MX2008011354A

MX2008011354A - Combinaciones farmaceuticas de inhibidores de proteasa del virus de hepatitis c y del sitio interno de entrada ribosomal del virus de hepatitis c.

Info

Publication number: MX2008011354A
Application number: MX2008011354A
Authority: MX
Inventors: Gary Mitchell Karp; Frederick C Lahser
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-03-03
Filing date: 2007-02-23
Publication date: 2008-09-15
Also published as: WO2007106317A3; JP2009528353A; CA2644389A1; US20090220457A1; WO2007106317A2; EP1998765A2

Abstract

Se describen medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones de: (a) al menos un inhibidor de IRES del HCV; y (b) al menos un inhibidor de proteasa del HCV; y opcionalmente (c) al menos uno otro agente terapéutico; para una administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con el HCV en un sujeto que lo necesita.

Description

COMBINACIONES FARMACEUTICAS DE INHIBIDORES DE PROTEASA DEL VIRUS DE HEPATITIS C Y DEL SITIO INTERNO DE ENTRADA RIBOSOMAL DEL VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, de manera separada o en conjunto; (a) al menos un inhibidor del sitio interno de entrada de ribosoma (IRES) del virus de hepatitis C (HCV); (b) al menos un inhibidor de proteasa del HCV; y opcionalmente (c) al menos uno otro agente terapéutico; para una administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con el HCV en un sujeto que lo necesita.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La citación o referencia a cualquier solicitud o publicación en esta sección o cualquier sección de esta solicitud no es una admisión de que dicho documento es disponible como técnica previa a la presente invención. El HCV se ha implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción de carcinoma hepatocelular. La prognosis de pacientes que padecen de infección del HCV es actualmente deficiente. La infección de HCV es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la carencia de inmunidad o remisión asociada con infección de HCV. Los datos actuales indican un índice de supervivencia menor del 50% cuatro años después de una diagnosis de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resecable localizado tienen un índice de supervivencia de cinco años de 10-30%, mientras aquellos con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen un índice de supervivencia de cinco años de menos de 1 %. Las terapias actuales para HCV incluyen interferón- (INFa) y la terapia de combinación con ribavirin e interferón. Ver, por ejemplo, Berenguer y Wright, Proc Assoc Am Physicians, 110(2):98-1 12 (1998). Estas terapias sufren de una tasa de respuesta sostenida baja y efectos secundarios frecuentes. Ver, por ejemplo, Hoofnagle y di Bisceglie, N Engl J Med, 336(5):347-356 (1997). En la actualidad, no hay vacuna disponible para la infección de HCV. El HCV es un virus de ARN de doble cadena (+)-sentido que se ha implicado como el agente causante principal en la hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente en NANBH asociado con la sangre (BB-NANBH) (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 89/04669 y Publicación de Solicitud de Patente Europea No. EP 381 216). NANBH se debe distinguir de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus, tales como virus de hepatitis A (HAV), virus de hepatitis B (HBV), virus de hepatitis delta (HDV), citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedad hepática tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, una proteasa del HCV (NS3) necesaria para el procesamiento polipeptídico y replicacion viral se ha identificado, clonado y expresado (ver, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,712,145). La traducción del genoma de ARN del HCV produce una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos que contiene, del amino terminal al carboxi terminal, una proteína nucleocápsida (C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma HCV, y tiene dos distintos dominios: (a) un dominio de serina proteasa que consiste de aproximadamente 200 aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio ATPasa dependiente de ARN en el C-terminal de la proteína. La proteasa de NS3 se considera un miembro de la familia quimotripsina debido a las similitudes en la secuencia de proteína, estructura tridimensional global y mecanismo de catálisis. Otras enzimas tipo quimotripsina son elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, urocinasa, tPA y PSA. La proteasa serina NS3 de HCV es responsable de proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y de este es responsable de la generación de cinco proteínas virales durante la replicacion viral. Esto hace de la proteasa serina NS3 del HCV un objetivo atractivo para la quimioterapia anti-viral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad de proteasa serina de NS3. La auto-escisión de la unión NS3/NS4a por la proteasa serina NS3/NS4a ocurre de manera intramolecular (es decir, cis) mientras los otros sitios de escisión se procesan de manera intermolecular (es decir, trans). El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa del HCV revela la presencia de cisteína en P1 y serina en P1 ' y que estos residuos se conservan estrictamente en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1 '. La sustitución Cys?Thr en NS3/NS4a se postula para contar para el requerimiento de procesamiento cis más que trans en esta unión. Ver, por ejemplo, Pizzi et al., Proc Nati Acad Sci (USA), 91 (3):888-892 (1994), Failla et al., Fold Des, 1 (1 ):35-42 (1996), Wang er a/., J Virol, 78(2):700-709 (2004). El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante de mutagénesis que los otros sitios. Ver, por ejemplo, Kolykhalov et al., J Virol, 68(11):7525-7533 (1994). También se ha encontrado que los residuos ácidos en la región corrientes arriba del sitio de escisión son requeridos para una escisión eficiente. Ver, por ejemplo, Komoda et al., J Virol, 68(11):7351 -7357 ( 994). Los inhibidores de proteasa de HCV que se han reportado incluyen antioxidantes (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181 ), ciertos péptidos y análogos de péptido (ver, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et al., Biochemistry, 36(31 ):9340-9348 (1997), Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998), Llinás-Brunet et al., Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998)), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglin c (Martin et al., Biochemistry, 37(33): 1 1459-1 1468 (1998), afinidad de los inhibidores seleccionados de inhibidor tripsina secretoria pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios mini-cuerpo (MBip) (Dimasi et al., J Virol, 71 (10):7461 -7469 (1997)), CVHE2 (un fragmento anticuerpo de dominio variable "camelizado") (Martin et al., Protein Eng, 10(5):607-614 (1997), y a1 -antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997)). También se hace referencia a las publicaciones PCT, No. WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). Una ribozima designada para destruir selectivamente ARN del HCV recientemente se ha descrito (ver, BioWorId Today, 9(217):4 (10 de noviembre de 1998)) también. Las siguientes patentes de E.U.A. y solicitudes de patente describen varios tipos de péptidos y/o otros compuestos como inhibidores de proteasa serina NS-3 de HCV: USP 6,846,802; USP 6,914,122; USP 6,838,475; USP 6,800,434; US2002/0160962; US2004/02541 17; WO03/062265; USP 6,838,466; US2005/0272663; US2006/0025441 ; US2005/0153900; US2005/0 64921 ; US2005/0267043; US2005/0288233; US2005/0245458; US2005/0222047; WO2005/08773 ; US2005/019730 ; US2005/0209164; y US2006/0046956. Un IRES es una secuencia de nucleótidos que permite la traducción de iniciación en la parte media de un ARN mensajero (ARNm) como parte del procedimiento mayor de síntesis de proteínas. IRES se reconoce por el complejo de pre-iniciación 40S e imita la estructura de extremo 5' que generalmente se requiere en eucariotas para el montaje del complejo de iniciación. IRES se localiza en la 5'UTR de virus de ARN y permite la traducción del ARN de una manera independíente del extremo. IRES relacionada con HCV une directamente la subunidad ribosomal 40S de tal manera que sus codones iniciadores se localizan en el sitio P ribosomal sin la exploración del ARNm. Estos IRES no requieren factores de iniciación eucarióticas elF1 , 1 A, 4A, 4B, y 4F. El IRES es parte de HCV que se encuentra en diferentes genotipos. Es una parte esencial del proceso de replícacíón para el virus. Se piensa que un inhibidor de IRES disminuirá la producción del virus. De este modo, la IRES de HCV conservada es un objetivo probable para la intervención terapéutica efectiva, ver, por ejemplo, McCaffrey et al., Hepatology, 38(2):503-508 (2003) y referencias citadas aquí. McCaffrey et al. supra también describen un inhibidor antí-sentido morfolino adecuado para el direccionamiento de IRES de HCV. Los documentos U.S. 6,908,901 (Boehringer Ingelheim) y US20060046965 A1 (Boehringer Ingelheim) describen ciertos péptidos y análogos de péptido de inhibidor de proteasa NS3 de HCV, respectivamente. La combinación de estos análogos con un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida del HCV incluyendo dichos inhibidores de polimerasa de HCV, helicasa NS3, proteasa N2/3 o inhibidores de IRES así como inhibidores de HIV y HBV generalmente se describe aunque no se mencionan inhibidores específicos de IRES, mucho menos descritos. Permanece aún la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección de HCV para tratar, prevenir o mejorar de uno o más síntomas de hepatitis C, métodos para la modulación de la actividad de proteasas serina, particularmente la proteasa serina NS3/NS4a de HCV, y de métodos para la modulación del procesamiento del polipéptido HCV. Es deseable modificar el comportamiento farmacocinético de tratamientos de HCV para incrementar la eficacia y duración de acción de los mismos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, de manera separada o en conjunto: (a) al menos un agente anti-HCV que es un indol (por ejemplo, como se describe en WO 2006/019831) o una tienopiridina (por ejemplo, como se describe en WO 2006/019832); y (b) al menos un inhibidor de proteasa del HCV que es un compuesto de fórmula I a XXVI detallado posteriormente, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita. En una modalidad preferida, al menos un agente anti-HCV es: PS 102320 (a/k/a SCH 1385147), PS 102123 (a/k/a SCH 1383646), PS 102283 (a/k/a SCH 1385145), o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad preferida, al menos un agente anti-HCV es SCH135147, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida todavía, al menos un agente anti- HCV es SCH1385145, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden, de manera separada o junta; (a) al menos un Inhibidor del sitio de interno de entrada de ribosoma (IRES) del virus de hepatitis C (HCV); y (b) al menos un Inhibidor de proteasa del HCV; para una administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con el HCV en un sujeto que lo necesita. De acuerdo a ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el inhibidor IRES de HCV se selecciona de una o más de las familias tienopiridina o indol de compuestos descritos en una o más solicitudes de patente siguientes, la descripción de cada una de las cuales se incorpora aquí en su totalidad para referencia: La familia tienopiridina: Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1/180,779 para Karp et al. publicada como US 2006/0019976 y Publicación de Patente Internacional No. WO 2006/019831 (aquí "WO '831 ); y familia indol: Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1/180,961 para Karp et al. publicada como US 2006/0223863 y Publicación de Patente Internacional No. WO 2006/019832 (aquí "WO '832); Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/331 ,180 presentada el 13 de enero de 2006 para Karp et al.; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/653,435 presentada el 13 de enero de 2007 para Karp et al.; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/653,450 presentada el 16 de enero de 2007 para Karp et al., Solicitud de Patente de E.U.A. No. 60/758,527 presentada el 13 de enero de 2006 para Karp; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/653,436 presentada el 13 de enero de 2007 para Karp; y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/653,448 presentada el 16 de enero de 2007 para Karp. En una modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es PS 102320 (a/k/a SCH 1385147, descrito anteriormente), PS 102123 (a/k/a SCH 1383646, descrito anteriormente), PS 102283 (a/k/a SCH 1385145, descrito anteriormente), o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es SCH135147, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es SCH1385145, o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, al menos un inhibidor de IRES de HCV es Heptazima, I70® (OSI Pharmaceuticals Inc.), o inhibidor de ARN Ribo-Targets. En una modalidad, al menos un inhibidor de IRES de HCV es I70®. En una modalidad, el medicamento comprende adicionalmente al menos uno otro agente terapéutico. En una modalidad preferida, al menos uno otro agente terapéutico es un interferón. En una modalidad, al menos uno otro agente terapéutico es ribavirina, levovirina, VP 50406, ISIS 14803, VX 497, Timosin, Maxamina, o micofenolato mofetil. En una modalidad en donde al menos uno otro agente terapéutico es un interferón, el medicamento comprende adicionalmente ribavirin. En otra modalidad, al menos uno otro agente terapéutico es un interferón y al menos uno otro agente terapéutico es ribavirina, levovirina, VP 50406, ISIS 14803, VX 497, Timosin, Maxamina, o micofenolato mofetil. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de fórmula I a XXVI detallada posteriormente o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV compuesto de fórmula estructural I: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula I: Y se selecciona del grupo que consta de los siguientes radicales: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y se pueda sustituir opcionalmente con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilante, arilalquilo, heteroarilo, 11 alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condición de que X se pueda sustituir opcionalmente adicionalmente con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi, y arilo se pueda sustituir opcionalmente adicionalmente con radicales seleccionados independientemente de X12; R1 es COR5, en donde R5 es COR7 en donde R7 es NHR9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(Rr)]pCOOR11, [CH(R1')]pCONR12R13, [CH(Rr)]pSO2R11, [CH(Rr)]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)R11 , CH(R1')CONHCH(R2)COOR11, CH(Rr)CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2)R\ CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(Rr)CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5') CONR12R13, en donde Rr, R2', R3', R4', R5', R11, R 2, R13, y R' se seleccionan independientemente del grupo que consta de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, NR, S, o SO2; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A se enlaza directamente a L; A es O, CH2, (CHR) p, (CHR-CHR') p, (CRR')P, NR, S, S02 o un enlace; E es CH, N, CR, o un enlace doble hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E se conecta directamente al átomo de carbono en la fórmula I como G se enlaza a: J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)P, o (CRR')p, S02, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y E se enlaza directamente a N mostrada en la fórmula I como se enlaza a J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente con L estando ausente, entonces M se enlaza directamente e independientemente a E, y J se enlaza directamente e independientemente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, NR, S, S02, (CH2)P> (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; alquilo de C Cio; alquenilo de C2-C10; cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo se compone de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo; y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichos radicales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente y adecuadamente químicamente, con dicho término "sustituido" refiriéndose a una sustitución opcional y químicamente adecuada con uno o más radicales seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, hete roe ícl ico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, hidrazida, e hidroxamato; en donde adicionalmente dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclica de cinco o seis miembros con la condición de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclica de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo cíclica en la fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y representa una estructura de anillo cíclica de cinco miembros, entonces dicho anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico.

