos. Agentes antineoplásticos ejemplares incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos, agentes antimitóticos, epipodoíilotoxinas, antibióticos, hormonas, enzimas, radiofarmacéuticos, complejo de coordinación de platino, antracenodiona, ureas sustituidas, derivados de metilhidrazina, derivados de imidazotetrazina, agentes citoprotectores, inhibidores de topoisomerasa de ADN, modificadores de respuesta biológica, retinoides, rexinoides, anticuerpos monoclonales, inhibidores proteína-tirosina cinasa, porfimero de sodio, mitotano (o, p'-ddd), y trióxido de arsénico. Agentes de diagnóstico ejemplares incluyen auxiliares de diagnóstico in vivo, - biológicos de diagnóstico in vivo, y agentes radiopacos. Sustancias antibacterianas representativas son antibióticos beta- lactam, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, antibióticos de aminoglicosida, trobamicina, nitrofurazona, ácido nalidixico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, eritromicina, cefalosporinas, y análogos y la combinación anti-microbiana de fludalanina/pentizidona. Otros agentes anti-bacterianos representativos incluyen del tipo de pirridona-ácido carboxílico soluble en agua débilmente tal como benofloxacina, ácido nalidixico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequina, tosfloxacina, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacina, ácido oxolínico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina y sus sales. Compuestos antiparasíticos representativos son ivermectina, befenio, hidroxinaftoato, praziquantel, nifurtimox, benznidasol, diclorofeno y dapsona. Compuestos anti-maláricos representativos son 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas y pirimetamina. Compuestos antivirales representativos son inhibidores de proteasa, inhibidores de neuramidinasa, compuestos comercialmente disponibles, aciclovir e interferón. Fármacos anti-inflamatorios representativos incluyen inhibidores del receptor COX-2 específicos o selectivos, rofecoxib, celecoxib, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, cetoprofen, cetorolac, nabumetona, piroxicam, suprofen, tolmetin, zileuton, esferoides, inhibidores de ciclooxigenasa, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, fenilbutazona, triamcinolona, sulindac, indometacina, salicilamida, naproxeno, colcicina, fenoprofen, diclofenac, indoprofen, dexametasona, alopurinol, oxifenbutazona, próbenecid y salicilamida de sodio. Fármacos analgésicos representativos son diflunisal, aspirina, ibuprofen, compuestos tipo profen, morfina, codeina, levorfanol, hidromorfona, oximorfona, oxicodona, hidrocodona, naloxeno, levalorfan, etorfina, fentanil, bremazocina, meperidina, nalorfina, tramadol, y acetaminofeno. Antihistaminas y descongestionantes representativos son acrivastina, astemizol, norastemizol, bromfeniramina, cetirizina, clemastina, difenhidramina, ebastina, famotidina, fexofenadina, meclizina, nizatidina, perilamina, prometazina, ranitidina, terfenadina, clorfeniramina, cimetidina, tetrahidrozolina, tripolidina, loratadina, desloratadina, antazolina, y pseudoefedrina. Fármacos antiasma representativos son teofilina, efedrina, dipropionato de beclometasona y epinefrina. Anticoagulantes representativos son heparina, bishidroxicoumarina, y warfarina. Energizantes psíquicos representativos con isocoboxazid, nialamida, íenelzina, imipramina, trancipromina, y parglieno. Anti-convulsivos representativos son clonazepam, fenobarbital, mefobarbital, primidona, enitabas, difenilhidanción, etltion, feneturida, etosuximida, diazepam, fenitoina carbamazepina, lamotrigina, lorazepam, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, ácido valpróico, clorazepato, gabapentin, felbamato, tiagabina y zonisamida. Antidepresivos representativos son amitriptilina, perfenazina de clordiazepoxido, protriptilina, imipramina, doxepina, venlafaxina, o-desmetil venlafaxina, citalopram, escitalopram, bupropion, clomipramina, desipramina, nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina, maprotilina, mirtazapina, nortriptilina, paroxetina, fenelzina, tranilcipromina, sertralina, trazodona, trimipramina, y amoxapina. Antidiabéticos representativos son sulfonilureas, tales como tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glibenclamida, gliclazida, 1 -butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliburida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, y tolciclamida; tiazolidinadionas (glitazonas), tales como rosiglitazona, pioglitazona, y troglitazona; biguanidinas, tal como metformina; y otros agentes antidiabéticos, tal como nateglinida, repaglinida, insulina, somatostatina y sus análogos, clorpropamida, isofano insulina, suspensión de protamina zinc insulina, globina zinc insulina, y suspensión de insulina zinc extendida. Antineoplásticos representativos son clorambucil, ciclofosfamida, trietilenmelamina, tiotepa, hexametil-melamina, busulfan, carmustina, lomustina, dacarbazina, arabinosida citosina, mercaptopurina, azatiprina, vincristina, vinblastina, taxol, etoposido, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina; cisplatina; hidroxiurea, procarbazina, aminoglutetimida, tamoxifen, adriamicina, fluorouracilo, metotrexato, mecloretamina, mostaza de uracilo, 5-fluorouracilo, 6-6- tioguanina y procarbazina asparaginasa. Fármacos esteroidales representativos son prednosina, prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides androgénicos tales como metiltestosterona, testosterona, y fluoxmesterona; esteroides estrogénicos tal como 17p-estradiol, a-estradiol, estriol, benzoato de a- estradiol 3, y 17-etinilestradiol-3-metil éter; esteroides progestacionales tales como progesterona, 19-nor-pregn-4-eno-3,2Ó-diona, 17-hidroxi-19-nor-17-a-pregn-5(10)-eno-20-in-3-ona, 17a-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona, y 9ß, 10a-pregna-4,6-dieno-3,20-diona. Fármacos antagonistas-agonistas de estrógeno representativos son citrato de clomifeno y raloxiíeno HCI. Antipsicóticos representativos son proclorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoroperazina, perfenazina, amitriptilina, trifluoropromazina, clorpromazina, clozapina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona, pimozida, besilato de mesoridazina, clorprotixeno, y tiotixeno. Hipnóticos y sedantes representativos son pentobarbital de sodio, íenobarbital, secobarbital, tiopental, hipnóticos heterocíclicos, dioxopiperidiknas, imidazopiridinas, tales como tartrato de zolpidem, glutaramidas, dietilisovaleramida, a-bromoisovalerilo urea, uretanos, disulfanos. Antihipertensivos representativos son nifedipina, verapamil, diltiazem, felodipina, amlodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina, nimodipina, bepridil, enalapril, captopril, lisinopril, benazepril, enalaprilat, espirapril, fosinopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril, trandolapril, furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torsemida, muzolimida, azosemida, piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida, metozalona, ciclopentiazida, xipamida, mefrusida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, ciclotiazida, clopamida, diclorfenamida, hidroflumetiazida, triclormetiazida, politiazida, benzotiazida, spironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, pindolol, acebutolol, clorhidrato de prazosina, metil dopa (L-ß- 3,4-dihidroxifenilalanina), éster pivaloiloxietilico de clorhidrato de a-metildopa dihidratado, candesartan cilexetil, eprosartan mesiiato, losartan de potasio, olmersartan medoxomil, telmisartan, valsartan, y reserpina. Agentes anti-incontinencia representativos incluyen oxibutinina, darifenacina, y tolterodina. Tranquilizantes representativos son cloropromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato, y benzodiazepinas (ansiolíticos, sedantes e hipnóticos) tales como alprazolam, clordiazepoxido, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, y triazolam. Anti-espasmódicos representativos y agentes de contracción muscular son atropina, escopolamina, metscopolamina, oxifenomio, paraverina, y prostaglandinas tales como PGET PGE2 PGF1a PGF2a y PGA. Anestésicos locales representativos son benzocaina, procaína, lidocaína, maepaina, piperocaína, tetracaína y dibucaína. Relajantes musculares representativos son alcuronio, alosetron, aminofilina, baclofen, carisoprodol, clorfenesino, carbamato de clorfenesino, clorzoxazona, clormezanona, dantroleno, decametonio, difilina, eperisiona, etaverina, trietyoduro de galamina, hexafluorenio, metaxalona, yoduro de metocurina, orfenadrina, pancuronio, papaverina, pipecuronio, teofilina, tizanidina, tolperisona, tubocurarina, vecu onio, idrocilamida, ligustilida, cnidilida, senquiunolida, succinilcolina-cloruro, danbroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, diazepam, mefenesina, metocarbomal, trihexilfenidilo, pridinol (pridinolo), y biperideno. Agentes anti-Parkinson representativos son carbidopa, levodopa, ropinirola, mesilato de pergolida, rasagilina, pramipexol, entacapona, benzacida, bromocriptina, selegilina, amantadina, trihexilfenidilo, biperiden, mesilato de piridinol, y tolcapona. Agentes de enfermedad aríti-demencia y anti-Alzheimer representativos son memantina, donepexil, galantamina, rivastigmina, y tacrina. Fármacos simpatomiméticos representativos son albuterol, epinefrina, anfetamina efedrina y norepinefrina. Fármacos cadiovasculares representativos son procainamida, clorhidrato de procainamida, nitrito de amilo, nitroglicerina, dipiredamol, nitrato de sodio y nitrato de manitol. Diuréticos representativos son clorotiazida, acetazolamida, metazolamida, triamtereno, furosemida, indapámida, y flumetiazida. ß-bloqueadores representativos son caravedilol, pindolol, propanolol, practolol, metoprolol, esmolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, y acebutolol. Inhibidores de fosfodiesterasa representativos son vardenafil HCI y citrato de sildenafil.

