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MX2008011380A - Compuestos de rutenio (ii). - Google Patents

Compuestos de rutenio (ii).

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Publication number
MX2008011380A
MX2008011380A MX2008011380A MX2008011380A MX2008011380A MX 2008011380 A MX2008011380 A MX 2008011380A MX 2008011380 A MX2008011380 A MX 2008011380A MX 2008011380 A MX2008011380 A MX 2008011380A MX 2008011380 A MX2008011380 A MX 2008011380A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
compound
ring
group
alkyl
Prior art date
Application number
MX2008011380A
Other languages
English (en)
Inventor
Abraha Habtemariam
Sarah Dougan
Michael Melchart
Peter Sadler
Original Assignee
Univ Edinburgh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Edinburgh filed Critical Univ Edinburgh
Publication of MX2008011380A publication Critical patent/MX2008011380A/es

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
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Abstract

Se proporciona un compuesto de rutenio (II) de fórmula (I) en donde X es halo o un ligando donador neutro o cargado negativamente O, N o S; Y es un contraión; m es 0 ó 1; q es1, 2 ó 3; A es: (i) (RU)-NRN1RN2-RN3-(N), en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono y RN3 es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; o (ii) un anillo aromático de 5 a 6 átomos de carbono que contiene nitrógeno en donde el átomo en el anillo de nitrógeno está unido al átomo de rutenio, y el anillo también está unido al nitrógeno azo, ya sea por un enlace sencillo, en donde el enlace está de nitrógeno del anillo o por un grupo -CH2- en donde el enlace está en porción el anillo; B es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

Description

COMPUESTOS DE RUTENIO (II) DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos de rutenio (II) , con su uso en medicina, particularmente para el tratamiento y/o prevención de cáncer y con un procedimiento para su preparación. Los documentos WO 01/30790, WO 02/02572, WO 2004/005304 y WO 2004/096819 describen compuestos de rutenio (III) para uso en el tratamiento de cáncer. Estos compuestos se pueden describir como compuestos semi-emparedado que tienen un anillo areno unido al rutenio asi como otros ligandos que no son areno. Los compuestos ejemplificados en estas solicitudes tienen como uno de los ligandos un átomo de halógeno. Se considera que la hidrólisis del átomo de halógeno activa los compuestos y permite que se unan al ADN. Más recientemente se ha encontrado que los complejos que contienen ligandos que tienen tiempos de hidrólisis más prolongados aún muestran actividad antitumoral (Sadler et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 18269) . Los presentes inventores han descubierto que una nueva clase de complejos de tipo emparedado de rutenio (II) también muestran actividad antitumoral. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de rutenio (II) de fórmula (I) : (I) o un solvato o un precursor del mismo, en donde: R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, halo, éster, amido, acilo, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo, amino R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos forman un grupo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado que contiene hasta 3 anillos carbociclicos o heterociclicos con 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbociclico o heterociclico puede estar fusionado a uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos; X es halo o un ligando donador neutro o cargado negativamente 0, N o S; Y es un contraión; m es 0 ó 1; q es 1, 2 ó 3; A es : (i) (Ru) NRN1RN2-RN3- (N) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono y RN3 es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o (ii) un anillo aromático de 5 a 6 átomos de carbono que contiene nitrógeno en donde el átomo de nitrógeno en el anillo se une al átomo de rutenio y el anillo también se une al nitrógeno azo, ya sea por medio de un enlace sencillo, en donde el enlace está al átomo de nitrógeno al anillo o bien por un grupo -CH2-, en donde la unión está en posición nitrógeno en el anillo; B es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o arilo de 5 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; el compuesto de fórmula (I) opcionalmente está en forma de un dimero en el cual: (a) el grupo B de cada porción está unido a través de un grupo enlazante el cual es un enlace sencillo, -0-, -NH-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o arileno de 5 a 20 átomos de carbono; o (b) un grupo sirve como el grupo B para ambas porciones, es decir, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclileno de 3 a 20 átomos de carbono o arileno de 5 a 20 átomos de carbono; o (c) R1 en cada porción juntos forman un grupo enlazante el cual es un enlace único, -O-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o arileno de 5 a 20 átomos de carbono. Para propósitos de ilustración, algunos ejemplos de los tipos de complejos proporcionados por el caso (ii) anterior, en donde A es piridina, se muestran en la tabla siguiente : Sin desear unirse a teoría alguna, la química en solución de estos complejos es muy diferente a la descrita previamente dado que son activos para uso en el tratamiento de cáncer, pues en la mayor parte de los casos el grupo X no hidroliza fácilmente. Por lo tanto, se considera que los presentes complejos pueden tener un modo de acción diferente en el cual el complejo intacto es la especie activa . Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto del primer aspecto y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . Un tercer aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto en un método de terapia. Un cuarto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. Un quinto aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto quien padece de cáncer, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del primer aspecto, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
Definiciones Ligandos donadores de N: Los ligandos donadores de N son ligandos los cuales se unen a un átomo de metal vía un átomo de nitrógeno. Son bien conocidos en la técnica e incluyen: ligandos nitrilo (N=C-R) ; ligandos azo (N=N-R) ; ligandos donadores de N aromáticos; ligandos amina- (NRNRN5RN6) ; azida (N3~) ; cianuro (N=C~) , e isotiocianato (NCS~) . En los ligandos tanto nitrilo como azo, R se puede seleccionar de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Los ligandos donadores de N aromático se incluyen piridina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes opcionales se pueden seleccionar de ciano, halo y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. RN4, RN5 y RN6 se pueden seleccionar independientemente de H y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ligandos donadores de S: Los ligandos donadores de S son ligandos los cuales se unen a un átomo de metal vía un átomo de azufre. Son bien conocidos en la técnica e incluyen: tiosulfato (S203 ~) ; isotiocianato (NCS~) ; tiocianato (CNS~) ; ligandos sulfóxido (RslRs2SO) ; ligandos tioéter (RS1RS2S) ; ligandos tiolato (Rsl-S~) ; ligandos sulfinato (RslS02~) y ligandos sulfenato (RslSO~) en donde Rsl y Rs2 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono, grupos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Ligandos donadores de O: Los ligandos donadores de O son ligandos los cuales se unen a un átomo de metal vía un átomo de oxígeno. Son bien conocidos en la técnica e incluyen: agua (H20) , carbonato (C03~) ; ligandos carboxilato (RcC02~); nitrato (N03~) ; sulfato (S042~) y sulfonato (Rsl03") , en donde Rc se selecciona de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono y Rsl es como se define en lo anterior. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono: El término "alquilo de 1 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, pertenece a una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono el cual puede ser alifático o aliciclico y el cual puede estar saturado o insaturado (por ejemplo parcialmente insaturado, completamente insaturado) . Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, etc., discutidas en lo siguiente. Los ejemplos de grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono saturados incluyen, pero no se limitan a metilo (1 átomo de carbono), etilo (2 átomos de carbono), propilo (3 átomos de carbono), butilo (4 átomos de carbono), pentilo (5 átomos de carbono), hexilo (6 átomos de carbono) y heptilo (7 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos alquilo de l a 7 átomos de carbono lineales saturados incluyen, pero no se limitan a metilo (1 átomo de carbono), etilo (2 átomos de carbono), n-propilo (3 átomos de carbono), n-butilo (4 átomos de carbono), n-pentilo (amilo) (5 átomos de carbono), n-hexilo (6 átomos de carbono) y n-heptilo (7 átomos de carbono). Los ejemplos de grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ramificados y saturados incluyen isopropilo (3 átomos de carbono), isobutilo (4 átomos de carbono), secbutilo (4 átomos de carbono), terbutilo (4 átomos de carbono), isopentilo (5 átomos de carbono) y neopentilo (5 átomos de carbono) . Alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono: El término "alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo 2 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo, -CH=CH2) , 1-propenilo (-CH=CH-CH3) , 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2) , isopropenilo ( 1-metilvinilo, -C (CH3)=CH2), butenilo (4 átomos de carbono), pentenilo (5 átomos de carbono) y hexenilo (6 átomos de carbono) . Alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono: El término "alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a etinilo (etinilo, -C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C=CH) . Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono: El término "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo el cual también es un grupo cicliclo; es decir, una porción monovalente obtenida al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aliciclico de un anillo carbociclico de un compuesto carbociclico, anillo carbocíclico el cual puede estar saturado o insaturado (por ejemplo parcialmente insaturado, completamente insaturado) , porción la cual tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Asi, el término "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" incluye las subclases cicloalquenilo y cicloalquinilo . Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de: compuestos de hidrocarburo saturado: ciclopropano (3 á.tomos de carbono), ciclobutano (4 átomos de carbono), ciclopentano (5 átomos de carbono), ciclohexano (6 átomos de carbono), cicloheptano (7 átomos de carbono), metilciclopropano (4 átomos de carbono), dimetilciclopropano (5 átomos de carbono), metilciclobutano (6 átomos de carbono), dimetilciclobutano (6 átomos de carbono), metilciclopentano (6 átomos de carbono), dimetilciclopentano (7 átomos de carbono) , metilciclohexano (7 átomos de carbono) ; y compuestos de hidrocarburo insaturados: ciclopropeno (3 átomos de carbono), ciclobuteno (4 átomos de carbono), ciclopenteno (5 átomos de carbono), ciclohexeno (6 átomos de carbono), metilciclopropeno (4 átomos de carbono), dimetilciclopropeno (5 átomos de carbono), metilciclobuteno (5 átomos de carbono), dimetilciclobuteno (6 átomos de carbono), metilciclopenteno (6 átomos de carbono), dimetilciclopenteno (7 átomos de carbono) . Los grupos alquilo en los compuestos de la invención opcionalmente pueden estar sustituidos. Los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo adicionales y/o uno o más sustituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, arilo de 5 a 20 átomos de carbono (por ejemplo bencilo) , heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, amino, ciano (-CN) , nitro (-N02) , hidroxilo (-OH), éster, halo, tiol (-SH), tioéter y sulfonato (-S(=0)2)OR, en donde R es un sustituyente sulfonato, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) . alquileno de 1 a 12 átomos de carbono: el término "alquileno de 1 a 12 átomos de carbono" se define de manera similar a la definición del término "alquilo" y es una especie divalente que se obtiene al separar dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono el cual puede ser alifático o aliciclico y el cual puede estar saturado o insaturado (por ejemplo parcialmente insaturado o completamente insaturado) . Los radicales se pueden separar por uno o más átomos de carbono unidos en una cadena, excepto en el caso de alquileno de 1 átomo de carbono en donde los radicales están en el mismo átomo de carbono (es decir, un grupo -CH2-) . Preferiblemente, los grupos alquileno son grupos de cadena lineal. Los grupos alquileno de 1 a 12 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos en la cadena alquileno. Heterociclico de 3 a 20 átomos de carbono: El término "heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterociclico, porción la cual tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, de los cuales 1 a 10 son heteroátomos del anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos en el anillo. En este contexto los afijos (por ejemplo de 3 a 20 átomos de carbono, de 3 a 7 átomos de carbono, de 5 a 6 átomos de carbono, etcétera) indican el número de átomos en el anillo o un intervalo de números de átomos en el anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo de 5 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos de los grupos heterociclilo incluyen heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterocicliclo de 3 a 15 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 15 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono y heterociclilo de 5 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos heterociclilo monociclicos incluyen, pero no se limitan a los derivados de: Ni: aziridina (de 3 átomos de carbono), azetidina (de 4 átomos de carbono) , pirrolidina (tetrahidropirrol) (de 5 átomos de carbono), pirrolina (por ejemplo 3-pirrolina, 2 , 5-dihidropirrol ) (de 5 átomos de carbono), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (de 5 átomos de carbono) , piperidina (de 6 átomos de carbono) , dihidropiridina (de 6 átomos de carbono) , tetrahidropiridina (de 6 átomos de carbono) , azepina (de 7 átomos de carbono) ; Oí : oxirano (de 3 átomos de carbono), oxetano (de 4 átomos de carbono) , oxolano (tetrahidrofurano) (de 5 átomos de carbono) , oxol (dihidrofurano) (de 