En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de la fórmula estructural II: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula II: Z es NH; X es un radical alquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquiaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo, con la condición de que X se 12 13 puede sustituir opcionalmente de manera adicional con R o R > XI es H; alquilo de cadena recta de CrC4; alquilo ramificado de C1-C4 o; CH2-arilo (sustituido o no sustituido); 12 R es un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, 12 heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condición de que R se pueda sustituir opcionalmente de manera adicional con R 3. 13 R es un radical hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la condición de que el alquilo, alcoxi, y arilo se pueda sustituir opcionalmente de 1 3 manera adicional con radicales seleccionados independientemente de R . P1 a, P1b, P2, P3, P4, P5, y P6 son independientemente: H; alquilo de cadena recta o ramificada de C-i-do; alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Ci0; cicloalquilo de C3-C8; heterocíclico de C3-C8; (cicloalquil)alquilo o (heterociclil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo se compone de 3 a 8 átomos de carbono, y cero a 6 átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; arilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, en donde dicho alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; en donde dichos radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo; (cicloalquil)alquilo y (heterociclil)alquilo se pueden sustituir opcionalmente con R13, y en donde adicionalmente dicho P1a y P1 b se pueden unir opcionalmente entre sí para formar un anillo espirocíclico o espiroheterocíclico, con dicho anillo espirocíclico o espiroheterocíclico conteniendo cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, y se puede sustituir opcionalmente de manera adicional con R13; y P1 ' es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; con la condición de que dicho P1 ' se puede sustituir opcionalmente de manera adicional con R13. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de fórmula estructural III: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula III: G es carbonilo; J y Y pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consta de los radicales: H, alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y se pueda sustituir opcionalmente con X11 o X12; X11 se selecciona del grupo que consta de radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 se pueda sustituir opcionalmente de manera adicional con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi, y arilo se pueden sustituir opcionalmente de manera adicional con radicales seleccionados independientemente de X12; R1 es COR5 o C(OR)2, en donde R5 se selecciona del grupo que consta de H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6 y COR7 en donde R7 se selecciona del grupo que consta de H, OH, OR8, CHR9R10, y NR9R10, en donde R6, R8, R9 y R10 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consta H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, CH(R1 )COOR11, CH(R1 )CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2,)COOR11, CH(R ')CONHCH(R2 )CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')R', CH(R )CONHCH(R ')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1 ')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(R1 )CONHCH(R2,)CONHCH(R3,)CONHCH(R4')COOR11, CH(R1 )CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1 )CONHCH(R2 )CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5 )COOR11, y CH(R1 )CONHCH(R2 )CONHCH(R3')CONHCH(R4,)CONHCH(R5 ) CONR12R13, en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R11, R12, R13, y R' pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de un grupo que consta de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-aril-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, o CH; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=0, C=S, o SO2; y 2 3 4 R, R', R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consta de H; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-Ci0; cicloalquilo de C3-C8¡ heterocicloalquilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxilico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro; átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo (con dichos átomos de de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo de cero a seis); (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo se compone de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichos radicales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente, con dicho término "sustituido" se refiere a sustitución opcional y químicamente adecuada con uno o más radicales seleccionados del grupo que constas de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tío, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamida, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidracida, e hidroxamato. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de fórmula estructural IV: o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula IV: Y se selecciona del grupo que consta de los siguientes radicales: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y se pueda sustituir opcionalmente con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 se pueda sustituir opcionalmente de manera adicional con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi, y arilo se puedan sustituir opcionalmente de manera adicional con radicales seleccionados independientemente de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: en donde k es un número de 0 a 5, que puedan ser los mismos o diferentes, R11 denota sustituyentes opcionales, con cada uno de dichos sustituyentes siendo seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicioalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro, con la condición de que R11 (cuando R11 ? H) se pueda sustituir opcionalmente con X11 o X12; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o S(O2); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, N(R), S, o S(O2); y cuando Q está ausente; M puede estar presente o ausente; cuando Q y M son ausentes, A se enlaza directamente a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), S, S(02) o un enlace; E es CH, N, CR, o un enlace doble hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E se conecta directamente al átomo de carbono en la Fórmula I como G se enlaza a; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR')p, S(02), NH, N(R) u O; y cuando J está ausente, G está presente y E se enlaza directamente a N mostrado en la fórmula I como se enlaza a J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, C(R), O, S o N(R); y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente con L estando ausente, entonces M se enlaza directamente e independientemente a E, y J se enlaza directamente e independientemente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando está presente, M es O, N(R), S, S(02), (CH2)P, (CHR) p (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo seleccionados independientemente del grupo que consta de H; alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-Ci0; cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-C8; alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo se compone de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; en donde dichos radicales alquilo, heteroalaquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente, con dicho término "sustituido" se refiere a sustitución con uno o más radicales que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, hidrazida, e hidroxamato; en donde adicionalmente dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o estructura de anillo cíclico de seis miembros con la condición de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo bicíclíco en la fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo como parte de dicho anillo cíclico de cinco miembros. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de la fórmula estructural V: M' o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde en la fórmula V: (1 ) R1 es -C(0)R5 o -B(OR)2; (2) R5 es H, -OH, -OR8, -NR9R10, -C(O)OR8, -C(O)NR9R1 C2F5, C3F7, -CF2R6, -R6, -C(O)R7 o NR7S02R8; (3) R7 es H, -OH, -OR8, o -CHR9R10; (4) R6, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consta de H: alquilo, alquenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, R14, -CH(Rr)CH(Rr)C(0)OR11, [CH(R1 ')]pC(O)OR11, -[CH(Rr)]pC(O)NR12R13, -[CH(R1 ')] pS(O2)R1 1 , -[CH(R1 ')]pC(O)R11, -[CH(Rr)]pS(O2)NR12R13I CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')(R'), CH(Rr)CH(R1 ')C(O)NR ' R13, -CH(R1')CH(Rr)S(O2)R11, CH(Rr)CH(R1 ')S(O2)NR12R13, -CH(R1 ')CH(R1 )C(O)R11, -[CH(R1')]pCH(OH)R11 , -CH(R1 ')C(0)N(H)CH(R2')C(O)OR11, C(O)N(H)CH(R2')C(O)OR11, C(0)N(H)CH(R ')C(O)R11 , CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2') C(O)NR12R13, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2')R', CH(R ')C(O)N(H)CH(R2')C(0)N(H) CH(R3 )C(O)OR11, CH(R1')C(O)N(H)CH(R2')C(0)CH(R3 )NR12R13, CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2,)C(0)N(H)CH(R3')C(O)NR R13, CH(R1')C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH (R4')C(O)OR11, H(Rr)C(0)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(0)N(H)CH(R4')C(O)NR12R13, CH(Rr)C(O)N(H)CH(R2')C(0)N(H)CH(R3')C(O)N(H)CH(R4')C(O)N(H)CH(R5')C( 0)OR11, y CH(R1 ')C(O)N(H)CH(R2')C(O)N(H)CH(R3 )C(0)N(H)CH(R4')C(0)N(H)CH(R5') C(0)NR R13; en donde Rr, R2', R3', R4', R5 , R11, R12 y R13 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consta de: H, halógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenilo, alquinilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, heterocicloalquilo, aril-alquil y heteroaralquilo; o R 2 y R13 se enlazan juntos en donde la combinación es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R14 está presente o no y si esta presente se selecciona del grupo que consta de: H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, allilo, alquil-heteroarilo, alcoxi, aril-alquilo, alquenilo, alquinilo y heteroaralquilo; (5) R y R' están presentes o no si están presentes pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consta de: H, OH, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, (aril)alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, (alquil)arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterocicloalquil)alquilo, en donde dicho cicloalquilo se compone de tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; (6) L' es H, OH, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo; (7) M' es H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heterociclilo o una cadena lateral de aminoácidos; o L' y M' se enlazan juntos para formar una estructura de anillo en donde la porción de la fórmula estructural 1 representada por: y en donde la fórmula estructural 2 se representa por: en donde en la fórmula 2: E está presente o ausente y si está presente es C, CH, N o C(R); J está presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')p, (CHR)p, (CRR")P, S(02), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L se enlaza directamente al átomo de nitrógeno con la posición 2 marcada; p es un número de 0 a 6; L está presente o ausente, y cuando L está presente, L es C(H) o C(R); cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente con L estando ausente, entonces M se enlaza directamente e independientemente a E; y J se enlaza directamente e independientemente a E; G está presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')p o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E se conecta directamente al átomo de carbono con la posición 1 marcada; Q está presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es NR, PR, (CR=CR), (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, NR, S, SO, o SO2; cuando Q está ausente, M es (i) se enlaza directamente a A o (ii) un sustituyente independientemente en L, dicho sustituyente independiente siendo seleccionado de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR' o (iii) ausente; cuando ambos Q y M están ausentes, A es enlazado directamente a L, o A es un sustituyente independiente en E, dicho sustituyente independiente siendo seleccionado de -OR, -CH(R)(R'), S(O)0-2R o -NRR'; A está presente o ausente y si está presente A es O, O(R), (CH2)P, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, N(R), NRR', S, S(O2), -OR, CH(R)(R') o NRR'; o A se enlaza a M para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; M está presente o ausente, y cuando M está presente, M es halógeno, O, OR, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P, o (CRR')P; o M se enlaza directamente a A para formar un puente alicíclico, alifático o heteroalicíclico; (8) Z' se representa por la fórmula estructural 3: en donde en la fórmula 3: Y se selecciona del grupo que consta de: H, arilo, alquilo, alquilante, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heteroarilo, heteroalquil-heterocicloalquilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, y Y es no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X11 es no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o más de los radicales X12 que son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente; X12 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilurea, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroaril-sulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro, y dicho alquilo, alcoxi, y arilo son no sustituidos o sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más radicales que son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo; Z es O, N, C(H) o C(R); R31 es H, hidroxilo, arilo, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroalquil-heteroarilo, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino, y R3 es no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que son lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente de X13 o X14; X13 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X13 es no sustituido o sustituido opcionalmente con uno o mas de radicales X14 que son lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente: X14 es hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alqui!sulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, cicloalquilsulfonamido, heteroaril-cicloalquilsulfonamido, heteroarilsulfonamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, clano, o nitro, y dicho alquilo, alcoxi, y arilo son no sustituidos o independientemente sustituidos opcionalmente con uno o mas radicales que son lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquiladlo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W es C(=0), C(=S), C(=N-CN), o S(O2); (9) X se representa por la fórmula estructural 4: (O)e II - (CH)a— (C=C)b— (0)c — (S)d— (A)f — I I I I ,» R29 R30R30 R29 en donde en la fórmula 4: a es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9; b, c, d, e y f son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; A es C, N, S o O; R29 y R29 están independientemente presentes o ausentes y si están presentes pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, C(0)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)- y Y1Y2NSO2-, en donde Y-, y Y2 pueden ser lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo; o R29 y R29 se enlazan juntos tal que la combinación es una cadena alifática o heteroalifática de 0 a 6 carbonos; R30 está presente o ausente y si está presente es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de: H, alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; (10) D se representa por la fórmula estructural 5: (0)i en donde en la fórmula 5: R32, R33 y R34 están presentes o ausentes y si están presentes independientemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilamino, espiroalquilo, cicloalquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -C(O)O-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ahlsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y1Y2N-alqu¡lo-, YiY2NC(0)- y Y1Y2NSO2-, en donde Y y Y2 pueden ser lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; o R y R se enlazan juntos tal que la combinación forma una porción de un grupo cicloalquilo; g es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9; h, i, j, k, I y m son 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y A es C, N, S o O, (1 1 ) con la condición de que cuando la fórmula estructural 2: Fórmula 2 W es CH o N, con las siguientes exclusiones condicionales: (i) y (ii) aplicar: exclusión condicional (i): Z' no es -NH-R36, en donde R36 es H, arilo de C6 o io, heteroarilo, -C(0)-R37, -C(0)-OR37 o -C(O)-NHR37, en donde R37 es alquilo de C -6 o cicloalquilo de C3-6; y exclusión condicional (ii) R1 no es -C(0)OH, una sal farmacéuticamente aceptable de -C(O)OH, un éster de -C(O)OH o -C(O)HR36 en donde R38 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 a 10 o aralquilo de C7-i6. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural VI: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula VI: Cap es H, alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino, en donde cada uno de dicho alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, arilalquiloxi o heterociclilamino puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que pueden ser lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente de X1 y X2; P' es -NHR; X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, y X1 puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales X2 que pueden ser lo mismo o diferente y son seleccionados independientemente; X2 es hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, ceto, éster o nitro, en donde cada uno de dicho alquilo, alcoxi, y arilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales que pueden ser lo mismo o diferente y se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroarilalquilo; W puede estar presente o ausente; y cuando W está presente W es C(=0), C(=S), C(=NH), C(=N-OH), C(=N-CN), S(O) o S(O2); Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es N(R), P(R), CR=CR', (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, (CHR-CHR')P, O, S, S(O) o S(02); cuando Q está ausente, M es (i) directamente enlazado a A o (¡i) M es un sustituyente independiente en L y A es un sustituyente independiente en E, con dicho sustituyente independiente siendo seleccionado de -OR, -CH(R'), S(O)0-2R o -NRR'; cuando Q y M están ausentes, A se enlaza directamente a L, o A es un sustituyente independiente en E, seleccionado de -OR, CH(R)(R'), -S(O)0-2R o -NRR'; A está presente o ausente y si está presente A es -O, -O(R)CH2-, -(CHR)P-, -(CHR-CHR')P-, (CRR')P, N(R), NRR', S o S(O2) y cuando Q está ausente, A es -OR, -CH(R)(R') o -NRR'; y cuando A está ausente, Q y E se conectan por un enlace o Q es un sustituyente independiente en M; E está presente o ausente y si está presente E es CH, N, C(R); G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR')P; cuando G está ausente, J está presente y E está directamente conectado al átomo de carbono marcado en la posición 1 ; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR-CHR')P, (CHR)P, (CRR')P, S(O2), N(H), N(R) u O; cuando J está ausente y G está presente, L está directamente enlazado al átomo de nitrógeno marcado en la posición 2; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, N o CR¡ cuando L está ausente, M está presente o ausente; si M está presente con L siendo ausente; entonces M está directamente e independientemente enlazado a E, y J está directamente e independientemente enlazado a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O, N(R), S, S(O2), (CH2)P, (CHR)P, (CHR-CHR')P, o (CRR')P; p es un número de 0 a 6; R, R' y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C C10, alquenilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, ariltioamino, arilcarbonilamino, arilaminocarboxi, alquilaminocarboxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, aril-alquilo, heteroarilalquilo, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno, (cicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, alquil-heteroarilo y (heterociclil)alquilo; R y R' en (CRR') se pueden enlazar juntos tal que combinación forma un radical cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R1 es carbonilo. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es compuesto de fórmula estructural VII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula VII: M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o donde R6 y R7 puede ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico tal que el radical X NH- R ^R5 se representa por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: donde p es 1 a 2, q es 1-3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, hete roa rilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser lo mismo o diferente, cada R8 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi.

