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MX2008011660A - Carboxamidas heterobiciclicas como inhibidores para cinasas. - Google Patents

Carboxamidas heterobiciclicas como inhibidores para cinasas.

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Publication number
MX2008011660A
MX2008011660A MX2008011660A MX2008011660A MX2008011660A MX 2008011660 A MX2008011660 A MX 2008011660A MX 2008011660 A MX2008011660 A MX 2008011660A MX 2008011660 A MX2008011660 A MX 2008011660A MX 2008011660 A MX2008011660 A MX 2008011660A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
methyl
amino
yloxy
Prior art date
Application number
MX2008011660A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Bold
Andrea Vaupel
Carole Pissot Soldermann
Paul W Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008011660A publication Critical patent/MX2008011660A/es

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Abstract

La invención se refiere a novedosos compuestos de la fórmula (ver fórmula (I)) y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, y al uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína, en especial de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales.

Description

CARBQXAMIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INHIBIDORES PARA CINASAS La invención se refiere a compuestos de bicíclicos sustituidos en ambos anillos de la Fórmula I, y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, y al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especia de enfermedades proliferativas, tales como en particular enfermedades tumorales. Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina, o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad de cinasa de proteína de tipo silvestre o mutada aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de inhibidores de cinasa de proteína. En vista del gran número de cinasas de proteína y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula I muestran inhibición de un número de cinasas de proteína. Los compuestos de la Fórmula I, descritos más adelante con detalle, muestran en especial la inhibición de una o más de las siguientes cinasas de proteína: Las cinasas EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Ftaf, el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y más especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2. Los compuestos de la Fórmula I también inhiben además a los mutantes de estas cinasas. En vista de estas actividades, los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, especialmente las mencionadas. Los compuestos estructuralmente relacionados se han descrito en la Publicación Internacional Número WO2006/059234.
La invención se refiere en especial a compuestos de la Fórmula I: en donde: es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonil-amino, amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino, piperazinil-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, hidrazino, mono-, hidrazino sustituido por di- o tri-(alquilo inferior), R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-p¡razolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; o es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o en donde: es halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino o hidroxi-alquilo inferior, y R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior-piperazinilo, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, amino-piperidinilo, alcoxilo inferior-carbonil-amino-piperidinilo, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo, N-mono- o N , N-di-alquilo inferió r-amino-pirrolidinil-alqui lo inferior, 1 , 1 -dióxido-4-tiomorfolinilo, y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; A, B y X se seleccionan independientemente a partir de C(R3) o N, con la condición de que no más de uno de A, B y X es N; R3 es alquilo inferior, halógeno o hidrógeno; Y es O, S, S(O), S(0)2, CH2 o CH2-CH2; y ^ ^ es cualquiera de: 0-CH2-N (en donde O está en el lugar de Q y N en el lugar de Z), o CH=CH-N = C en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z; o CH=CH-CH=C en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z en la fórmula I, respectivamente; W está ausente o es alquileno inferior, en especial CH2, CH2-CH2 o CH -CH2-CH2; con la condición de que: si uno de A, B y X es N, e Y es O, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es hidroxi-alquilo inferior, y al mismo tiempo, R2 es fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y halo-alcoxilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que: si uno de A, B y X es N e Y es CH2, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: es halógeno, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino o alcoxilo inferior-carbonil-amino, y R2 es fenilo que está sustituido por dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, y alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que: si X es CH, A es CH, B es N, Y es O, y W y Q Z son como se definen anteriormente, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: fí^ es alcoxilo inferior-carbonilo o alcanoílo inferior, y R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por halógeno, y en la posición 3 por halo-alquilo inferior; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa y/o proliferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano, y al uso de un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de cinasa. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, en especial para el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de cinasa, a un proceso para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, y a materiales de partida e intermediarios novedosos para su fabricación. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera (en donde las modalidades preferidas se pueden definir reemplazando una o más y hasta todas las expresiones o símbolos generales con definiciones más específicas o más preferidas dadas en la presente): En la fórmula I, se prefieren los siguientes significados de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o sub-combinación. El término "inferior" se refiere a una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada o recta. Alquilo inferior, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. El término "inferior" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada o recta. Alquilo inferior, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Alcoxilo inferior-alquilo inferior es de preferencia metoxi-metilo. Alquilo inferior-sulfonil-amino es de preferencia metil-sulfonil- amino (H3C-S(=0)2-NH-). N-mono- o (el preferido) N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino es de preferencia 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-amino o 3-(N,N-dimetil-amino)-propil-amino. N-Mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino es de preferencia metil-amino-carbonil-amino. Piperazinil-alquilo inferior-amino o N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino es de preferencia piperazino-metil- ó 3-piperazino-propil-amino, el cual está insustituido o de preferencia sustituido en el átomo de nitrógeno en la posición 4 por metilo o etilo. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior es de preferencia 4-ciclopropil-piperazin-1 -il-metilo. Hidrazino está de preferencia insustituido. En fenilo que está sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior, los sustituyentes de preferencia están enlazados en la posición 3 y/o en la posición 4 (posición meta y/o para). Piperazinil-alquilo inferior es de preferencia piperazino-metilo. Alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior es de preferencia 4-metil- o 4-etil-piperazino-metilo. Piperidinil-alquilo inferior es de preferencia piperidin-4-il-metilo, más preferiblemente alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior es de preferencia 1 -metil-piperidin-4-il-metilo. Piperidiniliden-alquilo inferior es de preferencia piperidin-4-iliden-metilo, más preferiblemente alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior es de preferencia 1 -metil-piperidin-4-iliden-metilo. Piperidiniloxilo es de preferencia piperidin-4-iloxilo, más preferiblemente alquilo inferior-piperidiniloxilo es de preferencia 1-metil-piperidin-4-iloxilo. Pirrolidinilo es de preferencia pirrolidino, amino-pirrolidinilo es de preferencia 3-amino-pirrolidino, y más preferiblemente, N-mono- o en especial N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo es de preferencia 3-(N-mono- o de preferencia N,N-dimetil-amino)-pirrolidino. 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior es de preferencia 9-metil-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-metilo. cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es de preferencia ciclopropilo. Halo es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor o cloro. En halo-alquilo inferior, pueden estar presentes uno o más átomos de halógeno, en especial flúor - se prefiere trifluoro-metilo o difluoro-metilo. En halo-alcoxilo inferior, pueden estar presentes uno o más átomos de halógeno, en especial flúor - se prefiere trifluoro-metoxilo. En 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo, 2H-pirazolilo es de preferencia 2H-pirazol-3-ilo, y el alquilo inferior (de preferencia terbutilo) de preferencia está enlazado al 2H-pirazolilo en la posición 5, el alcoxilo inferior-fenilo (de preferencia 4-metoxi-fenilo) o el alcoxilo inferior-fenil-fenilo (de preferencia 4-(4-metoxi-fenil)-fenilo) en la posición 2 (en el átomo de nitrógeno). En fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior (de preferencia metilo), cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (de preferencia ciclopropilo), halógeno (de preferencia cloro o flúor), halo-alquilo inferior (de preferencia trifluoro-metilo), halo-alcoxilo inferior (de preferencia trifluoro-metoxilo), o por alcoxilo inferior (de preferencia metoxilo), los sustituyentes de preferencia están enlazados en la posición 3 y/o en la posición 4 del fenilo (posición meta o para).
En 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo (de preferencia 4-fluoro-fenilo) y alquilo inferior (de preferencia terbutilo), el 2H-pirazolilo es de preferencia 2H-pirazol-3-ilo, y el alquilo inferior de preferencia está enlazado al 2H-pirazolilo en la posición 5, y al halo-fenilo en la posición 2 (en el átomo de nitrógeno). Alquilo inferior-amino es de preferencia metil-amino. Alcanoilo inferior-amino es de preferencia acetil-amino. Alcoxilo inferior-carbonil-amino es de preferencia metoxi-carbonil-amino, isobutoxi-carbonil-amino o terbutoxi-carbonil-amino. Hidroxi-alquilo inferior o alcanoilo inferior es de preferencia hidroxi-metilo. De preferencia, uno de A, B y X es N, y los otros son CH. Más preferiblemente, uno de A y B es N, y el otro y X son CH. Y es de preferencia O, S, S(O), S(0)2 o CH2, más preferiblemente O o CH2. W de preferencia está ausente. Se prefiere un compuesto de la fórmula IA: compuesto de la fórmula IB compuesto de la fórmula IC en donde R(, R2, X, A, B, y W en las fórmulas IA a IC (todas las cuales caen bajo la fórmula I), son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o en cada caso, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere un compuesto de la fórmula IA: ("A); en donde R1 es halógeno o alquilo inferior-amino, y R2 es fenilo, el cual está di-sustituido por halógeno, y halo-alquilo inferior, o en cada caso, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la invención pertenece a un compuesto de la fórmula IA en donde R1 es cloro, o metil-amino, y R2 es fenilo, el cual está disustituido por un halógeno que es cloro o flúor y trifluoro-metilo. Se prefiere un compuesto de la fórmula IB: en donde R1 es hidroxilo, halógeno, amino, alquilo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino, alquilo inferior-carbonil-amino, alcoxilo inferior-carbonilo, alquilo inferior-sulfonil-amino, N-mono-alquilo inferior-amino-carbonil-amino, alcoxilo inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, Y es C u O, A y B se seleccionan independientemente a partir de CH o N, con la condición de que no más de uno de A y B es N; R2 es fenilo, el cual está mono-sustituido por halo-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilo inferior, fenoxilo, alquilo inferior-piperazinilo, halo-alcoxilo inferior, alquilo in fe rio r- pipe razinil- alquilo inferior; R2 es fenilo, el cual está disustituido por alquilo inferior, o por alcoxilo inferior o por un sustituyente que es halo-alquilo inferior, y el segundo sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-oxilo, alquilo inferior piperidinil-alquilo inferior, 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo, N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, alquilo inf erior-imidazolilo, alcoxilo inferior-carbonil-amino-piperidinilo, y amino-piperidinilo; R2 es pirazolilo, el cual está disustituido por un sustituyente de alquilo inferior y un sustituyente seleccionado a partir de alcoxilo inferior-fenilo o halo-fenilo. (Ejemplos 19 a 22). Se prefiere un compuesto de la fórmula IB en donde cuando R2 es fenilo disustituido, uno de los sustituyentes es trifluoro-metilo. Se prefiere un compuesto de la fórmula IC: en donde R1 es alquilo inferior-carbonil-amino, y R2 es 2H-pirazolilo que está sustituido por alquilo inferior, y por alcoxilo inferior-fenilo, o en cada caso, un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonil-amino, amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-d¡-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-d¡-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino, piperazinil-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, hidrazino, mono-, hidrazina sustituida por di- o tri-(alquilo inferior); R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; y A, B, X, Y, Q Z, W y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior-amino, o N-mono- o ,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, y R2 es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: fí-i es halógeno, piperazinil-alquilo inferior-amino o N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, y R2 es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino o hidroxi-alquilo inferior, y R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es hidroxi-alquilo inferior o de preferencia alcoxilo inferior-alquilo inferior; R2 es fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y halo-alcoxilo inferior, uno de A, B y X es N, los otros son CH2; y Y es O. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: es halógeno, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino o alcoxilo inferior-carbonil-amino, y R2 es fenilo que está sustituido por dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, y alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, uno de A, B y X es N y los otros son CH2, y Y es CH2. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: es alcoxilo inferior-alquilo inferior, R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inf erior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o ?,?-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; o es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: F¡! es alcoxilo inferior-carbonilo o alcanoílo inferior; R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por halógeno, y en la posición 3 por halo-alquilo inferior; X es CH; B es N; Y es O. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: en donde es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonil-amino, amino-alquilo inferior-amino, N-mono-o N ,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino, piperazinil-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, hidrazino, mono-, hidrazino sustituido por di- o tri-(alquilo inferior), R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; o es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o es 2H-pirazol¡lo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o en donde: Ri es halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino o hidroxi-alquilo inferior, y R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; A, B y X se seleccionan independientemente a partir de C(R3) o N, con la condición de que no más de uno de A, B y X es N; R3 es alquilo inferior, halógeno o hidrógeno; Y es O, S, S(O), S(0)2, CH2 o CH2-CH2; y Q Z es cualquiera de: 0-CH2-N (en donde O está en el lugar de Q y N en el lugar de Z), o CH=CH-N = C en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z; o CH = CH-CH=C en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z en la fórmula I, respectivamente; W está ausente o es alquileno inferior, en especial CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2; con la condición de que si uno de A, B y X es N, e Y es O, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es hidroxi-alquilo inferior, y al mismo tiempo, R2 es fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y halo-alcoxilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que si uno de A, B y X es N e Y es CH2, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: es halógeno, amino, alquilo ¡nferior-amino, alcanoílo inferior-amino o alcoxilo inferior-carbonil-amino, y R2 es fenilo que está sustituido por dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, y alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que si X es CH, A es CH, B es N, Y es O, y W y Q Z son como se definen anteriormente, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es alcoxilo inferior-carbonilo o alcanoílo inferior, y R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por halógeno, y en la posición 3 por halo-alquilo inferior; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades, y similares, esto pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. En vista de la estrecha relación entre los compuestos de la Fórmula I en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos de la Fórmula I, los tautómeros, o las mezclas tautoméricas, y sus sales, cualquier referencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a estos compuestos debe entenderse para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, a las mezclas tautoméricas de estos compuestos, a los N-óxidos de estos compuestos o a las sales de cualquiera de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar presentes en los casos en donde el amino o el hidroxilo se enlacen con átomos de carbono que estén enlazados con átomos adyacentes mediante dobles enlaces (por ejemplo, tautomerismo de queto-enol o de imina-enamina). Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la presente invención que estén opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los isómeros puros. Las sales de preferencia son las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico, o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoro-acético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico, o con aminoácidos, tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan-, o 2-hidroxi-etan-sulfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- o poli-adición de ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como mono-aminas terciarias, por ejemplo trietil- amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ?,?'-dimetil-piperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como los compuestos que se utilizan además como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para propósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Los términos "tratamiento" o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, paliativo, curador, de alivio de los síntomas, reductor de los síntomas, regulador de cinasa, y/o inhibidor de cinasa) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante. Cuando subsiguientemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), esto incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, métodos de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, el uso de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, y uno o más compuestos de la Fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa de proteína, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para el "uso" de un compuesto de la Fórmula I, se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de cinasa de proteína (significando "dependiente" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") mencionadas en la presente, en especial las enfermedades proliferativas mencionadas en la presente, más especialmente cualquiera o más de estas u otras enfermedades que dependan de una o más de las cinasas c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf, tales como en especial B-Raf, el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs), Lck, Hck, y más especialmente los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-Rs), tales como en particular VEGF-R2, o un mutante de cualquiera o más de los mismos, y un compuesto de la Fórmula I, por consiguiente, se puede utilizar en el tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, en especial una enfermedad que dependa de una o más de las cinasas mencionadas anteriormente y más adelante, en donde (en especial en el caso de las cinasas aberrantemente altamente expresadas, constitutivamente activadas, y/o mutadas) esta enfermedad dependiente de cinasa depende la actividad de una o más de las cinasas mencionadas, o de las sendas que involucran. Los compuestos de la Fórmula I tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de cinasa de proteína, por ejemplo como fármacos para tratar las enfermedades proliferativas. La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de la cinasa de proteína tirosina c-Abl, se puede demostrar como sigue: Se lleva a cabo un ensayo enzimático in vitro en placas de 96 pozos, como un ensayo de enlace de filtro descrito por Geissler y colaboradores, en Cáncer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio de cinasa marcado con His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores, en J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Una proteína de 37 kD (cinasa c-Abl) se purifica mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones, con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la cinasa c-Abl es >90 por ciento, como se juzga mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de microlitros): cinasa c-Abl (50 nanogramos), Tris«HCI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, Na3V04 10 µ?, DTT 1 mM, y 0.06 µCi ensayo de [?33?]