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MX2008010863A - Compuestos y derivados de dibencilamina. - Google Patents

Compuestos y derivados de dibencilamina.

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MX2008010863A
MX2008010863A MX2008010863A MX2008010863A MX2008010863A MX 2008010863 A MX2008010863 A MX 2008010863A MX 2008010863 A MX2008010863 A MX 2008010863A MX 2008010863 A MX2008010863 A MX 2008010863A MX 2008010863 A MX2008010863 A MX 2008010863A
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MX
Mexico
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alkyl
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trifluoromethyl
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
MX2008010863A
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English (en)
Inventor
Bruce Allen Lefker
George Chang
Ravi Shanker Garigipati
David Austen Perry
Dongxiang Zeng
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
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Abstract

Compuestos y derivados de dibencilamina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y uso de tales compuestos para aumentar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y para reducir los niveles plasmáticos de otros lípidos, tales como el colesterol-LDL y los triglicéridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades que se exacerban por bajos niveles de colesterol-HDL y/o altos niveles de colesterol-LDL y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en algunos mamíferos, incluyendo seres humanos.

Description

COMPUESTOS Y DERIVADOS DE DIBENCILAMINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos y derivados de dibencilamina, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso para elevar los niveles plasmáticos de ciertos lípidos, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), y para reducir los niveles plasmáticos de otros lípidos, tales como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos, y por consiguiente para tratar enfermedades afectadas por bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL y triglicéridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos mamíferos (es decir, los que tienen CETP en su plasma), incluyendo los seres humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aterosclerosis y la arteriopatía coronaria (CAD) asociada con la misma es la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (hábito de fumar, obesidad, falta de ejercicio) y del tratamiento de las dislipidemias con una modificación de la dieta y terapia con fármacos, la cardiopatía coronaria (CHD) sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos, donde la enfermedad cardiovascular es la responsable de 44% de todas las muertes, estando asociadas 53% de éstas con una cardiopatía coronaria aterosclerótica. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar esta afección está muy correlacionado con ciertos niveles plasmáticos de lípidos. Aunque la elevación del LDL-C puede ser la forma más reconocida de dislipidemia, no es ni mucho menos el único factor significativo asociado con los lípidos que contribuye a la CHD. Los bajos niveles de HDL-C también son un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation. (1989), 79: 8-15). Los niveles elevados de colesterol-LDL y triglicéridos están correlacionados positivamente, mientras que los altos niveles de colesterol-HDL están correlacionados negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. De esta manera, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD, sino que puede comprender una o más anomalías de lípidos. Entre los numerosos factores que controlan los niveles plasmáticos de estos principios de los que depende la enfermedad, la actividad de la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP) afecta a los tres. El papel de esta glicoproteína plasmática de 70.000 daltons encontrada en varias especies animales, incluyendo seres humanos, es transferir el colesteril éster y los tríglicéridos entre partículas de lipoproteínas, que incluyen lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad CETP es una reducción del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de lipoproteínas es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un riesgo elevado de CHD. Actualmente, en el mercado no hay terapias para elevar los niveles de HDL totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente los niveles de HDL, pero tiene problemas serios relacionados con la tolerancia que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan los niveles de HDL-C, pero en algunos pacientes el resultado es un aumento de pequeña proporción (-10-12%). Como resultado, existe una necesidad médica no satisfecha de un agente terapéutico aprobado que eleve los niveles plasmáticos de HDL, invirtiendo o ralentizando de esta manera la progresión de aterosclerosis. De esta manera, aunque hay una amplia diversidad de terapias contra la aterosclerosis, sigue existiendo la necesidad y hay una búsqueda continua en este campo de terapias alternativas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; donde A es -COOalquilo (C -C4), ciano, -CHO, -CONH2, -COalquilo (?,-?,) o Q donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado a N de la Fórmula I, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con oxo, ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (Ci-C6), (alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) o (alquiltio (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con ciano, oxo, alcoxicarbonilo (<- ?6) o (alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo está sustituido con uno o dos grupos oxo, uno a cinco grupos flúor o amino, y dicha cadena o dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un grupo V donde V es un anillo de tres a seis miembros, totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C Ce), (alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxi (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) o (alquiltio (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo); B es -OR17 o -S(0)nR18 X es C o N, donde si X es N, R4 está ausente; Y es -CR 1R12; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, (alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (C Ce), uno o dos amino, ciano, oxo o carboxi), (alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos, uno o dos grupos hidroxilo o ciano) o (alquiltio (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos, uno o dos grupos hidroxilo o ciano), o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un átomo de oxígeno, donde los átomos de oxígeno no están conectados entre sí, donde dicho anillo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halo, y opcionalmente mono- o di-sustituido con hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, (alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (d-C6), uno o dos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi) o (alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos, uno o dos grupos hidroxilo o ciano); cada uno de R8, R9, R10, R13 y R14 es independientemente hidrógeno, arilo o (alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos); cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, una cadena totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o un anillo mono- o bicíclico, totalmente saturado, parcialmente ¡nsaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, donde dicho anillo es opcionalmente bicíclico, y donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R19, y donde R11 y R 2 no están conectados al carbono de Y en un heteroátomo, y donde R11 y R11 no son los dos hidrógeno, o R y R12 se toman juntos para formar un anillo mono- o bicíclico de 3 a 8 miembros totalmente saturado o parcialmente insaturado, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R 9; cada uno de R17 y R18 es independientemente -alquil (CrC6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)- CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (CVCeJ-NR^-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-R14, -alquil (CrC^-NR^-alquil (C0-C6)-SO2-R10, -alquil (d-CeJ-O-CO-NR8R9, -alquenil (C2-C6)-CO-0-R1°, -alquil (C0-C6)-arilo. -alquil (C0-C6)- heteroarilo, -alquil (C^Ce)-O-arilo, -alquil -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-cicloalquenilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (?,-?e) o -CO-alquilo (Ci-C6), donde cada uno de dichos grupos R17 y R 8 arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo y alquilo está opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo uno a tres grupos haloalquilo (CrC6), uno a tres grupos alcoxi (Ci-Ce), uno a tres grupos haloalcoxi (CrC6), uno o dos amino, uno o dos nitro, ciano, oxo o carboxi, con la excepción de que R17 no es arilo o heteroarilo; cada R 9 es independientemente -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-NR 3-alquil (C0- C6)-CO-R14, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-SO2-R10, -alquil (C0-C6)-O-CO-NR8R9, t?-alquil (Cr C6)-CO-0-R10, -alquenil (C2-C6)-CO-0-R1°, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -O-alquil (C0-C6)-arilo, -O-alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -O-alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-cicloalquenilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (C -C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), alquiltio (C -C4), nitro, ciano, oxo o CO-alquilo (C-|-C6), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquenilo, alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (CrC6), uno a tres grupos haloalquilo (C Ce), uno a tres grupos alcoxi (C Ce), uno a tres grupos haloalcoxi ((_??6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi; y n es 0, 1 ó 2; Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de aterosclerosis, arteriopatía coronaria, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar o infarto de miocardio en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona composiciones de combinación farmacéuticas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la presente invención, o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un modulador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, un antihipertensivo, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un cómplejante de ácidos biliares (preferiblemente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un modulador de PPAR, fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina); y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. Esta composición puede usarse para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, incluyendo la aterosclerosis. Además, la presente invención proporciona un kit para conseguir un efecto terapéutico en un mamífero, que comprende, envasados en asociación, un primer agente terapéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable, un segundo agente terapéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un modulador de PPAR, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un cómplejante de ácidos biliares y un vehículo farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para la administración de dicho primer y segundo agentes para conseguir el efecto terapéutico. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son sólo ilustrativas y explicativas y no restrictivas de la invención, según se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades ejemplares de la invención y los ejemplos incluidos en las mismas. Antes de analizar y describir los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos sintéticos específicos para la fabricación, que por supuesto pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en este documento sólo tiene los fines de describir modalidades particulares y no pretende ser limitante. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas (es decir, sales que contienen aniones aceptables farmacológicamente, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sácarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidrox¡-3- naftoato). La invención se refiere también a las sales de adición de bases de los compuestos de la presente invención. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las obtenidas a partir de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio y amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El profesional de la química con una experiencia normal reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica p geométrica en particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. En esta invención se incluyen todos estos isómeros y mezclas de los mismos. También se incluyen hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención. Cuando los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros estereogénicos y la estereoquímica absoluta o relativa se da en el nombre, las designaciones R y S se refieren respectivamente a cada centro estereogénico en orden numérico ascendente (1 , 2, 3, etc.) de acuerdo con los esquemas numéricos convencionales de la IUPAC para cada molécula. Cuando los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros estereogénicos y no se da la estereoquímica en el nombre o en la estructura, se entiende que el nombre o la estructura pretenden abarcar todas las formas del compuesto, incluyendo la forma racémica. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas. El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (bien sea ambos "arriba" o ambos "abajo"). De un modo análogo, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustituyentes entre sí y con respecto al plano del anillo (estando los sustituyentes en lados opuestos del anillo). Esta invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticas a las descritas por la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por uno o más átomos que tienen una masa atómica o números másicos específicos. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C 15N 1sO, 170, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H y 74C, son útiles en ensayos de distribución del fármaco y/o substrato en el tejido. El isótopo tritio, (esto es 3H) y carbono-14, (esto es 1 C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, (esto es, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o menores requerimientos de dosis, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de esta invención marcados isotópicamente y sus profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que siguen, sustituyendo por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible un reactivo no marcado isotópicamente. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos que se definirán con los siguientes significados: Como se usa en la memoria descriptiva, "un" o "una" puede significar uno o una o más de uno o una. Como se usa en este documento en la(s) reivindicación (reivindicaciones), cuando se usan junto con la expresión "que comprende", las palabras "un" o "una" pueden significar uno o una o más de uno o una. Como se usa en este documento "otro" puede significar al menos un segundo elemento o más. El término "aproximadamente" se refiere a un término relativo que denota una aproximación de más o menos 10% del valor nominal al que hace referencia, en una modalidad a más o menos 5%, y en otra modalidad a más o menos 2%. Para el campo de esta descripción, este nivel de aproximación es apropiado a menos que se indique específicamente que el valor requiere un intervalo más estrecho. Como se usa en este documento, se entiende que el término mamífero se refiere a todos los mamíferos que contienen CETP en su plasma, por ejemplo, conejos y primates tales como monos y seres humanos, incluyendo el sexo masculino y femenino. Hay otros mamíferos como perros, gatos, vacas, cabras, ovejas y caballos que no contienen CETP en su plasma y por tanto no se incluyen en este documento. El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "aceptable farmacéuticamente" se entiende el vehículo, diluyente, excipientes y/o sales que han de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. "Compuestos", cuando se usa en este documento, incluye cualquier derivado o variante farmacéuticamente aceptable, incluyendo isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros), mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de estos isómeros, así como solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, tautómeros, ésteres, formas de sal y profármacos. Por "tautómeros" se entienden compuestos químicos que pueden existir en dos o más formas de estructura diferente (isómeros) en equilibrio, difiriendo las formas normalmente en la posición de un átomo de hidrógeno. Pueden presentarse varios tipos de tautómeros, incluyendo la tautomería ceto-enólica, anillo-cadena y anillo-anillo. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de un fármaco que, después de su administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (p. ej. al ser llevado un profármaco al pH fisiológico o por la acción de una enzima, se convierte en la forma de fármaco deseada). Los profármacos ejemplares, al segmentarse, liberan el correspondiente ácido libre, y tales restos formadores de éster hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libre está reemplazado por alquilo (C C4), alcanoiloximetilo (C2-C7), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilo (Ci-C2)amino-alquilo (C2-C3) (tal como D-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C C2), N,N-di-alquilo (( C2) carbamoil- alquilo (( C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3). Los párrafos que siguen describen anillos ejemplares para las descripciones de anillos genéricos contenidas en este documento. Por "halo" o "halógeno" se entiende cloro, bromo, yodo, o flúor. Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo saturado de cadena lineal o un hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Ejemplos de tales grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada comprende el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. El término "alquenilo" citado en este documento puede ser lineal o ramificado, y también puede ser cíclico (p. ej. ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo) o bicíclico o contener grupos cíclicos. Contienen 1-3 dobles enlaces carbono-carbono, que pueden ser cis o trans. Por "alcoxi" se entiende alquilo saturado de cadena lineal o alquilo saturado de cadena ramificada unido a través de un grupo oxi. Los ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular) son: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. El término "arilo" significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos o tres anillos, donde dichos anillos pueden estar condensados, y si los anillos están condensados, uno de los anillos debe estar totalmente insaturado y el anillo o anillos condensados pueden estar totalmente saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados. El término "condensado" significa que está presente un segundo anillo (es decir, está unido o se ha formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "condensado" es equivalente al término "fusionado". El término "arilo" incluye radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El término "heteroarilo" significa, un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene uno, dos o tres anillos, donde dichos anillos pueden estar condensados. El término "condensado" significa que está presente un segundo anillo (es decir, está unido o se ha formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "condensado" es equivalente al término "fusionado". El término "heteroarilo" incluye radicales aromáticos tales como quinolinilo, benzofuranilo, benzodioxanilo, pirazinilo, piridinilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo. El término "heterociclo" significa un sistema carbocíclico no aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene uno, dos o tres anillos, donde dichos anillos pueden estar condensados, definiéndose condensado como se ha indicado anteriormente. El término "heterociclo" incluye, pero sin limitación, lactonas, lactamas, éteres cíclicos y aminas cíclicas, incluyendo los siguientes sistemas de anillo ejemplares: epóxido, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, aziridinas, pirrolidina, piperidina y morfolina. Se ha de entender que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o fijado de otra forma a un sustrato designado a través de átomos del anillo diferentes sin denotar un punto de unión específico, entonces se entienden todos los puntos posibles, sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, .3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente. Como se usan en este documento, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o una mezcla del mismo que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. En una modalidad de los compuestos de la presente invención, X es C. En otra modalidad, A es -COO-alquilo (C C ), -COalquilo (0,-04) o Q, donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente insaturado, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula I, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido con ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con hidrógeno, amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C Ce) o (alcoxi (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con hidrógeno, alcoxicarbonilo (Ci-C6) o (alquilo ((-?-?ß) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo. En otra modalidad, Q es donde cada R° es independientemente hidrógeno, (alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o hidroxilo), o (alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o hidroxilo). En otra modalidad, Q es y R° es hidrógeno, alquilo (C!-^) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo, o alcoxi (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo. En otra modalidad, A es -COOalquilo (C C,), -COalquilo (C C,) o Q, donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente insaturado, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula I, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido con ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente ¡nsaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con hidrógeno, amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (<_?(_:6), o (alcoxi (<- ?6) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con hidrógeno, alcoxicarbonilo (( ?6) o (alquilo opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo; cada uno de R1 y R6 es hidrógeno; R4 está ausente o es hidrógeno; R11 no es hidrógeno; R12 es hidrógeno; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es independientemente hidrógeno, ciano, (alquilo (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor) o (alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor). En otra modalidad, X es C; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano o CF3. En otra modalidad, X es C; cada uno de R1, R4 y R6 es hidrógeno; cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano o CF3; y A es -COOCH2CH3, -COOCH3, -COCH2CH3, -COCH3, o Q, donde Q es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, o pirazolilo, y donde Q está opcionalmente sustituido con halo, (alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o uno a nueve grupos halo), hidroxi, (alcoxi (<- ?6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o uno a nueve grupos halo), ciano, oxo, carboxi o alquiloxicarbonilo (C†-Ce) En otra modalidad, Q es donde cada R° es independientemente hidrógeno, halo, (alquilo ((. ?6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo), hidroxi, (alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo), amino, amido, ciano, carboxi o (alquiloxicarbonilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo). En otra modalidad, Q es y R° es hidrógeno, alquilo (?!-03) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo, o alcoxi (( C3) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo. En otra modalidad, B es -OR17 o -SR18 donde cada uno de R17 y R18 es independientemente -alquil (C C6)-NR8R9, -alquil (CO-C6)-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (d-CeJ-NR^-alquil (C0-C6)-CO-O-R70, -alquil (CrQ -NR^-alquil (C0-C6)-CO-R14, -alquil (C C6)-NR13-alquil (C0-C6)-SO2-R10, -alquil (C1-C6)-0-CO-NR8R9, -alquenil (C2-C6)-CO-0-R10, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C CeJ-O-arilo, -alquil (C CeJ-O-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-alquenilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo ciano, o -CO-alquilo (?,-?ß), donde cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo y alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno o dos grupos alcoxi (CVC6), uno o dos grupos alquilo (C^-C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, óxo o carboxi, con la excepción de que R17 no es arilo o heteroarilo. En otra modalidad, B es -OR17 y R17 es -alquil ((- CeJ-arilo, -alquil (CrC6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C Ce), donde cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo ( Cg), uno a tres grupos haloalquilo (Ci-C6), uno a tres grupos alcoxi (C Ce), uno a tres grupos haloalcoxi (CrC6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi. En otra modalidad, R 1 está opcionalmente mono- o di-sustituido con R19 y R19 es -alquil (Co-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo nitro, ciano, oxo, o -CO-alquilo (Ci-Ce), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno á nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (C^-C6), uno a tres grupos haloalquilo ((_ ?6), uno a tres grupos alcoxi (<_??6), uno a tres grupos haloalcoxi (Ci-C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi. En otra modalidad, R11 y R 2 se toman juntos para formar un anillo mono- o bicíclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo está opcionalmente mono- di- o tri-sustituido con R19. En una modalidad del método de la presente invención, se trata la aterosclerosis. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la enfermedad vascular periférica. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la dislipidemia. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la hiperbetalipoproteinemia. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la hipoalfalipoproteinemia. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la hipercolesterolemia familiar. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata la arteriopatía coronaria. En otra modalidad del método de la presente invención, se trata el infarto de miocardio. En una modalidad de la combinación o kit de la presente invención, el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un modulador de PPAR. En otra modalidad de la combinación o kit de la presente invención, el segundo compuesto es fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina. En otra modalidad de la combinación o kit de la presente invención, la combinación comprende además un inhibidor de la absorción de colesterol, en donde el inhibidor de la absorción de colesterol puede ser ezetimibe. En general, los compuestos de esta invención pueden prepararse por procedimientos que incluyen procedimientos análogos a los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en este documento. Ciertos procedimientos para la elaboración de los compuestos de esta invención se proporcionan como otras características de la invención y se ilustran mediante los esquemas de reacción que siguen. Otros procedimientos pueden describirse en la sección experimental. En las siguientes patentes de Estados Unidos, que se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines, se describen procesos análogos: patente de Estados Unidos N° 6.140.342; patente de Estados Unidos N° 6.362.198; patente de Estados Unidos N° 6.147.090; patente de Estados Unidos 6.395.751 ; patente de Estados Unidos N° 6.147.089; patente de Estados Unidos N° 6.310.075; patente de Estados Unidos N° 6.197.786; patente de Estados Unidos N° 6.140.343; patente de Estados Unidos N° 6.489.478; y Publicación Internacional N° WO 00/17164 y solicitud de patente internacional N° PCT/1 S20061003500. Se entiende que los esquemas de reacción descritos en este documento proporcionan una descripción general de la metodología empleada en la preparación de muchos de los Ejemplos dados. Sin embargo, será evidente a partir de las descripciones detalladas que se dan en la Sección Experimental que los modos de preparación empleados se extienden más allá de los procedimientos generales descritos en' este documento. En particular, se ha de observar que los compuestos preparados de acuerdo con estos Esquemas pueden ser modificados adicionalmente para proporcionar nuevos ejemplos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar más una funcionalidad éster usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica para dar otro éster, una amida, un carbinol o una cetona.
Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmuia 3 Fórmula 4 Fórmula 6 Fórmula 5 Fórmula 7 De acuerdo con el Esquema de reacción 1 , Hal es un halógeno, y X, R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente. Los compuestos intermedios deseados de Fórmulas 4, 6 y 7 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmulas 1 , 2 y 5. Los compuestos de Fórmulas 2 y 6 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 1 por métodos conocidos por los especialistas en la técnica tales como química de metalación dirigida y atrapamiento con un electrófilo adecuado tal como dióxido de carbono, dimetilformamida (DMF) o N-formilmorfolina. Más específicamente, el tratamiento de compuestos de Fórmula 1 con 1-litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina y la inactivación con dióxido de carbono (F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2767-2770) o dimetilformamida a una baja temperatura, preferiblemente entre -100°C y -78°C, en un disolvente inerte a la reacción tal como éter o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente THF a -100°C, produce compuestos de Fórmulas 2 y 6, respectivamente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula 2 puede prepararse por hidrólisis ácida o básica de un compuesto de Fórmula 5, por ejemplo con un ácido adecuado tal como ácido sulfúrico. El compuesto de Fórmula 6 también puede prepararse a partir de compuestos de Fórmula 5 por reducción parcial, por ejemplo con un reactivo de hidruro de aluminio tal como hidruro de düsobutilaluminio (DIBAL) en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF a una temperatura comprendida entre -78°C y 25°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de Fórmula 3 pueden prepararse por reducción de los compuestos de Fórmula 2 con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio (LAH), complejo de borano-tetrahidrofurano en un disolvente inerte a la reacción tal como dioxano, éter dietílico o THF. Un agente de reducción preferido para la reducción de compuestos de Fórmula 2 es complejo de borano-tetrahidrofurano, y el disolvente preferido THF a una temperatura comprendida entre -78 y 100°C, preferiblemente a 0-50°C. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 6 pueden reducirse para dar compuestos de Fórmula 3 usando borohidruro sódico para el cual el disolvente preferido es etanol a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferiblemente a 0-50°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de Fórmula 4 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula 3 usando un reactivo adecuado tal como tribromuro de fósforo o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, THF o dioxano. El reactivo preferido es una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, y el disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura comprendida entre -78°C y 100°C, preferiblemente a -10°C-20°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de Fórmula 7 pueden prepararse por reducción de compuestos de Fórmula 5 usando un agente reductor adecuado tal como LAH, o en el caso específico en el que Hal sea F o Cl, por hidrogenación en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol o ácido acético. Un agente reductor preferido es LAH en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano. Un disolvente preferido es THF a una temperatura comprendida entre -78°C y 68°C, preferiblemente a -78°C-40°C.
De acuerdo con el Esquema de reacción 2, Ha! es un halógeno y A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R11 y R12 son como se han descrito anteriormente. Los compuestos deseados representados como Fórmula 15 en el Esquema 2, pueden prepararse por alquilación de compuestos de Fórmula 10 y compuestos de Fórmula 4 con una base adecuada tal como hidruro sódico, terc-butóxido potásico o hexametildisilazina de potasio en un disolvente polar adecuado tal como THF, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. La base preferido es terc-butóxido potásico y el disolvente preferido es THF a una temperatura comprendida entre 0°C y 67°C, preferiblemente a 20°C-67°C. Los compuestos de Fórmula 10 pueden prepararse por aminación reductora de compuestos de aldehidos de Fórmula 8 con aminas de Fórmula 9 y un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El método preferido es formación de imina en presencia de tamices moleculares de 4 A en tolueno a una temperatura comprendida entre 20°C y 111°C, preferiblemente a 100°C-111°C, seguido de la retirada del disolvente, disolución del residuo en un disolvente polar, preferiblemente etanol, y después reducción de la imina con un agente reductor de hidruro adecuado, preferiblemente borohidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 78°C, preferiblemente a 20°C-50°C. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 15 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 13 mediante una diversidad de métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, en caso de que A sea un anillo aromático opcionalmente sustituido, normalmente es posible usar el derivado de halógeno apropiado de A y desplazar el halógeno con la amina secundaria del compuesto de Fórmula 13, en general, en presencia de una base. Habitualmente, estas reacciones se facilitan mediante el uso de un catalizador de paladio como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.576.460; Publicación Internacional N° WO 98/15515; Publicación Internacional N° WO00/02887; Publicación Internacional N° WO04/052939; Publicación Europea N° EP3009560.8; y Publicación Europea N° EP99933785.0; todas ellas incorporadas en este documento en su totalidad para todos los propósitos. En otro ejemplo, cuando A es un grupo 2-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo o 2-pirazinilo opcionalmente sustituido, esta reacción puede realizarse sin el uso de un catalizador mediante el uso de la 2-halopiridina, 2- o 4-halopirimidina o 2-pirazina correspondiente, respectivamente, en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona o ?,?,?',?'-tetrametilurea usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato sódico. Una base preferida es diisopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano. Un disolvente preferido es dioxano a una temperatura entre -40°C y 160°C, preferiblemente a 20°C-140°C. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de Fórmula 15 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 13 mediante una serie de reacciones, que son bien conocidas por los especialistas en la técnica, en las que el anillo A se construye de nuevo. Los ejemplos preferidos de tales procesos incluyen, pero sin limitación, la reacción de los compuestos de Fórmula 13 con un agente de cianación, tal como bromuro de cianógeno o N-cianoimidazol para producir un intermedio de cianamida. Éste puede hacerse reaccionar adicionalmente con una fuente de azida tal como azida sódica, azida de tri-n-butilestaño o trimetilsililazida para producir un tetrazol. Dicho tetrazol puede hacerse reaccionar adicionalmente, si se desea, por ejemplo, por alquilación. En otro aspecto, dicho intermedio de cianamida puede hacerse reaccionar con hidroxilamina seguido de un agente de alcanoilación tal como un cloruro de acilo para producir un compuesto de oxadiazol (Ried, W y Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). En otro aspecto más, dicho intermedio de cianamida puede hacerse reaccionar con una acilhidrazida para producir un compuesto que contiene un anillo de triazol (Ried, W y Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). En otra alternativa más, los compuestos de Fórmula 15 pueden prepararse por alquilación de compuestos de Fórmula 21 con un haluro de alquilo de Fórmula 12 usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidruro sódico o terc-butóxido potásico, preferiblemente terc-butóxido potásico en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C. Los compuestos de Fórmula 21 pueden prepararse por aminación reductora de aldehidos de Fórmula 6 con aminas de Fórmula 9 y un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. La reacción se realiza por formación de una imina que puede facilitarse por un agente de deshidratación tal como tamices moleculares de 4 A en tolueno a una temperatura comprendida entre 20°C y 111°C, preferiblemente a 100°C-111°C, seguido de la retirada del disolvente. Como alternativa, puede emplearse un compuesto de titanio, preferiblemente tetraisopropóxido de titanio, preferiblemente en ausencia de un disolvente a temperatura ambiente. Después, la imina se reduce en un disolvente polar adecuado, preferiblemente etanol, con un agente reductor de hidruro adecuado, preferiblemente borohidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 80°C, preferiblemente a 20°C-50°C. Los compuestos de Fórmula 13 pueden prepararse por aminación reductóra de compuestos de Fórmula 6 y compuestos de Fórmula 1 1 con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. El agente de reducción preferible es borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como etanol, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El disolvente preferido es etanol a una temperatura de -78°C y 67°C, preferiblemente a 0-50°C. Como alternativa, pueden prepararse compuestos de Fórmula 13 por alquilación de compuestos de Fórmula 7 y compuestos de Fórmula 12 usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato sódico. La base preferida es diisopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano. El disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-20°C. Los compuestos de Fórmula 18 pueden prepararse por reducción de los nitritos de Fórmula 16 con DIBAL-H en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a -20°C. Los compuestos de Fórmula 17 en la que R12 es H y R11 es como se ha descrito anteriormente pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 16 mediante la adición de un reactivo organometálico adecuado de fórmula R11M en la que M es típicamente Li, MgCI, MgBr o Mgl en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF, éter dietílico o tolueno a una temperatura comprendida entre 78°C y 100°C, preferiblemente de -10°C a 30°C. Después del tratamiento hidrolítico, la cetona intermedia se trata con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte a la reacción adecuado para dar el alcohol deseado de Fórmula 17. Las condiciones preferidas utilizan borohidruro sódico en etanol entre 0°C y 40°C, preferiblemente a 20°C. Como alternativa, los compuestos de Fórmula 17 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 15 convirtiendo primero el haluro de arilo en un derivado metálico de arilo donde el metal puede ser litio, magnesio, boro o cinc seguido de reacción con el compuesto de carbonilo apropiado de fórmula R11R1 CO, incluyendo compuestos de carbonilo tales como aquellos en los que R11 y R12 están conectados en forma de un anillo. Los métodos para realizar estas reacciones se conocen bien por los especialistas en la técnica e incluyen intercambio de metal con un reactivo de Grignard tal como cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF, éter dietílico o tolueno, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -78°C y 40°C, preferiblemente de -10°C a 30°C seguido dé reacción con el compuesto de carbonilo R11R12CO a una temperatura comprendida entre -78°C y 100°C, preferiblemente de -10°C a 30°C. Otro ejemplo de condiciones de reacción adecuadas implica activación con un diborano tal como 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano en presencia de un catalizador de paladio como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de Fórmula 15 a partir de compuestos de Fórmula 13. El éster o ácido arilborónico resultante puede activarse para la adición al compuesto de carbonilo apropiado en presencia de un catalizador de rodio como se describe por A. Fürstner y H. Krause, Adv. Synth. Catal. 2001 (4), 343.