En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural VIII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula VIII: M es O, N(H) o CH2; R es -C(0)NHR6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino o alquilamino; Pi se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilhaloalquilo; P3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico tal que el radical R5 se representa por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: donde p es 1 a 2, q es 1 a 3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser lo mismo o diferente, cada R8 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquiio, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquilhio, ariltio y alquiloxi. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural IX: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula IX: M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o en donde R6 y R7 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o alternativamente R4 y R5 juntos forman parte de un anillo de 5 a 7 miembros cíclico tal que el radical XXNH R R3 se representa por donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: donde p es 1 a 2, q es 1 a 3 y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclilo, heteroarilo, donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y los radicales R pueden ser lo mismo o diferente, cada R8 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi.

En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural X: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula X: R1 es NHR9, en donde R9 es H. alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, S02R, y halo; o A y M se conectan uno con otro tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R\ R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros: y Y se selecciona de los siguientes radicales: en donde G es NH u O; y R15, R 6, R 7 y R 8 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, R15 y R16 se conecta uno con otro para formar un cicloalquilo de cuatro a ocho miembros, heteroarilo o estructura heterociclilo, y de manera similar, independientemente R 7 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XI: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XI: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, NR9R10, SR, SO2R, y halo; o A y M se conectan uno con otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NR9R10 forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; Y se selecciona de los siguientes radicales: en donde Y30 y Y31 se seleccionan de donde u es un número 0-6; X se selecciona de O, NR15, NC(0)R16, S, S(O) y S02; G es NH u O; y R15, R16, R17, R 8, R19, T1 ( T2, T3 y T4 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, R 7 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquiisulfonilo, arilsuifonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XII: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M se conectan uno con otro tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroarilalquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de los siguientes radicales: en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente, (i) R15 y R16 se conectan uno con otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 se conectan uno con otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (¡i) de manera similar, independientemente, R17 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de formula estructural XIII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XIII: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo- o heteroarilalquilo; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M se conectan uno con otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) tal que el radical: mostrado anteriormente en la formula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril- alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de los siguientes radicales: lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo de C-pC-io, heteroalquilo de C-i-C-m, alquenilo de C2-C10, heteroalquenilo de C2-Ci0> alquinilo de C2-C 0, heteroalquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C8, heterociclilo de C3-C8, arilo, heteroarilo o alternativamente: (i) R15 y R16 se pueden conectar uno con otro para formar un cicloalquilo o heterocicliclo de cuatro a ocho miembros, o R15 y R 9 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, o R15 y R20 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y (ii) de manera similar, independientemente, R17 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XIV: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XIV: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo-; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M se conectan uno con otro tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C=, CH2C=, o C=CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NRR' forman un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y Y se selecciona de los siguientes radicales: en donde G es NH u O; y R15, R16, R17 y R18 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o alternativamente, (i) R15 y R 6 se conectan uno con otro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) de manera similar, independientemente R 7 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XV: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XV: R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, cicloalquilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; E y J pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de R, OR, NHR, NRR7, SR, halo, y S(O2)R, o E y J pueden ser directamente conectados uno con otro para formar un radical cicloalquilo de tres a ocho miembros, o heterociclilo de tres a ocho miembros; Z es N(H), NR, u O, con la condición de que cuando Z es O, G está presente o ausente y si G está presente con Z siendo O, entonces G es C(=0); G puede estar presente o ausente, y si G está presente, G es C(=O) o S(O2), y cuando G está ausente, Z esta directamente conectado a Y; Y se selecciona del grupo que consiste de: A = O, NH R, R7, R2, R3, R4 y R5 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo, y heteroaril-alquilo, en donde cada uno de dicho heteroalquilo, heteroarilo y heterociclilo independientemente tiene uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo; en donde cada uno de dichos radicales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicliio puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicliio, halo, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, hidrazina, e hidroxamato. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XVI: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XVI: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo-; R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroaiquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes radicales: en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R 9, R20, R21 , R22, R23, R24 y R25 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo o alternativamente (i) R17 y R18 son independientemente conectados uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) de manera similar independientemente R 5 y R 9 se conectan uno con otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) de manera similar independientemente R15 y R 6 se conectan uno con otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iv) de manera similar independientemente R15 y R20 se conectan uno con otro para formar heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (v) de manera similar independientemente R22 y R23 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (vi) de manera similar independientemente R24 y R25 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo de tres a ocho miembros o un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamido, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XVII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XVII: R es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo-; A y M pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y alo; o A y M se conectan un con otro tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C=; L es C(H), C= CH2C=, o C=CH2; R, R', R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo, y heteroaril-alquilo-, o alternativamente R y R' en NRR' se conectan uno con otro tal que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; selecciona de los siguientes radicales en donde Y se selecciona de: T donde u es un número 0-1 ; X se selecciona de O, NR15, NC(O)R16, S, S(O) y SO2; G es NH u O; y R15, R16, R 7, R18, R19, Ti, T2 y T3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalqjuilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o alternativamente, R17 y R18 se conectan uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquiiureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XVIII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XVIII: R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, heteroarilalquilo-, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y cicloalquilo; A y M pueden ser los mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(O2)R, y halo; o A y M se conectan uno con otro (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) tal que el radical: mostrado anteriormente en la fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R' pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, cicioalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, aril-alquilo-, y heteroaril- alquilo-, o alternativamente R y R' en N(RR') se conectan uno con otro tal que N(RR') forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicioalquilo, cicioalquilo espiro-enlazado, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; selecciona de los siguientes radicales: en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociciilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R 7 y R18 se conectan independientemente uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociciilo de tres a ocho miembros; (ii) de manera similar independientemente R15 y R19 se conectan uno con otro para formar un heterociciilo de cuatro a ocho miembros; (iii) de manera similar independientemente R 5 y R16 se conectan uno con otro para formar un heterociciilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) de manera similar independientemente R15 y R20 se conectan uno con otro para formar un heterociciilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo espiro-enlazado, y heterociciilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonílamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XIX: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XIX: Z se selecciona del grupo que consiste de un radical heterociclilo, N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -N(H)(arilo), -N(arilo)2, -N(H)(heterociclilo), -N(heterociclilo)2, -N(H)(heteroarilo), y -N(heteroarilo)2; R1 es NHR9, en donde R9 es H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arilo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo-; R2 y R3 pueden ser lo mismo o diferente, cada un siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; Y se selecciona de los siguientes radicales: o R-:'R ' 7 R * en donde G es NH u O; y R 5, R16, R 7, R18, R19, R20 y R pueden ser lo mismo o diferente, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente uno con otro para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) de manera similar independientemente R15 y R19 se conectan uno con otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) de manera similar independientemente R 5 y R 6 se conectan uno con otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) de manera similar independientemente R15 y R20 se conectan uno con otro para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XX: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XX: a es 0 o 1 ; b es 0 o 1 ; Y es H o alquilo de C1-6; B es H, un derivado de acilo de fórmula R7-C(O)- o un sulfonilo de fórmula R7-SO2 en donde R7 es (i) alquilo de C-M O opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoiloxi de Ci_6 o alcoxi de Ci-6; (¡i) cicloalquilo de C3- opcionalmente sustituido con carboxilo, (alcoxi Ci-6)carbonilo o fenilmetoxicarbonilo; (iii) arilo de C6 o Cío o aralquilo de C7-i6 opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-6, hidroxi, o amino opcionalmente sustituido con alquilo de C -6; o (iv) Het opcionalmente sustituido con alquilo de Ci.6l hidroxi, amino opcionalmente sustituido con alquilo de C-i.6, o amido opcionalmente sustituido con alquilo de C -6; R6 cuando está presente, es alquilo de C1-6 sustituido con carboxilo; R5 cuando está presente, es alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con carboxilo; R4 es alquilo de C1- 0, cicloalquilo de C3-7 o (alquilcicloalquilo) de R3 es alquilo de C-M O, cicloalquilo de C3.7 o (alquilcicloalquilo) de R2 es CH2-R20, NH-R20 O-R20, o S-R20 en donde R20 es un cicloalquilo de C3- saturado o insaturado o (alquilcicloalquilo) de C4- 0 siendo opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R21 o R20 es un arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7- 6 opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con R2i , o R2o es Het o (alquilo inferior)-Het opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R21 , en donde cada R21 es independientemente alquilo de C-i. ß; alcoxi de C -6; amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C-i. 6; sulfonilo; N02; OH; SH; halo; haloalquilo; amido mono-sustituido opcionalmente con alquilo de Ci_6, arilo de Ce o C-m, aralquilo de C --i6, Het o (alquilo inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo de C6 o C10, aralquilo de C7-16 o Het; dicho arilo, aralquilo o Het siendo opcionalmente sustituido con R22; en donde R22 es alquilo de C1-6; alcoxi de Ci-6; amino mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo, haloalquilo; carboxilo; amida o (alquilo ¡nferior)amida; R1 es alquilo de Ci-6 o alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno; y W es hidroxi o un amino N-sustituido. En la estructura mostrada anteriormente del compuesto de fórmula XX, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denotan los radicales aminoácidos respectivos como es conocido convencionalmente por aquellos de experiencia en la técnica. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXI: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXI: B es H, un arilo de C6 o C 0> aralquilo de C7-i6; Het o (alquilo inferior)-Het, todos de los cuales se sustituyen opcionalmente con alquilo de C1-6; alcoxi de C1-6; alcanoilo de d-6.' hidroxi, hidroxialquilo; halo; haloalquilo, nitro; ciano; cianoalquilo; amino opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6; amido; o (alquilo inferior)amida; O B es un derivado de acilo de fórmula R4-C(O)-; un carboxilo de fórmula R4-0-C(O)-; una amida de fórmula R4-N(R5)-C(0)-; una tioamida de fórmula R -N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de fórmula R4-SO2 en donde: R4 es (i) alquilo de C- O opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoilo de C-i-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, amino mono o di-sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6, amido, o (alquilo inferior)amida; (ii) cicloalquilo de C3-7, cicloalcoxi de C3- , o alquilcicloalquilo de C-4-10, todos opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxilo, (alcoxi d. 6)carbonilo, amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6, amido o (alquilo inferior)amida; (iii) amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C-i. 6; amido; o (alquilo inferior)amida; (iv) arilo de C6 o C-m o aralquilo de C7-16, todos opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-6, hidroxi, amido, (alquilo ¡nferior)am¡da, o amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6; o (v) Het o (alquilo inferior)-Het, ambos sustituidos opcionalmente con alquilo de Ci-6, hidroxi, amido, (alquilo infehor)amida, o amino mono- o disustituido opcionalmente con alquilo de C -6; R5 es H o alquilo de d.6; con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, R4 no es (ii) un cicloalcoxi; Y es H o alquilo de C-i-6; R3 es alquilo de Ci-8) cicloalquilo de C3-7 o alquilcicloalquilo de C4-10, todos sustituidos opcionalmente con hidroxi, alcoxi de C-i-6, tioalquilo de Ci-6, amido, (alquilo inferiora mido, arilo de C6 o C10, o aralquilo de C7- 6; R2 es CH2-R2o, NH-R2o, O-R20 o S-R20 en donde R2o es un cicloalquilo de C3-7 saturado o insaturado o (alquilcicloalquilo) de C4-10, todos de los cuales siendo mono-, di- o tri-sustituidos opcionalmente con R2-i , o R2o es un arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7-14, todos mono-, di-, o tri-sustituidos opcionalmente con R2i , o R2o es Het o (alquilo inferior)-Het, ambos mono-, di o tri- sustituidos opcionalmente con R2i , en donde cada R21 es independientemente alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6! tioalquilo inferior; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo, haloalquilo; amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6, arilo de C6 o Cío, aralquilo de C7.14, Het o (alquilo inferior)-Het; amido mono-sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-6, arilo de C6 o C10, aralquilo de Cy.u, Het o (alquilo inferior)-Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo de C6 o C10, aralquilo de C7-14 o Het; dicho arilo, aralquilo o Het siendo opcionalmente sustituido con R22; en donde R22 es alquilo de d-6; cicloalquilo de C3-7; alcoxi de Ci_ 6¡ amino mono- o di-sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6, sulfonilo; (alquilo inferior)sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; carboxilo; amida; (alquilo inferior)amida; o Het sustituido opcionalmente con alquilo de Ci-6; R-i es H; alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7; alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, todos sustituidos opcionalmente con halógeno. En otra modalidad, al menos uno inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXII: W es CH o N, R21 es H, halo, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6> cicloalcoxi de C3-6, hidroxi, o N(R23)2, en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; R22 es H, halo, alquilo de C -6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de Ci-6, tioalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3.6, alcoxialquilo de C2-7, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 0 10 o Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; dicho cicloalquilo, arilo o Het siendo sustituido con R24, en donde R24 es H, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de Ci-6, cicloalcoxi de C3.6, N02, N(R25)2, NH-C(0)-R25 o NH-C(O)-NH-R25, en donde cada R25 es independientemente: H, alquilo de C-i-6 o cicloalquilo de C3-6', o R24 es NH-C(0)-OR26 en donde R26 es alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidroxi, NH2 o un grupo de fórmula -NH-R3 , en donde R31 es arilo de C6 o 10, heteroarilo, -C(O)-R32, -C(O)-NHR32 o -C(O)-OR32, en donde R32 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-6; D es una cadena alquileno saturada o insaturada de 5 a 10 átomos que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N-R41, en donde R41 es H, alquilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-6 o -C(0)-R42, en donde R42 es alquilo de C-i. 6, cicloalquilo de C3-6 o arilo de C6 0 10; R es H de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, dicho sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de: alquilo de C-i-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6) hidroxi, halo, amino, oxo, tio y tioalquilo de C1-6l y A es una amida de fórmula -C(0)-NH-R5, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-i-8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 010 y aralquilo de C7. 6; o A es un ácido carboxílico. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXIII: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXIII: R° es un enlace o difluorometileno; R es hidrógeno; R2 y R9 son cada uno un grupo alifático independientemente sustituido opcionalmente, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; R3, R5 y R7 son cada uno independientemente: (1 ,1- o 1 ,2-)cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1 ,1- o 1 ,2-)heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno), sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático sustituido opcionalmente, y en donde el metileno o etileno es sustituido opcionalmente con un sustituyente del grupo alifático; o; R4, R6, R8 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o grupo alifático sustituido opcionalmente; es azaheterocíclilo monocíclico sustituido o azaheterociclilo multicíclico sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico sustituido opcionalmente en donde la insaturacion está en el anillo distal al anillo que porta el radical R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(0)-N y al cual el radical -C(0)-N(R )-R3-C(O)C(O)NR2R1 está unido; L es -C(O)-, -OC(O)-, -NR10C(O)-, -S(O)2 o -NR 0S(O)2-; y n es 0 o 1 , con la condición de que cuando sustituido , entonces L es -OC(O)-es alifático sustituido opcionalmente; o al menos uno de R3, R5 y R7 es etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático sustituido opcionalmente, un grupo cíclico sustituido opcionalmente o un grupo aromático sustituido opcionalmente y en donde el etileno es sustituido opcionalmente además con un sustituyente del grupo alifático; o R4 es alifático sustituido opcionalmente.