-??? (ATP 5 µ?), utilizando 30 microgramos/mililitro de poli-Ala, Glu, Lys, Tyr-6:2:5:1 (poli-AEKY, Sigma P1152), en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción a una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3P04 al 0.5 por ciento (cuatro veces), y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la Fórmula I muestran valores IC50 de inhibición en el intervalo de 0.001 a 100 µ?, usualmente entre 0.05 y 5 µ?. La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar mediante un ELISA de captura como sigue: La línea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtiene de J. Griffin (Bazzoni y colaboradores, J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao y colaboradores, Blood 90, 4687-9 (1997)). Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl con una cinasa abl constitutivamente activa e independientemente del factor de crecimiento proliferativo. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; Cat. # 1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de procesamiento congelando alícuotas de 2x106 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento) (SIGMA, D-2650). Después de la descongelación, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasos para los experimentos. Se utiliza el dominio de anticuerpo SH3 anti-abl, Cat. #06-466 de Upstate Biotechnology, para el ELISA. Para la detección de la fosforilación de bcr-abl, se utiliza el anticuerpo anti-fosfotirosiha Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (Cat. #03-7722). Como un compuesto de comparación y referencia, se utiliza la (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina, en la forma de la sal de metan-sulfonato (monomesilato) (STI571) (comerciado como Gleevec® o Glivec®, Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1:100 y 1:10), para proporcionar una concentración inicial de 10 µ?, seguido por la preparación de diluciones triples en serie en el medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento. Los compuestos de prueba de la Fórmula I se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl en 50 microlitros por pozo, en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de las diluciones triples en serie de los compuestos de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba está en el intervalo, por ejemplo, de 5 µ? bajando hasta 0.01 µ?. Las células no tratadas se utilizan como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckman GPR), y por la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células no granuladas. Los gránulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris 50 mM/HCI, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados a -20°C hasta su uso. El anticuerpo de dominio SH3 anti-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, en placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar tres con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST), y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro, Cat. #TB 232010), los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento, durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por una incubación con 50 microlitros de los lisados de las células no tratadas o tratadas con los compuestos de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar tres veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos a 0.5 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, Cat. #3095). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato de AP, CPDStar RTU con Emerald II. Las placas ahora selladas con los selladores de placas Packard Top SealMR-A (Cat. #6005185), se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilación de Microplacas Packard TopCount (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, 50 microlitros de los lisados de las células cultivadas, tratadas, y lisadas en las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente desde estas placas hasta las placas ELISA que se recubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio SH3 policlonal anti-abl de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración del AB PY20 (AP) anti-fosfotirosina se puede reducir hasta 0.2 microgramos/mililitro. El lavado, bloqueo, e incubación con el sustrato luminiscente son como anteriormente. La cuantificación se logra como sigue: Se calcula la diferencia entre la diferencia de ELISA (conteos por segundo) obtenida con los lisados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular), y se toma como el 100 por ciento que refleja la proteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto en sobre la actividad de la cinasa bcr-abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para la IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante ínter- o extrapolación gráfica. Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de 10 nM a 20 µ?. La inhibición de la fosforilación de Bcr-Abl o Bcr-Abl T315I se puede determinar mediante el mismo formato de ELISA de captura como sigue: La línea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp210Bcr/Ab¡ (32D-bcr/abl) se obtiene de J Griffin (Bazzoni y colaboradores, J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao y colaboradores, Blood 90., 4687-9 (1997)). Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl con una cinasa abl constitutivamente activa, y proliferan independientemente del factor de crecimiento. La línea celular progenitora mieloide de murino Ba/F3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl T315I, pCI-neo (Vector de Expresión de Mamífero; Promega (#E1841)) se obtiene de J Griffin (Weisberg y colaboradores Blood Octubre 26, 2006 [Publicación Electrónica antes de impresión]. Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl que lleva la mutación T315I dentro de la cinasa abl constitutivamente activa, y proliferan independientemente del factor de crecimiento. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; cat # 1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de trabajo mediante la congelación de alícuotas de 2 x 106 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (SIGMA, D-2650). Después de descongelar, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasos para los experimentos. Se utiliza el dominio SH3 del anticuerpo anti-abl, cat. # 06-466 de Upstate Biotechnology para el ELISA. Para la detección de la fosforilación de bcr-abl, se utiliza el anticuerpo Ab PY20 anti-fosfotirosina, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat. # 03-7722). Como los compuestos de comparación y de referencia, se utilizan NVP-AMN107 o nilotinib (Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo para proporcionar una concentración inicial de 20 ó 6 µ?, seguido por la preparación de diluciones triples en serie en un medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento. Los compuestos de prueba de la fórmula I se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl o Ba/F3 bcr/abl T315I en 50 microlitros por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de diluciones triples en serie del compuesto de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba está en el intervalo, por ejemplo, de 10 µ? bajando hasta 0.01 µ?. Las células no tratadas se utilizan como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckman GPR), y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover cualquiera de las células granuladas. Los gránulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4, sodio cloruro 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan a -20°C hasta su uso. El anticuerpo de dominio SH3 anti-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, en placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar 3 veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato que contiene Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST) y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro, Cat. # TB 232010), los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por incubación con 50 microlitros de lisados de células no tratadas o tratadas con el compuesto de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar 3 veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos hasta 0.5 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, cat. # 3095). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato de AP, CPDStar RTU con Emerald II. Las placas ahora selladas con selladores de placas Packard Top SealMR-A (cat. # 6005185) se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Microplacas Packard Top Count (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, 50 microlitros de los lisados de las células cultivadas, se tratan y se lisan en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente desde estas placas hasta las placas ELISA que se cubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio policlonal anti-abl-SH3 de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración de la anti-fosfotirosina AB PY20 (AP) se puede reducir hasta 0.2 microgramos/mililitro. El lavado, el bloqueo, y la incubación con el sustrato luminiscente son como en lo anterior. La cuantificación se logra como sigue: Se calcula la diferencia entre la lectura del ELISA (CPS) obtenida para los lisados de las células no tratadas y la lectura para los antecedentes del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular), y se toma como el 100 por ciento, reflejando la proteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto sobre la actividad de la cinasa bcr-abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para la IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante ínter- o extrapolación gráfica. Los compuestos de la fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de 20 nM a 10 µ?. La eficacia de los compuestos de la Fórmula I como inhibidores de la actividad de la cinasa de tirosina c-Kit y PDGF-R, se puede demostrar como sigue: BaF3-Tel-PDGFRbeta y BaF3-KitD816V son derivados celulares de linfoma de células proB de murino BaF3 [la línea celular BaF3 está disponible en la Germán Collection of Microorganisms and Cell Culture (DSMZ) (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares), Braunschweig, Alemania], que se han hecho independientes de IL-3 mediante la transducción estable con PDGFR -R de tipo silvestre activado por fusión con Tel (Golub T. R. y colaboradores, Cell 77(2):307-316, 1994), o c-kit activada por mutación con D816V, respectivamente. Las células se cultivan en RPMI 1640 (Animed #1-14F01 -I), complementado con L-glutamina al 2 por ciento (Animed #5-10K50-H), y suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS, Animed #2-01 F16-I). Las células BaF3 de tipo silvestre no transfectadas se mantienen en el medio anterior más 10 unidades/mililitro de IL-3 (interleucina-3 de ratón, Roche #1380745). Las células se diluyen en un medio fresco hasta una densidad final de 3x105 células por mililitro, y se siembran alícuotas de 50 microlitros en placas de 96 pozos (1.5 x 104 células por pozo). Se agregan 50 microlitros de soluciones del compuesto 2 veces. Como un control interno, se utiliza rutinariamente el inhibidor de cinasa PKC412. Las células de control tratadas con sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.1 por ciento) sirven como la referencia de crecimiento (establecida como un crecimiento del 100 por ciento). En adición, se determina rutinariamente un valor en blanco de la placa, en un pozo que contiene solamente 100 microlitros del medio, y sin células. Las determinaciones de IC50 se llevan a cabo basándose en ocho diluciones en serie triples del compuesto de prueba, empezando en 10 µ?. En seguida de la incubación de las células durante 48 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento, se evalúa el efecto de los inhibidores sobre la viabilidad celular mediante el ensayo de reducción de tinte de sal sódica de resazurina (comercialmente conocido como ensayo de AlamarBIue), básicamente como se describe previamente (O'Brien J. y colaboradores, Eur. J. Biochem. 267:5421-5426, 2000). Se agregan 10 microlitros de AlamarBIue por pozo, y las placas se incuban durante 6 horas a 37°C y con C02 al 5 por ciento. Posteriormente, se mide la fluorescencia utilizando un lector de placas de 96 pozos Gemini (Molecular Devices), con las siguientes posiciones: Excitación de 544 nanómetros, y Emisión de 590 nanómetros. Los datos brutos adquiridos se exportan al formato de archivo Excel. Para el análisis de los datos, el valor en blanco de la placa se sustrae de todos los puntos de datos. El efecto anti-proliferativo de un compuesto mediante la lectura de AlamarBIue se calcula entonces como el porcentaje del valor de las células de control establecido como el 100 por ciento. Los valores IC50 se determinan utilizando el programa de software XLfit. Los compuestos de la Fórmula I muestran una IC50 para c-Kit y PDGF -R en el intervalo de 0.001 a 20 µ?, especialmente entre 0.001 y 0.1 µ?. Las cinasas Raf activas, tales como la proteína B-Raf activa, de la secuencia humana, se purifican a partir de células de insecto, utilizando el sistema de expresión baculoviral. La inhibición de Raf se prueba en microplacas de 96 pozos recubiertas con ???-a, y se bloquean con Superblock. La fosforilación de ???-a en la Serina 36 se detecta utilizando un anticuerpo específico de fosfo- ???-a (Cell Signaling #9246), un anticuerpo secundario conjugado con fosfatasa alcalina de IgG anti-ratón (Pierce #31320), y un sustrato de fosfatasa alcalina, ATTOPHOS (Promega, #S101). La inhibición de la cinasa RET se determina como sigue: Clonación y expresión: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 658-1072 (Swiss prot No. Q9BTB0) del dominio de cinasa citoplásmico de la RET-Men2A humana que corresponde al dominio de cinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y de RET-Men2B, que difiere de la wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de una biblioteca de ADNc, utilizando cebadores específicos. Se genera RET-Men2B a través de mutagénesis dirigida al sitio, dando como resultado la mutación M918T. Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado los plásmidos donadores de baculovirus pFB-RET- en2A y pFB-GX3-RET- en2B, respectivamente. Producción del virus:Los plásmidos donadores de baculovirus que contienen los dominios de cinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a placas de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) a partir de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmidos convencionales. Entonces las células Sf9 o las células Sf21 (American Type Culture Collection) se transfectan en matraces de 25 centímetros cuadrados con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección, con el fin de aumentar su titulación. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la infección de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, las placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 100 centímetros cuadrados se siembran con 5x107 células/placa, y se infectan con 1 mililitros del medio que contiene virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los gránulos celulares de 10 a 20 placas de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de las proteínas marcadas con GS7";EI lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sefarosa (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Las proteínas marcadas con GST se eluyen entonces mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de cinasa de proteína tirosina ya sea con la proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B purificada, se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de proteína ya sea GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B, Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr), 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATT 2.0 µ? (?-[33?]-ATP 0.1 µ??). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de los inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir del [?33?]??? en poli(Glu, Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos, bajo las condiciones descritas anteriormente, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsiguientemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción a la membrana Immobilon-PVDF (Millipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P0 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, de montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlitros/pozo de MicroscintMR (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µ?). Una unidad de actividad de cinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde [?33?]??? hasta la proteína de sustrato/minuto/miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo de entre 0.005 y 20 µ?, en especial de entre 0.01 y 1 µ?. La inhibición de VEGF-R1 se puede mostrar como sigue: La prueba se conduce utilizando la cinasa de tirosina receptora de VEGF, Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de cinasa (dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24 [1990], de acuerdo con la actividad específica, con el objeto de alcanzar una actividad de 4,000 a 6,000 conteos por minuto [cpm] en la muestra sin inhibidor), en Tris»HCI 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCI2), cloruro de magnesio 3 mM (MgCI2), y 3 microgramos/mililitro de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 µ? (0.2 µ??/???ß), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 50 µ? del compuesto que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces la reacción se finaliza mediante la adición de 10 microlitros de tetra-acetato de etilen-diamina 0.25 M (EDTA), pH de 7. Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P de PVDF (= poli-difluoruro de vinilo) (Millipore, EUA), la cual se incorpora en un múltiple de filtro de microtitulación Millipore, y se conecta a un vacío. En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0.5 por ciento (H3P04), se incuba durante 10 minutos cada vez con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (líquido contador de cintilación-ß; Packard EUA). Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como regla, 0.01, 0.1, y 1 µ?). Los valores IC50 que se pueden encontrar con los compuestos de la Fórmula I están en el intervalo de 0.001 a 100 µ?, en especial en el intervalo de 0.01 a 20 µ?. De una manera análoga a la prueba anterior, se puede probar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención como inhibidores de la actividad de la cinasa de tirosina VEGF-R2 utilizando la cinasa de tirosina receptora de VEGF, KDR. En esta prueba, en lugar del dominio de cinasa Flt-1, se utiliza el dominio de cinasa KDR (Parast y colaboradores, Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998)). La única diferencia al llevar a cabo esta prueba, de la prueba anterior, está en la concentración de poli(Glu, Tyr) 4:1 (8 microgramos/mililitro), MnCI2 (1 mM), y MgCI2 (10 mM). Los compuestos de la Fórmula I, en este caso, tienen valores IC50 en el intervalo de 0.001 µ? a 20 µ?, y los compuestos preferidos especialmente en el intervalo de 1 mM a 500 mM. La inhibición de la auto-fosforilación del receptor inducida por VEGF se puede confirmar con experimentos in vitro en células tales como células CHO transfectadas, las cuales expresan permanentemente la VEGF-R2 humana (KDR), se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C con C02 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. (Los controles comprenden al medio sin los compuestos de prueba). Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega el VEGF recombinante; la concentración de VEGF final es de 20 nanogramos/mililitro. Después de 5 minutos adicionales de incubación a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Los lisados se centrifugan entonces para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Luego los lisados se pueden utilizar inmediatamente, o si es necesario, se almacenan a -20°C.
Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de VEGF-R2: Un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlateMR HTRF-96 de Packard). Luego las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. #TB232010) en suero regulado con fosfato, con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno(20), ICI/Uniquema) (PBST). Los lisados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) se incuban entonces en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). (Las placas se lavan nuevamente, y) entonces se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato de AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard Top Count. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF (= 100 por ciento). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento). Los compuestos de la Fórmula I muestran aquí una IC50 de 0.001 a 20 µ?; y los compuestos preferidos en especial entre 0.001 y 0.5 µ?. Basándose en la propiedad de los compuestos de la Fórmula I como potentes inhibidores del receptor de VEGF, los compuestos de la Fórmula I son especialmente adecuados para el tratamiento de las enfermedades asociadas con una angiogénesis mal regulada, en especial las enfermedades causadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retinopatía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, soriasis, enfermedad de Von Hippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, trastornos proliferativos de las células mesangiales tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonef ritis, especialmente glomerulonef ritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, incluyendo artritis reumatoide, trastornos fibróticos (por ejemplo, cirrosis hepática), diabetes, endometriosis, asma crónico, ateroesclerosis arterial y posterior a trasplante, trastornos neurodegenerativos, y especialmente las enfermedades neoplásicas, tales como cánceres (en especial tumores sólidos, pero también leucemias), tales como especialmente cáncer de mama, adenocarcinoma, cáncer colo-rectal, cáncer pulmonar (en especial cáncer pulmonar no microcelular), cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer de ovario, o cáncer de próstata, así como mieloma, en especial mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, AML (leucemia mieloide aguda), AMM (metaplasia mieloide angiogénica), mesotelioma, glioma, y glioblastoma. Un compuesto de la Fórmula I es especialmente adecuado también para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis. Los compuestos de la Fórmula I, debido a su actividad como cinasas, también son útiles en el tratamiento en relación con trasplante. Con los grupos de compuestos preferidos de la Fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, se pueden reemplazar una o más y hasta todas las definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. Los compuestos de la Fórmula I se preparan de una manera análoga a métodos que, para otros compuestos, en principio son conocidos en la técnica, pero que son novedosos cuando se aplican en la fabricación de los compuestos de la presente invención, y se preparan especialmente de acuerdo con los métodos descritos más adelante en la presente bajo "Ejemplos", o mediante métodos análogos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I se puede preparar mediante la reacción de: a) para la fabricación de un compuesto de la Fórmula I, en donde Y es O, y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la Fórmula I, un compuesto de hidroxilo de la Fórmula en donde: Q Z, W y F¡2 tienen los significados dados bajo la fórmula I, con un compuesto de halógeno de la fórmula III: en donde R,, X, A y B son como se definen para un compuesto de la fórmula I, Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, y Ra solamente está presente si X no es nitrógeno (formando, por consiguiente C-Ra) y es hidrógeno o halógeno, en especial cloro o bromo, y si Ra es halógeno, reducir con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble hasta hidrógeno; o b) un ácido carbónico de la fórmula IV: o un derivado reactivo del mismo, en donde: Q Z, X, A, B, R, e Y son como se definen bajo la fórmula I, con un compuesto de amino de la fórmula V: H2N, W (V) en donde W y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I; y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales. La reacción bajo a) de preferencia tiene lugar en la presencia de un solvente apropiado y una base, por ejemplo en N-metil-pirrolidina, en la presencia de un fosfato de metal alcalino, tal como fosfato de potasio, por ejemplo a temperaturas desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción correspondiente.
La reducción del halógeno Ra en hidrógeno, si Ra es hidrógeno, tiene lugar entonces subsiguientemente, por ejemplo, mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio o platino, de preferencia sobre un portador, tal como carbón, en un solvente apropiado, tal como agua, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, y una base de nitrógeno terciario, tal como tri-alquilo inferior-amina, por ejemplo trietil-amina, por ejemplo a temperaturas desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción correspondiente. La formación del enlace de amida de b) de preferencia tiene lugar, si el derivado reactivo del ácido carbónico de la Fórmula IV es un éster de alquilo inferior (con CO-O-alquilo inferior en lugar del grupo carboxilo), por ejemplo mediante N-acilación mediada por ácido de Lewis, agregando primero un ácido de Lewis, en especial un tri-alquilo inferior-aluminio, tal como trimetil-aluminio, a la amina de la Fórmula V, por ejemplo en un solvente apropiado, tal como tolueno, por ejemplo a temperaturas de 0°C a 30°C, y luego se agrega el éster de alquilo inferior de la Fórmula IV, si se desea, en otro solvente, tal como tetrahidrofurano, y se calienta, por ejemplo, hasta una temperatura de 30°C a 120°C; o, si el derivado reactivo es un haluro de ácido carbónico (con un grupo CO-Hal, en donde Hal es halógeno, de preferencia cloro o bromo, en lugar del grupo carboxilo en la Fórmula IV; que se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del ácido carbónico libre de la Fórmula IV con cloruro de oxalilo en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C), en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo a temperaturas de 0°C a 50°C; o mediante la formación del derivado reactivo del ácido carbónico de lá Fórmula IV ¡n situ utilizando reactivos de condensación acostumbrados, tales como HBTU, HAT, o similares. Un compuesto de la fórmula IA (o un material de partida correspondiente) se puede convertir en un compuesto diferente de la fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I (o un precursor correspondiente, por ejemplo, de la fórmula III o IV) en donde RÍ es halógeno (en especial cloro) se puede convertir: (i) en el compuesto correspondiente en donde Ri es alquilo inferior-amino, mediante la reacción con una alquilo inferior-amina, por ejemplo, en la presencia de un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30°C a 80°C; (ií) en el compuesto correspondiente en donde es amino, mediante la reacción primero con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida de sodio, en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida, por ejemplo, a una temperatura elevada, por ejemplo de 30°C a 75°C, seguida por reducción, por ejemplo, mediante hidrogenación, en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón, en un solvente apropiado, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C, hasta el grupo amino; (iü) en el compuesto correspondiente en donde es alcoxilo inferior-carbonil-amino, mediante la reacción del compuesto correspondiente con un grupo amino que se pueden obtener como se describe bajo (ii), en la presencia de un cloroformiato de alquilo inferior o similares, en un solvente apropiado, por ejemplo, cloruro de metileno, en la presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, piridina, a temperaturas, por ejemplo, desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; (iv) en el compuesto correspondiente en donde es alquilo inferior-sulfonil-amino (alquilo inferior-S( = 0)2-) , mediante la reacción del grupo amino, que se pueden obtener como se describe bajo (ii) en la presencia de un derivado de ácido alquilo inferior-sulfónico reactivo correspondiente, por ejemplo, un anhídrido, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, cloruro de metileno, y una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, piridina, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C; (v) en el compuesto correspondiente en donde Ri es realquilo inferior-amino-carbonil-amino, mediante la reacción del grupo amino que se pueden obtener como se describe bajo (ii), con un isocianato de alquilo inferior correspondiente, en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, desde 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, a 100°C; (vi) en el compuesto correspondiente en donde es alcanoílo ¡nferior-amino, mediante la reacción con la alcanoílo inferior-amida correspondiente, en la presencia de carbonato de cesio, catalizadores tales como tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio y (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-di-il)-bis-[difenil-fosfina], y un solvente apropiado, tal como dioxano, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 0°C a 80°C. Un compuesto de la fórmula I, en donde es hidroxilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde RÍ es halógeno, por ejemplo, cloro, por ejemplo, mediante la reacción con un haluro de ácido inorgánico, por ejemplo, PO(Hal)3 en donde Hal es halógeno, en especial cloro, en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, en la presencia de un haluro de tetra-(alquilo inferior)-amonio correspondiente y una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, ?,?-dimetil-anilina, a una temperatura elevada, por ejemplo, de 30°C a 80°C. Entonces el compuesto de halógeno correspondiente se puede convertir adicionalmente como se describe en el párrafo anterior. Los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la fórmula I son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente. En particular, las anilinas para utilizarse como material de partida en la preparación de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099771 y WO 05/051366, o en los Ejemplos de la presente invención o por analogía a los mismos, están comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con los procesos conocidos. Los materiales de partida y los métodos de manufactura apropiados también se pueden deducir a partir de la Solicitud de Patente Pendiente Número PCT/IB2005/004030, que se publicó bajo la Publicación Internacional Número WO2006/059234, la cual se incorpora a la presente como referencia, en especial con respecto a estos materiales y métodos de manufactura, así como a partir de los ejemplos de referencia. Por ejemplo, - un material de partida de la fórmula II, en donde W y R2 son como se describen en la fórmula I, y Q Z es 0-CH2-N, por ejemplo, se puede preparar como se describe en, o en analogía a, el Ejemplo 1 , Paso 1.2, y los pasos anteriores; un material de partida de la fórmula IV, en donde R, es hidroxilo, A es N, B y X son cada uno CH, Y es CH2 y Q Z es CH=CH-CH=C, se puede preparar mediante o en analogía al método descrito en el Ejemplo 3, Paso 3.8, y los pasos anteriores, o como se describe en el Ejemplo 9, Paso 9.2, y los pasos anteriores; un material de partida de la fórmula IV, en donde Ri es como se define bajo la fórmula I, A es N, B y X son CH, e Y es O, por ejemplo, se puede preparar como se describe en o en analogía al Ejemplo 10, Paso 10.2 y en los pasos anteriores; un material de partida de la fórmula IV, en donde Ri es alcoxilo inferior-alquilo, y las otras fracciones son como se describen bajo la fórmula IV, por ejemplo, se puede preparar como se describe en el Ejemplo 15, Paso 15.4, y en los pasos anteriores; y así sucesivamente. Los compuestos de las fórmulas III y/o V se pueden preparar mediante los métodos como se describen en los Ejemplos o en analogía a los mismos. Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores cuando sea apropiado o se desee, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores se incluyen como posibles, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la Fórmula IA se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia estándares, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica) , Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, " Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin que se presenten reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Todos los pasos del proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia aquellas mencionadas de una manera específica, en ausencia o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a-60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar los solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen aquéllos mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o división. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la Fórmula IA descritos como preferidos. La invención también se refiere a los intermediarios y/o materiales de partida novedosos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción y a los intermediarios novedosos que sean idénticos o análogos a aquéllos mencionados en los Ejemplos.
Métodos, Preparaciones Farmacéuticas, y Similares La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, a su uso en el tratamiento terapéutico (en un sentido más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de cinasa, en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos para dicho uso, y a preparaciones farmacéuticas y su fabricación, en especial para los usos mencionados. La presente invención también se refiere a pro-fármacos de un compuesto de la Fórmula I que se convierten in vivo hasta el compuesto de la Fórmula I como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula I, por consiguiente, debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes del compuesto de la Fórmula I, como sea apropiado y conveniente. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden estar presentes en, o se pueden emplear, por ejemplo, para, la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o en mezcla con uno o más vehículos (materiales portadores) inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para su administración a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento de (esto, en un aspecto más amplio de la invención, también incluye la prevención de (= profilaxis contra)) una enfermedad que responda a la inhibición de la cinasa de proteína, la cual comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia que sea efectiva para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial a un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de lá condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteína, y/o una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar (contra las enfermedades mencionadas) una cantidad profilácticamente o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo a un ser humano que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se va a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo a los seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 10 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos/persona/día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos, compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano, y formestano, y en particular no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDAX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo tumores de mama. El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas, e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), la cual se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMPTIN. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN O ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRON. El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B ó D o sus derivados. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. P.. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B. El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN. El término "inhibidores de desacetilasa de histona" o "inhibidores de HDAC", se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona, y que poseen una actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye en especial el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA).
