MX2008011644A - Composiciones oftalmicas que comprenden povidona-yodo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición oftálmica tópica comprendida de povidona-yodo del 0.01% a 10.0% combinada con un fármaco anti-inflamatorio esteroidal o no esteroidal. Esta solución es útil en el tratamiento de infecciones activas de al menos un tejido ocular (por ejemplo, conjuntivo y corneal) a partir de causas bacterianas, micobacterianas, virales, fúngicas o amibas, así como también al tratamiento para prevenir tales infecciones en escenarios clínicos apropiados (por ejemplo, abrasión corneal, profilaxis post-operatoria, profilaxis post-LASIK/LASEK). Adicionalmente, la solución es efectiva en la prevención de infección e inflamación en el paciente oftálmico post-operatorio.

Description

COMPOSICIONES OFTALMICAS QUE COMPRENDEN POVIDONA-YODO CAMPO DE LA INVENCIÓN La conjuntivitis infecciosa es un trastorno oftálmico caracterizado por inflamación de la conjuntiva secundaria a la invasión de un microbio. Los microbios capaces de causar conjuntivitis en humanos incluyen bacterias (que incluye Mycobacteria sp.), virus, hongos o amibas. El tratamiento actual para conjuntivitis bacteriana consiste de gotas antibióticas . Debido a que las gotas antibióticas son inefectivas contra la con untivitis viral, el tratamiento de tales infecciones consiste solamente de alivio de síntomas. Los tratamientos para conjuntivitis por amibas y hongos consisten de una pequeña selección de medicaciones las cuales carecen de actividad anti-bacteriana o anti-viral, y las cuales, además, son tóxicas a la superficie ocular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diagnóstico de varios agentes causativos tales como bacterias, virus u hongos, en conjuntivitis infecciosa no es económicamente factible, debido a que el diagnóstico exacto requiere cultivo de laboratorio sofisticado no fácilmente integrado en la práctica al cuidado de la salud promedio. Debido a que el diagnóstico exacto es impráctico, la mayoría de las conjuntivitis se presume por ser Ref . : 196510 bacterianas sin cultivar y se trata con antibióticos. El tratamiento antibiótico es subóptimo debido a que es inefectivo contra conjuntivitis viral o fúngica. El uso de esteroides es cuidadosamente acercado en la regulación de la infección ocular. Mientras los esteroides pueden tener beneficio de reducir la severidad de la inflamación en una infección aguda, también se conocen por incrementar la susceptibilidad a ciertas infecciones. Los corticoesteroides tópicos son rutinariamente usados para controlar la inflamación ocular. Su mecanismo de acción involucra la inhibición de la respuesta inmune y la subsecuente destrucción del tejido que puede causar la inflamación exuberante. El corticoesteroide tiene el efecto colateral indeseable de limitar la capacidad intrínseca del cuerpo para atacar la infección. En efecto, el empleo inoportuno de esteroides puede empeorar el curso de una infección secundaria a micobacteria , virus u hongos. De este modo, el uso de una medicación combinada antimicrobiana-esteroide en infecciones oculares es recomendado solamente bajo observación cuidadosa de un oftalmólogo entrenado, debido a estos riesgos significantes. En efecto, TobradexR (Alcon) , el fármaco de combinación antimicrobiano-esteroide oftálmico más comúnmente prescrito, específicamente lista "enfermedades virales de la córnea y conjuntiva, infección micobacteriana , e infección fúngica", como contraindicaciones absolutas a su uso. Claramente, estos fármacos de combinación no están propuestos para ser usados ante la con untivitis infecciosa en la cual la infección bacteriana no puede ser confirmada . En resumen, actualmente no existe fármaco antimicrobiano oftálmico con amplia actividad contra todas las causas de conjuntivitis o queratitis, y no existe actualmente fármaco de combinación antimicrobiano/esteroide , o antimicrobiano/anti-inflamatorio no esferoidal aprobado, que pueda ser usado de manera segura en conjuntivitis infecciosa o queratitis, que pueda potencialmente ser viral o fúngico en origen.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención es una composición oftálmica comprendida de povidona-yodo 0.01%-10% (peso/peso o peso/volumen) , combinada con una medicación antiinflamatoria, un esferoide, o una combinación de tanto antiinflamatorio como un esferoide. En una modalidad preferida, la povidona-yodo (PVP-I) es entre 0.1% y 2.5%, entre 0.5% y 2%, entre 0.75 y 2%, entre 0.8% y 2%, entre 0.9 y 2%, entre 1% y 2% o entre 1% y 1.5%. En otra modalidad, el peso total de la PVP-I, anti-inflamatorio y esferoide es entre 0.1% y 4.5%. Esta solución es útil en el tratamiento de infecciones de la conjuntiva y córnea. El espectro amplio de povidona- yodo podrá permitir esta combinación ser usada en casos de conjuntiva ocular o infección de la córnea, causadas por micobacterias , virus, hongos y amibas; esto es en distinción a composiciones oftálmicas antimicrobianas-esteroides en combinación actualmente disponibles, las cuales están contraindicadas en las infecciones mencionadas anteriormente. Adicionalmente , la solución se empleará en la profilaxis infecciosa y control inflamatorio de pacientes que se recuperan de cirugía oftálmica. No existen combinaciones antimicrobianas/anti-inflamatorias o antimicrobianas/esteroides actualmente disponibles, útiles para infecciones virales, fúngicas, micobacterianas y amíbicas en el periodo post-operativo. Una modalidad de la invención se dirige a una composición oftálmica adecuada para administración tópica a un ojo, efectiva para tratamiento y/o profilaxis de una infección de microorganismo o un trastorno de al menos, un tejido del ojo. La profilaxis puede ser, por ejemplo, profilaxis de infección después de cirugía, profilaxis de infección después del nacimiento por el recién nacido, o profilaxis de contacto accidental con material contaminante. El contacto accidental con material contaminante puede ocurrir, por ejemplo, durante cirugía o durante el procesamiento de alimento. La composición comprende povidona-yodo en una concentración entre 0.01% hasta 10%, y un anti- inflamatorio, un esteroide, o una combinación de los mismos. El ojo de mamífero puede ser dividido en dos segmentos principales: el segmento anterior y el segmento posterior. El segmento anterior es el frente tercero del ojo que incluye el tejido en frente del humor vitreo: la córnea, iris, cuerpo ciliar y lentes. Dentro del segmento anterior están dos espacios llenos de fluido: la cámara anterior y la cámara posterior. La cámara anterior está localizada entre la superficie posterior de la córnea (es decir, el endotelio corneal) y el iris. La cámara posterior está localizada entre el iris y la cara frontal del vitreo. El segmento posterior es dos tercios posterior del ojo que incluye, la membrana hialoide anterior y todos los tejidos detrás de éste: el humor vitreo, retina, coroide, y nervio óptico. En algunos animales, la retina contiene una capa reflectiva (el tapetum lucidum) , la cual incrementa la cantidad de luz que cada célula fotosensible percibe, permitiendo al animal ver mejor bajo condiciones de luz baja. Se ha descubierto de manera sorprendente, que las formulaciones de povidona-yodo combinadas con esferoides, cuando se presentan en un intervalo de pH adecuado, eliminan el efecto irritante indeseado de PVP-I en el ojo. La invención proporciona suspensiones acuosas de pH estable de fármacos insolubles en agua que permanecen en tal estado aún, después de periodos de almacenaje prolongados.

