MX2008011459A

MX2008011459A - Formulaciones y procesos para tabletas.

Info

Publication number: MX2008011459A
Application number: MX2008011459A
Authority: MX
Inventors: Shamim Hasan; Rolland W Carson; Mahesh K Krishnan; Mohamed Ghorab; Shailesh K Singh; Arwinder S Nagi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-03-06
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2008-09-24
Also published as: BRPI0708592A2; WO2007103867A2; EP1993516A2; AU2007223278A1; JP2009529061A; WO2007103867A3; TW200803850A; CA2643015A1; AR059739A1; US20070208067A1; PE20071315A1

Abstract

La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas y a composiciones de tabletas de agentes farmacológicamente activos de la Fórmula I que son moduladores del receptor de estrógenos, y a procesos de preparación de las mismas. (Ver fórmula).

Description

FORMULACIONES Y PROCESOS PARA TABLETAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas de agentes farmacológicamente activos que son moduladores del receptor de estrógenos, y a procesos para su preparación. La presente invención se dirige además a composiciones farmacéuticas que comprenden las formulaciones farmacéuticas de la invención y a procesos para su preparación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los efectos pleiotrópicos de los estrógenos en tejidos de mamíferos se han documentado bien, y ahora se aprecia que los estrógenos afectan muchos sistemas de órganos [Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-181 1 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1 155-1 166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Trastornos 1 1 : 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-1 17 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001 ), cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Los estrógenos pueden ejercer efectos en los tejidos de diversas maneras, y el mecanismo de acción aún mejor caracterizado consiste en su interacción con receptores de estrógenos lo cual conduce a alteraciones en la transcripción génica. Los receptores de estrógenos son factores de transcripción activados por ligandos y pertenecen a la superfamilia del receptor hormonal nuclear. Otros miembros de esta famila incluyen los receptores de progesterona, de andrógenos, de glucocorticoides y de mineralocorticoides. Al unirse con el ligando, estos receptores dimerizan y pueden activar la transcripción génica o bien mediante la unión directa a secuencias en ADN específicas (conocidas como elementos de respuesta) o bien mediante la interacción con otros factores de transcripción (tales como AP1 ), los cuales a su vez se unen directamente a secuencias de ADN específicas [Moggs and Orphanides, EMBO Reporís 2: 775-781 (2001 ), Hall, et al., Journal of Biológica! Chemistry 276: 36869-36872 (2001 ), McDonnell, Principies of Molecular Regulation 351 -361 (2000), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Una clase de proteínas "correguladoras" también puede interactuar con el receptor unido a ligando y modular además su actividad transcripcional [McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. También se ha demostrado que los receptores de estrógenos pueden suprimir la transcripción mediada por NFKB-tanto en una manera dependiente como independente de ligando [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1 156-1 166 (2001 ), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1 153-7 (2001 ), cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Los receptores de estrógenos también se pueden activar mediante fosforilación. Esta fosforilación se encuentra mediada por factores de crecimiento tales como EGF y provoca cambios en la transcripción génica en ausencia de ligando [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 ), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Un medio bien caracterizado en menor medida en el cual los estrógenos pueden afectar a las células es a través de un denominado receptor de membrana. La existenca de dicho receptor es controvertida, pero se ha documentado bien que los estrógenos pueden provocar muy rápidas respuestas no genómicas de las células. La entidad molecular responsable de la transducción de estos efectos no se ha aislado definitivamente, pero existe evidencia para sugerir que ésta al menos se encuentra relacionada con las formas nucleares de los receptores de estrógenos [Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001 ), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Hasta la fecha se han descubierto dos receptores de estrógenos. El primer receptor de estrógenos se clonó hace aproximadamente 15 años y ahora se le hace referencia como ERa [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. La segunda forma del receptor de estrógenos se encontró de modo comparativo recientemente y se denomina ER [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. La tarea previa en ERp se centró en definir su afinidad para una variedad de ligandos y ciertamente, se observaron algunas diferencias con ERa. La distribución tisular de ERp se ha mapeado bien en el roedor y ésta no es coincidente con ERa. Tejidos tales como el útero de rata y ratón expresan ERa de modo predominante, mientras que el pulmón de rata y ratón expresa ER de modo predominante [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Aún dentro del mismo órgano, la distribución de ERa y ERp se puede encontrar dividida en compartimentos. Por ejemplo, en el ovario del ratón, ERp se encuentra altamente expresado en las células granulosas y ERa se encuentra restringido a las células tecales y estromales [Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Sin embargo, existen ejemplos en los cuales los receptors se encuentran coexpresados y existe evidencia a partir de estudios in vitro de que ERa y ER pueden formar heterodímeros [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Se ha descubierto una gran cantidad de compuestos que o bien imitan o bien bloquean la actividad de 17p-estradiol. Se hace referencia a los compuestos que poseen en líneas generales los mismos efectos biológicos que el 17p-estradiol, el estrógeno endógeno más potente, como "agonistas del receptor de estrógenos". Aquéllos que, cuando se proporcionan en combinación con 17p-estradiol, bloquean sus efectos se denominan "antagonistas del receptor de estrógenos". En realidad existe un continuo entre la actividad del agonista del receptor de estrógenos y del antagonista del receptor de estrógenos y ciertamente algunos compuestos se comportan como agonistas del receptor de estrógenos en algunos tejidos y como antagonistas del receptor de estrógenos en otros. Estos compuestos con actividad mixta se denominan moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMS) y son agentes terapéuticamente útiles (por ejemplo EVISTA®) [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. La razón precisa por la cual el mismo compuesto puede tener efectos específicos en las células aún no se ha dilucidado, pero se han sugerido las diferencias en la conformación del receptor y/o en el medio ambiente de las proteínas correguladoras. Durante cierto tiempo se ha sabido que los receptores de estrógenos adoptan diferentes conformaciones cuando se unen a ligandos.

Sin embargo, la consecuencia y la sutileza de estos cambios sólo se han revelado recientemente. Las estructuras tridimensionales de ERa y ERp se han resuelto mediante la co-cristalización con diversos ligandos y muestran claramente el reposicionamiento de la hélice 12 en presencia de un antagonista del receptor de estrógenos que impide de modo estérico las secuencias de proteínas requeridas para la interacción de proteínas correguladoras del receptor [Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Además, la técnica la exposición en fago se ha utilizado para identificar péptidos que interactúan con receptores de estrógenos en presencia de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999), el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad]. Por ejemplo, se identificó un péptido que distinguía entre ERa unido a los agonistas completos del receptor de estrógenos 7 -estradiol y dietilestilbesterol. Se mostró que un péptido diferente distinguía entre clomifeno unido a ERa y ER . Estos datos indican que cada ligando coloca potencialmente al receptor en una conformación única e impredecible que es probable que posea distintas actividades biológicas. La preparación de ejemplificativos ligandos selectivos de ??ß, que incluyen 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol (ERB-041 ), se describe en a Patente Estadounidense No. 6,794,403, incorporada en la presente como referencia en su totalidad.

Según se mencionó precedentemente, los estrógenos afectan una gran variedad de procesos biológicos. Además, cuando se han descripto diferencias en cuanto al género (por ejemplo, frecuencias de enfermedades, respuestas al desafio, etc.), es posible que la explicación involucre la diferencia en los niveles de estrógeno entre hombres y mujeres. Dada la importancia de estos compuestos como agentes farmacéuticos, se puede observar que las formulaciones efectivas para el suministro de los compuestos es de gran importancia. Esta invención se dirige a éstos, así como también a otros, fines importantantes.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa patrones de difracción de polvo de Rayos X (XRPD) para las formas cristalinas monohidrato (superior) y anhidrato (inferior) del agente farmacológico activo, 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 2 representa un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma cristalina monohidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 3 representa un análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina monohidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-viníl-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 4 representa a termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 5 representa análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 6 representa un ploteo de isoterma de sorción de vapor dinámica (DVS) para la forma cristalina monohidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 7 representa un ploteo de isoterma de sorción de vapor dinámica (DVS) para la forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. La Figura 8 representa los niveles medios en plasma de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en perros luego de una dosis oral única de formulaciones de 2 x 75 mg. La Figura 9 representa la disolución de formulaciones de tabletas de ERB-041 elaboradas mediante técnicas de mezclado directo y granulación húmeda. La Figura 10 representa la disolución de tabletas de ERB-041 elaboradas mediante técnicas de granulación húmeda que comprende diferentes cantidades de componente de agente humectante. La Figura 1 representa los perfiles de compresión de tabletas de ERB-041 . La Figura 12 representa la disolución de formulaciones de tabletas de ERB-041 luego de uno a tres meses de almacenamiento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee formulaciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I: I en donde: RT es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-6, trifluoralquilo C-i-6, cicloalquilo C3.8, alcoxi Ci-6, trifluoralcoxi Ci_6, tioalquilo Ci-6, sulfoxoalquilo Ci-6, sulfonoalquilo Ci-6, arilo C6-io, -N02, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo C2-7, alquenilo C2-7, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de O, N y S; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-4, alquenilo C2.7, alquinilo C2-7, trifluoralquilo C1.6, o trifluoralcoxi en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -C N , halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CON R5R6, N R5R6 o N(R5)COR6; R3, R3a, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C i-6, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo C2-7, halógeno, alcoxi C i_4, trifluoralquilo C i-6, o trifluoralcoxi Ci -6; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN , halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6¡ R5, R6 son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo C -i. 6, o arilo C6-i o; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo Ci-6, o arilo C6-io, -COR5, -C02R5 o -S02R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además formulaciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde 1.3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además formulaciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% to 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 1.3% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además procesos para preparar la formulación farmacéutica de la invención que comprenden: (a) mezclar el agente farmacológico activo con el primer componente diluyente/rellenador, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar una mezcla inicial; y (b) granular la mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada. La presente invención provee además procesos para preparar las formulaciones farmacéuticas de la invención que comprenden: (i) mezclar el agente farmacológico activo con al menos una porción del primer componente diluyente/rellenador para formar una primera mezcla; (¡i) mezclar la primera mezcla con el resto del primer componente diluyente/rellenador, de existir, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar la mezcla inicial; (iii) granular la mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada; (iv) secar la mezcla granulada para formar una mezcla granulada seca; (v) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con la al menos una porción de la mezcla granulada seca; y (vi) mezclar la mezcla de (v) con el resto de la mezcla granulada seca, de existir. La presente invención provee además procesos para preparar las formulaciones farmacéuticas de la invención que comprenden: (i) mezclar el primer componente diluyente/rellenador, el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, el componente desintegrante, el componente aglutinante, el componente de agente humectante, y el agente farmacológico activo para formar una primera mezcla; y ii) opcionalmente granular la primera mezcla. La presente invención provee además tabletas que comprenden las formulaciones farmacéuticas de la invención. La presente invención provee además procesos para producir las tabletas de la invención que comprenden comprimir la formulación farmacéutica de la invención. La presente invención provee además productos de los procesos de la invención. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo es 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I: en donde: Ri es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo d-6, trifluoralquilo C-i-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi Ci-6, trifluoralcoxi C -6, tioalquilo Ci-6, sulfoxoalquilo Ci-6, sulfonoalquilo Ci.6, arilo C6.io, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo C2-7, alquenilo C2-7, o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo (por ejemplo, trifluoralquilo Ci-6), trifluoralcoxi (por ejemplo, trifluoralcoxi C^), -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C -6, alcoxi Ci-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 , trifluoralquilo Ci-6, o trifluoralcoxi C -6; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo (por ejemplo, trifluoralquilo C1-6), trifluoralcoxi (por ejemplo, trifluoralcoxi C1-6), -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R3, R3a, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1.6, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo C2-7, halógeno, alcoxi Ci-4, trifluoralquilo Ci-6, o trifluoralcoxi Ci-6; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo (por ejemplo, trifluoralquilo Ci-6 ), trifluoralcoxi (por ejemplo, trifluoralcoxi C1-6 ), -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6¡ R5, F*6 son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo Ci. 6, o arilo C6-io; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo C-|.6, o arilo C6-io, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (¡i) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde 1 .3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 1.3% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; con la condición de que cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. La presente invención provee además formulaciones farmacéuticas de "clase B" que comprenden: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (¡i) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; en donde la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1 :1 ; y la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 5: 1 hasta 1 : 1 . Estas formulaciones farmacéuticas particulares se rotulan formulaciones farmacéuticas de "clase B" para distinguirlas de las otras formulaciones farmacéuticas de la invención. Ciertas características de la invención se describen en la presente en las modalidades. Se enfatiza que ciertas características de la invención, las cuales, por claridad, se describen en la presente en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proveer en combinación en una modalidad única, a menos que se especifique de otra manera. Por el contrario, varias características de la invención las cuales, por brevedad, se describen en el contexto de una modalidad única, también se pueden proveer de modo separado o en cualquier subcombinación adecuada, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, algunas de las modalidades en la presente describen porcentajes en peso individuales para cada componente en las formulaciones farmacéuticas, mientras que otras modalidades en la presente describen la composición química de los componentes de las formulaciones farmacéuticas; estas modalidades también se pueden proveer en cualquier combinación o subcombinación adecuada, asi como también se puede proveer de modo separado en una modalidad única, a menos que se especifique de otra manera. En algunas modalidades, X es O. En algunas modalidades, Ri es alquenilo de 2-3 átomos de carbono, el cual está opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -C02R5, -N02> CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo es 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 80% en peso de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación farmacéutica. En varios sitios en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la invención se revelan en grupos o en rangos. Específicamente se pretende que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo C^" específicamente pretende revelar individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, y alquilo C6.

El término "de n-miembros" donde n es un entero típicamente describe la cantidad de átomos que forman anillos en un resto donde la cantidad de átomos que forman anillos es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un heterocicloalquilo de 6 miembros y 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros. Según se utiliza en la presente, el término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Según se utiliza en la presente, el término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de unión alquilo divalente. Ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1 ,2-diilo, propan-1 ,3-diilo, propan-1 ,2-diilo, butan-1 ,4-diilo, butan- ,3-dülo, butan-1 ,2-diilo, 2-metilo-propan-1 ,3-diilo, y similares. Según se utiliza en la presente, el término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que posee uno o más doble enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, y similares. En algunas modalidades, el resto alquenilo contiene 2 a 7 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que posee uno o más triple enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1 -ilo, propin-2-ilo, y similares. En algunas modalidades, el resto alquinilo contiene 2 a 7 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo. En algunas modalidades, el grupo alcoxi contiene 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alcoxi contiene 1 a 4 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarburo aromático monociclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados o covalentemente unidos), tales como, pero no limitados a, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo arilo contiene 6 a 10 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)OH. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarburo cíclico no aromático, el cual puede contener opcionalmente uno o más doble o triple enlaces carbono-carbono como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo, que poseen 2, 3 o 4 anillos fusionados o covalentemente unidos). También se incluyen en la definición de cicloalquilo los restos que poseen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que poseen un enlace en común con) el anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzo derivados de pentano, penteno, hexano, y similares. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo contiene 3 a 8 átomos de carbono. Uno o más átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar para formar uniones carbonilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. Según se utiliza en la presente, el término "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, con preferencia flúor. Según se utiliza en la presente, el término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo saturado, parcialmente no saturado, o aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, o azufre. Ejemplos de anillos heterociclicos adecuados incluyen, pero no se limitan a anillos furanilo, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolilo, oxazolilo, tioxazolilo, tienilo o piperidinilo. En algunas modalidades, el anillo heterocíclico tiene 5 a 6 miembros en el anillo.