El término "anti-metabolito anti-neoplásico", incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo (5-FU); capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes del ADN, tales como 5-aza-citidina y decitabina; metotrexato; edatrexato; y antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada GEMZAR. También se incluyen el anticuerpo monoclonal trastuzumab, el cual se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HERCEPTIN. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATIN. El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o lípido y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a: inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo: a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-Rs); b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), en especial los compuestos que inhiben el IGF-IR, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599; c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptor Trk; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC) y de la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK, y Ras/MAPK, o la familia de cinasa-PI(3), o de la familia de cinasa relacionada con cinasa-PI(3) , y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; los ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO00/09495; FTIs; PD184352 ó QAN697 (un inhibidor de P13K); g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una cinasa de proteína tirosina, tales como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC), o tirfostina. Una tirfostina de preferencia es un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o del bisustrato de quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC680410, adafostina); y h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo los receptores de EGF, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlazan con el EGF o con los Mgandos relacionados con EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, erlotinib (TarcevaMR), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541. Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tengan otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionados con la inhibición de cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo talidomida (THALOMID) , y TNP-470. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido, son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN, o CDC25, por ejemplo ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó ß-tocoferol, o a-, ?- ó ß-tocotrienol. El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib. El término "inhibidores de mTOR", se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican R) , CCI-779, y ABT578. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El ácido "etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BOFENOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA. El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo interferón-?. El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo H-Ras, K-Ras, ó N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo un "inhibidor de farnesil-transferasa", por ejemplo L-744832, DK8G557 ó R115777 (Zarnestra). El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma. El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, PS-341 y LN 341. El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastato, y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ó AAJ996. El término "agentes utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; y los inhibidores de ALK, por ejemplo los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico. El término "compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad Flt-3", son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben Flt-3, por ejemplo PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518. El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas cliente de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de HDAC. El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin®), Trastuzumab-DM1 , bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y anticuerpo 2C4. Anticuerpo significa, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la Fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la Fórmula I, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente. Un compuesto de la Fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas, o en especial de radiación. Un compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una mala sensibilidad a la radioterapia. "Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la Fórmula I y un componente de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos preferidos de la Fórmula I (que también son preferidos para las composiciones farmacéuticas, métodos, y usos de acuerdo con la invención), los tautómeros, y/o las sales de los mismos, se pueden deducir de las reivindicaciones dependientes que se incorporan a la presente como referencia. Entre los compuestos preferidos de la fórmula I están aquéllos en donde: Ri es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior-amino, o N-mono- o N ,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, y R2 es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; mientras que los otros símbolos son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1. También se prefiere un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es halógeno, piperazinil-alquilo inferior-amino o N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, y R2 también puede ser 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; mientras que los otros símbolos son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1. La invención se refiere en especial a los compuestos de la Fórmula I como se dan en los Ejemplos (en especial en los Ejemplos 10, 12 y 14), los tautómeros de los mismos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Ejemplos Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada distancia a la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos. Abreviaturas: Anal. Análisis elemental (para los átomos indicados, la diferencia entre el valor calculado y medido < 0.4 por ciento). Ac. Acuoso. Salmuera: Solución saturada de NaCI en agua. Celite Celite® (auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea; Celite Corporation, Lompoc, EUA) Conc. Concentrado. DIPE Di-isopropil-éter. DMAP Dimetil-amino-piridina. DMEU 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona. DMF Dimetil-formamida. DMSO Sulfóxido de dimetilo. Éter Dietil-éter. Et3N Trietil-amina. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol. Eq. Equivalente. Ej. Ejemplo. h Hora(s). HPLCCromatografía de líquidos a alta presión. Hyflo Hyflo Super Cel® (auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea; que se puede obtener en Fluka, Buchs, Suiza). HOAc Ácido acético.
HV Alto vacío. I Litro(s). Me Metilo. MeOH Metanol. Min. Minuto(s). P. f. Punto de fusión. MPLC Cromatografía de líquidos a presión media. Sistema Combi Flash Companion de Isco, Inc.: Columnas: Columna de evaporación instantánea RediSep®, Teledyne Isco, llenada con 4 gramos, 12 gramos, 40 gramos, ó 120 gramos de Si02; aplicación a la columna: cualquier mezcla se disuelve como una solución concentrada en eluyente, o una solución de la mezcla se concentra junto con Si02 al vacío, y se aplica como un polvo. Sistema Gilson: Nucleosil C18 de fase inversa (H2O/CH3CN + TFA), generalmente un producto obtenido como la base libre después de la neutralización con NaHC03. Espectro de masas N-metil-pirrolidona. Fenilo. Anhídrido propil-fosfónico: 2 ,4, 6-tr¡ propil- 1 ,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano-2,4,6- trióxido [68957-94-8]; al 50 por ciento en dimetil- formamida. Rf Proporción de frentes (TLC). Rt Temperatura ambiente. Sat. Saturado. THF Tetrahidrof urano (destilado a partir de Na/benzofenona).
TFA Ácido trifluoro-acético. TLC Cromatografía de capa delgada. tRet Tiempo de retención (HPLC).
Condiciones de HPLC: \Rel: Tiempo de retención [minutos] para el Sistema A: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), y H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en 13 minutos + 5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 25°C o a 30°C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros).
Anilinas utilizadas como eductos: La mayoría de las anilinas respectivas están comercialmente disponibles, o bien se describen en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099771 y WO 05/051366, o en la Patente Europea Número EP 1375482, o se pueden preparar de una manera análoga a los derivados ejemplificados en las mismas Ejemplo 1: (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilox¡)-benzo-oxazol-3-carboxíl¡co A una solución de 290 miligramos (0.81 milimoles) de la (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidroxi-benzo-oxazol-3-carboxílico (paso 1.3) y 134 miligramos (0.90 milimoles) de 2,4-dicloro-pirimidina en 15 mililitros de NMP, seagregan 377 miligramos (1.78 milimoles) de K3P04. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disuelve en EtOAc y agua, la placa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/EtOAc 9:1) da el compuesto del título: p.f.: 140-142°C; MS: [M + 1]+ = 471/473. El material de partida se prepara como sigue: Paso 1.1: 1 - (4-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-3-(4-cloro-3-trifluoro-metil-feniQ-urea A una solución de 1.00 gramos (4.6 milimoles) del 2-amino-5-benciloxi-fenol [para la preparación, véase: Publicación Internacional Número WO 03/045925; página 146], en 15 mililitros de tetrahidrofurano, se le agrega por goteo una solución de 1.1 gramos (5.0 milimoles) de isocianato de 4-cloro-3-trifluoro-metil-fenio en 15 mililitros de tetrahidrofurano. Después de 75 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye en agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La trituración a partir de hexano da el compuesto de título cristalino: p.f.: 182-184°C; HPLC: tRe, = 17.5. Paso 1.2: (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-benciloxi-benzo-oxazol-3-carboxílico A una solución de 1.4 gramos (3.2 milimoles) de 1 -(4-benciloxi- 2-hidroxi-fenil)-3-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-urea en 420 mililitros de DMEU, se le agregan 700 miligramos de NaH (al 55 por ciento en aceite; 16 milimoles). Después de 15 minutos, se agregan 23 mililitros de CH2Br2, y la agitación se continúa durante 6 horas. Entonces se agrega 1 mililitro de ácido fórmico, y la mezcla resultante se evapora en un alto vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y agua. La fase acuosa separada se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/CH2CI2, 1:1 ? CH2CI2) da el compuesto del título: p.f.: 135-136°C. Paso 1.3: (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-hidrox¡-benzo-oxazol-3-carboxílico Como una solución en 25 mililitros de tetrahidrofurano, 469 miligramos (1.04 milimoles) de la (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)- amida del ácido 6-benciloxi-benzo-oxazol-3-carboxílico se hidrogenan durante 1 hora en la presencia de 267 miligramos de Pd/C (al 10 por ciento). El catalizador se filtra, se lava con tetrahidrofurano, y el filtrado se concentra. La trituración con hexano da el compuesto de título cristalino, el cual se filtra y se lava con hexano: HPLC: tfle, = 14.3. Ejemplo 2: (4-cloro-3-trifluoro-met¡l-fenil)-am¡da del ácido 6-(2-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-oxazol-3-carboxílico Una solución de 50 miligramos (0.106 milimoles) de la (4-cloro- 3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-oxazol-3-carboxílico en 1.5 mililitros de tetrahidrofurano y 107 microlitros MeNH2 (2 M en tetrahidrofurano; 0.214 milimoles) se agita en un recipiente sellado durante 24 horas a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla de reacción y la cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 4:1 ? 1:1) dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 466; HPLC: tfle, = 13.8; TLC(hexano/EtOAc, 1:1): Rf = 0.09.
Ejemplo 3: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico 345 miligramos (1.23 milimoles) del ácido 6-(6-hidrox¡-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico (paso 3.8), 193 microlitros (1.5 milimoles) de 4-f luoro-3-trif luoro-metil-anilina, 1.7 mililitros (12.3 milimoles) de Et3N, y 63 miligramos (0.52 milimoles) de DMAP, se disuelven en 10 mililitros de dimetil-formamida seca. Entonces se agrega una solución de 1.45 mililitros (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 2.48 milimoles) de anhídrido propil-fosfónico. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se vierte en agua, salmuera y EtOAc. La fase acuosa separada se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/MeOH, 1:19) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 442; TLC (CH2CI2/MeOH, 1:9): R, = 0.37; 1 H-RMN (DMSO-d6): d ppm 12.43 (s, 1 H), 10.92 (s, HN), 8.36 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.11 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.7-7.5 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 3.99 (s, H2C). El material de partida se prepara como sigue: Paso 3.1: Metil-éster del ácido 6-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftal en- 1 -carboxílico Una solución de 17.6 gramos (87 milimoles) del metil-éster del ácido 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico (obtenido mediante la reacción del precursor de ácido carbónico libre con cloruro de trimetil-sililo en metanol), 24.3 mililitros (174 milimoles) de Et3N, y 0.53 gramos (4.3 milimoles) de DMAP en 300 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría en un baño de hielo. Entonces, se agregan por goteo 34.2 gramos (95.7 milimoles) de N-fenil-bis-(trifluoro-metan-sulfonimida) (Fluka; Buchs/Suiza) disueltos en 200 mililitros de tetrahidrofurano durante 20 minutos. Después de 15 minutos, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 80 minutos. La mezcla se concentra parcialmente al vacío, y el residuo se vuelve a disolver en una solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase acuosa se separa y se desecha. La capa orgánica se lava dos veces con agua, agua/solución saturada de NaHC03, 1:3, y salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra. Este producto crudo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación: HPLC: tfle, = 17.4. Paso 3.2: Metil-éster del ácido 6-trimetil-silanil-etinil-naftalen-1 -carboxílico Una solución de 15.6 mililitros (113 milimoles) de eti n i l-tri meti I-silano (Fluka; Buchs/Suiza) y 15.7 mililitros (113 milimoles) de Et3N en 250 mililitros de dimetil-formamida desgasificada, se agrega a 34 gramos (102 milimoles) del metil-éster del ácido 6-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-1 -carboxílico, 1.0 gramos (5.2 milimoles) de Cul, y 5.0 gramos (7.1 milimoles) de Pd(PPh3)2CI2 en 250 mililitros de dimetil-formamida desgasificada. Después de 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra parcialmente al vacío a 40°C, y el residuo se vuelve a disolver en una solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con una solución saturada de NaHC03, agua/solución saturada de NaHC03, 1:1, y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 199:1) da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+= 283; TLC (hexano/EtOAc, 19:1): R, = 0.22. Paso 3.3: Metil-éster del ácido 6-carboxi-metil-naftalen-1 -carboxílico 21 mililitros (0.22 moles) de complejo de borano/sulf uro de dimetilo se agregan por goteo durante 15 minutos a una solución helada de 50.2 mililitros (495 milimoles) de ciclohexeno en 400 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, y nuevamente se enfría en un baño de hielo. Entonces se agrega