Fórmula 20 Fórmula 19 Fórmula 21 A Esquema 3 De acuerdo con el Esquema. de reacción 3, A, n, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R17 y R13 son como se han descrito anteriormente. Los compuestos de Fórmula 20 deseados pueden prepararse a partir del compuesto 15 por reacción con metal cinc en presencia de una sal de cobalto como se describe por H. Fillon, C. Gosmini y J. Perichon (J. Amer. Chem. Soc, 2003, 125, 3867). El intermedio de arilcinc puede hacerse reaccionar después con el acetal o cetal apropiado de fórmula R11R 2C(OR17)2 como se describe por E. Le Gali, C. Gosmini y . Troupel (Tet. Lett., 2006, 47, 455) para dar el éter de Fórmula 20. Los compuestos de éter deseados de Fórmula 20 también pueden prepararse a partir del alcohol correspondiente de Fórmula 17 mediante una reacción de alquilación bien conocida por los especialistas en la técnica, por ejemplo, como se describe en L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reaqents for Orqanic Synthesis, John Wiley y Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. En un aspecto preferido de esta invención, el alcohol puede tratarse con una base tal como hexametildisilazida sódica, hidruro potásico o hidruro sódico, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente inerte a la reacción tal como THF y hacerse reaccionar con el agente de alquilación apropiado R17L donde L es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, tosilato, triflato o tosilato para dar el compuesto deseado de Fórmula 20. Como alternativa, los compuestos de éter deseados de Fórmula 20 pueden prepararse a partir del acetal correspondiente de Fórmula 19 por reacción con un compuesto organometálico apropiado representado por R11M donde M es preferiblemente ZnHal, en un disolvente inerte a la reacción tal como THF a una temperatura comprendida entre -10°C y 60°C. La preparación de los reactivos R11ZnHal a partir del compuesto R 1Hal por tratamiento con metal cinc es bien conocido por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe en G. Wilkinson (Ed), Comprehensive. Orqanometallic Chemistry, Pergamon, Oxford, 1982. Los acétales deseados de Fórmula 19 pueden prepararse a partir del aldehido correspondiente de Fórmula 18 por reacción con el alcohol R17OH en presencia de un agente de deshidratacion tal como tamices moleculares o tetracloruro de titanio. Las condiciones preferidas para esta reacción se describen por A. Clerici, N. Pastori y O. Porta (Tetrahedron Letters, 1998, 54, 15679). Los compuestos deseados de Fórmula 21 en la que A, X, R1, R2, R3, R4, R8, R6, R7, R11, R12 y R18 se han descrito anteriormente, también pueden prepararse a partir del alcohol correspondiente de Fórmula 17 por conversión del alcohol en un grupo saliente tal como un mesilato, tosilato, triflato, cloruro o bromuro mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un bromuro puede prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula 17 usando un reactivo adecuado tal como tribromuro de fósforo o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, THF o dioxano. El reactivo preferido es una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, y el disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura comprendida entre -78°C y 100°C, preferiblemente de -10°C a 30°C. Después, este intermedio se hace reaccionar con el tiolato apropiado R18SM en el que M es preferiblemente sodio o potasio para dar el compuesto deseado de Fórmula 21. Como alternativa, el intermedio puede convertirse en un éter de tiol por reacción con hidrosulfuro sódico o por reacción con tiolacetato sódico, potásico o de amonio seguido de hidrólisis del tiolacetato con hidróxido sódico en un disolvente adecuado, típicamente en un alcohol tal como etanol a temperatura ambiente. Después, este tiol se alquila con el agente de alquilación apropiado R18L en el que L es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, tosilato, triflato o tosilato para dar el compuesto deseado de Fórmula 21. Los compuestos deseados de Fórmula 21 A en la que n es 1 ó 2 pueden prepararse a partir del sulfuro correspondiente de Fórmula 21 por tratamiento con un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente inerte a la reacción tal como diclorometano. El grado deseado de oxidación puede controlarse por los especialistas en la técnica y normalmente se consigue mediante la elección apropiada de la temperatura de la reacción.
Fórmula A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han descrito anteriormente pueden obtenerse por alquilación de una amina secundaria de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 22 en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidruro sódico o terc-butóxido potásico, preferiblemente terc-butóxido potásico en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C. Los compuestos de Fórmula 22 pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de Fórmula 23 por conversión del alcohol en un grupo saliente L tal como un mesilato, tosilato, triflato, cloruro o bromuro mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un bromuro puede prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula 17 usando un reactivo adecuado tal como tribromuro de fósforo o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, THF o dioxano. El reactivo preferido es una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, y el disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura comprendida entre -75°C y 100°C, preferiblemente de -10°C a 30°C. Los compuestos de Fórmula 23 pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 24 o de Fórmula 25 con un agente reductor apropiado bien conocido por los especialistas en la técnica, tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o complejo de borano-THF como puede encontrarse en L.A. Paquette (Ed), Encvclopedia of Reagents for Orqanic Synthesis. John Wiley y Sons, Chinchester, Inglaterra, 1995. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de Fórmula 1 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 26 mediante una diversidad de métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, en caso de que A sea un anillo aromático opcionalmente sustituido, normalmente es posible usar el derivado de halógeno apropiado de A y desplazar el halógeno con la amina secundaria del compuesto de Fórmula 13 generalmente en presencia de una base. Habitualmente, estas reacciones se facilitan por el uso de un catalizador de paladio como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.576.460; Publicación Internacional N° WO 98/15515; Publicación Internacional N° WO00/02887; Publicación Internacional N° WO04/052939; Publicación Europea N° EP3009560.8; y Publicación Europea N° EP99933785.0; todas ellas incorporadas en este documento en su totalidad para todos los propósitos. En otro ejemplo, cuando A es un grupo 2-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo o 2-pirazinilo opcionalmente sustituido, esta reacción puede realizarse sin el uso de un catalizador mediante el uso de la 2-halopiridina, 2- o 4-halopirimidina o 2-pirazina correspondiente, respectivamente, en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona o ?,?,?',?'-tetrametilurea usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato sódico. La base preferida es diisopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno, DMF o dioxano. El disolvente preferido es DMF a una temperatura comprendida entre -40°C y 160°C, preferiblemente a 20°C-140°C.
En otro aspecto de esta invención, los compuestos de Fórmula 1 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 26 mediante una serie de reacciones, que son bien conocidas por los especialistas en la técnica, en las que el anillo A se construye de novo. Los ejemplos preferidos de tales procesos incluyen, pero sin limitación, la reacción de los compuestos de Fórmula 26 con un agente de cianación, tal como bromuro de cianógeno o N-cianoimidazol para producir un intermedio de cianamida. Éste puede hacerse reaccionar adicionalmente con una fuente de azida tal como azida sódica, azida de tri-n-butilestaño o trimetilsililazida para producir un tetrazol. Dicho tetrazol puede hacerse reaccionar adicionalmente si es necesario, por ejemplo por alquilación. En otro aspecto, dicho intermedio de cianamida puede hacerse reaccionar con hidroxilamina seguido de un agente de alcanoilación tal como un cloruro de acilo para producir un compuesto de oxadiazol (Ried, W y Eichhorn, T.A., Archiv dar Pharmazie 1998, 321(9), 527). En otro aspecto más, dicho intermedio de cianamida puede hacerse reaccionar con una acilhidrazida para producir un compuesto que contiene un anillo de triazol (Ried, W y Eichhorn, T.A., Archiv der Pharmazie 1998, 321(9), 527). Los compuestos de Fórmula 26 pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de Fórmula 27 por alquilación reductora con un compuesto de Fórmula 8 con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. El agente reductor preferible es borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como etanol, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El disolvente preferido es etanol a una temperatura de -78°C a 67°C, preferiblemente a 0-50°C. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de Fórmula 26 pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de Fórmula 25 por alquilación reductora con una amina de Fórmula 11 con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. El agente reductor preferible es borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como etanol, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El disolvente preferido es etanol a una temperatura de -78°C a 67°C, preferiblemente a 0-50°C. Los compuestos de Fórmula 27 pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula 28 por reducción con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio como puede encontrarse en L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley y Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. En otro aspecto de esta invención, los compuestos de Fórmula 1 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 29 y Fórmula 12 usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidruro sódico o terc-butóxido potásico, preferiblemente terc-butóxido potásico en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C. Los compuestos de Fórmula 29 pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula 27 mediante una diversidad de métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, en caso de que A sea un anillo aromático opcionalmente sustituido, normalmente es posible usar el derivado de halógeno apropiado de A y desplazar el halógeno con la amina primaria del compuesto de Fórmula 27 generalmente en presencia de una base. Habitualmente, estas reacciones se facilitan por el uso de un catalizador de paladio como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.576.460; Publicación Internacional N° WO 98/15515; Publicación Internacional N° WO00/02887; Publicación Internacional N° WO04/052939; Publicación Europea N° EP3009560.8; y Publicación Europea N° EP99933785.0; todas ellas incorporadas en este documento en su totalidad para todos los propósitos. En otro ejemplo, cuando A es un grupo 2-piridilo, 2- o 4-pirimidinilo o 2-pirazinilo opcionalmente sustituido, esta reacción puede realizarse sin el uso de un catalizador mediante el uso de la 2-halopiridina, 2- o 4-halopirimidina o 2-pirazina correspondiente, respectivamente, en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como dimetijformamida (DMF), N-metilpirrolidinona o ?,?,?',?'-tetrametilurea usando una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o carbonato sódico. La base preferida es diisopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno, DMF o dioxano. El disolvente preferido es DMF a una temperatura comprendida entre -40°C y 160°C, preferiblemente a 20°C-140°C.
Fórmula 35 Fórmula 34 Fórmula 33 R4 y R11 son como se han descrito anteriormente y Hal es cloro, bromo o yodo puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula 4 por reacción con el ácido carboxílico apropiado en presencia de una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico o terc-butóxido potásico, preferiblemente carbonato de cesio en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o DMF, preferiblemente DMF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C. El compuesto de Fórmula 31 puede obtenerse a partir de un compuesto de Fórmula 30 por tratamiento con un reactivo organometálico adecuado tal como n-butillitio, s-butillitio o t-butillitio, preferiblemente s-butillitio en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF a una temperatura comprendida entre -98°C y 20°C, preferiblemente entre -98°C y 0°C. Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes y del disolvente en que se disuelve, este lactol puede existir en forma de anillo parcial o completamente abierto, o en forma de hidroxicetona. El compuesto de Fórmula 32 puede prepararse a partir del compuesto correspondiente de Fórmula 31 por tratamiento con un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte a la reacción adecuado para dar el alcohol deseado de Fórmula 32. Las condiciones preferidas utilizan borohidruro sódico en etanol entre 0°C y 40°C, preferiblemente a 20°C. El compuesto de Fórmula 33, en la que P es un grupo protector apropiado tal como tritilo, alilo, terc-butildimetilsililo o triisopropilsililo, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula 32 por reacción selectiva en él grupo alcohol menos impedido mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como los que se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley y Sons, Nueva York, Estados Unidos, 1991. Se prefiere particularmente el derivado de triisopropilsililo que se prepara por tratamiento del alcohol con cloruro de triisopropilsililo en presencia de una base adecuada tal como imidazol en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o DMF, preferiblemente DMF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C. El compuesto de Fórmula 34 puede prepararse a partir del alcohol correspondiente de Fórmula 33 mediante una reacción de alquilación bien conocida por los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe en L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Chichester, Inglaterra, 1995. En un aspecto preferido de esta invención, el alcohol puede tratarse con una base tal como hexametildisilazida sódica, hidruro potásico o hidruro sódico, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente inerte a la reacción tal como THF y hacerse reaccionar con el agente de alquilación apropiado R1 7L en el que L es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, tosilato, triflato o tosilato, para dar el compuesto deseado de Fórmula 34. El compuesto de Fórmula 23 en la que X, R1, R2, R3, R4 son como se han descrito anteriormente, Y es CHR1 y B es OR17, denominada en este documento Fórmula 35, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula 34 por desprotección mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como los que se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, Estados Unidos, 1991. En el caso preferido, en el que P es el grupo triisopropilsililo, el grupo protector puede retirarse por tratamiento con una fuente de fluoruro, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o DCM, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C.