Agentes antilipémicos representativos son atorvastatina, cerivastatina, clofibrato, fluvastatina, gemíibrozil, lovastatina, ácido mevinolinico, niacina, pravastatina y simvastatina. Fármacos antigota representativos son colcicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromadona. Agentes nutricionales representativos son ácido ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colin biotina, ácido pantoténico, y vitamina B 2, aminoácidos esenciales; grasas esenciales. Electrolitos representativos son gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, cloruro de sodio, fluoruro de potasio, lactato ferroso, gloconato ferroso, sulfato ferroso, fumurato ferroso y lactato de sodio. Fármacos representativos que actúan en receptores a-adrenergicos son clorhidrato de clonidina, prazosina, tamsulosina, terazosina y doxazosina. Estimulantes medios de CNS silvestres representativos son cafeína, modafinil y clorhidrato de metilfenidato. Los agentes activos (fármacos) aquí no se deben considerar exhaustivos y son meramente ejemplares de las muchas modalidades consideradas dentro del alcance de la invención. Muchos otros agentes activos se pueden administrar con la formulación de la presente invención. Fármacos adecuados se seleccionan de la lista de fármacos incluida aquí así como de cualquiera de los otros fármacos aceptados por la U.S.F.D.A. u otra autoridad reconocida de manera similar en Canadá (Salud Canadá), México (Departamento de México de salud), Europa (Agencia Europea de medicinas (EMEA)), Sudamérica (en particular en Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y Brasil (Ministério da Saúde)), Australia (Departamento de Salud y Envejecimiento), África (en particular en Sudáfrica (Departamento de Salud) y Zimbawe (Ministerio de Salud y bienestar infantil) o Asia (en particular Japón (ministerio de Salud, parto y bienestar), Taiwan (Departamento del Yuan Ejecutivo de salud) y China (Ministerio de Salud de personas de la República de China)) como siendo adecuados para administración a humanos o animales. Algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde la sustancia activa es farmacológicamente o biológicamente activa o en donde el ambiente de uso es el tracto Gl de un mamífero. La cantidad de compuesto terapéutico incorporada en cada forma de dosificación será al menos una o más dosis unitarias y se puede seleccionar de acuerdo con principios conocidos de farmacia. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico se contempla específicamente. Por el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a, por ejemplo, farmacéuticos, una cantidad farmacéuticamente efectiva se contempla. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad o grado de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activa la cual es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. La respuesta biológica apreciable puede ocurrir como un resultado de administración de dosis unitarias sencillas o múltiples de una sustancia activa. Una dosis unitaria del laminado puede comprender aproximadamente 0.1 -30 mg de testosterona. El término "dosis unitaria" se usa aquí significa una forma de dosificación que contiene una cantidad del compuesto terapéutico, dicha cantidad siendo tal que una o más unidades predeterminadas se pueden proveer como una administración terapéutica sencilla. Las dimensiones físicas de una dosis unitaria del laminado variarán de acuerdo con las dimensiones físicas del reservorio individual y capas de refuerzo así como de acuerdo con la concentración y cantidad de testosterona presente en la capa de reservorio. En general, y en particular para administración transmucosal, el laminado puede ser formado como cuadrado, rectángulo u óvalo, y el área superficial de la superficie de contacto de la capa de reservorio en una dosis unitaria estará dentro del intervalo de 0.1 - 3 cm2 El grosor (altura) del laminado será menor o igual a aproximadamente 2.0 mm. La cantidad total de testosterona en una dosis unitaria puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 - 20 mg o 0.1 - 30 mg. Por lo tanto, la concentración de testosterona en la capa de reservorio puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 6 - 33 mm2/mg. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención que comprende dos o más agentes activos pueden incluir cantidades subterapéuticas de uno o más de aquellos agentes activos tal que un beneficio clínico mejorado, aditivo o sinergístico se provee por la forma de dosificación. Por "cantidad subterapeutica" significa una cantidad menor que la reconocida normalmente como siendo terapéutica en si misma en un sujeto al cual la forma de dosificación se administra. Por lo tanto, una forma de dosificación puede comprender una cantidad subterapéutica de un primer fármaco y una cantidad terapéutica de un segundo fármaco. De manera alternativa, una forma de dosificación puede comprender una cantidad subterapéutica de un primer fármaco y una cantidad subterapéutica de un segundo fármaco. El laminado se administra transdérmicamente al colocar un tamaño de dosificación unitaria del laminado en contacto con una superficie dérmica, tal como la piel o superficie mucosal. Debe ser cantidad suficiente de humedad en la superficie dérmica para humectar la superficie de contacto del laminado con lo cual inicia la bioadhesión de laminado en la superficie dérmica. Cuando se administra de manera bucal, el laminado se puede administrar tal que la superficie de contacto bioadhesiva está en contacto directo con la mucosa en donde sea dentro de la cavidad bucal. Por ejemplo, la mucosa puede ser de la encía, mejilla interna, reborde interno, o superficies mucosales sublinguales. La capa de refuerzo opcionalmente inerte (significa que puede o no puede ser inerte) puede ser no bioadhesiva de esta manera eliminado la adhesión indeseable para oponer las superficies mucosales. Por ejemplo, un laminado colocado en la superficie distal de la encía también no será adherido simultáneamente a la mejilla interna o superficie labial interna. La capa de refuerzo puede ser sustancialmente impermeable para difusión de testosterona, significando que menos de 10% o menos de 5% de la carga de testosterona en la capa de reservorio se relaciona a través de la capa de refuerzo. En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona con experiencia en la técnica será capaz de practicar la invención como reclamada sin experimentación indebida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas de estos ejemplos son para propósitos de ilustración. Los siguientes ejemplos no se deben considerar exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solamente un poco de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de un laminado de dos capas mediante extrusión por fusión en caliente de ambas capas Los ingredientes de la capa de reservorio del fármaco son extruidas por fusión en caliente como se describe aquí. Los ingredientes de la capa de refuerzo son extruidos por fusión en caliente en una manera sustancialmente similar al procedimiento usado para la capa de reservorio.