por goteo una solución de 23.29 gramos (82.5 milimoles) del metil-éster del ácido trimetil-silanil-etinil-naftalen-1 -carboxílico en 400 mililitros de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Entonces se agregan lentamente 585 mililitros de una solución saturada de NaHC03 y 138 mililitros de H202 (al 30 por ciento en H20) (fríos para mantener la temperatura debajo de 60°C). La suspensión se agita durante 16 horas, y entonces se concentra al vacío. El residuo se diluye con 1 litro de una solución saturada de NaHC03, 375 mililitros de agua y EtOAc, la capa orgánica se separa y se lava con 0.5 litros de una solución saturada de NaHC03 y 250 mililitros de agua y se desecha. Las fases acuosas se acidifican mediante la adición de HCI 4 N (pH = 2) y se extraen con 3 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se secan (MgS04) y se concentran. La trituración a partir de hexano proporciona el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 245; HPLC: tBe, = 12.3. Paso 3.4: Metil-éster del ácido 6-cloro-carbonil-metil-naftalen-1 -carboxílico Se agregan 140 microlitros (1.8 milimoles) de dimetil-formamida a una solución helada de 3.6 mililitros (43 milimoles) de cloruro de oxalilo en 150 mililitros de CH2CI2. Entonces se agrega una suspensión de 8.8 gramos (36 milimoles) del metil-éster del ácido 6-carboxi-metil-naftalen-1 -carboxílico en 400 mililitros de CH2CI2 durante 1 hora. Después de 1.5 horas de agitación en el baño de hielo, la mezcla de reacción se concentra al vacío, proporcionando el compuesto del título. Paso 3.5: Metil-éster del ácido 6-(3-etoxi-carbonil-2-oxo-prop¡l)-naftal en- 1 -carboxílico Una solución de 8.56 gramos (64.8 milimoles) del mono-etil-éster del ácido malónico y 112 miligramos (0.72 milimoles) de 2,2'-bipiridina en 200 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a -78°C. Entonces se agregan por goteo 60 mililitros de una solución 1.6 M de n-butil-litio en tetrahidrofurano (¡el color cambia desde amarillo hasta rojo!). El calentamiento de la mezcla a -10°C, hace que la mezcla se haga amarilla nuevamente. La adición de otros 10 mililitros de una solución 1.6 M de n-butil-litio en tetrahidrofurano, da como resultado un color rojo persistente de la mezcla. Después de enfriar a -78°C, se agrega una suspensión de 36 milimoles del metil-éster del ácido 6-cloro-carbonil-metil-naftalen-1 -carboxílico en 250 mililitros de tetrahidrofurano durante 40 minutos, y entonces la agitación se continúa durante 1 hora. La mezcla oscura se vierte en 200 mililitros de HCI 1N y 400 mililitros de éter, la fase acuosa se separa y se extrae con 2 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran para obtener el compuesto del título, el cual se puede utilizar en el Paso 3.6 como tal. El producto puro se puede obtener mediante cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 85:15): MS: [M-1] = 313; HPLC: \fíe, = 15.5. Paso 3.6: Ácido 6-(6-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-m eti I) -nafta I en- 1 -carboxílico Se agregan 3.46 gramos (45.4 milimoles) de tiourea a una solución de 29.7 milimoles del metil-éster del ácido 6-(3-etoxi-carbonil-2-oxo-propil)-naftalen-1 -carboxílico en 25 mililitros de terbutanol. Entonces se agregan 13.3 gramos (119 milimoles) de terbutilato de potasio (exotérmica). Después de 50 minutos, la mezcla se calienta durante 4.5 horas en un baño de aceite a 100°C. El enfriamiento a temperatura ambiente da una mezcla casi sólida, la cual se vuelve a disolver mediante la adición de 59 mililitros de una solución acuosa 1 M de LiOH y agitando durante 40 minutos. Esta solución se diluye con 500 mililitros de una solución 0.33 M de NaOH y EtOAc. La fase orgánica se separa, se lava con 300 mililitros de una solución 0.33 M de NaOH, y se desecha. Las fases acuosas se acidifican mediante la adición de HCI 2 N (pH = 3), el producto precipitado se filtra, se lava con HCI 0.001 N, y se seca al vacío a 80°C. El material crudo se agita en una mezcla en ebullición de 0.6 litros de CH3CN, 60 mililitros de EtOAc, 120 mililitros de metanol, y 120 mililitros de tetrahidrofurano. La filtración de la suspensión caliente conduce entonces al compuesto del título: p.f.: 334-337°C. Paso 3.7: Ácido 6-(6-hidroxi-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il-metil)-naftal en- 1 -carboxílico 2.30 gramos (7.37 milimoles) del ácido 6-(6-oxo-2-tioxo- ,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 - carboxílico se suspenden en 160 mililitros de tetrahidrofurano. Entonces se agrega una solución de 452 miligramos (11.3 milimoles) de NaOH en 9 mililitros de agua, seguida por 556 microlitros (8.93 milimoles) de yoduro de metilo. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se utiliza sin mayor purificación en el paso 3.8. El compuesto del título puro se puede obtener mediante cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/MeOH , 7:1): TLC (CH2CI2/MeOH, 4:1): R, = 0.46. Paso 3.8: Ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-¡l-metil)-naftalen-1 -carboxílico Se agregan 29 gramos de Níquel de Raney en EtOH a una solución de 5.08 milimoles del ácido 6-(6-hidroxi-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico en 220 mililitros de EtOH y 170 mililitros de agua. La mezcla se agita durante 3.5 horas a 80°C, se filtra caliente, y el residuo se lava extensamente con EtOH/H20, 1:1. La concentración parcial al vacío, la acidificación del residuo con HCI 1N (pH = 1), la filtración del producto precipitado, el lavado con 50 mililitros de HCI 0.1 N, y el secado (Alto vacío; 90°C) dan el compuesto del título. Se puede aislar producto adicional a partir del filtrado mediante extracción con 3 porciones de EtOAc, lavado de las capas orgánicas con salmuera, secado (Na2S04), concentración, y cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/MeOH + HOAc al 0.5 por ciento, 19:1): TLC (CH2CI2/MeOH + HOAc al 0.5 por ciento, 9:1): R, = 0.17. Ejemplo 4: O-trifluoro-metil-feniD-amida del ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1-carboxílico Se prepara a partir del ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico (paso 3.8) y 3-trifluoro-metil-anilina de una manera análoga al Ejemplo 3: MS: [M + 1]+ = 424; TLC (CH2CI2/MeOH 9:1): R, = 0.26. Ejemplo 5: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-cloro-pirim¡din-4-il-met¡l)-naf talen- 1 -carboxílico A una solución de 200 miligramos (0.453 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico en 15 mililitros CH3CN, se le agregan 165.7 miligramos (1.0 milimoles) de cloruro de tetraetil-amonio, 127 microlitros (1.0 milimoles) de ?,?-dimetil-anilina, y 0.55 mililitros (6.0 milimoles) de POCI3. La mezcla se calienta hasta 75°C durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en 30 gramos de hielo. Después de 1 hora de agitación vigorosa, se puede filtrar el compuesto del título, y se lava con 6 mililitros de CH3CN/H20, 1:2: MS: [M + 1]+ = 460/462; HPLC: tfle( = 16.5. Ejemplo 6: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-metil-amino-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico Una solución de 40 miligramos (0.087 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico y 750 microlitros de metil-amina (2 M en tetrahidrofurano; 1.5 milimoles) en 1.5 mililitros de tetrahidrofurano, se agita en un recipiente sellado durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 3.5 horas a 65°C. La concentración y la cromatografía (Combi Flash; EtOAc ? EtOAc/EtOH, 9:1) dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 455; TLC (EtOAc/EtOH 9:1): R, = 0.27. Ejemplo 7: (4-fluoro-3-trifluoro-met¡l-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirimid¡n-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico Una mezcla de 200 miligramos (0.435 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico y 50 miligramos (0.76 milimoles) de NaN3 en 5 mililitros de dimetil-formamida, se agita durante 2 horas a 60°C, dando (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-azido-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico (MS: [M + 1]+ = 467). Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 50 miligramos de Pd/C (al 10 por ciento; Engelhard 4505), y la mezcla se hidrogena bajo una atmósfera de H2 durante 30 minutos. La filtración a través de Celite, la concentración, y la cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/MeOH, 9:1 ? 1:1) dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+= 441; HPLC: t„e, = 12.3. Ejemplo 8: Metil-éster del ácido (6-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-il-metill-pirimidin-4-il)-carbámico Se agregan 0.4 mililitros (5 milimoles) de cloroformiato de metilo a una solución de 54 miligramos (0.123 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirimidin-4- il-metil)-naftalen-1 -carboxílico en 1 mililitro de CH2CI2 y 1.5 mililitros de piridina. Después de 20 horas, la solución se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/MeOH, 92:8) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 499; TLC (CH2CI2/MeOH, 85:15): R, = 0.54; 1 H-RMN (DMSO-d6): d ppm 10.86 (s, HN), 10.65 (s, HN), 8.69 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 4.22 (s, H2C), 3.64 (s, H3C). Ejemplo 9: [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trif luoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(6-acet¡l-amino-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico Una solución de 2 mililitros de trimetil-aluminio (2 M en tolueno, 4 milimoles) se agrega a una solución agitada de 355 miligramos (1.3 milimoles) de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenii-amina en 20 mililitros de tolueno a 10°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 436 miligramos (1.3 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 - carboxílico (paso 9.2) en 5 mililitros de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 45 minutos. Después de enfriar a 5°C, se agrega por goteo una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 mililitros). La mezcla se vierte en EtOAc y se filtra sobre Hyflo. La fase acuosa separada se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (Si02, CH2CI2 / EtOH / NH3, 90:9:1), y se recristaliza a partir de EtOAc caliente y hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: p.f.: 202-204°C. El material de partida se prepara como sigue: Paso 9.1: N-(6-trimetil-estanan¡l-pirimid¡n-4-il)-acetamida Una solución de 0.46 mililitros (2.2 milimoles) de hexametil-di-estanano en tolueno, se agrega por goteo a una mezcla agitada de 343 miligramos (2 milimoles) de N-(6-cloro-pirimidin-4-il)-acetamida (que se pueden obtener a partir de la 4,6-dicloro-pirimidina mediante la reacción con NH3 en agua e isopropanol a 55°C, y acetilación de la 4-amino-6-cloro-pirimidina resultante con anhídrido acético, en la presencia de LiCI a 110°C), y 92 miligramos (0.08 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio en 20 mililitros de tolueno, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción entonces se calienta a 120°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un residuo color café, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 9.2: Metil-éster del ácido 6-(6-acetil-amino-pirim¡din-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílico Una mezcla de 560 miligramos (2 milimoles) del metil-éster del ácido 6-bromo-metil-naftalen-1 -carboxílico (se sintetiza de acuerdo con W. L. Cody y colaboradores: Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 59), 92 miligramos (0.08 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, y N-(6-trimetil-estananil-pirimidin-4-il)-acetamida en 20 mililitros de tolueno, se calienta bajo una atmósfera de argón a 120°C durante 14 horas. La suspensión enfriada se diluye con EtOAc y agua, se agita mientras se burbujea aire a través de la mezcla durante 30 minutos, y se filtra (Hyflo). La fase orgánica se separa y se lava con una solución saturada de salmuera. La fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, EtOAc), y se recristaliza a partir de EtOAc/Hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: p.f.: 158-160°C. Ejemplo 10: Metil-éster del ácido (4-í5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxil-pirimidin-2-ill-carbámico 126 microlitros (1.64 milimoles) de cloroformato de metilo se agregan en porciones a una solución de 300 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-fluoro-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 10.3) en 7 mililitros de CH2CI2 y 7 mililitros de piridina durante 2 horas. Después de 4 horas, la solución se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ) y se concentran. La precipitación con DIPE y la filtración dan el compuesto del título: p.f.: 204-205°C. El material de partida se prepara como sigue: Paso 10.1: Ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Una suspensión de 6.56 gramos (40 milimoles) de la 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina y 7.52 gramos (40 milimoles) del ácido 6-hidroxi-1 -naftoico en 160 mililitros de acetona y 80 mililitros de NaOH acuoso 1 N, se calienta a 62°C durante 36 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra parcialmente al vacío, y el residuo se vierte en 1.6 litros de agua helada. Bajo agitación vigorosa, se agregan por goteo 20 mililitros de HCI 2 N (pH = 4). Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, el compuesto del título se filtra y se lava con agua; HPLC: tRe/ = 12.8. Paso 10.2: Ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico 24.4 gramos (77.5 milimoles) del ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico en 3.5 litros de tetrahidrofurano y 100 mililitros de Et3N, se hidrogenan en la presencia de 15 gramos de Pd/C (al 10 por ciento; Engelhard 4505).
El catalizador se filtra y se lava extensamente con tetrahidrofurano. La concentración parcial del filtrado precipita el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 282. Paso 10:3: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-am¡no-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico A una suspensión de 2.58 gramos (9.2 milimoles) del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico en 50 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 12.8 mililitros (92 milimoles) de Et3N, 490 miligramos (4.0 milimoles) de DMAP, 1.41 mililitros (11 milimoles) de 4-fluoro-3-trifluoro-metil-anilina, y finalmente 11 mililitros de anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 19 milimoles). La mezcla se agita durante 1 hora, y entonces se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/EtOAc, 2:1 ? 1:1 ? 1:2) y la recristalización a partir de CH3CN, dan el compuesto del título: p.f.: 205°C. Ejemplo 11 : Isobutil-éster del ácido (4-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fen¡l-carbamoil)-naftalen-2-iloxi1-pirimidin-2-il)-carbámico 110 microlitros (0.84 milimoles) de cloroformato de isobutilo se agregan en porciones a una solución de 300 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 10.3) en 4.5 mililitros de CH2CI2 y 7.5 mililitros de piridina. Después de 1 hora, la solución se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 ? CH2CI2/EtOH, 19:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 543. Ejemplo 12: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6- (2- acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naft alen- 1 -carboxílico 48 microlitros (0.68 milimoles) de cloruro de acetilo se agregan en porciones a una solución de 300 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 10.3) en 3.7 mililitros de CH2CI2 y 5.5 mililitros de piridina. Después de 1.5 horas, la solución se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 1:1 ? 1:3) da el compuesto del título: p.f.: 213-214°C.