5 átomos de carbono) , oxano (tetrahidropirano) (de 6 átomos de carbono) , dihidropirano (de 6 átomos de carbono) , pirano (de 6 átomos de carbono) , oxepina (de 7 átomos de carbono) ; Si: tirano (de 3 átomos de carbono), tietano (de 4 átomos de carbono) , tiolano (tetrahidrotiofeno) (de 5 átomos de carbono) , tiano ( tetrahidrotiopirano) (de 6 átomos de carbono) , tiepano (de 7 átomos de carbono) ; 02: dioxolano (de 5 átomos de carbono) , dioxano (de 6 átomos de carbono) y dioxepano (de 7 átomos de carbono) ; 03: trioxano (de 6 átomos de carbono) ; N2: imidazolidina (de 5 átomos de carbono), pirazolidina (diazolidina) (de 5 átomos de carbono) , imidazolina (de 5 átomos de carbono) , pirazolina (dihidropirazol) (de 5 átomos de carbono) , piperazina (de 6 átomos de carbono) ; NiOi: tetrahidrooxazol (de 5 átomos de carbono), dihidrooxazol (de 5 átomos de carbono) , tetrahidroisoxazol (dé 5 átomos de carbono) , dihidroisoxazol (de 5 átomos de carbono) , morfolina (de 6 átomos de carbono) , tetrahidrooxazina (de 6 átomos de carbono) , dihidrooxazina (de 6 átomos de carbono) , oxazina (de 6 átomos de carbono) ; xSi: tiazolina (de 5 átomos de carbono), tiazolidina (de 5 átomos de carbono) , tiomorfolina (de 6 átomos de carbono) , 20i: oxadiazina (de 6 átomos de carbono) ; OiSi: oxatiol (de 5 átomos de carbono) y oxatiano (tioxano) (de 6 átomos de carbono) ; y NiOiSi: oxatiazina (de 6 átomos de carbono). Los grupos heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, amino, ciano, nitro, hidroxilo, éster, halo, tiol, tioéter y sulfonato. Heterociclileno de 3 a 20 átomos de carbono: El término "heterociclileno de 3 a 20 átomos de carbono" se define de manera similar a la definición del término "heterociclilo" y es una especie divalente que se obtiene al separar dos átomos de hidrógeno de átomos del anillo de un compuesto heterociclico, porción la cual tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. Los radicales se pueden separar por uno o más átomos en el anillo y pueden estar en anillos diferentes . Arilo de 5 a 20 átomos de carbono: El término "arilo de 5 a 20 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con una porción monovalente que se obtiene al separar un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, porción la cual tiene de 3 a 20 átomos en el anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo. En este contexto, los afijos (por ejemplo de 3 a 20 átomos de carbono, de 5 a 7 átomos de carbono, 5 a 6 átomos de carbono, etcétera) indican el número de átomos en el anillo o un intervalo de número de átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos . Por ejemplo, el término "arilo de 5 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Los átomos en el anillo pueden ser todos átomos de carbono como en los "grupos carboarilo". Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen carboarilo de 3 a 20 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 20 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 15 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 12 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 10 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 7 átomos de carbono, carboarilo de 5 a 6 átomos de carbono, carboarilo de 5 átomos de carbono y carboarilo de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo carboarilo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (de 6 átomos de carbono) , naftaleno (de 10 átomos de carbono) , azuleno (de 10 átomos de carbono) , antraceno (de 14 átomos de carbono) , fenantreno (de 14 átomos de carbono) , naftaceno (de 18 átomos de carbono) y pireno (de 16 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos arilo los cuales comprenden anillo fusionados, por lo menos uno de los cuales es un anillo aromático incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de indano (por ejemplo 2 , 3-dihidro-lH-indeno) (de 9 átomos de carbono) , indeno (de 9 átomos de carbono) , isoindeno (de 9 átomos de carbono) , tetralina (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno) (de 10 átomos de carbono), acenafteno (de 12 átomos de carbono) , fluoreno (de 13 átomos de carbono) , fenaleno (de 13 átomos de carbono) , acefenantreno (de 15 átomos de carbono) y aceantreno (de 16 átomos de carbono) . De manera alternativa, los átomos en el anillo pueden incluir uno o más heteroátomos como en los "grupos heteroarilo" . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilo de 3 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 20 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 15 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 átomos de carbono y heteroarilo de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo monociclicos incluyen, pero no se limitan a los derivados de: j: pirrol (azol) (de 5 átomos de carbono), piridina (azina) (de 6 átomos de carbono) ; ?? : furano (oxol) (de 5 átomos de carbono) ; Si: tiofeno (tiol) (de 5 átomos de carbono); ???: oxazol (de 5 átomos de carbono), isoxazol (de 5 átomos de carbono) , osoxazina (de 6 átomos de carbono) ; 20i: oxadiazol (furazano) (de 5 átomos de carbono) N30i: oxatriazol (de 5 átomos de carbono) ; N1S1: tiazol (de 5 átomos de carbono), isotiazol (de 5 átomos de carbono) ; N2: imidazol (1,3-diazol) (de 5 átomos de carbono), pirazol (1,2-diazol) (de 5 átomos de carbono), piridazina ( 1, 2-diazina) (de 6 átomos de carbono), pirimidina ( 1 , 3-diazina ) (de 6 átomos de carbono) (por ejemplo citosina, timina, uracilo) , pirazina ( 1 , 4-diazina ) (de 6 átomos de carbono) ; N3: triazol (de 5 átomos de carbono), triaziná (de 6 átomos de carbono) ; y N4: tetrazol (de 5 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos heteroarilo los cuales comprenden anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a : grupos heteroarilo de 9 átomos de carbono (con 2 anillos fusionados) derivados de benzofurano (Oí) , isobenzofurano (Oí) , indol (Ni) , isoindol (Ni) , indolizina (Nx) , indolina (Ni) , isoindolina (Ni) , purina (N4) , (por ejemplo adenina, guanina) , bencimidazol (N2) , indazol (N2) , benzoxazol (N1O1) , bencisoxazol (N1O1) , benzodioxol (02) , benzofurazano (N20i), benzotriazol (N3) , benzotiofurano (Si) , benzotiazol (N1S1) , benzotiadiazol (N2S) ; grupos heteroarilo de 10 átomos de carbono (con 2 anillos fusionados) derivados de cromeno (Oí) , isocromeno (Oí) , cromano (Oí) , benzodioxano (02) / quinolina (Ni) , isoquinolina (Nx) , quinolizina (Ni) , benzoxazina (N1O1) , benzodiazina (N2) , piridopiridina (N2) , quinoxalina (N2) , quinazolina (N2) , cinnolina (N2) , ftalazina (N2) , naftiridina (N2) , pteridina (N4) ; grupos heteroarilo de.11 átomos de carbono (con 2 anillos fusionados) derivados de benzodiazepina (N2) ; grupos heteroarilo de 13 átomos de carbono (con 3 anillos fusionados) derivados de carbazol (Ni), dibenzofurano (Oí) , dibenzotiofeno (Si), carbolina (N2) , perimidina (N2) , piridoindol (N2) ; y, grupos heteroarilo de 14 átomos de carbono (con 3 anillos fusionados) derivados de acridina (Ni) , xanteno (Oí) , tioxanteno (Si) , oxantreno (02) , fenoxatiin (O1S1) , fenazina (N2) , fenoxazina (N1O1) , fenotiazina (N1S1) , tiantreno (S2) , fenantridina (Ni) , fenantrolina (N2) , fenazina (N2) . Los grupos arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, amino, ciano, nitro, hidroxilo, éster, halo, tiol, tioéter y sulfonato. Arileno de 5 a 20 átomos de carbono: el término "arileno de 5 a 20 átomos de carbono" se define de manera similar a la definición del término "arilo" y es una especie divalente que se obtiene- al separar 2 átomos de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, porción la cual tiene de 5 a 20 átomos en el anillo. Los radicales se pueden separar por uno o más átomos en el anillo y pueden estar en anillos diferentes. Halo: -F, -Cl, -Br y -I. Ester (carboxilato, éster de ácido carboxilico, oxicarbonilo) : -C(=0)OR, en donde R es un sustituyente éster, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C (=0)OCH3, -C (=0)OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 y -C (=0)OPh. Amino: -NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono o dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2), secundarios (-NHR1) o terciarios ( -NHR1R2 ) y en forma catiónica pueden ser cuaternarios (-+NR1R2R3) . Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCH2Ph y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino . Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida) : -C^OJNR^2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2, -C (=0) NHCH2CH3, y -C (=0) N (CH2CH3) 2, así como grupos amido en los cuales R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo. Acilo (ceto) : -C(=0)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como alquiladlo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como heterociclilacilo de 3 a 20 átomos de carbono) o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como arilacilo de 5 a 20 átomos de carbono) , preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupo acilo incluyen, pero no. se limitan a -C)=0)CH3 (acetilo) , -C(=0)CH2CH3 (propionilo) , -C (=0) C (CH3) 3 (terbutirilo) y -C(=0)Ph (benzoilo, fenona. Sulfo: -S(=0)20H, -S03H. Sulfonamido (sulfinamoilo) ; amida de ácido sulfónico; sulfonamida) : -S(=0)2NR1R2 en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero no se limitan a -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NH (CH3) , -S (=0)2N(CH3)2, -S (=0)2NH(CH2CH3) , -S (=0) 2 (CH2CH3 ) 2 y -S(=0)2NHPh. Eter: -0R, en donde R es un sustituyente éter, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo heterocicliloxi de 3 a 20 átomos de carbono) o un grupo arilo. de 5 a 20 átomos de carbono (también denominado como un grupo ariloxi de 5 a 20 átomos de carbono) , preferiblemente un grupo alquilo de 1 a- 7 átomos de carbono. Tioéter (sulfuro) : -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también denominado como un grupo alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono) , un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -SCH3 y -SCH2CH3. Azo: -N=N-R, en donde R es un sustituyente azo, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos azo incluyen, pero no se limitan a -N=N-CH3 y -N=N-Ph. Anillo heterociclico : El término "anillo heterociclico" , como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros (preferiblemente 5, 6 ó 7), el cual puede ser aromático o no aromático, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, por ejemplo indol (véase también en lo anterior) . Anillo carbociclico : El término "anillo carbociclico" , como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo saturado o insaturado, el cual puede ser aromático o no aromático, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono (preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono) e incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano (véase también en lo anterior) . convencional, se refieren a la posición relativa de enlaces, átomos o sustituyentes dentro de una molécula. La posición descrita como alejados y asi sucesivamente, como se ilustra en lo siguiente utilizando un compuesto carbonilo. y Incluye otras formas A menos que se especifique de otra manera, se incluyen en lo anterior la totalidad de las formas bien conocidas iónica, solvato y formas protegidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-C00") o solvato del mismo asi como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2) o solvato del grupo amino asi como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De manera similar, la referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma aniónica (-0") o solvato de la misma asi como las formas protegidas convencionales.
Isómeros Algunos compuestos pueden existir en una o más formas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoisoméricas epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas , conformacionales o anoméricas que incluyen pero que no se limitan a las formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y 1 formas (+) y (-) formas ceto, enol y enolato; formas syn y anti; y ecuatoriales; forma de bote, silla, torcida, de sobre y semisillas; y combinaciones de las mismas; a continuación denominadas colectivamente como "isómeros" o (o "formas isoméricas" ) . Nótese que excepto como se expone en lo siguiente para las formas tautoméricas , se excluyen específicamente de un término "isómeros" como se utiliza en la presente los isómeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre átomos desde simplemente por la posición de los átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe considerarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe considerarse como una referencia a sus isómeros estructurales, meta-clorofenilo . No obstante, una referencia a una clase de estructuras puede incluir formas estructuralmente isoméricas que se encuentran dentro de esa clase (por ejemplo incluye alquilo de 1 a 7 átomos de carbono n-propilo e isopropilo; pero incluye n-, iso-, sec-y ter-butilo; metoxifenilo que incluye orto, meta- y para-metoxifenilo) . La exclusión anterior no se relaciona con las formas tautoméricas, por ejemplo ceto-, enol- y formas enolato como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos : ceto (enol (ilustrado en lo siguiente), imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro. ceto enol enolato En particular, se comprenderá que los ligandos que contienen azo de la presente invención pueden existir en más de una forma tautomérica y que la forma predominante puede cambiar en base en la coordinación del metal. Por ejemplo, un ligando tal como por ejemplo el siguiente se puede dibujar en dos formas diferentes: Nótese que se incluye de manera especifica en el término "isómero" compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T) ; C puede estar en cualquier forma isotópica que incluye 12C, 13C y 1C; O puede estar en cualquier forma isotópica que incluye 160 y a la i00 y similares. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular incluye la totalidad de dichas formas isoméricas (que incluye (de manera completa o parcial), mezclas racémicas u otras mezclas de las mismas, por ejemplo, una mezcla enriquecida con un enantióraero. Los métodos de preparación (por ejemplo síntesis o asimétrica) y separación (por ejemplo cristalización fraccionada y medios cromatográficos ) de dichas formas isoméricas se conocen en la técnica o se obtienen con facilidad al adaptar los métodos descritos en la presente o métodos conocidos, de una manera conocida.