Las dos capas entonces se laminan una con otra mediante laminación catalizada en caliente en la cual las dos capas se comprimen juntas mientras se calientan. Los ingredientes para capa de reservorio de fármaco extruida por fusión en caliente son como siguen: La capa de refuerzo extruida por fusión en caliente comprende al menos un polímero termoplástico y al menos un polímero hidrófobo. Uno o más de otros polímeros termoplásticos son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más plastificantes son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más de otros polímeros hidrófobos son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más de otros polímeros hidrófilos son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más opacantes son incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más lubricantes térmicos son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más antioxidantes son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Uno o más de otros excipientes son opcionalmente incluidos en la capa de refuerzo. Los intervalos adecuados para las cantidades de cada ingrediente se detallan posteriormente.

EJEMPLO 2 El siguiente procedimiento se usa para preparar una composición extruida por fusión en caliente de acuerdo con la invención. Los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas se usan en la preparación de composiciones de control y muestra eximidas por fusión en caliente que contienen testosterona (Ts) como el agente activo.

Método A Extrusión por fusión en caliente de la capa de reservorio Un extrusor de fusión en caliente Randcastle Taskmaster equipado con un troquel plano de 5.24 cm (hoja o película) se opera de 60-90 RPM, 6-9 amplificadores de accionamiento con una temperatura de extrusión de aproximadamente 65-135°C para preparar la composición. Todos los polvos se mezclan en un mezclador de coraza v antes de la extrusión. Las zonas de temperatura se establecen como sigue: zona 1 : 65°C, zona 2: 120°C, zona 3: 125°C, zona 4: 135°C, temperatura de troquel 135°C. La mezcla en polvo se coloca en una tolva de alimentación que se localiza en el cabezal de un tornillo horizontal tal que el material se subalimenta por un controlador de flujo de masa operado en 1.5 kg/hr. El tiempo de residencia del material en el extrusor es aproximadamente de tres a cinco minutos. El extrudado se corta en secciones de aproximadamente 30.48 cm después de salir del troquel y se coloca en unas hojas de aluminio y se deja enfriar a condiciones ambientales. En una modalidad, la masa húmeda granulada se coloca en la tolva de alimentación.