En una modalidad preferida, la composición oftálmica contiene povidona-yodo a una concentración entre 0.1% y 2.5% en peso, o más preferiblemente, entre 0.5% y 2% en peso. En otra modalidad preferida, la composición oftálmica tiene un peso total de povidona-yodo, un antiinflamatorio, un esferoide de entre 0.1% a 2.5% (peso a volumen, o peso a peso) o entre 0.1% a 4.5%. El esferoide de la composición oftálmica puede estar a una concentración de entre 0.01 y 10%. En una modalidad preferida, el esferoide está a una concentración de entre 0.05 y 2%. La composición oftálmica puede además comprender (1) un anestésico tópico, el cual alivia el dolor (2) un intensificador de penetración el cual intensifica la penetración de povidona-yodo en los tejidos del ojo (este puede ser un anestésico local) (3) un conservador antimicrobiano, el cual por ejemplo, puede estar a una concentración de aproximadamente 0.001% hasta 1.0% en peso; (4) un co-solvente o un agente aniónico de la superficie -tensoactivo, el cual por ejemplo, puede ser aproximadamente 0.01% hasta 2% en peso; (5) agente que incrementa la viscosidad, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0.01% hasta 2% en peso; y (6) un vehículo oftálmico adecuado. La composición oftálmica puede estar en la forma de una solución, una suspensión, una emulsión, un ungüento, una crema, un gel, o un vehículo de liberación sostenida/liberación controlada. Por ejemplo, la composición puede estar en la forma de una solución para lentes de contacto, lavado ocular, gotas para los ojos y similares. La composición oftálmica puede ser usada para el tratamiento y/o profilaxis de una infección por microorganismo. El microorganismo puede ser una bacteria, un virus, un hongo, o una amiba, un parásito, o una combinación de los mismos. La bacteria puede ser una micobacteria . Además, la solución puede ser usada para tratar o para la profilaxis de trastornos tales como conjuntivitis, abrasión ocular, queratitis infecciosa ulcerativa, queratitis epitelial, queratitis estromal y queratitis relacionadas con el virus del herpes. Por ejemplo, la composición oftálmica puede comprender lo siguiente: 0.5 a 2% (p/p) de complejo polivinilpirrolidinona-yodo; 0.05 a 2% (p/p) de esferoide; 0.005% a 0.2% (p/p) de EDTA (ácido etilendiaminatetraacético) ; 0.01 a 0.5% (p/p) de cloruro de sodio; 0.02 a 0.1% (p/p) de tiloxapol; 0.5% a 2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.1 a 0.5% (p/p) de hidroxietilcelulosa ; a intervalo de pH desde 5 a 7. Más específicamente, la composición oftálmica puede comprender lo siguiente: 1.0% (p/p) de complejo de polivinilpirrolidinona-yodo; 0.1% (p/p) de esferoide; 0.01% (p/p) de deshidrato de EDTA; 0.3% (p/p) de sal de cloruro de sodio; 0.05% (p/p) de tiloxapol; 1.2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.25% (p/p) de hidroxietilcelulosa; a un intervalo de pH desde 5.5 a 6.5. En una modalidad, la composición consiste esencialmente de 0.5 a 2% (p/p) de complejo de polivinilpirrolidinona-yodo; 0.05 a 2% (p/p) de esteroide; 0.005 a 0.02% (p/p) de EDTA (ácido etilendiamina tetraacético) ; 0.01 a 0.5% (p/p) de cloruro de sodio; 0.02 a 0.1% (p/p) de tiloxapol; 0.5% a 2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.1 a 0.5% (p/p) de hidroxietilcelulosa; a un intervalo de pH de 5 a 7. En otra modalidad, la composición consiste esencialmente de 1.0% (p/p) de complejo polivinilpirrolidinona-yodo; 0.1% (p/p) de esteroide; 0.01% (p/p) de sal disódica EDTA; 0.3% (p/p) de sal de cloruro de sodio; 0.05% (p/p) de tiloxapol; 1.2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.25% (p/p) de hidroxietilcelulosa; a un intervalo de pH desde 5.5 a 6.5 Se sabe, por supuesto, que el EDTA puede estar en muchas formas tales como un ácido libre, sales disódicas o tetrasódicas . El esteroide puede ser dexametasona , prednisolona o prednisona. Estos esferoides pueden estar en su forma de fosfato de sodio (por ejemplo, fosfato de sodio de dexametasona, fosfato de sodio de prednisolona, o fosfato de sodio de prednisona) , o forma de acetato (por ejemplo, acetato de dexametasona, acetato de prednisolona, o acetato de prednisona) . La prednisolona es un metabolito activo de prednisona y se entiende que la prednisona puede ser usada en lugar de prednisolona. En una modalidad preferida, la composición oftálmica retiene al menos, 90% de su PVP-I y al menos, 90% de su esteroide después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses o 1 año después de ser manufacturada. Esto puede ser realizado al menos, produciendo la composición oftálmica de conformidad con la fórmula listada anteriormente (por ejemplo, dos párrafos previos). Esta estabilidad se mantiene aún cuando la composición es almacenada a temperatura ambiente en un ambiente interno iluminado de 100 lux a 1000 lux. En una modalidad preferida, la composición es una solución acuosa. En otra modalidad, la invención se dirige a un método para tratamiento y/o profilaxis de un trastorno ocular o una infección por microorganismo de al menos un tejido del ojo, que comprende la etapa de administración de una o más dosis de una composición oftálmica, discutida anteriormente, al ojo. El trastorno ocular puede ser por ejemplo, una infección por microorganismos de al menos un tejido del ojo, conjuntivitis, abrasión corneal, queratitis infecciosa ulcerativa, queratitis epitelial, queratitis estromal y queratitis relacionada con el virus del herpes. El microorganismo puede ser una bacteria (por ejemplo, micobacteria ) , virus, hongo o amiba. En el método, el tratamiento puede comprender administrar una solución de la invención, en donde la suma de povidona-yodo, el anti-inflamatorio, y el esteroide, es entre 0.001 mg hasta 5 mg por dosis. Además, el volumen de dosis puede ser entre 10 microlitros hasta 200 microlitros o entre 50 microlitros hasta 80 microlitros; aproximadamente una gota por ojo. La administración puede ser entre 1 a 24 veces al día, entre 2 a 4 veces al día o entre 2 a 24 veces al día. En una modalidad, el método además comprende la etapa de almacenar la solución por al menos, un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos seis meses, o al menos un año antes de su administración. El almacenaje puede ser en una botella transparente (un contenedor que no bloquea sustancialmente la luz) en un ambiente iluminado. Un ambiente iluminado puede ser, por ejemplo, un ambiente iluminado interno con aproximadamente 100 lux o 1000 lux de luz.