Fórmula 3 Fórmula 36 Fórmula 37 Fórmula 38 Esquema 6 De acuerdo con el Esquema 6, el compuesto de Fórmula 36 en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente y Hal es cloro, bromo o yodo, preferiblemente bromo o yodo y P es un grupo protector apropiado tal como trifilo, alilo, terc-butildimetilsililo o triisopropilsililo, puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula 3 mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como los que se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis. John Wiley y Sons, Nueva York, Estados Unidos, 1991. Se prefiere particularmente el caso en el que P es triisopropilsililo que se puede preparar por tratamiento del alcohol con cloruro de triisopropilsililo en presencia de una base adecuada tal como imidazol en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o DMF, preferiblemente DMF, a una temperatura comprendida entre - 40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C.
El compuesto de Fórmula 37 en la que Y es CR11R12 puede prepararse a partir del compuesto de Fórmula 36 por tratamiento con un reactivo organometálico adecuado tal como n- butillitio, s-butillitio, t-butillitio o cloruro de isopropilmagnesio, preferiblemente n-butillitio o cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o éter dietílico a una temperatura comprendida entre -98°C y 20°C, preferiblemente de -78°C a 0°C, seguido después de un intervalo de tiempo adecuado por tratamiento con el compuesto de carbonilo YO. El compuesto de Fórmula 38, en la que B es OR17 o SR18 puede prepararse a partir del alcohol de Fórmula 37 mediante los procedimientos descritos junto con el Esquema 3. En una preparación alternativa del compuesto de Fórmula 23, en la que X, Y, B, R1, R2, R3 y R4 son como se han descrito anteriormente, el compuesto de Fórmula 34 puede desprotegerse mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica tales como los que se describen en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups en Orqanic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, Estados Unidos, 1991. En el caso en el que P es el grupo triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo, el grupo protector puede retirarse por tratamiento con una fuente de fluoruro, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como THF o DCM, preferiblemente THF, a una temperatura comprendida entre -40°C y 40°C, preferiblemente a 0-30°C.
Esquema 7 De acuerdo con el Esquema de reacción 7, Hal es un halógeno, X es C, y R1, R2, R3, R4, R6, R6 y R son como se han descrito anteriormente. Los compuestos deseados representados como Fórmula 41 en el Esquema 5, pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmulas 7 y 40 por hidrólisis ácida, por ejemplo en presencia de ácido toluenosulfónico en un disolvente adecuado tal como acetona, tolueno, THF o cloruro de metileno, preferiblemente tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula 13 pueden prepararse hidratando el doble enlace de Fórmula 41 por reacción con un agente reductor tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como etanol. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 0°C y 78°C, preferiblemente entre 20°C y 50°C. Los compuestos de Fórmula 42 pueden prepararse haciendo reaccionar la amina de Fórmula 13 en una base adecuada tal como acetato sódico y un disolvente adecuado tal como diclorometano, y/o etanol con un agente de cianación, tal como bromuro de cianógeno o N-cianoimidazol a temperatura ambiente. Cuando se determina que la reacción se ha completado, se purifica en un aceite. Los compuestos de Fórmula 43 pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de ciano-amino de Fórmula 42 con una fuente de azida tal como azida sódica, azida de tri-n-butilestaño o trimetilsililazida en un disolvente tal como tolueno, THF o cloruro de metileno, preferiblemente tolueno a una temperatura de 20°C a 80°C. Una mezcla de los compuestos de tetrazol-amina metilados que tienen las Fórmulas 44 y 45 se produce por alquilación del compuesto de Fórmula 43 con un agente de alquilación tal como sulfato de dimetilo en un disolvente tal como 2-metil THF, DMF y DMAc a una temperatura de aproximadamente 20°C a 80°C. Puede producirse metil 5-aminotetrazol por hidrogenación de la mezcla de los compuestos de Fórmulas 44 y 45 usando un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio en una atmósfera de hidrógeno de 241 ,32 a 482,63 kPa (de 35 a 70 psi), preferiblemente a 275,79 kPa (40 psi) en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol o ácido acético a una temperatura de -78° a 70°C, preferiblemente de -78°C a 40°C. Otros métodos para producir este compuesto se publican en las solicitudes de patente PCT N° WO2006/056854 y WO2006/03302, que se incorporan en este documento. Como nota inicial, en la preparación de compuestos, debe apreciarse que algunos de los métodos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en este documento pueden requerir protección de la funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria, amina secundaria o carboxilo de los intermedios). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. El uso de tales métodos de protección/desprotección está también dentro de la experiencia en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Por ejemplo, en los esquemas de reacción, ciertos compuestos contienen funcionalidades amina primaria o ácido carboxilico que pueden interferir con reacciones en otros sitios de la molécula si se dejan sin proteger. En consecuencia, tales funcionalidades pueden protegerse por un grupo protector apropiado que puede eliminarse en una etapa posterior. Los grupos protectores adecuados para la protección de aminas y ácidos carboxílicos incluyen los grupos protectores usados comúnmente en la síntesis de péptidos (tales como N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y ésteres de alquilo inferior o bencilo para ácidos carboxílicos) que generalmente no reaccionan químicamente en las condiciones de reacción descritas y típicamente pueden eliminarse sin alterar químicamente otra funcionalidad en el compuesto. Pueden prepararse profármacos de los compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Se describen a continuación procedimientos ejemplares. Los profármacos de esta invención en los que un grupo carboxilo de un ácido carboxílico de los compuestos está reemplazado por un éster, pueden prepararse combinando el ácido carboxílico con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Como alternativa el ácido se combina con un alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, a una temperatura de aproximadamente 20 a 100°C, preferentemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Otro método es la reacción del ácido con una cantidad estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como tolueno o tetrahidrofurano, con eliminación concomitante del agua que se esté produciendo por medios físicos (por ej., trampa Dean-Stark) o químicos (por ej., tamices moleculares). Los profármacos de esta invención en los que una función alcohol se ha derivatizado como un éter pueden prepararse combinando el alcohol con el bromuro o el yoduro de alquilo apropiado, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Se pueden obtener alcanoil aminometil éteres por reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con un método descrito en la patente de Estados Unidos N° 4.997.984. Como alternativa, estos compuestos se pueden preparar por los métodos descritos por Hoffman et al. en J. Org. Chem. 1.994, 59, 3.530. Se preparan glicósidos por reacción del alcohol y un carbohidrato en un disolvente inerte tal como tolueno en presencia de ácido. Típicamente el agua formada en la reacción se retira a medida que se está formando, como se describió anteriormente. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un haluro de glicosilo protegido adecuadamente en presencia de base, seguido por desprotección. Pueden prepararse N-(1-hidroxialquil)amidas, N-(1-hidroxi-1- (alcoxicarbonil)metil)amidas por la reacción de la amida original con el aldehido apropiado en condiciones básicas o neutras (p. ej., etóxido sódico en etanol) a temperaturas entre 25 y 70°C. Se pueden obtener derivados N-alcoximetilo o N-1-(alcoxi)alquilo por reacción del compuesto N-no sustituido con el haluro de alquilo necesario, en presencia de una base en un disolvente inerte. Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes reductores de colesterol-LDL, agentes reductores de triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la absorción de colesterol, otro inhibidor de CETP, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un modulador de PPAR y otros agentes para la disminución de colesterol, tales como un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, y un secuestrante de ácidos biliares. Otros agentes farmacéuticos incluirían también los siguientes: un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileal, un inhibidor de ACC, un antihipertensivo (tal como NORVASC®), un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos, un antibiótico, un antidiabético (tal como merformina, un activador de PPARO, una sulfonilurea, insulina, un inhibidor de aldosa reductasa (ARI) y un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa (SDI)), y aspirina (ácido acetilsalicílico o una aspirina que libera óxido nítrico). Como se usa en este documento, "niacina" incluye todas las formas disponibles tales como formas de liberación inmediata, liberación lenta, liberación prolongada y baja descarga de niacina. La niacina también puede combinarse con otros agentes terapéuticos tales como prostaglandinas y/o estatinas, es decir, lovastatina o simvastatina, que son inhibidores de la HMG-CoA y se describen con más detalle más adelante. Esta terapia combinada se conoce como ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Inc.). En el tratamiento con una terapia combinada, tanto los compuestos de esta invención como las otras terapias con fármacos se administran a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, del sexo masculino o femenino) por métodos convencionales. La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y limitante de la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa se cataliza por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión por la HMV-CoA reductasa. Las estatinas ilustrativas incluyen lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina,, rivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, ácido (3R,5R)-7-(4-(bencilcarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-1 -il)-3,5-dihidroxiheptanoico, ácido (3R,5R)-7-(4-((4-metilbencil)carbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H^irazol-1-il)-3,5-dihidroxiheptano¡co; y ácido (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobencil)carbamoil)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il)-3^ dihidroxiheptanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La atorvastatina cálcica (es decir, atorvastatina hemicálcica), descrita en la patente de Estados Unidos N° 5.273.995, que se incorpora en este documento como referencia, actualmente se vende como Lipitor® y tiene la fórmula La atorvastatina cálcica es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA. Como tal, la atorvastatina cálcica es un potente compuesto reductor de lípidos. La forma de ácido carboxilico libre de atorvastatina existe mula. y se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.681.893, que se incorpora en este documento como referencia. Las estatinas incluyen compuestos tales como rosuvastatina, descrita en el documento U.S. RE37.314 E, pitivastatina descrita en los documentos EP 304063 B1 y US 5.011.930, simvastatina, descnta en el documento U.S. 4.444.784, que se incorpora en este documento como referencia; pravastatina, descrita en el documento U.S. 4.346.227, que se incorpora en el presente documento como referencia; cerivastatina, descrita en el documento U.S. 5.502.199, que se incorpora en el presente documento como referencia; mevastatina, descrita en el documento U.S. 3.983.140, que se incorpora en el presente documento como referencia; velostátina, descrita en los documentos U.S. 4.448.784 y U.S. 4.450.171 , que se incorporan en el presente documento como referencia; fluvastatina, descrita en el documento U.S. 4.739.073, que se incorpora en el presente documento como referencia; compactina, descrita