Ejemplo 13: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-feni0-amida del ácido 6- (2-metan-sulfonil-amino-pirimidin-4-¡loxi)-naftalen-1-carboxíl¡co 378 miligramos (2.17 milimoles) de anhídrido del ácido metan-sulfónico se agregan en 3 porciones a una solución de 300 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 10.3) en 4.5 mililitros de CH2CI2 y 7.5 mililitros de piridina. Después de 20 horas, la solución se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/THF, 50:1 ? 9:1) da el compuesto del título: p.f.: 246°C; MS: [M-1] = 519. Ejemplo 14: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-r2-(3-metil-u reido)-pirimid¡n-4-ilox¡1-naf talen- 1 -carboxílico Se agregan 130 microlitros (2.2 milimoles) de isocianato de metilo a una solución de 300 miligramos (0.68 milimoles) de la (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-amino-pirimidin-4- iloxi)-naftalen-1 -carboxíMco (paso 10.3) en 10 mililitros de tetrahidrof urano en un recipiente sellado. La mezcla se agita a 100°C durante 11 días (se agregan otros 1.1 equivalentes de Me-NCO en los días 8 y 9). Entonces la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran parcialmente. La precipitación con hexano, la filtración, y la recristalización a partir de THF/CH3CN en ebullición, dan el compuesto del título: p.f.: 233-234°C. Ejemplo 15: (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxíMco En un recipiente seco, 32.8 miligramos (0.247 milimoles) de la 3-ciclopropil-anilina [para la preparación, véase: Tet. Lett. 43 (2002) 6987] se disuelven en 4.3 mililitros de tolueno, y se enfrían a 10°C. Entonces se agregan 370 microlitros de Me3AI (2 M en tolueno; 0.74 milimoles) mediante una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 80 miligramos (0.247 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 15.4) en 1 mililitro de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en hielo, y se hidroliza con 11 mililitros de NH4CI saturado. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO,,) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; tolueno/acetona, 99:1 ? 4:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+= 426; TLC (tolueno/acetona, 4:1): R, = 0.09. El material de partida se prepara como sigue: Paso 15.1: Metil-éster del ácido 6-(6-cloro-2-metil-pirim¡d¡n-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Una suspensión de 6.0 gramos (29.7 milimoles) del metil-éster del ácido 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico (véase el Paso 3.1), 7.6 gramos (46.6 milimoles) de 4,6-dicloro-2-metil-pirim¡dina, y 13.9 gramos (65 milimoles) de K3P04 en 50 mililitros de NMP, se agita durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en medio litro de agua, y el compuesto del título se filtra, se lava con agua y se seca (alto vacío, 80°C): HPLC: tRe, = 17.2. Paso 15.2: Metil-éster del ácido 6-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico 9.7 gramos (29.5 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico en 950 mililitros de tetrahidrofurano y 24 mililitros (0.30 moles) de piridina, se hidrogenan en la presencia de 1.9 gramos de Pd/C (al 10 por ciento, Engelhard 4505) durante 15 horas. La mezcla se filtra, el sólido se lava extensamente con tetrahidrofurano, y el filtrado se concentra. El residuo se vuelve a disolver en EtOAc y ácido cítrico al 5 por ciento, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran, para obtener el compuesto del título: HPLC: tRe, = 12.8. Paso 15.3: Metil-éster del ácido 6-(2-bromo-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Una solución de 8.55 gramos (29.05 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, 13.5 gramos de N-bromo-succinimida (95 por ciento; 72.6 milimoles), y 3.31 gramos (20 milimoles) de a,a-azoisobutironitrilo en 1.85 litros de CCU, se calienta a 80°C y se irradia (lámpara de 125 vatios) durante 2 días. Entonces se agregan 5.44 gramos de N-bromo-succinimida y 1.66 gramos de a,a-azoisobutironitrilo, y se continúa la irradiación a 80°C durante otro día. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/EtOAc, 1:1) da el compuesto del título: MS: [M+1]+ = 373/375; TLC(hexano/EtOAc, 1:1): R, = 0.35. Paso 15.4: Metil-éster del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimid¡n-4-¡loxi)-naftalen-1 -carboxílico 760 microlitros (4.12 milimoles) de una solución 5.4 M solución de MeONa en metanol, se agregan a una solución de 1.28 gramos (3.43 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(2-bromo-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico en 70 mililitros de metanol. Después de 22 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; hexano/EtOAc, 19 : 1 ? 1:3) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 325; 1H RMN (CDCI3): d ppm 9.06 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.58 (s, H2C), 4.06 (s, H3C), 3.53 (s, H3C). Ejemplo 16: Se obtienen los siguientes derivados de una manera análoga al Ejemplo 15. tolueno/acetona, 4:1 ; Z) tolueno/acetona, 7:3; 3) EtOAc/EtOH/NH3 acuoso concentrado, 50:50:1 Ejemplo 17: etil-éster del ácido 4-r5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi1-p¡rimidin-2-carboxílico A una solución de 242 miligramos (0.717 milimoles) del etil-éster del ácido 4-(5-carboxi-naftalen-2-iloxi)-pirimidin-2-carboxílico en 10.7 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 1.5 mililitros (10.8 milimoles) de Et3N, 38 miligramos (0.31 milimoles) de DMAP, 111 microlitros (0.86 milimoles) de 5-amino-2-f luoro-benzo-trifluoruro, y 880 microlitros de anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 1.5 milimoles). Después de 30 minutos de agitación, la mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2 — ? CH2CI2/acetona, 19:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 500; TLC (CH2CI2/acetona, 9:1): R, = 0.54. El material de partida se prepara como sigue: Paso 17.1: Ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico A una mezcla de 7.4 gramos (39.5 milimoles) del ácido 6-hidroxi-1 -naftoico y 5.9 gramos (39.5 milimoles) de 2,4-dicloro-pirimidina en 104 mililitros de acetona, se le agregan por goteo 79 mililitros de NaOH (1 M en H20). La mezcla se agita durante 19 horas a temperatura ambiente, y finalmente durante 2 horas a 50°C. Entonces se vierte en 1.3 litros de agua y se acidifica mediante la adición de 40 mililitros de una solución de HCI 2 M. La filtración de la suspensión, el lavado con agua, y el secado dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 301. Paso 17.2: Etil-éster del ácido 4-(5-carboxi-naftalen-2-iloxi)-pirimidin-2- carboxílico Una mezcla de 5 gramos (16.6 milimoles) del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, 80 mililitros de EtOH, 7 mililitros (50 milimoles) de Et3N, y 1180 miligramos (1.6 milimoles) de PdCI2(PPh3)2 se agita bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 120 bar en una autoclave durante 12 horas a 115°C. La mezcla de reacción se diluye con 500 mililitros de EtOAc y 500 mililitros de ácido cítrico al 10 por ciento. La capa acuosa se separa y se extrae con 2 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La trituración del residuo en EtOAc y la filtración, dan el compuesto del título. Se puede aislar más producto a partir del filtrado mediante cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/EtOAc, 4:1? EtOAc): p.f.: 214-217°C; MS: [M + 1]+ = 339; TLC(EtOAc + HOAc al 0.5 por ciento): R, = 0.30. Ejemplo 17A: (4-fluoro-3-trif luoro-metil-feniQ-amida del ácido 6-(2-hid roxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naft alen- 1-carboxí Meo A una suspensión de 523 miligramos (1.048 milimoles) del etil-éster del ácido 4-[5-(4-f luoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-2-carboxílico en 13.8 mililitros de terbutanol, se le agregan 119 miligramos (3.14 milimoles) de NaBH4. Esta mezcla se agita durante 2 horas a 70°C y entonces se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía [Combi Flash; CH2CI2 / (CH2CI2 / t-BuOH, 1:1) 99:1 ? 83:17] y la trituración a partir de DIPE, dan el compuesto del título: Análisis ( + 0.3 H20 + 0.4 DIPE): C,H,N,F; MS: [M + 1]+= 458; TLC (CH2CI2/acetona, 9:1): R, = 0.44. Ejemplo 17B: Se obtienen los siguientes derivados de una manera análoga a los Ejemplos 17 y 17A: 1) CH2CI2/acetona, 9:1; 2) CH2CI2/acetona, 2:5; 3) CH2CI2/acetona/ HOAc, 4:1:0.02; 4) CH2CI2t-BuOH/HOAc, 4:1:0.02 Ejemplo 18: Etil-éster del ácido 6-[5-(4-terbutil-fenil-carbamoil-naftalen-2-iloxil-p¡rim¡din-4-carboxílico A una solución de 500 miligramos (1.48 milimoles) del etil-éster ácido 6-(5-carboxi-naftalen-2-iloxi)-pirimidin-4-carboxílico en 2 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan 3.09 mililitros (22.2 milimoles) de Et3N, 264 miligramos (1.77 milimoles) de 4-terbutil-anilina, y 1.8 mililitros de anhídrido propil-fosfónico (al 50 por ciento en dimetil-formamida; 3.08 milimoles). La solución amarillenta se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y entonces se vierte una mezcla de agua helada, NaHC03 saturado, y EtOAc. Después de 15 minutos de agitación, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan 3 veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Si02; CH2CI2/acetona, 19:1) y la trituración en hexano, dan el compuesto del título: p.f.: 177-178°C; Análisis (+0.3 H20 +0.4 DIPE): C,H,N,0; MS: [M + 1]+= 470; TLC (CH2CI2/acetona, 19:1): R, = 0.24. El material de partida se prepara como sigue: Paso 18.1: Etil-éster del ácido 6-(5-carboxi-naftalen-2-iloxi)-pirimidin-4-carboxílico Una mezcla de 10 gramos (33.3 milimoles) del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (para la preparación, véase la Publicación Internacional Número WO 2006/59234; Paso 25.1), 150 mililitros de EtOH, 9.03 mililitros (64.9 milimoles) de Et3N, y 2.35 gramos (3.32 milimoles) de PdCI2(PPh3)2, se agita bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 120 bar en una autoclave durante 12 horas a 115°C. La mezcla de reacción se diluye con 400 mililitros de EtOAc, se filtra a través de Hyflo, y el residuo se lava con metanol. El filtrado se concentra, y el residuo se suspende en 400 mililitros de EtOAc y 200 mililitros de agua. La acidificación a un pH de 4 con HC14 N, y la adición de metanol, producen una solución. La capa acuosa se separa y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), se tratan con carbón, y se concentran. La trituración del residuo en EtOAc/éter, y la filtración, dan el compuesto del título: p.f.: 211-212°C; MS: [M+1]+ = 339. Ejemplo 18A: (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-naft alen- 1-carboxí Meo A una suspensión de 224 miligramos (0.477 mtlimoles) del etil-éster del ácido 6-[5-(4-terbutil-fenil-carbamoil-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico en 5 mililitros de terbutanol, se le agregan 54 miligramos (1.43 milimoles) de NaBH4. Después de agitar durante 50 minutos a 60°C, la suspensión amarillenta se diluye con agua y EtOAc, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Si02; EtOAc) y la trituración a partir de hexano, dan el compuesto del título: p.f.: 202-203°C; Análisis (+0.4 H20): C.H.N.O; MS: [M + 1]+ = 428; 1 H-RMN (DMSO-d6): d ppm 10.52 (s, HN), 8.65 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72 (m, 3 H), 7.64 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 5.66 (t, HO), 4.56 (d, H2C), 1.30 (s, 9 H).
Ejemplo 18B: Se obtienen los siguientes derivados de una manera análoga a los Ejemplos 18 y 18A: EtOAc; ¿) CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso Ejemplo 18C: (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-¡loxi)-naftalen-1 -carboxílico En un recipiente seco, 68 miligramos (0.388 milimoles) de 5-amino-2-metil-benzotrifluoruro se disuelven en 7 mililitros de tolueno, y se enfrían en un baño de hielo. Entonces se agregan 580 microlitros de Me3AI (2 M en tolueno; 1.16 milimoles) mediante una jeringa. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agrega una solución de 126 miligramos (0.388 milimoles) del metil-éster del ácido 6-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen- -carboxílico en 1.5 mililitros de tetrahidrof urano, y la solución se agita durante media hora en un baño de aceite a 110°C. La solución se enfría en un baño de hielo, y se hidroliza con 13 mililitros de una solución saturada de NH4CI. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se diluye con EtOAc y agua, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Combi Flash; CH2CI2/acetona, 99:1 ? 19:1) y la cristalización a partir de DIPE/hexano, dan el compuesto del título: p.f.: 188°C; Análisis: C,H,N,F; MS: [M + 1]+ = 468; TLC (CH2CI2/acetona, 9:1): R, = 0.32; 1H-RMN (DMSO-d6): d ppm 10.85 (s, HN), 8.69 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H) , 4.50 (s, H2C), 3.4 (s, H3C), 2.43 (s, H3C). El material de partida se prepara como sigue: Paso 18C.1 : Metil-éster del ácido 6-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-i loxi)-naf talen- 1 - carboxílico Una suspensión de 3.4 gramos (16.8 milimoles) del metil-éster del ácido 6-hidroxi-naftalen-1 -carboxílico (véase el Paso 3.1), 3.2 gramos (20.2 milimoles) de 4-cloro-6-(metoxi-metil)-pirimidina (para la preparación, véase: BE 64 1253, página 38; o la Publicación Internacional Número WO 2002 / 45652, página 102), y 7.85 gramos (37 milimoles) de K3P04 en 85 mililitros de NMP, se agita durante 4 horas a 90°C. La mezcla enfriada se diluye con 0.4 litros de EtOAc y 0.4 litros de agua, la fase acuosa se separa, y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía (Si02; CH2CI2/EtOAc, 19:1 ? 9:1 ? 4:1) da el compuesto del título: p.f.: 87-88°C; MS: [M + 1]+= 325; TLC (CH2CI2/EtOAc, 4:1): R, = 0.28.
Ejemplo 18D: Se obtienen los siguientes derivados de una manera análoga al Ejemplo 18C: 11 CH2CI2/EtOAc, 4:1; 2) CH2CI2/acetona, 9:1; 3) CH2CI2/THF/NH3 acuoso concentrado, 25:25:1 Ejemplo 19: r5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ill-amida del ácido 6-[6-(2-d¡metil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-¡loxil-naftalen-1 -carboxílico 220 miligramos (0.41 milimoles) de la [5-terbutil-2-(4-metox¡-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilox¡)-naftalen-1 -carboxílico, y 91 microlitros (0.83 milimoles) de la 2-?,?- dimetil-amino-etil-amina, se disuelven en 5 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 30 horas. Se procesa mediante la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash: columna de 14 gramos, CH2Cl2/MeOH; gradiente del 1 al 15 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 116-117°C; MS: [M + 1]+ = 581.
El material de partida se prepara como sigue: Paso 19.1: 5-terbutil-2-(4-metoxi-fen¡l)-2H-pirazol-3-¡l-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con un procedimiento publicado en la literatura (véase J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008): Se agregan 3.9 gramos (31.5 milimoles) de pivaloil-acetona-nitrilo a una solución de 5.5 gramos (31.5 milimoles) de 4-metoxi-fenil-hidrazina en 50 mililitros de tolueno, a temperatura ambiente, y la solución amarilla resultante se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 12 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentra y se seca para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: MS: [M + 1]+ = 246. Paso 19.2: í5-terbut¡l-2-(4-metoxi-fen¡n-2H-pirazol-3-iH-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico 2.9 gramos (12 milimoles) de la 5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina y 3.8 gramos (12 milimoles) del cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carbonilo (descrito bajo el Paso 19.3), se disuelven en 10 mililitros de CH2CI2 y se enfrían a 0°C. Se agregan por goteo 0.99 mililitros (12 milimoles) de piridina y, después de la adición completa, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se procesa mediante la adición de 150 mililitros de CH2CI2 y la extracción acuosa con una solución saturada de Na2C03. La capa orgánica subsiguientemente se lava con salmuera y se seca. Después de la remoción de los solventes, el producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexanos/EtOAc, gradiente de 3:1 a 2:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 163-164°C. Paso 19.3: Cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carbonilo Una solución de 571 microlitros (6.66 milimoles) de cloruro de oxalilo en 15 mililitros de CH2CI2 se agrega a una solución helada de 1 gramo (3.33 milimoles) del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (para la preparación, véase la Publicación Internacional Número WO 2006/59234; Paso 25.1), y 10 microlitros de dimetil-formamida en 30 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se evapora el solvente bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café, el cual se utiliza directamente sin mayor purificación.