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad preferida, las composiciones de la presente invención son administradas tópicamente. El intervalo de dosificación es 0.001 hasta 5.0 mg/por ojo; en donde las figuras de masa citada representan la suma de los tres componentes: anti-inflamatorio, povidona-yodo y anestésico tópico. La dosificación para un ojo se entiende, es aproximadamente una gota de la solución. Una gota de solución puede ser entre 10 µ? hasta 200 µ?, entre 20 µ? y 120 µ?, o entre aproximadamente 50 µ? (microlitros ) hasta aproximadamente 80 µ? de solución o cualquiera de los valores entre estos. Por ejemplo, dispensadores tales como pipeteadores pueden dispensar gotas de fluido de al menos, 1 µ? hasta 300 µ? y cualquier valor entre estos. En una modalidad preferida, la solución puede ser administrada como una gota para los ojos, usando cualquiera de los muchos tipos de dispensadores de gotas para los ojos en el mercado. Aunque no se requiere, el contenedor para las composiciones de la invención puede ser transparente, translúcido y opaco y puede contener otras propiedades o combinación de propiedades, tales como ser revestido de vidrio, inviolable, envasado en alícuotas de dosis única o pocas dosis, y una combinación de los mismos. La povidona-yodo tiene la siguiente estructura química: _j Los ant i-inflamatorios adecuados para las composiciones y métodos de la invención incluyen, al menos, lo siguiente: ketotifen fumarato, diclofenac sódico, flurbiprofeno sódico, ketorlac trometamina, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, o un derivado o combinación del mismo. El ketorolac (también llamado ketorlac, o ketorolac trometamina) es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) en la familia de ácidos propiónicos. Los esteroides adecuados para las composiciones y métodos de la invención incluyen, al menos: dexametasona , alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de fluorometalona , alcohol de fluorometalona , etabonato de lotoprendol, medrisona, prednisolona , prednisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona , trometamina lodoxamida, o un derivado o combinación de los mismos. Se entiende, para cualquiera de los químicos de esta descripción, que los químicos pueden estar en varias formas modificadas tales como, formas de acetato y formas de fosfato de sodio, sales sódicas y similares . La dexametasona tiene la siguiente estructura química : Se sabe que cualquiera de los reactivos mencionados en cualquier parte de esta descripción, pueden estar en formas químicamente equivalentes de tales sales, hidruros, ésteres y otras modificaciones del químico básico. Por ejemplo, la dexametasona en cualquiera de las composiciones y métodos de la invención, puede ser reemplazada con cualquiera de sus derivados, que incluyen ésteres y sales de los mismos. Ejemplos de tales derivados incluyen al menos, Dexametasona-17-acetato (CAS R : 1177-87-3), Fosfato Disódico de Dexametasona (CAS RN : 2392-39-4), Valerato de Dexametasona (CAS RN: 14899-36-6), Dexametasona-21-isonicotinato (CAS RN : 2265-64-7), Palmitato de Dexametasona (CAS RN : 33755-46-3), Propionato de Dexametasona (CAS RN : 55541-30-5), Acefurato de Dexametasona (CAS RN: 83880-70-0), Dexametasona-21-galactósido (CAS RN : 92901-23-0), 21-tiopivalato de dexametasona, 21-tiopentanoato de dexametasona, 21-thiol-2-metil-butanoato de dexametasona, 21-tiol-3-metil-butanoato de dexametasona, 21-tiohexanoato de dexametasona, 21-tiol-4-metil-pentanoato de dexametasona, 21-tiol-3, 3-dimetil-butanoato de dexametasona, 21-tiol-2-etil-butanoato de dexametasona, 21-tiooctanoato de dexametasona, 21-tiol-2-etil-hexanoato de dexametasona, 21-tiononanoato de dexametasona, 21-tiodecanoato de dexametasona, 21-p-fluorotiobenzoato de dexametasona, o una combinación de los mismos. Los derivados de dexametasona también son descritos en la Patente Estadounidense 4,177,268. Los anestésicos tópicos adecuados para las composiciones y métodos de la invención incluyen, al menos, proparacaina, lidocaina, tetracaina o un derivado o combinación de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas como soluciones, suspensiones, emulsiones (dispersiones) , geles, cremas o ungüentos, en un vehículo oftálmico adecuado. En cualquiera de las composiciones de esta descripción para administración tópica, tal como administración tópica al ojo, las mezclas son preferiblemente formuladas como soluciones 0.01 a 2.0 por ciento en peso en agua, a un pH de 5.0 a 8.0 (las figuras se refieren a la presencia combinada de povidona-yodo y dexametasona ) . Este intervalo de pH se puede lograr por la adición de amortiguadores a la solución. Se ha encontrado, de manera sorprendente, que la formulación de la presente invención es estable en soluciones amortiguadas. Esto es, no existe interacción adversa entre el amortiguador y el yodo u otro componente que podría causar inestabilidad en la composición. Mientras el régimen preciso se deja a discreción del especialista, se recomienda que la solución resultante sea tópicamente aplicada colocando una gota en cada ojo 1 a 24 veces diariamente. Por ejemplo, la solución puede ser aplicada 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 o 24 veces al día.