Según se utiliza en la presente, el término "hidroxilo" se refiere a un grupo de la fórmula -OH. Según se utiliza en la presente, el término "sulfoxoalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -S(O)-alquilo, en donde los átomos de azufre y oxígeno están unidos por medio de un doble enlace. En algunas modalidades, el grupo sulfoxoalquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "sulfonoalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -S(O)2-alquilo, en donde el átomo de azufre está unido a los dos átomos de oxigeno por medio de doble enlaces. En algunas modalidades, el grupo sulfonoalquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "tioalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -S-alquilo. En algunas modalidades, el grupo tioalquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "trifluoralquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido con tres átomos de flúor. En algunas modalidades, el resto trifluoralquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo trifluoralquilo es trifluormetilo. Según se utiliza en la presente, el término "trifluoralcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo, en donde la porción alquilo del resto está sustituida con tres átomos de flúor. En algunas modalidades, el grupo trifluoralcoxi contiene 1 a 6 átomos de carbono. Según se utiliza en la presente, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con 1 o más sustituyentes (por ejemplo con 1 , 2 o 3 sustituyentes), los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Cuando los restos alquilo o alquenilo están sustituidos, ellos pueden estar sustituidos con 1 o más sustituyentes (por ejemplo con 1 , 2 o 3 sustituyentes), según se definió precedentemente los cuales pueden ser los mismos o diferentes. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación; (ii) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (iii) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (iv) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; (v) el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; y (vi) el componente lubricante opcional comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica, (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica; (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde 1 .3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica, (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde 1 .5% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde 1 .5% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; (d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende desde 1 .5% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; (d) el componente aglutinante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica; b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; (c) el componente desintegrante comprende aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica; d) el componente aglutinante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; (e) el componente de agente humectante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica; y (g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; e) el componente de agente humectante comprende desde 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; y f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; y g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades: a) el primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica; b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; c) el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; d) el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; e) el componente de agente humectante comprende desde 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y g) el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 75% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 35% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el agente farmacológico activo comprende aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 55% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 65% hasta aproximadamente 75% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 51 .5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el primer componente diluyente rellenador comprende desde aproximadamente 71 .5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 40% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende aproximadamente 25% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 .3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 .3% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 .5% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 .5% hasta aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1.3% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica. comprenderá que los porcentajes en peso establecidos para los componentes de las formulaciones farmacéuticas reveladas en la presente son los porcentajes que cada componente comprenderá de una formulación farmacéutica final, sin referencia a cualquier recubrimiento de superficie, tal como un recubrimiento de tableta o cápsula. El resto de la formulación final estará compuesto por el(os) agente(s) farmacológico(s) activo(s). En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg del agente farmacológico activo. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg del agente farmacológico activo. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg del agente farmacológico activo. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 100 mg del agente farmacológico activo. En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg del agente farmacológico activo. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 0% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 7% o aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 7% o aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, cuando la formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato de metal, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, y docusato sódico entonces la suma de las cantidades de los ingredientes no excede aproximadamente 4% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es 5:1 hasta aproximadamente 1.5:1, aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 2:1, aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 2.5:1, o aproximadamente 5:1 hasta aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es 4:1 hasta aproximadamente 1.5:1, aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 2:1, aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 2.5:1, o aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1.5:1, aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 2:1, aproximadamente 2.5:1 hasta aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2.5:1 hasta aproximadamente 1.5:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1:6, aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 4:1, aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 3:1, aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 2:1, o aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, o aproximadamente 2:1. En algunas modalidades, la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1:2, aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1.5:1, o aproximadamente 2.5:1 hasta aproximadamente 1.5:1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante es aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:1.5 hasta aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 1:3, o aproximadamente 1:2.5 hasta aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación del componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 3:1, o aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 6:1 :1 hasta aproximadamente 1 : 1 : 1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 5: 1 :1 . En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 4:1 :1 . En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 3:1 : 1. En algunas modalidades, la relación del componente desintegrante al componente aglutinante al componente de agente humectante es aproximadamente 2:1 :1. En algunas modalidades, la relación del componente de agente humectante al componente aglutinante es o bien 3: 1 o inferior; o la formulación farmacéutica comprende al menos aproximadamente 5% de celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidón, almidón pregelatinizado, aluminosilicato metálico, o carbonato metálico. En algunas modalidades, la relación del componente de agente humectante al componente aglutinante es o bien 2: 1 o inferior; o la formulación farmacéutica comprende al menos aproximadamente 5% de celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidón, almidón pregelatinizado, aluminosilicato metálico, o carbonato metálico. En algunas modalidades, la relación del componente de agente humectante al componente aglutinante es o bien 1 : 1 o inferior; o la formulación farmacéutica comprende al menos aproximadamente 5% de celulosa microcristalina, fosfato de calcio, almidón, almidón pregelatinizado, aluminosilicato metálico, o carbonato metálico. Según se utiliza en conjunción con un término de relación, el término "inferior" se refiere a una relación inferior (es decir, 2: 1 es inferior a 3: 1 ). En algunas modalidades, cada componente opcional se encuentra presente en la formulación. En algunas modalidades, cada componente comprende solamente un material. En algunas modalidades, cada componente comprende un material diferente. Según se utiliza en la presente, el término "primer componente diluyente/rellenador" se refiere a una o más sustancias que actúan para diluir el agente farmacológico activo hasta la dosificación deseada y/o que actúan como un portador para el agente farmacológico activo. En algunas modalidades, el primer componente diluyente/rellenador comprende una o más sustancias de relleno. En algunas modalidades, el primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más sustancias diluyentes. En algunas modalidades, el primer componente diluyente/rellenador consiste en una o más sustancias que son diluyentes y de relleno. En algunas modalidades, el primer componente diluyente/rellenador comprende al menos una sustancia que mejora la compresibilidad y/o resistencia mecánica de las composiciones farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, el primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico. En algunas modalidades, el primer diluyente/rellenador comprende manitol o lactosa. En algunas modalidades, el primer diluyente/rellenador comprende manitol. Según se utiliza en la presente, el término "segundo componente diluyente/rellenador" se refiere a una o más sustancias que actúan para diluir el agente farmacológico activo hasta la dosificación deseada y/o que actúan como un portador para el agente farmacológico activo. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador comprende una o más sustancias de relleno. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador comprende una o más sustancias diluyentes. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador consiste en una o más sustancias que son diluyentes y de relleno. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador comprende al menos una sustancia que mejora la compresibilidad y/o resistencia mecánica de las composiciones farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico. En algunas modalidades, el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende celulosa microcristalina. Según se utiliza en la presente, el término "componente desintegrante" se refiere a una o más sustancias que estimulan la desintegración en agua (o un fluido que contiene agua in vivo) de una composición farmacéutica que comprende las formulaciones farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa (cellulose floc), carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio. En algunas modalidades, el componente desintegrante comprende croscarmelosa de sodio.

Según se utiliza en la presente, el término "componente aglutinante" se refiere a una o más sustancias que incrementan la compresibilidad y/o resistencia mecánica de una composición farmacéutica que comprende las formulaciones farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, o caolín. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende polivinilpirrolidona. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende povídona K12, K17, K25, K30, K60, K90, o K120. En algunas modalidades, el componente aglutinante comprende povidona K25. En algunas modalidades, el componente aglutinante no comprende caolín. En algunas modalidades, el componente aglutinante no comprende hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas de clase B solamente, el componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, caolín, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina silicificada, almidón, maltodextrina, dextrinas, celulosa microcristalina, o sorbitol. Según se utiliza en la presente, el término "componente de agente humectante" se refiere a una o más sustancias que incrementan la permeabilidad en agua de las composiciones farmacéuticas que comprenden las formulaciones farmacéuticas de la invención. En otro aspecto, el término, "componente de agente humectante" se refiere a una o más sustancias que incrementan la disolución del agente farmacológico activo en agua (o fluido que contiene agua in vivo). Aún en otro aspecto, el término "componente de agente humectante" se refiere a una o más sustancias que incrementan la biodisponibilidad del agente farmacológico activo luego de la administración de las composiciones farmacéuticas y de las formulaciones de la invención. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende uno o más de lauril sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende uno o más de copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, o docusato sódico. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende alquil sulfato metálico. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende lauril sulfato metálico. En algunas modalidades, el componente de agente humectante comprende lauril sulfato de sodio. Según se utiliza en la presente, el término "componente lubricante" se refiere a una o más sustancias que auxilian en la prevención de que las formulaciones farmacéuticas se adhieran al equipamiento durante el procesamiento y/o que mejoran el flujo de polvo de la formulación durante el procesamiento. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glícol, polipropilen glicol, polialquilen glicol o cloruro de sodio. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato metálico. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, o estearato de sodio. En algunas modalidades, el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) el componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) el componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrilico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, o caolín; (e) el componente de agente humectante comprende uno o más de lauñl sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico; y (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polialquilen glicol o cloruro de sodio. En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) el componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) el componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, poli(ácido acrílico) entrecruzado, lecitina, caseína, polivinil alcohol, o gelatina; (e) el componente de agente humectante comprende uno o más de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, o docusato sódico; y (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polialquilen glicol o cloruro de sodio.

En algunas modalidades: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende manitol; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende celulosa microcristalina; (c) el componente desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; (d) el componente aglutinante comprende polivinilpirrolidona; (e) el componente de agente humectante comprende lauril sulfato de sodio; y (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas de clase B solamente: (a) el primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) el segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) el componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido alginico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) el componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, caolín, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina silicificada, almidón, maltodextrina, dextrinas, celulosa microcristalina, o sorbitol; (e) el componente de agente humectante comprende uno o más de lauril sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico; y (f) el componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polialquilen glicol o cloruro de sodio. Según se apreciará, algunos componentes de las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden poveer múltiples funciones. Por ejemplo, un componente determinado puede actuar tanto como un diluyente/rellenador como un desintegrante. En algunos de dichos casos, la función de un componente determinado se puede considerar singular, aún cuando sus propiedades pueden permitir una múltiple funcionalidad. Según se utiliza en la presente, el término "ácido algínico" se refiere a un polisacárido coloidal hidrofilico que ocurre naturalmente obtenido de las diversas especies de algas marinas, o a los polisacáridos del mismo modificados sintéticamente. Según se utiliza en la presente, el término "alginato de sodio" se refiere a una sal de sodio de ácido algínico y se puede formar mediante la reacción del ácido algínico con una base que contiene sodio tal como hidróxido de sodio o carbonato de sodio. Según se utiliza en la presente, el término "alginato de potasio" se refiere a una sal de potasio de ácido algínico y se puede formar mediante la reacción del ácido algínico con una base que contiene potasio tal como hidróxido de potasio o carbonato de potasio. Según se utiliza en la presente, el término "alginato de calcio" se refiere a una sal de calcio de ácido algínico y se puede formar mediante la reacción del ácido algínico con una base que contiene calcio tal como hidróxido de calcio o carbonato de calcio. Los alginatos de sodio, alginatos de calcio, y alginatos de potasio adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed. , el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los alginatos de sodio adecuados, incluyen, pero no se limitan a, Kelcosol (disponible de ISP), Kelfone LVCR y HVCR (disponible de ISP), Manucol (disponible de ISP), y Protanol (disponible de FMC Biopolímero). Según se utiliza en la presente, el término "silicato de calcio" se refiere a una sal silicato de calcio. Según se utiliza en la presente, el término "fosfato de calcio" se refiere a fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico o fosfato de calcio tribásico. Celulosa, floculo de celulosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y carboximetil celulosa de calcio incluyen, pero no se limitan a, aquéllas descriptos en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed. , el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, celulosa se refiere a la celulosa natural. El término "celulosa" también se refiere a celulosas que se han modificado con respecto al peso molecular y/o a la ramificación, particularmente hasta un peso molecular inferior. El término "celulosa" se refiere además a celulosas que se han modificado químicamente para añadir funcionalidad química tales como grupos carboxi, hidroxilo, hidroxialquileno, o carboxialquileno. Según se utiliza en la presente, el término "carboxialquileno" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-C(0)OH, o a una sal del mismo. Según se utiliza en la presente, el término "hidroxialquileno" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-OH. Las celulosas en polvo adecuadas para utilizar en la invención incluyen, pero no se limitan a Arbocel (disponible de JRS Pharma), Sanacel (disponible de CFF GmbH), y Solka-Floc (disponible de International Fiber Corp.).

Las celulosas microcristalinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la serie Avicel pH (disponible de FMC Biopolimero), Celex (disponible de ISP), Celphere (disponible de Asahi Kasei), Ceolus KG (disponible de Asahi Kasei), y Vivapur (disponible de JRS Pharma). Según se utiliza en la presente, el término "celulosa microcristalina silicificada" se refiere a una mezcla física íntima sinérgica de dióxido de silicio y celulosa microcristalina. Las celulosas microcristalinas silicificadas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ProSolv (disponible de JRS Pharma). Según se utiliza en la presente, el término "carboximetilcelulosa de sodio" se refiere a un éter de celulosa con grupos pendientes de la fórmula Na+ O-C(0)-CH2-, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Los polímeros de carboximetilcelulosa de sodio adecuados incluyen, pero no se limitan a, Akucell (disponible de Akzo Nobel), Aquasorb (disponible de Hercules), Blanose (disponible de Hercules), Finnfix (disponible de Noviant), Nymel (disponible de Noviant), y Tylose CB (disponible de Clariant). Según se utiliza en la presente, el término "carboximetilcelulosa de calcio" se refiere a un éter de celulosa con grupos pendientes de la fórmula -CH2-O-C(0)-O" ½ Ca2+, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Según se utiliza en la presente, el término "carboximetilcelulosa" se refiere a un éter de celulosa con grupos carboximetilo pendientes de la fórmula HO-C(0)-CH2-, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Los polímeros de carboximetilcelulosa de calcio adecuados incluyen, pero no se limitan a, Nymel ZSC (disponible de Noviant). Según se utiliza en la presente, el término "carboxietilcelulosa" se refiere a un éter de celulosa con grupos carboximetilo pendientes de la fórmula HO-C(O)-CH2-CH2-, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Según se utiliza en la presente, el término "hidroxietilcelulosa" se refiere a un éter de celulosa con grupos hidroxietilo pendientes de la fórmula HO-CH2-CH2-, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Las hidroxietilcelulosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, Cellosize HEC (disponible de DOW), Natrosol (disponible de Hercules), y Tylose PHA (disponible de Clariant). Según se utiliza en la presente, el término "metilhidroxietilcelulosa" se refiere a un éter de celulosa con grupos metiloxietilo pendientes de la fórmula CH3-O-CH2-CH2-, unidos a la celulosa por medio de una unión éter. Las metilhidroxietilcelulosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la serie Culminal MHEC (disponible de Hercules), y a la serie Tylose (disponible de Shin Etsu). Según se utiliza en la presente, el término "hidroxipropilcelulosa", o "hipomelosa", se refiere a celulosa que posee grupos hidroxipropoxi pendientes, e incluye tanto hidroxipropilcelulosa de alta como de baja sustitución. En algunas modalidades, la hidroxipropilcelulosa tiene aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% de grupos hidroxipropilo. Las hidroxipropilcelulosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la serie Klucel (disponible de Hercules), la serie Methocel (disponible de Dow), la serie Nisso HPC (disponible de Nisso), la serie Metolose (disponible de Shin Etsu), y la serie LH, que incluye LHR-1 1 , LH-21 , LH-31 , LH-20, LH-30, LH-22, y LH-32 (disponibles de Shin Etsu). Según se utiliza en la presente, el término "metil celulosa" se refiere a una celulosa que posee grupos metoxi pendientes. Las metil celulosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a Culminal MC (disponible de Hercules). Según se utiliza en la presente, el término "etil celulosa" se refiere a una celulosa que posee grupos etoxi pendientes. Las etil celulosas adecuadas incluyen, pero no se limitan a Aqualon (disponible de Hercules). Según se utiliza en la presente, el término "macrogolglicérido de caprilocaproilo" se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de una mezcla de ácido cáprico y ácido caprilico o a partir de compuestos derivados predominantemente de una mezcla de ácido cáprico y ácido caprilico, aunque también pueden utilizarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácidos grasos. Los macrogolglicéridos de caprilocaproilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, Labrasol™ (disponible de Gattefossé). Según se utiliza en la presente, el término "carmelosa de calcio" se refiere a un polímero entrecruzado de carboximetilcelulosa de calcio. Según se utiliza en la presente, el término "copovidona" se refiere a un copolimero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, en donde los monómeros de acetato de vinilo pueden estar parcialmente hidrolizados. Los polímeros de copovidona adecuados incluyen, pero no se limitan a Kollidon VA 64 (disponible de BASF), Luviskol VA (disponible de BASF), Plasdone S-630 (disponible de ISP), y Majsao CT (disponible de Cognis). Según se utiliza en la presente, el término "croscarmelosa de sodio" se refiere a un polímero entrecruzado de carboximetilcelulosa de sodio. Según se utiliza en la presente, el término "crospovidona" se refiere a un polímero entrecruzado de polivinilpirrolidona. Los polímeros de crospovidona adecuados incluyen, pero no se limitan a Polyplasdone XL-10 (disponible de ISP) y Kollidon CL y CL-M (disponibles de BASF). Según se utiliza en la presente, el término "poli(ácido acrílico)" entrecruzado se refiere a un polímero de ácido acrílico el cual se ha entrecruzado. El polímero entrecruzado puede contener otros monómeros además del ácido acrílico. Adicionalmente, los grupos carboxi pendientes sobre el polímero entrecruzado se pueden neutralizar parcialmente o completamente para formar una sal farmacéuticamente aceptable del polímero. En algunas modalidades, el poli(ácido acrílico) entrecruzado se neutraliza con amoníaco o hídróxido de sodio. Los polímeros de poli(ácido acrílico) entrecruzados adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie Carbopol (disponible de Noveon). Según se utiliza en la presente, el término "un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino" se refiere a un combinación de excipientes de ácidos de alimentos y carbonatos alcalinos que libera gas dióxido de carbono cuando se administra.