En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXIV: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXIV: W es: O H O m es 0 o 1 ; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; en donde cualquier átomo de carbono R2 se sustituye opcionalmente con J; J es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo, ceto, hidroxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, acilo, sulfonilo, o sulfonamido y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J ; J1 es alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, ceto, hidroxi, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, sulfonilo, o sulfonamido; L es alquilo, alquenilo o alquinilo, en donde cualquier hidrógeno es sustituido opcionalmente con halógeno, y en donde cualquier átomo de hidrógeno o halógeno unido a cualquier átomo de carbono terminal se sustituye opcionalmente con sulfhidrilo o hidroxi; A1 es un enlace; R4 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclllo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilalquilo, o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclllo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; X es un enlace, -C(H)(R7), -O-, -S-, o -N(R8); R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heterociclllo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; R8 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclllo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralcanoilo, heterociclanoilo, heteroaralcanoilo, -C(O)R14, -SO2R14, o carboxamido, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; o R8 y Z, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un nitrógeno que contiene un sistema de anillo mono- o bicíclico sustituido con 1-3 grupos J; R14 es alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo heteroarilo o heteroaralquilo; Y es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, S(O)-, S(O)2-, o -S(0)(NR7)-, en donde R7 es como se define anteriormente; Z es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR2, o -N(R2)2l en donde cualquier átomo de carbono se sustituye opcionalmente con J, en donde R2 es como se define anteriormente; A2 es un enlace o R9 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; M es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, sustituido opcionalmente por 1-3 grupos J, en donde cualquier átomo de carbono alquilo se puede reemplazar por un heteroátomo; V es un enlace, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S-, o -N(R11)-; R11 es hidrógeno o alquilo de Ci-3; K es un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O), -S(0)2- o -S(0)(NR11), en donde R1 es como se define anteriormente; T es -R12, -alquilo-R12, -alquenilo-R12, -alquinilo-R12, -OR 2, -N(R 2)2, -C(0)R12, -C(=NOalquilo)R12, o R12 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilidenilo, o heterocicloalquilidenilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J, o un primer R 2 y un segundo R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillo mono o bicíclico opcionalmente sustituido por 1-3 grupos J; R10 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos hidrógeno J; R15 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos J; y R 6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXV: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXV: E representa CHO o B(OH)2; R1 representa alquilo inferior, haloalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxilalquilo inferior, aril-alquilo inferior, aminocarbonilalquilo inferior o cicloalquilalquilo inferior; y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior; o R2 y R3 juntos representan di- o trimetileno opcionalmente sustituido por hidroxi; R4 representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, arilalquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, cianoalquiltio inferior-alquilo inferior, arilalquiltio inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo o cicloalquilo inferior; R5 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, aril alquiltio inferior-alquilo inferior, cianoalquiltio inferior-alquilo inferior o cicloalquilo inferior; R6 representa hidrógeno o alquilo inferior; R7 representa alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, carboxialquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o cicloalquilo infenor; R representa alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, carboxialquilo inferior o aril-alquilo inferior; y R9 representa alquilcarbonilo inferior, carboxi-alquilcarbonilo inferior, arilcarbonilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo inferior o aril-alcoxicarbonilo inferior. En otra modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV es un compuesto de fórmula estructural XXVI: P6 P5 P4 P3 P2 P1 o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; en donde en la fórmula XXVI: B es un derivado de acilo de fórmula Rn-C(O)- en donde R-p es CI-10 alquilo opcionalmente sustituido con carboxilo; o Rn es arilo de C6 o C-io o aralquilo de C7-i6 opcionalmente sustituido con un alquilo de d-6; a es 0 o 1 ; R6 cuando está presente, es carboxialquilo inferior; b es 0 o 1 ; R5 cuando está presente, es alquilo de C-i-6 o carboxialquilo inferior; Y es H o alquilo de Ci-6; R4 es alquilo de Ci-0; cicloalquílo de C3-10; R3 es alquilo de Ci. 0; cicloalquilo de C3.10; W es un grupo de fórmula: en donde R2 es alquilo de C- O O cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido con carboxilo; arilo de C6 o Ci0; o aralquilo de C7-i6; o W es un grupo de fórmula: en donde X es CH o N; y R2' es alquileno de C3-4 que se une a X para formar un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo opcionalmente sustituido con OH; SH; NH2; carboxilo; Ri2; OR12; SR12, NHR12 o NR12R12 en donde R12 y R-12' son independientemente: alquilo de C3-i6 cíclico o alquilo de C-i- 6 acíclico o alquenilo de C3.16 cíclico o alquenilo de C2-16 acíclico, dicho alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con NH2, OH, SH, halo o carboxilo; dicho alquilo o alquenilo opcionalmente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S, y N; o R12 y Ri2' son independientemente arilo de C6 o C10 o aralquilo de C7-16 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo inferior; dicho arilo o aralquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S, y N; dicho alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo siendo opcionalmente fusionado con un segundo anillo de 5-, 6- o 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, dicho segundo anillo siendo opcionalmente sustituido con NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo inferior; arilo de C6 o Cío, o heterociclo; dicho segundo anillo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S, y N; Q es un grupo de la fórmula: en donde Z es CH; X es O o S; Ri es H, alquilo de Ci-6 o alquenilo de C -6 ambos sustituidos opcionalmente con tio o halo; y R-I3 es CO-NH-R-14 en donde R es hidrógeno, alquilo de C3-10 cíclico o alquilo de C- O acíclico o alquenilo de C3- 0 cíclico o alquenilo de C2-io acíclico, dicho alquilo o alquenilo sustituido opcionalmente con NH2, OH, SH, halo o carboxilo; dicho alquilo o alquenilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S y N; o R14 es arilo de C6 o Cío o aralquilo de C7--|6 opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo inferior o sustituido con un cicloalquilo de C3-7 adicional, arilo de C6 o C 0, o heterociclo; dicho arilo o aralquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S y N; dicho alquilo cíclico, alquenilo cíclico, arilo o aralquilo siendo opcionalmente fusionado con un segundo anillo de 5- 6- o 7 miembros para formar un sistema cíclico o heterociclo, dicho segundo anillo siendo opcionalmente sustituido con NH2, OH, SH, halo, carboxilo o carboxialquilo inferior o sustituido con un cicloalquilo de C3-7 adicional, arilo de C6 o Cío, o heterociclo; dicho segundo anillo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S y N; con la condición de que cuando Z es CH, entonces R-|3 no es un -aminoácido o un éster del mismo; Q es un grupo fosfonato de la fórmula: en donde R-i5 y Ri6 son independientemente ariloxi de C6-2o; y i es como se define anteriormente. En la estructura mostrada anteriormente del compuesto de fórmula XXVI, los términos P6, P5, P4, P3, P2 y P1 denotan los radicales aminoácidos respectivos como se conoce convencionalmente por aquellos de experiencia en la técnica. De esta manera, la estructura actual del compuesto de fórmula XXVI es: En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de proteasa HCV se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan el mismo que comprenden, separadamente o juntos: (a) al menos un inhibidor IRES HCV; y (b) al menos un inhibidor de proteasa HCV, en donde al menos un inhibidor de proteasa HCV es: Fórmula la o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita. En aún otra modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan el mismo que comprenden: separadamente o juntos: (a) al menos un inhibidor IRES HCV; y (b) al menos un inhibidor de proteasa HCV, en donde al menos un inhibidor de proteasa HCV es: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La breve decripción anterior, así como la siguiente descripción detallada, es mejor entendido cuando se leen junto con los dibujos anexados. En los dibujos anexos: La figura 1 es una gráfica de la inhibición relativa de ARN replicón por inhibidor SCH 1383646 IRES HCV (en una concentración de 0, 0.05, 0.09, 0.187, 0.37 y 0.75 µ?) en combinación con la fórmula I (es decir, SCH 44621 1 (SCH6)) (en una concentración de 0, 0.09, 0.187, 0.37, 0.75 y 1 .5 µ?). La figura 2 es una gráfica de la inhibición relativa de ARN replicón por la fórmula I (es decir, SCH 44621 1 (SCH 6)) (en una concentración de 0, 0.09, 0.187, 0.37, 0.75 y 1 .5 µ?) en combinación con inhibidor SCH 1383646 IRES HCV (en una concentración de 0, 0.05, 0.09, 0.187, 0.37 y 0.75 µ?).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee medicamentos, composiciones farmacéuticas, equipos farmacéuticos, y métodos basados en combinaciones que comprenden: separadamente o juntos: (a) al menos un inhibidor IRES HCV; (b) al menos un inhibidor de proteasa HCV; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita. En una modalidad, el medicamento además comprende al menos un agente terapéutico. En una modalidad preferida, al menos otro agente terapéutico es un interferón. En una modalidad, al menos otro agente terapéutico es ribavirina, levovirina, VP 50406, ISIS 14803, VX 497, Timosin, Maxamina, o micofenolato mofetil.