Conservador Antimicrobiano Como un ingrediente opcional, los conservadores antimicrobianos adecuados pueden ser agregados para prevenir la contaminación de paquetes de dosis múltiples. Tales agentes incluyen cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol , metilparabeno, propilparabeno , alcohol feniletilico, EDTA, ácido sórbico, Onámero M, otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica, o una combinación de los mismos. Típicamente, tales conservadores son empleados a un nivel desde 0.001% hasta 1.0% en peso.

Co-Solventes/Tensoactivos Las composiciones de la invención pueden contener un co-solvente opcional. La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede ser intensificada por un tensoactivo u otro co-solvente apropiado en la composición. Tales co-solventes/tensoactivos incluyen polisorbato 20, 60, y 80, tensoactivos polioxietileno/polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic F-68, F-84, y P-103), ciclodextrina , tiloxapol, otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica, o una combinación de los mismos. Típicamente, tales co-solventes son empleados a un nivel desde 0.01% hasta 2% en peso.

Agentes de Viscosidad Las composiciones de la invención pueden contener un agente de viscosidad opcional- esto es, un agente que puede incrementar la viscosidad. La viscosidad incrementada arriba de aquella de soluciones acuosas simples, puede ser deseable para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para reducir la variabilidad en dispensar la formulación, reducir la separación física de componentes de una suspensión o emulsión de la formulación y/o de otro modo, mejorar la formulación oftálmica. Tales agentes acumuladores de viscosidad incluyen como ejemplos, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica, o una combinación de los mismos. Tales agentes son típicamente empleados a un nivel desde 0.01% hasta 2% en peso.

La Formulación Las siguientes dos reacciones deben ser consideradas para la química de PVP-I en soluciones acuosas: a. PVP-I2 -?—^ PVP + I2 La afinidad de yodo libre (I2) para reacción con grupos funcionales -OH, -SH y -NH, está bien descrita en la literatura y forma la base para la actividad anti-microbiana de soluciones que contienen yodo (Rackur H. J. Hosp. Infecí., 1985; 6: 13-23, y referencias citadas en la presente). La Dexametasona ( 9-Fluoro-lip, 17, 21-trihidroxi-16a-metilpregna-1, 4-dieno-3, 20-diona) contiene tres de tales porciones (-0H) a las posiciones 11, 17 y 21. Una persona en el campo, podrá concluir que estos grupos hidroxilo podrían ser propensos a reacciones de sustitución covalente por el yodo libre generado en la reacción de equilibrio de la solución descrita anteriormente para PVP-I2. En la derivación de las presentes formulaciones, se realizaron experimentos de combinaciones de varios antiinflamatorios y PVP-I, o esferoides y PVP-I. Se observó que la mayoría de las soluciones no fueron exitosas debido a la rápida reacción entre PVP-I y el reactivo agregado (antiinflamatorio o esferoide). Algunas de estas formulaciones no exitosas son descritas en otra parte en esta descripción. Particularmente, el factor limitante para concentraciones inferiores de soluciones de PVP-I, es la estabilidad y eficacia como un microbicida. De este modo, el objeto de la presente invención es descubrir nuevas formulaciones y combinaciones de PVP-I y un anti-inflamatorio para resolver tres problemas de estabilidad, eficacia y no irritación al ojo. Se ha encontrado, inesperadamente, que una solución al 1% de PVP-I es efectiva para el tratamiento de infección o profilaxis de infecciones cuando se combinan con dexametasona . La literatura ha indicado previamente que mientras el 1% en PVP-I es deseable, los efectos laterales de administración ocular evitan su uso. Los efectos laterales indeseables incluyen dolor e irritación. Se descubrió de manera sorprendente, que la solución de PVP-I y dexametasona, permanece estable por muchos meses. Basados en los datos de estabilidad descritos, se conjetura que las composiciones de la invención pueden ser estables por años -aunque los experimentos están todavía en curso en este punto. Es también un resultado inesperado adicional, que la reacción de dexametasona y PVP-I no procede en cualquier magnitud apreciable a temperatura ambiente, en la luz u oscuridad, con el tiempo. Inesperadamente, la reacción entre el yodo libre en solución y los grupos hidroxilo presentes en la molécula de dexametasona como compuestos en la formulación, no procede. Debido a la alta propensidad de potencial oxidativo de PVP-I, la combinación estable que resulta de PVP-I y dexametasona, es inesperada para el trabajador/científico/especialista promedio en este campo. Se observa cuando la concentración de PVP-I es mayor de 0.5%, la formulación de combinación estable se puede lograr. Sorprendentemente, se encontró que 0.3% de combinación de PVP-I con dexametasona fue mucho menos estable. Esto es una vez más, nuevamente inesperado debido a que las concentraciones inferiores de yodo se espera sean menos reactivas y por lo tanto, menos destructivas en cualquiera de las partes. Después de 8 semanas, el yodo disponible en la combinación (0.3% de PVP-I inicialmente) , reduce por 20%. Aunque 0.1% de PVP-I diluido tiene la actividad antimicrobiana más fuerte (Gottardi W. J. Hosp. Infect., 1985; 6(Suppl): 1-11), los datos mostraron que se necesitan al menos, 0.5% de PVP-1 en combinación con dexametasona para mostrar la mejor actividad antimicrobiana. Se ha observado que el PVP-I reacciona con Ketorolac (un anti-inflamatorio no esteroidal) , rápidamente y el Ketorolac fue completamente consumido y el yodo disponible en el complejo PVP-I fue reducido significantemente dependiendo de la relación entre Ketorolac y PVP-I. La combinación de PVP-I y fosfato sódico de dexametasona, también ha probado ser menos exitosa pero también útil. Se observó alguna disociación de complejo PVP-I a un complejo polimérico desconocido en el espectro UV y la reducción de yodo es alrededor de 5% después de 12 semanas. Se observó además, que el PVP-I reacciona inmediatamente con proparacaína y libera yodo libre rápidamente. Sorprendentemente, la formulación de combinación ha contribuido a la estabilidad de la solución diluida de PVP-I. El yodo disponible de una solución de povidona-yodo al 0.625% fue de 91% a 25°C y 98% a 4°C después de 5 semanas de almacenaje, respectivamente. (Iryo Yakugaku 2003, 29(1), 62-65) . Los datos mostraron que la formulación estabiliza la solución de PVP-I diluida. Después de 8 semanas a temperatura ambiente, el yodo disponible en soluciones con 0.5% y 1% de PVP-I fue más de 99%. El uso de esteroides tópicos solo es contraindicado en infecciones sospechosas virales y fúngicas del ojo humano. Además, el uso de soluciones de combinación anti-bacterianas/esferoides, está contraindicado en el establecimiento de infección viral sospechosa. Existen soluciones que no contienen esteroides, descritas, que son seguras para uso en el ojo humano en el establecimiento de infección viral o fúngica presumida. Por lo tanto, no se espera por los autores y otros en el campo, que una solución que contiene esferoide pueda ser de uso en el tratamiento de una infección ocular fúngica o viral aguda. Un esferoide anti-inflamatorio potente, permite la moderación de la respuesta inmune ocular potencialmente devastante en el establecimiento de una infección activa. Sin embargo, debido a la potencia antiséptica (antibacteriana, antiviral, y antifúngica, antiprotozoárica ) de PVP-I, el compuesto es inutilizable en el establecimiento de la infección activa sin el riesgo de empeorar la infección. Esta única propiedad (poli-antimicrobicida y anti- inflamatoria potente), es un mejoramiento significante sobre todos los antibióticos oculares y anti-inflamatorios . Aunque un esteroide tópico es muy benéfico en el tratamiento de inflamación ocular, su uso es lleno de riesgos. Los esferoides tópicos aplicados al ojo actúan por una variedad de mecanismos genómicos y no genómicos bien descritos, para reducir la producción de proteínas constituyentes de la cascada inflamatoria, reducir la permeabilidad vascular, reducir la producción de citocinas pro-inflamatorias, reducir la potencia de factores inflamatorios solubles, inhibir la producción de proteínas de fase aguda, reducir la migración de leucocitos e incrementar la estabilidad de las membranas celulares. Aunque todos estos mecanismos, los esferoides tópicamente aplicados pueden reducir las concentraciones locales de productos tóxicos activados al ojo, que incluyen las familias de proteínas, gelatinasa, colaginasa y metaloproteinasas de matriz. En tanto es esta reducción en sustancias potencialmente tóxicas llega el riesgo incrementado de infección prolongada e infección potencial. Si el esteroide tópico se da en combinación con un antimicrobiano apropiado (es decir, un antibacteriano para infección bacteriana, un antiviral para infección viral, un antifúngico para infección fúngica), su riesgo puede ser reducido y/o eliminado. El oftalmólogo practicante usual, no puede distinguir confiablemente el agente causativo en la mayoría de los casos de infección ocular externa aguda en un marco de tiempo relevante a la prescripción del tratamiento. De este modo, los efectos benéficos que se pueden ganar del uso pronto de esferoides tópicos, son retardados o eliminados completamente ya que el especialista ya sea, espera para resultados de cultivo o más probablemente, retarda el tratamiento indefinidamente. La nueva combinación de un polimicrobicida efectivo contra bacterias, virus y hongos y un esferoide tópico, eliminan este riesgo y permiten el control inmediato de inflamación y erradicación del patógeno. En esta revisión, esta es la modalidad más preferida de la presente invención. También se ha notado que los otros componentes en esta composición preferida, parecen estabilizar además la formulación. Esto es, el EDTA, cloruro de sodio, tiloxapol, sulfato de sodio e hidroxietilcelulosa, parecen tener efectos benéficos de estabilización adicional de la composición. La invención ha sido descrita en la presente por referencia a ciertas modalidades preferidas. Sin embargo, como variaciones obvias a ésta llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica, la invención no está considerada como limitada a ésta. Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias citadas en otra parte, están por este medio incorporadas por referencia en su totalidad.