Los sistemas efervescentes adecuados son aquéllos que utilizan ácidos de alimentos (tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido eritórbico, ácido glutámico, y ácido succinico) y un componente de carbonato alcalino (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, etc.). Según se utiliza en la presente, el término "ácido graso", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un ácido alifático que está saturado o no saturado. En algunas modalidades, el ácido graso es una mezcla de diferentes ácidos grasos. En algunas modalidades, el ácido graso tiene entre aproximadamente ocho hasta aproximadamente treinta carbonos en promedio. En algunas modalidades, el ácido graso tiene aproximadamente ocho hasta aproximadamente veinticuatro carbonos en promedio. En algunas modalidades, el ácido graso tiene aproximadamente doce hasta aproximadamente dieciocho carbonos en promedio. Los ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetoesteárico, ácido isoesteárico, ácido sesquioleico, ácido sesqui-9-octadecanoico, ácido sesquiisooctadecanoico, ácido benhénico, ácido isobehénico, y ácido araquidónico, o las mezclas de los mismos. Según se utiliza en la presente, el término "éster de ácido graso" se refiere a un compuesto formado entre un ácido graso y un compuesto que contiene hidroxilo. En algunas modalidades, el éster de ácido graso es un éster de azúcar de ácido graso. En algunas modalidades, el éster de ácido graso es un glicérido de ácido graso. En algunas modalidades, el éster de ácido graso es un éster de ácido graso etoxilado. Según se utiliza en la presente, el término "alcohol graso", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un alcohol alifático que está saturado o no saturado. En algunas modalidades, el alcohol graso es una mezcla de diferentes alcoholes grasos. En algunas modalidades, el alcohol graso tiene entre aproximadamente ocho hasta aproximadamente treinta carbonos en promedio. En algunas modalidades, el alcohol graso tiene aproximadamente ocho hasta aproximadamente veinticuatro carbonos en promedio. En algunas modalidades, el alcohol graso tiene aproximadamente doce hasta aproximadamente dieciocho carbonos en promedio. Los alcoholes grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearil alcohol, lauril alcohol, palmitil alcohol, palmitolil alcohol, cetil alcohol, capril alcohol, caprilil alcohol, oleil alcohol, linolenil alcohol, alcohol araquidónico, behenil alcohol, isobehenil alcohol, selaquil alcohol, quimil alcohol, y linoleil alcohol, o las mezclas de los mismos. Según se utiliza en la presente, el término "gelatina" se refiere a cualquier material derivado de la ebullición de los huesos, tendones, y/o pieles de los animales, o al material conocido como agar, derivado de las algas marinas. El término "gelatina" también se refiere a cualquiera de las modificaciones sintéticas de la gelatina natural. Las gelatinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, Byco (disponible de Croda Chemicals) y Cryogel e Instagel (disponible de Tessenderlo), y los materiales descriptos en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed. , el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "glicéridos de ácido graso" se refiere a mono-, di- o triglicéridos de ácidos grasos. Los glicéridos de ácido graso pueden estar opcionalmente sustituidos con grupos ácido sulfónico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ácidos grasos adecuados para derivar glicéridos de ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en la presente. Los glicéridos de ácidos grasos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, Monomiristato de glicerilo: Nikkol™ MGM (disponible de Nikko); Monooleato de Glicerilo: Peceol™ (disponible de Gattefosse), Hodag™ GMO-D, Nikkol™ MGO (Nikko); monooleato/linoleato de glicerol, Olicine™ (disponible de Gattefosse); Monolinoleato de glicerol, Maisine™ 35-1 (Gattefosse), MYVEROL™ 18-92, Myverol™ 1 8-06 (disponibles de Eastman); Ricinoleato de glicerilo, Softigen™ 701 (disponible de Goldschmidt), Hodag™ GMR-D (disponible de Calgene), Aldo™ MR (disponible de Lonza); Monolaurato de glicerilo: ALDO MLD (disponible de Lonza), Hodag™ GML (disponible de Calgene); Monopalmitato de glicerol: Emalex™ GMS-P (disponible de Nihon); Behenato de Glicerilo, Compritol™ 888 ATO (Gattesfosse); Monooleato de glicerilo: Aldo MO (disponible de Lonza), Atlas™ G-695 (disponible de Uniqema), Monomuls™ 90-018 (disponible de Cognis), Perceol™ (disponible de Gattefosse), Etapaan™ GMO (disponible de Etapaan Products), serie Rylo™ (disponible de Danisco), serie Dimodan™ (disponible de Danisco), Emuldan™ (disponible de Danisco) ADM™ DMG-40, 70, y 100 (disponibles de ADM); Monoestearato de glicerol: Imwitor™ 900 (disponible de Sasol), Lipo™ GMS 410, 450, y 600 (disponibles de Lipo Chemicals), Rita™ GMS (disponible de Rita Corp.), Etapaan™ GMS (disponible de Etapaan Products), Tegin ™ (disponible de Goldschmidt), Kessco™ GMS (disponible de Akzo Nobel), Capmul™ GMS (disponible de Abitec), Myvaplex™ (disponible de Eastman), Cutina™ GMS, Aldo MS (disponibles de Lonza), serie Nikkol™ MGS (disponible de Nikko); Palmitoestearato de glicerilo: Precirol™ ATO J (disponible de Gattefosse); Monodioleato de glicerilo: Capmul™ GMO-K (disponible de Abitec); palnítico/esteárico de glicerilo: Cutina™ MD-A, ESTAGEL-G18; Acetato de glicerilo: Lanegin™ EE (disponible de Grunau GmbH); Laurato de glicerilo, Monomuls™ 90-45 (disponible de Cognis), Aldo™ MLD (disponible de Lonza); Citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerilo; Caprilato de glicerilo: Capmul™ MCMC8 (disponible de Abitec); Caprilato/caprato de glicerilo: Capmul™ MCM (disponible de Abitec); Mono, diglicéridos de ácido caprílico; glicéridos caprilicos/cápricos; Monoglicéridos mono- y diacetilados, Myvacet™ 9-45, 9-40, y 9-08 (disponibles de Eastman), Lamegin™ (disponible de Brenntag); Monoestearato de glicerilo, Aldo™ MS (disponible de Lonza), Lipo™ GMS (Lipo Chem.); Myvaplex™ (disponible de Eastman), Esteres de ácido láctico de mono, diglicéridos, Lamegin™ GLP (disponible de Brenntag); Dilaurato de glicerilo: Capmul GDL (disponible de Abitec); Dioleato de glicerilo: Capmul™ GDO (disponible de Abitec); y Esteres de glicerol de ácidos grasos: Gelucire® 39/01 , 33/01 , y 43/01 (disponibles de Gattefosse). Otros glicéridos de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, monoisoestearato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de diglicerilo, behenato de glicerilo, y monoisoestearato de diglicerilo. Según se utiliza en la presente, el término "goma arábiga" se refiere a goma arábiga natural, o sintéticamente modificada. Según se utiliza en la presente, el término "goma tragacanto" se refiere a goma tragacanto natural, o sintéticamente modificada. Según se utiliza en la presente, el término "goma acacia" se refiere a goma acacia natural, o sintéticamente modificada. Según se utiliza en la presente, el término "caseína" se refiere a caseína natural, o sintéticamente modificada. Según se utiliza en la presente, el término "caolín" se refiere a arcilla caolín natural, o sintéticamente modificada. Goma arábiga, goma tragacanto, goma acacia, caseína, y caolín adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "resina de intercambio iónico" se refiere a una resina de intercambio iónico que es farmacéuticamente aceptable y que puede ser débilmente acídica, débilmente básica, fuertemente acídica o fuertemente básica. Las resinas de intercambio iónicos adecuadas incluyen, pero no se limitan a Amberlite™ IRP64, IRP88 e IRP69 (disponibles de Rohm and Haas) y Duolite™ AP143 (disponible de Rohm and Haas). En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es una resina de polímero entrecruzado que comprende ácido acrílico, ácido metacrílico, o sulfonato de poliestireno, o las sales de los mismos. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es resina de polacrilex, resina de polacrilina potásica, o resina de colestiramina. Según se utiliza en la presente, el término "macrogol glicérido de lauroilo" se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de ácido láurico o a partir de compuestos derivados predominatemente de ácido láurico, aunque también pueden utilizarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácido grasos. Los macrogol glicéridos de lauroilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, Gelucire® 44/14 (disponible de Gattefossé). Según se utiliza en la presente, el término "lecitina" se refiere a un fosfolípido o lecitina que ocurren naturalmente o sintéticos, los cuales se pueden encontrar adecuadamente refinados. Las lecitinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a lecitinas derivadas de fosfátidos de huevo o de soja, tales como lecitina de huevo, fosfatidil etanolamina de huevo, ácido fosfatídico, monogalactosil diglicéridos de plantas (hidrogenados) o digalactosil diglicérido de plantas (hidrogenado) y similares. Otras lecitinas útiles incluyen, pero no se limitan a fosfatidilcolina y sus derivados, fosfatidiletanolamina y sus derivados, fosfatidilserina y sus derivados, o un lípido polimérico en donde un polímero hidrofílico se conjuga con el grupo principal de lipidos. Las lecitinas aún más adecuadas incluyen, pero no se limitan a dihexanoil-L-alfa-lecitina, dioctanoil-L-alfa-lecitina, didecanoil-L-alfa-lecitina, didodecanoil-L-alfa-lecitina, ditetradecanoil-L-alfa-lecitina, dihexadecanoil-L-alfa-lecitina, dioctadecanoil-L- alfa-lecitina, dioleoil-L-alfa-lecitina, dilinoleoil-L-alfa-lecitina, alfa-palmito, beta-oleoil-L-alfa-lecitina, L-alfa-glicerofosforil colina y similares. Las lecitinas disponibles en el comercio útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a LSC 5050 y 6040 (disponibles de Avatar Corp.), Phosal™ 50 PG y 53 MCT (disponibles de American Lecitina, Inc.), Phospholipon™ 100H, 90G, 90H y 80 (disponibles de American Lecitina, Inc.), lecitinas basadas en girasol, Lecistar™ Sun 100 y 200 (disponibles de SternChemie), lecitinas basadas en granos de soja, Greencithin™ (disponible de SternChemie), y lecitinas basadas en granos soja, Yellothin™ (disponible de SternChemie), así como también aquéllas enumeradas en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "macrogolglicérido de linoleoilo" se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de ácido linoleico o a partir de compuestos derivados predominantemente de ácido linoleico, aunque también pueden utilizarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácidos grasos. Los macrogolglicéridos de linoleoilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, Labrafil™ M 2125 CS (disponible de Gattefossé). Los manitoles adecuados incluyen, pero no se limitan a, PharmMannidex (disponible de Cargill), Pearlitol (disponible de Roquette), y Mannogem (disponible de SPI Polyols). Según se utiliza en la presente, el término "alquil sulfato metálico" se refiere a una sal metálica formada entre una base inorgánica y un compuesto de alquil sulfato. En algunas modalidades, el alquil sulfato metálico tiene aproximadamente ocho carbonos hasta aproximadamente dieciocho carbonos. En algunas modalidades, el alquil sulfato metálico es un lauril sulfato metálico. En algunas modalidades, el alquil sulfato metálico es lauril sulfato de sodio. Según se utiliza en la presente, el término "aluminosilicato metálico" se refiere a cualquier sal metálica de un aluminosilicato, que incluye, pero no se limita a, aluminometasilicato de magnesio. Los aluminosilicatos de magnesio adecuados incluyen, pero no se limitan a Neusilin (disponible de Fuji Chemical), Pharmsorb (disponible de Engelhard), y Veegoma (disponible de R.T. Vanderbilt Co., Inc.). En algunas modalidades, el aluminosilicato metálico es bentonita. Según se utiliza en la presente, el término "carbonato metálico" se refiere a cualquier carbonato metálico, que incluye, pero no se limita a carbonato de sodio, carbonato de calcio, y carbonato de magnesio, y carbonato de zinc. Según se utiliza en la presente, el término "óxido metálico" se refiere a cualquier óxido metálico, que incluye, pero no se limita a, óxido de calcio u óxido de magnesio. Según se utiliza en la presente, el término "estearato metálico" se refiere a una sal metálica de ácido esteárico. En algunas modalidades, el estearato metálico es estearato de calcio, estearato de zinc, o estearato de magnesio. En algunas modalidades, el estearato metálico es estearato de magnesio. Según se utiliza en la presente, el término "aceite mineral" se refiere tanto al aceite mineral no refinado como refinado (liviano). Los aceites minerales incluyen, pero no se limitan a, los grados Avatech™ (disponibles de Avatar Corp.), los grados Drakeol™ (disponibles de Penreco), los grados Sirius™ (disponibles de Shell), y los grados Citation™ (disponibles de Avater Corp.). Según se utiliza en la presente, el término "macrogol glicéridos de oleoilo" se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de ácido oleico o a partir de compuestos derivados predominantemente de ácido oleico, aunque también pueden utilizarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácidos grasos. Los macrogol glicéridos de oleoilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, Labrafil™ M 1944 CS (disponible de Gattefossé). Según se utiliza en la presente, el término "aceite de ricino polietoxilado", se refiere a un compuesto formado a partir de la etoxilación de aceite de ricino, en donde al menos una cadena de polietilen glicol se encuentra covalentemente unida al aceite de ricino. El aceite de ricino se puede encontrar hidrogenado o no hidrogenado. Los sinónimos para el aceite de ricino polietoxilado incluyen, pero no se limitan a polioxil aceite de ricino, polioxil aceite de ricino hidrogenado, ricinóleo de macrogolglicerol (macrogolgliceroli ricinoleas), hidroxiestearato de macrogolglicerol (macrogolgliceroli hydroxystearas), aceite de ricino polioxil 35, y aceite de ricino hidrogenado polioxil 40. Los aceites de ricinos polietoxilados adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie Nikkol™ HCO (disponible de Nikko Chemicals Co. Ltd.), tales como Nikkol HCO-30, HC-40, HC-50, y HC-60 (aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-30, aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-50, y aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-60, Emulphor™ EL-719 (aceite de ricino etoxilado de 40 moles, disponible de Etapaan Products), la serie Cremophore™ (disponible de BASF), que incluye Cremophore RH40, RH60, y EL35 (aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-40, aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-60, y aceite de ricino hidrogenado polietilen glicol-35, respectivamente), y la serie Emulgin® RO y HRE (disponibles de Cognis PharmaLine). Otros derivados de polioxietilen aceite de ricino adecuados incluyen aquéllos enumerados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "colesterol polietoxilado" se refiere a un compuesto, o una mezcla del mismo, formado a partir de la etoxilación de colesterol. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 50 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30 unidades de oxietileno. Según se utiliza en la presente, el término "éster de ácido graso polietoxilado" se refiere a un monoéster o diéster, o mezcla del mismos, derivado de la etoxilación de un ácido graso. El éster de ácido graso polietoxilado puede contener ácidos grasos libres y también polietilen glicol. Los ácido grasos útiles para formar los ésteres de ácido graso polietoxilado incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en la presente. Los ésteres de ácido graso polietoxilado adecuados incluyen, pero no se limitan a, Emulphor™ VT-679 (ácido esteárico etoxilado de 8.3 moles, disponible de Etapaan Products), la serie Alkasurf™ CO (disponible de Alkaril), macrogol 15 hidroxiestearato, Solutol™ HS 5 (disponible de BASF), y los estearatos de polioxietileno enumerados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término, "éster de sorbitan polietoxilado" se refiere a un compuesto, o a una mezcla del mismo, derivado de la etoxilación de un éster de sorbitan. Según se utiliza en la presente, el término "éster de sorbitan" se refiere a un compuesto, o a una mezcla de compuestos, derivados de la esterificación de sorbitol y al menos un ácido graso. Los ácidos grasos útiles para derivar los ésteres de sorbitan polietoxilado incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en la presente. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 80 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 40 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno del compuesto o mezcla tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 20 unidades de oxietileno. Los ésteres de sorbitan polietoxilado adecuados incluyen, pero no se limitan a la serie Tween™ (disponible de Uniqema), que incluye Tween 20 (monolaurato de sorbitan POE (20)), 21 (monolaurato de sorbitan POE(4)), 40 (monopalmitato de sorbitan POE(20)), 60 (monoestearato de sorbitan POE(20)), 60K (monoestearato de sorbitan POE(20)), 61 (monoestearato de sorbitan POE(4)), 65 (triestearato de sorbitan POE(20)), 80 (monooleato de sorbitan POE(20)), 80K (monooleato de sorbitan POE(20)), 81 (monooleato de sorbitan POE(5)), y 85 (trioleato de sorbitan POE(20)). Según se utiliza en la presente, la abreviatura "POE" se refiere a polioxietileno. El número que sigue a la abreviatura POE se refiere a la cantidad de unidades repetitivas de oxietileno en el compuesto. Otros ésteres de sorbitan polietoxilado adecuados incluyen los ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan enumerados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "esterol polietoxilado" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, derivados de la etoxilacion de una molécula de esterol. Los esteróles polietoxilados adecuados incluyen, pero no se limitan a, colesterol éter PEG-24, Solulan™ C-24 (disponible de Amerchol); colestanol PEG-30, Nikkol™ DHC (disponible de Nikko); Fitoesterol, serie GENEROL™ (disponible de Henkel); fito esterol PEG-25, Nikkol™ BPSH-25 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-5, Nikkol™ BPS-5 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-10, Nikkol™ BPS-10 (disponible de Nikko); esterol de soja PEG-20, Nikkol™ BPS-20 (disponible de Nikko); y esterol de soja PEG-30, Nikkol™ BPS-30 (disponible de Nikko). Según se utiliza en la presente, el término "PEG" se refiere a polietilen glicol. Según se utiliza en la presente, el término "aceite vegetal polietoxilado" se refiere a un compuesto, o mezcla de compuestos, formados a partir de la etoxilacion de aceite vegetal, en donde al menos una cadena de polietilen glicol está covalentemente unida al aceite vegetal. En algunas modalidades, los ácidos grasos tienen entre aproximadamente doce carbonos hasta aproximadamente dieciocho carbonos. En algunas modalidades, la cantidad de etoxilación puede variar desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200, aproximadamente 5 hasta 100, aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80, aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60, o aproximadamente 12 hasta aproximadamente 18 de unidades repetitivas de etilen glicol. El aceite vegetal puede estar hidrogenado o no hidrogenado. Los aceites vegetales polietoxilados adecuados, incluyen pero no se limitan a, serie Cremaphor™ EL o RH (disponibles de BASF), Emulphor™ EL-719 (disponible de Etapaan producís), y Emulphor™ EL-620P (disponible de GAF). Según se utiliza en la presente, el término "polietilen glicol" se refiere a un polímero que contiene unidades monoméricas de etilen glicol de la fórmula -O-CH2-CH2-. Los polietilen glicoles adecuados pueden tener un grupo hidroxilo libre en cada extremo de la molécula polimérica, o pueden tener uno o más grupos hidroxilo eterificados con un alquilo inferior, por ejemplo, un grupo metilo. Son también adecuados los derivados de polietilen glicoles que tienen grupos carboxi esterificables. Los polietilen glicoles útiles en la presente invención pueden ser polímeros de cualquier longitud de cadena o peso molecular, y pueden incluir ramificación. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilen glicol es desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 9000. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilen glicol es desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 5000. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilen glicol es desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 900. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilen glicol es aproximadamente 400. Los polietilen glicoles adecuados incluyen, pero no se limitan a polietilen glicol-200, polietilen glicol-300, polietilen glicol-400, polietilen glicol-600, y polietilen glicol-900. El número que sigue al guión en el nombre se refiere al peso molecular promedio del polímero. En algunas modalidades, el polietilen glicol es polietilen glicol-400. Los polietilen glicoles adecuados incluyen, pero no se limitan a la serie Carbowax™ y Carbowax™ Sentry (disponibles de Dow), la serie Lipoxol™ (disponible de Brenntag), la serie Lutrol™ (disponible de BASF), y la serie Pluriol™ (disponible de BASF). Según se utiliza en la presente, el término "glicéridos poliglicolizados" se refiere a los productos formados a partir de la esterificación de polietilen glicol, glicerol, y ácidos grasos; la transesterificación de glicéridos y polietilen glicol; o la etoxilación de un glicérido de un ácido graso. Según se utiliza en la presente, el término "glicéridos poliglicolizados" puede, alternativamente o adicionalmente, referirse a mezclas de monoglicéridos, diglicéridos, y/o triglicéridos con monoésteres y/o diésteres de polietilen glicol. Los glicéridos poliglicolizados se pueden derivar de los ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, y polietilen glicoles descriptos en la presente. Las cadenas laterales de éster graso sobre los glicéridos, monoésteres, o diésteres pueden ser de cualquier longitud de cadena y pueden estar saturadas o no saturadas. Los glicéridos poliglicolizados pueden contener otros materiales como contaminantes o subproductos, tales como, pero no limitados a, polietilen glicol, glicerol, y ácidos grasos.