Esquemas de temperatura de procesamiento alternos incluyen: Zona Temperatura (°C) 1 65 2 85 3 95 4 105 Troquel 105 , Zona Temperatura (°C) 1 65 2 120 3 125 4 135 ¦ Troquel 135 Zona Temperatura (°C) 1 65 2 125 3 135 4 140 Troquel 135 Método B Extrusión por fusión en caliente de la capa de refuerzo Un extrusor de fusión en caliente Randcastle Taskmaster equipado con un troquel plano de 15.24 cm (un ensamble de extrusión ramificado doble tipo hoja) se opera de 60-90 RPM, 6-9 amplificadores de accionamiento con unas temperaturas de extrusión de 65-135°C para preparar la composición. Todos los polvos se mezclan en un mezclador de coraza v antes de la extrusión. Las zonas de temperatura se establecen como sigue: zona 1 : 65°C, zona 2: 120°C, zona 3: 130°C, zona 4: 130°C, adaptador: 135°C, tubo de transferencia: 135°C, temperatura de troquel 140°C. La mezcla en polvo se coloca en una tolva que se localiza en el cabezal de un tornillo horizontal tal que el material se subalimenta por un controlador de flujo de masa operado en 0.5 kg/hr. El tiempo de residencia del material en el extrusor es aproximadamente de cinco minutos. El extrudado se corta en secciones de aproximadamente 30.48 cm después de salir del troquel y se coloca en unas hojas de aluminio y se deja enfriar a condiciones ambientales.

EJEMPLO 3 Formulaciones ejemplares para el uso como la composición de reservorio usada para formar el laminado Los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas se usan en la preparación de composiciones de muestra de extrudado por fusión en caliente que contienen testosterona (Ts) como el ingrediente activo.

Formulación I Materia prima % p/p Testosterona, USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 20.36 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 10.00 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 5.00 Formulación ii Materia prima % p/p Testosterona, USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 20.36 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 10.00 Monohidrato de ácido cítrico 1.00 Hidroxitolueno butilado 4.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 5.00 Formulación iii Formulación iv Materia prima % p/p Testosterona, USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 20.36 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 10.00 Hidroxitolueno butilado 4.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 6.00 Formulación v Materia prima ¡ % p/p Testosterona, USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 18.86 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 10.00 Hidroxitolueno butilado 4.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 7.50 Formulación vi Materia prima % p/p Testosterona, USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 19.36 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 10.00 Hidroxitolueno butilado 2.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 9.00 Formulación SR4 Materia prima % p/p PolyOx WSR N80 72.00 Testosterona, USP 20.00 Policarbofil 2.00 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1.00 Formulación SR12 Materia prima % p/p PolyOx WSR N80 43.20 polyOx WSR N12K 28.80 Testosterona, USP 20.00 Policarbofil 2.00 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1.00 Formulaciones A-D Formulaciones E-J Formación K Componente % p/p PolyOx WSR N80 32.90 PolyOx WSR N12K 26.16 PolyOx WSR 301 17.44 Carbopol 974P 5.00 Testosterona, USP 12.50 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1.00 Dosis de testosterona (mG) 12.5 EJEMPLO 4 Determinación de liberación de fármaco Muestras del inicio, mitad y fin de un lote de laminado extrudado (capa de reservorio que contiene testosterona y capa de refuerzo que excluye el fármaco) se prueban y los estudios de disolución se conducen en 1 ,000 mi de fluido de saliva simulado (lauril sulfato de sodio 0.1 % a pH 6.75) a 100 rpm usando paletas. Las muestras se separan en 1 , 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas y se analizan para contenido de testosterona por HPLC. El método de HPLC empleado variará de acuerdo al fármaco incluido en la composición HME. Dichos métodos se encuentran en HPLC en the Pharmaceutical Industry (editado por Godwin W. Fong, Stanley K. Lam. New York : M. Dekker, 1 991 ) o HPLC Methods for Pharmaceutical Analysis (por George Lunn and Norman R. Schmuff, New York : John Wiley & Sons, 1997). Las dosis se prueban in vitro usando fluido de saliva simulado (lauril sulfato de sodio 0.10% ajustado a pH 6.75 ± 0.05 con ácido fosfórico) a 37.0 ± 0.5°C usando el método de paletas (100 rpm) con discos de ungüento cubiertos con un tamiz de teflón malla 17. La altura de paleta se ajusta a 2.5 cm arriba de la parte superior de los discos de ungüento. Muestras (3 mi) se separan y el medio reemplazado de cada recipiente en 1 , 2, 4, 6, 8 y 12 horas y se filtra a través de un filtro de disolución de flujo libre de polietileno de 10 µ?t? en un tubo de prueba etiquetado. Las muestras resultantes se analizan para contenido de testosterona por un método de HPLC de gradiente usando una columna Prodigy™ ODS-2, 5 µ??, 150Á, 4.6 x 250 mm en 243 nm de longitud de onda de detección. La tase móvil A es 55/45 metanol/agua, v/v y la fase móvil B es 100% metanol. La proporción de flujo es 1.0 ml/min, la temperatura de columna es 40°C, el volumen de inyección es 25 µ? y el tiempo de corrida es 25 minutos.

EJEMPLO 5 Preparación de una película de refuerzo Método A Una película de refuerzo ejemplar se prepara mediante extrusión por fusión en caliente de una composición hidrofóbica que contiene los siguientes ingredientes en cantidades específicas Método B Otra película de refuerzo ejemplar se prepara mediante extrusión por fusión en caliente de una composición hidrofobica que contiene los siguientes ingredientes en las cantidades específicas EJEMPLO 6 Preparación de un laminado de dos capas mediante coextrusión Un laminado de dos capas ejemplar que comprende una capa de refuerzo y una capa de reservorio se prepara mediante co-extrusión por fusión en caliente de una composición hidrofobica (como se describe en el ejemplo 5) y una composición hidrofílica, respectivamente, que contiene los siguientes ingredientes en cantidades específicas.