Ejemplos A través de esta sección, la letra "A" en un nombre de muestra, se refiere a complejo Povidona-Yodo ("PVP-I") , A00 se refiere a PVP-I a 0.0%, A03 se refiere a PVP-I a 0.3%, A05 se refiere a PVP-I a 0.5%, A10 se refiere a PVP-I a 1.0%, A15 se refiere a PVP-I a 1.5%, A20 se refiere a PVP-I a 2.0%, A40 se refiere a PVP-I a 4.0% y asi sucesivamente. De manera similar, la letra "B, C, D, K, P", en una muestra, se refiere a de xame t a s ona , fosfato sódico de dexametasona , fosfato sódico de pr edn i s o 1 ona , ketorolac (también llamado ketorlac) y proparaca ina , respectivamente. B00 se refiere a dexametasona a 0.0%, B01 se refiere a dexametasona a 0.1%, COI se refiere a fosfato sódico de dexametasona a 0.1%, D01 se refiere a fosfato sódico de prednisolona a 0.1%, K01 se refiere a ketorolac a 0.1%, y P008 se refiere a proparacaina a 0.08%, y asi sucesivamente.

Ejemplo 1: Producción de Suspensiones de Povidona- Yodo/Dexame asona Cantidad (% en peso) Povidona-Yodo (PVP-I) 0.0 a 4.0 Dexametasona, Micronizada, 0.1 USP EDTA, USP 0.01 Cloruro de sodio, USP 0.3 Sulfato de sodio, USP 1.2 Tiloxapol, USP 0.05 Hidroxietilcelulosa 0.25 Ácido sulfúrico y/o Hidróxido de sodio c.s para ajuste de pH a 5.7-6.0 Agua estéril, USP c.s a 100 Procedimientos Experimentales: En un vaso de precipitados de 1000 mi, se agregó 400 g de agua estéril, se agregó hidroxietilcelulosa (2.25 g, 0.25% en p/p) bajo agitación vigorosa con un agitador de cabeza. Se agregó lentamente cloruro de sodio (2.70 g, 0.3% en p/p) , mientras se disolvía, seguido por adición de EDTA (0.09 g, 0.01% en p/p) y sulfato de sodio (10.8 g, 1.2% en p/p) · Después de la agitación por 10 minutos, tiloxapol (0.45 g, 0.05% en p/p) disuelto en agua, se transfirió en la solución anterior. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y c.s. a 540 g con agua estéril y se agitó por otros 10 minutos para dar "solución de volumen 1". 60 g de cada una de la solución de volumen 1, se transfirieron en dos vasos de precipitados de 125 mi, y se agregó complejo de povidona-yodo (0.5 g, 1.5 g) en la solución respectiva mientras se agitaba. El valor de pH se ajustó al intervalo de 5.7 a 6.0 por adición de hidróxido de sodio o ácido sulfúrico y c.s. a las suspensiones a 100 g con agua estéril para dar las muestras de control A05B00 y A15B00, respectivamente . Los 417 g restantes de la solución de volumen 1, se agregaron a dexametasona (0.7 g, 0.1% en p/p) , y se homogen i z a r on por 5 minutos y después c.s. a 420 g para dar la solución de volumen 2. 60 g de cada una de la solución de volumen 2 se transfirieron en siete vasos de precipitados de 125 mi, y se agregó complejo de povidona-yodo (0.0 g, 0.4 g, 0.5 g, 1.0 g, 1.5 g, 2.0 g y 4.0 g) , en la solución respectiva mientras se agita. El valor de pH se ajustó al intervalo desde 5.7 a 6.0 por adición de hidróxido de sodio a ácido sulfúrico y c.s. a las suspensiones a 100 g con agua estéril para dar las muestras A00B01, A03B01, A05B01, A10B01, A15B01, A20B01 y A40B01, respectivamente. El espectro de CL-EM de todas las muestras, confirmó el hallazgo de que no hubo reacción entre PVP-I y dexametasona en todas. El pico de dexametasona (MH+ = 392.9), no ha sido alterado a otros picos de masa.