En una modalidad en donde al menos otro agente terapéutico es un interferón, el medicamento además comprende ribavirina. En otra modalidad, al menos otro agente terapéutico es un interferón, y al menos otro agente terapéutico es ribavirina, levovirina, VP 50406, ISIS 14803, VX 497, Timosin, Maxamina, o micofenolato mofetil. En una modalidad, el interferón es un interferón pegilado. Preferiblemente, el interferón se selecciona del grupo que consiste de interferón-alfa, conjugados PEG-interferón-alfa, polipéptidos de fusión interferón alfa, interferón consenso, o una mezcla de dos o más de los mismos. Preferiblemente, el interferón se selecciona del grupo que consiste de Roferon™, Pegasys™, Intron™, PEG-Intron™, Borefor Alpha™, e Infergen™. En una modalidad, el interferón se administra concurrentemente o consecutivamente con al menos un inhibidor de IRES HCV y al menos un inhibidor de proteasa HCV.

Inhibidores IRES del HCV Ejemplos no limitantes de inhibidores IRES HCV adecuados que se pueden usar en la práctica de la presente invención se describen en las siguientes publicaciones y declaraciones, todas las descripciones de las cuales se incorporan aquí para referencia en su totalidad. Ciertos ejemplos específicos no limitantes de inhibidores IRES HCV útiles en la práctica de la presente invención incluyen: un compuesto conocido como 170® de OSI Pharmaceuticals, Heptazyma, el inhibidor IRES (inhibidor de ARN) de RiboTargets, el inhibidor IRES de Anadys Pharmaceuticals, el inhibidor IRES de RiboGene (QuestCor) y la tienopihdinas reportadas como inhibidores IRES posibles en WO2006019832 A1 (PCT Therapeutics). Además, McCaffrey et al., Hepatology, 38(2):503-508 (2003); Jubin, Curr Opin Mo. Ther, 3(3):278-287 (2001 ); Mounir, "Symposium on Emerging Therapies for Chronic Viral Hepatitis," 2-4 de Octubre, 1998, Montreal, Canadá) describe inhibidores IRES HCV. Las descripciones de las publicaciones anotadas anteriores se incorporan en su totalidad para referencia. De acuerdo con ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el inhibidor IRES HCV se selecciona de una o más de las familias tienopiridina o indol de compuestos descritos en uno o más de las siguientes solicitudes de patente, la descripción de cada una de las cuales se incorporan aquí en su totalidad para referencia: Familia tienopiridina: Solicitud de patente de E.U.A. No. 1 1/180,779 por Karp et al. publicada como US 2006/0019976 y publicación de patente internacional No. WO 2006/019831 (aquí "WO 831 "); y Familia indol: Solicitud de patente de E.U.A. No. 1 1/180,961 por Karp et al. publicada como US 2006/0223863 y Publicación de Patente Internacional No. WO 2006/019832 (aquí "WO 832"); Solicitud de patente de E.U.A. No 1 1/331 ,180, registrada el 13 de enero, 2006 por Karp et al.; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1 /653,435 registrada el 13 de enero, 2007 por Karp et al.; Solicitud de patente de E.U.A. No. 1 1 /653,450 registrada el 16 de enero, 2007 por Karp et al., Solicitud de Patente de E.U.A. No. 60/758,527 registrada el 13 de enero, 2006 por Karp; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 1 1/653,436 registrada el 13 de enero, 2007 por Karp; y Solicitud de Patente de E.U.A. No 1 1/653,448 registrada el 16 de enero, 2007 por Karp. Técnicas para preparar compuestos tienopiridina útiles para la presente invención se proveen por esquemas sintéticos designados A-S mostrados en WO'832 y discutidos en la página 1 12 hasta 124 cuyas páginas se incorporan aquí específicamente para referencia. Técnicas para preparar compuestos indol derivados diversamente útiles para la presente invención se proveen en esquemas en las páginas 350 a 381 de WO'831 incorporados específicamente para referencia aquí. En particular, el esquema K en la página 359 de WO'831 muestra métodos para la preparación de materiales de inicio indol adecuados, por ejemplo el compuesto 1 del esquema A de la presente. El esquema K de WO'831 junto con procedimientos ilustrados en el esquema D, página 352 de WO'831 y esquema H5? compuesto r 1 x, página 356 de WO'831 , ilustra el procedimiento para preparar precursores indol más complejos, por ejemplo el compuesto 4 del esquema B de la presente. Los esquemas A y B de la presente solicitud proveen esquemas sintéticos detallados para preparar un miembro de la familia indol, es decir, PS102320 (a/k/a SCH 1385147), preferida actualmente para el uso de acuerdo con la presente invención.

ESQUEMA A ESQUEMA B ESQUEMA C ESQUEMA D 75% En una modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es PS 102320 (a/k/a SCH 1385147, descrito anteriormente) PS 102123 (a/k/a SCH 1383646, descrito anteriormente), PS 102283 (a/k/a SCH 1385145, descrito anteriormente), o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es SCH135147, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad preferida, al menos un inhibidor IRES de HCV es SCH1385145, o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, al menos un inhibidor IRES HCV es, 170®, o inhibidor de ARN RiboTargets. En una modalidad, al menos un inhibidor de IRES HCV es 170®. Una cantidad terapéuticamente efectiva de inhibidor de IRES HCV es una cantidad efectiva para inhibir la traducción de HCV. De manera similar, una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anti-HCV que es un indol (por ejemplo, como se describe en WO 2006/019831 ) o una tienopiridina (por ejemplo, como se describe en WO 2006/019832) es una cantidad efectiva contra HCV para producir el efecto terapéutico o de mejora deseado en un sujeto humano adecuado. El efecto de dicho compuesto se puede determinar al analizar (1 ) la presencia de HCV-ARN; (2) la presencia de anticuerpos anti-HCV; (3) el nivel de transferasa de aminoalanina de suero (ALT) y aminotransferasa de aspartato (AST) (ALT y AST se elevan en pacientes infectados crónicamente con HCV); o (4) daño hepatocelular o cualquier combinación de los mismos. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso, tamaño y salud de los sujetos. Cantidades terapéuticamente efectivas para un paciente dado se pueden determinar por experimentación de rutina que está dentro de la experiencia y juicio del medico clínico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivos celulares o en modelos animales relevantes, tales como titís y variedades de mono tití. El modelo animal también se puede usar para determinar el intervalo de concentración apropiado y la ruta de administración. Dicha información puede ser entonces usada para determinar dosis útiles y rutas de administración en humanos. Eficacia terapéutica y toxicidad se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y LD50 (la dosis letal a 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, y se puede expresar como relación, LD5o/ED5o. Composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes se prefieren. La dosificación contenida en dichas composiciones está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones de circulación que incluyen un ED50 con poca o sin toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la dosificación empleada, sensibilidad del paciente, y la ruta de administración. Más específicamente, las relaciones de efecto concentración-biológica observada con respecto a o los compuestos de la presente invención indican una concentración de plasma objetivo inicial que varía de aproximadamente 0.1 µ?/?t?? a aproximadamente 50 µ9/????, más preferiblemente de aproximadamente 5 µ9/??? a aproximadamente 50 µ9/???, aún más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 µ9/?t??. Para alcanzar dichas concentraciones de plasma, los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis que varían de 0.1 µ9 a 100,000 mg, dependiendo de la ruta de administración. La guía como las dosificaciones y métodos particulares de suministro se proveen en la literatura y es generalmente disponible para profesionales en la técnica. En general la dosis estará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 g/día, o aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.3 g a aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g/día en dosis únicas, divididas o continuas para un paciente que pesa entre aproximadamente 40 a aproximadamente 100 kg (cuya dosis se pueden ajustar para pacientes arriba o debajo de este intervalo de peso, particularmente niños debajo de 40 kg). La dosificación exacta será determinada por el profesional, en vista de los factores relacionados con el sujeto que requiere tratamiento. La dosificación y administración se ajustan para proveer suficientes niveles de agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Factores que se pueden tomar en cuenta incluyen severidad del estado de enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinaciones de fármacos, sensibilidades a la reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Composiciones farmacéuticas de larga activación se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y proporción de evacuación de la formulación particular.