En algunas modalidades, el glicérido poliglicolizado consiste en macrogol glicéridos de lauroilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, o macrogolglicéridos de caprilocaproilo. Según se utiliza en la presente, el término "polioxietilen-alquil éter" se refiere a un monoalquil or dialquiléter de polioxietileno, o a las mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el polioxietilen-alquil éter es un éter de alcohol graso de polioxietileno. Según se utiliza en la presente, el término "éter de alcohol graso de polioxietileno" se refiere a un monoéter o diéter, o a las mezclas de los mismos, formados entre polietilen glicol y un alcohol graso. Los alcoholes grasos que son útiles para derivar éteres de alcohol graso de polioxietileno incluyen, pero no se limitan a, aquéllos definidos en la presente. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 unidades de oxietileno. la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 30 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, el éter de alcohol graso de polioxietileno comprende cetilestearil alcoholes, cetil alcoholes, y estearil alcoholes etoxilados (cetearil alcoholes). Los éteres de alcohol graso de polioxietileno adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie de surfactantes Brij™ (disponible de Uniqema), que incluye Brij 30, 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 93Veg, 97, 98, y 721 , la serie Cremophor™ A (disponible de BASF), que incluye Cremophor A6, A20, y A25, la serie Emulgen™ (disponible de Kao Corp.), que incluye Emulgen 104P, 123P, 210P, 220, 320P, y 409P, la Ethosperse™ (disponible de Lonza), que incluye Ethosperse 1A4, 1A12, TDAa6, S120, y G26, la serie Etiloan™ (disponible de Brenntag), que incluye Etiloan D252, 253, 254, 256, 257, 2512, y 2560, la serie Plurafac™ (disponible de BASF), que incluye Plurafac RA20, RA30, RA40, RA43, y RA340, la serie Ritoleth™ y Ritox™ (disponible de Rita Corp.), la serie Volpo™ (disponible de Croda), que incluye Volpo N 10, N 20, S2, S10, C2, C20, CS10, CS20, L4, y L23, y la serie Texafor™, que incluye Texafor A1 P, AP, A6, A10, A14, A30, A45, y A60. Otros éteres de alcohol graso de polioxietileno adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearil éter de polietilen glicol (13) (estearet-13), estearil éter de polietilen glicol (14) (estearet-14), estearil éter de polietilen glicol (15) (estearet-15), estearil éter de polietilen glicol (16) (estearet-16), estearil éter de polietilen glicol (17) (estearet-17), estearil éter de polietilen glicol (18) (estearet-18), estearil éter de polietilen glicol (19) (estearet-19), estearil éter de polietilen glicol (20) (estearet-20), isoestearil éter de polietilen glicol (12) (isoestearet-12), isoestearil éter de polietilen glicol (13) (isoestearet-13), isoestearil éter de polietilen glicol (14) (isoestearet-14), isoestearil éter de polietilen glicol (15) (isoestearet-15), isoestearil éter de polietilen glicol (16) (isoestearet-16), isoestearil éter de polietilen glicol (17) (isoestearet-17), isoestearil éter de polietilen glicol (18) (isoestearet-18), isoestearil éter de polietilen glicol (19) (¡soestearet-19), isoestearil éter de polietilen glicol (20) (isoestearet-20), cetil éter de polietilen glicol (13) (cetet-13), cetil éter de polietilen glicol (14) (cetet-14), cetil éter de polietilen glicol (15) (cetet-15), cetil éter de polietilen glicol (16) (cetet-16), cetil éter de polietilen glicol (17) (cetet-17), cetil éter de polietilen glicol (18) (cetet-18), cetil éter de polietilen glicol (19) (cetet-19), cetil éter de polietilen glicol (20) (cetet-20), isocetil éter de polietilen glicol (13) (isocetet-13), isocetil éter de polietilen glicol (14) (isocetet-14), isocetil éter de polietilen glicol (15) (¡socetet-15), isocetil éter de polietilen glicol (16) (isocetet-16), isocetil éter de polietilen glicol (17) (isocetet-17), isocetil éter de polietilen glicol (18) (isocetet-18), isocetil éter de polietilen glicol (19) (isocetet-19), isocetil éter de polietilen glicol (20) (isocetet-20), oleil éter de polietilen glicol (12) (olet-12), oleil éter de polietilen glicol (13) (olet-13), oleil éter de polietilen glicol (14) (olet-14), oleil éter de polietilen glicol (15) (olet-15), lauril éter de polietilen glicol (12) (lauret-12), isolauril éter de polietilen glicol (12) (isolauret-12), cetilestearil éter de polietilen glicol (13) (cetearet-13), cetilestearil éter de polietilen glicol (14) (cetearet-14), cetilestearil éter de polietilen glicol (15) (cetearet-15), cetilestearil éter de polietilen glicol (16) (cetearet-16), cetilestearil éter de polietilen glicol (17) (cetearet-17), cetilestearil éter de polietilen glicol (18) (cetearet-18), cetilestearil éter de polietilen glicol (19) (cetearet-19), y cetilestearil éter de polietilen glicol (20) (cetearet-20). Los números que siguen al término "polietilen glicol" se refieren a la cantidad de unidades repetitivas de oxietileno en el compuesto. Son también útiles en la invención las combinaciones de éteres de alcohol graso de polioxietileno con otros materiales. Un ejemplo no limitativo de una combinación adecuada es Arlacel™ 165 o 165 VEG (disponible de Uniqema), una combinación de monoestearato de glicerol con estearato de polietilen glicol-100. Otros éteres de alcohol graso de polioxietileno adecuados incluyen aquéllos enumerados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipiente, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "éster graso de polioxietilen-glicerol" se refiere a un éster de glicerina de ácido graso etoxilado, o a una mezcla del mismo. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la porción polioxietileno de la molécula tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 30 unidades de oxietileno. Los ésteres grasos de polioxietilen-glicerol incluyen, pero no se limitan a, laurato de glicerilo PEG-20, Tagat™ L (Goldschmidt); laurato de glicerilo PEG-30, Tagat™ L2 (Goldschmidt); laurato de glicerilo PEG-15, Glycerox™ serie L (Croda); laurato de glicerilo PEG-40, Glycerox™ serie L (Croda); estearato de glicerilo PEG- 20, Capmul™ EMG (ABITEC), Aldo MS-20 KFG (Lonza); oleato de glicerilo PEG-20, Tagat™ 0 (Goldschmidt); oleato de glicerilo PEG-30, Tagat™ 02 (Goldschmidt). Según se utiliza en la presente, el término "copolimero de polioxietileno-polioxipropileno" se refiere a un copolimero que tiene tanto unidades monoméricas de oxietileno como unidades monoméricas de oxipropileno. Los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno adecuados para utilizar en la invención pueden ser de cualquier longitud de cadena o peso molecular, y pueden incluir ramificación. Los extremos de la cadena pueden tener grupos hidroxilo libres o pueden tener uno o más grupos hidroxilo eterificados con un grupo carboxi o alquilo inferior. Los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno también pueden incluir otros monómeros los cuales se copolimerizaron y los cuales forman parte de la estructura principal. Por ejemplo, el óxido de butileno se puede copolimerizar con óxido de etileno y óxido de propileno para formar copolímeros de polioxietileno-polioxipropiloeno útiles en la presente invención. En algunas modalidades, el copolimero de polioxietileno-polioxipropileno es un copolimero en bloque, en donde un bloque es polioxietileno y el otro bloque es polioxipropileno. Los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie de surfactantes Pluronic® (disponible de BASF), y que consiste en el grupo de surfactantes designados mediante la denominación CTFA de Poloxámero 108, 124, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101 , 105, 122, 123, 124, 181 , 182, 183, 184, 212, 231 , 282, 331 , 401 , 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, y 403. Otros copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno adecuados incluyen, pero no se limitan a, los surfactantes DowFax® Nonionic (disponibles de Dow Chemical), los surfactantes DowFax® N-Series (disponibles de Dow Chemical), los surfactantes Lutrol™ (disponibles de BASF), y los surfactantes Synperonic™ (disponibles de Uniqema). Según se utiliza en la presente, el término "polivinil alcohol" se refiere a un polímero formado mediante la hidrólisis parcial o completa de acetato de polivinilo. Los polivinil alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie Airvol (disponible de Air Products), la serie Alcotex (disponible de Synthomer), la serie Elvanol (disponible de DuPont), la serie Gelvatol (disponible de Burkard), y la serie Gohsenol (disponible de Gohsenol). Según se utiliza en la presente, el término "polivinilpirrolidona" se refiere a un polímero de vinilpirrolidona. En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona contiene uno o más monómeros polimerizados adicionales. En algunas modalidades, el monómero polimerizado adicional es un monómero que contiene carboxi. En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona es povidona. En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular entre 2500 y 3 millones. En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona es povidona K 2, K 7, K25, K30, K60, K90, o K120. En algunas modalidades, la polivinilpirrolidona es povidona K25. Los polímeros de polivinilpirrolidona adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie Kollidone™ (disponible de BASF) y la serie Plasdone™ (disponible de ISP).