Solvatos Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se utiliza en la presente en su sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal o compuesto activo) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato convenientemente se denomina como hidrato, por ejemplo un monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye formas de solvato de las mismas.
Formas Protegidas Químicamente Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida" se utiliza en la presente en el sentido clínico convencional y se relaciona con un compuesto en el cual uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables bajo condiciones especificadas (por ejemplo pH, temperatura, radiación, solvente y similar) . En la práctica, se utilizan métodos químicos bien conocidos para volver, de manera reversible, no reactivo a un grupo funcional el cual de esa manera sería reactivo, bajo las condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno o más grupos funcionales reactivos están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como grupo enmascarado o enmascarante o un grupo bloqueado o bloqueante) . Al proteger un grupo funcional reactivo, las reacciones que involucran otros grupos funcionales reactivos no protegidos se pueden llevar a cabo sin que alteren al grupo protegido; el grupo protector se puede separar, habitualmente en una etapa subsecuente, sin apartar sustancialmente el resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; tercera edición; John Wiley and Sons, 1999) . A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye formas químicamente protegidas del mismo. Una amplia variedad de dichos métodos "protectores", "bloqueadores" o "de enmascaramiento" se utilizan ampliamente y son bien conocidos en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto el cual tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, los cuales pueden ser reactivos bajo condiciones especificadas, se pueden derivatizar para volver a uno de los grupos funcionales "protegido" y por lo tanto inerte o no reactivo bajo las condiciones especificadas; protegido de esta manera, el compuesto se puede utilizar como un reactivo el cual tiene eficazmente un grupo funcional reactivo. Después de gue se completa la reacción deseada (que involucra al otro grupo funcional) , el grupo protegido se puede "desproteger" para regresar a su funcionalidad original. Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede proteger como un éter (-OR) o éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: terbutiléter; un bencil, benzhidril (difenilmetil ) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o terbutildimetilsililéter o un acetiléster (-OC(=0)CH3, -OAc) . Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona se puede proteger como un acetal (R-CH(OR)2 o cetal (R2C(OR)2), respectivamente en el cual el grupo carbonilo (>C=0) se convierte a un diéter (>C(OR)2) por reacción, por ejemplo, un alcohol primario. El aldehido o grupo cetona se regenera fácilmente por hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, se puede proteger un grupo amina, por ejemplo como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR) , por ejemplo como una metilamida (-NHCO-CH3) ; una benzoiloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una terbutoxiamida (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc) ; una 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc) , como una 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc) , como una 2-trimetilsililaetoxiamida (-NH-Teoc) , como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc) , como una aliloxiamida (-NH-Alloc), como una 2- ( -fenilsulfonil ) etiloxiamida (-NH-Psec) ; o en casos adecuados (por ejemplo aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>?-0·). Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico se puede proteger como un éster, por ejemplo como: un éster de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metiléster; un terbutiléster) ; un éster de haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo un éster de trihaloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono) ; un éster de trialquil (de 1 a 7 átomos de carbono) -sililalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o un éster de arilo (de 5 a 20 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo un éster bencílico o un éster nitrobencílico) ; o como una amida, por ejemplo como una metilamida. Por ejemplo, se puede proteger un grupo tiol como un tioéter (-SR) , por ejemplo como: benciltioéter o un acetamidometiléter (-S-CH2NHC (=0) CH3) .
Precursores Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en forma de un precursor. El término "precursor", como se utiliza en la presente se relaciona con un compuesto el cual, cuando metaboliza (por ejemplo in vivo) proporciona el compuesto activo deseado. Típicamente, el precursor es inactivo o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manejo, administración o metabólicas. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye precursores de los mismos. Por ejemplo, algunos precursores son ésteres del compuesto activo (por ejemplo un éster metabólicamente lábil, fisiológicamente aceptable) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)0R) se separa para proporcionar el medicamento activo. Dichos ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=0)0H) en el compuesto de origen, cuando es apropiado, con la protección adecuada de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto de origen, seguido por desprotección, si asi se requiere. Los ejemplos de dichos ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de fórmula -C(=0)OR en donde R es: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -sBu, -nBu, -iBu, -tBu) ; aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino) etilo; 2- ( 4-morfolino) etilo) y aciloxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo ; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1- ( 1-metoxi-l-metil) etil-carboniloxietilo; 1- (benzoiloxi) etilo; isopropoxi-carboniloxometilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; cielohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi ) carboniloximetilo; 1- (4-tetrahidropiraniloxi) carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil) carboniloximetilo; y 1- (4-tetrahidropiranil) carboniloxietilo) . Además, algunos precursores se activan enzimáticamente para proporcionar el compuesto activo o un compuesto el cual, por reacción química adicional, proporciona el compuesto activo (por ejemplo como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.)- Por ejemplo, el precursor puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucósido o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Uso de Compuestos de la Invención La invención proporciona compuestos de fórmula (I) o solvatos o precursores de los mismos ("compuestos activos") para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal. Dicho método puede comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente en el contexto de tratar una condición, se relaciona de manera general con tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias) en la cual se obtiene parte del efecto terapéutico deseado, por ejemplo la inhibición del progreso de la condición e incluye una reducción en la tasa de progreso, una detención en la tasa de progreso, disminución de la condición y cura de la condición. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, como profilaxis) . El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se utiliza en la presente, se relaciona con una cantidad de un compuesto activo o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, el cual es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado, conmensurable con una relación razonable entre el beneficio y el riesgo.
Administración El compuesto activo o la composición farmacéutica que comprende al compuesto activo se puede administrar a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea de manera sistémica/periférica o en el sitio de acción deseado que incluye pero que no se limita a oral (por ejemplo por ingestión) ; tópica (que incluye, por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo por inhalación o terapia de insuflación utilizando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo a través de la boca o nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo mediante inyección que incluye inyección subcutánea, intradérraica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal , intratraqueal , subcuticular , intraarticular, subaranoidea e intraesternal, por implante de un depósito, por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular . El sujeto puede ser un eucariote, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo un cobayo, un hámster, una rata, un ratón) , murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un gato), equino (por ejemplo un caballo), un primate, simio (por ejemplo mono o chango), un mono (por ejemplo marmoset, babino) , un chango (por ejemplo un gorila, chimpancé, orangután o gibbon) o un humano.
Formulaciones Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, preferiblemente está presente como una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprende por lo menos un compuesto activo, como se define en lo anterior, junto con uno o más portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes, materiales de relleno, amortiguadores, estabilizantes, conservadores, lubricantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos. De esta manera, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se define en lo anterior y métodos de elaboración de una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto activo, como se define en lo anterior, junto con un portador, excipiente, amortiguador, adyuvante, estabilizante u otros materiales, farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se relaciona a compuestos, materiales, composiciones y/o forma de dosificación las cuales son, dentro del alcance del juicio médico razonado, adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo humano) sin exceso en la toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonables. Cada portador, excipiente, etc., también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Los portadores, excipientes, etc., adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, décima octava edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1990.
Convenientemente, las formulaciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al asociar de manera uniforme y perfecta el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos y, si es necesario, después conformar el producto. Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, jarabes, comprimidos, grageas, gránulos, polvos, cápsulas, obleas, pildoras, ampolletas, supositorios, pesarios, ungüentos, geles, pastas, cremas, aspersiones, nebulizaciones, espumas, lociones, aceites, bolo, electuarios o aerosoles. Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) se pueden presentar como unidades separadas tales como cápsulas, cachitos o comprimidos, cada uno con una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite; como un bolo; como un electuario o como una pasta. Un comprimido se puede elaborar por medios convencionales, por ejemplo mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el compuesto activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con uno o más aglutinantes (por ejemplo povidona, gelatina, goma acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa) ; materiales de relleno o diluyentes (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice) ; desintegrantes (por ejemplo glicolato de almidón sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) ; agentes tensioactivos , dispersantes o humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio) y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) . Los comprimidos moldeados se pueden elaborar mediante moldeado en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden recubrir o ranurar y se pueden formar de manera que proporciona liberación lenta o controlada del compuesto activo en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Opcionalmente, los comprimidos se pueden proporcionar con un recubrimiento entérico para proporcionar liberación en parte del intestino diferente del estómago. Las formulaciones adecuadas para administración tópica (por ejemplo transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) se pueden formular como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, aspersión, aerosol o aceite. De manera alternativa, una formulación puede comprender un parche o un aposito tal como un vendaje o emplasto adhesivo impregnado con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al compuesto activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia; y enjuagues bucales que comprenden el compuesto activo en un portador liquido adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde el compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto activo. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido incluyen polvos gruesos que tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros el cual se administra en la manera en la cual se ingiere una inhalación, es decir, por medio de una inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo que se mantiene cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido para administración tales como, por ejemplo una aspersión nasal, gotas nasales o por administración en aerosol por un nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas para administración por inhalación incluyen aquellas presentadas como una aspersión en aerosol a partir de un envase presurizado, con el uso de un propelente adecuado tal como diclorodiclorómetaño, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados . Las formulaciones adecuadas para administración tópica vía la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones. Cuando se formulan en un ungüento, el compuesto activo opcionalmente se puede utilizar ya sea con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los compuestos activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 30% p/p de un alcohol polihidrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas de manera deseable incluyen un compuesto el cual incrementa la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos mejoradores de penetración térmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa opcionalmente puede comprender simplemente un emulsificante (de otra manera conocido como un emulgente) o puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente se incluye un emulsificante hidrofilico junto con un emulsificante lipofilico el cual actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, uno o varios del emulsificante con o sin uno o varios de los estabilizantes constituye lo que se denomina cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa constituye lo que se denomina base de ungüento emulsificante la cual forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes adecuados y los estabilizantes de emulsión incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. La selección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, dado que puede ser muy baja la solubilidad del compuesto activo y la mayor parte de los aceites que probablemente se utilicen en formulaciones de emulsión farmacéutica. De esta manera, la crema preferiblemente puede ser no grasosa, sin manchar y un producto que se puede lavar con consistencia adecuada para evitar la fuga de los tubos u otros envases. Los ésteres de alquilo monobásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como diisoad-ipato, estearato de isocetilo, propilenglicoldiéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP se pueden utilizar, los últimos tres son los ésteres preferidos. Estos se pueden utilizar solos o combinados dependiendo de las propiedades que se requieran.
De manera alternativa se pueden utilizar lipidos con punto de fusión alto tales como parafina suave blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen, además del compuesto activo dichos portadores tales como los que se conocen en la técnica como apropiados . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección que incluye cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) incluye soluciones acuosas y no acuosas isotónicas, libres de pirógenos, estériles para inyección las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, conservadores, estabilizantes, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes que mejoren la suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas particulados los cuales están diseñados para dirigir el compuesto hacia los componentes de la sangre o uno o más órganos. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para uso en dichas formulaciones incluyen inyección con cloruro de sodio, solución Ringer o inyección con solución Ringer lactosada. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución es de ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 presentar en dosis unitaria o en recipientes sellados de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos y se pueden almacenar en una condición liofilizada que retira únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas microparticulares los cuales están diseñados para dirigir el compuesto activo a los componentes de la sangre o a uno o más órganos.
Dosificación Se apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos y las composiciones que comprenden los compuestos activos pueden variar de un paciente a otro.
La determinación de la dosificación óptima generalmente involucrará el equilibrio del nivel del beneficio terapéutico contra . cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores que incluyen, pero que no se limitan a la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la hora de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros medicamentos, compuestos y/o materiales utilizados en la combinación y la edad, sexo, peso, condición, salud general y antecedentes médicos previos del paciente. La cantidad del compuesto y vía de administración finalmente estará a criterio del médico aunque generalmente la dosificación será para obtener concentraciones locales en el sitio de acción que proporcionen el efecto deseado sin provocar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales. La administración in vivo se puede llevar a cabo en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio más eficaz y la dosificación de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán con la formulación utilizada por el tratamiento, el propósito del tratamiento, la célula objetivo que es tratada y el sujeto que es tratado. Las administraciones únicas o múltiples se pueden llevar a cabo con la concentración de dosis del patrón que se selecciona por el médico que realice el tratamiento. En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, un precursor o similar, la cantidad administrada se calcula en base en el compuesto de origen y de esta manera se incrementa de manera proporcional el peso real que se va a utilizar.