Ejemplo 2: Producción de soluciones de povidona-yodo/fosfato sódico de dexametasona; povidona-yodo/fosfato sódico de prednisolona; y povidona-yodo/ketorolac En una manera similar, se produjeron soluciones de A00C01, A03C01, A05C01, A10C01, A15C01, A00D01, A03D01, A05D01, A10D01, A15D01, A00K01, A05K01, A10K01, y A15K01. El espectro de CL-EM de A05C01, A10C01 y A15C01, confirmó el pico de ácido fosfórico de dexametasona (MH+ = 472.9). El espectro de CL-EM de A05D01, A10D01, y A15D01, confirmó el pico de ácido fosfórico de prednisolona (MH+ = 440.9) . Sin embargo, los experimentos de CL-EM de A05K01 y A10K01, confirmaron el hallazgo de reacción entre PVP-1 y ketorolac trometamina. Para A05K01, hubo una cantidad menor de ketorolac dejada en la muestra (MH+ = 256.1), el pico principal es: MH+ = 381.9. Para A10K01 y A15K01, no se dejó ketorolac y se ha convertido a un nuevo compuesto (MH+ = 381.9) completamente. Los experimentos de CL-EM de A00B01P008 (control), A05B01P008 y A10B01P008, confirmaron el hallazgo de reacción entre PVP-I y proparacaina . Para el control, dos picos: MH+ = 295.1 (proparacaina) y MH+ = 392.9 (dexametasona), se observaron en el espectro de CL-EM. Comparando A05B01P008 con A10B01P008, el pico de proparacaina (MH+ = 295.1), con relación al pico de dexametasona (MH+ = 392.9), llegó a ser mucho menor, lo cual sugiere que povidona-yodo reacciona con proparacaina .

Ejemplo 3: Producción de Suspensiones de Povidona- Yodo/Dexametasona/Proparacaina Cantidad (% en peso) PVP-I 0.0 a 1.5 Dexametasona, Micronizada, 0.1 USP Clorhidrato de 0.08% proparacaina, USP EDTA, USP 0.01 Cloruro de sodio, USP 0.3 Sulfato de sodio, USP 1.2 Tiloxapol, USP 0.05 Hidroxietilcelulosa 0.25 Ácido sulfúrico y/o Hidróxido de sodio . s para ajuste de pH 5.7-5.9 Agua estéril, USP c. s a 100 En un vaso de precipitados de 400 mi, se agregaron 100 g de agua estéril, se agregó hidroxietilcelulosa (0.75 g, 0.25% en p/p) , bajo agitación vigorosa con un agitador de cabeza ARROW. Se agregó lentamente cloruro de sodio (0.9 g, 0.3% en p/p) mientras se disuelve, seguido por adición de EDTA (0.03 g, 0.01% en p/p), sulfato de sodio (3.6 g, 1.2% en p/p) y sal de clorhidrato de proparacaina (0.24 g, 0.08% en p/p) secuencialmente . Después de agitar por 10 minutos, tiloxapol (0.15 g, 0.05% en p/p) disuelto en agua, se transfirió en la solución anterior. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y se agregó dexametasona (0.3 g, 0.1% en p/p) y se homogenizó por 10 minutos y después es. a 180 g con agua estéril, para dar la solución de volumen 5. 60 g de cada una de la solución de volumen 5, se transfirió en cuatro vasos de precipitados de 125 mi, y se agregó complejo de povidona-yodo (0.0 g, 0.5 g, 1.0 g) en las soluciones respectivas mientras se agita. El valor de pH se ajustó a aproximadamente 5.8 por adición de hidróxido de sodio o ácido sulfúrico y es. a la solución a 100 g para proporcionar las muestras A00B01P008, A05B01P008 y A10B01P008. Durante la producción de estas muestras, se observó fuerte olor de yodo. Se especula que la PVP-I reacciona con proparacaina muy rápidamente. La especulación se confirmó por el espectro de CL-EM. Los picos de dexametasona y proparacaina en las muestras combinadas con PVP-I, llegaron a ser muy pequeños o aún desaparecieron.

Estabilidad de Soluciones La cantidad de yodo de titulación en las soluciones, se determinó por el método de titulación después de varias semanas de almacenaje de muestra a temperatura ambiente . Método de Titulación: 5 mi de cada muestra, fueron transferidos en un vaso de precipitados de 125 mi por pipeta, y se agregó 1 mi de solución indicadora de almidón al 1% (p/v) . La solución se tituló con 0.0025N de tiosulfato de sodio hasta que el color azul desapareció completamente. Se determinó el volumen de solución de tiosulfato de sodio usada. Yodo de titulación (mg) = V (mi, volumen usado por titulación) * 12.69 (mg/ml)/2 El yodo de titulación (mg) se lista en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de Datos de Estabilidad (Yodo disponible) Los datos de concentración de PVP-Yodo después de semanas de almacenaje a temperatura ambiente, ya sea en la oscuridad o luz, han sugerido que las formulaciones de combinación estable han sido logradas para combinaciones de PVP-yodo con dexametasona, o fosfato sódico de dexametasona o fosfato sódico de prednisolona . La combinación de PVP-I al 0.3% (% en peso) con dexametasona, es menos estable que aquella de las combinaciones de PVP-Yodo arriba de 0.5% con dexametasona, las cuales tienen menos de 5% de alteración de la concentración de yodo disponible después de 8 semanas. Los datos también sugieren que el PVP-I reacciona con ketorolac trometamina. A 0.5% de PVP-I en la muestra después de cinco semanas, no se dejó yodo de titulación. A 1.5% y 1.5% de PVP-I en las muestras, el yodo de titulación se agotó significantemente a 58.8% y 36.3%, respectivamente.

Prueba de estabilidad de Dexametasona en la muestra usando CLAR Se realizó el método USP. Los datos de concentración de dexametasona son tabulados en forma de diagrama abajo en la Tabla 2: Tabla 2.

Concentración Concentración % de cambio de (mg/ml) /3 (mg/ml) 11 concentración semanas semanas CLS-A05B01 0.94 0.92 -2.13 CLS-A10B01 0.86 0.90 4.65 CLS-A15B01 0.93 0.86 -7.53 El espectro de CLAR ha mostrado que no existe nueva apariencia de picos comparados con controles estándares. El espectro sugiere que no existe reacción entre PVO-Yodo y dexametasona en todo.