Inhibidores de proteasa HCV En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV se selecciona del grupo de inhibidores de proteasa HCV referido en los siguientes documentos (los cuales se incorporan para referencia aquí); US20040048802A1 , US20040043949A1 , US20040001853A1 US20030008828A1 US20020182227A1 US20020177725A1 US20020150947A1 US20050267018A1 US20020034732A1 US20010034019A1 US20050153877A1 US20050074465A1 US20050053921A1 US20040253577A1 US20040229936A1 US20040229840A1 , US20040077551 A1 , EP1408031A1 , WO9837180A2 US6696281 B1 , JP1 1 137252A, WO01 1 1089A1 , US6280940B1 EP1 106702A1 , US200501 18603A1 , JP2000007645A, WO0053740A1 WO0020400A1 , WO2004013349A2, WO2005027871 A2, WO2002100900 A2 WO0155703A1 , US20030125541 A1 , US20040039187A , US6608027B1 US20030224977A1 , WO2003010141A2, WO2003007945A1 WO2002052015A2, WO0248375A2, WO0066623A2, WO0009543A2 WO9907734A2, US6767991 B1 , US20030187018A1 , US20030186895A1 WO2004087741 A1 , WO2004039970A1 , WO2004039833A1 WO2004037855A1 , WO2004030670A1 , US200402298 8A1 , US20040224900A , WO2005028501 ?1 , WO2004103996A1, WO2004065367A1, WO2004064925A , WO2004093915A1 , WO2004009121A1, WO2003066103A1 , WO2005034850A2, WO2004094452A2, WO2004015131A2, WO20030993 6A1 , WO2003099274A1 , WO2003053349A2, WO2002060926A2, WO0040745A1 , US6586615B1, WO2002061048A2, WO0248157A2, WO0248116A2, WO2005017125A2, WO0022160A1, US20060051745A1, WO2004021871A2, WO2004011647A1, W09816657A1, US5371017A, WO9849190A2, US5807829A, WO0005243A2, WO0208251A2, WO2005067437A2, W09918856A1, WO0004914A1 , WO0212543A2, WO9845040A1, WO0140262A1, WO0102424A2, WO0196540A2, WO0164678A2, US5512391A, WO0218369A2, WO9846597A1, WO2005010029A1 , WO2004113365A2, WO2004093798A2, WO2004072243A2, W09822496A2, WO2004046159A1, JP11199509A, WO2005012288A1 , WO2004108687A2, WO9740168A1, US20060110755?1 , WO2002093519A2, US6187905B1, WO2003077729A2, WO9524414A1 , WO2005009418A2, WO2004003000A2, US20050037018A1, W09963998A1 , WO0063444A2, WO9938888A2, W09964442A1, WO0031129A1, WO0168818A2, WO9812308A1, W09522985A1 , WO0132691 ?1 , WO9708304A2, WO2002079234A1, JP10298151A, JP09206076A, JP09009961A, JP2001103993?, JP11127861A, JP11124400A, JP11124398A, WO2003051910A2, WO2004021861A2, WO9800548A1 , WO2004026896A2, WO0116379?1 , US5861297A, WO2004007512A2, WO2004003138A2, WO2002057287A2, WO2004009020A2, WO2004000858A2, WO2003105770A2, WO0114517A1 , WO9805333A1, US6280728B1, ??1443116?1, US20040063911 ?1 , WO2003076466A1, WO2002087500A2, WO0190 21 ?2, WO2004016222A2, WO9839030A1, WO9846630A1, WO0123331 ?1 , WO9824766A1, US6168942B1, WO0188113?2, WO2005018330A1 , WO2005003147A2, W09115596A1, WO9719103A1, WO9708194A1, WO2002055693A2, WO2005030796A1 , WO2005021584A2, WO2004113295?1 , WO2004113294A1, WO2004113272?1 , WO2003062228A1 , WO0248172A2, WO0208198A2, WO0181325?2, WO0177113?2, WO0158929A1 , WO9928482A2, WO9743310A1, WO9636702A2, WO9635806A1 , W09635717A2, US6326137B1, US6251583B1, US5990276A, US5759795A, US5714371A, US6524589B1, WO0208256A2, WO0208187A1, WO2003062265A2, US7012066B2, JP07184648A, JP06315377A, WO2002100851 ?2, WO2002100846A1, WO0039348A1, JP06319583A, JP11292840A, JP08205893A, WO0075338A2, WO0075337A1, WO2003059384A1, WO2002063035A2, WO2002070752A1 , US6190920B1, WO2002068933A2, WO0122984A1, JP04320693A, JP2003064094A, WO0179849A2, WO0006710A1 , WO0001718?2, WO0238799A2, WO2005037860A2, WO2005035525A2, WO2005025517A2, WO2005007681A2, WO2003035060A1 , WO2003006490A1 , WO0174768 ?2, WO0107027A2, WO0024725A1 , WO0012727A1, WO9950230A1 , WO9909148A1, W09817679A1 , WO9811134?1 , W09634976A1 , WO2003087092A2, WO2005028502A1 , WO 2004/052885 ?1 , US5837464A, DE20201549U1 , WO2003090674A2, W09727334A1 , WO0034308A2, US61271 16A, US20030054000A1 , JP2001019699A, US6596545B1 , US6329209B1 , ??1299179, CA2370400, KR2002007244, KR165708, KR2000074387, KR2000033010, KR200003301 1 , KR2001 107178, KR2001 107 79, ES2143918, KR2002014283, KR149198, KR2001068676. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV se selecciona del grupo que consiste de compuestos de fórmula I a XXVI detallados anteriormente o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa HCV se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de proteasa de HCV es un compuesto de fórmula I, fórmula XIV, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan lo mismo que comprende, de manera separada o junta: (a) al menos un inhibidor de IRES de HCV; y (b) al menos un inhibidor de proteasa de HCV, en donde al menos un inhibidor de proteasa de HCV es La fórmula la, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita. En otra modalidad preferida, la presente invención provee al menos un inhibidor de proteasa de HCV es Fórmula Ib, Fórmula le, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad todavía, la presente invención provee medicamentos y métodos que usan lo mismo que comprende, de manera separada o junta: (a) al menos un inhibidor de IRES de HCV; y (b) al menos un inhibidor de proteasa de HCV, en donde al menos un inhibidor de proteasa de HCV es o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita. En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de proteasa de HCV se administra en un intervalo de dosis de aproximadamente 100 a aproximadamente 3600 mg por día (por ejemplo, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1 100 mg, 1 150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2700 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3250 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg por día). En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de proteasa de HCV se administra en un intervalo de dosificación de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg por día. Observar que la dosificación del inhibidor de proteasa de HCV se puede administrar como una dosis sencilla (es decir, QD) o se divide por 2-4 dosis (es decir, BID, TID o QID) por día. Preferiblemente, al menos un inhibidor de proteasa de HCV se administra oralmente. En una modalidad, donde al menos un inhibidor de proteasa de HCV se selecciona del grupo que consta de un compuesto de fórmula la, Ib o le o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, el intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 400 mg a 2400 mg por día. En una modalidad preferida, donde al menos un inhibidor de proteasa de HCV se selecciona del grupo que consta de un compuesto de fórmula la, Ib, o le o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosificación es de aproximadamente 1200 mg por día administrado como aproximadamente 400 mg de TID. En otra modalidad preferida, donde al menos un inhibidor de proteasa de HCV se selecciona del grupo que consta de un compuesto de fórmula la, Ib o le o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, la dosificación es de aproximadamente 800 mg, 1600 mg, o 2400 mg por día administrado como aproximadamente 800 mg de QD, BID o TID, respectivamente.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa de HCV de fórmula I y métodos para elaborar los mismos se describen en WO 2003/062265 en la página 48 a la página 75, incorporada aquí para referencia. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV se selecciona del grupo que consta de Fórmula la y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, descritas en la Patente de E.U.A. No. 7,012,066 como el ejemplo XXIV, en las columnas 448-451 , que se incorpora aquí para referencia. compuesto de fórmula la se ha separado isómero/diastereómeros de fórmulas Ib o le, como se describe en US2005/0249702 publicada el 10 de noviembre de 2005. En una modalidad, al menos un inhibidor de proteasa de HCV se selecciona del grupo que consta del compuesto de fórmula le y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo como un inhibidor potente de proteasa serina NS3 de HCV.

CH 3 ,¿H3 Fór Fórmula lc El nombre químico del compuesto de fórmula le es (1 R,2S,5S)-N-[(1 S)-3-amino-1 -(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[(1 ,1 -d¡met¡letil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1 -oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1 .0]hexano-2-carboxamida. Los procedimientos para elaborar compuestos de fórmula I se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. Nos. 2005/0059648, 2005/0020689 y 2005/0059800, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula II y métodos de elaboración de los mismos se describen en WO 02/08256 y en la Patente de E.U.A. No. 6,800,434 en la columna 5 a la columna 247, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula III y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 02/08187 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2002/0160962 en la página 3, párrafo 22 a la página 132, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula IV y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,894,072, otorgada el 17 de mayo de 2005, columna 5, líneas 54 a la columna 49, línea 48, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula V y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. de serie 2005/01 19168, página 3,

[0024], a la página 215, párrafo

[0833], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula VI y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2005/0085425 en la página 3, párrafo 0023 a la página 139, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula VII, VIII, y IX así como métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/051980 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0164921 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 1 13, párrafo

[0271], incorporada aquí para referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula X y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/085275 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0267043 en la página 4, párrafo

[0026] a la página 519, párrafo

[0444], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XI y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/087721 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0288233 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 280, párrafo

[0508], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/087725 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0245458 en la página 4, párrafo

[0026] a la página 194, párrafo

[0374], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XIII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/085242 y en la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2005/0222047 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 209, párrafo

[0460], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XIV y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/087731 en la página 8, línea 20 a la página 683, línea 6, incorporada aquí para referencia. En particular, la preparación de dichos compuestos incluyendo la siguiente estructura referida en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/087731 como el compuesto 484 se pueden encontrar en la página 299, ejemplo 792 a la página 355, ejemplo 833, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XV y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/058821 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0153900 en la página 4, párrafo

[0028] a la página 83, párrafo

[0279], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XVI y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/087730 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0197301 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 156, párrafo

[0312], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XVII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/085197 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0209164 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 87, párrafo

[0354], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XVIII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. 2006/0046956 en la página 4, párrafo

[0024] a la página 50, párrafo

[0282], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XIX y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2005/1 13581 y en la Publicación de Patente de E.U.A. 2005/0272663 en la página 3, párrafo

[0026] a la página 76, párrafo

[0460], incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XX y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2000/09558 en la página 4, línea 17 a la página 85, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXI y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2000/09543 en la página 4, línea 17 a la página 124, incorporada aquí para referencia.

Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 2000/59929 y en la Patente de E.U.A. No. 6,608,027, en la columna 65, línea 65 a la columna 141 , línea 20 cada una incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXIII y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 02/18369 en la página 4, línea 4 a la página 31 1 , incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXIV y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2002/0032175, 2004/0266731 y la Patente de E.U.A. No. 6,265,380 en la columna 3, línea 35 a la columna 121 , y 6,617,39 en la columna 3, línea 40 a través de la columna 121 , cada una incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXV y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 1998/22496 en la página 3 a la página 122, incorporada aquí para referencia. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados de fórmula XXVI y métodos para la elaboración de los mismos se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 1998/17679 en la página 5, línea 20 a la página 108, línea 9, incorporada aquí para referencia.

Medicamentos, composiciones y métodos La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee equipos farmacéuticos que comprenden el medicamento, en formas de dosificación unitaria combinada o separada, dichas formas siendo adecuadas para la administración de (a) y (b) en cantidades efectivas, e instrucciones para la administración (a) y (b) para tratar o mejorar uno o más síntomas asociados con una infección de HCV. La presente invención también provee métodos para el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva del medicamento mencionado anteriormente. En una modalidad, la administración es oral, intravenosa, intratecal, parenteral, transdémrica, o subcutánea o una combinación de dos o más de lo anterior. En una modalidad, el sujeto no ha recibido tratamiento previo. En otra modalidad, el sujeto es tratamiento experimentado. Isómeros de los varios compuestos útiles de acuerdo a la presente invención (donde existan), incluyendo enantiómeros, estereisómeros, diastereómeros, rotámeros, tautomeros y racematos también se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d e I en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Isómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, al reaccionar materiales de inicio enriquecidos ópticamente u ópticamente puros o al separar isómeros de un compuesto de la presente invención. Isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando un enlace doble está presente. Las formas polimorfas de los compuestos de la presente invención, ya sea cristalina o amorfa, también se contemplan como parte de esta invención. Los isómeros (+) de los presentes compuestos son compuestos preferidos de la presente invención. A menos que se establezca lo contrario, estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren únicamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 4C también se encuentra dentro del alcance de esta invención. Será aparente para aquellos con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas las formas tautoméricas de los compuestos presentes se encuentran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, la representación de tautómero se refiere a que incluye el otro. Por ejemplo, isómeros (1 ) y (2) se contemplan: (1 ) (2) en donde R' es H o alquilo no sustituido de Ci-6. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de los profármacos se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor farmacológico) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante varios mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de (CrC8), alcanoiloximetilo de (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonilo)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquilo (tal como ß-dimetilaminoetil), carbamoil-(C C2)alquilo, ?,?-di (d-C2)alquilcarbamoil-(CrC2)alquil y piperidino-, pirrolidino- o morfolino(C2-C3)alquilo, y lo similar. Similarmente, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (C C6), 1-((CrC6)alcanoiloxi)etilo, 1 -metil-1 -((Cr C6)alcanoiloxi)etilo, alcoxicarboniloximetilo de (CrC6), N-(Ci-C6)alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, alcanolio de (CrC6), a-amino(C C4)alcanilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquil)2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y lo similar. Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo amina funcional, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C C10), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, — C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C C4) y Y3 es alquilo de (Ci-C6), carboxi (CrC6)alquilo, aminoíCrC- alquilo o mono-N— o di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquilo, — C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y lo similar. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye los solvatos de fase solución y aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y lo similar. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O.

Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, u opcionalmente convertidos a, un solvato. Preparación de solvatos generalmente se conoce. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol anti-fúngico en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y lo similar se describen por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante involucra la disolución de un compuesto en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o sus mezclas) a una temperatura más alta que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una tasa suficiente para formar cristales que entonces se aislan por medio de métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Los compuestos útiles para la presente invención forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Referencia a un compuesto de la presente invención aquí se entiende que incluye referencia las sales, ésteres y sus solvatos, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácídas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene un radical básico, tal como, pero sin limitación, a pi dina o ¡midazol, y un radical ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables no tóxicas) se prefieren, aunque otras sales también son útiles. Sales de los compuestos de las varias formulas de la presente invención se pueden formar, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de la presente invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en donde la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales útiles farmacéuticamente de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan aquí para referencia a esto. Sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos, y lo similar. Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y lo similar. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y cloruros, bromuros y yoduros de butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esteahlo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales ácidas y sales básicas tienen la intención de ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención. Todas las sales ácidas y básicas, así como ésteres y solvatos, se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentes incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en donde el radical no carbonilo de la porción ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de Ci-4, o alcoxi de C-|. o amino); (2) sulfonato ésteres, tal como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, di- o trifosfato ésteres. Los ésteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente, por ejemplo, por un alcohol de Ci-2o o su derivado reactivo, o por un 2,3^ 1(0!. 6-24)acil glicerol. En dichos ésteres, a menos que se especifique lo contrario, cualquier radical alquilo presente preferiblemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier radical cicloalquilo presente en dichos ésteres preferiblemente contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier radical presente en dichos ésteres preferiblemente comprende un grupo fenilo. En otra modalidad, esta invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos inventivos como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente un portador, diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable (colectivamente referido aquí como materiales portadores). Debido a su actividad inhibidora de HCV, dichas composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con HCV. Otra modalidad de la invención describe el uso de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica inventiva a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades y en necesidad de dicho tratamiento. Todavía en otra modalidad, las composiciones de la invención se pueden usar para el tratamiento de HCV en humanos en combinación con uno o más agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Ejemplos de dichos agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen intrón, intrón pegilado, ribavirina y lo similar. Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, Ribavirina ((fórmula L, de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin ' (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406 I M (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetil (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferon (tal como, por ejemplo, interferón-alfa, PEG-interferón alfa conjugados) y lo similar. "Conjugados de PEG-interferón alfa" son moléculas de interferon alfa unidas covalentemente a una molécula PEG. Conjugados de PEG-interferón alfa ilustrativos incluyen interferon alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en la forma de interferon alfa-2a pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial Pegasys™), interferon alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en la forma de interferon alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial de PEG-Intron™), interferon alfa-2c (Berofor Alpha™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferon consenso como se define por la determinación de una secuencia consenso de interferon alfas de origen natural (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California).

