MX2008011606A

MX2008011606A - Composicion de liberacion controlada biorreabsorbible.

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Publication number: MX2008011606A
Application number: MX2008011606A
Authority: MX
Inventors: Hans Lennernaes; Niklas Axen
Original assignee: Lidds Ab
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2008-09-22
Also published as: IL193973A0; PL1996160T3; JP2009529554A; AU2007224651B8; DE602007005231D1; AU2007224651B2; AU2007224651A1; ZA200807881B; ES2342123T3; IL193973A; WO2007104549A8; US20090118215A1; EP1996160A2; EP1996160B8; WO2007104549A3; KR20080108128A; CA2644429C; ATE460154T1; CN101431984B; RU2008140519A

Abstract

Se describe un método novedoso para la preparación de un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente, preferiblemente completamente o casi completamente hidratado para uso en la preparación de una composición farmacéutica notablemente para la liberación controlada de una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas. El método involucra una etapa concomitante de hidratar y densificar un agente cerámico biorreabsorbible e hidratable tal como sulfato de calcio. La invención también se refiere a composiciones que comprenden tal agente cerámico altamente densificado. La composición farmacéutica es útil para la liberación prolongada local controlado o dirigida de las sustancias activas, por ejemplo, agentes anticáncerigenos, por ello el espectro y severidad de los efectos secundarios se minimizan debido a un perfil de tiempo de concentración local optimizado.

Description

COMPOSICION DE LIBERACION CONTROLADA BIORREABSORBIBLE Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método novedoso para la preparación de un cerámico altamente densificado y al menos parcialmente, preferiblemente completamente o casi completamente hidratado para uso en la preparación de una composición farmacéutica notablemente para liberación controlada de una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas. El método involucra una etapa concomitante de hidratar y densificar un cerámico biorreabsorbible e hidratable. La invención también se refiere a composiciones que comprenden tal cerámico altamente densificado. La composición farmacéutica es útil para dirigir y controlar la liberación prolongada local de sustancias activas, por ejemplo agentes anticancerígenos, por ello el espectro y severidad de los efectos secundarios se minimizan debido a un perfil de tiempo-concentración local optimizado .

Antecedentes de la Invención Se ha desarrollado en el pasado una variedad de sistemas de liberación para terapia de liberación local, controlada y/o dirigida. Muchos se basan en polímeros biorreabsorbibles (o biodegradables ) , cerámicos biorreabsorbibles e/o Ref. 196330 hidrogeles como portadores para la sustancia terapéuticamente activa. Los polímeros biodegradables comúnmente usados son ácidos polilácticos y ácidos poliláctico-co-glicoluro . Varios cerámicos basados en sal de calcio, por ejemplo, fosfato de calcio o sistemas de sulfato de calcio, o hidroxilapatita, se han descrito en la forma de perlas, gránulos, andamios o pastas moldeables, para portar y liberar fármacos en forma tanto activa como inactiva, por ejemplo, hormonas, antibióticos, antivíricos, antcancerígenos , analgésicos, anticoagulantes y factores de crecimiento óseo a los tejidos circundantes. Estos cerámicos a menudo se refieren como cerámicos hidratables o hidratantes debido a su capacidad para reaccionar químicamente con agua para formar hidratos. Ver por ejemplo Royer US 6,391,336, US 6,630,486, US 2003/0170307. Cuando se usan portadores cerámicos biorreabsorbibles (o biodegradables) e hidratables, los mecanismos de liberación dependen de las propiedades inherentes de los materiales cerámicos hidratables después de la solidificación a través de hidratación. Por ejemplo, el sulfato de calcio en la forma de su hemi-hidrato se une rápidamente al agua y forma el di-hidrato de sulfato de calcio. Cuando una mezcla de polvo cerámico y fármaco activo se expone al agua e hidratos, el fármaco activo o profármaco se une en una matriz /portador del material hidratado. Debido a una combinación de factores tales como la cantidad limitada de agua posible para unirse en las reacciones de hidratacion, se limita la cantidad posible de fases de hidrato a formarse para llenar los huecos entre los granos en polvo, y la necesidad para al menos algo de transporte en agua para que la hidratacion proceda, se mantiene algún grado de porosidad después de la hidratacion. La porosidad formada como resultado de una hidratacion normal se refiere a menudo como la micro-porosidad residual. Después de una hidratacion normal del hemi-hidrato de sulfato de calcio, la microporosidad constituye alrededor de 30-50 % en vol . En una situación in vivo, el fármaco activo o profármaco se libera del portador, entrando en los circundantes, por mecanismos que involucran por ejemplo, difusión a través del sistema de poro y/o erosión del material portador. Se ha sugerido sustancias cerámicas como, por ejemplo, sulfato de calcio como materiales de implante para liberación controlada de sustancias activas (ver por ejemplo Royer US 6,391,336, US 6,630,486, US 2003/0170307). Con objeto de obtener una liberación más lenta y controlada de las sustancias activas de los cerámicos. Royer usa un agente formador de complejo que es una sustancia polimérica que forma un complejo con la sustancia activa, por ello puede obtenerse una liberación de fármaco más lenta. Los cerámicos biorreabsorbibles tienen muchas propiedades favorables para formulaciones farmacéuticas en aplicaciones de liberación controlada en comparación con polímeros, tales como biocompatibilidad y biodegradabilidad. En general, los cerámicos biorreabsorbibles no son tóxicos y se basan en moléculas que se presentan normalmente en los tejidos vivos de mamíferos. El sulfato de calcio es particularmente atractivo ya que es un material reabsorbible y biocompatible, esto es, desaparece con el tiempo. Sin embargo, la velocidad de liberación de sustancias terapéuticas de portadores cerámicos se ha vuelto difícil de controlar. Para sistemas cerámicos basados tanto en fosfato de calcio como sulfato de calcio, la velocidad de liberación es muy alta para un sistema de administración de fármaco de larga duración. Adicionalmente, en algunos casos se desean formulaciones que ofrezcan una combinación de una dosis terapéutica tipo refuerzo rápido y/o inmediato en combinación con una dosificación de liberación controlada y más lenta durante un periodo de tiempo prolongado. La solicitud PCT WO 05/039537 describe una composición farmacéutica que comprende un cerámico hidratable biorreabsorbible, medio acuoso absorbible, y una sustancia activa. En la composición descrita la velocidad de liberación se controla al sellar la porosidad. Esta invención ofrece una técnica para reducir y controlar la velocidad de liberación del fármaco de un cerámico biorreabsorbible e hidratable cuando se usa como un portador para agentes terapéuticos. Con la invención, también pueden alcanzarse combinaciones de liberación más rápida y características de liberación más lenta en la forma formulación farmacéutica.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona en un primer aspecto, un método para la preparación de un cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado. En modalidades específicas, el cerámico obtenido por el método es completamente o casi completamente hidratado. El método involucra someter uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles a un proceso que involucra hidratar el cerámico bajo una presión externa. La hidratación es un proceso químico, por ejemplo en el caso de sulfato de calcio, la hidratación transforma el hemi-hidrato de sulfato de calcio a di-hidrato de sulfato de calcio. El proceso se inicia normalmente al agregar como máximo una cantidad equivalente molar de agua (notablemente en la forma de un medio acuoso que comprende opcionalmente uno o más aditivos) al cerámico en forma de cristal o en polvo. Sin embargo, como se describe en la presente, los aditivos pueden agregarse al medio acuoso que retarda el inicio del proceso de hidratación y/o la duración del proceso de hidratación, y, en consecuencia, el tiempo de cura del cerámico. Dependiendo del aparato usado para proporcionar la presión externa, el agua puede agregarse antes (por ejemplo hasta varias horas antes) o inmediatamente antes de someter el cerámico a la presión externa o, si el aparato se diseña para esto, durante la aplicación de la presencia externa. Los cerámicos hidratables tienen la capacidad de unirse al agua y formar cristales ricos en agua. Cuando se agrega agua a un polvo de cerámico hidratable, los granos en polvo se transforman en una forma de cristal nueva más rica en agua. Esta reacción de hidratación, que es una recristalización, a menudo resulta en una solidificación de la mezcla polvo-agua a un material sólido. La velocidad de hidratación así como la capacidad de absorción de agua varía dependiendo del tipo de cerámicos hidratados así como los parámetros del sistema tales como tamaño de grano, temperatura, valor de pH, etc. El cerámico de partida puede ser libre de agua o estar en una forma semi-hidratada. Algunos cerámicos forman hidratos intermedios entre la forma libre de agua y la completamente hidratada. Para cada cerámico hidratable hay también una forma completamente hidratada definida que no une agua adicional . Para el caso particularmente interesante de sulfato de calcio, hay una forma anhidra libre de agua, un hidrato intermedio con 0.5 unidades de agua por unidad de sulfato de calcio, y el di-hidrato de sulfato de calcio completamente hidratado con 2 unidades de agua por unidad de sulfato de calcio. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles y una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente yl de diagnóstico activas, en donde uno o más sustancias activas están al menos parcialmente presentes en un cerámico que está altamente densificado y al menos parcialmente hidratado. Una composición farmacéutica de acuerdo a la invención se pretende para liberar la sustancia activa durante un periodo de tiempo prolongado, notablemente durante al menos 3 días o más tal como, por ejemplo al menos 5 días, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses o al menos 6 meses .

Breve Descripción de las Figxiras Figuras 1A-1B Las microestructuras de sulfato de calcio hidratado (Fig. 1A) no compacto y (Fig. IB) compacto. Figura 2 Velocidad de liberación in vitro vs tiempo para los tres tipos de composiciones sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida, K, L y M.

Figura 3 Velocidad de liberación in vitro vs tiempo de las composiciones diferentemente compactadas sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida (i) (ii) y (iii) . Figura 4 Perfiles de la concentración de plasma individual vs tiempo de 2-hidroxiflutamida después de una administración de bolo intravenosa sencilla de 25 mg 2-hidroxiflutamida para cuatro perros (Hl, H2 , H3 y H4). Figura 5 Perfiles de la concentración de plasma individual vs tiempo de 2-hidroxiflutamida (F-OH) después de una administración sencilla de implantes de liberación controlada con diferentes dosis de 2-hidroxiflutamida en la próstata de cuatro perros (Hl-control, H2-60 mg F-OH, H3-30 mg F-OH y H4-120 mg F-OH) . Figura 6 Los ejemplos seleccionados de perfiles de la concentración de plasma individual vs tiempo de 2-hidroxiflutamida después de una admonistración sencilla de implantes de liberación controlada en la próstata de carneros tratados con 500 mg (3) y 250 mg (1 y 2) de 2-hidroxiflutamida, respectivamente . Figura 7 La liberación acumulativa in vitro vs tiempo para los tres tipos de composiciones/microestructuras sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida : X, Y y Z.

Descripción Detallada de la Invención Los inventores actuales han encontrado que la velocidad de liberación del fármaco de una composición farmacéutica, con base en un portador cerámico, puede ajustarse y reducirse al someter un cerámico que comprende una sustancia activa a densificación e hidratación en varias etapas. La densificación del cerámico se alcanza al someter una composición cerámica a una presión externa, la densificación puede opcionalmente además optimizarse por al menos una hidratación parcial, esto es, una reacción con agua para formar di-hidrato de sulfato de calcio (en el caso de sulfato de calcio como cerámico), durante la presión aplicada. En una modalidad específica la hidratación casi completamente se alcanza durante la etapa de densificación. La hidratación durante la densificación es ventajosa con respecto a retardar la liberación de la sustancia activa, ref. los ejemplos en la presente. Tanto la densificación como la hidratación controlada por presión contribuyen a la formación de una estructura altamente densificada, que atrapa mejor una o más sustancias activas y por ello reduce la velocidad de liberación del fármaco.