Capa de reservorio (composición hidrofílica) Las películas son eximidas con la formulación de película de refuerzo acidificada como se describe anteriormente. El grosor de la capa de fármaco es 1 .10 mm, y el grosor de la película de refuerzo es 0.40 mm. Las dosis se cortan para proveer una dosis de testosterona de 15 mg.

EJEMPLO 7 Preparación de un laminado de dos capas mediante coextrusión Una formulación clínica se modifica para lograr un perfil de disolución más lento. La concentración de testosterona se disminuye de 15% a 8.18% y la concentración de carbopol se incrementa de 10% a 15%. El lote se prepara usando testosterona de fuente de Disoynth mediante acidificación de granulación húmeda con 5%, 10 nM de ácido clorhídrico y etanol 5%. La granulación es co-extruida con película de refuerzo acidificado. Estas mezclas son co-extruidas como un laminado de dos capas en una capa de fármaco 2.75:1 para la relación de capa de refuerzo y grosor objetivo completo de 1.50 mm usando la línea de coextrusión Randcastle a temperatura de procesamiento máximo de 135°C. El contenido de humedad de la mezcla antes de la extrusión es 2.0%.

EJEMPLO 8 Preparación de un laminado de dos capas mediante coextrusión Los métodos del ejemplo 2 se siguen para preparar un laminado de dos capas que comprende los siguientes ingredientes en cantidades específicas.

Capa de reservorio Materia prima % p/p Testosterona, USP 8.18 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 22.18 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 15.00 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1.00 Poloxamero 407 5.00 Capa de refuerzo EJEMPLO 9 Preparación de un laminado de dos capas mediante coextrusión Los métodos del ejemplo 2 se siguen para preparar un laminado de dos capas que comprende los siguientes1 ingredientes en las cantidades específicas. La formulación de la capa de refuerzo se describe en el ejemplo 5 Capa de reservorio Materia prima % p/p Testosterona, USP 8.18 PolyOx WSR N80 23.67 PolyOx WSR N12K 20.36 PolyOx WSR 301 16.79 Carbopol 974P 15.00 Monooleato de glicerilo 5.00 Succinato de vitamina E 5.00 Dióxido de titanio 1 .00 Poloxamero 407 5.00 La viscosidad en estado fundido de la formulación incrementa significantemente como se compara con otra formulación que contiene menos Carbopol. Las condiciones de procesamiento se modifican para evitar sobre presurización del extrusor. La velocidad de tornillo se incrementa al 22% y la proporción de alimentación se disminuye por 46% para alcanzar la presión aceptable en el adaptador.

EJEMPLO 10 Preparación de dosis unitarias múltiples de un laminado de dos capas co-extruido por fusión en caliente El laminado de corta en sub-longitudes manejables después de la coextrusión. Cada sub-longitud después se corta (divide) en porciones de dosis unitaria. De manera alternativa, el laminado se corta directamente en dosis unitarias después de la laminación. En algunas modalidades, el agente activo en la dosis unitaria es testosterona. Dosis unitarias ejemplares se hacen como sigue.

Método A Dosis unitaria de testosterona con una concentración 20 mg Método B Otras dosis unitarias de testosterona Formulación E F G H I J K Concentración de dosis 10 10 5 15 12.5 10 12.5 unitaria Peso promedio de dosis 156 157 164 168 151 158 155 unitaria (mg) Longitud promedio de 22.42 21.51 21.47 21.9 19.2 22.4 21.0 dosis unitaria (mm) 9 1 3 Anchura promedio de 6.46 6.31 6.36 6.48 6.29 6.48 6.29 dosis unitaria (mm) Grosor promedio de 1.12 1.16 1.21 1.2 1.2 1.13 1.17 dosis unitaria (mm) Area de superficie 145 133 137 142 121 145 132 promedio de dosis unitaria (mm2) Relación de área a dosis 14.5 13.3 32.8 9.5 9.7 14.5 10.6 de la superficie promedio de dosis unitaria (mm2/mg) EJEMPLO 11 Preparación de un laminado de dos capas mediante coextrusión por fusión en caliente Los ingredientes en polvo en los siguientes cuadros se mezclan para formar sus composiciones respectivas y después de co-extruidas por fusión en caliente en un laminado de dos capas de acuerdo con las condiciones detalladas posteriormente.

Formulaciones de capa de reservorio Formulaciones de capa de refuerzo permeable débilmente Parámetros de procesamiento de fusión en caliente Los laminados de dos capas resultantes se cortan en dosis unitarias que exhiben la liberación de fármaco unidireccional como se representa en los perfiles de liberación in vitro (Figura 1 1 ) y perfiles de liberación in vivo (Figura 12). El tamaño de dosis unitaria y concentraciones de dosis obtenidas se detallan posteriormente.

Formulación E F G H Concentración de dosis 12.5 12.5 15 15 unitaria Peso promedio de dosis 155 135 130 145 unitaria (mg) Longitud promedio de dosis 18.17 15.76 14.58 15.1 unitaria (mm) Anchura promedio de dosis 6.29 6.28 6.28 6.28 unitaria (mm) Grosor promedio de dosis 1.21 1.19 1.22 1.35 unitaria (mm) Area de superficie promedio 114 99 91.5 95 de dosis unitaria (mm2) Relación de área a dosis de 9.1 7.9 6.1 6.3 la superficie promedio de dosis unitaria (mm2/mg) EJEMPLO 12 Formulaciones ejemplares para una composición estabilizada n ácido en una capa de reservorio del laminado de la invención.