Canceres Los ejemplos de canceres los cuales se pueden tratar por los compuestos activos incluyen, pero no se limitan a un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de vejiga, de mama, de colon (por ejemplo carcinomas colorectales , tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon) , riñon, epidérmico, hepático, pulmonar, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer pulmonar microcitico y carcinomas pulmonares amicrociticos, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata o piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas; un tumor hematopoyético o una linea linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocitica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma hodkiniano, linfoma no hodkiniano, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burket; un tumor hematopoyético de linea mieloide, por ejemplo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; cáncer folicular tiroide; un tumor de origen del mesenquimo, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma ; osteosarcoma; xenoderma pigmentoso; queratoctantoma ; cáncer folicular tiroides o sarcoma de Kaposi . Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden administrar junto (ya sea de manera concurrente o intervalos de tiempo diferentes) con el compuesto de la fórmula (I) incluyen pero no se limitan a inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antimetabolitos , aglutinantes de ADN e inhibidores de microtúbulos (agentes objetivos de tubulina) , tales como cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecano, fludarabina, 5FU, taxanos, mitomicina C o radioterapia. Para el caso de compuestos activos combinados con las otras terapias, dos o más tratamientos se pueden suministrar individualmente en programas con dosis variable y por diferentes vías de administración . La combinación de los agentes incluidos en lo anterior con un compuesto de la presente invención se pueden llevar a cabo en base en el criterio del médico quien puede seleccionar las dosificaciones utilizando su conocimiento general común y regímenes de dosificación conocidos por un practicante experto. Cuando el compuesto de la fórmula (I) se administra en terapia de combinación con uno, dos, tres, cuatro o más, preferiblemente uno o dos, preferiblemente otro agente terapéutico adicional, los compuestos se pueden administrar de manera simultánea o secuencial. Cuando se administran secuencialmente, se pueden administrar a intervalos separados estrechamente (por ejemplo durante un período de 5-10 minutos) o a intervalos más prolongados (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o más horas de separación, incluso períodos más grandes de separación cuando así se requiera) . El régimen de dosificación preciso es conmensurable con las propiedades de uno o varios de los agentes terapéuticos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con tratamientos no quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia de genes; cirugía y dietas controladas.
Preferencias Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son monoméricos. Si el compuesto de fórmula (I) está en forma de un dimero, el grupo enlazante preferiblemente es fenileno (por ejemplo fenil-4-eno) , alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, -NH- o -O-, y de manera más preferible fenileno (por ejemplo fenil-4-eno) , alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o -0-. Si el grupo enlazante enlaza dos grupos B, estos preferiblemente pueden ser arilo de 5 a 20 átomos de carbono (por ejemplo fenilo) . Si un grupo sirve a un B para ambas porciones, entonces preferiblemente es fenileno (por ejemplo 4-fenileno) .
Rx -R6 En un grupo de modalidades de la presente invención, R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos forma un grupo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado que contiene anillos carbociclicos o heterociclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbociclico o heterociclico se puede fusionar a uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos adicionales. En este grupo de modalidades, se prefiere que R3, R1 y R2 junto con el anillo al cual se encuentran unidos en los compuestos de fórmula (I) pueden representar un sistema de anillo carbociclico o heterociclico orto- fusionado o peri-fusionado . R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos pueden representar un sistema de anillo fusionado carbociclico completamente tal como un sistema de anillo que contiene 2 ó 3 anillos carbociclicos fusionados, por ejemplo naftaleno o antraceno opcionalmente sustituido y opcionalmente hidrogenado. De manera alternativa, R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos en compuestos de fórmula (I) pueden representar un anillo triciclico fusionado tal como antraceno o un derivado de antraceno mono, di, tri, tetra o hidrogenado en un nivel superior. Por ejemplo, R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos en la fórmula (I) pueden representar antraceno, 1 , 3-dihidroantraceno o 1,4,9,10- tetrahidroantraceno . R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos en la fórmula (I) también pueden representar: En otro grupo de modalidades, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, halo, éster, amido, acilo, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo y amino. En este grupo de modalidades, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 preferiblemente se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono y éster. De estos los más preferidos son H y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en particular, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . En este grupo de modalidades, cuatro, cinco o seis de R1, R2, R3, R4, R5 y R6, preferiblemente son hidrógeno, en donde los otros grupos (en caso de que existan) se seleccionen de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, halo, éster, amido, acilo, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo y amino, o de manera más preferible alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono y éster, y de manera mucho más preferible alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (en particular alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) Si dos de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 no son H, entonces estos grupos preferiblemente están meta o para entre si y de manera más preferible están en posición para entre si. Los ejemplos de patrones de sustituyentes preferidos particularmente incluyen, pero no se limitan a: fenilo, 1-metilo y 4-isopropilo .
A Se prefiere que A sea un anillo aromático que contiene nitrógeno, en donde el átomo de nitrógeno en el anillo está unido al átomo de rutenio y que el anillo esté unido adicionalmente al nitrógeno azo, ya sea por un enlace grupo -CH2- El anillo aromático que contiene nitrógeno preferiblemente está no sustituido. En el caso en donde A es -NRN1RN2-RN3-, se prefiere que RN1 y RN2 se seleccionen independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo de 5 a 20 átomos de carbono. Se prefiere adicionalmente que por lo menos uno de RN1 y RN2 sea H. De manera más preferible, RN1 y RN2 son ambos H. De manera más preferible, el anillo está unido al nitrógeno azo por un enlace sencillo nitrógeno en el anillo. Se prefiere adicionalmente que el anillo aromático que contiene nitrógeno sea piridina o pirazol .
B Se prefiere que B sea arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido o alquilo de 1 a 17 átomos de carbono opcionalmente sustituido. De manera más preferible, B representa fenilo o bencilo sustituido o no sustituido. Si B es fenilo sustituido, de manera más preferible está sustituido con un grupo que se selecciona de -OR01, -NRN1RN2, -N02, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono en donde R01, RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o arilo de 5 a 20 átomos de carbono. De manera más preferible, B es fenilo sustituido con -OR01 o -NRN1RN2, en donde R01, R1 y RN2 son independientemente H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Se prefiere adicionalmente que la sustitución sea en la posición para. R01 de manera más preferible es H, RN1 y RN2 de manera más preferible son metilo .
X X es halo y de manera más preferible I o Cl. yg- Yq~ en compuestos de fórmula (I) es un contraión y únicamente está presente en el compuesto cuando el complejo que contiene ión metálico está cargado. Yq~ preferiblemente es un anión no nucleofilico tal . como PF6", BF4~, BPh4" o CF302SO~, por ejemplo. También puede ser I".
Métodos de Síntesis General La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la invención el cual comprende la reacción de un complejo dimérico de rutenio de fórmula [( 6-C6 (R1) (R2) (R3) (R4) (R5) (R6) ) RuX2] 2 con un ligando de fórmula AN=NB en presencia o con adición subsecuente de Yq~, en un solvente adecuado para la reacción, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, , B e Y son como se define en lo anterior para los compuestos de la invención. Las condiciones de reacción preferidas incluyen: (a) agitar el complejo de rutenio dimérico inicial, corrió se describe en lo anterior, en eOH o una mezcla de MeOH/agua; (b) agregar el ligando como una solución en MeOH; (c) agitar la solución resultante a temperatura ambiente; y (d) agregar una fuente de Yq~ tal como un compuesto de fórmula (NH4+)Yq~ por ejemplo NH4PF6/ y separar por filtración el producto precipitado. Se pueden elaborar compuestos diméricos de una manera análoga, utilizando técnicas descritas en el arte.
Figuras La figura 1 muestra 1H 2D TOCSY de un compuesto de la invención durante un experimento de hidrólisis. La figura 2 muestra la absorbancia con respecto al tiempo de una reacción entre un compuesto de la invención y ascorbato. La figura 3 muestra los espectros de RMN con respecto al tiempo de la misma reacción que en la figura 2. La figura 4 muestra el cambio en la fluorescencia DCF con respecto al tiempo ante la exposición a compuestos de la invención y un compuesto comparativo. La figura 5 muestra el porcentaje de supervivencia celular de células de cáncer A549. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.
Ejemplos Métodos Generales Materiales: Los materiales iniciales [ ( 6- areno) RuCl2] 2 (areno = p-cimeno, tetrahidronaftaleno (THN) , benceno, bifenilo, hidroxietoxibenceno) se preparan de acuerdo con lo indicado en la literatura (Bennett, M.A., Smith, A. K., J. Chem. Soc. Dalton, Trans. 1974, (2), 233- 241; Zelonka, R. A., Baird, M. C, J. Organometallic Chem., 1972, 35, (1), C43-C46; Soleimannej ad, J. & White, C, 2005, Organometallics, 24, 2538-2541) . Se adquieren N,N-dimetil-4- (2-piridilazo) anilina (Azpy-NMe2) , anilina, NaN02, 2-cianoetilhidrazina, N, -dimetilanilina , ácido orto-fosfórico, benzoquinona, 2-hidrazinopiridina y N0HS04 de Sigma-Aldrich y se utilizan como se reciben. El etanol utilizado se seca sobre Mg/I2 y el metanol utilizado se seca sobre Mg/I2 o se utiliza de calidad anhidra (Sigma-Aldrich) . El rutenio estándar (1000 ppm) se adquiere de Sigma Aldrich. Todos los demás reactivos utilizados se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan tal y como se reciben. Espectroscopia RMN: Todos los experimentos RMN 1H para caracterización de los compuestos sintetizados se registran ya sea en un espectrómetro Bruker DMX 500 MHz equipado con TBI^H, 13C, 15N] como cabeza de sonda, equipado con gradientes de campo Z o un espectrómetro Bruker DPX 360 MHz. Se calibran las señales de protón contra el pico de solvente res 2.52 (DMSO) . Los experimentos 2D ^-TOCSY y 2D 1H-COSY para caracterización se llevan a cabo en un espectrómetro Bruker DMX 500 MHz. El experimento 20-^ ROESY para caracterización se registra en un espectrómetro Bruker AVA 600 mHz equipado con una cabeza de sonda TXI[XH, 13C, 15N] equipada con gradientes de campo z. Todos los experimentos de titulación con pH se registraron en un espectrómetro Bruker AVA 600 MHz > en donde se agregó dioxano como una referencia interna ( 20) · El agua se suprime utilizando el experimento ID Double Pulse Field Gradient Spin Echo (DPFGSE) . Se registra el comportamiento de la solución acuosa en un espectrómetro Bruker bio 600 MHz equipado con una criosonda y se suprime el agua utilizando un experimento ID Pulse Field Gradient Spin Echo (DPFGSE) . Se miden los desplazamientos químicos en relación 2O/10% D20) .
Todos los espectros se registraron utilizando tubos de cuarzo de 5 mm a 298°K, a menos que se indique de otra manera. Todos los datos RMN se procesaron utilizando Xwin-NMR (Versión 2.0 Bruker UK Ltd) . Análisis de los Elementos : El análisis de los elementos se lleva a cabo por la University of Edinburgh utilizando un analizador de elementos analíticos Exeter CE440. Espectrometría de masa por electroaspersion: Se obtienen ESI-EM en un espectrómetro de masas Micromass Platform II y las soluciones se suministran por infusión directamente. El voltaje capilar es de 3.5 V y el voltaje del cono utilizado depende de la solución (la cual típicamente varía entre 5-15 V) . La temperatura de la fuente es aproximadamente 383°K. ICP-AES: El contenido de rutenio en soluciones acuosas se determina por ICP-AES utilizando una máquina Thermo Jarrell Ash IRIS ICP-AES. Los estándares de rutenio se corren primero para proporcionar una curva de calibración y se mide la concentración de rutenio por emisión a 240.272 y 349.549 nm, en relación a esta calibración .
Síntesis de dineros de yodo Estos se sintetizan fácilmente a partir de los dímeros de cloruro correspondientes por adición de un exceso de KI en agua. 6-p-cimeno) Rul2]2 El dímero [( 6-p-cimeno) ) RuCl2] 2 (0.65 g, 1 mmol) se somete a reflujo en 250 mi de agua durante 1 hora. La solución se filtra en caliente y se agrega al filtrado KI (4.45 g, 27 ñutióles). Se forma inmediatamente de un precipitado café/rojo. Este se separa por filtración y se lava con etanol y éter. Rendimiento: 841 mg (86.0%) RMN H (DMSO- (septeto, 1H) , 2.40 (s, 3H), 1.22 (d, 6H) . [ ( 6-bifenilo) Rul2] 2 El dimero [( 6-bifenilo) RuCl2] 2 (0.3 g, 0.46 mmoles) se agita a temperatura ambiente en 250 mi de agua durante 30 minutos. La solución se filtra y se agrega al filtrado KI (2.12 g, 13 mmoles). Se forma de inmediato un precipitado café/rojo. Este se separa por filtración y se lava con etanol y éter. Rendimiento: 388 mg (82.9%) RMN XH (DMSO-d6 -7.46 (m, 3H) , 6.66 (d, 2H) , 6.38 (t, 1H) , 6.12 (d, 2H) .