Una composición farmacéutica para liberación controlada En un aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles y una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas, en donde las sustancias activas están al menos parcialmente presentes en un cerámico que está altamente densificado y al menos parcialmente hidratado. Por el término "un cerámico altamente densificado" se refiere a un cerámico que se ha sometido a una presión, una presión aplicada externamente, por ejemplo compresión, opcionalmente en combinación con una hidratación al menos parcialmente bajo presión externa, por ello el tamaño del poro y la porosidad del cerámico al menos parcialmente hidratado se reducen lo que lleva a una estructura altamente densificada del cerámico. Por el método actual, la densificación se lleva a cabo al mismo tiempo como la hidratación del cerámico toma lugar con objeto de obtener una estructura altamente densificada. La estructura altamente densificada obtenida (ejemplificada con sulfato de calcio) se caracteriza por un tamaño de poro típico de como máximo alrededor de 100 nm tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 75 nm, como máximo alrededor de 50 nm o como máximo alrededor de 10 nm y una porosidad de como máximo alrededor de 10% tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 5%, como máximo alrededor de 3%, como máximo alrededor de 2% o como máximo alrededor de 1%. Por ejemplo, una hidratación bajo presión aplicada de al menos 100 MPa, y preferiblemente de 200 MPa o más, reduce la porosidad hasta debajo del 10% y reduce el tamaño del poro hasta debajo de 100 nm. De acuerdo a la invención, pueden usarse varias técnicas para aplicar la presión externa, por ejemplo presionado uniaxial o presionado isostático (caliente o frío) . Presionado Isostático en Frío (CIP, por sus siglas en inglés) , aplicado para preformar cuerpos de sulfato de calcio que contiene los componentes activos seleccionados, se ha encontrado que es un método efectivo para producir cuerpos homogéneos y altamente densificados. Para una densificación óptima, los cuerpos cerámicos pueden cubrirse con por ejemplo una cápsula (por ejemplo un globo elástico) durante la presurización . Normalmente, la presión aplicada deberá ser al menos 50 MPa tal como, por ejemplo, al menos 100 MPa, al menos alrededor de 200 MPa, preferiblemente 300 MPa o arriba. Sin embargo, la presión requerida depende del aparato de presionado empleado. De esta manera, las presiones arriba mencionadas son apropiadas para uso en caso de CIP, mientas que en el caso de por ejemplo a un presionado uniaxial uniforme, se aplican normalmente presiones que son más altas que, por ejemplo, como máximo alrededor de 200 MPa, preferiblemente alrededor de 300 MPa o más, alrededor de 400 MPa o más, o alrededor de 500 MPa o más. En una modalidad de la invención, el cerámico altamente densificado se ha sometido a una presión o compresión externa. Una presión apropiada es de al menos 100 MPa y preferiblemente de al menos 200 MPa o arriba tal como al menos 300 MPa. Como se aprecia de los ejemplos en la presente, el cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado puede hidratarse parcialmente o completamente durante el empleo de presión externa y/o - en el caso de hidratacion parcial durante la densificación, puede someterse a hidratacion completamente o casi completamente después del empleo de presión externa. En el presente contexto el término "hidratacion" se refiere al proceso químico de transformar por ejemplo hemihidrato de sulfato de calcio a dihidrato de sulfato de calcio. El proceso de hidratacion se inicia típicamente al agregar un medio acuoso al hemi-hidrato de sulfato de calcio y depende de la cantidad de agua agregada y la cantidad de hemi-hidrato de sulfato de calcio, la hidratacion puede ser parcialmente o completamente. En el presente contexto, el término "parcialmente hidratado" se pretende que signifique un cerámico, en donde la cantidad de medio acuoso agregado corresponde a al menos alrededor de 20% de la cantidad esteguiométrica necesaria para hidratar uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles , mientas que el término "completamente hidratado" se pretende que signifique un cerámico, en donde la cantidad de medio acuoso agregado corresponde a al menos 90%, al menos 95% o al menos 99%, notablemente 100% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles . En el presente contexto, el término "biorreabsorbible" se pretende que signifique un material que puede disolverse y/o degradarse en fluidos u órganos corporales o de otra manera eliminarse del cuerpo humano. En una modalidad uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles tiene -por ejemplo cuando se someten a presión externa de al menos 100 MPa - una porosidad de como máximo alrededor de 10% tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 5%, como máximo alrededor de 3%, como máximo alrededor de 2% o como máximo alrededor de 1%. El término porosidad, o micro-porosidad, se refiere a poros de tamaño de micrón distribuidos dentro del material. Este tipo de porosidad puede medirse por ejemplo al comparar la densidad de un cierto cuerpo a la de un cuerpo idealmente denso, o al medir la densidad incrementada causada por la infiltración de los poros por un medio de peso específico conocido, o al usar un método tal como el método de medición de porosidad Hg (por ejemplo Micromeritics AutoPore III 9410), o al usar microscopio. Los inventores han encontrado que la aplicación de una presión externa a una mezcla de polvo cerámico, substancias activas y medio acuoso absorbido, produce una micro-estructura más favorable caracterizada por su baja porosidad y una red de poros que es más estrecha en sus dimensiones. Alternativamente, la mezcla de polvo cerámico y substancias activas se puede someter a una primera etapa en la cual la mezcla se comprime al usar de una comprensión menor, por ejemplo a 20 MPa, seguido por una segunda etapa en una presión mayor, tal como al menos 100 MPa. La hidratación típicamente se realiza durante la aplicación de la presión mayor (esto es, normalmente no durante la compresión con una presión inferior) . Esta porosidad inferior reduce la velocidad de liberación de las substancias activa y/o de profármaco incrustadas en la estructura altamente densificada. Se cree que la liberación del fármaco de una estructura densificada toma lugar predominantemente por medio de erosión y/o resorción/disolución de la composición farmacéutica general en vez de por lixiviación a través de la porosidad de implante. Entre más pequeño el tamaño del poro y más reducida la porosidad, menos liberación de la sustancia activa se espera que se presente por difusión de las substancias activa y de profármaco del portador cerámico. Un cerámico altamente densificado (ejemplificado por sulfato de calcio) se caracteriza por un tamaño de poro típico de como máximo alrededor de 100 nm tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 75 nm, como máximo alrededor de 50 nm o como máximo alrededor de 10 nm; y una porosidad de como máximo alrededor de 10% tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 5%, como máximo alrededor de 3%, como máximo alrededor de 2% o como máximo alrededor de 1%. Por ejemplo, una hidratación bajo presión aplicada de al menos 100 MPa, y preferiblemente de 200 MPa o más, reduce la porosidad hasta debajo del 10% y reduce el tamaño del poro hasta debajo de 100 nm. Se contempla que las desviaciones en las figuras establecidas anteriormente pueden ser de importancia dependiendo del cerámico en cuestión. De acuerdo a la invención, uno o más cerámicos biorreabsorbibles hidratables se puede elegir de diversos cerámicos biorreabsorbibles y biocompatibles hidratables, el cerámico puede ser no hidratado, hidratado, esto es, completamente hidratado, semi-hidratado o parcialmente hidratado. Los cerámicos hidratables adecuados para uso en una composición de acuerdo a la invención se pueden seleccionar del grupo que consiste de sulfato de calcio tal como, por ejemplo, a-sulfato de calcio, ß-sulfato de calcio; hemi-hidrato de sulfato de calcio; di-hidrato de sulfato de calcio; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario; y mezclas de los mismos. Cualquier combinación de estos cerámicos es de importancia para la invención. En una modalidad preferida de la invención uno o más agentes cerámicos biorreabsorbibles e hidratables es sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semi-hidratado o parcialmente hidratado tal como por ejemplo a-sulfato de calcio, ß-sulfato de calcio, o hemi-hidrato de sulfato de calcio, o di-hidrato de sulfato de calcio. Además, como aparecerá a partir del método descrito abajo de densificación un cerámico biorreabsorbible e hidratable y los ejemplos detallados, la densificación, y por este la reducción de la velocidad de liberación del fármaco, se puede además aumentar por diversos procedimientos posibles. Por ejemplo, el efecto de presión se mejora si el polvo del cerámico de partida tiene un tamaño de grano fino, preferiblemente debajo de 10 micrones, tal como máximo alrededor de 8 µp?, como máximo alrededor de 7 µ??, como máximo alrededor de 6 µ?? o como máximo alrededor de 4 µta. En consecuencia, en una modalidad preferida de la invención, antes de la densificación el cerámico biorreabsorbible e hidratable empleado en la preparación del cerámico altamente densificado se muele, produciendo un tamaño de partícula medio de como máximo alrededor de 10 µ??. En otra modalidad preferida de la invención el cerámico biorreabsorbible e hidratable empleado en la preparación de la parte cerámica altamente densificada es tanto molido como granulado, tal como por un procedimiento de granulación por congelación. Otros procesos de granulación adecuados para usar son por ejemplo granulación en húmedo o granulación en seco. De acuerdo con la presente invención la cantidad total de agua usada para hidratar uno o más cerámicos preferiblemente corresponde a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente o casi completamente uno o más cerámicos biorreabsorbibles e hidratables. Alternativamente, la cantidad total de agua en uno o más cerámicos altamente densificados corresponde a al menos alrededor del 50% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar uno o más cerámicos hidratables y biorreabsorbibles, tal como al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 99%. Sin embargo, los inventores han encontrado sorprendentemente que al agregar el medio acuoso en un procedimiento de una o dos etapas para obtener una hidratación de una o dos etapas mejora la densificación adicional. El procedimiento de una etapa implica la adición del medio acuoso antes de la densificación, mientas que el procedimiento de dos etapas normalmente implica la adición de una parte del medio acuoso antes o durante la densificación, y otra parte agregada después de la etapa de presurización, entonces la densificación se mejora aún más. En consecuencia, un efecto de densificación optimizada se alcanza al presurizar un cuerpo preformado de por ejemplo sulfato de calcio con menos cantidad estequiométrica de medio acuoso (por ejemplo menos agua que lo que se enlaza en una hidratación completa ideal) . El medio acuoso restante se agrega favorablemente en una etapa post-hidratación después de la eliminación de la presión. Hay una hipótesis de que más de una cantidad estequiométrica, o aún estequiométrica, de por ejemplo agua lleva a bolsas de agua libre, no enlazada, que no toman parte en la hidratación previniendo una densificación ideal. En una modalidad específica de la invención la cantidad de medio acuoso agregado a un cerámico antes o durante una densificación es menor que una cantidad estequiométrica, y el medio acuoso restante se agrega en una etapa de post-hidratación después de la densificación inicial para permitir una hidratación completa. En el presente contexto el término "post-hidratado" se usa para describir la adición de agua después de la etapa de densificación, esto es, una hidratación adicional toma lugar después del procedimiento de densificación de alta presión.