Estabilidad de Fosfato Sódico de Dexametasona en la muestra usando CLAR Se realizó el método USP. Los datos de concentración de fosfato sódico de dexametasona son tabulados en forma de cuadro en la Tabla 3. A05C01 (1 día), A10C01, A15C01 (3 días) en un horno a 40°C.

Tabla 3 El espectro CLAR ha mostrado que existe un nuevo pico apareciendo en las muestras de A10C01 y A15C01 comparado con los controles estándar y A05C01. Las concentraciones de fosfato sódico de dexametasona son alteradas más del 10% en las muestras de A10C01 y A15C01. En otro experimento, se encontró, sorprendentemente, que las gotas oculares de la siguiente formulación: 0.5 a 2% (p/p) del complejo polivinilpirrolidinona-yodo ; 0.05 a 0.2% (p/p) de esteroide; 0.005% a 0.02% (p/p) de EDTA; 0.01 a 0.5% (p/p) de cloruro de sodio; 0.02 a 0.1% (p/p) de tiloxapol; 0.5% a 2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.1 a 0.5% (p/p) de hidroxietilcelulosa; en donde el esteroide es dexametasona, prednisolona , prednisona o formas de acetato del mismo, o formas de fosfato de sodio del mismo son estables por 1 mes, 3 meses y hasta 6 meses. En base a los datos reunidos hasta ahora, tal solución parece ser capaz de almacenarse hasta por al menos 1 año a partir de la fecha de manufactura. La estabilidad se define como una desviación en concentración de los componentes principales (PVP-I y esteroide) por menos del 10% sobre un periodo de tiempo. De esta forma, el PVP-I no se reduce por al menos 90% sobre el periodo de 1 mes, 3 meses, y 6 meses, mientras la solución es un almacenaje y se basa en los datos a 6 meses, parece que la solución será estable por al menos un año. Las condiciones de almacenaje son a temperatura ambiente, en botellas transparentes, en iluminación interior a 100 hasta 1000 lux de iluminación incandescente y/o fluorescente. La estabilidad puede ser atribuida a la combinación única de PVP-I y dexametasona, prednisolona, prednisona (que incluye formas de acetato y formas de fosfato de sodio de estos esferoides) . Adicionalmente se ha encontrado que otros reactivos (EDTA, cloruro de sodio, tiloxapol, sulfato de sodio; e hidroxietilcelulosa) cuando está presente, además contribuye a estabilidad. Se ha encontrado, que cuando se comparan varias formulaciones durante el desarrollo, que PVP-I confiere un número de ventajas en la formulación. Brevemente, las formulaciones de PVP-I tienen las siguientes propiedades mejoradas comparadas a una solución de yodo: (1) menos irritación a la piel y ojo, (2) lavable, (3) estabilidad incrementada, (4) estabilidad incrementada en luz, (5) toxicidad sistémica baja, (6) menos efectos laterales. También, en base de conocimientos actuales, PVP-I es neutral con respecto a formación de tejido cicatrizado.

Ejemplo 4. Ensayos Antimicrobianos Se probaron soluciones de combinaciones PVP-yodo con varios esferoides anti-inflamatorios para actividad antimicrobiana contra bacteria patogénica común, levadura, hongo y virus. Se usó el método de inoculación de caldo de Ensayos Antimicrobianos (USP) para conducir la prueba de eficacia del tratamiento de varias concentraciones de las soluciones de combinaciones PVP-yodo contra aislados oculares puros. Se encontró que las concentraciones de PVP-yodo de 0.03% pueden producir los efectos de supresión dependientemente de la dosis en crecimiento microbiano.

Los efectos microbianos puede además ser soportados eliminando completamente todas las especies probadas dentro de las 72 horas del tratamiento de inoculación con 0.03% de la solución. La eficacia óptima de efectos antimicrobianos pueden ser logrados a concentraciones abajo de 0.5%. Abajo de estas concentraciones, la solución puede efectivamente matar o eliminar todas las especies probadas, aún bajo una condición de contacto inmediato sin inoculación adicional. Por ejemplo, una solución de 1% de PVP-yodo y 0.1% de dexametasona (% en peso) se encontró que mata al contacto: Pseudomonas aeuroginosa, Proteus mirabilis , Serratia aracescens , Staphylococcus aureus, Staphylococcys epidermidis , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus Aureus resistente a Meticilina, Klebsiella pneumoniae , Candida parapsilosis , Candida albicans y Aspergillus niger. Los resultados claramente demuestran la eficacia de las soluciones en eliminación del crecimiento microbiano .

Ejemplo 5. Pruebas de Adenovirus Se probaron las soluciones de combinaciones PVP-yodo con dexametasona para actividad antiviral contra adenovirus humano. Una alícuota 0.5 mi de cada prueba y artículo de control se combinó con 0.5 mi de solución base de virus en un tubo estéril. Los tubos después se incubaron a 37°C por 30 minutos. Se usó A00B01 como el control positivo. Se usó Solución Salina Balanceada de Hank (HBSS) como el control negativo. Inmediatamente después de la incubación, los artículos de prueba y control se titularon por HAdV-4 infeccioso.

Tabla 4. Actividad Antiviral Después de una incubación de 30 minutos, los artículos de prueba con virus, A00B01, no tienen efecto en la infectividad del virus, pero los compuestos A10B01, A15B01 y A20B01, resultaron en completa inactivación del virus.