Síntesis de ligandos Los ligandos azo quelantes utilizados se sintetizan de acuerdo con los procedimientos publicados previamente (Suminov, S. I., Zhurnal Organicheskoi Khi ii, 1968, 4, (10), 1864-5; Gorelik, M . V.; Lomzakova, V. I., Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1986, 22, (5), 1054-61; Betteridge, D. ; John, D., Analyst (Cambridge, Reino Unido) , 1973, 98 (1167), 377-89; Krause, R. A.; Krause, K. , Inorganic Chemistry, 1980, 19, (9), 2600-3) y se caracterizan por R N y ESI-EM. 2-fenilazopiridina (1) Se agrega una porción de 2-aminopiridina (5.49 g, 0.0583 moles) a NaOH (27.06 g, 0.677 moles) en 30 mi de agua que contiene 5 mi de benceno. Durante un periodo de 15 minutos se agrega nitrosobenceno (6.08 g, 0.0567 moles) mientras la mezcla se calienta en un baño de aceite. La mezcla se caliente bajo reflujo durante 10 minutos adicionales y después se extrae tres veces con porciones de 100 mi de tolueno. La capa orgánica recolectada se seca con sulfato de magnesio y se trata con carbón vegetal decolorante. Se separa el tolueno en un evaporador giratorio y el sólido que se obtiene se seca al vacio bajo argón. El sólido se disuelve en 500 mi de éter de petróleo caliente (40-60°C) y se decanta el residuo café. La solución se enfria en un recipiente en hielo seco durante la noche. Se repite dos veces la etapa de recristalización y en estos casos el volumen de éter de petróleo utilizado para recristalización se reduce a 50 mi. Se obtiene un sólido rojo y se utiliza para síntesis adicional sin purificación adicional. Rendimiento: 3.773g (36.3%). RMN XH (CDC13 -8.05 (2H, m) , 7.93 (1H, t, 7.85 (1H, d) , (3H, m) , 7.42 (1H, t, ) ESI-EM: m/z 184.2 ( +) . 4-fenol-azo piridina (2) Se disuelve benzoquinona (0.493 g, 4.56 mmoles) en una solución de 50 mi de agua y 3.6 mi de ácido perclórico 60%. Se agrega a gotas hidrazinopiridina (0.504 g, 4.62 mmoles) disuelto en 8 mi de agua y la solución se vuelve gradualmente café/naranja. Se agita la solución a temperatura ambiente durante una hora y se filtra para dejar un precipitado cristalino naranja. El precipitado se disuelve en 25 mi de metanol y 1.5 mi de ácido fórmico y amoniaco gaseoso se burbujea a través de la mezcla hasta que se produce precipitación. El producto se filtra y se deja que se seque durante la noche al residuo. Se obtiene una segunda cosecha al reducir el volumen del solvente del filtrado. Rendimiento 213 mg (23.36%). RMN XH (DMSO-d6 8.73 (d, 1H) , 8.13 (t, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H) , 7.01 (d, 2H) . ESI-EM: m/z 2002.2 (M+) Clorhidrato de 3-aminopirazolina (3) Se agrega sodio metálico (0.096 g, 4.17 mmoles) a 15 mi de etanol seco. Se agrega a gotas 2-cianoetilhidrazina (2.5 g, 29.4 mmoles) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante cuatro horas. Se deja que la mezcla de reacción se enfrie y se agregan a gotas 50 mi de HC1 37%. La mezcla de reacción se vuelve verde/amarilla y se forma un precipitado blanco en el fondo del matraz. El matraz se mantiene frió al rodearlo con hielo y la solución se filtra a través de una frita bajo succión. El producto crudo se disuelve en agua acidificada en donde se separan por precipitación las impurezas de NaCl. Estas sales se separan por filtración, se elimina el agua en el evaporador giratorio y el producto sólido blanco se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 2.48 g (68%). RMN XH (DMSO-d6) 3-amino-l-nitroso-2-pirazolina (4) Se suspende clorhidrato de 3-aminopirazolina (3) (1 g, 8.23 turnóles) en ácido acético 8 mi y el matraz se enfria al rodearlo en hielo. Se disuelve NaN02 (0.57 g, 8.23 inmoles) en 1 mi de agua y se agrega a gotas a la solución enfriada durante 70 minutos. La solución se agita a 0°C durante cuatro horas. El solvente se separa y el sólido naranja se vuelve a disolver en 3 mi de agua. El matraz se mantiene frió al rodearlo de hielo y la mezcla se filtra bajo succión. El polvo naranja que se obtiene se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 204 mg (22%) . ESI-EM: m/z 114.6 (M+) , 84.6 (M-NO) . 3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol (5) Se disuelve 3-amino-l-nitroso-2-pirazolina (4) (353 mg, 3.07 mmoles) en 3 mi de ácido o-fosfórico y se agita a 25°C. Se agrega lentamente 2.4 mi de H2SO4 18 M a esta mezcla de manera que la temperatura no exceda de aproximadamente 313°K. Una vez que la mezcla ha dejado de burbujear se agrega durante una hora una solución de 0.98 g de NOHSO4 40% en peso en 0.98 g de H2S04. La reacción posteriormente se agita a 48-50°C durante una hora y media y después se vierte en 35 g de hielo. Se disuelven N,N-dimetilanilina (0.361 g, 3 mmoles) en 20 mi de agua. A esta solución se le agrega a gotas la mezcla diazotisada y se mantiene el pH entre 4 y 5 por la adición de carbonato de sodio (solución saturada). La solución amarilla se filtra y el precipitado se lava con agua. El sólido amarillo se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 375 mg (57%). RMN 1ti (CDCI3) RMN XH (D20) 8.05 (d, 2H) , 7.84 (d, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 6.76 (d, lh) , 3.37 (s, 6H) . ESI-EM: m/z 215.5 (M+) .
N,N-dimetil-4- (2-piridilazo) -1-nitroanilina (6) Se coloca N, N-dimetil-4- (2-piridilazo) anilina (Azpy-NMe2, 200 mg, 0.88 mmoles) en un matraz y se enfria con hielo/sal/agua. Se agregan a gotas con agitación 0.42 mi de H2SO4 18 M y la mezcla se agita posteriormente durante una hora. Una solución de 0.56 mi de HNO3 70% y 0.56 mi de H2S04 18 M se enfria en hielo/sal/agua y se agrega a gotas a la mezcla y se deja en agitación durante 2 horas, con enfriamiento constante. Se agregan 0.06 mi de agua con hielo seguido por adición a gotas de 0.45 mi de NH3OH 45% para suspender. El producto se extrae de la capa acuosa en cloroformo. El solvente se separa para dejar un producto oleoso el cual se disuelve en un volumen mínimo de éter y se raspa para obtener un sólido naranja. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo: hexano 50:50 como el solvente de elución y sílice. Rendimiento: 60.5 mg (25.34%). RMN XH (CDC13) 8.74 (s, 1H) , 8.57 (d, 1H) , 8.18 (d de d, 1H) , 7.92 (t, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 7.11 (d, 1H) . ESI-E : m/z 271.6 (M+) Síntesis de los complejos de rutenio Algunos complejos de la presente invención se pueden representar por las estructuras (i) y (ii) siguientes .
[Ru (bip) (2-fenilazopiridina) I] PF6 (7) Se disuelve el dimero [Rul2 (bifenilo) ] 2 (100 mg, 0.1 inmoles) en 80 mi de metanol 75% y se calienta a reflujo durante dos horas. Se agregan a gotas 2-fenilazopiridina (1) (37.5 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 20 mi de metanol y la solución gradualmente se vuelve de café a café/púrpura. La solución se somete a reflujo durante dos horas adicionales, se filtra en caliente y después se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 15 mi por separación a metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (160 mg, 1 mmol) y la solución se coloca en el refrigerador durante 2 horas . Se separa por precipitación un producto en forma de polvo negro y se separa por filtración y se lava con etanol frió y después con éter. Rendimiento, 94.1 mg (66.1%). RMN XH (D SO-de 9.45 (d, 1H) , 8.93 (d, 1H) , 8.41 (t, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.64-7.56 (m, 3H) , 7.60-7.45 (m, 5H), 7.43-7.33 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 6.75 (t, 1H) , 6.70-6.54 (m, 3H) . ESI-EM m/z 566.1 (M+) .
[Ru (p-cimeno) (Azpy-NMe2) ] PF6 (8) Se disuelve el dimero [Rul2 (p-cimeno) ] 2 (54.8 mg, 0.051 mmoles) en 20 mi de metanol y se calienta a aproximadamente 40°C hasta que la solución se vuelve clara. Se disuelve Azpy-NMe2 (23 mg, 0.102 mmoles) en 10 mi de metanol se agrega a gotas y la solución cambia de inmediato de café a azul oscuro. La solución se agita a temperatura ambiente durante tres horas. Se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 10 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (83 mg, 0.51 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Se separa por precipitación un producto microcristalino negro y se separa por filtración y se lava con éter. Rendimiento: 40.9 mg (68.2%) (Encontrado: C, 37.74; H, 3.25; N, 7.40. Calculado para RuC23H27N4IPF6 : C, 37.66; H, 3.85; N, 7.64). RMN 1H (CDCI3) 9.17 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H), 8.15 (d, 2H) , 8.03 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 6.77 (d, 2H), 6.05 (d, 1H) , 5.81 (t, 2H) , 5.68 (d, 1H) , 3.29 (s, 6H) , 2.70-2.54 (m, 4H) , 1.04 (d de d, 6H) . ESI-EM 589.3 (M+) .
[Ru(bifenil) (Azpy-NMe2) Cl] PF6 (9) El dimero [RuCl2 (bifenilo) ] 2 (105.1 mg, 0.161 mmoles) se disuelve en una solución de 40 mi de metanol y 10 mi de agua. La solución se somete a reflujo bajo argón durante 2 horas. Se agrega a gotas Azpy-N e2 (78.15 mg, 0.345 mmoles) en 5 mi de metanol se agrega a gotas y la solución de inmediato se vuelve de café a un color azul muy oscuro. La mezcla se filtra en caliente y se deja reposar a temperatura ambiente mientras se agita. Después de 30 minutos se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 15 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (187 mg, 1.14 mmoles) y la solución se deja en el refrigerador durante la noche. El polvo cristalino negro que precipita se separa por filtración y se lava con metanol hasta que el filtrado se vuelve azul. Rendimiento: 130 mg (61.1%) (Encontrado: C, 45.31; H, 3.56; N, 8.44. Calculado para RuC25H24N4ClPF6: C, 45.31; H, 3.61; N, 8.46). RMN ¾ ((CD3)2CO): 9.25 (1H, d) , 8.36 (1H, d) , 8.29 (1H, t) , 8.22 (2H, d) , 7.75-7.71 (2H, m) , 7.60-755 (2H, m) , 7.54-7.48 (2H, t), 6.91 (2H, d) , [6.75 (1H, d) , 6.65 (1H, d) , 6.57 (2H, d de d) , 6.38 (1H, t) , 3.36 (6H, s) .
[Ru (bifenil) (Azpy-NMe2) Cl] PF6 (10) Se disuelve el dimero [Rul2 (bifenil )] 2 (100 mg, 0.1 mmoles) en 80 mi de metanol 75% y se calienta a reflujo durante dos horas. Se agrega a gotas Azpy-N e2 (44.4 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 20 mi de metanol y la solución de inmediato se vuelve de café a azul oscuro. La solución se somete a reflujo durante una hora adicional, se fija en caliente y después el volumen del solvente se reduce a aproximadamente 15 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (160 mg, 1 mmol) y la solución se coloca en el refrigerador durante 1 hora. Un producto en forma de polvo negro se precipita y se separa por filtración y se lava con etanol frío y después con éter. Rendimiento, 121 mg (80.2%). R N 1ti (DMSO-d6 9.35 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.15 (t, 1H) , 8.07 (d, 2H) , 7.51-7.34 (m, 5H) , 6.86-6.78 (m, 3H) , 6.68-6.48 (m, 4H), 3.27 (s, 6H) . ES-EM m/z 602.9 (M+) .