En una modalidad específica de la invención, el material de partida para la fabricación del cerámico biorreabsorbible e hidratable es hemi-hidrato de sulfato de calcio y la cantidad total de medio acuoso absorbente es como máximo 1.5 ± 0.015 equivalentes de agua. Los cristales de hemi-hidrato de sulfato de calcio contienen 0.5 mol de agua por 1.0 mol de sulfato de calcio, para una hidratación completa, esto es, formación de di-hidrato de sulfato de calcio, 1.5 mol de agua adicional es por lo tanto necesaria. La composición de la invención puede ser en la forma de varillas, cilindros, comprimidos, perlas o en una forma particular. En algunas modalidades la composición se pretende que se mezcle con un medio acuoso antes de la administración. Tal composición se puede diseñar para curar in situ después de la administración in vivo. Una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas se pueden dispersar (incluyendo dispersar homogéneamente) en el cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado, o el cerámico puede totalmente o al menos parcialmente encapsular una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas. En una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas se dispersan homogéneamente en el cerámico altamente densificado. La carga de fármaco de la sustancia activa en el agente cerámico densificado es como máximo alrededor de 50% p/p, tal como por ejemplo como máximo 40% p/p, como máximo 35% p/p, como máximo 25% p/p, como máximo 20% p/p. Como se describe en la técnica anterior, una micro-porosidad se puede sellar parcialmente con aditivos farmacéuticos de carácter hidrofóbico. Los inventores de la presente invención encontraron sorprendentemente, que una o más sustancias de fármaco, contenidas en una composición de acuerdo a la invención, por si mismas pueden reducir su propia velocidad de liberación. Como se puede observar en los ejemplos de abajo, un aumento de carga de fármaco dio sorprendentemente una significativamente menor velocidad de liberación. Una hipótesis posible para este efecto puede ser que la función de sustancia de fármaco como un agente hidrofóbico, parcialmente sella la micro-porosidad. Por ejemplo, al cambiar la cantidad de substancia activa de 2 -hidroxi flutamida 50 mg por g hemi-hidrato de sulfato de calcio (5 p/p%) hasta 100 mg por g hemi-hidrato de sulfato de calcio (10 p/p%) la velocidad de liberación se controla durante un periodo de tiempo más prolongado. En consecuencia, en una modalidad preferida de la invención la carga de fármaco de una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas es como máximo alrededor de 50% p/p, tal como por ejemplo como máximo 40% p/p, como máximo 35% p/p, como máximo 25% p/p, como máximo 20% P/P- La composición farmacéutica de acuerdo a la invención, se aplican con cualesquiera de las sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas que pueden requerir una liberación controlada, especialmente una liberación prolongada controlada. Los ejemplos de clases farmacológicas importantes son por ejemplo agentes anticancerígenos . Con respecto a agentes antcancerígenos , esto es, agentes neoplásticos, la invención se puede usar para dirigir y controlar liberación local de agentes hormonales, anti-hormonales , quimioterapéuticos y/u otros agentes farmacológicos. En una modalidad preferida de la invención, una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas en el agente cerámico altamente densificado son apropiadas para uso en enfermedades o condiciones relacionadas con la próstata. Además, en una modalidad más específica de la invención, la sustancia activa es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti- andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un anti-estrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un anti-gestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido, un progestageno o un derivado del mismo, una hormona que libera gonadotropina o un análogo o derivado del mismo, un inhibidor de gonadotropina o un derivado del mismo, un inhibidor de enzima adrenal y/o próstata, una prote na de eflujo de membrana y/o transporte de membrana, un sistema modulador inmune, un inhibidor de angiogénesis , o combinaciones de los mismos. Una composición de la invención puede también incluir cualquier otra adecuada substancia activa adecuada para aplicación en tejidos suaves u órganos para liberación de fármaco sostenida local o sistémica. Las composiciones de liberación sostenida de fármaco de la invención se pueden explorar en otros tratamientos por ejemplo: dolor, enfermedades neurológicas (Alzheimer, Parkinson) , enfermedades autoinmune, enfermedades inmunológicas , y enfermedades que responden a terapia inmunológica y de inmunomodulación (hepatitis, EM, tumores), infecciones, inflamaciones, enfermedades metabólicas, obesidad, enfermedades en el tracto uro-genital, enfermedades cardiovasculares (incluyendo presión sanguínea), enfermedades hematopoyéticas , anticoagulantes, trombolíticas y antiplaquetas, quimioterapia de infecciones parasitarias, enfermedades microbianas y enfermedades neoplásicas, hipercoles terolemia, dislipidemia , enfermedades hematopoyéticas , enfermedades respiratorias (asma, obstrucción del pulmón crónica) , enfermedades del riñon, enfermedades gastrointestinales, enfermedades de hígado, disrupción hormonal, reemplazo y substitución, reemplazo y substitución de vitaminas. Los ejemplos de sustancias activas de diversas clases farmacológicas para el uso en el presente contexto clínico incluyen por ejemplo agentes antibacterianos, antihistamínicos y descongestivos, agentes antiinflamatorios, antiparasíticos, antivirales, anestésicos locales, antimicóticos , agentes amebicidas o tricomonocidales , analgésicos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antiglaucoma , antipalúdicos, antimicrobiales , antineoplásicos , agentes antiobesidad, antipsicóticos , antihipertensivos , agentes de trastorno auto-inmune, agentes anti-impotencia, agentes anti-Parkinsonismo , agentes anti-Al zheimer , antipiréticos, anticolinérgicos , agentes anti-úlcera, anoréxicos, bloqueadores beta, agonistas de beta-2, antagonistas del receptor alfa y agonistas, agentes de reducción de glucosa sanguínea, broncodilatadores , agentes con el efecto en el sistema nervioso central, agentes cardiovasculares, potenciadores cognitivos, anticonceptivos, agentes que reducen el colesterol, agentes contra dislipidemia, citoestáticos , diuréticos, germicidas, bloqueadores H-2, agentes hormonales, agentes anti-hormonales , agentes hipnóticos, inotrópicos, relajantes musculares, contractantes musculares, energizadores físicos, sedantes, simpaticomiméticos , vasodilatadores, vasoconstructores , tranquilizantes, suplementos con electrolito, vitaminas, uricosuricos , glicosidos cardiacos, inhibidores de eflujo de membrana, inhibidores de proteína transportadora de membrana, expectorantes, purgantes, materiales contrastantes, radiofarmacéuticos , agentes de imágenes, péptidos, enzimas, factores del crecimiento, vacunas, elementos de rastro mineral, etc. Las sustancias de fármaco terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas pueden estar también en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o complejo del mismo o en cualquier forma adecuada cristalina o amorfa o en la forma de un profármaco. En una modalidad específica la sustancia activa es uno o más citoestáticos tal como uno o más agentes de alquilación, uno o más antimetabolitos , uno o más antimitóticos , uno o más inhibidores de topoisomerasa , uno o más citorreguladores biológicos, uno o más hormonas o antihormonas y del mismo. Más específicamente, la una o más substancias activas pueden ser un agente de alguilación tipo por ejemplo mefalan, busulfan, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazin, clorambucil, lomustina, carboplatina, temozolomida, treosulfano; un antimetabolito como por ejemplo, pemetrexed, citarabina, azatiofrina, fludarabinfosfato, fluoruracilo, hidroxiurea, cladribina, metotrexat, tegafur, uracilo, capecitabina; un antimicótico como por ejemplo, vinorelbina, vincristina, pacitaxel, docetaxel, vinblastina; un inhibidor de topoisomerasa como por ejemplo, doxorubicina , amsacrina, irinotecan, daunorubicina, epirubicina, etoposido, idarubicina, topotecano, mitomicina, mitoxantrona ; un citoregulador biológico como por ejemplo, bleomicina; una hormona o antihormona como por ejemplo, poliestradiolfosfato , estradiol, anastrozol, exemestano, fluvestran, letrozol, tamoxifen, megestrolacetato, acetato de medroxiprogesteron, octreotid, triptorelin, leuprorelin, buserelin, goserelin; asparaginasa , inhibidor de tirosicinasa como por ejemplo, imatinib, otros agentes como, por ejemplo, mitotan, celecoxib, lenograstim, interferon ?-lb, interferon oc-2b, pegfilgrastim, filgrastim, aldesleukin, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, alemtuzumab, rituximab, bortezomib, temoporfin, methylaminolevulinat , anagrelid, estramustinfosfato . En un aspecto preferido, la substancia activa es adecuada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la próstata o condiciones incluyendo aquellas mencionados en la presente a continuación. En una modalidad específica de interés particular, la composición de la invención adecuada para el uso en el tratamiento de enfermedad de la próstata, más específicamente si es hiperplasia prostética, cáncer de la próstata y/o de la próstata. Para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la próstata puede ser especialmente útil usar agentes anticancerígenos tales como anti-andrógenos específicos. En una modalidad más preferida de la invención, una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas son flutamida, hidroxi-flutamida, ciproteron, nilutamida o bicalutamida o similares. Adicionalmente, en algunos casos puede ser favorable para usarse en combinación de una hormona anti-andrógeno y una liberación de gonadotropina o un análogo del mismo. Las composiciones de la invención, incluyen la sustancia activa que puede aplicarse localmente con técnicas poco invasivas y un perfil de liberación local sostenida (controlada) del fármaco durante un periodo prolongado de tiempo puede obtenerse. Tal liberación local y sostenida de las sustancias activas optimizan el perfil de tiempo de concentración local de las substancias activas y su efecto farmacológico local y minimiza la exposición sistémica y así reducen los efectos laterales y en la presente incrementan la seguridad y utilidad de la sustancia activa y la composición farmacéutica que contiene la sustancia activa. Además el acatamiento de la terapia se aumenta. En otra modalidad de la invención, la sustancia terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activa en el agente cerámico altamente densificado es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti-andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un antio-estrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un anti-gestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido , un progestágeno un derivado del mismo, una hormona de liberación gonadotropina o un análogo o derivado del mismo, un inhibidor de gonadotropina o un derivado del mismo, un adrenal y/o inhibidor de la enzima de próstata, un flujo de la membrana y/o proteína de transporte de la membrana, un modulador de sistema inmune, un inhibidor de angiogénesis , o combinaciones de los mismos.

Los inventores encuentran adicionalmente que el agente cerámico altamente densificado se puede usar solo para propósitos de liberación controlada, o se puede usar en combinación con una segunda parte. Al alejar el agente cerámico altamente densificado en una segunda parte, es posible modificar además y reducir la liberación. En consecuencia, una composición farmacéutica de conformidad a la invención puede opcionalmente además contener una segunda parte que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, una sustancia terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activa (puede ser la misma o diferente de aquel contenido en el agente cerámico altamente densificado) , uno o más agentes cerámicos biorreabsorbibles (pueden ser la misma o diferente de aquella que contiene el agente cerámico altamente densificado o pueden ser mezclas de diferentes agentes cerámicos) o uno o más agentes cerámicos densificados o altamente densificados, por ejemplo, que contienen diferentes sustancias activas y/o tiene características de liberación diferentes comparada con la primera parte. En el caso de que la segunda parte comprenda un agente cerámico biorreabsorbible puede ser en la forma no hidratada, semi-hidratada, parcialmente hidratada o completamente hidratada. La elección depende del uso particular. En algunos casos, puede ser adecuada para usar una formar que sea hidratable, por ejemplo, con objeto de liberar además la liberación de la sustancia activa, mientras en otras situaciones es adecuada para uso en una forma hidratada. Además, una sustancia activa contenida en una segunda parte puede ser para liberación substancialmente inmediata. La presente invención así proporciona un sistema de suministro flexible, donde las partes del agente cerámico densificado, altamente densificado y no densificado todos o algunos de los cuales contienen una o más substancias activas del mismo o diferente pueden combinarse para obtener una relación de liberación deseada y tiempo de liberación. En aquellos casos, donde un producto listo para usar se obtiene al hidratar una segunda parte que comprende un agente cerámico biorreabsorbible e hidratable, puede ser ventajosa ya sea para incorporar un ácido orgánico que comprende una función del ácido carboxílico en la composición o para agregar el agua que se uso para iniciar la hidratación. Se cree que tal compuesto libera el proceso hidratante y así, permite la administración del producto de uso fácil durante un periodo específico de tiempo antes de las curaciones (esto es, la dosis de administración no es necesaria inmediatamente después de que el producto de uso fácil se prepara) . Sin embargo, la segunda parte puede comprender un agente de gelificación, un agente de expansión o un segundo agente cerámico biorreabsorbible e hidratable, el cual parcialmente rodea el agente cerámico altamente densificado. Como se usa en la presente, el término "al menos parcialmente rodeado" se usa para describir por ejemplo, un recubrimiento de la capa de la segunda parte que cubre la parte densificada o una matriz en la cual la parte densificada se incrusta, o un portador, el cual se usa para administrar la parte densificada. La segunda parte puede también ser un gel o una pasta o un medio viscoso. El agente de gelificación o expansión adecuado puede seleccionarse del grupo que consiste de: ácido alg nico, alginatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (Ac-Di-Sol), crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , baja substitución de hidroxipropilcelulosa (L-HPC) , celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, ácido poliacrílico, policarbofilo, polietilen glicol, polivinilacetato , polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona, plasdona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio (Explotab) y almidones y mezclas de los mismos. Cuando una segunda parte opcional de una composición farmacéutica de conformidad a la invención comprende un segundo agente cerámico biorreabsorbible e hidratable puede además contener un segundo medio acuoso absorbible. Preferiblemente el segundo medio acuoso absorbible es agua. El segundo biorreabsorbibles y agente cerámico hidratable pueden elegirse de cualquier agente cerámico hidratable adecuado tal como un agente cerámico no hidratada, hidratada, semi-hidratada o parcialmente hidratada seleccionada del grupo que consiste de sulfato de calcio tal como, por ejemplo, sulfato de a-calcio, sulfato de ß-calcio; hemi-hidrato de sulfato de calcio; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida de la invención, el segundo agente cerámico biorreabsorbible e hidratable es sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semi-hidratado o parcialmente hidratado tales como, por ejemplo, sulfato de a-calcio, sulfato de ß— calcio o hemi-hidrato de sulfato de calcio o mezclas de los mismos. El segundo biorreabsorbibles y agente cerámico hidratable de conformidad a la invención pueden usarse como se reciben en la composición farmacéutica o alternativamente puede densificarse como se describe arriba por el agente cerámico altamente densificado. Una composición farmacéutica de conformidad a la invención que contiene una segunda parte, puede además comprender una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas en la segunda parte. Estas sustancias activas pueden ser las mismas o diferentes de una o más sustancias activas incorporadas en el agente cerámico altamente densificado. En una composición farmacéutica de conformidad a la invención, un agente cerámico altamente densificado puede romperse en fragmentos pequeños/gránulos (típicamente 50-500 um) y estos gránulos/fragmentos pueden incorporarse en una segunda parte. En la presente se proporciona una composición farmacéutica que puede usarse como una pasta inyectable, la cual se solidifica in vivo o alternativamente, puede moldearse y solidificarse in Vitro y colocarse como cuerpos pre-curados in vivo. Especialmente los útiles para encajar el agente cerámico altamente densificado en un segundo agente cerámico tal como hemi-hidrato de sulfato de calcio. Se hace la hipótesis de que la relación de liberación del fármaco modificada y/o reducida lograda por encajar el agente cerámico altamente densificado que contiene el fármaco activo, se explica por la precipitación adicional de los di-hidrato de sulfato de calcio en la superficie y en las fisuras de la parte densificada. En consecuencia, en una modalidad de la invención los fragmentos del agente cerámico altamente densificados se encajan en la segunda parte. Tales fragmentos del agente cerámico altamente densificado pueden adicionalmente recubrirse con una capa polimérica o agente cerámico . Sin embargo, otra manera de producir una composición farmacéutica de liberación controlada con tanto la parte altamente densificada y una segunda parte es la cobertura del cuerpo hidratado y pre-densificado, por ejemplo, granos, varillas, peletizados o cualquier otra geometría, con una segunda capa, por e emplo, una capa de un segundo biorreabsorbibles y agente cerámico hidratable, la capa se permitió hidratar mientras comienza el contacto con los cuerpos pre-densificados . Por lo tanto, la capa hidratada lograda contribuye al sellado del agente cerámico altamente densificado. Por combinar un agente cerámico altamente densificado que comprende una sustancia activa, con una segunda parte adicionalmente contiene la misma o diferente sustancia activa, es además posible lograr una composición farmacéutica caracterizada por un patrón de liberación de dos etapas. La sustancia activa contenida en la segunda parte puede dar una liberación elevada, mientras la sustancia activa se incorpora en el agente cerámico altamente densificado dando una liberación controlada prolongada. La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención puede emplearse en una forma sólida o semi-sólida en diversas modalidades diferentes, por ejemplo, para uso parenteral , que es por ejemplo: a) como un agente cerámico altamente densificado en la forma de, por ejemplo, comprimidos, perlas, espigas, varas, granos, agujas, etc., los cuales se colocan en una ubicación adecuada en el cuerpo vivo; b) como un agente cerámico altamente densificado en la forma de, por ejemplo, comprimidos, perlas, espigas, varas, granos, etc., cubierto con una capa o incrustado en una segunda parte, la cual proporciona sellado adicional al hidratarse en contacto con la parte densificada; c) como un agente cerámico altamente densificado formado como, por ejemplo, granos o gránulos, los cuales se colocan en el cuerpo, por ejemplo, por inyectarse junto con un portador líquido y por ello dispersarse en el tej ido ; d) como un agente cerámico altamente densificado formado como, por ejemplo, granos o gránulos, los cuales se mezclan con una segunda parte que comprende un agente de gelificación o expansión adecuado o un segundo agente cerámico biorreabsorbible e hidratable, opcionalmente junto con un segundo medio acuoso para formar una pasta, la cual se coloca en el cuerpo ya sea antes o después de la hidratación, esto es, puede curarse ya sea in vitro o in vivo. La composición farmacéutica de acuerdo a la invención puede además comprender otros aditivos u otros excipientes farmacéuticos para modificar la micro-estructura y la velocidad de liberación, por ejemplo, los modificadores hidrofóbicos tales como ácido esteárico y estearato de Mg- (Na), hidrogeles, polímeros biorrabsorbidles u otros compuestos poliméricos, los cuales pueden además reducir la porosidad y modifica la relación de liberación del portador.

Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede también contener agentes cerámicos no hidratables y aditivos metálicos. El propósito de tal componente adicional es incrementar la radio-opacidad, mejorar la fuerza mecánica o control de la relación de solidificación. Los aditivos de radio-opacidad establecidos son sales de bario o metales tales como oro, zirconio o tantalio y sus óxidos. Además, los procesos de hidratación y por ello las propiedades de los materiales hidratados pueden controlarse por los aditivos adecuados. Por ejemplo, las propiedades tales como reología de la pasta no solidificada, la relación de curación, y las propiedades mecánicas del material solidificado pueden dirigirse a ser más útiles para los propósitos médicos de la composición farmacéutica.

Método para preparar una composición de conformidad a la invención Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar las composiciones de conformidad a la presente invención, la característica esencial del método es la densificación e hidratación simultánea, por ello el agente cerámico altamente densificado se obtiene. El método comprende las etapas de: i) mezclar uno o más agentes cerámicos biorreabsorbibles e hidratables con una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas; y ii) densificar la mezcla obtenida en i) por aplicar una presión externa, e iii) hidratar el agente cerámico durante la densificación en la etapa ii) por agregar agua a la mezcla resultante de la etapa i) en una cantidad correspondiente desde alrededor de 20% hasta alrededor de 110% de la cantidad estequiométrica necesaria para completamente hidratar uno o más agentes cerámicos. por ello un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado se obtiene con una porosidad de al menos 10%. La hidratación o parcialmente hidratación de los agentes cerámicos hidratables tomar lugar durante la densificación, por agregar agua antes o durante la etapa ii) . Como se describe previamente los inventores encuentran que la adición de agua (por ejemplo, en la forma de un medio acuoso) puede hacerse en un procedimiento de una o dos etapas de hidratación mejora la densificación adicional. El procedimiento de una etapa involucra la adición del medio acuoso antes de la densificación, mientras el procedimiento de dos etapas típicamente involucra la adición de una parte del medio acuoso antes de o durante la densificación y otra parte se agrega después de la etapa de presurización, luego la densificación puede además mejorarse. En consecuencia, un efecto de densificación optimizado se logra al presurizar un cuerpo preformado de por ejemplo, sulfato de calcio con menos de una cantidad estequiométrica del medio acuoso (por ejemplo, menos agua que la enlazada en una hidratación completa ideal) . El medio acuoso restante se agrega favorablemente en una etapa de post-hidratación después de la remoción de la presión. Para alcanzar un alto grado de materiales compactados, la presión en la etapa ii) se mantiene durante al menos alrededor de 10 minutos tales como, por ejemplo, al menos alrededor de 15 minutos, al menos alrededor de 20 minutos, al menos alrededor de 30 minutos o al menos alrededor de 45 minutos, con objeto de llevar a cabo la hidratación o parcialmente la hidratación bajo la densificación. Opcionalmente, los ácidos orgánicos comprenden un grupo de ácido carbox lico, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico y ácido tartárico y similares, pueden agregarse a las agentes cerámicos hidratantes previo a la densificación en la etapa ii) para liberar la reacción química entre los agentes cerámicos hidratables y el medio acuoso, esto es, la curación del agente cerámico se retarda. Diversas técnicas pueden usarse para aplicar la presión externa, por ejemplo, presión uniaxial o presión isostática (caliente o fría) . La presión isostática fría (CIP) , que se aplica a los cuerpos preformados del sulfato de calcio que contienen los componentes activos seleccionados, ha encontrado ser un método efectivo para producir los cuerpos altamente densificados y homogéneos. Para una densificación óptima, los cuerpos cerámicos pueden cubrirse con por ejemplo, una cápsula (por ejemplo, un globo elástico) durante la presión. La presión aplicada deberá ser de menos de 100 MPa tal como, por ejemplo, al menos alrededor de 200 MPa, preferiblemente 300 MPa o arriba. Sin embargo, la presión requerida depende del aparato de presión empleado. Así, las presiones mencionadas arriba son adecuadas para el uso en el caso del CIP, mientras en el caso de, por ejemplo, una presión uniaxial uniforme, se aplican las presiones que normalmente son mayores tales como, por ejemplo, al menos alrededor de 200 MPa, preferiblemente alrededor de 300 MPa o más, alrededor de 400 MPa o más o alrededor de 500 MPa o más. Opcionalmente, la desintegración (molido) del cerámico hidratado para obtener un material en partículas que es adecuado para el uso · en la manufactura de las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, también composiciones duales o múltiples) puede por ejemplo, usarse para hacer una pasta inyectable, la cual se solidifica in vivo o alternativamente, puede moldearse y solidificarse in Vitro y colocarse como un cuerpo pre-curado in vivo. El material hidratado desintegrado puede también mezclarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad del método de conformidad con la invención, la hidratacion se realiza como una etapa de post-hidratación iii) . En una modalidad preferida, la hidratacion se realiza como una mezcla de un medio acuoso en la etapa i), y en una modalidad más preferida la hidratacion se realiza como ambos una mezcla de medio acuoso en la etapa i) junto con una etapa post-hidratación iii) . En el método de conformidad con la invención, la presión externa aplicada en la etapa ii) puede ser de al menos 50 MPa tal como, por ejemplo, al menos 100 MPa, al menos 200 MPa o al menos 300 MPa. Dependiendo del tamaño de la partícula del cerámico biorreabsorbible e hidratable comercialmente adquirido, el método puede además, como se describe anteriormente, comprender una etapa de molienda de uno o más cerámicos biorreabsorbibles e hidratables anterior a la etapa i) , u opcionalmente una etapa de molienda y granulación de uno o más cerámicos biorreabsorbibles e hidratables antes de la etapa i), como para aumentar la densificación adicional. La molienda se puede realizar al dispersar el compuesto cerámico en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol tipo etanol o iso-propanol . En tal caso, la substancia activa se puede disolver en el mismo solvente y agregar durante o después del proceso de molienda con objeto de asegurar una distribución homogénea adecuada de la substancia activa en el compuesto cerámico. En algunas modalidades, la substancia activa se puede encapsular en el compuesto cerámico por ejemplo, al mezclar la substancia activa con parte del agente cerámico, sometiendo esta mezcla a hidratacion parcial y luego agregar la parte restante del agente cerámico. En una modalidad preferida de la invención, el tamaño de partícula medio de uno o más cerámicos bioreadsorbibles e hidratables empleados en la etapa i) es al menos alrededor de 10 µ?. La porosidad del cerámico altamente densificado obtenido en la etapa ii) es preferiblemente al menos de alrededor de 5%. Como se describió anteriormente, un cerámico altamente densificado se puede usar solo para propósitos de liberación controlada, o se puede usar en combinación con una segunda parte. Por lo tanto, en otra modalidad de la invención, el cerámico altamente densificado se inserta en una segunda parte, y el método de conformidad con la invención en consecuencia comprende además iv) mezclar el cerámico altamente densificado con una segunda parte, como se describió anteriormente. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades que comprende administrar una composición farmacéutica de conformidad con la invención a un paciente. En una modalidad preferida del método, la enfermedad es cáncer, y en una modalidad más preferida, la enfermedad es una enfermedad relacionada con la próstata tales como hiperplasia de próstata benigna, cáncer de próstata o prostatitis. La composición farmacéutica se puede administrar parenteralmente o por implantación . Por otra parte, la presente invención proporciona kits como se define en las reivindicaciones anexas para la preparación de una composición de conformidad con la invención.

Todos los detalles y particulares mencionados bajo los aspectos principales de la invención aplican también para todos los otros aspectos de la invención.

Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren la invención sin limitarse a ello.

E emplos Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra el efecto de presión en la porosidad de cuerpos de sulfato de calcio. Tres muestras (etiquetadas A, B y C) se fabricaron a partir de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio de Sigma-Aldrich (Cat. no. 30,766-1) y agua desionizada: A: 1.0 g de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio como se recibe (sin procesar) se mezcló con 2.0 g de agua a una pasta. La pasta se usó para formar 12 mm de diámetro y 3 mm de altos cilindros usando un molde y se dejó curar. Una imagen microscópica de barrido de electrones de una superficie fracturada de una muestra de tipo A se proporciona en la Figura la. B: Un g de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio como se recibe se presionó axialmente en estado seco a 100 MPa en punzón cilindrico de 12 mm de diámetro. Las tabletas comprimidas se remojaron en agua y se dejaron curar. C: 1.0 g de polvo de sulfato de calcio como se recibe se presionó axialmente en estado seco a 200 MPa en punzón cilindrico de 12 mm de diámetro. Las tabletas comprimidas se remojaron en agua y se dejaron curar. Las siguientes porosidades se midieron al pesar las tabletas y comparar al valor de densidad completa teórico tabulado de di-hidrato de sulfato de calcio completamente compactado, 2.32 g/ml . Tabla 1. Valores de porosidad.

Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra el efecto de la técnica de hidratación en la porosidad de un sulfato de calcio hidratado y comprimido. El ejemplo muestra que la hidratación parcial bajo una presión aplicada aumenta la densidad obtenida del material farmacéutico. En este ejemplo el polvo usado se molió antes de la compresión. El polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio de Sigma-Aldrich (Cat. no. 30,766-1) se molió 1 hr en un molino. Las muestras D-F se hacen de este polvo. El procedimiento de molienda fue como sigue: 100 g del polvo de sulfato de calcio se mezclaron con 55.8 g de iso-propanol y 500 g de bolas de molienda de alúmina de 16 mm de diámetro se rotaron a 100 rpm en un recipiente cilindrico de polietileno de 500 mi. La molienda necesita realizarse en un medio no acuoso tal como un alcohol . El tamaño de partícula se analizó con un Sedigraf. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2. Para el polvo como se recibe, 50% de los granos son menos de 10.5 µp\ de diámetro, esto es, d50 = 10.5 µp?. Después de 1 hr de molienda el tamaño del grano se caracteriza por dso = 5.5 ym; y después de 2 hrs de molienda el polvo se caracteriza por dso = 2.7 µ??. Ver tabla 2.

Tamaño de grano como una función de tiempo Tres tipos de muestras se produjeron (etiquetados D, E, F) : D: 1.0 gramo de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio se comprimió uniaxialmente en un molde en forma de cilindro de 12 mm de diámetro con una presión axial de 200 MPa. A las tabletas 0.19 g de agua desionizada se le agregó después de la compresión. El agua se absorbió por el compuesto cerámico seco. 0.186 g de agua es la cantidad estequiométrica óptima absorbible en el proceso de hidratación por 1.0 g de hemi-hidrato de sulfato de calcio como se forma completamente el di-hidrato, de acuerdo a: CaSO4-0.5H2O (s) + H20 (I) ? Ca2+ + S042" (solución) ? CaS04-2H20 (s) E: Las tabletas se produjeron a partir de las mismas cantidades de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio y agua desionizada en el mismo equipo de presión a 200 MPa como para la muestra D, pero ahora al agregar primero el agua al polvo y mezclarlo junto, y posteriormente comprimir el polvo húmedo a las tabletas. No se agregó agua posteriormente. Las tabletas se curaron durante la aplicación de la presión externa. Una imagen microscópica de electrón de barrido de una superficie fracturada de una muestra de tipo E se proporciona en la Figura Ib. F: Las tabletas de las mismas cantidades de hemi-hidrato de sulfato de calcio y agua desionizada se produjeron primero al agregar la mitad de la cantidad total de agua (0.093) al polvo y mezclar, y posteriormente que comprimir las tabletas uniaxialmente . Después del proceso de compactación, la segunda mitad de agua se agregó a la tableta en una etapa de post-hidratación. Las siguientes porosidades se midieron al pesar las tabletas y comparar el valor de densidad completa teórico tabulado de di-hidrato de sulfato de calcio completamente compactado, 2.32 g/ml : Tabla 3. Valores de Porosidad.

Este ejemplo ilustra que la hidratación bajo una presión aplicada produce una mayor densidad final del material comparado con hidratación de un material pre-compactado . Sin embargo, agregando toda el agua antes de la compresión no es óptimo. En lugar de ello, al hacer que parte de la hidratación tenga lugar bajo presión, y agregando más agua posterior a la presión es más efectivo al producir un material denso. Es la hipótesis que este efecto se explica por que solo una cantidad limitada de agua puede permanecer en la muestra compactada como se comprime por la presión aplicada, y por lo tanto está disponible para la reacción de hidratación. Un sobrante de agua crea porosidad residual como la hidratación producto bajo la presión aplicada.

Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra las porosidades alcanzables con polvo molido durante dos horas al usar presión isostática fría como una alternativa a presión uniaxial, y al tener la presión durante la hidratación para alcanzar alto grado de materiales compactados. El ejemplo también ilustra el uso de granulación libre para producir un polvo seco y granulado, y la adición de un aditivo orgánico graso (ácido esteárico) a la composición. Cuatro tipos de muestra se prepararon para este ejemplo, etiquetado G, H, I, J: G: Estas muestras se produjeron con presión isostática usando una prensa Loomis a 200 MPa. Cada tableta muestra se hizó de 1.0 gramo de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio como se recibe de Sigma-Aldrich (Cat. no. 30,766-1) . Primero, presión uniaxial (alrededor de 20 MPa) se usó para formar una tableta escasamente presionada de 12 mm de diámetro y alrededor de 2 mm de espesor. Las muestras preparadas por lo tanto se humedecieron con 0.186 g de agua desionizada y colocaron individualmente en globos sellados. Inmediatamente después de la aplicación del agua, las muestras se colocaron en la prensa y expusieron a una presión isostática de 200 MPa a temperatura ambiente (20°C) . La presión se dejó durante 30 minutos. Las muestras se hidrataron así bajo presión isostática. La presión isostática reduce tanto el diámetro como el espesor de las muestras significativamente. H: Estas muestras se produjeron con un procedimiento similar como las muestras G, usando presión isostática, pero de polvo molido durante 1 hr, con la técnica de molienda descrita en el ejemplo 2, y con solamente la mitad del agua (0.93 g) agregada durante el ciclo de presión isostática. El agua restante se agregó exactamente a las tabletas después de la presuri zación por goteo sobre las tabletas colocadas en una balanza. I: Estas muestras se produjeron como las muestras G y H, nuevamente usando presión isostática, pero de un polvo molido durante 2 hrs, como se describe en el ejemplo 2, y con solamente la mitad del agua (0.93 g) agregada durante la presión isostática. Además el polvo se granuló antes de la presión con una técnica de granulación libre. El agua restante se agregó a las tabletas al gotear sobre la tableta colocada en una balanza, después de la presión isostática. El proceso de granulación por congelación se realizó como sigue: Una suspensión de la mezcla de polvo e iso-propanol se rocía con un chorro de aire en un recipiente con nitrógeno líquido. Las gotas de suspensión en polvo se congelan momentáneamente al entrar en el nitrógeno, formando gránulos de una composición homogénea. En una etapa de secado por congelamiento posterior, el hielo se remueve por sublimación en una cámara de vacío sin ninguna segregación de la microestructura de los gránulos. El resultado es gránulos esféricos con la composición de la mezcla de polvo de partida. J: Estas muestras se produjeron como las muestras I, pero con un aditivo de 0.5 ó 1.0% de ácido esteárico al polvo de partida. Las siguientes porosidades se midieron comparando con la densidad completa teórica tabulado de di-hidrato de sulfato de calcio: Tabla 4. Valores de Porosidad.

Este ejemplo ilustra el efecto positivo de un tamaño del grano reducido del polvo, aquí alcanzados por la molienda, en la porosidad baja alcanzada del material densificado. Sin embargo, a partir de comparar ejemplo 2 y 3, no hay una diferencia medible entre 1 hr y 2 hrs de molienda, a través de la diferencia entre no moler y 1 hr fue significativa (como se mide con un sedigrafo) . El ejemplo también ilustra la posibilidad de usar una técnica de granulación por congelación. Esto tiene la ventaja de producir polvos de mejor fluidez comparada con polvo sin granular. Este efecto en la densidad del material fue sin embargo bajo. El ejemplo además muestra que un aditivo graso como ácido esteárico se puede incorporar en la composición. Este efecto en porosidad fue sin embargo bajo en estas pruebas. El aditivo sin embargo hace las muestras de agua más repelentes al agua.

Ejemplo 4 Este ejemplo sirve para verificar los valores de porosidad de los ejemplos precedentes al realizar mediciones adicionales en una selección de muestras con un método de medición más preciso del tamaño de los poros. La estructura de poro de una selección de muestras se midió con un método de medición de porosidad Hg (Micromeritics AutoPore III 9410) . El método cuantifica la porosidad total y las dimensiones de los poros. Con el método de mercurio, las porosidades de la muestra F del ejemplo 2 fue 4.8%, la muestra H del ejemplo 3 fue 4.0% y la muestra I del ejemplo 3 fue 2.8%, ver Tabla 5. Esto confirma el orden de magnitud de los valores de porosidad como se miden de las dimensiones de las muestras y la densidad completa teórica.

Tabla 5. Valores de porosidad del método Hg.

Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra como la adición de 2-hidroxiflutamida, el metabolito activo farmacológico de flutamida, a un material de sulfato de calcio densificado puede realizarse. La 2-hidroxiflutamida es de interés particular para esta patente. El ejemplo también proporciona datos de velocidad de liberación de fármaco típicos para tales composiciones obtenidas en un modelo in vitro .

Preparación de muestra Tres diferentes tipos de muestras con 2-hidroxiflutamida en una matriz/portador de sulfato de calcio se preparó y evaluó con respecto a la farmacocinética in vivo y la liberación de fármaco in vitro/in vivo, etiquetado K, L y M: -K: Estas muestras son muestras de sulfato de calcio completamente hidratadas no comprimidas con 2-hidroxiflutamida . Para cada muestra, 4.5 mg de 2-hidroxiflutamida cristalizada en una forma de polvo en grano fino se agregó a 0.5 g de polvo recibido como hemi-hidrato de sulfato de calcio y se mezcló. 1.0 g de agua estéril se agregó (relación 2:1 en peso) para formar una pasta y comprimidos de 12 mm en diámetro se moldearon y se dejaron curar . -L: Estas muestras son tabletas isostáticamente comprimidas con la misma cantidad de 2 -hidroxiflutamida por muestra como las muestras K en este ejemplo. Para producir las muestras, el polvo recibido se molió durante 2 hrs con el método descrito en el Ejemplo 3. La 2 -hidroxiflutamida se disolvió en isopropanol (Ph Eur de Merck, CAS 6-63-0) . El polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio molido se agregó a la solución. Un baño ultrasónico (Elma Trans-sonic T700) se usó para desaglomerar el polvo. La dispersión se secó con un evaporador de tipo Buchi Rotavapor RUO para formar un polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio con 2 -hidroxiflutamida precipitada. Las proporciones fueron 4.5 mg de 2-hidroxiflutamida hasta 0.5 g de polvo de sulfato de calcio. (También la granulación por congelado se evaluó exitosamente para producir la mezcla de 2-hidroxiflutamida de hemi-hidrato de sulfato de calcio) . La presión uniaxial a alrededor de 20 MPa se usó para formar un comprimido poco presionado de 0.5 g de hemi-hidrato de sulfato de calcio a baja presión, alrededor de 12 mm de diámetro y 2 mm de grosor. Para densificación las muestras, fueron cada una humectadas con 0.046 g de agua estéril y se colocaron individualmente en globos. Las muestras se expusieron a una presión isostática de 200 MPa inmediatamente después de la humectación, en un equipo de presión basado en aceite (presión isostática Loomis) . La presión se mantuvo durante 30 minutos. Las muestras de esta manera se hidrataron bajo presión isostática. La presión isostática reduce tanto el diámetro como el grosor de las muestras considerablemente. Unos 0.046 g adicionales de agua estéril se agregó posteriormente para alcanzar la hidratación completa. -M: Muestras del tipo L se molieron (con un Fritsch Pulverisette tipo 1) y se tamizaron (con tamices de malla de Retsch) para moler los granos de tamaño 100-500 um. Para crear una pasta de sulfato de calcio que contiene los granos densificados, los granos se mezclaron con polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio recibido y no hidratado en proporciones 1:2 en peso. La pasta de este polvo se usó para moldear muestras, crear una composición de dos fases con granos hidratados y compactados que contienen 2-hidroxiflutamida en una matriz de sulfato de calcio hidratado y no compactado. Las muestras de prueba contienen 4.5 mg de 2-hidroxiflutamida (esto es 0.5 g de granos comprimidos) se prepararon para pruebas liberadas in vitro. Pruebas que liberan el fármaco in vitro Los comprimidos de 0.5 g preparados con 4.5 mg de 2-hidroxiflutamida, y las muestras moldeadas con granos molidos en una matriz no compactada, se colocaron en recipientees de vidrio que contienen 60 mi de solución salina NaCl estéril (9 mg/ml) incubada en un baño de agua a 37°C. En cada ocasión de colección de muestra 4 mi de la solución salina se colectaron, y reemplazaron con 4 mi de solución salina estéril fresca. Antes una muestra se retiró del recipiente que se libera in vitro se agitó suavemente. Las muestras se almacenaron en cápsulas de plástico y se congelaron directamente después de la colección y almacenamiento a -20°C hasta el análisis. Las muestras líquidas se analizaron con respecto a su concentración de 2-hidroxiflutamida usando cromatografía CL-EM-EM.