Método A Materia prima % p/p Testosterona 5-20 Polímero bioadhesivo termoplástico 40-85 Componente ácido 0.001-10 Antioxidante opcional 0-10 Polímero hidrófilo opcional 0-75 Polímero hidrófobo opcional 0-75 Polímero bioadhesivo opcional 0-50 Polímero termoplástico opcional 0-60 Plastificante opcional 0-20 Lubricante térmico opcional 0-10 Opacante opcional 0-5 Método B Materia prima % p/p Testosterona 5-10 PEO 5.00-75.0 Componente ácido 0.01 -15.00 Antioxidante 0.10-25.00 Polímero hidrófilo opcional 0.00-50.00 Polímero hidrófobo opcional 0.00-60.00 Polímero bioadhesivo opcional 0.001 -10.00 Polímero termoplástico opcional 0.00-25.00 Plastificante opcional 0.00-10.00 Lubricante térmico opcional 0.00-20.00 Opacante opcional 0.00-5.00 Método C Materia prima % p/p Testosterona 5-20 PEO 5.00-75.0 Componente ácido polimérico 0.25-35.00 Componente ácido no polimérico opcional 0.00-15.00 Antioxidante 0.10-25.00 Polímero hidrófilo 2.00-10.00 Polímero hidrófobo opcional 0.00-50.00 Polímero bioadhesivo opcional 0.00-60.00 Polímero termoplástico opcional 0.00-20.00 Plastificante opcional 0.00-10.00 Opacante opcional 0.00-20.00 0.00-5.00 Método D Perfiles de liberación in vitro para algunos laminados ejemplares hechos de acuerdo con este ejemplo se representan en las figuras 13a y 13b.

EJEMPLO 13 Formulaciones ejemplares para capa de refuerzo extruida por fusión en caliente en un laminado de la invención Método A Materia prima % p/p Polímero termoplástico 10.00-99.90 Polímero hidrófobo 5.00-10.00 Polímero hidrófilo opcional 0.00-50.00 Polímero termoplástico opcional 0.00-75.00 Componente ácido opcional 0.00-10.00 Plastificante opcional 0.00-20.00 Antioxidante opcional 0.00-15.00 Lubricante térmico opcional 0.00-20.00 Opacante opcional 0.00-5.00 Método B Materia prima % p/p PEO 5.00-75.00 Polímero hidrófobo 5.00-55.00 Polímero hidrófilo opcional 0.00-50.00 Polímero termoplástico opcional 0.00-75.00 Componente ácido opcional 0.00-10.00 Plastificante opcional 0.00-20.00 Antioxidante opcional 0.00-15.00 Lubricante térmico opcional 0.00-20.00 Opacante opcional 0.00-5.00 Método C EJEMPLO 14 El Método ASTM D1238 se usa para determinar el índice de flujo de masa fundida de la composición de agente activo (hidrófilo) y la composición de refuerzo (hidrofobica).