Ejemplo 20: r5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-p¡razol-3-¡n-amida del ácido 6-[6-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-iloxil-naftalen-1 -carboxílico 100 miligramos (0.2 milimoles) de la [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, y 47 microlitros (0.46 milimoles) de la 2-N,N-dimetil-amino-etil-amina, se disuelven en 5 mililitros de EtOH. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 horas. Se procesa mediante la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash: columna de 14 gramos, CH2CI2/lv1eOI-l; gradiente del 1 al 15 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 153-155°C. El material de partida se prepara como sigue: Paso 20.1: 5-terbutil-2-(4-f luoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina: El compuesto del título se prepara de acuerdo con un procedimiento publicado en la literatura (véase J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.): Se agregan 4.17 gramos (32.3 milimoles) de pivaloil-acetonitrilo a una solución de 4.20 gramos (32.3 milimoles) de 4-fluoro-fenil-hidrazina en 150 mililitros de tolueno a temperatura ambiente, y la solución amarilla resultante se calienta y se mantiene bajo reflujo durante 12 horas. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentra, y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, 100 por ciento de CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: 1 H-RMN (CDCI3) d ppm 7.59 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 3.62 (brs, H2N), 1.32 (s, 9 H). Paso 20.2: r5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-¡ll-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naft alen- -carbo ílico 560 miligramos (2.4 milimoles) de la 5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina y 763 miligramos (2.4 milimoles) de cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carbonilo (véase el Paso 19.3), se disuelven en 5 mililitros de CH2CI2 y se enfrían a 0°C. Se agregan por goteo 193 microlitros (2.4 milimoles) de piridina y, después de la adición completa, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash, columna de 40 gramos; CH2CI2/MeOH; gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla: MS: [M + 1]+= 517. Ejemplo 21: [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenin-2H-pirazol-3-in-amida del ácido 6-f6-(2-dimetil-amino-propil-amino)-pirimidin-4-iloxil-naftalen-1 -carboxílico 105 miligramos (0.20 milimoles) de la [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico (paso 20.1) y 42 miligramos (0.42 milimoles) de 2-N,N-dimetil-amino-propil-amina, se disuelven en 5 mililitros de EtOH. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 horas. Se procesa mediante la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash: columna de 14 gramos, CH2CI2/MeOH; gradiente del 1 al 15 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 190-193°C. Ejemplo 22: [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-ill-amida del ácido 6-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil-aminol-pirimidin-4-iloxil- naftalen-1 -carboxílico 100 miligramos (0.19 milimoles) de la [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico (paso 20.1) y 73 microlitros (0.42 milimoles) de 1 -(3-amino-propil)-4-metil-piperazina se disuelven en 5 mililitros de EtOH. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 30 horas. Se procesa mediante la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida. El producto crudo restante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash: columna de 14 gramos, CH2CI2/lv1eOI-l; gradiente del 0 al 20 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 131-133°C. Ejemplo 23: í5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-¡loxi)-isoqu¡nolin-1 -carboxilico 150.0 miligramos (0.28 milimoles) de la [5-terbutil-2-(4-metox¡-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin-1 -carboxilico se disuelven en 5 mililitros de dioxano. Después de la adición de 131 miligramos de Cs2C03 (>99 por ciento, Fluka 20959; 0.40 milimoles), 25 miligramos (0.43 milimoles) de acetamida, 20 miligramos de Xantphos (Aldrich 52,646-0; 0.034 milimoies) y 10.5 miligramos de Pd2(dba)3 (Aldrich 32,877-4; 0.011 milimoies), la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 20 horas. Se enfría a temperatura ambiente de nuevo, y se procesa mediante la adición de H20 y EtOAc. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae repetidamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Combi-Flash: columna de 40 gramos, hexanos/EtOAc; gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: MS: [M + 1]+= 553; 1H RMN (CDCI3): d ppm 10.70 (s, 1 H), 9.43 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.15 (bs, HN), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52-7.48 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H). El material de partida se prepara como sigue: Paso 23.1: Ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin-1 -carboxílico 40 mililitros (20 milimoies) de una solución 0.5 M de metilato de sodio en metanol, se agregan a una suspensión de 1.9 gramos (10 milimoies) del ácido 6-hidroxi-isoquinolin-1 -carboxílico (CAS 174299-07-1) en 50 mililitros de metanol, y se sonican hasta que se obtiene una solución. Entonces se evapora el solvente. El residuo se seca en un alto vacío durante 4 horas, y se agregan 100 mililitros de dimetil-formamida. La suspensión se enfría a 10°C, y se agrega una solución de 1.55 gramos (10 milimoies) de 4,6-dicloro-pirimidina en mililitros de dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evapora, y la mezcla se divide entre H20/EtOAc. Después de la extracción, la fase acuosa se neutraliza con una solución 1 N de HCI. La suspensión se extrae con EtOAc, se lava con H20 y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra, para dar un polvo color beige: ?-RMN (DMSO-d6): d ppm 7.60 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H). Paso 23.2 Cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxiHsoquinol¡n-1 -carbonilo Una solución de 870 microlitros (10.2 milimoles) de cloruro de oxalilo en 10 mililitros de CH2CI2 se agrega a una solución helada de 1.54 gramos (5.1 milimoles) del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin-1 -carboxílico y 10 microlitros de dimetil-formamida en 75 mililitros de CH2CI2. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se evapora el solvente bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café, el cual se utiliza directamente sin mayor purificación. Paso 23.3: r5-terbutil-2-(4-metox¡-fen¡n-2H-p¡razol-3-¡ll-am¡da del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin-1- carboxílico 454.6 miligramos (1.42 milimoles) de cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin- -carbonilo se disuelven en 10 mililitros de CH2CI2 y se enfrían a 0°C. A esta temperatura, se agregan 0.46 mililitros (5.9 milimoles) de piridina, seguidos por 418.0 miligramos (1.7 milimoles) de la 5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il-amina (paso 19.1). La mezcla de reacción se deja entonces calentar a temperatura ambiente, y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se procesa mediante la adición de H20 y CH2CI2. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, y se seca. Después de la evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografía (Combi-Flash: columna de 40 gramos, hexanos/EtOAc, gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: p.f.: 156°C; MS. Ejemplo 24: í4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Una mezcla de 244 miligramos (0.5 milimoles) de la [4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico, 45 miligramos (0.75 milimoles) de acetamida, 18 miligramos (0.03 milimoles) de (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-di-il)-bis-[difenil-fosfina] (= Xantphos), 9 miligramos (0.01 milimoles) de tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio, y 228 miligramos (0.7 milimoles) de carbonato de cesio en 2 mililitros de dioxano seco, se agita bajo una atmósfera de argón a 70°C durante 3 horas. La suspensión enfriada se diluye con agua, se filtra (Hyflo), y el residuo se disuelve en EtOAc. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía de líquidos a presión media en fase inversa (gradiente: 15 por ciento ? 50 por ciento de CH3CN / H20 que contiene ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento ), para proporcionar, después de la neutralización con NaHCÜ3 acuoso saturado, el compuesto del título como un polvo color beige: p.f.: 238-242°C. El material de partida se prepara como sigue: Paso 24.1 : f4-(4-metil-piperazin-1 -il-metiO-fenill-amida del ácido 6-(6-cloro-pirimid¡n-4-ilox¡)-naftalen-1 -carboxílico Una solución de 2.2 milimoles de cloruro de 6-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carbonilo (paso 19.3) en 15 mililitros de CH2CI2 se agrega a una solución agitada de 410 miligramos (2.0 milimoles) de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina y 680 microlitros (4.0 milimoles) de di-isopropil-etil-amina en 15 mililitros de CH2CI2. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte a una mezcla de NaHC03 y CH2CI2. La fase acuosa se separa y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/EtOH/NH3, 95:4.5:0.5), para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo. Ejemplo 25: [4-(1 - metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-met¡l-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(1 -metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 - i I - m et i I ) -f en i I -amina en el paso 24.1 : Polvo color beige; MS: [M + 1]+ = 578; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 90:9:1): R, = 0.13. Los materiales de partida se hacen como sigue: Paso 25.1 : Dietil-éster del ácido r4-(2.2,2-trifluoro-acetil-amino)-2-trifluoro-metil-bencill-fosfónico Una mezcla de 1.75 gramos (5 milimoles) de N-(4-bromo-metil- 3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Publicación Internacional Número WO 2005/051366; Paso 14.2) y 1.05 mililitros (6 milimoles) de fosfito de trietilo en 10 mililitros de tolueno, se calienta a 120°C durante 6 horas. Después de enfriarse, la suspensión se filtra, y el sólido cristalino se lava con hexano, para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Paso 25.2: 4-(1-metil-p¡peridin-4-iliden-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina 1.66 gramos (4.08 milimoles) del dietil-éster del ácido [4-(2,2,2-trifluoro-acetil-amino)-2-trifluoro-metil-bencil]-fosfónico se agregan en porciones a una suspensión de 0.39 gramos (8.93 milimoles) de NaH en 50 mililitros de tetrahidrofurano. Entonces se agregan a la suspensión 0.51 mililitros (4.4 milimoles) de 1-metil-4-piperidona, y se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agrega agua con precaución a la mezcla de reacción y, después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregan 5 mililitros de una solución de NaOH 4N, y el solvente se evapora bajo presión reducida. La mezcla entonces se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan (Na2S04). El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/EtOH/NH3, 95:4.5:0.5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo. Paso 25.3: 4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina Una solución de 2.2 gramos (8.15 milimoles) de 4-(1-metil-piperidin-4-iliden-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina en 50 mililitros de EtOH, se hidrogena en la presencia de Pt/C durante 32 horas a temperatura ambiente. Entonces se remueve el catalizador mediante filtración sobre Hyflo, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/EtOH/NH3, 95:4.5:0.5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige. Ejemplo 26: [4-( 1 -metil-pi eridin-4-iliden-metil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(1 -metil-piperidin-4-iliden-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (paso 25.2) en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1: Polvo color beige; MS: [M + 1]+= 576; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 90:9:1): R, = 0.27. Ejemplo 27: [4-(1 - metil-p¡peridin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-f en Mi-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil-amina en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1: Polvo color beige; MS: [M + 1]+ = 580; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 90:9:1): R, = 0.14. Ejemplo 28: [4-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1-il)-3-trifluoro-metil- fenin-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico - (racémica) Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la [1 -(4-amino-2-trifluoro-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina-(racémica) en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1: Polvo color beige; MS: [M + 1]+ = 579; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 90:9:1): R, = 0.25. Ejemplo 29: í4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo-r3.3.1l-non-3-il-metil)-3-trifluoro-metil-feniH-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-i loxi) -nafta le n-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1: Polvo color beige; MS: [M + 1]+ = 619; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 90:9:1): R, = 0.11.
Los materiales de partida se hacen como sigue: Paso 29.1 : 4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo-[3.3.11-non-3-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina Una solución de 296 miligramos (0.85 milimoles) de la N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Publicación Internacional Número WO 2005/051366; Paso 14.2) en 5 mililitros de CH3CN, se agrega a 5°C, dentro de 30 minutos, a una solución de 213 miligramos (1.00 milimoles) del diclorhidrato de 9-metil-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1]-nonano (se sintetiza de acuerdo con Barnes, Roderick A. y colaboradores: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 975) y 0.7 mililitros (4 milimoles) de etil-di-isopropil-amina en 10 mililitros de CH3CN. Después de 1.5 horas a 5-10°C, el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03. La fase acuosa se vuelve a extraer con EtOAc, y los orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, y se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en una mezcla de 10 mililitros de metanol y 2 mililitros de una solución de NaOH 2 M, y se agita a 50°C durante 3 horas. El metanol se evapora bajo presión reducida, la mezcla se diluye con agua, y se extrae 3 veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, y se secan (Na2S04). El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/EtOH/NH3, 95:4.5:0.5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino.
Ejemplo 30: r4-(4-ciclopropil-pi erazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-p¡rimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(4-ciclopropil-piperazin-1 - i I - m et i I ) - 3-trifluoro-metil-fenil-amina en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1: Polvo color beige; MS: [M + 1]+ = 605; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3, 95:4.5:0.5): R, = 0.12. Ejemplo 31 : í4-(1,1-dióx¡do-4-t¡omorfolinil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluoro- metil-fenil-amina en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -i l-meti l)-f enil- amina, como un sólido cristalino: p.f.: 280-287°C Ejemplo 32: r4-IT(+/-)-3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinill-metill-3- (trifluoro-metil)-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4- iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando La 1 -[[5-amino-2-(trifluoro-metil)-fenil]-metil]- N,N-dimetil-3-pirrolidin-amina racémica, en lugar de la 4-(4-metil- piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1, como un sólido. Ejemplo 33: r3-(4-metil-1 -piperazinil)-5-(trifluoro-metil)-fenill- amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 3-(4-metil-1 -piperazinil)-5-(trifluoro-metil)-bencenamina, en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -i l-m eti I) -f eni I-amina en el paso 24.1, como un sólido. Ejemplo 34: r3-(4-fenil-metil-1-piperazinil)-5-(trifluoro-meti0-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando la 3-(4-fenil-metil-1 -piperazinil)-5-(trifluoro-metil)-bencenamina, en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1, como un sólido.
Ejemplo 35: 1.1 -dimetil-etil-éster del ácido K3S)-1 -G4-GGG6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naf talen- 1 -ill-carbonil-l-aminol-2-(trifluoro-metil)-fenil1-3-p¡peridin¡n-carbám¡co Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando el 1 , 1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3S)-1-[4-amino-2-(trifluoro-metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico, en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1, como un sólido color naranja. Ejemplo 36: 1.1 -dimetil-etil-éster del ácido f(3R)-1 -G4-GG?6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - ill-carbonil-l-aminol-2-(trifluoro-metil)-fenin-3-piperidinill-carbámico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, utilizando el 1 ,1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3R)-1-[4- amino-2-(trifluoro-metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico, en lugar de la 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina en el paso 24.1, como un sólido color naranja. Ejemplo 37: f4-f(3S)-3-amino-1 -piperidinin-3-trifluoro-metil- fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico Una solución de 2.3 mililitros de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) se agrega a una solución agitada de 0.24 gramos (0.38 milimoles) del 1 ,1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3S)-1 -[4-[[[6-(6-acetil- amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - il]-carbonil-]-amino]-2-(trifluoro- metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico (Ejemplo 35) en 2.3 mililitros de dioxano a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la mezcla se vierte en un exceso de NaHC03 acuoso saturado. El producto crudo se filtra y se purifica mediante cromatografía (S¡02, CH2CI2 / EtOH/ NH3, 90:9:1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: p.f.: 218-228°C. Ejemplo 38: r4-[(3R)-3-amino-1 - piperidinill-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pir¡midin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 37, utilizando el 1 , 1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3S)-1-[4-[[[6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-carbonil-]-amino]-2-(trifluoro-metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico (Ejemplo 36) en lugar del 1 ,1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3R)-1 -[4-[[[6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-carbonil-]-amino]-2-(trifluoro-metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro: p.f.: 219-226°C. Ejemplo 39: G4-(1 , 1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-r6-(ciclopropil-carbon¡l)-amino-pirimid¡n-4-iloxil-naftalen- - carboxílico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 31, pero utilizando ciclopropan-carboxamida en lugar de acetamida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color beige: p.f.: 195-205°C. Ejemplo 40: r4-f(3R)-3-amino-1 - piperidinill-3-trifluoro-metil-fenill-amida del ácido 6-[6-(ciclopropil-carbonil)-amino-pirimidin-4-i loxil- nafta le n- 1 -carboxíl ico Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 38, pero utilizando ciclopropan-carboxamida en lugar de acetamida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Ejemplo 41 : 6-íí6-í(Cicloprop¡l-carbonil)-amino1-4-pirimidin¡n-oxil-N-[4-[(4-metil-1-piperazinin-metill-3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-1-naftalen-carboxamida Este compuesto se puede obtener de una manera análoga al Ejemplo 24, pero utilizando ciclopropan-carboxamida en lugar de acetamida, y 4-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-3-(trifluoro-metil)-bencenamina en lugar de 4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-fenil-amina, para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Ejemplo 42: Cápsulas llenadas en seco Se preparan 5,000 cápsulas, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.25 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 1 ,250 gramos. Talco 180 gramos. Almidón de trigo 120 gramos.