Según se utiliza en la presente, el término "éster de ácido graso de propilen glicol" se refiere a un monoéter o diéster, o a las mezclas de los mismos, formados entre propilen glicol o polipropilen glicol y un ácido graso. Los ácidos grasos que son útiles para derivar éteres de alcohol graso de propilen glicol incluyen, pero no se limitan a, aquéllos definidos en la presente. En algunas modalidades, el monoéster o diéster se deriva de propilen glicol. En algunas modalidades, el monoéster o diéster tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 unidades de oxipropileno. En algunas modalidades, la porción polipropilen glicol de la molécula tiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100 unidades de oxipropileno. En algunas modalidades, el monoéster o diéster tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 50 unidades de oxipropileno. En algunas modalidades, el monoéster o diéster tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 30 unidades de oxipropileno. Los ésteres de ácido graso de propilen glicol adecuados incluyen, pero no se limitan a, lauratos de propilen glicol: Lauroglycol™ FCC y 90 (disponibles de Gattefosse); caprilatos de propilen glicol: Capryol™ PGMC y 90 (disponibles de Gatefosse); y dicaprilocapratos de propilen glicol: Labrafac™ PG (disponible de Gatefosse). Según se utiliza en la presente, el término "compuesto de amonio cuaternario" se refiere a un compuesto que contiene al menos un grupo amonio cuaternario. Los compuestos de amonio cuaternario particularmente útiles son aquéllos que son capaces de emulsionar, solubilizar, o suspender materiales hidrofóbicos en agua. Otros compuestos de amonio cuaternario útiles en la invención son aquéllos que pueden mejorar la biodisponibilidad del agente farmacológico activo cuando se administran al paciente. Los compuestos de amonio cuaternario adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1 ,2-dioleil-3-trimetiloamonio propano, bromuro de dimetildioctadecilamonio, cloruro de N-[1-(1 ,2-dioleiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio, 1 ,2-dioleil-3-etilfosfocolina, o 3-ß-[?-[(?',?'-dimetilamino)etan]carbamoil]colesterol. Otros compuestos de amonio cuaternario adecuados incluyen, pero no se limitan a, Etapaanquat™ 5ONF y 65NF (cloruro de n-alquil dimetil bencil amonio, disponible de Etapaan Products). Los sorbitoles adecuados incluyen, pero no se limitan a, PharmSorbidex E420 (disponible de Cargill), Liponic 70-NC y 76-NC (disponibles de Lipo Chemical), Neosorb (disponible de Roquette), Partech SI (disponible de Merck), y Sorbogem (disponible de SPI Polyols). Almidón, glicolato de almidón sódico, y almidón pregelatinizado incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descriptos en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Según se utiliza en la presente, el término "almidón" se refiere a cualquier tipo de almidón natural o modificado que incluye, pero no se limita a, almidón de maíz (maize starch) (también conocido como almidón de maíz (corn starch) o maydis amylum), almidón de p(también conocido como solani amylum), almidón de arroz (también conocido como oryzae amylum), almidón de trigo (también conocido como tritici amylum), y almidón de mandioca. El término "almidón" también se refiere a almidones que se han modificado con respecto al peso molecular y a la ramificación. El término "almidón" también se refiere a almidones que se han modificado químicamente para unir funcionalidad química tales como grupos carboxi, hidroxilo, hidroxialquileno, o carboxialquileno. Según se utiliza en la presente, el término "carboxialquileno" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-C(0)OH, o a una sal del mismo. Según se utiliza en la presente, el término "hidroxialquileno" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-OH. Los glicolatos de almidón sódico adecuados incluyen, pero no se limitan a, Explotab (disponible de JRS Pharma), Glycolys (disponible de Roquette), Primojel (disponible de DMV International), y Vivastar (disponible de JRS Pharma). Los almidones pregelatinizados adecuados incluyen, pero no se limitan a, Lycatab C y PGS (disponibles de Roquette), Merigel (disponible de Brenntag), National 78-1551 (disponible de National Almidón), Spress B820 (disponible de GPC), y Almidón 1500 (disponible de Colorcon). Según se utiliza en la presente, el término "macrogol glicérido de estearoilo" se refiere a un glicérido poliglicolizado sintetizado predominantemente a partir de ácido esteárico o a partir de compuestos derivados predominantemente de ácido esteárico, aunque también pueden utilizarse en la síntesis otros ácidos grasos o compuestos derivados de otros ácidos grasos. Los macrogol glicéridos de estearoilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, Gelucire® 50/13 (disponible de Gattefossé). Según se utiliza en la presente, el término "éster de ácido graso de azúcar" se refiere a un compuesto de éster formado entre un ácido graso y una molécula de carbohidrato o azúcar. En algunas modalidades, el carbohidrato es glucosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina y similares. Los ésteres de ácidos grasos de azúcar adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido graso de sacarosa (tales como aquéllos disponibles de Mitsubishi Chemicals). Según se utiliza en la presente, el término "sulfosuccinato" se refiere a una sal metálica dialquil sulfosuccinato de la Fórmula, R-O-C(0)CH2CH(S03"M+)C(0)0-R, en donde R es alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, y M es un metal, tal como sodio, potasio y similares. En algunas modalidades, R es isobutilo, amilo, hexilo, ciclohexilo, octilo, tridecilo, o 2-etilhexilo. Los sulfosuccinatos adecuados son la serie de surfactantes de sulfosuccinato Aerosol™ (disponibles de Cytec). Según se utiliza en la presente, el término "taurato" se refiere a una sal metálica alquil taurato de la fórmula, R-C(0)NR'-CH2-CH2-SO3"M+, en donde R y R' son alquilo o cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, y M es un metal, tal como sodio, potasio y similares. En algunas modalidades, R es cocoilo u oleilo. En algunas modalidades, R' es metilo o etilo. Los tauratos adecuados incluyen, pero no se limitan a, la serie Geropon™ T, el cual incluye Geropon™ TC 42 y T 77 (disponibles de Rhodia) y la serie Hostapon™ T (disponible de Clariant). Según se utiliza en la presente, el término "aceite vegetal" se refiere a aceites que ocurren naturalmente o sintéticos, los cuales pueden estar refinados, fraccionados o hidrogenados, incluyendo triglicéridos. Los aceites vegetales adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de soja, benzoato de bencilo, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, y aceite de palma. Otros aceites vegetales adecuados incluyen aceites sintéticos disponibles en el comercio tales como, pero no limitados a, Miglyol™ 810 y 812 (disponibles de Dynamit Nobel Chicáis, Suecia) Neobee™ M5 (disponible de Drew Chemical Corp.), Alofine™ (disponible de Jarchem Industries), la serie Lubritab™ (disponible de JRS Pharma), Sterotex™ (disponible de Abitec Corp.), Softisan™ 154 (disponible de Sasol), Croduret™ (disponible de Croda), Fancol™ (disponible de Fanning Corp.), Cutina™ HR (disponible de Cognis), Simulsol™ (disponible de CJ Petrow), EmCon™ CO (disponible de Amisol Co.), Lipvol™ CO, SES, y HS-K (disponibles de Upo), y Sterotex™ HM (disponible de Abitec Corp.). Otros aceites vegetales adecuados, incluyendo los aceites de sésamo, ricino, maíz, y semilla de algodón, incluyen aquéllos enumerados en R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5ta ed., el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

En las definiciones de ingredientes farmacéuticos, un experto en la técnica reconocerá que ciertos ingredientes de la formulación pueden incluirse dentro de más de una clasificación de las definiciones en la presente. Por ejemplo, un éster de ácido graso de azúcar también puede ser considerado como un éster de ácido graso. La presente invención también se dirige a procesos para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención. En un aspecto, el proceso utiliza técnicas de combinación directa para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención. En otro aspecto, los procesos utilizan técnicas de granulación húmeda para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención. En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a procesos de granulación seca para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención. La granulación de las formulaciones farmacéuticas se puede lograr mediante cualquiera de las técnicas de granulación conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, las técnicas de granulación seca incluyen, pero no se limitan a, la compresión del polvo mezclado bajo alta presión, o bien mediante compactación a rodillo o bien mediante "trituración" en una prensa de tableta de alto rendimiento. Las técnicas de granulación húmeda adecuadas incluyen, pero no se limitan a, granulación de alto corte, procesamiento de recipiente único, granulación por pulverización superior, granulación por pulverización inferior, granulación por pulverización fluidizada, extrusión/esferonización, y granulación por rotor. En consecuencia, la presente invención provee además un proceso para preparar las formulaciones farmacéuticas de la invención que comprende: (a) mezclar el agente farmacológico activo con el primer componente diluyente/rellenador, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar una mezcla inicial; y (b) granular la mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada. En algunas modalidades, (a) comprende: (i) mezclar el agente farmacológico activo con al menos una porción del primer componente diluyente/rellenador para formar una primera mezcla; y (ii) mezclar la primera mezcla con el resto del primer componente diluyente/rellenador, de existir, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar la mezcla inicial. En algunas modalidades, la solución acuosa comprende además el componente aglutinante. En algunas modalidades, el proceso comprende además: (i) secar la mezcla granulada para formar una mezcla granulada seca; and (ii) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con la mezcla granulada seca para formar una mezcla final. En algunas modalidades, (ii) comprende: (a) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con una porción de la mezcla granulada seca; y (b) mezclar la mezcla de (i) con el resto de la mezcla granulada seca. En algunas modalidades, (ii)(b) se lleva a cabo en una mezcladora. La presente invención provee además un proceso para preparar las formulaciones farmacéuticas de la invención que comprende: (i) mezclar el agente farmacológico activo con al menos una porción del primer componente diluyente/rellenador para formar una primera mezcla; (ii) mezclar la primera mezcla con el resto del primer componente diluyente/rellenador, de existir, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar la mezcla inicial; (iii) granular la mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada; (iv) secar la mezcla granulada para formar una mezcla granulada seca; (v) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con la al menos una porción de la mezcla granulada seca; y (vi) mezclar la mezcla de (v) con el resto de la mezcla granulada seca, de existir. En algunas modalidades, la solución acuosa comprende además el componente aglutinante. La presente invención provee además procesos para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención que comprenden: (i) mezclar el primer componente diluyente/rellenador, el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, el componente desintegrante, el componente aglutinante, el componente de agente humectante, y el agente farmacológico activo para formar una primera mezcla; y (ii) opcionalmente granular la primera mezcla. En algunas modalidades, la primera mezcla comprende además el componente lubricante opcional. Los procesos descriptos en la presente se pueden utilizar para preparar cualquiera de las formulaciones farmacéuticas descriptas en la presente, así como también cualquier combinación y subcombinaciones de las modalidades de las mismas. La presente invención provee además tabletas que comprenden las formulaciones farmacéuticas de la invención. Cualquiera de las formulaciones farmacéuticas descriptas en la presente, así como también cualquier combinación y subcombinaciones de las modalidades de las mismas, se pueden utilizar para preparar las tabletas de la invención. La presente invención provee además procesos for producir las tabletas de la invención que comprenden la compresión de las formulaciones farmacéuticas de la invención en tabletas. En algunas modalidades, la compresión es compresión directa. En algunas modalidades, la compresión produce una tableta de una dureza de aproximadamente 7 Kp hasta aproximadamente 13 Kp. En algunas modalidades, la tableta tiene una dureza de aproximadamente 7 Kp hasta aproximadamente 13 Kp. Los procesos para producir las tabletas descriptas en la presente se pueden utilizar para preparar tabletas de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas descriptas en la presente, o combinaciones o subcombinaciones de las mismas. La presente invención provee además un producto de cada uno de los procesos de la invención. Los agentes farmacológicos activos de la invención, que incluyen 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, se pueden elaborar a través de los métodos descriptos en la Patente Estadounidense No. 6,794,403, incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Los agentes farmacológicos activos de la invención también pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada mediante la adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptable a un compuesto revelado en la presente. Según se utiliza en la presente, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para utilizar en aplicaciones farmacéuticas desde una prespectiva toxicológica y no interactúa de modo adverso con el ingrediente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo mono- y bi- sales, incluyen, pero no se limitan a, aquéllas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, pero no limitados a, acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succinico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos aceptables conocidos de modo similar. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, pág. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en sus totalidades. El agente farmacológico activo también puede ser una de dos formas cristalinas de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, una forma anhidrato y una forma monohidrato. Las formas cristalinas se pueden preparar a través de cualquiera de los diversos medios adecuados. En algunas modalidades, el proceso para preparar el monohidrato de la invención involucra precipitar el monohidrato de una solución que contiene agua. La solución puede contener además uno o más solventes adicionales, tales como solventes que son miscibles con agua. En algunas modalidades, la solución contiene un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol. En algunas modalidades, el alcohol es etanol. La solución puede contener alcohol o agua en cualquier contenido adecuado. En algunas modalidades, la relación en peso de alcohol a agua es aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 3: 1 , aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 2.5: 1 , o aproximadamente 2: 1 . La solución se puede preparar mezclando 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en agua y opcionalmente un solvente. La solución opcionalmente se puede calentar y/o agitar para auxiliar a disolver el compuesto. La precipitación se puede lograr a través de cualquiera de los medios adecuados que incluyen enfriamiento, adición de antisolvente a, o cambio del pH de la solución, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, la solución se enfría desde una temperatura de aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 95°C, aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 90°C, o aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 80°C hasta una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 50°C, aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 20°C, aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 10°C, o aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C. En algunas modalidades, la solución se enfría desde una temperatura de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 80 hasta una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C. En algunas modalidades, la solución se mantiene a una temperatura intermedia durante un período de tiempo antes de alcanzar la temperatura enfriada final. En algunas modalidades, la temperatura intermedia es de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C, aproximadamente 45°C hasta aproximadamente 55°C, o aproximadamente 50°C. In modalidades alternativas, el monohidrato se puede precipitar de una solución que contiene agua regulando el pH de la solución. Por ejemplo, el pH de una solución se puede elevar, induciendo por consiguiente la precipitación del monohidrato. En algunas modalidades, el pH se eleva desde aproximadamente 7 (o menos) hasta aproximadamente 9 o más. El pH se puede regular de acuerdo con métodos de rutina tales como la adición de una base tal como hidróxido (por ejemplo, NaOH). El monohidrato también se puede precipitar mediante la adición de antisolvente a una solución en la cual se disuelve 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. Los antisolventes adecuados incluyen agua u otros líquidos de la clase. Los solventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, o las mezclas de los mismos u otros solventes miscibles en agua. El monohidrato también se puede preparar mediante la suspensión del compuesto anhidro de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en agua o un solvente que contiene agua (por ejemplo, mezcla de etanol/agua). En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra se prepara mediante la precipitación a partir de una solución anhidra. Una solución anhidra puede contener menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0.5%, menos de aproximadamente 0.2%, menos de aproximadamente 0.1 %, menos de aproximadamente 0.05%, o menos de 0.01 % agua. Los solventes adecuados para precipitar la forma cristalina anhidra incluyen hidrocarburos tales como pentano, hexanos, heptanos, y similares, éteres tales como dietil éter o tetrahidrofurano, aromáticos tales como benceno o tolueno y similares, hidrocarburos clorados tales como diclorometano y similares, asi como también otros solventes orgánicos tales como acetato de etilo y similares, y las mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el anhidrato se precipita a partir de un solvente que contiene acetato de etilo. En algunas modalidades, el solvente contiene además un hidrocarburo tal como heptano. En modalidades adicionales, la relación en peso de acetato de etilo a hidrocarburo es aproximadamente 3: 1 hasta aproximadamente 1 :1 , aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 1 :1 , o aproximadamente 1 .5:1. La precipitación del anhidrato se puede inducir a través de cualquiera de los diversos muy conocidos métodos de precipitación. Por ejemplo, la precipitación se puede inducir mediante el enfriamiento de la solución o adición de antisolvente. En algunas modalidades, la solución se enfría desde una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C, aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 85°C, o aproximadamente 75°C hasta aproximadamente 80°C hasta una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 30°C, aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 0°C, o aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C. Durante el proceso de enfriamiento, la temperatura se puede mantener opcionalmente a una temperatura intermedia tal como aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C (por ejemplo, aproximadamente 45°C hasta aproximadamente 50°C) durante un período de tiempo. Los métodos antisolventes pueden incluir la adición de antisolventes adecuados tales como hidrocarburos (por ejemplo, pentano, hexanos, heptanos en los cuales 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol es escasamente soluble) a un solvente en el cual se disuelve 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. Los solventes adecuados incluyen aquéllos que al menos disuelven parcialmente 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, tales como acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, y similares. Las formas cristalinas se pueden identificar a través de sus características únicas de estado sólido con respecto a, por ejemplo, calorimetría de barrido diferencial (DSC), difracción de polvo de rayos X (XRPD), y otros métodos de estado sólido. Se puede estimar una caracterización adicional con respecto al contenido de agua o solvente de las formas cristalinas a través de cualquiera de los diversos métodos de rutina tales como análisis termogravimétrico (TGA), sorción de vapor dinámica (DVS), DSC y otras técnicas. Para la DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la velocidad del cambio de temperatura asi como también de la técnica de preparación de la muestra y del instrumento particular empleado. De este modo, los valores informados en la presente en relación con termogramas DSC pueden variar en más o menos aproximadamente 4°C. Para la XRPD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de muestras, del procedimiento de montaje de muestras y del instrumento particular empleado. Más aún, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar a menudo los valores 2-theta. Por consiguiente, la asignación de picos patrones de difracción puede variar en más o menos aproximadamente 0.2°. Las propiedades físicas y los datos de rayos X que distinguen las formas cristalinas anhidra y monohidrato se sintetizan en los cuadros 1 y 2. Los datos del cuadro 2 que pertenecen al contenido de agua de las formas cristalina, muestra que se determinó que la forma cristalina monohidrato contenía cerca de la cantidad teorética de agua de 6.23% en peso de acuerdo con TGA (véase, por ejemplo, La Figura 3). La DSC confirma la presencia de agua en el monohidrato, mostrando un evento de deshidratación a alrededor de los 100°C (varía de muestra a muestra, véase, por ejemplo, la Figura 2)). En cambio, el anhidrato esencialmente no posee contenido de agua, presentando menos de 0.02% mediante TGA (Figura 5) y una pérdida de endoterma de deshidratación en la DSC (Figura 5). De acuerdo con las características distintivas provistas mediante análisis de DSC y TGA, el monohidrato posee trazas de calorimetría de barrido diferencial que comprenden una endoterma de deshidratación. En algunas modalidades, el monohidrato tiene una traza de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma de deshidratación que tiene un inicio a aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 120°C, aproximadamente 98°C hasta aproximadamente 1 18°C, o aproximadamente 95°C hasta aproximadamente 1 15°C. En algunas modalidades, el monohidrato se caracteriza con una DSC que comprende además tanto una endoterma de deshidratación como una endoterma de fusión con un inicio de aproximadamente 250°C. En modalidades adicionales, el monohidrato posee una traza de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente según se muestra en la Figura 2. En algunas modalidades, el monohidrato posee un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 7.0%, aproximadamente 5.5% hasta aproximadamente 6.5%, o aproximadamente 5.9% hasta aproximadamente 6.4% desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 150°C. En modalidades adicionales, el monohidrato posee un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente según se muestra en la Figura 3. La forma cristalina anhidra posee una traza de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma de fusión que tiene un inicio a aproximadamente 250°C y que sustancialmente carece de una endoterma que corresponde a un evento de deshidratación. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra posee una traza de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente según se muestra en la Figura 4. En modalidades adicionales, la forma cristalina anhidra puede tener un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de menos de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 0.5%, menos de aproximadamente 0.2%, menos de aproximadamente 0.1 %, o menos de aproximadamente 0.05% desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 150°C. Aún en modalidades adicionales, la forma cristalina anhidra puede tener un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente según se muestra en la Figura 5. Los datos de DVS (véase las Figuras 6 y 7) del cuadro 2 revelan un escaso aumento de peso para ambas formas cristalinas, indicando que tanto las formas monohidrato como anhidrato son ampliamente no higroscópicas. En cambio, la solubilidad en agua de las dos formas que se muestran en el cuadro 2 difiere marcadamente, teniendo el monohidrato una solubilidad significativamente más baja que el anhidrato. Las dos formas cristalinas (véase, por ejemplo, la Figura 1 ) po poseen distintos patrones de XRPD, permitiendo la caracterización de cada una de las formas en base a una característica espectral única. En consecuencia, en algunas modalidades, el monohidrato posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 9.2° y aproximadamente 12.2°. En algunas modalidades, el monohidrato posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2 T, a aproximadamente 9.2°, aproximadamente 12.2°, y aproximadamente 15.2°. En modalidades adicionales, el monohidrato posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 9.2°, aproximadamente 12.2°, aproximadamente 15.2°, y aproximadamente 24.3°. Aún en modalidades adicionales, el monohidrato posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 9.2°, aproximadamente 12.2°, aproximadamente 15.2°, aproximadamente 24.3°, aproximadamente 25.4° y aproximadamente 28.0°. Aún en modalidades adicionales, el monohidrato posee un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente según se muestra en la Figura 1 (superior).