[Ru (p-cimeno) (4-fenolazopiridina) Cl] PF6 (11) Se disuelve el dimero [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 (40 mg, 0.048 mmoles) en 15 mi de metanol y se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelve clara. Se agrega a gotas 4-fenolazopiridina (2) (21 mg, 0.096 mmoles) disuelto en 10 mi de metanol y la solución gradualmente cambia de café a un color café oscuro/rojo con un ligero tinte amarillo. La solución se agita a temperatura ambiente durante tres horas. Se reduce el volumen del solvente a aproximadamente a 10 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH PF6 (80 mg, 0.49 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Se separa por precipitación un polvo negro y este se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 50 mg (84.7%). RMN 1H (DMSO-d6 9.49 (d, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 8.37 (t, 1H) , 8.12 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 6.99 (d, 2H) , 6.40 (d, 1H) , 6.16 (t, 2H) , 6.06 (d, 1H), 2.37 (septeto, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 0.88 (d de d, 6H) .
[Ru(bifenil) (4-fenolazopiridina) Cl] PF6 (12) Se disuelve el dimero [RuCl2 (bifenil )] 2 (30 mg, 0.05 mmoles) en una solución de 40 ml de metanol y 10 ml de agua. La solución se somete a reflujo bajo argón durante 2 horas. Se agrega a gotas 4 -fenol-azopiridina (2) (20 mg, 0.1 mmoles) disuelto en 4 ml de metanol y se agrega a gotas 1 ml de H20 y la solución de inmediato se vuelve de café a café oscuro/rojo con un tinte amarillo. La mezcla se filtra en caliente y se deja enfriar a temperatura ambiente mientras se agita. Después de 30 minutos se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 15 ml por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (84 mg, 0.5 mmoles) y la solución se deja en un refrigerador durante la noche. El producto cristalino microcristalino café precipita y se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 45 mg (46%) RMN lH (DMSO-d6) 9.41 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.36 (t, 1H) , 7.99 (d, 2H) , 7.74 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (t, 1H) , 7.46 (t, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 6.79 (d, 2H), 6.78 (d, 2H) , 6.57 (t, 1H) , 6.49 (t, 1H) , 6.30 (t, 1H) [Ru(bifenil) (4-fenolazopiridina) I] PF6 (13) Se disuelve el dímero [Rul2 (bifenil) ] 2 (100 mg, 0.1 mmoles) en 80 ml de metanol 75% se calienta a reflujo durante dos horas. Se agrega a gotas 4-fenol-azopiridina (2) (39.2 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 20 ml de metanol y la solución de inmediato se vuelve de café a color amarillo café intenso. La solución se somete a reflujo durante una hora adicional se filtra en caliente y después el volumen del solvente se reduce a aproximadamente 15 ml por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (160 mg, 1 mmol) y la solución se coloca en el refrigerador durante la noche. Un producto de polvo negro precipita y este se separa por filtración y se lava con etanol frió y después con éter. Rendimiento, 56.8 mg (39.1%). RMN XH (DMSO-d6 9.30 (d, 1H) , 8.3 (d, 1H) , 8.27 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (t, 1H) , 7.52-7.45 (m, 3H) , 7.41-7.30 (m, 2H) , 6.84 (t, 3H) , 6.69 (t, 1H) , 6.63-6.51 (m, 3H) . ESI-EM m/z 582.1 (M+) .
[Ru (p-cimeno) (3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol) Cl] PF6 (14) El dímero [RuCl2 (p-cimeno) ] 2 (103 mg, 0.17 mmoles) se disuelve en 30 mi de metanol y se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas 3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol (5) (69 mg, 0.32 mmoles) en 10 mi de metanol se agrega a gotas y la solución de inmediato se vuelve de café a púrpura oscuro. La solución se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 10 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega en NH4PH6 (103 mg, 0.63 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Un polvo negro precipita y se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 126 mg (62.4%). RMN XH (CDC13) (d, 2H), 6.34 (d, de d, 2H) , 5.68 (d, de d, 2H) , 3.22 (s, 6H) , 2.4-2.33 (m, 4H) , 0.92 (d de d, 6H) .
[Ru(bifenil) (3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol) Cl] PF6 (15) Se disuelve el dimero [RuCl2 (bifenil) ] 2 (100 mg, 0.17 mmoles) en una solución de 40 mi de metanol y 10 mi de agua. La solución se somete a reflujo bajo argón durante 2 horas y se filtra en caliente para eliminar una cantidad pequeña de residuo negro. Se agrega a gotas 3 (5) - ( 4-dimetilaminofenilazo) pirazol (5) (74 mg, 0.35 inmoles) disuelto en 10 mi de metanol y la solución se vuelve de inmediato de naranja/café a púrpura oscuro. La solución se agita y se deja enfriar a temperatura ambiente durante tres horas. El volumen del solvente se reduce a aproximadamente 20 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (134 mg, 82 mmoles) y la solución se deja en el refrigerador durante la noche, tiempo durante el cual se separa por filtración un polvo oscuro y la solución cambia a verde. Este producto se elimina por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 153 mg (67.15%) (Encontrado: C, 42.97; H, 3.50; N, 11.70. Calculado para RuC23H23n5CIPF6: C, 42.36; H, 3.83; N, 11.67). RMN XH (acetona-d6 8.21 (d, 1H) , 8.04 (d, 2H) , 7.71-7.34 (m, 5H) , 7.29 (d, 1H) , 6.81 (d, 2H) , 6.71 (d, 1H), 6.66-6.55 (m, 2H) , 6.52 (t, 1H) , 6.31 (t, 1H) , 3.25 (s, 6H) .
[Ru (bifenil) (3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) irazol) I] PF6 (16) Se disuelve el dimero [Rul2 (bifenil )] 2 (100 mg, 0.1 mmoles) en 80 mi de metanol 75% y se calienta a reflujo durante tres horas. Se agrega a gotas 3 (5) -(4- dimetilaminofenilazo) pirazol (5) (42.4 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 20 mi de metanol y la solución de inmediato se vuelve de café a púrpura oscuro. La solución se somete a reflujo durante una hora adicional, se filtra en caliente y después el volumen del solvente se reduce a aproximadamente 20 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (160 mg, 1 mmol) y la solución se coloca en el refrigerador durante una hora. Se separa por precipitación un producto en forma de polvo café y este se elimina por filtración y se lava con etanol frió y después éter. Rendimiento, 134 mg (90.1%). %). RMN 1H (DMSO-d6) 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, 2H) , 7.47-7.32 (m, 5H) , 7.25 (s, 1H) , 6.73 (d, 2H), 6.64 (s, 1H) , 6.47-6.30 (m, 4H) , 3.14 (s, 6H) . ESI-EM m/z 598.1 (M+) .
[Ru (benceno) (3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol) Cl] PFg (17) Se disuelve el dimero [RuCl2 (benceno) ] 2 (50 mg, 0.1 mmoles) en 30 mi de metanol y se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas 3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol (5) (42.3 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 15 mi de metanol y la solución cambia de inmediato de café a púrpura oscuro. La solución se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Se reduce el volumen del solvente a aproximadamente 10 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (117 mg, 0.7 mmoles) y la solución se deja en un congelador durante la noche. El volumen después se reduce a aproximadamente 10 mi y precipita un polvo negro. Este se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 92 mg (80.00%). R N lti (acetona-d6) 8.31 (d, 1H) , 8.21 (d, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 6.96 (d, 2H) , 6.29 (s, 6H) .
[Ru(THN) (3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol) C1]PF6 (18) Se disuelve el dimero [RuCl2 (THN) ] 2 (30 mg, 0.049 mmoles) en 15 mi de metanol y se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas 3 (5) - (4-dimetilaminofenilazo) pirazol (5) (21 mg, 0.098 mmoles) disuelto en 5 mi de metanol y la solución cambia de inmediato de naranja a púrpura oscuro. La solución se agita a temperatura ambiente durante una hora. El volumen del solvente se reduce a aproximadamente la mitad por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (166 mg, 1.020 mmoles) y la solución se coloca en el congelador durante la noche. Se precipita un polvo oscuro y este después se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 46 mg (74.62%). RMN XH (CDC13 6.93 (d, 2H) , 6.35 (d, 1H) , 6.0-5.8 (m, 3H) , 3.0-1.5 (m, 8H) .
[Ru(THN) (4-fenolazopiridina)Cl]PF6 (19) Se disuelve el dímero [RuCl2 (THN) ] 2 (30.2 mg, 0.05 minóles) en 15 mi de metanol y se deja en agitación a temperatura ambiente hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas 4-fenolazopiridina (2) (21.4 mg, 0.11 mmoles) disuelto en 10 mi de metanol y la solución se vuelve de naranja a café oscuro/rojo con un tinte amarillo. La solución se agita a temperatura ambiente durante dos horas. El volumen del solvente se reduce hasta aproximadamente 5 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (40 mg, 0.25 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Un polvo negro precipita y este se separa por filtración y se lava con éter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 45 mg (73.41%). Encontrado: C, 40.79; H, 3.19; N, 6.78. Calculado para RuCl2iH2iN3C10PF6: C, 41.15; H, 3.45; N, 6.86. RMN 1H (DMSO-d6) 9.49 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) , 8.45 (t, 1H) , 8.16 (d, 2H), 7.94 (t, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 6.39 (d, 1H) , 6.25 (t, 1H), 6.095 (t, 1H) , 6.06 (d, 1H) , 2.71-2.62 (m, 1H) , 2.62-2.5 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H) , 2.15-2.06 (m, 1H) , 1.62- 1.49 (m, 2H) , 1.33-1.11 (m, 2H) .
[Ru (p-cimeno) (Azpy-NMe2N02) I] PF6 (20) Se disuelve el dimero [Rul2 (p-cimeno) ] 2 (12.5 mg, 0.025 mmoles) en 10 mi de metanol y se calienta a aproximadamente 313°K hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas N, N-dimetil-4- (2-piridilazo) -1-nitroanilina (6) (13.4 mg, 0.05 mmoles) disuelto en 5 mi de metanol y la solución cambia de inmediato de café a rosa brillante. La solución se agita a temperatura ambiente durante tres horas y después se somete a reflujo durante 1 hora. La solución se enfria a temperatura ambiente, se separa por filtración y el volumen del solvente se reduce a aproximadamente 5 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 {40 mg, 0.25 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Un producto microcristalino negro precipitado y este se separa por filtración y se lava con éter. Rendimiento: 17.6 mg, RMN 1H (DMSO-d6) 9.66 (s, 1H) , 8.27 (d, 2H), 8.46-8.36 (m, 2H) , 7.88 (t, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 6.32 (s, 6H) , 3.17 (s, 6H) .
[Ru (-p-cimeno) (4-fenol-azopiridina) I] PF6 (21) El dimero [Rul2 (p-cimeno) ] 2 (100 mg, 0.1 mmoles) se disuelve en 50 mi de metanol y se calienta ligeramente a aproximadamente 40°C hasta que la solución se vuelve clara. Se agregan a gotas 4-fenolazolpiridina (2) (40.8 mg, 0.2 mmoles) disuelto en 10 mi de metanol y la solución gradualmente cambia de café a café intenso/amarillo. La solución se enfria a temperatura ambiente, se agita durante tres horas, se filtra y el volumen se reduce a aproximadamente 10 mi en un evaporador giratorio. Después se agrega NH4PF6 (160 mg, 0.1 mmoles) y la solución se coloca en un congelador durante la noche. Después de la filtración se obtienen microcristales negros del producto. Rendimiento: 12 mg. RMN XH (DMSO-d6 (d, 1H) , 8.78-8.65 (m, 3H) , 8.07 (t, 1H) , 7.37 (d, 2H) , 6.83 (d, 1H), 6.64-6.51 (m, 3H) , 3.18 (septeto, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 1.53 (dd, 6H) . ESI-E m/z 562.2 (M+) . [ ( 6-C6H5OCH2CH2OH) Ru (azpy-NMe2) I] I (22) Se disuelve el dimero [( 6-C6H5OCH2CH2OH) Rul2] 2 (121 mg, 0.12 mmoles) en 50 mi de metanol y se deja en agitación durante 30 minutos. Se agrega a gotas Azpy-NMe2 (54 mg, 0.24 mmoles) disuelto en 20 mi de metanol y la solución de inmediato cambia a rojo profundo. La solución gradualmente cambia a púrpura y después a azul. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante tres horas. La solución se filtra y el volumen se reduce a 5 mi por separación de metanol en un evaporador giratorio. La solución se coloca en el congelador durante 1 hora y el filtrado color bronce resultante se filtra y se lava con dietiléter. El producto se seca durante la noche al vacio. Rendimiento: 93.9 mg. R N XH (DMS0-d6 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (t, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 6.35 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 6.20 (d, 1H) , 6.05 (d, 1H) , 5.0 (t, 1H) , 4.15-3.95 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.25 (s, 6H) .