en el documento U.S. 4.804.770, que se incorpora en el presente documento como referencia; lovastatina, descrita en el documento U.S. 4.231.938, que se incorpora en el presente documento como referencia; dalvastatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea N° 738510 A2; fluindostatina, descrita en la publicación de patente europea N° 303934 A1 ; atorvastatina, descrita en la patente de Estados Unidos N° 4.681.893, que se incorpora en este documento como referencia; atorvastatina cálcica (que es la sal hemicálcica de atorvastatina), descrita en la patente de Estados Unidos N° 5.273.995, que se incorpora en este documento como referencia; y dihidrocompactina, descrita en el documento U.S. 4.450.171 , que se incorpora en el presente documento como referencia. En las publicaciones internacionales N° WO 2005/105079; y PCT/IB2005/003461 , presentada el 14 de noviembre de 2005 (cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia), se describen otros inhibidores de la HMG CoA reductasa, incluyendo el ácido (3R,5R)-7-(4-(bencilcarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoi el ácido (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobencil)carbamoil)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoico; y el ácido (3R,5R)-7-(4-((4-metilbencil)carbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1 H-pirazol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanoico y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Cualquier modulador de PPAR puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión moduladora de PPAR se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor del activador del proliferador de peroxisomas (PPAR) en los mamíferos, en particular en los seres humanos. Tal modulación se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales conocidos en la bibliografía. Se cree que estos compuestos, por medio de la modulación del receptor PPAR, regulan la transcripción de genes clave implicados en el metabolismo de lípidos y glucosa, tales como los implicados en la oxidación de ácidos grasos y también los implicados en el montaje de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (por ejemplo, la transcripción del gen de la apolipoproteína Al), reduciendo de esta manera la grasa corporal total y aumentando el colesterol HDL. Gracias a su actividad, estos compuestos también reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados, tales como apolipoproteína B en mamíferos, particularmente seres humanos, además de aumentar el colesterol HDL y la apolipoproteína Al. Por eso, estos compuestos son útiles para el tratamiento y la corrección de las diversas dislipidemias que se ha observado que están asociadas con el desarrollo y la incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo la hipoalfalipoproteinemia y la hipertrigliceridemia. Una diversidad de estos compuestos se describen y referencian más adelante si bien otros serán conocidos por los especialistas en la técnica. Las publicaciones internacionales N° WO 2004/048334; WO 2005/092845; y WO 2006/003495 (cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia) describen ciertos compuestos que son activadores de PPARD incluyendo el 3-trifluorometil-bencil éster del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico; el 4-trifluorometil-bencil éster del ácido 3-[3-(1-carboxi-1-metiletoxi)fenil]piperidin-1-carboxilico; ácido 5-[4-(4-etil-bencilsulfanil)-fenilsulfamoil]-2-metilbenzoico; y ácido 5-{2-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-fenil]-etilsulfamoil}-2-metil-benzoico; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Puede usarse cualquier otro modulador de PPAR en el aspecto de combinación de esta invención. En particular, los moduladores de PPARD y/o PPARD pueden ser útiles en combinación con compuestos de la presente invención. Se describen inhibidores de PPAR ejemplares en la Publicación Internacional N° WO 2003/084916, tales como el ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-bencilox¡)-bencilsulfanil]-fenoxi}-acético y el ácido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- bencilsulfanil]-fenoxi}-acético; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Cualquier inhibidor de la secreción de MTP/Apo B (proteína de transferencia de triglicéridos microsomal y/o apolipoproteína B) en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la secreción de MTP/Apo B se refiere a compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, colesteril éster y fosfolípidos. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta inhibición según ensayos convencionales (por ejemplo, Wetterau, J. R., 1992, Science, 258:999). Más adelante se describen y se mencionan varios de estos compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán otros inhibidores de MTP/Apo B, incluyendo implitapide (Bayer) y otros compuestos tales como los descritos en los documentos WO 96/40640 y WO 98123593, (dos publicaciones ejemplares). Por ejemplo, los siguientes inhibidores de la secreción de MTP/Apo B son particularmente útiles: [2-(1 H-[1,2,4,]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-acetilamino-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dihidro-1H-isoquinolein-2-il}-etil)-carbámico; [2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil- 2-carboxílico; [2-(2-etoxi-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolein-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-{2-[bencil(metil)amino}-2-oxo-1-feniletil}-1-metil-5-[4'-(trifluorometil)[1 ,1'-bifenil]-2-carboxamido]-1 H-indolo-2-carboxamida; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinoleína-6-carboxílico; 1H-indolo-2-carboxamida, 1-metil-N [(1S)-2-[metil(fenilmetil)amino]-2-oxo-1-feniletil]-5-[[[4'- (trifluorometil)[1 ,1'-b¡fen¡l}-2-il]carbon¡l]am¡no]; y N (1S)-2-(bencilmetilam¡no)-2-oxo-1-fe ^ il]carbon¡l]amino]-1 H-indol-2-carboxamida. Puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a compuestos que inhiben la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 1 10:19-26 y las referencias citadas en ese texto). Una variedad de estos compuestos se describe, y se referencia más adelante, si bien otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa serán conocidos por los especialistas en la técnica. La patente de Estados Unidos N° 5.120.729 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos derivados de beta-lactama. La patente de Estados Unidos N° 5.064.856 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de espiro-lactona preparados cultivando un microorganismo (MF5253). La patente de Estados Unidos N° 4.847.271 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos compuestos de oxietano tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxietil)-3,5J-trimetil-2,4-undeca-dienoico. Cualquier compuesto que haga disminuir la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción del ADN o inhibidores de la traducción que impiden o reducen la traducción del ARNm codificante de la HMG-CoA reductasa para dar la proteína. Tales compuestos pueden afectar a la transcripción o a la traducción directamente, o bien pueden ser biotransformados en compuestos que tienen las actividades anteriormente mencionadas por una o más enzimas en la cascada de biosíntesis del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades anteriormente mencionadas. Estos compuestos pueden producir este efecto reduciendo los niveles de SREBP (proteína de unión al receptor de esterol) inhibiendo la actividad de proteasas del sitio 1 (S1 P) o agonizando el receptor de oxígeno o SCAP. Tal regulación se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Varios compuestos se describen y referencian más adelante, si bien otros inhibidores del gen de la expresión de HMG-CoA reductasa serán conocidos por los especialistas en la técnica. La patente de Estados Unidos N° 5.041.432 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. Se describen otros esteróles oxigenados que reprimen la síntesis de la HMG-CoA por E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416). En el aspecto de terapia combinada de la presente invención, como segundo compuesto puede usarse cualquier compuesto adicional que tenga actividad como inhibidor de la CETP. El término inhibidor de CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos HDL a LDL y VLDL. Esta actividad inhibidora de CETP se determina fácilmente por especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, patente de Estados Unidos N° 6.140.343). Una diversidad de inhibidores de CETP serán conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo los que se describen en la patente de Estados Unidos N° 6.140.343 cedida en común con la presente, y la patente de Estados Unidos N° 6.197.786 cedida en común con la presente. Los inhibidores de CETP descritos en estas patentes incluyen compuestos tales como éster etílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinoleína-1-carboxíl¡co, que también es conocido como torcetrapib. También se describen inhibidores de CETP en la patente de Estados Unidos número 6.723.752, que incluye varios inhibidores de CETP incluyendo (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenoxi)-fen¡l]-[[3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-m Además, en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 101807838 presentada el 23 de marzo de 2004, también se describen inhibidores de la CETP incluidos en este documento. La patente de Estados Unidos N° 5.512.548 describe ciertos derivados de polipéptido que tienen actividad como inhibidores de la CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de la CETP y análogos de colesteril éster que contienen fosfato se describen en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954 (1996), respectivamente. Los inhibidores de CETP ejemplares incluyen éster etílico del ácido [2R.4S]- 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quino^ carboxílico; cis-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3)5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolina-1-carbon¡l}-ciclohexil)-acetamida; (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1 , 1 ,1-trifluoro-2-propanol; y éster isopropílico del ácido (2R, 4R, 4aS)-4-[amino-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metil]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H quinolina-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos. Cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y referencias contenidas en ese texto). Una variedad de estos compuestos se describen y referencian más adelante, si bien otros inhibidores de la escualeno sintetasa serán conocidos por los especialistas en la técnica. La patente de Estados Unidos N° 5.026.554 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluyendo el ácido zaragózico. Se ha recopilado un resumen de otros inhibidores de la escualeno sintetasa patentados (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno epoxidasa en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular en escualeno-2,3-epóxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Esta inhibición se determina fácilmente por especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471 ). Varios de estos compuestos se describen y referencian más adelante, si bien otros inhibidores de la escualeno epoxidasa serán conocidos por los especialistas en la técnica. Las patentes de Estados Unidos números 5.011.859 y 5.064.864 (cuyas descripciones se incorporan como referencia) describen ciertos análogos fluoro del escualeno. La publicación EP 395.768 A (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de alilamina sustituidos. La publicación PCT WO 9312069 A (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos derivados amino alcohol. La patente de Estados Unidos N° 5.051.534 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos derivados ciclopropiloxi-escualeno. Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor de la escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno-2,3-epóxido en lanosterol, catalizada por la enzima escualeno ciclasa. Tal inhibición se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales (FEBS Lett. 1989; 244:347-350,). Además, los compuestos descritos y referenciados más adelante son inhibidores de la escualeno ciclasa, si bien otros inhibidores de la escualeno ciclasa serán también conocidos por los especialistas en la técnica. La publicación PCT WO9410150 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) describe ciertos derivados de 1 , 2,3,5, 6,7,8,8a-octahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-isoquinolinoamina, tales como N-trifluoroacetil-1 , 2,3,5,6,7, 8,8a-octahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinoamina. La publicación de patente francesa 2697250 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos derivados beta, beta-dimetil-4-piperidina etanol tales como 1-(1 ,5,9-trimetildecil)-beta,beta-d¡metil-4-piperidinaetanol. Puede usarse cualquier inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa como segundo componente en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno en lanosterol a través de un intermedio escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos no es posible distinguir entre inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno ciclasa, si bien estos ensayos son reconocidos por los especialistas en la técnica. Así, la inhibición por inhibidores combinados de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo con los ensayos convencionales anteriormente mencionados para inhibidores de escualeno ciclasa o de escualeno epoxidasa. Una diversidad de estos compuestos se describen y referencian más adelante, si bien otros inhibidores de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa serán conocidos por los especialistas en la técnica. Las patentes de Estados Unidos números 5.084.461 y 5.278.171 (cuyas descripciones se incorporan como referencia) describen ciertos derivados de azadecalina. La publicación EP 468,434 (cuya descripción se incorpora como referencia) describe ciertos derivados de piperidil éter y tio-éter tales como 2-(1-piperidil)pentil isopentil sulfóxido y sulfuro de 2-(1-piperidil)etil etilo. La publicación PCT WO 9401404 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertas acil-piperidinas tales como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)-etil)piperidina. La patente de Estados Unidos N° 5.102.915 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con compuestos naturales que actúan reduciendo los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos de origen natural se denominan comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina. Está disponible una forma de liberación lenta de niacina y se conoce como Niaspan.. La niacina también puede combinarse con otros agentes terapéuticos tales como lovastatina, u otro es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Esta terapia combinada con lovastatina es conocida como ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.). Puede usarse cualquier inhibidor de la absorción de colesterol como agente adicional en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibición de la absorción del colesterol se refiere a la capacidad de un compuesto para impedir que el colesterol contenido dentro de la luz del intestino entre en las células intestinales y/o pase desde el interior de las células intestinales al sistema linfático y/o al torrente circulatorio. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la absorción de colesterol según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Lipid Res. (1993), 34: 377-395). Los inhibidores de la absorción del colesterol son conocidos por los especialistas en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento PCT WO 94100480, Un ejemplo de un inhibidor de la absorción de colesterol aprobado recientemente es ZETIA ™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck). Cualquier inhibidor de ACAT puede usarse en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. La expresión "inhibidor de ACAT" se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa. Dicha inhibición puede determinarse fácilmente por un especialista en la técnica según ensayos convencionales, tales como el método de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983). Los especialistas en la técnica conocen varios de estos compuestos, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 5.510.379 describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96126948 y WO 96110559 describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Los ejemplos de inhibidores de ACAT incluyen compuestos como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y Eflucimibe (Eli Lilly y Pierre Fabre). Puede usarse un inhibidor de lipasa en el aspecto de la terapia de combinación de la presente invención. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta o fosfoflípidos del plasma en ácidos grasos libres y los correspondientes glicéridos (p. ej. EL, HL, etc.). En condiciones fisiológicas normales, la lipolisis se produce mediante un proceso de dos etapas que implica la acilación de un resto de serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio de hemiacetal de ácido graso-lipasa, que entonces se rompe para liberar un diglicérido. Después de una desacilación adicional, se escinde el intermedio lipasa-ácido graso, produciendo una lipasa libre, un glicérido y ácido graso. En el intestino, los ácidos grasos libres resultantes y los monoglicéridos se incorporan en micelas de ácido biliar-fosfolípido, que posteriormente se absorben a nivel del borde en cepillo del intestino delgado. La micelas, finalmente, entran en la circulación periférica como quilomicrones. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de lipasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol., 286: 190-231 ). La lipasa pancreática media en la escisión metabólica de los ácidos grasos a partir de triglicéridos en las posiciones del carbono 1 y 3. El sitio principal del metabolismo de las grasas ingeridas es el duodeno y el yeyuno proximal, por la lipasa pancreática, que normalmente se segrega en gran exceso con respecto a las cantidades necesarias para la degradación de las grasas en el intestino delgado superior. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de los triglicéridos de la dieta, los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y los otros trastornos relacionados. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la lipasa pancreática según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol., 286: 190-231). La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente distinta que es responsable de aproximadamente 10 a 40% de la digestión de las gasas de la dieta. La lipasa gástrica se segrega en respuesta a una estimulación mecánica, la ingestión de alimento, la presencia de una comida grasa o por agentes simpáticos. La lipólisis gástrica de las grasas ingeridas tiene importancia fisiológica para proveer los ácidos grasos necesarios para disparar la actividad de la lipasa pancreática en el intestino, y también tiene importancia para la absorción de grasas en una diversidad de trastornos fisiológicos y patológicos asociados con la insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987). Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la lipasa gástrica según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol. 286: 190-231 ). Un especialista en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de la lipasa gástrica y/o pancreática. Son inhibidores de lipasas preferidos los inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A y ebelactona B. Se prefiere especialmente el compuesto tetrahidrolipstatina. El inhibidor de lipasa, N-3-trifluoromet¡lfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con el mismo, se describen en la patente de Estados Unidos N° 4.405.644. El inhibidor de lipasa, esteracina, se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.189.438 y 4.242.453. El inhibidor de lipasa, ciclo-0,0'-[(1 ,6-hexanodül)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con la misma, pueden prepararse como se describe en Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). En el presente texto se describe a continuación una diversidad de inhibidores de la lipasa pancreática. En la patente de Estados Unidos N° 4.598.089 se describen los inhibidores de la lipasa pancreática lipstatina, lactona del ácido (2S, 3S, SS, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valerilox¡]-2-hexil-3-hidroxi-7, 0-hexadecano¡co, y la tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico 1 ,3, y los derivados de N-formil-leucina sustituidos de diversas maneras y estereoisómeros de los mismos. Por ejemplo, la tetrahidrolipstatina se prepara como se describe en, p. ej., las patentes de Estados Unidos números 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y 5.643.874. En la patente de Estados Unidos N° 4.452.813 se describe el inhibidor de la lipasa pancreática, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexilj-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona, y los derivados de sulfonato sustituidos de diversas maneras relacionados con el mismo. El inhibidor de la lipasa pancreática, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, y los diversos ésteres carbamato y sales farmacéuticamente aceptables relacionadas con el mismo, se describen en las patentes de Estados Unidos números 5.512.565, 5.391.571 y 5.602.151. En Kitahara, et al., J, Antibiotics, 40 (11 ), 1647-1650 (1987) se describe el inhibidor de la lipasa pancreática valilactona, y un proceso para la preparación del mismo por medio del cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG147-CF2. Los inhibidores de las lipasas pancreáticas, ebelactona A y ebelactona B, y un proceso para su preparación mediante el cultivo microbiano de Actinomycetes cepa MG7-G1 , están descritos en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se describe en la patente japonesa Kokai 08-143457, publicada el 4 de junio, 1996. Otros compuestos que se comercializan para la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia y que están destinados para ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis incluyen secuestrantes de ácidos biliares tales como Welchol®, Colestid®, LoCholest® y Questran®; y derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®. La diabetes puede tratarse administrando a un paciente que tiene diabetes (especialmente de Tipo II), resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, o similares, o cualquiera de las complicaciones de la diabetes tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención junto con otros agentes (por ejemplo, insulina) que pueden usarse para tratar la diabetes. Esto incluye las clases de agentes antidiabéticos (y los agentes específicos) descritos en este documento. Cualquier inhibidor de la glucógeno fosforilasa puede usarse como segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención. La expresión "inhibidor de la glucógeno-fosforilasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucógeno en glucosa-1 -fosfato, que se cataliza por la enzima glucógeno-fosforilasa. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Med. Chem., 41 (1998) 2934-2938). Los especialistas en la técnica conocen diversos inhibidores de la glucógeno fosforilasa incluyendo los descritos en los documentos WO 96/139384 y WO 96/39385. Cualquier inhibidor de la aldosa reductasa puede usarse en combinación con un compuesto de la presente invención. La expresión "inhibidor de la aldosa reductasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconvesión de glucógeno en sorbitol, que se cataliza por la enzima aldosa reductasa. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de la aldosa-reductasa según ensayos convencionales (por ejemplo, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Los especialistas en la técnica conocen una diversidad de inhibidores de la aldosa reductasa tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N° 6.579.879, que incluyen 6-(5-cloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona. Cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa puede usarse en combinación con un compuesto de la presente invención. La expresión "inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconvesión de sorbitol en fructosa, que se cataliza por la enzima sorbitol deshidrogenasa. La actividad de dicho inhibidor de la sorbitol-deshidrogenasa se determina fácilmente por los especialistas en la técnica según ensayos convencionales (por ejemplo, Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331 ). Se conoce una diversidad de inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa; por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas inhibiendo la enzima sorbitol deshidrogenasa.