Lo anterior es una descripción detallada de las modalidades particulares de la invención. Será apreciado ¡ que, aunque las modalidades específicas de la invención han sido descritas aquí para propósitos de ilustración, varias modificaciones se pueden hacer sin desviarse de la esencia y alcance de la invención. En consecuencia, lá invención no se limita excepto por las reivindicaciones anexadas. Todas ¡ las modalidades descritas y reivindicadas aquí se pueden hacer y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de un laminado co-extruido por fusión en caliente bio-adhesivo que comprende: una capa de reservorio hidrófila bio-adhesiva y una capa de refuerzo de permeabilidad baja hidrófoba, el procedimiento comprende la etapa de: co-extruir una primera composición hidrófila termoplástica y una segunda composición hidrófoba termoplástica para formar el laminado, en donde la primera composición comprende poli(óxido de etileno); un agente activo; y opcionalmente uno o más antioxidantes, uno o más lubricantes, uno o más polímero hidrófobos, uno o más excipientes, o una combinación de los mismos, en donde la segunda composición comprende al menos un polímero hidrófobo; un plastificante; y opcionalmente uno o más polímeros hidrófilos, uno o más excipientes, o una combinación de los mismos, en donde la primera y segunda composiciones comprenden al menos un polímero en común. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera y segunda composiciones comprenden de uno a tres polímeros en común. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una mayoría de su longitud a lo largo de su eje lineal. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una mayoría de su anchura transversal. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la primera composición comprende dos o más polímeros bio-adhesivos termoplásticos, que se pueden hinchar con agua, solubles en agua o erosionables en agua. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la segunda composición comprende dos o más polímeros hidrófobos. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la segunda composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la primera composición. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se aproxima al índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada una de la primera composición y la segunda composición comprende PEO. 1 1. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el PEO comprende una combinación de al menos dos diferentes grados de PEO. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque PEO se selecciona del grupo que consta de PEO gradol , PEO grado 2 y PEO grado 3. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque PEO grado 1 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 12-8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% o intervalo de peso molecular aproximado de 100,000-600,000; PEO grado 2 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% a 4000 mPa»s a 25°C en una solución al 2% o intervalo de peso molecular aproximado de 900,000-2,000,000; y PEO grado 3 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 650-15,000 mPa«s a 25°C en una solución al 1 % o intervalo de peso molecular aproximado de 4,000,000-8,000,000. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 2, que tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el uno o más polímeros hidrófilos se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consta de: uno o más polímeros bio-adhesivos, uno o más polímeros termoplásticos, y una combinación de los mismos. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente dividir el laminado en dosis unitarias. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque las dosis unitarias tienen una uniformidad de contenido de 85%- 115% según se declara en la etiqueta para el agente activo. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la dosis unitaria comprende una capa de reservorio que comprende un área superficial expuesta promedio entre 90 y 250 mm2. 19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la dosis unitaria comprende una relación de área superficial a dosis de 5 a 35 mm2/mg de agente activo con base en la superficie expuesta de la capa de reservorio. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque comprende adicionalmente aplicar una capa de forro de liberación al laminado antes o después de la etapa de dividir el laminado en dosis unitarias. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la capa de reservorio comprende 40 a 90% en peso del laminado. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la capa de refuerzo comprende 10 a 60% en peso del laminado. 23. - Un procedimiento para la preparación de un laminado extruido por fusión en caliente bio-adhesivo que comprende una capa de reservorio hidrófila bio-adhesiva y una capa de refuerzo de permeabilidad baja hidrófoba, el procedimiento comprende las etapas de: (a) extruir una primera composición hidrófila termoplástica para formar la capa de reservorio; (b) extruir una segunda composición hidrófoba termoplástica para formar la capa de refuerzo; (c) laminar la capa de reservorio y la capa de refuerzo para formar el laminado, en donde la primera composición comprende poli(óxido de etileno); un agente activo; y opcionalmente uno o más antioxidantes; uno o más lubricantes, uno o más polímeros hidrófobos, uno o más excipientes, o una combinación de los mismos, en donde la segunda composición comprende al menos un polímero hidrófobo; un plastificante; y opcionalmente uno o más polímeros hidrófobos, uno o más excipientes, o una combinación de los mismos, en donde la primera y segunda composiciones comprenden al menos un polímero en común. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una mayoría de (i) su longitud a lo largo de su eje lineal o (ii) su anchura transversal. 25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la primera y segunda composiciones comprenden de uno a tres polímeros en común. 26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la primera composición comprende dos o más polímeros bio-adhesivos termoplásticos. 27. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la segunda composición comprende dos o más polímeros hidrófobos. 28. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la segunda composición se encuentra dentro del 50% del índice de flujo de masa fundida de la primera composición. 30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la primera composición varía de 0.1 a 80,000, y el índice de flujo de masa fundida de la segunda composición varía de 1 a 30,000. 31 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la primera composición se aproxima al índice de flujo de masa fundida de la segunda composición. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la primera composición hidrófila termoplástica comprende adicionalmente un polímero bio-adhesivo seleccionado del grupo que consta de óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polímero celulósico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y una combinación de los mismos. 33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el polímero hidrófilo en la segunda composición se selecciona del grupo que consta de óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polímero celulósico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, y una combinación de los mismos. 34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la composición extruida por fusión en caliente es una composición terapéutica de liberación controlada, sostenida, lenta, extendida, o dirigida. 35.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la composición extruida por fusión en caliente es una forma de dosificación adaptada para el suministro transdérmico, transmucosal, rectal, pulmonar, nasal, vaginal, ocular, o fármaco ótico, o como un dispositivo de suministro farmacológico implantable. 36. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la segunda composición hidrófoba termoplástica comprende PEO y al menos un polímero en común es PEO. 37. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el PEO se selecciona del grupo que consta de PEO gradol , PEO grado 2 y PEO grado 3. 38. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque PEO grado 1 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 12-8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% o intervalo de peso molecular aproximado de 100,000-600,000; PEO grado 2 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 8800 mPa«s a 25°C en una solución al 5% a 4000 mPa*s a 25°C en una solución al 2% o intervalo de peso molecular aproximado de 900,000-2,000,000; y PEO grado 3 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 1650-15,000 mPa»s a 25°C en una solución al 1 % o intervalo de peso molecular aproximado de 4,000,000-8,000,000. 39. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 2, que tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1. 40.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la etapa de laminación es laminación catalizada con calor. 41.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque comprende adicionalmente dividir el laminado en dosis unitarias. 42. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque las dosis unitarias tienen una uniformidad de contenido de 85%- 115% según se declara en la etiqueta para el fármaco especificado. 43. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende adicionalmente aplicar una capa de liberación al laminado antes o después de la etapa de dividir el laminado en dosis unitarias. 44. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la capa de reservorio comprende 40 a 90% en peso del laminado. 45. - El laminado de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la capa de refuerzo comprende 10 a 60% en peso del laminado. 46. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 23, caracterizado además porque el agente activo se selecciona del grupo que consta de testosterona, oxibutinina, morfina, fentanilo, aspirina, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol y naltrexona. 47. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 23, caracterizado además porque la primera composición hidrófila termoplástica opcionalmente comprende hidroxipropil celulosa; y comprende adicionalmente al menos uno de los siguientes: un polímero hidrófilo seleccionado del grupo que consta de poloxámero, óxido de polietileno, alcohol polivínilico, carbomero, policarbofilo, quitosán, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietil metil celulosa, hidroximetil celulosa, metilcelulosa, povidona (polivinilpirrolidonas), carboxipolimetileno, polietilen glicol, ácido algínico, poliacrilamida, polimetacrilamida, polifosfazina, polioxazolidina, poli(ácido hidroxialquilcarboxílico), carragenato alginato, carbomero, alginato de amonio, alginato de sodio, goma natural, goma guar, goma acacia, goma tragacanto, goma xantano, gelatina y una combinación de los mismos; un polímero hidrófobo seleccionado del grupo que consta de Gantrez, polímero de poliacrilato, alquilcelulosa, etilcelulosa, cera, poliéster, y una combinación de los mismos; un polímero bio-adhesivo seleccionado del grupo que consta de óxido de polietileno, carbomero, policarbofilo, copolímero de metil vinil éter y ácido maleico o anhídrido, carboximetilcelulosa de sodio, uno o más polímeros acrílicos, uno o más ácidos poliacrílicos, copolímeros de estos polímeros, y una combinación de los mismos; un material formador de matriz seleccionado del grupo que consta de óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-co-vinilacetato, PLA, PLGA, copolímero de acrilato y metacrilato, polietileno, policaprolactona, polietilen-co-polipropileno, alquilcelulosa, metilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxialquil alquilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, almidón, pectina, polisacárido, tragacanto, goma arábiga, goma guar, estearato de sacarosa, goma xantano, lípido, cera, monoglicérido, diglicérido, y triglicéridos, alcohol cetílico, alcohol esterílico, cera de parafina, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, monoestearato de glicerol, poliol, xilitol, manitol, sorbitol, polímero entérico, acetato ftalato de celulosa, AS, laca, y una combinación de los mismos; un plastificante seleccionado del grupo que consta de glicol, propilen gücol, polietilen glicol, alcohol polihídrico, glicerina, sorbitol, glicerol éster, triacetato de glicerol, triglicérido de ácido graso, aceite mineral, dietil ftalato, citrato de tributilo, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, aceite vegetal, aceite de ricino y una combinación de los mismos; un antioxidante seleccionado del grupo que consta de vitamina E, succinato vitamina E, TPGS vitamina E, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, bisulfito de sodio, ascorbato de sodio, sulfoxilato formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio y una combinación de los mismos; un opacante seleccionado del grupo que consta de dióxido de titanio, talco, carbonato de calcio y una combinación de los mismos; y un lubricante térmico seleccionado del grupo que consta de ésteres grasos, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, cera, cera de carnauba, cera de abeja, vitamina E succinato, y una combinación de los mismos. 48.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende la granulación o mezclado uniforme de la primera composición antes de co-extruirlá. 49.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque comprende la granulación o mezclado uniforme de la segunda composición antes de co-extruirla. 50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende la granulación o mezclado uniforme de la segunda composición antes de co-extruiria. 51 .- Un procedimiento para la ^elaboración de dosis unitarias plurales de un laminado de capas múltiples ¡bio-adhesivo adaptado para el suministro transdérmico de uno o más agentes activos, el procedimiento que comprende: a) extrusión por fusión en caliente! de una composición inerte para formar una capa de refuerzo; b) extrusión por fusión en caliente de una composición que contiene agente activo para, formar una capa de reservorio de agente activo; c) adherir la capa de refuerzo y la capa de reservorio de agente activo junto con la cual forma el laminado de capas múltiples; y d) dividir el laminado en dosis unitarias plurales; ien donde la composición inerte comprende un polímero hidrófobo; la composición que contiene agente activo i comprende un polímero hidrófobo; la composición inerte la composición que contiene agente activo comprende al menos dos polímeros en común; el índice de flujo de masa fundida de la composición inerte está dentro del 50% i del índice de flujo de masa fundida de la composición que contiene agente activo; el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una porción mayor de su longitud; ! las dosis unitarias tienen una uniformidad de contenido de 85%-115% según se declara en la etiqueta para el agente activo; y etapa c) se conduce (i) mediante co-extrusión por fusión en caliente de la composición inerte y la composición que contiene agente activo o (ii) mediante laminación térmica de la capa de refuerzo y la capa de reservorio de agente activo después de la extrusión. 52.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque comprende adicionalmente la aplicación de una capa lineal de liberación al laminado antes o después de la etapa de dividir el laminado en dosis unitarias. 53.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de su anchura transversal y a lo largo de una porción mayor de su longitud. 54. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , 23 ó 51 , caracterizado además porque la composición inerte y la composición que contiene agente activo comprenden al menos 5% en peso en total de al menos un polímero en común. 55. - Un laminado elaborado de acuerdo al procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 -54. 56.- Un laminado extruido por fusión en caliente de dos capas bio-adhesivo que comprende una capa de reservorio bio-adhesiva hidrófita y una capa de refuerzo hidrófoba, en donde a) la capa de reservorio comprende un agente activo; b) la capa de reservorio y la capa de refuerzo comprenden al menos un polímero en común; c) el laminado tiene una sección transversal transversa uniforme a lo largo de una mayoría de (i) su longitud a lo largo de su eje lineal o (¡i) su anchura transversal; y d) el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio está dentro' del 50% del índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo. 57.- El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la capa de reservorio comprende dos o más polímeros bio-adhesivos termoplásticos, que se pueden hinchar con agua, solubles en agua o erosionables en agua. 58.- El laminado de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque la capa de refuerzo comprende dos o más polímeros hidrófobos. 59. - El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el índice de flujo de masa fundida de la capa de reservorio se aproxima al índice de flujo de masa fundida de la capa de refuerzo. 60. - El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque cada una de la: capa de reservorio y la capa de refuerzo comprende PEO. 61.- El laminado de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el PEO comprende una combinación de al menos dos diferentes grados de PEO seleccionado independientemente en cada ocurrencia. 62. - El laminado de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque PEO se selecciona del grupo que consta de PEO grado , PEO grado 2 y PEO grado 3. 63. - El laminado de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque PEO grado 1 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 12-8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% o intervalo de peso molecular aproximado de 100,000-600,000; PEO grado 2 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 8800 mPa»s a 25°C en una solución al 5% a 4000 mPa«s a 25°C en una solución al 2% o intervalo de peso molecular aproximado de 900,000-2,000,000; y PEO grado 3 es óxido de polietileno con una viscosidad de solución en el intervalo de 1650-15,000 mPa»s a 25°C en una solución al 1 % o intervalo de peso molecular aproximado de 4,000,000-8,000,000. 64. - El laminado de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque PEO grado 3 tiene una viscosidad más alta que PEO grado 2, que tiene una viscosidad más alta que PEO grado 1. 65. - El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque comprende una capa lineal de liberación fijada de manera removible a la capa de reservorio. 66.- El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la capa de reservorio comprende 40 a 90% en peso del laminado. 67.- El laminado de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la capa de refuerzo comprende 10 a 60% en peso del laminado. 68. - Una dosis unitaria que comprende un laminado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 66 ó 67 que comprende: a) una capa de reservorio que comprende un área superficial expuesta promedio entre 90 y 250 mm2. 69. - La dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque comprende una relación de área superficial a dosis de 5 a 35 mm2/mg de agente activo con base en la superficie expuesta de la capa de reservorio. 70. - Dosis unitarias plurales cada una comprendiendo una dosis unitaria de conformidad con la reivindicación 68, caracterizadas porque las dosis unitarias plurales tienen una uniformidad de contenido de 85%-115% según se declara en la etiqueta para el agenté activo. 71.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una mayoría de su longitud a lo largo de su eje lineal. 72. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una mayoría de su anchura transversal. 73. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el laminado tiene una sección transversal longitudinal uniforme a lo largo de una mayoría de (i) su longitud a lo largo de su eje lineal o (ii) su anchura transversal.