CUADRO 1 CUADRO 2 En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 8.2°, aproximadamente 10.3°, y aproximadamente 14.6°. En algunas modalidades, la forma cristalina posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 8.2°, aproximadamente 10.3°, aproximadamente 14.6°, aproximadamente 15.1°, y aproximadamente 16.3°. En algunas modalidades, la forma cristalina posee un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a aproximadamente 8.2°, aproximadamente 10.3°, aproximadamente 14.6°, aproximadamente 15.1°, aproximadamente 16.3°, aproximadamente 22.3°, aproximadamente 24.8°, y aproximadamente 26.7°. En modalidades adicionales, la forma cristalina posee un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente según se muestra en la Figura 1 (inferior). El agente farmacológico activo en las formulaciones de la presente invención puede comprender las formas cristalinas anhidra o monohidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas incluyen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 99%, al menos aproximadamente 99.1 %, al menos aproximadamente 99.2%, al menos aproximadamente 99.3%, al menos aproximadamente 99.4%, al menos aproximadamente 99.5%, al menos aproximadamente 99.6%, al menos aproximadamente 99.7%, al menos aproximadamente 99.8%, al menos aproximadamente 99.9%, en peso de o bien de la forma cristalina monohidrato o anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas de la invención contienen una mezcla de las formas monohidrato y anhidra. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas incluyen además un ingrediente activo adicional tal como una progestina. En general, el agente farmacológico activo en las formulaciones de la invención se encuentra presente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de agente farmacológico activo que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo, paciente, o humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico. La respuesta biológica o medicinal deseada puede incluir la prevención del trastorno en un paciente (por ejemplo, la prevención del trastorno en un paciente que puede estar predispuesto al trastorno, pero que aún no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad). La respuesta biológica o medicinal deseada también puede incluir la inhibición del trastorno en un paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología del trastorno (es decir, deteniendo o retrasando el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología). La respuesta biológica o medicinal deseada también puede incluir el mejoramiento del trastorno en un paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, revirtiendo la patología o sintomatología). La cantidad farmacéuticamente efectiva provista en la profilaxis o tratamiento de un trastorno específico puede variar de acuerdo con la(s) afeccion(es) específica(s) que se están tratando, el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, el criterio del médico a cargo o similares. En general, las cantidades efectivas para la administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.01 hasta 1 ,000 mg/kg, con preferencia aproximadamente 0.5 hasta 500 mg/kg y las cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 hasta 100 mg/kg, con preferencia aproximadamente 0.5 hasta 50 mg/kg. En general, las formulaciones farmacéuticas, y las composiciones de las mismas, se pueden administrar a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral. Las formulaciones orales que contienen las dispersiones sólidas presentes pueden comprender cualquiera de las formas orales utilizadas de modo convencional, que incluyen tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, grageas y suspensiones, líquidos orales y similares. Las cápsulas o tabletas que contienen las formulaciones farmacéuticas presentes también se pueden combinar con mezclas de otros compuestos activos o rellenadores y/o diluyentes inertes. Las formulaciones orales utilizadas en la presente pueden utilizar formulaciones o spansules de liberación en tiempo o retardada standard. Los recubrimientos de película útiles con las formulaciones presentes se conocen en la técnica y consisten generalmente en un polímero (usualmente un tipo de polímero celulósico), un colorante y un plastificante. Se pueden incluir ingredientes adicionales tales como agentes humectantes, azúcares, saborizantes, aceites y lubricantes en las formulaciones de recubrimiento de película para otorgar ciertas características al recubrimiento de película. Las composiciones y formulaciones en la presente también se pueden combinar y procesar como un sólido, luego se colocan en una forma de cápsula tal como una cápsula de gelatina. Las formulaciones farmacéuticas en la presente también pueden contener un antioxidante o una mezcla de antioxidantes tales como ácido ascórbico. Otros antíoxidantes que se pueden utilizar incluyen ascorbato de sodio y palmitato de ascorbilo, opcionalmente en conjunción con una cantidad de ácido ascórbico. Un ejemplo de rango para el(os) antioxidante(s) es desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 15% en peso, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 15% en peso, o desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas sustancialmente no contienen antioxidante. Los diversos excipientes, formas de dosificación, agentes de dispersión y similares numerosos adicionales, que son adecuados para utilizar en conexión con las formulaciones de la invención se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, el cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Con el objeto de que la invención revelada en la presente se pueda comprender de modo más eficiente, a continuación se proporcionan ejemplos. Debe comprenderse que estos ejemplos son solamente para propósitos ilustrativos y no deben interpretarse como limitando la invención en manera alguna.

EJEMPLOS Según se utiliza en la presente, el término "Cmáx" se refiere a la concentración máxima del agente farmacológico activo en plasma sanguíneo en el paciente alcanzada luego de la dosificación. Según se utiliza en la presente, el término "tmáx" se refiere al tiempo que le lleva al agente farmacológico activo alcanzar su máxima concentración en el plasma sanguíneo del paciente luego de la dosificación. Según se utiliza en la presente, el término "t-i/2" se refiere a la vida media en plasma, o al tiempo que lleva para que la concentración del agente farmacológico activo en el plasma sanguíneo del paciente disminuya hasta la mitad de la Cmáx. Según se utiliza en la presente, el término "ABC" se refiere al área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma como una función de tiempo. Según se utiliza en la presente, el término "ABCt" se refiere al área bajo la curva de concentración de fármaco en plasma hasta un punto temporal "t". Según se utiliza en la presente, el término, "ABC0-- " se refiere al área bajo la curva completa hasta tiempo infinito.

EJEMPLO 1 Preparación de la forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7- vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol Se disolvió 2-(3-fluor-4-hidroxienil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol sólido (170 g, 0.627 mol) en acetato de etilo (3946 g, 23 volúmenes) a 75-80°C. La solución resultante se trató con carbón (17 g) a 75-80°C. El filtrado luego se concentró a presión atmosférica hasta 7 volúmenes y se le adicionó heptano a la suspensión (793 g, 6 volúmenes) mientras se mantenía a 75-80°C, luego se enfrió hasta 45-50°C, se mantuvo durante 0.5 h, luego se enfrió hasta 0-5°C, y se mantuvo durante 1 h. El sólido se separó por filtración, se secó a 55-65°C, 666.61-1333.22 Pa (5-10 mm Hg), para proporcionar una recuperación del 87% y una pureza del 99.4%.

EJEMPLO 2 Preparación de la forma cristalina monohidrato de 2-(3-fluor-4- hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol Un frasco de cuello múltiple de 3 L con agitadora, condensadora, y sonda de temperatura se cargó con 274 g de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol y 1375 mL de etanol pre-filtrado. La mezcla se calentó hasta 75-80°C para formar una solución luego de 10 min. Se le adicionó agua (688 mL) a la solución durante el curso de 0.5 h a 75-80°C. La solución luego se enfrió hasta 50°C durante el curso de 0.5 h y posteriormente se mantuvo a 50°C durante otra 0.5 h (los cristales comenzaron a aparecer a aproximadamente los 74°C). La suspensión resultante luego se enfrió hasta 0-5°C durante 0.5 h y se mantuvo a 0-5°C durante 1 h. El sólido se recogió mediante filtración y la torta se lavó con 2 x 300 mL de etanol:agua (2: 1 v/v) preenfriado hasta 0-5°C. La torta lavada se secó a 32-38°C, 2666.44-3333.05 Pa (20-25 mmHg) durante 20 h para proporcionar 281.8 g (96.1 1 % de rendimiento) de producto monohidrato final. Contenido de Agua (KF) - 6.5%; TGA - 6.35% agua; DSC y XRPD consecuentes con el monohidrato.

EJEMPLO 3 Conversión de forma cristalina anhidrato a monohidrato Método de pH Se adicionó 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol anhidro (71 mg) a 2 mL de agua y la mezcla se reguló en pH hasta pH 10 con NaOH 1 N en cuyo punto la solución se tornó clara. Luego de 2 horas, la solución se tornó amarillo claro y turbia. La solución se centrifugó, el sobrenadante se decantó y el precipitado se secó al aire y luego se secó al vacio. Los XRPD y TGA del producto fueron consecuentes con el monohidrato.

Método de Solvente/Antisolvente Se disolvió 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol anhidro (aproximadamente 100 mg) en 3 mL de etanol luego de lo cual se adicionaron lentamente 4 mL de agua hasta que la solución se tornó turbia. La solución se centrifugó, el sobrenadante se decantó, y el precipitado se secó al aire y luego se secó al vacío. Los XRPD y TGA del producto fueron consecuentes con el monohidrato.

Método de Suspensión Acuosa Se suspendió 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol anhidro (84 mg) en 4.2 mL de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La solución se centrifugó, el sobrenadante se decantó, y el precipitado se secó al aire y luego se secó al vacío. Los XRPD y TGA fueron consecuentes con una mezcla de anhidrato y monohidrato (2.4% contenido de agua mediante TGA).

EJEMPLO 4 Estudios de estabilidad de las dos formas cristalinas A Corto Plazo Los estudios de XRPD revelaron que el monohidrato fue estable a 70°C durante una hora pero se deshidrató parcialmente a 90°C durante una media hora, y se deshidrató completamente a 90°C luego de una hora.

A Mediano Plazo Las muestras de monohidrato se almacenaron a temperatura ambiente, 56°C, y 70°C durante una semana. A temperatura ambiente, la humedad se mantuvo a 0% HR. La humedad no se controló para las temperaturas más elevadas. Las muestras se analizaron mediante XRPD y TGA. Aquellas muestras almacenadas a temperatura ambiente y 56°C no presentaron obvia deshidratación luego de una semana. La muestra a 70°C no presentó obvia hidratación luego de 1 día, pero luego de 4 días, la muestra se tornó parcialmente deshidratada. Luego de 7 días, la muestra a 70°C se deshidrató en su mayor parte.

A largo Plazo Se almacenaron muestras no micronizadas de monohidrato y anhidrato a 40°C/75% HR durante tres meses. El monohidrato también se almacenó a 40°C sin control de humedad. Durante los tres meses, las muestras se examinaron luego de dos semanas, un mes, dos meses, y tres meses. Los XRPD y TGA revelaron que tanto el monohidrato como el anhidrato no se transformaron luego de tres meses, y la HPLC reveló que las muestras son químicamente estables bajo las condiciones de ensayo. En un estudio separado, el XRPD reveló que las muestras micronizadas de anhidrato no se transformaron al monohidrato luego del almacenamiento a 25°C/60% HR durante tres meses; sin embargo, las muestras micronizadas sí se transformaron parcialmente al monohidrato luego de un mes a 40°C/75% HR. En cambio, las muestras no micronizadas de anhidrato almacenadas bajo las mismas condiciones (40°C/75% HR) no presentaron obvia transformación.

EJEMPLO 5 Adquisición de datos de difracción de polvo de rayos x para las dos formas cristalinas Se adquirieron datos de Rayos X (por ejemplo, véase la Figura 1 y el cuadro 1) utilizando un difractómetro de polvo de rayos X (Scintag Inc., Cupertino, CA) que posee los siguientes parámetros: voltaje 45 kV, corriente 40.0 mA, potencia 1.80 kW, rango de barrido (2T) 3 a 40°, tamaño de paso de barrido 0.02°, tiempo de barrido total 22.6 minutos.

EJEMPLO 6 Adquisición de datos de calorimetría de barrido diferencial para las dos formas cristalinas Los datos de calorimetría de barrido diferencial (véase las Figuras 2 y 3) se recogieron utilizando un DSC (Perkin Elmer, Norwalk, CT) bajo los siguientes parámetros: 20 mL/min de gas de purga (N2), rango de barrido 25 a 300°C, velocidad de barrido 10°C/min.

EJEMPLO 7 Adquisición de datos de análisis termogravimétrico para las dos formas cristalinas Los datos del análisis termogravimétrico (véase las Figuras 4 y 5) se recogieron utilizando un instrumento TGA (Perkin Elmer, Norwaik, CT) bajo los siguientes parámetros: 20 mL/min de gas de purga(N2); rango de barrido 25 a 300°C, velocidad de barrido 10°C/min.