Resultados que liberan el fármaco in vitro Los datos de velocidad que liberan el fármaco in vitro se volvieron a calcular y presentar como relación de porcentaje y se disolvieron de 2 -hidroxiflutamida en relación a la cantidad total de 2-hidroxiflutamida en la formulación sobre el tiempo. Los datos se muestran en la Figura 2. -La formulación no compactada libera más del 90% de la 2-hidroxiflutamida en alrededor de 10 días (muestra K) . -Las tabletas compactadas (L) liberan 2-hidroxiflutamida en una velocidad similarmente alta para los primeros 10-15 días, posteriormente la velocidad de liberación se redujo. Después de 40 días alrededor de 70% de la cantidad total de 2-hidroxiflutamida se libera de la formulación (muestra L) . -La muestra M de gránulos densificados en una matriz no densificada proporciona una liberación muy rápida durante el primer día, pero posteriormente la velocidad de liberación es menor que para las otras muestras. Después de 40 días la liberación se alcanza alrededor de 40%, claramente menor que para la formulación L.

Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra el efecto de la presión externa aplicada en las velocidades de liberación de 2-hidroxiflutamida de cuerpos de sulfato de calcio diferentemente compactados. Este ejemplo también ilustra como la adición de 2-hidroxiflutamida, el metabolito activo farmacológico de flutamida, a un material de sulfato de calcio densificado puede alcanzarse. La 2-hidroxiflutamida es de interés particular. Este ejemplo proporciona datos de velocidad de liberación de fármaco típicos para tales composiciones obtenidas en un modelo in vitro. Tres muestras diferentes (etiquetadas i, ii y ii) se hicieron de polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio de Sigma-Aldrich (No. de cat. 30,766-1), agua estéril y 2-hidroxiflutamida . El procedimiento de manufactura fue como sigue: El polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio de Sigma-Aldrich (No. de cat. 30,766-1) se molió para la reducción de tamaño de los granos (al sacudir un recipiente plástico de 1.0 litro) durante 48 hrs en iso-propanol (Ph Eur de Merck, CAS 6-63-0) con bolas de molido de cerámica a un tamaño de grano correspondiente a 50% debajo de 3 micrones y 80% debajo de 6 micrones. El polvo original tiene un tamaño de grano de 50% debajo de 10 micrones. 10 g de 2-hidroxiflutamida se disolvieron completamente en 75 g de iso-propanol . La disolución se aceleró con un baño ultrasónico (Elma Trans-sonic T700) . 100 g de hemi-hidrato de sulfato de calcio molido se agregó a la solución 2-hidroxiflutamida-isopropanol , y se agitó hasta formar una mezcla espesa homogénea. Un baño ultrasónico se usó para desaglomerar el polvo. La dispersión se secó con un evaporador (de tipo Buchi Rotavapor RUO) para formar un polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio con 2-hidroxiflutamida precipitada. La mezcla de polvo seco se pasó a través de un tamiz de 355 micrones para alcanzar un polvo desaglomerado y que fluye fácilmente. Los métodos alternativos se evaluaron para formar la mezcla de 2-hidroxiflutamida de hemi-hidrato de sulfato de calcio. Como una alternativa, la granulación con congelación se evaluó exitosamente para producir la mezcla de 2-hidroxiflutamida de hemi-hidrato de sulfato de calcio. Como una segunda alternativa la mezcla seca se evaluó exitosamente. La 2-hidroxiflutamida cristalizada se pasó seca a través de un tamiz de 20 micrones para formar un polvo de granos finos que puede mezclarse directamente con el hemi-hidrato de sulfato de calcio. Sin embargo, la evaporación de un solvente (no acuoso) adecuado para 2-hidroxiflutamida (tal como iso-propanol ) parece ser un proceso de manufactura práctico. La mezcla de polvo asi alcanzada se usó para producir tres tipos de muestras por compresión uniaxial. Las varillas de peso 10 g se presionaron en una herramienta de presión de acero inoxidable con dimensiones de cavidad de 8x60 mm. La altura de las varillas se volvió alrededor de 8-10 mm dependiendo de la presión aplicada. Las varillas se densificaron con cargas de 0.75 k y 10 kN; correspondientes a 1. MPa y 20 Pa. Las varillas se comprimen en 1.5 y 20 MPa (muestras (i) y (ii), respectivamente) se humectaron con 1.5 g de agua y se dejaron hidratar bajo una tapa de disco Petri durante la noche. El agua se agregó con una pipeta, 0.375 mg en cada lado largo de la varilla. Se cortaron de las piezas de las varillas hidratados de 0.1 g. Estas piezas se usaron para pruebas liberadas in vitro, como se describen además a continuación . Para fabricar la muestra (iii) se exploró una segunda etapa de compresión. Una varilla pre-comprimida en 20 MPa se trató a una presión más alta en una segunda etapa después de humectarse. La varilla se humectó con un total de 1.5 g de agua en la misma manera como arriba, pero inmediatamente después de la humectación la varilla se encapsuló en un globo y se expuso a una presión isostática externa de 300 MPa durante 30 minutos, usando una presión isostática fría con base en aceite de Jemtab AB. Todas las compresiones se realizaron a temperatura ambiente. El material altamente densificado formado por la presión isostática externa, se probó en una forma granular. Para producir granos o granulos de la varilla densificada, se molió usando un molino ultra-centrífugo de Retsch. Después los granos molidos de tamaño 125-500 µ?t? se seleccionaron al tamizar. Los granos tamizados se mezclaron con el polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio no molido original, de Sigma-Aldrich (No. de cat . 30,766-1), en proporciones 1:2 en peso, por ello forman una mezcla de polvo hidratable. De esta mezcla de polvo, las muestras para pruebas liberadas in vitro se modelaron y curaron. Para muestras modeladas, 4.0 g del polvo se mezcló con 2.5 g de una solución que contiene 1.0% en peso de ácido acético y 1.0% en peso de metilcelulosa para formar una pasta suave. Una jeringa se usó para formar 1.0 g de grumos probados de la pasta. Los grumos moldeados de la pasta se dejaron hidratar durante la noche, formando piezas sólidas usadas para pruebas de liberación. La forma granular del portador de cerámica simultáneamente hidratado y densificado con el agente activo, usado como pasta con un diluyente basado en agua, es de interés particular, y se ha evaluado también después de la esterilización. La mezcla del polvo se esterilizó por radiación gamma, y los diluyentes acuosos por calor en una autoclave . Las muestras (i), (ii) , y (iii) se evaluaron con respecto a las velocidades de liberación en un modelo in vitro. Las pruebas de liberación se realizaron al colocar las piezas probadas en recipientes de vidrio que contienen 100 mi de solución salina de NaCl estéril (9 mg/ml) y se incubaron a 37°C. Las muestras de la solución salina se tomaron y analizaron en intervalos predeterminados con respecto a su concentración de 2-hidroxiflutamida usando cromatografía CL-EM-EM. En cada ocasión de colección de muestra 20 mi de la solución salina se colectó, y reemplazó con 20 mi de solución salina estéril fresca. Antes una muestra se retiró del recipiente que se libera in vitro se agitó suavemente. Las muestras se almacenaron en cápsulas plásticas y se congelaron directamente después de la colección y se almacenaron a -20°C hasta el análisis. Los resultados de liberación se presentan en la Figura 3. Tanto las muestras (i) como (ii), se hacen con una etapa de compresión en 1.5 y 20 MPa, se libera más de la 2-hidroxiflutamida después de algunos 10 días en el modelo in vitro. Las muestras de prueba con base en el material densificado e hidratado a 300 MPa liberan 2-hidrioxiflutamida durante algunos 60 días. El ejemplo ilustra el efecto de hidratación bajo una compresión externa aplicada en la velocidad de liberación de los agentes activos de una matriz de cerámica, hidratable y con resorción. El ejemplo también ilustra una producción interesante alternativa de la composición de cerámica hidratada y densificada, como una pasta inyectable con granulos densificados.

Ejemplo 7 Descripción del proceso de manufactura Un agente cerámico altamente densificado de acuerdo a la invención 1. Preparación de componentes; materiales: hemihidrato del sulfato de calcio, 2-hidroxiflutamida (portador) , isopropanol . 2. Mezclado y secado 3. Preparación de barras 4. Hidratación bajo presión; materiales: agua para inyecciones; control en el proceso: presión 300 MPa, duración 30 minutos. 5. Granulación 6. Dosificación en viales; materiales: hemihidrato del sulfato de calcio; control en el proceso: peso/vial. 7. Etiquetado; control en el proceso: biocarga 8. Esterilización 9. Empacado; control en el proceso: inspección visual, esterilidad. Control de materiales Iso-propanol (ensayo > 99.8%, contenido de agua < 0.1%) y agua para inyecciones, usadas en el proceso de manufactura, cumple con las monografías Ph Eur respectivas. Preparación de componentes El polvo de 2-hidroxiflutamina se pesa y disuelve en iso-propanol. El polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio se pesa, se mezcla con iso-propanol y se muele en un molino de polvo para partículas finas. El iso-propanol se evapora y el polvo seco se pasa a través de un tamiz. Mezclado y secado Se agregó el polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio seco y finamente molido a la solución de 2-hidroxiflutamida en la relación 1.0 g de polvo de sulfato de calcio hasta 0.1 g de 2-hidroxiflutamida disuelta en iso-propanol. El polvo se desaglomera en el baño ultrasónico. La mezcla se seca en un evaporador, y el polvo seco se pasa a través de un tamiz. Preparación de barras Las barras de aproximadamente 10 g, que miden aproximadamente 60 x 8 x 10 mm, se preparan de la mezcla seca por presión seca.

Hidratación bajo presión Aproximadamente 1.5 g de agua para inyecciones se agrega gota a gota a cada barra, y se permite remojarse en la barra porosa. Dentro de un minuto de la adición de agua la barra humectada se envuelve en papel aluminio y se encapsula en un globo, inmerso en el baño de aceite de la prensa y someterse a una presión de 300 MPa . La presión de 300 Pa se mantiene durante 30 minutos. El globo se remueve y las barras se dejaron secarse. Granulación Las barras duras se molieron a gránulos finos y se pasan a través de dos tamices con tamaños de malla correspondientes a los limites superior e inferior del rango de tamaño de gránulo deseado. El material se pasa a través del tamaño de malla más pequeña (125 micrones) se descarta. El material descartado constituye aproximadamente 50% de la cantidad total. Aproximadamente dos barras se preparan, se hidratan y presionan en un tiempo, y el procedimiento se repite hasta que todo el material se ha presionado y granulado. Dosificación en viales Los gránulos se dosificaron manualmente en viales, usando una balanza equipada con una impresora, 1.33 g por vial. Una cantidad adicional de 2.66 g de hemi-hidrato de sulfato de calcio recibido se agrega a cada vial (proporciones 1:2 en peso).

A los viales se les pone un tapón y se cierran. Los gránulos se mezclan con el hemi-hidrato de sulfato de calcio al agitar el vial. Etiquetado Los viales se etiquetan. Tres viales se retiran para prueba de biocarga. Esterilización El polvo Liproca se esteriliza por radiación gamma . Empaquetado Las muestras se retiran para prueba de esterilidad, y los viales se inspeccionan visualmente, previo al empaquetado en cajas junto con Liproca Diluent MC (esto es agua que comprende metilcelulosa) y Liproca Diluent HAc (esto es agua que contiene ácido acético) .

Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la velocidad de liberación de fármaco reducida alcanzada por densificación de sulfato de calcio como se evalúa en modelos de animal (in vivo) . Dos modelos de animal diferentes (Labrador macho y oveja macho) se aplicaron en la evaluación de las características de liberación de fármaco in vivo de implantes de liberación controlada con base en sulfato de calcio que contienen 2- hidroxiflutamida . Dosificación por bolo intravenoso Primero, un estudio animal se realizó con 4 perros Labrador sexualmente maduros, de 1 año de edad, bajo la aprobación del Comité ético animal de la universidad de Gothenburg . A los perros machos (Labrador) primero se les dio una dosis por bolo sencilla intravenosa de 2-hidroxiflutamida o 25 mg (solución 10 mi) por animal durante 30 segundos. La composición de la solución intravenosa fue solución salina estéril al 54%, polietilenglicol estéril 400, etanol al 46% y 6% (95%) . Después de la inyección en la vena yugular, las muestras de sangre se tomaron en puntos de tiempo predeterminados durante 10 horas. La 2-hidroxi-flutamida se eliminó rápidamente después de la administración por bolo intravenosa y la eliminación de la vida media fue 1.75+0.2 hrs . El perfil de tiempo de la concentración de plasma de 2-hidroxi-flutamida para cada perro se da en la Figura 4. Después de alrededor de 10 hrs la concentración de plasma de 2-hidroxiflutamida fue debajo del límite de detección. Sulfato de calcio no compactado como portador de fármaco en perros Una semana después, a los mismos animales se les dio la dosis intravenosa de 2- idroxiflutamida, se les dio una mezcla de 2-hidroxi-flutamida y un hemi-hidrato de sulfato de calcio no compactado en el tejido de la próstata como un implante de liberación controlada. Las dosis de 2-hidroxi- flutamida fueron 0 (control), 30, 60 y 120 mg, y se les dio junto con sulfato de calcio como una inyección de implante sencillo a través de la ruta rectal. Al animal de control se le dio el implante sulfato de calcio sin 2-hidroxi-flutamida . Para preparar el implante un polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio se mezcló con agua estéril y el agente activo para formar una pasta. La relación del polvo de hemi-hidrato de sulfato de calcio esterilizado al agua fue 1:2 y la dosis del agente activo se mezcló con un total de 0.8 mi de pasta. La pasta se inyectó en la próstata y se solidificó in vivo. La composición de implante presente tiene un perfil de liberación in vitro que es igual al perfil de liberación K en la Figura 2. El sistema de administración del fármaco de implante se insertó en el tejido de la próstata a través del recto al aplicar agujas y guia de ultrasonido. Los animales se anestesiaron bajo anestesia general durante el procedimiento de inserción. La aguja (15 cm junto con un diámetro exterior de 0.9 mm) se insertó en el recto preparado a través de la pared rectal y abdominal y se posiciona en el tejido de la próstata por guía de ultrasonido. La dosis de implante se posicionó en el tejido de la próstata como dos cuerdas delgadas de aproximadamente 12 mm de longitud y un diámetro de 1-2 mm. A cada animal se le dio un antibiótico durante una semana . Las muestras de sangre se tomaron cada día durante la primera semana y luego cada segundo día durante las dos semanas restantes. La concentración de plasma de 2-hidroxiflutamida se cuantificó con un método CLAR-EM-EM. La preparación de la fórmula se hizo bajo supervisión de farmacéutico responsable. La inserción y dosificación del implante con base en cerámica estéril en el tejido de la próstata se realizó por un urólogo responsable.

Resultados de sulfato de calcio no compactado Los perfiles en el tiempo de concentración del plasma individual de 2-hidroxiflutamida se ilustran en la Figura 5 para las muestras no compactadas. Para las composiciones usadas, las concentraciones de plasma de 2-hidroxiflutamida fueron debajo del límite de detección (LOQ) nueve días después de la administración del implante de liberación controlada en la glándula de la próstata. Esto se interpretó como que la liberación del fármaco fue al menos casi completa nueve días después de la administración en la glándula de la próstata. Esto significa que el perfil de liberación de fármaco in vitro predice que el perfil de liberación de fármaco in vivo más bien con alta precisión. También demuestra que el método de liberación in vitro se desarrolla para este método de implante es útil en el desarrollo de estas formulaciones de implante.

Se concluye además que: -El implante de liberación sostenida se implantó exitosamente en el tejido de la próstata con técnicas de cirugía establecida, esto es, agujas y guía de ultrasonido. -Para las dos dosis de implante sencillo más alto (60 y 120 mg) el peso del tejido se redujo en comparación con los animales que se les dio el placebo y dosis de implante sencilla inferior (30 mg) . El tejido de próstata también fue más suave que el del animal de control así como los animales que reciben la dosis inferior de implante. -También se mostró que el sulfato de calcio prolonga la liberación del fármaco activo, y que la concentración de plasma fue inferior y no sistémica aguda mediada por efectos secundarios tal como diarrea se monitoreó después de la dosis de implante. La velocidad de liberación in vivo de 2-hidroxiflutamida se prolongó por 40-45 veces como se juzga por la vida media del plasma prolongado de 2-hidroxiflutamida en comparación con la variable de farmacocinética prolongada después de la dosificación por bolo intravenoso. -La histopatología muestra que el implante fue bien tolerado y que el procedimiento no causa ninguna infección. El implante cerámico provoca reacciones inflamatorias mínimas en el tejido de la próstata.

Sulfato de calcio compactado como un implante de liberación controlada en ovejas macho Se realizó un segundo estudio de animal in vivo con sulfato de calcio compactado en 15 ovejas macho (aleatorio) de edad entre 1 año y 6 años. El estudio se aprobó por el Comité de Ética Animal Regional de Uppsala, Suecia. Las 15 ovejas macho sexualmente maduras se dividieron en tres grupos separados. A dos grupos se le dieron 2-hidroxiflutamida con un sistema de administración de implante local en el tejido de la próstata. Cada animal recibió una administración y el periodo de seguimiento fue de 2 meses. Cada oveja en estos dos grupos de tratamiento reciben el implante de próstata por una dosis sencilla de 250 mg o 500 mg de 2-hidroxiflutamida . El grupo de control de cinco animales recibió el implante con base en cerámica sin 2-hidroxiflutamida . El sistema de administración de fármaco de implante se insertó en una ubicación del tejido de la próstata a través del recto al usar agujas y guía de ultrasonido. Los animales se anestesiaron bajo anestesia general durante el procedimiento de inserción. La aguja (15 cm de largo tamaño de calibre 13) se insertó en el recto preparado a través de la pared rectal y abdominal y se posicionó en el tejido de la próstata. La dosis de implante se dio en la próstata como un volumen restringido de aproximadamente 2 y 4 mi en cada globo de la próstata. Para la manufactura de las composiciones implantadas, el polvo se densificó junto con la 2-hidroxiflutamida usando presión isostática fría. El hemi-hidrato de sulfato de calcio se sometió a presión uniaxialmente primero para presionar poco las muestras en forma de varilla con poca presión. Las muestras se mojaron, se colocaron en globos e inmediatamente se expusieron a una presión isostática de 200 MPa durante 30 minutos. Además agua estéril se agregó para alcanzar la hidratación completa. Para cada gramo del sulfato un total de 0.19 g de agua se usó en total. Las muestras que contienen (50 y) 100 mg de 2-hidroxiflutamida en 1.0 g de sulfato de calcio se prepararon. Las muestras compactas se molieron hasta granos de tamaño de 125-500 m usando un Fritsch Pulverisette tipo 1, y se mezclaron con polvo de sulfato de calcio molido y no hidratado en proporciones 1:2 en peso. Para los lotes de las pruebas animales de polvo que contienen 2.5 g de los granos molidos y 5.0 g del hemi-hidrato de sulfato de calcio no compacto se prepararon. El polvo se mezcló con un líquido acuoso de agua estéril y 1% de metilcelulosa y 1% de ácido acético se preparó. Cada lote de polvo se mezcló con 3.5 mi del líquido acuoso y se mezcló hasta una pasta. La concentración de plasma de la 2-hidroxiflutamida se cuantificó con un método de cromatografía CLAR-EM-EM validado .

Resultados - sulfato de calcio compactado La concentración de la 2-hidroxiflutamida en el plasma como una función de tiempo se ilustra en la figura 6 para las muestras compactas. Para las composiciones usadas la cantidad de 2- hidroxiflutamida se redujo. Es evidente que la relación de liberación del fármaco se reduce además con la formulación de densidad como la vida media de la concentración de la concentración de plasma se desvía en los días xx. Esta es una prolongación de la liberación del fármaco in vivo por 5 veces comparado a la formulación no densificada usada en los perros. Es aproximadamente de los modelos farmacocinéticos que es de alrededor de 40% de la dosis tienen la liberación en el día 25 y por lo tanto la liberación del fármaco local deberá proceder y generar la concentración local que deberá resultar en un efecto farmacológico y clínico. Es también evidente que el método de liberación in Vitro también predice el perfil de liberación de fármaco in vivo con una precisión alta.

Después de la terminación de los animales después de 50 días, los implantes desaparecieron casi en su totalidad. También es claro que el volumen del tejido de la próstata se redujo importantemente en la oveja macho que recibió el implante de liberación controlada que contiene la 2-hidroxiflutamida farmacológicamente activa. La oveja macho que se le suministró la formulación son la 2-hidroxiflutamida farmacológicamente activa, no tiene efecto en el volumen de la glándula de la próstata. Las concentraciones de plasma de la 2-hidroxiflutamida fueron bajas y no se observó relación con el efecto a los fármacos activos .

Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra además el efecto de la compactación en la relación de liberación de la 2-hidroxi-flutamida de las formulaciones basada en el sulfato de calcio. Las estructuras con los granos de sulfato de calcio de alta densidad compactados que contienen la 2-hidroxi-flutamida atrapada se presentan. La figura 7 muestra las proporciones de liberación de los granos compactados que contienen 100 mg ó 50 mg de la 2-hidroxiflutamida por g del hemi-hidrato de sulfato de calcio del polvo de partida. Ya sea los granos se incorporan en un pasta de agua de sulfato de calcio curado (X, Y) o los granos solos se prueban en una agua basada en las colocaciones de prueba liberadas in vitro (Z) .

Los granos compactados se manufacturaron como en el ejemplo 6 usando presión isostática en 200 MPa seguido por el molido del material densificado. Los granos se tamizaron para el tamaño de 125-500 micrones, y estos contienen 50 mg ó 100 mg de 2-hidroflutamida por gramo del hemi-hidrato de sulfato de calcio también como en el ejemplo 6. Los lotes de polvo que contienen 2.5 g de los granos molidos (con 50 ó 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida) y 0.5 g de hemi-hidrato de sulfato de calcio no compactado (sin 2-hidroxiflutamida) se prepararon. El polvo se mezcló con 3.5 mi de agua que contiene 1% de ácido acético y 1% de metil celulosa, formando una pasta la cual se divide en 5 unidades separadas y se deja para curar. Así cada muestra contiene 0.5 g de los granos densificados y 1.0 g del sulfato de calcio no densificado. Las muestras se prepararon de los granos con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida así contiene un total de 50 mg hasta 2-hidroxiflutamida; y las muestras se prepararon con los granos que contienen 50 mg/g para mantener un total de 25 mg de 2-hidroxiflutamida . Las muestras seleccionadas para las pruebas de liberación son: X: Granos de sulfato de calcio densificados con 50 mg/g de 2-hidroxiflutamida en una matriz de pasta de sulfato de calcio hidratado. Y: Granos de sulfato de calcio densificados con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida en una matriz de pasta de sulfato de calcio hidratada. Z: Los granos compactados con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida analizada sola, sin encargar en una matriz del agente cerámico). Un total de 0.5 g de los granos (así contiene 50 mg de 2-hidroxiflutamida) se probó. Para las pruebas de liberación in Vitro, las muestras se colocaron en los recipientes de cristal que contienen 100 mi de solución salina de NaCl estéril (9 mg/ml) incubada en un baño de agua a 37°C por hasta 30 días. Un intervalo predeterminado de 4 mi de la solución se colectó y se substituyó con 4 mi de la solución salina estéril fresca. Las muestras de la solución salina se cuantificaron con respecto a la concentración de 2-hidroflutamida por usar un método de cromatografía CL-EM-EM analítica.