Fórmula L El inhibidor de proteasa de HCV y la composición que comprende la combinación de inhibidor de proteasa de HCV se puede administrar en combinación con interferon alfa, los conjugados de PEG-interferon alfa o interferon consenso concurrentemente o consecutivamente en dosificaciones recomendadas para la duración de tratamiento de HCV de acuerdo con los métodos de la presente invención. Las formas comercialmente disponibles de interferon alfa incluyen interferon alfa 2a e interferon alfa 2b y también formas pegiladas de interferon alfas mencionadas anteriormente. La dosificación recomendada de INTRON-A interferon alfa 2b (comercialmente disponible de Schering-Plough Corp.) como se administra por inyección sub-cutánea en 3MIU (12 mcg)/0.5 ml/TIW es para 24 semanas o 48 semanas para tratamiento de primera vez. La dosificación recondenada de PEG-INTRON interferon alfa 2b pegilado (comercialmente disponible de Schering-plough Corp.) como se administra por inyección subcutánea en 1 .5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 a 150 mcg/semana, es para al menos 24 semanas. La dosificación recomendada de ROFERON A interferon alfa 2a (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche) como se administra por inyección subcutánea o intramuscular en 3 MIL) (1 1 .1 mcg/ml)/TIW es para al menos 48 a 52 semanas, o alternativamente 6 MIU/TIW durante 12 semanas seguido por 3MIU/TIW durante 36 semanas. La dosificación recomendada de PEGASUS interferón alfa 2a pegilado (comercialmente disponible de Hoffmann-La Roche) como se administra por inyección subcutánea en 180 mcg/1 mi o 180 mcg/0.5 mi es una vez por semana por al menos 24 semanas. La dosificación recomendada de INFERGEN interferón alfacon-1 (comercialmente disponible de Amgen) como se administra por inyección subcutánea en 9 mcg/TIW es para 24 semanas para tratamiento de primera vez y hasta 15 mcg/TIW durante 24 semanas para tratamiento no sensible o de recaída. Opcionalmente, Ribavirin, un análogo de nucleósido sintético con actividad contra un espectro amplio de virus incluyendo HCV, se puede incluir en combinación con el interferón y el inhibidor de proteasa de HCV. La dosificación recomendada de ribavirina se encuentra en el intervalo de 600 a 1400 mg por día por al menos 24 semanas (comercialmente disponible como REBETOL ribavirina de Schering-Plough o COPEGUS ribavirina de Hoffmann-La Roche). Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de sujetos de cualquier genotipo HCV. Los tipos y subtipos de HCV pueden diferir en su antigenicidad, nivel de virmea, severidad de enfermedad producida, y respuesta a la terapia de interferón. (Holland, J. et al., "Hepatitis C genotyping by direct sequencing of the product from the Roche Amplicor Test: methodology and application to a South Australian population," Pathology, 30:192-195, 1998). La nomenclatura de Simmonds, P. et al. ("Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 región," J. Gen. Virol., 74:2391 -9, 1993) se usa ampliamente y los aislados se clasifican en seis genotipos principales, 1 a 6, con dos o más subtipos relacionados, por ejemplo, 1 a, 1 b. Genotipos adicionales 7-10 y 1 1 se han propuesto, sin embargo la base filogenética en donde esta clasificación se basa se ha cuestionado, y de este modo los aislados tipos 7, 8, 9 y 1 1 se han reasignado como los aislados tipo 6 y tipo 10 como tipo 3. (Lamballerie, X. et al., "Classification of hepatitis C variants in six major types based on analysis of the envelope 1 and nonstructural 5B genome r egions and complete polyprotein sequences," J. Gen. Virol., 78:45-51 , 1997). Los genotipos principales se han definido teniendo similitudes de secuencia de entre 55 y 72% (media 64.5%), y subtipos dentro de tipos teniendo 75%-86% de similitud (media 80%) cuando son secuenciados en la región NS-5. (Simmonds, P. et al., "Identification of genotypes of hepatitis C by sequence comparisons in the core, E1 and NS-5 regions," J. Gen. Virol., 75:1053-61 , 1994). En una modalidad, una dosificación preferida para la administración de una composición de la presente invención es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día de una composición de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de una composición de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refieren a que describe una cantidad de un medicamento, composición farmacéutica o combinación de la invención efectiva contra HCV para producir el efecto terapéutico o de mejoramiento deseado en un sujeto humano adecuado. Para la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del ácido equivalente o la base equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal. Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente en necesidad de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, consecutivamente, concurrentemente, en conjunto, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de los varios activos en dicha terapia de combinación pueden ser diferentes cantidades (cantidades de dosificación diferentes) o cantidades iguales (cantidades de dosificación iguales). De este modo, para propósitos de ilustración, un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación sencilla (por ejemplo, una cápsula, una tableta y lo similar).

Si se fórmula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí y el otro agente activo farmacéuticamente o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar consecutivamente con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de administración; compuestos/composiciones de la presente invención se pueden administrar antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Dichas técnicas están dentro de las experiencias de personas con experiencia en la técnica así como doctores que atienden. Las propiedades farmacológicas de las composiciones de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos para medir la actividad viral HCV, tales como son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Aunque es posible para el ingrediente activo ser administrado solo, es preferible presentar este como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables, adyuvantes, o vehículos del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador, adyuvante o vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial al mamífero en necesidad del tratamiento.

En consecuencia, esta invención también describe composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto utilizado en los métodos reivindicados actualmente, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable y al menos un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos inventivos como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos usualmente serán administrados en mezcla con materiales portadores adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma destinada de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas (ya sea solidas-rellenas, semi-sólidas rellenas o líquidas rellenas) polvos para constitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y lo similar, y consistente con practicas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa, almidón, sucrosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y lo similar. Además, cuando se desee o necesite, aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Polvos y tabletas pueden ser comprendidas de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de composición inventiva. Agentes tensioactivos pueden estar presentes en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 10% en peso o aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. Agentes acidificantes pueden estar presentes en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad total de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso o aproximadamente 1 a 5% en peso. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes que se pueden mencionar para el uso en estas formas de dosificación, son ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Desintegradores incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y lo similar. Agentes edulcorantes y saborizantes y preservativos también se pueden incluir donde sea apropiado. Algunos de los términos notados anteriormente, principalmente desintegradores diluyentes, lubricantes, aglutinantes y lo similar, se discuten con más detalle posteriormente. De manera adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la proporción de liberación controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad inhibidora HCV. Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de variación de proporciones de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos, y formadas en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas encapsuladas o impregnadas. Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y pacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para preparación de supositorios, una cera de fusión baja tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso tal como mantequilla de cacao es primero fundida, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente aquí mediante la agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, que permite enfriarse y con lo cual solidificarse. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se destinan a ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra oralmente, intravenosamente, intratecalmente o subcutáneamente, parenteralmente, transdérmicamente o cualquier combinación de dichos métodos. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. Algunos términos útiles se describen posteriormente: Cápsula - se refiere a un contenedor especial o encerramiento hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Cápsulas de cubierta dura son usualmente hechas de mezclas de gelatinas de hueso y piel de puerco de concentración relativamente alta de gel. La cápsula por si misma contiene cantidades pequeñas de tintas, agentes opacantes, plastificantes y preservativos.

Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta se puede preparar mediante compresión de mezcla o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o mediante compactación. Gel oral - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrofílica. Polvo para constitución se refiere mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados los cuales pueden ser suspendidos en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente hacen la principal porción de la composición o forma de dosificación. Diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sucrosa, manitol, y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegradores - se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a romper aparte (desintegrar) y liberar los medicamentos. Desintegradores adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilcelulosa de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrador en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso. Aglutinante - se refiere a sustancias que unen o polvos "pegamento" juntos y los hacen cohesivos mediante la formación de gránulos, de esta manera sirven como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden resistencia cohesiva disponible ya en el diluyente o agente de hinchamiento. Aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sucrosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de edulcorantes tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio amonio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximeticelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, aún más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para permitir que la tableta, gránulos etc., después sean comprimidos, para liberarse del molde o troquel mediante la reducción de fricción o desgaste. Lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión alto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Lubricantes son usualmente añadidos en la etapa muy última antes de la compresión, ya que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre estos y las partes de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 .5% en peso. Deslizante - material que previene la formación de torta y mejora las características de flujo de granulaciones, de manera que el flujo es liso y uniforme. Deslizantes adecuados incluyen dióxido de sílice y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proveen la coloración para la composición o la forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir tintas de grado alimenticio y tintas de grado alimenticio adsorbidas en un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la proporción y extensión a las que el ingrediente de fármaco activo o radical terapéutico se adsorbe en la circulación sistémica de una forma de dosificación administrada como la comparada con un estándar o control. Métodos convencionales para la preparación de tabletas son conocidos. Dichos métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida mediante compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Métodos convencionales para hacer otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y lo similar también son bien conocidos. Para la preparación de composiciones farmacéuticas de las combinaciones descritas por esta invención, portadores aceptables farmacéuticamente, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. El término composición farmacéutica también se destina a incluir la composición a granel y unidades de dosificación individual comprendidas de más de un (por ejemplo, dos) de los agentes farmacéuticamente activos tal como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descritos aquí, junto con cualquiera de los excipientes inactivos farmacéuticamente. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijadas de "más de uno de los agentes activos farmacéuticamente" mencionados anteriormente. La composición a granel es material que no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, pildoras y lo similar. De manera similar, el método descrito aquí de tratamiento a un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también se destina a incluir la administración de la composición a granel mencionada anteriormente y unidades de dosificación individuales. De manera adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la proporción de liberación controlada de cualquiera de uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de variación de proporciones de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y se forma en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Preferiblemente la composición se administra oralmente, intravenosamente o subcutáneamente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La dosificación real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La o las composiciones de la presente invención preferiblemente se administran en una cantidad efectiva para reducir la concentración de ARN de HCV por mililitro de plasma a un nivel de menos de aproximadamente 29 lU/ml. El término "concentración de menos de 29 Unidades Internacionales de ARN de HCV por mililitro de plasma (29 IU/ml)" en el contexto de la presente invención significa que hay menos de 29 IU/ml de ARN de HCV, que se traduce en menos de 100 copias de ARN de HCV por mi de plasma del paciente como se mide por metodología PCR transcriptasa inversa multi-ciclo, cuantitativa. ARN de HCV preferiblemente se mide en la presente invención por metodología RT-PCR basada en investigación bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Esta metodología se refiere aquí como HCV-ARN/qPCR. El límite inferior de detección de HCV-ARN es 29 IU/ml o 100 copias/ml. La prueba ARN-HCV suero/qPCR y la prueba de genotipo HCV se realizará por un laboratorio central. Ver también J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), y G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339:1493-1499).

Ensayo para actividad inhibidora de proteasa de HCV Ensayo espectrofotométrico El ensayo espectrofotométrico para la proteasa serina de HCV se puede realizar en los compuestos inventivos al seguir el procedimiento descrito por R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora aquí para referencia. El ensayo basado en la proteólisis de sustratos de éster cromogénico es adecuado para el monitoreo continuo de actividad de proteasa de NS3 de HCV. Los sustratos se derivan del lado P de la secuencia de unión NS5A-NS5B (Ac-DTEDWX(Nva), donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminal se esterifican con uno de cuatro diferentes alcoholes cromofóricos (3- o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metil-coumarin, o 4-fenilazofenol). Ilustrada posteriormente son las síntesis, caracterización y aplicación de estos sustratos de éster espectrofotométricos novedosos a clasificación de alto rendimiento y evaluación cinética detallada de inhibidores de proteasa de NS3 de HCV.