[Cl (ii -p-cym) RuLBRu (?6-?-???a) Cl] (PF6) 2 (23) Se agrega a gotas el ligando de bisazopiridina dinucleasa apropiado (25 mg, 0.065 mmoles) disuelto en 10 mi de metanol a una solución del dimero de rutenio [ ( 6-p-cimeno) RuCl2] 2 (40 mg, 0.065 mmoles) en 20 mi de metanol. La solución de inmediato cambia de color de rojo a azul mientras se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de argón protegida de la luz. Después de agitar durante 2 horas el volumen del solvente se reduce y se agrega H4PF6 (107 mg, 0.65 moles). El precipitado microcristalino azul obtenido después del almacenamiento en un congelador durante la noche, se separa por filtración, se lava con dietiléter y se seca durante la noche al vacío. Rendimiento: 64 mg (74%) (Encontrado: C, 38.24; H, 2.48; N, 8.00. Calculado para RU2CI2C42H45 7P2F12 : C, 41.66; H, 3.75; N, 8.10) RMN XH (metanol-d4 8.45 (t, 2H), 8.35 (d, 4H) , 7.85 (t, 2H) , 7.65 (d, 4H) , 6.30 (d, 4H) , 6.10 (m, 4H) , 2.55 (septeto, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 1.00 (m, 12H) . ESI EM: Calculado para Ru2C42H45N7Cl22+ [ 2+] m/z 460.3, encontrado 459.7.
Análisis de compuestos Espect oscopia ultravioleta y visible (UV-Vis) Se utiliza un espectrofotómetro Perkin-Elmer Lambda-16 UV-Vis con cubetas de cuarzo de longitud de trayectoria de 1 cm (0.5 mi) y un controlador de temperatura PTP1 Peltier. Los espectros se registran a 25°C para soluciones acuosas de 800-200 nm. Los espectros se procesan utilizando el software UVWinlab para Windows 95.
Química de solución acuosa: El complejo se disuelve en H20/D20, se toma el pH, y los espectros RMN se registran a intervalos de tiempo uniforme a una temperatura fija utilizando el programa de experimento cinético multi-zg. Después de adquisición, se realiza espectrometría de masas por electroaspersion en una porción de la solución RMN.
Estudios de Citotoxicidad Se prueban los compuestos para determinar actividad de crecimiento inhibidora contra las lineas de células cancerosas A2780 y A549. Cada medicamento se prueba para determinar actividad a seis concentraciones diferentes se prueba por triplicado, en relación a un control de cisplatino . La linea de células cancerosas A2780 se mantiene en crecimiento de las células en medio RPMI suplementado con suero bovino fetal 5%, 1% de penicilina/estreptomicina y L-glutamina 2 mM. Las células se dividen cuando aproximadamente 70-80% de la confluencia se ha alcanzado utilizando 0.25% de tripsina/EDTA. Las células se mantienen incubadas a 37 °C, C02 5% y alta humedad. La linea de células de cáncer A549 se mantiene en crecimiento de células en medio DMEM suplementado con suero bovino fetal 10%, 1% de penicilina/estreptomicina y L-glutamina 2 mM. Las células se dividen cuando se ha alcanzado aproximadamente 70-80% de confluencia utilizando 0.25% de tripsina/EDTA. Las células se mantienen incubadas a 37 °C, C02 5% y alta humedad. Las células de cáncer A2780 se siembran en placas a 50,000 células/pozo (+10%) en el día uno. Las células de cáncer A549 se siembran en placas a 20,000 células/pozo (+10%) en el día dos. En el día tres el compuesto de prueba se disuelve en DMSO para proporcionar una solución concentrada de 20 mM y se llevan a cabo diluciones seriadas en DMSO para proporcionar concentraciones de medicamento de DMSO de 10 mM, 2 mM, 1 mM, 0.2 mM y 0.02 mM. Esto se agrega a los pozos para proporcionar seis concentraciones de prueba y una concentración final de DMSO como 0.5% (v/v) con un volumen total de medicamentos y medio que es de 200 y posteriormente, después de separar el medicamento se suministra medio fresco y las células se incuban durante 96 horas como tiempo de recuperación. La biomasa remanente se calcula por el análisis de sulforodamina B. Las células después se fijan utilizando 50 de TCA (p/v) y se icuban a 4°C durante 1 hora. La biomasa se tiñe con 100 colorante se solubiliza con amortiguador Tris y se lee la absorbancia utilizando un lector de microplaca BMG Fluostar a 595 nm. Una corrección de valor inicial a 690 nm se resta de los valores. La absorbancia para una supervivencia celular de 100% se basa en la absorbancia promedio para la valores CI50 se calculan utilizando XL-Fit Versión 4.0.
Resultados Espectroscopia ultravioleta y visible (UV-Vis) Tabla 1 Se sigue la química de solución por RMN 1H, menos que se establezca de otra manera.
Química de Solución Acuosa [Ru (p-bip) (2-fenil-azo-piridina) I] PFg Condiciones: 100 µ?, D20 95%, MeOD 5%, pH = 7, 37 °C durante 24 horas. Este experimento se diseña para imitar las condiciones de prueba de la célula del complejo 7. No se presenta hidrólisis durante las 24 horas, aunque hubo una pequeña pérdida (aproximadamente 5%) del areno del complej o .
[Ru (p-cimeno) (Azpy-NMe2) I] PF6 (8) Condiciones: Solución saturada (filtrada) H20 90%/D2O 10%, pH = 7.2, 25°C durante 24 horas. No se produjo cambio durante 24 horas a 25°C, indicando que el complejo permanece como el complejo de yoduro de areno y rutenio(II) intacto. Condiciones: 100 µ?, D20 99.5%, DMSO 0.5%, NaCl 115 mM, pH = 7.5, 37°C durante 24 horas. Este experimento se diseña para imitar las condiciones de prueba celulares del complejo 8. No se presentó cambio durante las 24 horas indicando que el complejo permanece como el complejo de yoduro de rutenio(II) y areno intacto.
[Ru (bifenilo) (A?py-NMe2) Cl] PF6 (9) Condiciones: Solución saturada (filtrada) en D20 100%, 25°C durante 25 horas.
El espectro se registra cada 2 horas durante un periodo de tiempo de 25 horas. No se producen cambios en el espectro con el tiempo. Condiciones: ???µ?, 99.5% D20, DMSO 0.5%, NaCl 115 mM, 37°C durante 25 horas. Este experimento se diseña para imitar las condiciones de prueba de célula del complejo. Cualquier hidrólisis posible se suprime por el alto contenido de sal y la pérdida de areno se ha producido durante aproximadamente 40% de la. solución después de 24 horas aproximadamente 50% de la solución existe como el complejo de cloro intacto. El 1H 2D TOCSY del complejo 9 después de 24 horas se muestra en la figura 1, en donde la especie a es el complejo de cloruro intacto y la especie b es el ambiente para el ligando después de la pérdida de areno y la especie c es bifenilo libre. Condiciones : H20 90%/D2O 10% para proporcionar una concentración de aproximadamente 100 µ?, pH 6.42 inicial a 310°K. Se registraron espectros cada hora durante 24 h. Después de 24 h la especificación es 24% de catión intacto, 9% de hidrólisis y 67% de pérdida de areno. La extinción del catión intacto en solución parece seguir una cinética de pseudo primer orden para proporcionar una semivida de descomposición de 20.27 horas.
[Ru (bifenilo) (Azpy-NMe2) I] PF6 (10) Condiciones: Solución saturada, H20 90%/D2O 10%, 37 °C durante 24 horas. No se produjo cambio durante 24 horas a 37 °C, lo que indica que el complejo permanece como un complejo de yoduro de areno y rutenio(II) intacto.
[Ru (p-cimeno) (4-fenolazopiridina)Cl]PF6 (11) Condiciones: 100 µ?, H20 90%/D2O 10%, pH = aproximadamente 5.8, 25°C y 37°C, durante 24 horas. A 25°C después de 24 horas, SD010 existe al 69% de la forma cloro inicial (confirmado por EM m/z = 470.12, calculado, m/z = 470.06), 10% como el producto hidrolizado (confirmado por la adición de exceso de NaCl para proporcionar 100 mM) y 20 % como el complejo después de la pérdida de areno. A 37 °C después de 24 horas únicamente 32% existe como el complejo cloro inicial, 31% se ha hidrolizado y 36% es areno menos. La extinción del catión intacto en solución a 310°K parece seguir una cinética de pseudo primer orden para proporcionar una semivida de descomposición de 21.03 h.
[Ru (bifenilo) (4-fenolazopiridina) Cl] PF6 (12) Condiciones : H20 90%/D2O 10% para proporcionar una concentración de aproximadamente 100 µ?, pH inicial de 5.46 a 310°K. Los espectros se registran cada hora durante 24 horas. Después de 24 horas la determinación de especies es 31% de catión intacto, 5% de hidrólisis y 64% de pérdida de areno. La extinción del catión intacto en solución parece seguir la cinética de pseudo primer orden para proporcionar una vida media de descomposición de 13.05 horas.
[Ru (bifenilo) (4-fenolazopiridina) I] PF6 (13) Condiciones : Solución saturada, H20 90%/D2O 10%, 37 °C durante 24 horas No se produjo cambio durante 24 horas a 37°C, lo que indica que el complejo permanece como el complejo de yoduro de areno y rutenio(II) intacto. Condiciones, 50 µ , H20 95%, MeOH 5%, pH 2.25 El cambio en la absorbancia a 620 nm es seguido en tiempo por espectroscopia UV-Vis. La extinción parece seguir una cinética de pseudo primer orden para proporcionar una semi vida para hidrólisis de 2.14 h.
[Ru (p-cimeno) (3(5) (4-dímetilaminofenilazo) -p-L-L d ¿u±j uxj cr 6 \ ¾l Condiciones: 100 µ?, H20 90%/D2O 10%, pH = aproximadamente 5, 25°C y 37 °C durante 24 horas.
Inicialmente (tiempo = 40 min) a 25°C existen dos conjuntos de picos que corresponden a las especies cloruro y especies agua (proporción aproximadamente 60%: 40%). Después de 24 horas el complejo existe por completo en forma acuosa (se realiza EM en la solución y no se detecta pico que corresponda a la especie cloruro intacta) . La presencia de la especie acuosa se confirma al agregar exceso de NaCl para proporcionar una solución 100 nM y al observar los picos debido a la disminución de agua y los picos debido a las especies cloruro que surgen. A 37 °C el curso de la reacción es el mismo. Condiciones: 50 µ , H20 95%, MeOH 5%, pH 2.27. El cambio en la absorbancia a 620 nm es seguido en tiempo por espectroscopia UV-Vis. La extinción parece seguir una cinética de pseudo primer orden para proporcionar una semi vida para hidrólisis de 2.09 h.
[Ru (bifenilo) (3(5) (4-dimetilaminofenilazo)-pirazol) Cl] PF6 (15) Condiciones: 100 µ , D20 99.5%, DMSO 0.5%, NaCl 115 mM, pH = 7.35, 37°C durante 24 horas. Este experimento se diseña para imitar las condiciones de prueba de célula del complejo. El pK inicialmente es de 6.4 pero se ajusta a 7.35 antes de inbcubación a 37°C. Cualquier hidrólisis posible se suprime por el elevado contenido de sal. Existen picos mayores que corresponden al bifenilo libre.
[Ru (benceno) (3(5) (4-dimetilaminofenilazo)-pirazol) Cl] PF6 (17) Condiciones: solución saturada, H20 90%/D2O 10%, pH = aproximadamente 4.5, 25°C durante 24 horas Inicialmente (tiempo = 45 min) aproximadamente 77% del complejo de cloruro intacto permanecen. Después de 24 horas aproximadamente 60% del complejo 17 existe como el complejo de cloruro intacto y 40% se ha hidrolizado (al confirmar al agregar un exceso (no definido) de NaCl y al observar que desaparece el pico de agua. Condiciones, 50 µ?, H20 95%, MeOH 5%, pH 2.30. El cambio en la absorbancia a 620 nm es seguido en tiempo por espectroscopia UV-Vis. La extinción parece seguir una cinética de pseudo primer orden para proporcionar una semi vida para hidrólisis de 2.67 h.
[Ru(THN) (4-fenolazopiridina) Cl] PF6 (19) Condiciones : Solución saturada, H20 90%/D2O 10%, pH = aproximadamente 5,8, 25°C durante 24 horas. Después de 24 horas a 25°C la solución muestra dos conjuntos de picos, especies de cloruro intactas y especies hidrolizadas (que constituyen 87% y 13%, respectivamente) . Se confirma la hidrólisis al agregar exceso (no definida) de NaCl y al observar los picos asignados al complejo de agua los cuales desaparecen .