EJEMPLO 8 Adquisición de datos de sorción de vapor dinámica para las dos formas cristalinas Se utilizó sorción de vapor dinámica (Allentown, PA) para medir la higroscopicidad del anhidrato y monohidrato de la invención (véase las Figuras 6 y 7). Las condiciones de etapa fueron tres horas cada una a 0%, 30%, 52.5%, 75% y 90% HR, dos ciclos completos.

EJEMPLO 9 Preparación de un gránulo y una tableta que contiene 75 mg de 2-(3- fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol medíante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1-7 del procedimiento a continuación, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 3. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento a continuación. Cada tableta contenía las cantidades de dosis unitarias que se muestran en el cuadro 3. 1. Una solución acuosa de polivinilpirrolidona (povidona K25) y lauril sulfato de sodio se preparó en agua purificada. 2. La forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol se mezcló con una porción del manitol (Pearlitol 200SD), se pasó a través de un tamiz apropiado y se colocó en un recipiente mezclador de alto corte. 3. El resto del manitol, celulosa microcristalina (Avicel pH 1 13), y croscarmelosa de sodio se pasó a través de un tamiz apropiado hacia el recipiente mezclador y se mezcló. 4. La combinación de la etapa 3 se granuló utilizando la solución de la etapa 1. 5. La 4 granulación de la etapa se secó y se pasó a través de un tamiz apropiado. 6. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz apropiado. 7. El estearato de magnesio se premezcló con una porción equivalente de la combinación en la etapa 5, luego la premezcla se adicionó al remanente del material de la etapa 5 y se mezcló en una mezcladora. 8. La combinación final de la etapa 7 se comprimió en tabletas utilizando una prensa de tabletas. 9. Se preparó un 7.5% solución sólida de Opaglos 2. 10. Se aplicó una cantidad suficiente de solución de recubrimiento a las tabletas con el objeto de proveer un incremento del 3.0% p/p en el peso de la tableta seca.

CUADRO 3 INGREDIENTE % P/P DOSIS UNITARIA (mg/tableta) Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 75.0 fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 51.5 154.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 45.0 1 13) Croscarmelosa de sodio 4.0 12.0 Polivinilpirrolidona (Povidona 25) 2.0 6.0 Lauril sulfato de sodio 2.0 6.0 Estearato de magnesio 0.5 1.5 Agua Purificada — ... TOTAL 100.0 % 300.0 Recubrimeinto de Película 3.0 9.0 Opaglos 2, verde 97W1 1753 a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 10 Formulación y tableta que contiene 25% en peso de 2-(3-fluor-4- hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1 - 7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 4. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9.

CUADRO 4 INGREDIENTE % P/P Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 fluor-4-hidrox¡fenil)-7-vini!-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 48.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 113) Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 Croscarmelosa de sodio 4.0 Lauril sulfato de sodio 5.0 Estearato de magnesio 0.5 Agua Pur¡ficadab ... TOTAL 100.0 % a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 11 Formulación y tableta que contiene 25% en peso de 2-(3-fluor-4- hidrox¡fenil)-7-v¡nil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1 -7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 5. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9.

CUADRO 5 INGREDIENTE % P/P Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 51 .5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 1 13) Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 Croscarmelosa de sodio 4.0 Lauril sulfato de sodio 2.0 Estearato de magnesio 0.5 Agua Purificada b TOTAL 100.0 % a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 12 Formulación y tableta que contiene 25% en peso de 2-(3-fluor-4- hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1 - 7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 6. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9.

CUADRO 6 INGREDIENTE % P/P Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 fluor-4-hidroxifen¡l)-7-vin¡l-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 53.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 1 13) Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 Croscarmelosa de sodio 4.0 Lauril sulfato de sodio 0.0 Estearato de magnesio 0.5 Agua Purificada b TOTAL 100.0 % a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 13 Formulación y tableta que contiene 25 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7- vinil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1-7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 7. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9. Cada tableta contenía las cantidades de dosis unitarias que se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 INGREDIENTE % P/P DOSIS UNITARIA (mg/tableta) Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 25.0 fluor-4-hidroxienil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 51.5 51.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 15.0 113) Croscarmelosa de sodio 4.0 4.0 Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 2.0 Lauril sulfato de sodio 2.0 2.0 Estearato de magnesio 0.5 0.5 Agua Purificada 6 — ... TOTAL 100.0 % 100.0 Recubrimiento de Película 3.0 3.0 Opaglos 2, verde 97W11753 a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 14 Formulación y tableta que contiene 5 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7- vinil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1 - 7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 8. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9. Cada tableta contenía las cantidades de dosis unitarias que se muestran en el cuadro 8.

CUADRO 8 INGREDIENTE % P/P DOSIS UNITARIA (mg/tableta) Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 5.0 5.0 fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 71.5 71.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 15.0 1 13) Croscarmelosa de sodio 4.0 4.0 Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 2.0 Lauril sulfato de sodio 2.0 2.0 Estearato de magnesio 0.5 0.5 Agua Purificada b ... — TOTAL 100.0 % 300.0 Recubrimiento de Película 3.0 3.0 Opaglos 2, verde 97W1 1753 a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al manitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPLO 15 Formulación y tableta que contiene 150 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7- vinil-1,3-benzoxazol-5-ol elaborada mediante un proceso de granulación húmeda La formulación farmacéutica se preparó a través de las etapas 1- 7 del procedimiento del Ejemplo 9, utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes que se muestran en el cuadro 9. Las tabletas se prepararon a través de las etapas 8-10 del procedimiento del Ejemplo 9. Cada tableta contenia las cantidades de dosis unitarias que se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 INGREDIENTE % P/P DOSIS UNITARIA (mg/Tablata) Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 150.0 fluor-4-hidroxifen¡l)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Manitol (Pearlitol 200SD) 3 51.5 309.0 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 90.0 113) Croscarmelosa de sodio 4.0 24.0 Polivinilpirrolidona (Povidona K25) 2.0 12.0 Lauril sulfato de sodio 2.0 12.0 Estearato de magnesio 0.5 3.0 Agua Purificada b ... — TOTAL 100.0 % 600.0 Recubrimiento de Película 3.0 18.0 Opaglos 2, verde 97W1 1753 a. Si el ensayo es distinto a 100.0%, se regula por lo tanto la cantidad de entrada frente al mannitol. b. Se utiliza en el proceso, pero no aparece en el producto de tableta final.

EJEMPL0 16 Tableta que contiene 75 mg de 2-(3-f1uor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol La formulación farmacéutica y la tableta del ejemplo se prepararon a través del método del Ejemplo 9, sustituyendo Opadry AMB, amarillo por Opaglos 2, verde.

EJEMPLO 17 Tableta que contiene 5 mg de 2-(3-fluor- -h¡droxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol La formulación farmacéutica y la tableta del ejemplo se prepararon a través del método del Ejemplo 9 utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes para el Ejemplo 13, sustituyendo Opadry AMB, amarillo por Opaglos 2, verde.

EJEMPLO 18 Tableta que contiene 25 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol La formulación farmacéutica y la tableta del ejemplo se prepararon a través del método del Ejemplo 9 utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes para el Ejemplo 14, sustituyendo Opadry AMB, amarillo por Opaglos 2, verde.

EJEMPLO 19 Tableta que contiene 150 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3- benzoxazol-5-ol La formulación farmacéutica y la tableta del ejemplo se prepararon a través del método del Ejemplo 9 utilizando los porcentajes en peso/peso (% p/p) de los ingredientes para el Ejemplo 15, sustituyendo Opadry AMB, amarillo por Opaglos 2, verde.

EJEMPLO 20 Tableta que contiene 25 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol preparada mrdiante un método de mezcla directa La formulación farmacéutica del ejemplo se preparó mediante el procedimiento a continuación, utilizando las cantidades de porcentaje en peso/peso (% p/p) que se muestran en el cuadro 10. 1. Se adicionaron lactosa anhidra, celulosa microcristalina (Avicel pH 1 12), croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio (Syloid 244), y la forma cristalina anhidrato de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol a una mezcladora PK y se mezclaron durante 5 a 10 minutos. 2. El estearato de magnesio se adicionó a la mezcla de la etapa 1 y se mezcló durante dos minutos adicionales. 3. La mezcla de la etapa 2 luego se comprimió en tabletas utilizando una prensa de tabletas.

CUADRO 10 INGREDIENTE % P/P Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Lactosa Anhidra 49.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 15.0 1 12) Croscarmelosa de sodio 4.0 Lauril sulfato de sodio 5.0 Dióxido de Silicio (Syloid 244) 1.0 Estearato de magnesio 0.5 TOTAL 100.0 % EJEMPLO 21 Tableta que contiene 25% en peso de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol preparada a través de un método de mezcla directa La formulación farmacéutica del ejemplo se preparó a través del procedimiento a continuación, utilizando las cantidades de porcentaje en peso/peso (% p/p) que se muestran en el cuadro 11 . 1. Se adicionaron lactosa anhidra, celulosa microcristalina (Avicel pH 1 12), croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio (Syloid 244), carbonato de sodio, y la forma cristalina anhidrato de 2-(3-fluor-4-hídroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol a una mezcladora PK y se mezclaron durante 5 a 10 minutos. 2. El estearato de magnesio se adicionó a la mezcla de la etapa 1 y se mezcló durante dos minutos adicionales. 3. La mezcla de la etapa 2 luego se comprimió en tabletas utilizando una prensa de tabletas.

CUADRO 11 INGREDIENTE % P/P Forma Cristalina Anhidra de 2-(3- 25.0 fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3- benzoxazol-5-ol Lactosa Anhidra 47.5 Celulosa microcristalina (Avicel pH 14.4 1 12) Croscarmelosa de sodio 3.84 Lauril sulfato de sodio 4.8 Carbonato de sodio 4.0 Dióxido de Silicio (Syloid 244) 0.96 Estearato de magnesio 0.5 TOTAL 100.0 % EJEMPLOS 22-39 Preparación de gránulo y tabletas que contienen 25% en peso de 2-(3- fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol mediante un proceso de granulación húmeda El gránulo y las tabletas de los Ejemplos 22-39 se prepararon en un tamaño de lote de 300.0 g a través del siguiente procedimiento utilizando los porcentajes en peso/peso de lauril sulfato de sodio (SLS), polivinilpirrolidona (PVP), croscarmelosa de sodio (Cros.Na), y celulosa microcristalina (Avicel PH 1 13) según se muestra en el cuadro 12. El porcentaje de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en cada uno de los Ejemplos 22-39 fue de 25.0% p/p. El porcentaje de estearato de magnesio en el gránulo y las tabletas fue de 0.5%. El porcentaje de manitol varió para cada ejemplo y se calculó sustrayendo los porcentajes de SLS, PVP, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en el lote a partir de 100%. Los valores en peso de cada ingrediente se calcularon multiplicando los porcentajes en peso/peso por el tamaño de lote de 300.0 g total. 1. Se pesaron de modo independiente manitol (Pearlitol 200 SD), celulosa microcristalina (Avicel PH 1 13), lauril sulfato de sodio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona (povidona K25), estearato de magnesio, y 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-v¡n¡l-1 ,3-benzoxazol-5-ol para un lote de 300 gramos. 2. Se preparó una solución 10% de lauril sulfato de sodio y polivinilpirrolidona (povidona K25) disolviendo el lauril sulfato de sodio en agua purificada seguido por la polivinilpirrolidona. 3. Se pasaron 73 g de manitol (Pearlitol 200SD) a través de un tamiz de malla #16 directamente hacia un granulador Diosna. 4. Se mezcló dentro de una bolsa 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol con 36 g de manitol. 5. La mezcla de la etapa 4 se pasó a través de un tamiz de malla #16 directamente hacia el granulador. 6. El manitol restante se pasó a través de un tamiz de malla #16 directamente hacia un granulador Gral. 7. La celulosa microcristalina (Avicel PH 1 13) se pasó a través de un tamiz de malla #16 directamente hacia el granulador. 8. La croscarmelosa de sodio se pasó a través de un tamiz de malla #16 directamente hacia el granulador. 9. Los materiales se mezclaron en seco durante 2 minutos con el arado (plow) fijado en baja velocidad. 10. La mezcla se granuló con la solución de la etapa 2 durante un período de tres minutos utilizando una bomba con el arado fijado en baja velocidad y la cortadora apagada. 1 1 . El porcentaje de agua requerido para la granulación se calculó utilizando la siguiente ecuación: Agua (g) x 100 % Agua = Agua (g) + peso de los ingredientes de la etapa 1 (g) 12. Luego de que se completó la granulación, la granulación se mezcló durante 30 segundos adicionales con el arado a baja velocidad y la cortadora encendida. 13. La granulación se secó en lecho fluido a una temperatura de entrada según se muestra en el cuadro a continuación hasta que se obtuvo un LOD inferior a 1-2% para una muestra analizada utilizando un analizador de humedad Computrac a 100°C. 14. La granulación seca de la etapa 13 se molió utilizando Cornil. 15. El material de la etapa 14 se transfirió a una mezcladora PK y se mezcló durante 5 minutos sin activación de barra intensificadora. 16. En base al rendimiento en la etapa 15, se calculó la cantidad de estearato de magnesio requerida para la mezcla final (la cantidad teórica para un lote de 3 kg fue de 1.5 g de estearato de magnesio). 17. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz de malla # 20 y se premezcló con una cantidad aproximadamente equivalente de la mezcla de la etapa 14. 18. La premezcla se transfirió a la mezcladora PK de la etapa 15 y se mezcló durante 2 minutos sin activación de barra intensificadora. 19. La mezcla de la etapa 18 se almacenó bajo refrigeración con disecante protegida de la luz y de la humedad hasta que se pudiera llevar a cabo la compresión. 20. Se pesó la cantidad requerida de la mezcla final de la etapa 20 para la compresión de tabletas. 21 . Para elaborar la tableta deseada, la mezcla de la etapa 20 se comprimió utilizando una prensa rotatoria equipada con una herramienta para comprimidos oblongos de 0.6 cm x 1.52 cm (0.225" x 0.6") modificada regulando la prensa según fue necesario hasta la especificación que se proporciona a continuación.

Características de la Tableta Peso de la Tableta: Objetivo 300 mg ± 3.75% (288.75 - 31 1.25 mg) Promedio (n=10) ± 1.875% (2943.75 - 3056.25 Dureza de la Tableta: Objetivo 10 Kp (Rango 7 - 13 Kp) CUADRO 12 a. Para cada ejemplo: 25.0% p/p de la forma cristalina anhidra de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil- ,3-benzoxazol-5-ol; 0.5% p/p de estearato de magnesio; y manitol (Pearlitol 200SD) en cada ejemplo se regularon para proporcionar un total hasta 100% p/p EJEMPLO 40 Medición de parámetros farmacocinéticos en perros luego de una administración única de 150 mg de los ejemplos 10, 20, y 21 Nueve perras hembra (7.0-1 1 .8 kg) se asignaron en tres grupos, tres perras por grupo. A las perras se les administró una dosis única de 150 mg de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. Se le proporcionó la dosis a cada una de las 9 perras como 2 x 75 mg de una de las tres posibles selecciones de las formulaciones farmacéuticas: (1 ) tabletas del Ejemplo 10; (2) tabletas del Ejemplo 20; o (3) tabletas del Ejemplo 21 . Las perros tuvieron ayuno durante la noche previa a la dosificación. Las muestras sanguíneas se extrajeron a las 0 (predosis), 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas luego de la dosificación, se separó el plasma y se ensayó en cuanto al contenido de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol contení. Las concentraciones medias en plasma de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol medidas se plotearon como una función de tiempo luego de la dosificación (véase la Figura 8). Los perfiles de tiempo-concentración de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en plasma en perras individuales se sometieron a análisis farmacocinéticos no compartimentales (WinNonlin, Modelo 200). Los parámetros farmacocinéticos luego se determinaron para cada perra: AUC0-~, Cmáx, má y ha, a partir de los perfiles de tiempo concentración de fármaco en plasma (véase el cuadro 13).