Materiales y métodos Materiales: reactivos químicos para el ensayo son reguladores de pH relacionados y se obtienen de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Reactivos para la síntesis peptídica se adquieren de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizan manualmente o en un sintetizador 431 A Modelo ABI automatizado (de Applied Biosystems). LAMBDA 12 modelo espectrómetro UVA/IS es de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y placas UV de 96 pozos obtenidos de Corning (Corning, New York). El bloque precalentado se puede adquirir de USA Scientific (Ocala, Florida) y el aparato productor de torbellino de placa de 96 pozos es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Un lector de placa de microvaloración Spectramax Plus con monocrómetro se obtiene de Molecular Devices (Sunnyvale, California).

Preparación enzimática NS3 de HCV/NS4 proteasa heterodimérica recombinante (cepa 1 a) se prepara al usar los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401 ). Las concentraciones de proteína se determinan por el método de tinta Biorad usando estándares de proteasa de HCV recombinante previamente cuantificados por análisis de aminoácido. Antes de la iniciación del ensayo, el regulador de pH de almacenamiento de enzima (50 mM fosfato de sodio pH 8.0, 300 mM NaCI, 10% glicerol, 0.05% lauril maltosida y 10 mM DTT) se intercambia para el regulador de pH de ensayo (25 mM MOPS pH 6.5, 300 mM NaCI, 10% glicerol, 0.05% lauril maltosida, 5 µ? EDTA y 5 µ? DTT) utilizando una columna pre-empacada Biorad Bio-Spin P-6.

Síntesis y purificación de sustrato La síntesis de los sustratos se realiza como se reporta por R.

Zhang et al, (ibid.) y se inicia al anclar Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de 2-clorotritilo usando un protocolo estándar (K. Barios et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991 ), 513-520). Los péptidos se ensamblan posteriormente, usando química Fmoc, manualmente o en un sintetizador peptídico modelo 431 ABI automático. Los fragmentos peptídicos protegidos completamente y N-acetilados se dividen de la resina con ácido acético 10% (HOAc) y trifluoroetanol 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 minutos, o con ácido trifluoroacético 2% (TFA) en DCM durante 10 minutos. El filtrado combinado y lavado con DCM se evapora azeotrópicamente (o se extrae repetidamente por solución acuosa Na2CO3) para remover el ácido usado en la división. La fase DCM se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Los sustratos de éster se ensamblan usando procedimientos de acoplamiento ácido-alcohol estándar (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos peptídicos se disuelven en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la cual 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 eq.) de ácido para-toluenosulfónico (pTSA) se añaden. Se añade diciciohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se monitorea por HPLC y se puede encontrar que se completa después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. El solvente de piridina se evapora bajo vacío y remoción adicional mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico se desprotege con TFA 95% en DCM por dos horas y se extrae tres veces con éter etílico anhidro para remover cromóforo en exceso. El sustrato desprotegido se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global después de la purificación HPLC puede ser aproximadamente 20-30%. La masa molecular se puede confirmar por espectroscopia de masa de ionización de electro-rociado. Los sustratos se almacenan en forma de polvo seco bajo desecación.

Espectros de sustratos y productos Espectros de sustratos y los productos de cromóforo correspondientes se obtienen en el regulador de pH de ensayo de 6.5 de pH. Los coeficientes de extinción se determinan en la longitud de onda óptima en condiciones normales en cubetas de 1 -cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para DAP y 400 nm para 4 Np) usando diluciones múltiples. La longitud de onda óptima en condiciones normales se define como la longitud de onda que produce la diferencia fraccional máxima en absorbancia entre el sustrato y el producto (producto OD - sustrato OD)/ sustrato OD).

Ensayo de proteasa Los ensayos de proteasa de HCV se realizan a 30°C usando una mezcla de reacción de 200 µ? en una placa de microvaloración de 96 pozos. Las condiciones de regulador de pH de ensayo (25 mM MOPS pH 6.5, 300 mM NaCI, 10% glicerol, 0.05% lauril maltosida, 5 µ? EDTA y 5 µ? DTT) se optimizan para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid. )). Normalmente, mezclas de 1 50 µ? de regulador de pH, sustrato e inhibidor se colocan en pozos (concentración final de DMSO < 4 % v/v) y se deja pre-incubar a 30°C por aproximadamente 3 minutos. Cincuenta pls de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en regulador de pH de ensayo, entonces se usa para iniciar la reacción (volumen final 200 µ?). Las placas se monitorean sobre la longitud del ensayo (60 minutos) para el cambio en absorbancia en la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) usando un lector de placa de microvaloración Spectromax Plus equipado con un monocrómetro (resultados aceptables se pueden obtener con lectores de placa que utilizan filtros de corte). La división proteolítica del enlace éster entre el Nva y el cromóforo se monitorea en la longitud de onda apropiada contra un blanco no enzimático como un control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de parámetros cinéticos del sustrato se realiza sobre un intervalo de concentración de sustrato de 30 veces (~ 6-200 µ?). Las velocidades iniciales se determinan usando regresión lineal y constantes cinéticas se obtienen al ajustar los datos a la ecuación Michaelis-Menten usando análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1 .1 , K. Raner). Los números de cambio (Acat) se calculan asumiendo que la enzima es completamente activa.

Evaluación de inhibidores e inactivadores Las constantes de inhibición (K¡) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDWA(Nva)-OH y Ac-DTEDVVP(Nva)-OH se determinan experimentalmente en concentraciones fijas de enzima y sustrato al graficar vo/v¡ vs. concentración inhibidora ([I] 0) de acuerdo a la ecuación Michaelis-Menten re-adaptada para las cinéticas de inhibición competitiva: vo/v¡ = 1 + [I] 0 /(K¡ (1 + [S] o /Km)), donde vo es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de inhibidor en cualquier concentración inhibidora dada ([l]0) y [S]0 es la concentración del sustrato usada. Los datos resultantes se ajustan usando la regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(K¡(1 +[S] o/Km), se usa para calcular el valor K¡. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.

EJEMPLOS Combinación de inhibidor de proteasa de HCV + inhibidor de IRES de HCV El efecto de ARN replicón de HCV después del tratamiento con inhibidor de proteasa de HCV de fórmula I, es decir, SCH 44621 1 (SCH 6), de manera individual o en combinación con inhibidor IRES de HCV SCH 1383646 se examina.

Respuesta de ARN replicón a agente o agentes antivirales La respuesta de ARN replicón a agente o agentes antivirales se examina usando el inhibidor de proteasa de HCV fórmula I, es decir, SCH 44621 1 (SCH 6), de manera individual o en combinación con inhibidor IRES de HCV SCH 1383646. En breve, las células de replicón se siembran en 4000 células/pozo en placas de Biocoat l-recubiertas de 96 pozos (Becton Dickinson). 24 horas después de la siembra, las células de replicón se tratan con el o los agentes anti-virales requisito. La concentración final de DMSO es de 0.5%, suero bovino fetal es de 5%, y G418 (un aminoglicosido usado como un agente selectivo) es de 500 pg/ml. Medio y agente o agentes anti-virales se refrescan diariamente durante 3 días, punto en el cual las células se lavan con PBS y se lisan en regulador de pH de lisis 1 x célula (Ambion cat #8721 ). El nivel de ARN replicón se mide usando PCR tiempo real (ensayo Taqman). El amplicón se localiza en NS5B. Los iniciadores PCR usados son: 5B.2F, ATGGACAGGCGCCCTGA (SEQ ID NO: 1 ); 5B.2R, TTGATGGGCAGCTTGGTTTC (SEQ ID NO: 2); la secuencia de sonda es FAM-marcada CACGCCATGCGCTGCGG (SEQ ID NO: 3). GAPDH RNA se usa como control endógeno y se amplifica en la misma reacción como NS5B (PCR multiplex) usando iniciadores y sonda VIC-marcada recomendadas por el fabricante (PE Applied Biosystem). Las reacciones RT-PCR en tiempo real se corren en un sistema de detección de secuencia ABI PRISM 7900HT usando el siguiente programa: 48°C durante 30 minutos, 95°C por 10 minutos, 40 ciclos de 95°C durante 15 segundos, 60°C durante 1 minuto. Los valores ACT (CT5B-CTGAPDH) se grafican contra la concentración farmacológica y se ajustan al modelo de respuesta de dosis sigmoide usando SAS (SAS Institute Inc.) o un software Graphpad PRISM (Graphpad Software Inc.). La IC5o es la dosis farmacológica necesaria para lograr ACT= 1 sobre la línea base proyectada. IC90 es la dosis de fármaco necesaria para lograr ACT= 3.2 sobre la línea de base. Alternativamente, para cuantificar la cantidad absoluta de ARN replicón, una curva estándar se establece al incluir transcriptos T7 diluidos en serie de ARN replicón en el ensayo Taqman. Todos los reactivos Taqman se adquieren de PE Applied Biosystem. Ver también, Malcolm et al., "SCH 503034, a mechanism based inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicón cells," Antimicrob Agents and Chemother, 50(3):1013-1020 (2006), incorporada aquí para referencia. En particular, la inhibición relativa de ARN replicón se examina usando los siguientes agentes anti-virales: • Inhibidor IRES de HCV SCH 1383646 (a una concentración de 0, 0.05, 0.09, 0.187, 0.37, y 0.75 µ?) en combinación con la Fórmula I (es decir, SCH 44621 1 (SCH 6)) (a una concentración de 0, 0.09, 0.187, 0.37, 0.75, y 1.5 µ?). • Fórmula I (es decir, SCH 44621 1 (SCH 6)) (a una concentración de 0, 0.09, 0.187, 0.37, 0.75, y 1 .5 µ?) en combinación con inhibidor IRES de HCV SCH 1383646 (a una concentración de 0, 0.05, 0.09, 0.187, 0.37, y 0.75 µ?). La combinación de inhibidor de proteasa de HCV de fórmula I (es decir, SCH 44621 1 (SCH 6)) con inhibidor IRES de HCV SCH 1383646 se encuentra que es más eficaz en la inhibición de replicación de ARN de HCV en células replicón que el inhibidor IRES de HCV SCH 1383646 de manera individual (figura 1 ) o inhibidor de proteasa de HCV SCH 44621 1 (SCH 6) de manera individual (figura 2). Se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica que se pueden realizar cambios a las modalidades descritas anteriormente sin desviarse del concepto inventivo amplio de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, pero se tiene la intención de cubrir las modificaciones que se encuentran dentro de la esencia y alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas. Cada documento (incluyendo patentes concedidas, solicitudes de patente publicadas, y publicaciones no de patente tales como artículos de periódico) referido en esta solicitud se incorpora en su totalidad para referencia para todos los propósitos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un medicamento que comprende, separadamente o en conjunto: (a) al menos un inhibidor del sitio interno de entrada ribosomal (IRES) del virus de hepatitis C (HCV); y (b) al menos un inhibidor de proteasa de HCV que es: Fórmula la o su sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; para administración concurrente o consecutiva en el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita.

2.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque adicionalmente comprende al menos uno otro agente terapéutico. medicamento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque al menos uno otro agente terapéutico es un interferón. 4. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende adicionalmente ribavirina. 5. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizado además porque comprende adicionalmente ribavirina, levovirina, VP 50406, ISIS 14803, VX 497, Timosin, Maxamina, o micofenolato mofetil. 6.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, o 4, caracterizado además porque al menos un inhibidor de IRES de HCV es I70®, inhibidor de ARN RiboTargets, o o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, o 4, caracterizado además porque al menos un inhibidor de proteasa de HCV se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 100 a aproximadamente 3600 mg por día. 8. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, o 4, caracterizado además porque el inhibidor de IRES es una tienopiridina o indol que tiene actividad anti-HCV. 9. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, o 4, caracterizado además porque al menos un inhibidor de proteasa de HCV es: Fórmula Ib, Fórmula le, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, o 4, caracterizado además porque al menos un inhibidor de proteasa del HCV o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1 . - El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el interferón es un interferón pegilado. 2. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento de conformidad con la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable. 1

3. - Un equipo farmacéutico que comprende (a) como se define en la reivindicación 1 , y (b) como se define en la reivindicación 1 , en formas de dosificación unitaria separadas, dichas formas siendo adecuadas para la administración de (a) y (b) en cantidades efectivas, e instrucciones para la administración de (a) y (b) para tratar o mejorar uno o más síntomas asociados con una infección de HCV. 1

4. - El uso de: (a) al menos un inhibidor del sitio interno de entrada ribosomal (IRES) del virus de hepatitis C (HCV); y (b) al menos un inhibidor de proteasa del HCV como se define en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o mejoramiento de uno o más síntomas de HCV, o trastornos asociados con HCV en un sujeto que lo necesita.