Ejemplo 6. Estudios de Irritación del Ojo Humano Todos los voluntarios fueron examinados antes de las pruebas y se encontró que tienen ojos sanos sin signos de enfermedad. Se elaboró solución de PVP-Yodo al 1.0% y se probó en 15 voluntarios sanos. Los efectos secundarios del tratamiento fueron inmediatamente reportados. Los efectos secundarios encontrados incluyen dolor leve, incomodidad, lagrimeo y rojez. Esto es consistente debido a que la literatura ha indicado previamente que la PVP-Yodo al 1%, es inadecuada para uso debido a la irritación que es inaceptable al paciente (por ejemplo, Patente Estadounidense 5,126,127). De los efectos secundarios reportados, es claro que un régimen de aplicaciones múltiples a los voluntarios podría ser intolerable. La solución de A10B01, que contiene PVP-I al 1% y dexametasona al 0.1%, fue probada por siete voluntarios sanos. La administración fue por gotas a los ojos. Se encontró sorprendentemente, que la solución fue tolerable al ojo (no quema) y fue confortable a un intervalo de pH. Específicamente, la formulación de pH 5.9, es una formulación confortable después de la instilación en el ojo. Una persona usó la solución como una gota para los ojos cuatro veces al día, por un periodo de 3 días sin efectos secundarios adversos. Otros valores de pH, tales como pH 6 a 8, son obtenibles ya sea ajusfando el pH solo, con un químico adecuado tal como ácido sulfúrico o hidróxido de sodio, o por la adición de un amortiguador adecuado. Todos los voluntarios fueron examinados por especialistas inmediatamente después del periodo de prueba y en las examinaciones de seguimiento adicionales después de un periodo de tiempo. Además, los voluntarios fueron contactados por especialistas a un mes, dos meses y tres meses después de la prueba y no se reportaron efectos adversos para cualquiera de los voluntarios. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición oftálmica adecuada para administración tópica a un ojo, efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de una infección ocasionada por microorganismo o un trastorno de al menos un tejido del ojo, caracterizada porque comprende a) povidona-yodo en una concentración entre 0.01% y 10%, y b) Un anti-inflamatorio, un esferoide, o una combinación del mismo. 2. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la povidona-yodo está entre 0.1% y 2.5% en peso. 3. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la povidona-yodo está entre 0.5% y 2% en peso. 4. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un peso total de la povidona-yodo, el anti-inflamatorio, y el esferoide está entre 0.1% y 4.5% en la solución. 5. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente anti- inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de ketotifen fumarato, diclofenac sodio, flurbiprofeno sodio, ketorlac t ometaraina , suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib y una combinación de los mismos. 6. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el esferoide está a una concentración de entre 0.01 y 10%. 7. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el esferoide está a una concentración de entre 0.05 y 2%. 8. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el esferoide se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, alcohol de dexametasona , fosfato sódico de dexametasona, y sales, ásteres y derivados y combinaciones de los mismos. 9. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el esferoide se selecciona del grupo que consiste de acetato de fluorometalona, alcohol de flurometalona , etabonato de lotoprendol, medrisona, prednisolona, prednisona, acetato, fosfato sódico de prednisolona, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina y sales, ásteres, y derivados y combinaciones de los mismos. 10. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un anestésico tópico el cual alivia el dolor. 11. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el anestésico tópico se selecciona del grupo que consiste de proparacaina , lidocaina, tetracaina y una combinación de los mismos. 12. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un intensificador de penetración el cual intensifica la penetración de povidona-yodo en los tejidos del ojo. 13. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el intensificador de penetración es un anestésico tópico. 1 . Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un conservador antimicrobiano. 15. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el conservador antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol , paraben metilo, paraben propilo, alcohol feniletilico, EDTA, ácido sórbico, Onámero M y una combinación de los mismos. 16. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el conservador antimicrobiano está a una concentración de aproximadamente 0.001% a 1.0% en peso en la solución. 17. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un co-solvente/tensoactivo. 18. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el co-solvente-tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, Pluronic F-68, Pluronic F-84, Pluronic P-103, ciclodextrina , tiloxapol y una combinación de los mismos. 19. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el co-solvente/tensoactivo está a una concentración de aproximadamente 0.01% a 2% en peso de la composición. 20. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente que incrementa la viscosidad. 21. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad se selecciona del grupo que consiste de alcohol polivinilico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa , hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa y una combinación de los mismos. 22. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad está a una concentración de aproximadamente 0.01% a 2% en peso de la solución. 23. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una solución, suspensión, emulsión, ungüento, crema, gel o un vehículo de liberación controlada/liberación sostenida. 24. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el microorganismo se selecciona del grupo que consiste de bacteria, virus, hongo y amiba. 25. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la bacteria es micobacteria . 26. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste de una infección de microorganismo de al menos un tejido del ojo, conjuntivitis, abrasión corneal, queratitis infecciosa ulcerativa, queratitis epitelial, queratitis estromal y queratitis relacionada con el virus del herpes. 27. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la profilaxis es profilaxis de infección después de abrasión corneal o cirugía ocular . 28. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 0.5 a 2% (p/p) de complejo polivinilpirrolidinona-yodo ; 0.05 a 2% (p/p) de esteroide; 0.005% a 0.02% (p/p) de EDTA; 0.01 a 0.5% (p/p) de cloruro de sodio; 0.02 a 0.1% (p/p) de tiloxapol; 0.5% a 2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.1 a 0.5% (p/p) de hidroxietilcelulosa; en donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, prednisolona, prednisona, formas de acetato del mismo, y formas de fosfato de sodio 'del mismo. 29. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: 1.0% (p/p) de complejo polivinilpirrolidinona-yodo; 0.1% (p/p) de esteroide; 0.01% (p/p) de EDTA; 0.3% (p/p) de sal de cloruro de sodio; 0.05% (p/p) de tiloxapol; .2% (p/p) de sulfato de sodio; y 0.25% (p/p) de hidroxietilcelulosa en donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste de dexametasona, prednisolona, prednisona, formas de acetato del mismo, y formas de fosfato de sodio del mismo. 30. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque retiene 90% de su polivinilpirrolidinona-yodo y 90% de su esteroide después de un periodo de 3 meses en un ambiente iluminado. 31. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque retiene 90% de su polivinilpirrolidinona-yodo y 90% de su esteroide después de un periodo de 1 año en un ambiente iluminado. 32. Composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución acuosa . 33. Método para tratar y/o profilaxis de un trastorno ocular o una infección por un microorganismo de al menos un tejido del ojo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar una o más dosis de una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 al ojo. 34. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la profilaxis es profilaxis de infección después de abrasión corneal o cirugía ocular. 35. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno ocular se selecciona del grupo que consiste de una infección por microorganismo de al menos un tejido del ojo, conjuntivitis, abrasión corneal, queratitis infecciosa ulcerativa, queratitis epitelial, queratitis estromal y queratitis relacionada a el virus del herpes . 36. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el microorganismo es una bacteria, virus, hongo o amiba. 37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la bacteria es micobacteria . 38. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la suma de povidona-yodo, antiinflamatorio, y esferoide es entre 0.001 mg a 5 mg por dosis. 39. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada dosis es entre 10 microlitros a 200 microlitros . 40. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque cada dosis es entre 50 microlitros a 80 microlitros . 41. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la administración comprende administrar la solución al ojo de una a cuatro veces al día. 42. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la administración comprende administrar la solución al ojo de una a veinticuatro veces al día. 43. Método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque comprende la etapa de almacenar la composición por al menos un mes, al menos tres meses, al menos seis meses, o al menos 1 año antes de la etapa de administración. 44. Método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el almacenamiento es en un ambiente iluminado .