CUADRO 13 desviación standard entre paréntesis EJEMPLO 41 Medición de parámetros farmacocinéticos en un estudio de biodisponibilidad en humanos para el ejemplo 9 (75 mg de 2-(3-fluor-4- hidroxifenil)-7-vinil-1.3-benzoxazol-5-ol) Se llevó a cabo un estudio cruzado aleatorizado en tres períodos en treinta mujeres con tres formulaciones administradas en estado de ayunas, seguido por un cuarto período en el que los sujetos se designaron al azar para recibir una de las tres formulaciones con un desayuno alto en grasas (1/3 recibió la tableta del Ejemplo 9). Los perfiles de tiempo-concentración de 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol en plasma individuales se sometieron a análisis farmacocinéticos no compartimentales, y se determinaron los parámetros farmacocinéticos para cada mujer: ABC0.~, Cmáx, má y t-i/2 (véase el cuadro 15). Los resultados se sintetizan en el cuadro 14.

CUADRO 14 desviación standard entre paréntesis EJEMPLO 42 Perfiles de disolución para los ejemplos 10, 20, y 21 Los perfiles de disolución in vitro se generaron a través del método II USP (paleta) a 50 RPM utilizando un medio de disolución de ácido clorhídrico 0.1 N conteniendo 0.25% Tween 80. Las muestras se ensayaron a 15, 30, 45, 60, 90, 120, y 150 minutos en cuanto a la concentración de fármaco. Los resultados se sintetizan en la Figura 9.

EJEMPLO 43 Perfiles de disolución para los ejemplos 10, 11, y 12 Los perfiles de disolución in vitro se generaron a través del método II USP (paleta) a 50 RPM utilizando un medio de disolución de ácido clorhídrico 0.1 N conteniendo 0.25% Tween 80. Las muestras se ensayaron a los 15, 30, 45, 60, 90, 120, y 150 minutos en cuanto a la concentración de fármaco. Los resultados se sintetizan en la Figura 10.

EJEMPLO 44 Perfiles de compresión para los ejemplos 10, 11 , y 12 Los perfiles de compresión se generaron durante el tableteado midiendo los valores de dureza en fuerzas de compresión que variaban. Los datos de compresión se adquirieron utilizando una interfase automatizada (Korsch PMA) con la prensa de tabletas (Korsch XL 00) a través del ensayo de tableteado. Las tabletas producidas a varias fuerzas de compresión se evaluaron en cuanto a la dureza utilizando un ensayador de dureza Schleuniger 8E. Los resultados se sintetizan en la Figura 1 1.

EJEMPLO 45 Perfiles de disolución para el ejemplo 9 durante uno a tres meses de almacenamiento a 25°C Y 40°C Las tablatas del Ejemplo 9 se almacenaron a 25°C y 60% de humedad relativa durante 1 mes y 3 meses, y a 40°C y 75% de humedad relativa durante 1 mes, 2 meses y 3 meses. Los perfiles de disolución de las tabletas luego se estudiaron después del almacenamiento. Los perfiles de disolución in vitro se generaron a través del método II USP (paleta) a 50 RPM utilizando un medio de disolución de ácido clorhídrico 0.1 N conteniendo 0.25% Tween 80. Las muestras se ensayaron a los 15, 30, 45, 60, 90, 120, y 150 minutos en cuanto a la concentración de fármaco. Los resultados se sintetizan en la Figura 12.

EJEMPLO 46 Medición del tamaño de partícula medio geométrico para el gránulo de los ejemplos 22-39 El tamaño de partícula de las formulaciones farmacéuticas granuladas de cada uno de los Ejemplos 22-39 se midió antes de la compresión de tabletas utilizando el procedimiento 786 USP. Se llevaron a cabo dos ensayos de tamaño de partícula por lote de formulación farmacéutica. Los resultados se muestran en el cuadro 15.

CUADRO 15 EJEMPLO 47 Medición del índice de compresibilidad para el granulo de los ejemplos 22-39 El ínice de compresibilidad se calculó a partir de la densidad a granel vertida y de la densidad de compactación. La densidad a granel se calculó mediante el vertido de un peso de polvo conocido sobre un cilindro graduado y midiendo el volumen ocupado por la mezcla en polvo. La densidad de compactación representa un cálculo de densidad similar luego de compactar la mezcla en polvo con una cantidad predeterminada de golpes. Los resultados se sintetizan en el cuadro 15.

EJEMPLO 48 Medición de la velocidad de disolución (q15) para las tabletas de los ejemplos 22-39 Los perfiles de disolución de las tabletas de los Ejemplos 22-39 se generaron utilizando el método de paleta USP a 50 RPM RPM utilizando un medio de disolución de ácido clorhídrico 0.1 N conteniendo 0.25% Tween 80. Una muestra se ensayó a los 15 minutos utilizando un método de HPLC que indica la estabilidad. Q15 representa la cantidad de fármaco disuelto luego de 5 minutos. Los resultados se sintetizan en el cuadro 15.

EJEMPLO 49 Medición de la friabilidad para las tabletas de los ejemplos 22-39 La friabilidad de las tabletas de los Ejemplos 22-39 se midió utilizando el procedimiento 1216 USP con tres mediciones por ejemplo. Los resultados se muestran en el cuadro 5. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las Solicitudes Provisionales Estadounidenses Actas Nos. 60/780,045, presentada el 6 de marzo de 2006, y 60/797,503, presentada el 4 de mayo de 2006, cada una de las cuales se incorpora por la presente como referencia en su totalidad. Varias modificaciones de la invención, además de aquéllas descriptas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Dichas modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia citada en la presente solicitud, incluyendo patentes, solicitudes publicadas, y artículos de periódicos, se encuentra incorporada en la presente como referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la Fórmula I: en donde: Ri es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C^, trifluoralquilo C-i_6 , cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, trifluoralcoxi C-i-6, tioalquilo C-|.6, sulfoxoalquilo C-|.6, sulfonoalquilo C-|.6, arilo C6-io, -N02, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, alquinilo C2.7, alquenilo C2-7, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R2 y R?a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, alquenilo C2.7, alquinilo C2.7, trifluoralquilo Ci-6, o trifluoralcoxi en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R3, R33, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C-|.6l alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo C2-7, halógeno, alcoxi Ci-4, trifluoralquilo Ci-6, o trifluoralcoxi Ci-6; en donde dichos restos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoralquilo, trifluoralcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R5, R6 son cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo C<\. 6, o arilo C6-io; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo Ci.6, o arilo C6-io, -COR5, -CO2R5 o -S02R5¡ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 95% en peso de dicha formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, hasta aproximadamente 40% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de dicha formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 8% en peso de dicha formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; con la condición de que cuando dicha formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de dichos ingrediente no excede aproximadamente 8% en peso de dicha formulación farmacéutica. 2. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 80% de dicha formulación farmacéutica. 3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque : (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de dicha formulación farmacéutica; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (c) dicho componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de dicha formulación farmacéutica; (d) dicho componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 8% en peso de dicha formulación farmacéutica; (e) dicho componente de agente humectante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 7% en peso de dicha formulación farmacéutica; (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; y (g) dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de dicha formulación farmacéutica. 4. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de dicha formulación farmacéutica; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (c) dicho componente desintegrante comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 7% en peso de dicha formulación farmacéutica; (d) dicho componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; (e) dicho componente de agente humectante comprende desde 1.3% hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2% en peso de dicha formulación farmacéutica; y (g) dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 50% en peso de dicha formulación farmacéutica. 5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 80% en peso de dicha formulación farmacéutica; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (c) dicho componente desintegrante comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; (d) dicho componente aglutinante comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de dicha formulación farmacéutica; (e) dicho componente de agente humectante comprende desde 1.5% hasta aproximadamente 4% en peso de dicha formulación farmacéutica; (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica; y (g) dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 40% en peso de dicha formulación farmacéutica. 6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% en peso de dicha formulación farmacéutica; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (c) dicho componente desintegrante comprende aproximadamente 4% en peso de dicha formulación farmacéutica; (d) dicho componente aglutinante comprende aproximadamente 2% en peso de dicha formulación farmacéutica; (e) dicho componente de agente humectante comprende aproximadamente 2% en peso de dicha formulación farmacéutica; (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica; y (g) dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% en peso de dicha formulación farmacéutica. 7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60% en peso de dicha formulación farmacéutica; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (c) dicho componente desintegrante comprende aproximadamente 4% en peso de dicha formulación farmacéutica; (d) dicho componente aglutinante comprende aproximadamente 2% en peso de dicha formulación farmacéutica; (e) dicho componente de agente humectante comprende aproximadamente 2% en peso de dicha formulación farmacéutica; (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 % en peso de dicha formulación farmacéutica; y (g) dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30% en peso de dicha formulación farmacéutica. 8. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) dicho componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrilico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, o caolín; (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de lauril sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, políalquilen glicol o cloruro de sodio. 9. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque: (d) dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, poli(ácido acrílico) entrecruzado, lecitina, caseína, polivinil alcohol, o gelatina; y (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, o docusato sódico. 10. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende manitol; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende celulosa microcristalina; (c)dicho componente desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; (d) dicho componente aglutinante comprende polivinilpirrolidona; (e) dicho componente de agente humectante comprende lauril sulfato de sodio; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato de magnesio. 1 1. Una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la fórmula I según se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de dicha formulación; (ii) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde 1.3% hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; con la condición de que cuando dicha formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de dichos ingredientes no excede aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica. 12. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) dicho componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrílico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, o caolín; (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de lauríl sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolímero de polioxíetileno-polioxipropíleno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietílen glicol, polípropilen glicol, polialquilen glicol, o cloruro de sodio. 13. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 o la reivindicación 12, caracterizada además porque: (d) dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, poly(ácido acrílico) entrecruzado, lecitina, caseína, polivinil alcohol, o gelatina; y (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, o docusato sódico. 14. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende manitol; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende celulosa microcristalina; (c) dicho componente desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; (d) dicho componente aglutinante comprende polivinilpirrolidona; (e) dicho componente de agente humectante comprende lauril sulfato de sodio; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato de magnesio. 15. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 14, caracterizada además porque dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 80% de dicha formulación farmacéutica. 16. Una formulación farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacológico activo que tiene la fórmula I según se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un sistema excipiente o portador que comprende: (i) un primer componente diluyente/rellenador que comprende desde aproximadamente 38% hasta aproximadamente 95% en peso de dicha formulación; (¡i) un segundo componente diluyente/rellenador opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iii) un componente desintegrante que comprende desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de dicha formulación farmacéutica; (iv) un componente aglutinante que comprende desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 3% en peso de dicha formulación farmacéutica; (v) un componente de agente humectante que comprende desde 1.3% hasta aproximadamente 4% en peso de dicha formulación farmacéutica; y (vi) un componente lubricante opcional que comprende, cuando se encuentra presente, desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 5% en peso de dicha formulación farmacéutica; con la condición de que cuando dicha formulación farmacéutica comprende uno o más ingredientes seleccionados de lauril sulfato metálico, lauril sulfato de sodio, alquil sulfato metálico, polietilen glicol, glicérido de éster graso, Poloxámero 188, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, y docusato sódico, entonces la suma de las cantidades de dichos ingredientes no excede aproximadamente 4% en peso de dicha formulación farmacéutica. 17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de manitol, lactosa, sacarosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, un fosfato de calcio, un carbonato metálico, un óxido metálico, o un aluminosilicato metálico; (c) dicho componente desintegrante comprende uno o más de croscarmelosa de sodio, carmelosa de calcio, crospovidona, ácido alginico, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente basado en ácidos de alimentos y un componente de carbonato alcalino, arcilla, talco, almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sódico, floculo de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de calcio, un carbonato metálico, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, o fosfato de calcio; (d) dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(ácido acrilico) entrecruzado, goma arábiga, goma acacia, goma tragacanto, lecitina, caseína, polivinil alcohol, gelatina, o caolín; (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de lauril sulfato metálico, polietilen glicol, glicéridos de éster graso, copolímero de polioxietileno-polioxípropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, esterol polietoxilado, colesterol polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, sulfosuccinato, taurato, o docusato sódico; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende uno o más de ácido esteárico, estearato metálico, estearil fumarato de sodio, ácido graso, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, parafina, leucina, sílice, ácido silícico, talco, éster de ácido graso de propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polialquilen glicol, o cloruro de sodio. 18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, caracterizada además porque:(d)dicho componente aglutinante comprende uno o más de polivinilpirrolidona, copovidona, poly(ácido acrílico) entrecruzado, lecitina, caseína, polivinil alcohol, o gelatina; y (e) dicho componente de agente humectante comprende uno o más de copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilen-alquil éter, alquil sulfato metálico, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan, derivado de polioxietilen aceite de ricino, éster de ácido graso de azúcar, glicérido poliglicolizado, compuesto de amina de amonio cuaternario, macrogol glicéridos de lauroilo, macrogolglicéridos de caprilocaproilo, macrogol glicéridos de estearoilo, macrogol glicéridos de linoleoilo, macrogol glicéridos de oleoilo, aceite vegetal polietoxilado, éster de ácido graso de glicerol polietoxilado, éster de ácido graso polietoxilado, o docusato sódico. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque: (a) dicho primer componente diluyente/rellenador comprende manitol; (b) dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, cuando se encuentra presente, comprende celulosa microcristalina; (c) dicho componente desintegrante comprende croscarmelosa de sodio; (d) dicho componente aglutinante comprende polivinilpirrolidona; (e) dicho componente de agente humectante comprende lauril sulfato de sodio; y (f) dicho componente lubricante opcional, cuando se encuentra presente, comprende estearato de magnesio. 20. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada además porque dicho agente farmacológico activo comprende desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 80% de dicha formulación farmacéutica. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque dicho agente farmacológico activo es 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Una tableta que comprende la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 . 23. Un proceso para preparar la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que comprende: (a) mezclar el agente farmacológico activo con el primer componente diluyente/rellenador, el componente desintegrante, y el segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar una mezcla inicial; y (b) granular dicha mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque (a) comprende: (i) mezclar dicho agente farmacológico activo con al menos una porción de dicho primer componente diluyente/rellenador para formar una primera mezcla; y (ii) mezclar dicha primera mezcla con el resto de dicho primer componente diluyente/rellenador, de existir, dicho componente desintegrante, y dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar dicha mezcla inicial. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, caracterizado además porque dicha solución acuosa comprende además el componente aglutinante. 26. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizado además porque comprende además: (i) secar dicha mezcla granulada para formar una mezcla granulada seca; y (ii) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con dicha mezcla granulada seca para formar una mezcla final. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque (ii) comprende: (a) mezclar dicho componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con una porción de dicha mezcla granulada seca; y (b) mezclar la mezcla de (i) con el resto de dicha mezcla granulada seca. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque (b) se lleva a cabo en una mezcladora. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque comprende: (i) mezclar dicho agente farmacológico activo con al menos una porción de dicho primer componente diluyente/rellenador para formar una primera mezcla; (ii) mezclar dicha primera mezcla con el resto de dicho primer componente diluyente/rellenador, de existir, dicho componente desintegrante, y dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, para formar dicha mezcla inicial; (iii) granular dicha mezcla inicial con una solución acuosa que comprende el componente de agente humectante para formar una mezcla granulada; (iv) secar dicha mezcla granulada para formar un mezcla granulada seca; (v) mezclar el componente lubricante opcional, si se encuentra presente, con dicha al menos una porción de dicha mezcla granulada seca; y (vi) mezclar la mezcla de (v) con el resto de dicha mezcla granulada seca, de existir. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicha solución acuosa comprende además el componente aglutinante. 31. Un proceso para producir la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que comprende: (i) mezclar dicho primer componente diluyente/rellenador, dicho segundo componente diluyente/rellenador opcional, si se encuentra presente, dicho componente desintegrante, dicho componente aglutinante, dicho componente de agente humectante, y dicho agente farmacológico activo para formar una primera mezcla; y ii) opcionalmente granular dicha primera mezcla. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicha primera mezcla comprende además el componente lubricante opcional. 33. Un producto del proceso de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32. 34. Un proceso para producir una tableta que comprende comprimir la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque comprende además moler dicha formulación farmacéutica antes de dicha compresión de la formulación farmacéutica. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 34 o la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha compresión consiste en compresión directa.