Resul tados Se observa en la figura 7 que todas las muestras de liberación de 2-hidroxiflutamida en una relación la cual es inicialmente alta y la cual cae a un nivel bajo después de los primeros 15-20 días. Todavía después de 30 días una parte considerable de la 2-hidroxiflutamida todavía se queda en el portador del agente cerámico. Las características de la relación de liberación son aproximadamente similares para tanto las muestras de dos fases, aunque la muestra atrapa la concentración alta de la 2-hidroxiflutamida que tiene liberación de una menor producción de la carga del fármaco total. Los granos libres liberados en una relación alta inicialmente durante los primeros 5-10 días, de aquí en adelante la relación es igual a la relación de las muestras compuestas hasta alrededor de 30 días. Ilustrando así que la matriz curada que rodea los granos densificados reduce la relación de liberación durante alrededor de los primeros 10 días, y tal vez también en una perspectiva de alrededor de 30 días . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método caracterizado porque comprende las etapas de: i) mezclar uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles con una o más substancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas, ii) densificar la mezcla obtenida en i) al aplicar una presión externa, iii) hidratar el agente cerámico durante la densificación en la etapa ii) por agregar agua a la mezcla resultante de la etapa i) en una cantidad correspondiente desde alrededor de 20% hasta alrededor de 120% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente uno o más agentes cerámicos, por lo cual un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado se obtiene con una porosidad de al menos 10%.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agua se agrega previo a la densificación .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque uno o más agentes cerámicos son al menos parcialmente hidratados previo a la densificación en la etapa ü) ·
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agua se agrega durante la densificación en la etapa ii) .
5. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cantidad del agua agregada corresponde a al menos alrededor de 105%, tal como más de alrededor de 100% o como máximo de 110% de la cantidad correspondiente a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente uno o más agentes cerámicos .
6. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cantidad de agua agregada corresponde a al menos alrededor de 30% tales como, por ejemplo, al menos alrededor de 40%, al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 85% de la cantidad correspondiente a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente uno o más agentes cerámicos .
7. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cantidad de agua agregada está en un intervalo correspondiente desde 90% hasta 110% de la cantidad correspondiente a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente uno o más agentes cerámicos .
8. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agua que se agrega en la etapa ii) comprende un medio acuoso.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porgue el medio acuoso comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxilico.
10. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque el medio acuoso elimina la curación de uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles .
11. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la mezcla de la etapa i) y/o el agua en la etapa iii) comprende otras sustancias activas, aditivos u otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar la micro-estructura y la relación de liberación.
12. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la adición del agua tiene lugar como máximo 2 horas antes de la densificación, tal como máximo de alrededor de 1.5 hora, como máximo alrededor de 1 hora, como máximo alrededor de 30 minutos, como máximo alrededor de 20 minutos, como máximo alrededor de 15 minutos, como máximo alrededor de 10 minutos, como máximo alrededor de 5 minutos, como máximo alrededor de 2 minutos, como máximo alrededor de 1 minuto, como máximo alrededor de 30 segundos, como máximo alrededor de 15 segundos, como máximo alrededor de 10 segundos o como máximo alrededor de 5 segundos .
13. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la presión externa se proporciona por la presión uniaxial y/o isostática .
14. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la presión externa aplicada en el etapa ii) es de al menos 20 MPa, tal como al menos 50 MPa, al menos 80 MPa, al menos 100 MPa, al menos 150 MPa, al menos 200 MPa, al menos 205 MPa o al menos 300 MPa.
15. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la presión externa se aplica durante un periodo de al menos 10 minutos tal como, por ejemplo, al menos 15 minutos, al menos 20 minutos, al menos 25 minutos, al menos 30 minutos o al menos 45 minutos .
16. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende una etapa iv) de post-hidratar el agente cerámico densificado y al menos parcialmente hidratado.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad total del agua usada para hidratar uno o más agentes cerámicos corresponde a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles ±10%.
18. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque comprende una etapa previa a la etapa i) de reducir la media de tamaño de partícula del agente cerámico hidratable y biorreabsorbibles .
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la media de tamaño de partícula del agente cerámico hidratable y biorreabsorbibles se reduce como máximo alrededor de 10 um, tal como máximo alrededor de 8 um, lo máximo alrededor de 7 um, lo máximo alrededor de 6 um o lo máximo alrededor de 4 um.
20. El método de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque la reducción en el tamaño de la partícula se realiza al moler uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles .
21. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende una etapa de granular uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles previo a la etapa i).
22. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende una etapa de formar la mezcla obtenida en la etapa i) por ejemplo, moldeo, granulado o presurizado previo a someter la mezcla a la etapa ii) .
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la mezcla obtenida en la etapa i) se granula, por ejemplo, por granulación congelada, granulación humectante, granulación seca o similares.
24. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se agregan en la etapa i) .
25. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado obtenido tiene una porosidad de como máximo alrededor de 10%, tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 5%, como máximo alrededor de 3%, como máximo alrededor de 2% o como máximo alrededor de 1%.
26. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado obtenido tiene un tamaño de poro de como máximo alrededor de 100 nm tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 75 nm, como máximo alrededor de 50 nm o como máximo alrededor de 10 nm.
27. Una composición del método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles son agentes cerámicos no hidratados, hidratados, semi-hidratados o parcialmente hidratados seleccionados del grupo que consiste de sulfato de calcio tal como, por ejemplo, sulfato de a-calcio, sulfato de ß-calcio; hemihidrato de sulfato de calcio; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario y silicato de bario y mezclas de los mismos.
28. La composición del método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o más agentes cerámicos hidratables y biorreabsorbibles son sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semi-hidratado o parcialmente hidratado tal como sulfato de a-calcio, sulfato de ß-calcio o hemi-hidrato de sulfato de calcio o mezclas de los mismos.
29. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente cerámico hidratable y biorreabsorbibles es hemi-hidrato de sulfato de calcio y la cantidad total de agua usada para hidratar el agente cerámico durante y/o después de emplear la presión externa es como máximo 1.5±0.015 equivalentes molares de agua .
30. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente cerámico hidratable y biorreabsorbibles es hemi-hidrato de sulfato de calcio y la cantidad total de agua empleada en la etapa iii) es como máximo de 1.5 equivalentes molares de agua tal como, por ejemplo, desde alrededor de 0.5 hasta 1.5 equivalentes molares, desde alrededor de 0.75 hasta 1.5 equivalentes molares, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1.5 equivalentes molares.
31. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una o más substancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas se dispersan en el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado.
32. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una o más substancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas se dispersan homogéneamente en el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado .
33. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno o más agentes cerámicos altamente densificados y al menos parcialmente hidratados en su totalidad o al menos parcialmente encapsula una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas.
34. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas se absorben en uno o más productos hidratables y biorreabsorbibles previo a la etapa ii) y iii) .
35. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas empleadas en la etapa i) son una sustancia activa adecuada para uso en una enfermedad o condición relacionada con la próstata.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la sustancia activa es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti-andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un anti-estrógeno o un derivado del mismo, un gestageno o un derivado del mismo, un anti-gestageno o un derivado del mismo, un oligonucleótido, un progestageno o un derivado del mismo, una hormona de liberación de gonadotropina o un análogo o derivado del mismo, un inhibidor de gonadotropina o un derivado del mismo, un inhibidor de enzima adrenal y/o de próstata, un eflujo de la membrana y/o proteína del transporte de la membrana, un modulador del sistema inmune, un inhibidor de angiogénesis , o combinaciones de los mismos.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el anti-andrógeno es flutamida, hidroxi-flutamida, ciproteron, nilutamida o bicalutamida o similares.
38. El método de conformidad con. cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia activa es una combinación de un anti-andrógeno y una hormona de liberación de gonadotropina o un análogo del mismo .
39. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activa es flutamida o hidroxiflutamida .
40. Un método para la preparación de una composición farmacéutica caracterizado porque comprende mezclar un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado obtenido como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1-39 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
41. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado obtenible por el método definido en cualesquiera de las reivindicaciones 1-40.
42. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1-40.
43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 41 ó 42, caracterizada porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado, el cual contiene al menos una parte de la sustancia activa, está en la forma de varillas, cilindros, comprimidos, perlas o en una forma de partículas.
44. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-43, caracterizada porque el fármaco cargado de la sustancia activa en el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado es como máximo de alrededor de 50% p/p tal como, por ejemplo, como máximo alrededor de 40% p/p, como máximo alrededor de 35% p/p, como máximo alrededor de 30% p/p, como máximo alrededor de 25% p/p o como máximo alrededor de 20% p/p.
45. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-44, caracterizada porque la una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas contienen el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado son una sustancia activa adecuada para uso en una enfermedad o condición relacionada con la próstata.
46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la sustancia activa es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti-andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un anti-estrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un anti-gestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido , un progestágeno o un derivado del mismo, una hormona de liberación de gonadotropina o un análogo o derivado del mismo, un inhibidor de gonadotropina o un derivado del mismo, un inhibidor de enzima adrenal y/o de próstata, una proteína de eflujo de membrana y/o transporte de membrana, un modulador del sistema inmune, un inhibidor de angiogénesis , o combinaciones de los mismos.
47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el anti-andrógeno es flutamida, hidroxi-flutamida, ciproteron, nilutamida o bicalutamida o similares.
48. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-47, caracterizada porque la sustancia activa es una combinación de un anti-andrógeno y una hormona de liberación de gonadotropina o un análogo de la misma .
49. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-48, caracterizada porque la sustancia terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activa en el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado es flutamida o hidroxiflutamida .
50. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-49, caracterizada porque la composición además contiene una segunda parte que comprende un agente cerámico biorreabsorbible, la cual al menos parcialmente rodea el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado.
51. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-50, caracterizada porque la composición además contiene una segunda parte que comprende un agente de gelificacion o de expansión, la cual al menos parcialmente rodea el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado.
52. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-51, caracterizada porque la composición además contiene una segunda parte que comprende una combinación de un agente cerámico hidratable y biorreabsorbible y un agente de gelificacion o de expansión, la cual al menos parcialmente rodea el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado.
53. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-52, caracterizada porque la segunda parte está en la forma de una película o recubierta .
54. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizada porque la segunda parte está en la forma de matriz, la cual rodea una o múltiples unidades del agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado.
55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50-54, caracterizada porque la segunda parte además contiene un medio acuoso.
56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51-55, caracterizada porque el agente de gelificación o de expansión se selecciona del grupo que consiste de: ácido algínico, alginatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (Ac-Di-Sol), crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa de substitución baja (L-HPC) , celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, ácido poliacrílico, policarbofilo, polietilen glicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona, plasdona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio (Explotab) , y almidones, dextrano, ácido hialurónico, y mezclas de los mismos.
57. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-56, caracterizada porque la segunda parte comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxilico.
58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el medio acuoso comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxilico .
59. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-58, caracterizada porque el agente cerámico biorreabsorbible es un agente cerámico no hidratado, hidratado o semi-hidratado seleccionado del grupo que consiste de sulfato de calcio tal como, por ejemplo, sulfato de -calcio, sulfato de ß-calcio; hemi-hidrato de sulfato de calcio; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario; y mezclas de los mismos.
60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el agente cerámico biorreabsorbible es sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semi-hidratado o parcialmente hidratado tal como, por ejemplo, sulfato de a-calcio, sulfato de ß-calcio o hemihidrato de sulfato de calcio, o mezclas de los mismos.
61. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-60, caracterizada porque la segunda parte comprende además una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas.
62. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-61, caracterizada porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado está en una forma particular, la cual se incrusta en la segunda parte.
63. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 50-62, caracterizada porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado está en una forma en partícula, la cual se cubre con una película o recubierta de la segunda parte .
64. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-63, caracterizada porque el agente cerámico altamente densificado y al menos parcialmente hidratado se cubre con una película o recubierta que comprende una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o de diagnóstico activas.
65. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-64, caracterizada porque está en la forma semi-sólida o sólida.
66. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 41-65, caracterizada porque es para uso parenteral .
67. Un método para tratar enfermedades o condiciones, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica, como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 41-66, a un paciente que necesita del mismo.
68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la condición o enfermedad se relaciona con la próstata.
69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la enfermedad es hiperplasia de la próstata, cáncer de próstata o prostatitis.
70. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 67-69, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra parenteralmente.
71. Un kit, caracterizado porque comprende dos o más componentes , en donde un primer componente que comprende un agente cerámico altamente densificado y biorreabsorbible como se obtiene por el método definido en cualesquiera de las reivindicaciones 1-40, y el segundo componente comprende agua .
72. El kit de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el agua está comprendida en un medio acuoso, que comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico.
73. El kit de conformidad con la reivindicación 71 ó 72, caracterizado porque comprende un medio acuoso, que comprende un agente de gelificación o de expansión.
74. El kit de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 71-73, caracterizado además porque comprende las instrucciones para uso.
75. El kit de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque comprende tres componentes, en donde un primer componente comprende un agente cerámico altamente densificado y biorreabsorbible como se obtiene por el método definido en cualesquiera de las reivindicaciones 1-40, el segundo componente comprende un primer medio acuoso que opcionalmente comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico, y el tercer componente que comprende un agente de gelificación o de expansión opcionalmente en un segundo medio acuoso .
76. El kit de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 71-75, caracterizado porque se utiliza en la preparación de un producto listo para usarse que comprende una composición como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 41-66.
77. El kit de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado además porque comprende un dispositivo para la aplicación del producto listo para usarse.