Estearato de magnesio 80 gramos. Lactosa 20 gramos. Proceso de preparación: Las sustancias mencionadas se pulverizan y se fuerzan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Se introducen porciones de 0.33 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejemplo 43: Cápsulas blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos. PEG 400 1 litro. Tween 80 1 litro. Proceso de preparación: El ingrediente activo se pulveriza y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un Mr de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza), y Tween® 80 (monolaurato de sorbitán de polioxietileno, Atlas Chem. Ind. Inc., EUA, proporcionado por Fluka, Suiza), y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.43 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I en donde: Ri es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonil-amino, amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino, piperazinil-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, hidrazino, mono-, hidrazino sustituido por di- o tri-(alquilo inferior), R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinitiden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-p i r rol i d i n i I o , N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; o es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o en donde: es halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo ¡nférior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino o hidroxi-alquilo inferior, y R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior-piperazinilo, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, amino-piperidinilo, alcoxilo inferior-carbón il-am i no-piperidi ni lo, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo, N-mono- o N , N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidi ni l-alqui lo inferior, 1 , 1 -dióxido-4-tiomorfolinilo, y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; A, B y X se seleccionan independientemente a partir de C(R3) o N, con la condición de que no más de uno de A, B y X es N; R3 es alquilo inferior, halógeno o hidrógeno; Y es O, S, S(O), S(0)2, CH2 o CH2-CH2; y Q Z es cualquiera de: 0-CH2-N (en donde O está en el lugar de Q, y N en el lugar de Z), o CH=CH-N = C, en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z; o CH=CH-
  2. CH=C, en donde el CH de la izquierda está en el lugar de Q y el C de la derecha está en el lugar de Z en la fórmula I, respectivamente; W está ausente o es alquileno inferior, en especial CH2, con la condición de que: si uno de A, B y X es N, e Y es O, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: RÍ es hidroxi-alquilo inferior, y al mismo tiempo, R2 es fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y halo-alcoxilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que; si uno de A, B y X es N, e Y es CH2, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: RÍ es halógeno, amino, alquilo inferíor-amino, alcanoílo inferior-amino o alcoxilo inferior-carbonil-amino, y R2 es fenilo que está sustituido por dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, y alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen anteriormente; y con la condición de que: si X es CH, A es CH, B es N, Y es O, y W y Q Z son como se definen anteriormente, entonces, en adición o de una manera alternativa, se incluye un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es alcoxilo inferior-carbonilo o alcanoílo inferior, y R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por halógeno, y en la posición 3 por halo-alquilo inferior; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alquilo inferior-sulfonil-amino, amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-carbonil-amino, piperazinil-alquilo inferior-amino, N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, hidrazino, mono-, hidrazina sustituida por di- o tri-(alquilo inferior); R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinü-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-pipéridiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o ,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inf erior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il -alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; y A, B, X, Y, Q Z, W y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicáción 1 ó 2, o con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde Y es CH2, y R,, R2, A, B, X, Y, Q Z, W y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ó 2, o en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, respectivamente; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R, es hidroxilo, alcoxilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior-amino, o N-mono- o N,N-di-(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-amino, y R2 es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; mientras que los otros símbolos A, B, X, Y, Q Z y W son como se definen para la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R es halógeno, piperazinil-alquilo inferior-amino o N-alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, y R2 es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; mientras que los otros símbolos A, B, X, Y, Q Z y W son como se definen para la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri es halógeno, en especial cloro, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino, alcoxilo inferior-carbonil-amino o hidroxi-alquilo inferior, y R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1 ]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; mientras que los otros símbolos A, B, X, Y, Q Z y W son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: es hidroxi-alquilo inferior o de preferencia alcoxilo inferior-alquilo inferior; R2 es fenilo que está sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, y halo-alcoxilo inferior, uno de A, B y X es N, los otros son CH2; y Y es O; mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen en la reivindicación 1, un tautómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: es halógeno, amino, alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior-amino o alcoxilo inferior-carbonil-amino, y R2 es fenilo que está sustituido por dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de halógeno, halo-alquilo inferior, piperazinil-alquilo inferior, y alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, uno de A, B y X es N, y los otros son CH2, y Y es CH2; mientras que los otros símbolos Q Z y W son como se definen en la reivindicación 1, un tautómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: es alcoxilo inferior-alquilo inferior, R2 es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en fenoxilo, piperazinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-piperazinil-alquilo inferior, piperidinil-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidinil-alquilo inferior, piperidiniliden-alquilo inferior, alquilo inferior-piperidiniliden-alquilo inferior, piperidiniloxilo, alquilo inferior-piperidiniloxilo, pirrolidinilo, amino-p i r rol i d i n i I o , N-mono- o N ,N-di-alquilo inferior-amino-pirrolidinilo y 9-alquilo inferior-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]-non-3-il-alquilo inferior, o en todos los casos, por uno de los sustituyentes mencionados, y en adición por una fracción seleccionada a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior, y alcoxilo inferior; o es 2H-pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, y por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alcoxilo inferior-fenilo y alcoxilo inferior-fenil-fenilo; o es fenilo sustituido por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir de alquilo inferior, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, halo-alquilo inferior, halo-alcoxilo inferior o por alcoxilo inferior, o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; o es 2H-pirazolilo sustituido por halo-fenilo y alquilo inferior; y los símbolos restantes, mientras que los otros símbolos A, B, X, Y, Q Z y W son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1 ; un tautómero y/o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula I, en donde: es alcoxilo inferior-carbonilo o alcanoílo inferior; R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por halógeno, y en la posición 3 por halo-alquilo inferior; X es CH; B es N; Y es O, y Q Z y W son como se definen en la reivindicación 1 , un tautómero del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: W está ausente, y los otros símbolos son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , el cual tiene la fórmula IA: en donde R^ R2, A, B, X, Y, W y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , el cual tiene la fórmula IB: en donde Rt, R2, A, B, X, Y, W y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , el cual tiene la fórmula IC: en donde R,, R2, A, B, X, Y, W y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzo-oxazol-3-carboxílico; (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-benzo-oxazol-3-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1-carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-pi r¡m¡din-4-il-metil)-naf talen- 1 -carboxílicó; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fen¡l)-am¡da del ácido 6-(6-clo ro-? i rim id i n-4- i l-metil)-naf tal en-1 - carboxílicó; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-metil-amino-pirimidin-4-il-metil)-naft alen- 1 -carboxílicó; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-amino-pirimidi n-4-il-metil)-naft alen- 1 - carboxílicó; metil-éster del ácido {6-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil carbamoil)-naftalen-2-il-metil]-pirimidin-4-il}-carbámico; [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-il-metil)-naftalen-1 -carboxílicó; metil-éster del ácido {4-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-2-il}-carbámico; isobutil-éster del ácido {4-[5-(4-f!uoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-2-il}-carbámico; isobutil-éster del ácido {4-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-2-il}-carbámico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílicó; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metan-sulfonil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílicó; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-[2-(3-meti l-u reído) -pirimidin-4-iloxi]-naf talen- 1 -carboxílicó; (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naf tal en-1 -carboxílico; [5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-[6-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-naftalen-1-carboxílico; [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-[6-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-naftalen-1 -carboxílico; [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-[6-(2-dimetil-amino-propil-amino)-pir¡midin-4-iloxi]-naftalen-1 -carboxílico; [5-terbutil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-propil-amino]-pirimidin-4-iloxi]-naftalen-1 -carboxílico; [5-terbutil-2-(4-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-isoquinolin-1 -carboxílico; [4-(4-metil-piperazin- -il-metil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico; [4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-(1 - metil-piperidin-4-iliden-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; [4-(3-dimetil-amino-pirrolidin-1 -il)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico- (racé mica); [4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo-[3.3.1]-non-3-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-i loxi)-naf talen- 1 -carboxilico; y [4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; [4-( 1 , 1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; [4-[[(+/-)-3-(dimetil-amino)-1 -pirrolidinil]-metil]-3-(trif luoro-metil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; [3-(4-metil-1 - piperazinil)-5-(trifluoro-metil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; [3-(4-fenil-metil-1 - pi perazi nil)-5-(trif I uoro-metil)-f entl]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxilico; 1 ,1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3S)-1 -[4-[[[6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-carbonil-]-amino]-2-(trifluoro-metil)-fenil]-3-piperidinil]-carbámico; 1 ,1 -dimetil-etil-éster del ácido [(3R)-1 -[4-[[[6-(6-acetil- amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -il]-carbonil-]-amino]-2-(trifluoro-met¡l)-fen¡l]-3-p¡peridinil]-carbám¡co; [4-[(3S)-3-amino-1 -piperidinil]-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-[(3R)-3-amino-1 - piperidinil]-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-[6-(ciclopropil-carbonil)-amino-pirimidin-4-iloxi]-naftal en- 1 -carboxílico; [4-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-[6-(ciclopropil-carbonil)-amino-pirimidin-4-iloxi]-naftal en- 1 -carboxílico; 6-[[6-[(ciclopropil-carbonil)-amino]-4-pirimidinil]-oxi]-N-[4-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-3-(trifluoro-metil)-fenil]-1 - naftalen-carboxamida; etil-éster del ácido 4-[5-(4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-2-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(4-terbutil-fenil-carbamoil-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carbo ílico; (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-p i rim id i n-4- i loxi)-naf tal en-1 -carboxílico; (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(6-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consiste en: (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-met i I -pirim id i n-4- i loxi)-naf tal en-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-p i rim id i n-4- i loxi)-naf tale n-1 -carboxílico; (3-isopropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-p¡ rimidin-4-iloxi)-naf ta len-1 - carboxílico; (3,4-dimetil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naf ta len-1 -carboxílico; (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-p i ri m i di n-4- i loxi)-naf tale n-1 -carboxílico; (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico; (3-fenoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-p i ri m idi n-4- i loxi)-naf tale n-1 -carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-metoxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-p i rim ¡din -4- i loxi)-naf tal en-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-p i ri m id i n-4- i loxi)-naf tal en-1 -carboxílico; (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-ciclbpropil-fenil)-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pi rimidin-4-iloxi)-naf ta len-1 -carboxílico; [4-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(2-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(4-fluoro-3-tr¡fluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(3-trifluoro-metoxi-fenil- carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxilico; (3-tr¡fluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-¡loxi)-naftalen-1-carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(4-metil-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidiri-4-carboxílico; (4-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(3,5-dimetoxi-fen¡l-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico; (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pi rimidin-6-iloxi)-naf ta len-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(3-terbutil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico; (3-terbutil-fenil-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(3-ciclopropil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico; (3-ciclopropil-fenil-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naf talen- 1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidin-4-carboxílico; [4-(4-metil-piperazin-1 - il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-{5-[4-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidin-4-carboxílico; [4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-{5-[3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil-carbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidin-4-carboxílico; [3-(1 ,1 -difluoro-etil)-fenil]-amida del ácido 6-(6-hidroxi-metil-pirimidin-4-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; etil-éster del ácido 6-[5-(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-iloxi]-pirimidin-4-carboxílico; (4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 - carboxílico; (4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metoxi-fenil)-amida del ácido 6-(4-metox¡-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pi rimidin-6-iloxi)-naf ta len-1 -carboxílico; (3,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-p i rimidin-6- i loxi)-naf tale n-1 -carboxílico; (3-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftale n-1 -carboxílico; (3-ciclopropil-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naf ta len-1 - carboxílico; [4-(4-met ¡l-pipe razin-1-il-met il)-3-trifluoro-metil- fe nil]-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; [4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil]-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-iloxi)-naftalen-1 -carboxílico; (4-terbutil-fenil)-amida del ácido 6-(4-metoxi-metil-pirimidin-6-ilox¡)-naftalen-1 -carboxílico; o un tautómero de los mismos y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  17. 17. Una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I, un tautómero y/o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y cuando menos un material de vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Un compuesto de la fórmula I, un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial para el tratamiento de enfermedades dependientes de las cinasas de proteína tirosina, especialmente VEGF-R.
  19. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de cinasa de proteína, en especial de cinasa de proteína tirosina, más especialmente del receptor VEGF-R.
  20. 20. Un proceso o método para la fabricación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, el cual comprende hacer reaccionar: a) para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, en donde Y es O y las otras fracciones son como se definen para un compuesto de la fórmula I, un compuesto de hidroxilo de la fórmula en donde: Q Z, W y R2 tienen los significados dados bajo la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con un compuesto de halógeno de la fórmula III: en donde Ri, X, A y B son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, Hal es halógeno, en especial cloro o bromo, y Ra solamente está presente si X no es nitrógeno (formando, por consiguiente C-Ra) y es hidrógeno o halógeno, en especial cloro o bromo, y si Ra es halógeno, reducir con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble hasta hidrógeno; o b) un ácido carbónico de la fórmula IV: o un derivado reactivo del mismo, en donde: Q Z, X, A, B, R( e Y son como se definen bajo la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con un compuesto de amino de la fórmula V: H2N, (V) en donde W y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y, si se desea, transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, transformar un compuesto libre de la fórmula I que se pueda obtener en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales.
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