[Ru (p-cimeno) (4-fenolazopiridina) I] PF6 (21) Condiciones: 100 µ , H20 90%/D2O 10%, pH = aproximadamente 6.5, 37 °C durante 24 horas. No se produce cambio durante 24 horas a 37 °C, lo que indica que el complejo permanece como un complejo de yoduro de areno y rutenio (II) intacto Ci totoxicidad Análisis Adicional de los Compuestos Química de Solución Las soluciones de cuatro complejos de rutenio (8, 10, 13 y 21) en eOD se diluyen en amortiguador fosfato 10 m /D20 para proporcionar una concentración final rutenio 10 µ (D20 95%, MeOD 5%) y los espectros de RMN se registran a 310°K inicialmente (tiempo aproximadamente 15 minutos) y después de 24 horas. El pH* de las muestras es 7.35 (8), 7.40 (10), 7.31 (13) y 7.38 (21). Las muestras se mantienen en un baño maria a 310°K entre adquisiciones. Después de 24 horas se realiza ESI-EM en las muestras. Se seleccionan estas condiciones para imitar el pH, la concentración, el tiempo de exposición y la temperatura para las pruebas biológicas de las células. No se produjeron picos/desplazamientos de picos en los espectros sobre 24 horas, lo que sugiere que no se produce hidrólisis; esta hipótesis se confirma al realizar ESI-EM en las soluciones de RMN en donde únicamente una masa que corresponda al catión intacto se observó (8 m/Z 588.75 (M+) , 10 m/Z 608.71 (M+), 13 m/Z 581.65 (M+) , 21 m/Z 561.70 (M+) .
Electroquímica y Voltametría Cíclica Se realizaron estudios electroquímicos con el programa General Purpose Electrochemical System (GPES) Versión 4.5 conectado a un sistema Autolab que contiene un potenciostato PSTAT20. La totalidad de las técnicas electroquímicas utilizan una configuración de tres electrodos. El electrodo de referencia utilizado es Ag/AgCl en una solución de [TBA] [BF4] 0.1 M en D F contra la cual se mide para el par ferrocinio/ferroceno el cual es de +0.55 V. Los electrodos de trabajo y contrario son un microdisco de platino (0.5 mm de diámetro) y un cable de platino de área de superficie grande, respectivamente. Se realizan experimentos coulométricos en una celda tipo H convencional utilizando electrodos de área de superficie grande de Pt de trabajo y contrario. Todas las soluciones se purgan en nitrógeno seco antes del estudio electroquímico. Las reducciones electroquímicas de la totalidad de los seis complejos de rutenio se estudian por voltametría cíclica en DMF. Las características principales observadas son las siguientes: Todos los complejos mostraron dos reducciones electroquímicas, la primera se produce a aproximadamente -0.2 a -0.4 V (13 -0.26 V, 21-0.33 V, 10-0.36 V, 8 -0.40 V) y la segunda cerca de -2 V, la cual no se caracteriza más debido a que está cercana al límite de solvente y se considera como inaccesible biológicamente de cualquier manera. Los complejos se reducen a un potencial más positivo dado que el areno se cambia de p-cimeno a bifenilo y co o el ligando azo quelante se cambia de azpy-NMe2 a azpy-OH. En el caso de bifenilo, la primera reducción es esencialmente irreversible (no se observa pico de retorno) y el complejo experimenta una reacción tipo EC (electroquímica-química) en donde aparece un pico nuevo en el barrido de retorno que es el producto "hijo" reoxidado. El mismo tipo de reacción de tipo EC se produce para los complejos de p-cimeno excepto que existe cierto grado de reversibilidad (casi reversible) para la reacción de reducción inicial. Estos resultados muestran que los complejos pueden reducirse electroquímicamente a potenciales biológicamente relevantes .
Reacciones con Ascorbato Inicialmente la reacción del complejo 8 y 5 equivalentes de ascorbato en solución amortiguadora de fosfato 10 mM (pH 7.35) a 310°K se investigó por espectroscopia UV-Vis durante 4 horas en donde la disminución en intensidad de la banda de rutenio-fenilazopiridina MLCT y la presencia de un punto isobéstico (a aproximadamente 520 nm) sugiere una reacción en una sola etapa a partir del material inicial al producto reducido (figura 2) . La misma reacción es seguida por RMN 1H en amortiguador fosfato 10 mM/D20 (pH 7.30) y la desaparición de todos los picos de protones sugiere que se produce una reducción de un electrón (es decir, que va de las especies activas RMN diamagnética a especies inactivas en RMN paramagnéticas, figura 3 - a: 8; b: 8 + 5 equivalentes, ascorbato después de 5 minutos y 47 segundos; c - 1: cada 30 minutos después; m: después de 24 horas) . Los complejos 10, 13 y 21 se redujeron de manera similar. Estos resultados muestran que los reductores biológicos pueden reducir compuestos de la presente invención.
Detección de Especies de Oxígeno Reactivas (ROS) en células cancerosas A549 se puede detectar la generación de ROS dentro de células vivas utilizando la sonda molecular DCFH-DA. Esta sonda cruza la membrana en las células en donde se hidroliza a DCFH. En presencia de ROS, se oxida a DCF, altamente fluorescente. Se siembran en placa células cancerosas A549 a una densidad de 20,000 células por pozo en placas de 96 pozos negras y se incuban a 310°K, C02 5%, y alta humedad durante 24 horas. Las células se cargan con DCFH- 2 5% y alta humedad durante 30 minutos. La sonda se separa y las células se lavan dos veces con (200 células después se mantienen en solución salina balanceada de Hanks (HBSS) y los compuestos de rutenio se diluyen con agrega peróxido de hidrógeno 25 y se lee la fluorescencia cada 200 segundos durante un periodo de 6.5 horas a 310°K por excitación a 480 + 10 nm y una emisión a 538 + 15 nm en un lector de placa fluostar BMG. El experimento de curso en tiempo se realiza siguiendo cualquier incremento en fluorescencia sobre 6.5 horas después de la adición de los compuestos de rutenio a celdas precargadas con DFCH-DA. Esto permite la evaluación de la generación (en caso de que se produzca) de ROS debido a cualquier reducción de rutenio dentro de las células. Los compuestos seleccionados en este turno son 8, 10, 13 y 21 asi como los RMN175, un compuesto el cual se considera que ejerce su efecto citotóxico a partir de unión a ADN y no a través de generación de ROS.
La figura 4 muestra el incremento en la fluorescencia detectada con respecto al tiempo. Todos los compuestos 8, 10, 13 y 21 provocan un incremento en la fluorescencia de DCF detectada con el tiempo, y en un grado mucho mayor que el control de peróxido de hidrógeno. Esto indica que estos compuestos generan ROS dentro de las células cancerosas A549. En contraste RM175 no provoca un incremento en la fluorescencia de DCF por encima del valor inicial lo cual muestra que este compuesto no genera ROS.
Viabilidad Celular después incremento de las concentraciones de tiol Se determina la viabilidad celular en la linea de células cancerosas A549 después de que las células se preincuban con NAC 5 mM, para incrementar las concentraciones de tiol intracelulares . La figura 5 muestra la viabilidad celular para los cuatro compuestos de rutenio después de 24 horas de incubación con el medicamento (1 - - - control CDDP) y un tiempo de recuperación de 96 horas a concentraciones seleccionadas tanto de células no tratadas (barras más claras) como de células pretratadas con NAC 5 mM durante dos horas (barras más oscuras) . En todos los casos existe una mayor supervivencia celular para las células que tienen concentraciones aumentadas de tiol. Este implica que ROS está involucrado en la muerte celular.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I) o un solvato o un precursor del mismo, en donde: R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, halo, éster, amido, acilo, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo, amino o R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos forman un grupo carbociclico o saturado o insaturado que contiene hasta 3 anillos carbociclicos o heterociclicos con 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbociclico o heterociclico puede estar fusionado a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos adicionales, X es halo o un ligando donador neutro o cargado negativamente 0, N o S, Y es un contraión, m es 0 ó 1, q es 1, 2 ó 3, A es ya sea: (i) <Ru) -NRN1RN2-RN3" <N) , en donde RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y RN3 es alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; o (ii) un anillo aromático de 5 a 6 átomos de carbono que contiene nitrógeno en donde el átomo de nitrógeno en el anillo se une al átomo de rutenio y el anillo también se une al nitrógeno azo, ya sea por medio de un enlace sencillo, en donde el enlace está al anillo o bien por un grupo -CH2-, en donde la unión está en posición B es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono o arilo de 5 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (I) opcionalmente está en forma de un dimero en el cual: (a) el grupo B de cada porción está unido a través de un grupo enlazante el cual es un enlace sencillo, -0-, -NH-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o arileno de 5 a 20 átomos de carbono; (b) un grupo sirve como el grupo B para ambas porciones, o (c) R1 en cada porción juntos forman un grupo enlazante el cual es un enlace único, -0-, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o arileno de 5 a 20 átomos de carbono. 2. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde A es un anillo aromático que contiene nitrógeno, en donde el átomo de nitrógeno en el anillo está unido al átomo de rutenio, y el anillo se une adicionalmente al nitrógeno azo por un enlace sencillo grupo -CH2- 3. Compuesto como se describe en la reivindicación 2, en donde A está unido al nitrógeno azo de nitrógeno en el anillo. 4. Compuesto como se describe en la reivindicación 3, en donde A es un anillo piridina o pirazol . 5. Compuesto como se describe en la reivindicación 4, en donde A está no sustituido. 6. Compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde B es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de -0R01, - RN1RN2, - 02, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -arilo de 5 a 20 átomos de carbono en donde R01 en RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. 7. Compuesto como se describe en la reivindicación 6, en donde B es fenilo no sustituido. 8. Compuesto como se describe en la reivindicación 6, en donde B es para-dimetilaminofenilo o p-hidroxifenilo . 9. Compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es halo. 10. Compuesto como se describe en la reivindicación 9, en donde X es cloro o yodo. 11. Compuesto como se describe en una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos forman un grupo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado que contiene anillos carbociclicos o heterociclicos de hasta 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbociclico o heterociclico puede estar fusionado a uno o más anillos carbociclicos o heterociclicos adicionales. 12. Compuesto como se describe en la reivindicación 11, en donde R3, R4, R5 y R6 son H. 13. Compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, halo, éster, amido, acilo, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo y amino. 14. Compuesto como se describe en la reivindicación 13, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H y alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. 15. Compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en donde por lo menos cuatro de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno. 16. Composición que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en un método de terapia . 18. Uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 19. Método de tratamiento de- un sujeto que sufre de cáncer, que comprende administrar ha dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2005512C2 (en) * 2010-10-14 2012-04-17 Univ Leiden Metal complex and use as multi-electron catalyst.
WO2013070988A2 (en) * 2011-11-09 2013-05-16 Niiki Pharma Inc. Method of treating osteosarcoma
US9751081B2 (en) 2014-12-01 2017-09-05 Clemson University Self-regenerating antioxidant catalysts and methods of using the same
CN107427593A (zh) * 2015-02-04 2017-12-01 尤法玛有限公司 与胃泌素结合的钌和铟
CN106478734B (zh) * 2016-10-18 2018-10-30 浙江大学 一种具有抗癌活性的吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物及其制备方法和应用
US10053480B1 (en) 2017-10-11 2018-08-21 King Saud University Anti-quorum and DNA cleaving agent
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
GB201903546D0 (en) * 2019-03-15 2019-05-01 Ldn Pharma Ltd Cancer treatment
CN114933622B (zh) * 2022-04-08 2023-01-20 安徽泽升科技有限公司 一种糖苷钌化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936624B2 (en) * 1991-04-27 2005-08-30 Nihon Bayer Agrochem K.K. Agents for preserving technical materials against insects
ATE303393T1 (de) * 1999-10-27 2005-09-15 Univ Court The University Of E Halbsandwich ruthenium(ii)-verbindungen mit einem stickstoff-haltigen liganden zur krebstherapie
GB0016052D0 (en) * 2000-06-30 2000-08-23 Univ Edinburgh Ruthenium (II) compounds
GB0215526D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Univ Edinburgh Anticancer compounds
KR20060023526A (ko) * 2003-04-30 2006-03-14 유니버시티 오브 코트 오브 더 유니버시티 오브 에딘버그 종양 치료를 위한 루테늄〔ｉｉ〕 착물
GB0418613D0 (en) * 2004-08-20 2004-09-22 Pugh Rhoderick Internet security system

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