Puede usarse cualquier inhibidor de glucosidasa en combinación con un compuesto de la presente invención. Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos por glicósido hidrolasas, por ejemplo amilasa o maltasa, en azúcares biodisponibles sencillos, por ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, en particular después de la ingestión de niveles altos de carbohidratos, produce un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos obesos o diabéticos, conduce a una mayor secreción de insulina, un aumento en la síntesis de grasas y una reducción en la degradación de grasas. Después de estas hiperglucemias a menudo se produce una hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de insulina presentes. Además, se sabe que el quimo que permanece en el estómago estimula la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. Por consiguiente, se sabe que los inhibidores de glucosidasas tiene utilidad para acelerar el paso de los carbohidratos a través del estómago, y para inhibir la absorción de glucosa desde el intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de la grasa alimentaria a los depósitos del tejido graso se reduce o retrasa en consecuencia, con el beneficio concomitante de reducir o evitar las anomalías perjudiciales que se producen como consecuencia de ello. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de glucosidasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Biochemistry (1969), 8: 4214). Un inhibidor de glucosidasas preferido, en general, incluye un inhibidor de amilasas. Un inhibidor de amilasas es un inhibidor de glucosidasas que inhibe la degradación enzimática del almidón o glucógeno para producir maltosa. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad de inhibición de las amilasas según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol., (1955), 1 : 149). La inhibición de esta degradación enzimática es beneficiosa para reducir la cantidad de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y los concomitantes trastornos perjudiciales que se producen como resultado de ello. Un especialista en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de glucosidasas, y se proporcionan ejemplos a continuación. Los inhibidores de glucosidasas preferidos son aquellos inhibidores seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina. El inhibidor de glucosidasa, acarbosa, y los diversos derivados amino azúcar relacionados con el mismo, se describen en las patentes de Estados Unidos números 4.062.950 y 4.174.439 respectivamente. El inhibidor de glucosidasa, adiposina, se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.254.256. En la patente de Estados Unidos N° 4.701.559 se describen el inhibidor de glucosidasa voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos pseudoaminoazúcares N-sustituidos relacionados con el mismo. En la patente de Estados Unidos N° 4.639.436 se describe el inhibidor de glucosidasa miglitol, (2R,3R,4R,SS)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo. El inhibidor de glucosidasa, emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]etoxi]-benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.192.772. En la patente de Estados Unidos N° 4.634.765 se describe el inhibidor de glucosidasa MDL-25637, 2,6-dideoxi-7-0-D-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, los diversos homodisacáridos relacionados con el mismo y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo. En las patentes de Estados Unidos N° 5.157.116 y 5.504.078 se describe el inhibidor de glucosidasa camiglibosa, metil 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidrox¡-2-(hidroximetil)piperidino)-a-D-glucopiranósido sesquihidrato, los derivados de desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las diversas sales farmacéuticamente aceptables del mismo y métodos de síntesis para su preparación. El inhibidor de glucosidasa, salbostatina y los diversos pseudosacáridos relacionados con el mismo, se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.091.524. Un especialista en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de amilasas. El inhibidor de la amilasa, tendamistat y los diversos péptidos cíclicos relacionados con el mismo, se describen en la patente de Estados Unidos N° 4.451.455. En la patente de Estados Unidos N° 4.623.714 se describe el inhibidor de amilasa A1-3688 y los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con el mismo. En la patente de Estados Unidos N° 4.273.765 se describe el inhibidor de amilasa trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C y los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con el mismo. Los compuestos anti-diabéticos adicionales que pueden usarse como segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, por ejemplo, los siguientes: biguanidas (por ejemplo, metformina), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de PPARD distintos de glitazona, agonistas de PPARO, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDES, inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagón, inhibidores de f-1,6-BPasa (Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC 2993, también conocido como exendina-4), insulina y miméticos de insulina (productos naturales de Merck). Otros ejemplos incluirían inhibidores de PKC-G y "AGE breakers" (AGE = Advanced Glycosilation End-products (productos terminales de glucosilación avanzada)) o rompedores de los AGE. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con agentes anti-obesidad. Cualquier agente anti-obesidad puede usarse como segundo agente en tales combinaciones y en este documento se proporcionan ejemplos. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad antiobesidad según ensayos convencionales conocidos en la técnica. Los agentes antiobesidad adecuados incluyen fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, agonistas de receptores 03 adrenérgicos, inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidor de la recaptación de monoamina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas de receptores de cannabinoides (CB-1 ) (por ejemplo, rimonabant descrito en la patente de Estados Unidos N° 5.624.941 (SR-141.716A), compuestos de purina, tales como los descritos en la publicación de patente de Estados Unidos N° 2004/0092520; compuestos de pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina, tales como los descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos no provisional N° 101763105 presentada el 21 de enero de 2004; y compuestos de pirazolilo e imidazolilo bicíclicos, tales como los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos N° 601518280 presentada el 7 de noviembre de 2003), agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (por ejemplo, tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agonistas de bombesina, agentes anoréxicos (por ejemplo, un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, tiroxina, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosteronas o análogos de las mismas, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagón, factores neurotróficos ciliares (por ejemplo, Axokine™), proteínas relacionadas con agouti humanas (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. El rimonabant (SR141716A también conocido con el nombre comercial Accomplia™ disponible en Sanofi-Synthelabo) también puede prepararse como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.624.941. Otros antagonistas de CB-1 adecuados incluyen los descritos en la patente de Estados Unidos N° 5.747.524, 6.432.984 y 6.518.264; las Publicaciones de patente de Estados Unidos N° US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 y US2004/0214838; la Solicitud de patente de Estados Unidos con el N° de Serie 101971599 presentada el 22 de octubre de 2004; y las publicaciones de patente PCT N° WO 02/076949, WO 03/075660, WO04/048317, WO04/013120, y WO 04/012671. Son inhibidores preferidos de la secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP) para uso como agentes contra la obesidad, inhibidores de MTP con selectividad por el intestino, tales como dirlotapida, descrita en la patente de Estados Unidos N° 6.720.351 ; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iltio)met¡l)-2-(4-clorofenil)-1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2-sec-butil-2H-1 ,2,4-triazol-3(4H (R103757), descrita en las patentes de Estados Unidos N° 5.521.186 y 5.929.075; e implitapida (BAY 13-9952), descrita en la patente de Estados Unidos N° 6.265.431. Como se usa en este documento, la expresión "con selectividad por el intestino" significa que el inhibidor de MTP tiene una mayor exposición a los tejidos gastrointestinales frente a la exposición sistémica. Cualquier tiromimético puede usarse como segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención. Los especialistas en la técnica pueden determinar con facilidad esta actividad tiromimética según ensayos convencionales (por ejemplo, Atherosclerosis (1996), 126: 53-63). Una diversidad de agentes tiromiméticos son conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo los descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.766.121 ; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971 ; 5.401.772; 5.654.468; y 5.569.674. Otros agentes antióbesidad incluyen sibutramina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.929.629, y bromocriptina, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.752.814 y 3.752.888. Los compuestos de la presente invención pueden también usarse en combinación con otros agentes antihipertensivos. Cualquier agente anti-hipertensor puede usarse como segundo agente en tales combinaciones y en este documento se proporcionan ejemplos. Tal actividad antihipertensiva se determina fácilmente por los especialistas en la técnica de acuerdo coh ensayos convencionales (p. ej., mediciones de la presión sanguínea). Los ejemplos de productos actualmente en el mercado, que contienen agentes antihipertensores incluyen bloqueantes de los canales de calcio tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® y Plendil®; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como Accuprif®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univase®, Vasotec® y Zestril®. La amlodipina y compuestos de dihidropiridina relacionados con la misma se describen en la patente de Estados Unidos N° 4.572.909, que se incorpora en el presente documento como referencia, como potentes agentes anti-isquémicos y antihipertensivos. La patente de Estados Unidos N° 4.879.303, que se incorpora en este documento como referencia, describe la sal bencenosulfonato de amlodipina (también denominada besilato de amlodipina). La amlodipina y el besilato de amlodipina son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, la amlodipina, el besilato de amlodipina, el maleato de amlodipina y otras sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de amlodipina tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes antiisquémicos. El besilato de amlodipina actualmente se vende como Norvasc®. La amlodipina tiene la Fórmula Los bloqueantes de los canal de calcio que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero no se limitan a bepridil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.962.238 o en el documento de U.S. reexpedido N° 30.577; clentiazem, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.567.175; dittiazem, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.562, fendilina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.262.977; gallopamil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.261.859; mibefradil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.808.605; prenilamina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.152.173; semotiadil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.786.635; terodilina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.371.014; verapamil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.261.859; aranipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.572.909; barnidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.220.649; benidipino, que se puede preparar como se describe en la publicación de la solicitud de patente europea N° 106.275; cilnidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.672.068; efonidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.885.284; elgodipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.952.592; felodipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.264.611 ; isradipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.466.972; lacidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.801.599; lercanidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.705.797; manidipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.892.875; nicardipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.985.758; nifedipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.485.847; nilvadipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.338.322; nimodipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.799.934; nisoldipina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.154.839; nitrendipino, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.799.934; cinnarizina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.882.271 ; flunarizina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.773.939; lidoflazina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.267.104; lomerizina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.663.325; benciclano, que se puede preparar como se describe en la patente húngara N° 151.865; etafenona, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.265.758; y perhexilina, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 1.025.578. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ACE) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: alacepril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.248.883; benazepril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.410.520; captopril, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.046.889 y 4.105.776; ceronapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.452.790; delapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.385.051 ; enalapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.374.829; fosinopril, que se puede preparar como se descnbe en la patente de Estados Unidos N° 4.337.201 ; imadapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.508.727; lisinopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.555.502; moveltopril, que se pueden preparar como se describe en la patente belga N° 893.553; perindopril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.508.729; quinapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.344.949; ramipril, que se puede preparar como se describe en en la patente de Estados Unidos N° 4.587.258; spirapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.470.972; temocapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.699.905; y trandolapril, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.933.361. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los antagonistas del receptor de angiotensina-ll (inhibidores de A-ll) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: candesartán, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.196.444; eprosartán, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.185.351 ; ¡rbesartán, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.270.317; losarían, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.138.069; y valsartán, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.399.578. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos (beta- o a-bloqueantes) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: acebutolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.857.952; alprenolol, que se puede preparar como se describe en la solicitud de patente holandesa N° 6.605.692; amosulalol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.217.305; arotinolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.932.400; atenolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.663.607 o 3.836.671 ; befunolol, que se puede preparar como se descnbe en la patente de Estados Unidos N° 3.853.923; betaxolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.252.984; bevantolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.857.981 ; bisoprolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.171.370; bopindolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.340.541 ; bucumolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.663.570; bufetolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.723.476; bufuralol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.929.836; bunitrolol, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.940.489 y 3.961.071 ; buprandolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.309.406; hidrocloruro de butiridine, que se puede preparar como se describe en la patente francesa N° 1.390.056; butofilolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.252.825; carazolol, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.240.599; carteolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.910.924; carvedilol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.503.067; celiprolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.034.009; cetamolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.059.622; cloranolol, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.213.044; dilevalol, que se puede preparar como se describe en Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, que se puede preparar como se describe en solicitud de publicación de patente europea N° 41.491 ; indenolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.045.482; labetalol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.012.444; levobunolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.463.176; mepindolol, que se puede preparar como se describe en Seeman et al., Hely. Chim. Acta, 1971 , 54, 241 ; metipranolol, que se puede preparar como se describe en la solicitud de patente checoeslovaca N° 128.471 ; metoprolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.873.600; moprolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.501.7691 ; nadolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.935.267; nadoxolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.819.702; nebivalol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.654.362; nipradilol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.394.382; oxprenolol, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 1.077.603; perbutolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.551.493; pindolol, que se puede preparar como se describe en las patentes suizas números 469.002 y 472.404; practolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.408.387; pronetalol, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 909.357; propranolol, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.337.628 y 3.520.919; sotalol, que se puede preparar como se describe en Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.728.641 ; talindol, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 3.935.259 y 4.038.313; tertatolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.960.891; tilisolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.129.565; timolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.655.663; toliprolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.432.545; y xibenolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.018.824. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos (alfa- o a-bloqueantes) que están dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: amosulalol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.217.307; arotinolol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.932.400; dapiprazol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.252.721 ; doxazosin, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.188.390; fenspirida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.399.192; indoramin, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.527.761 ; labetolol; naftopidil, que se puede preparar como se describe en ¡a patente de Estados Unidos N° 3.997.666; nicergolina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.228.943; prazosin, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.511.836; tamsulosin, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.703.063; tolazolina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.161.938; trimazosin, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.669.968; y yohimbina, que se puede aislar de fuentes naturales de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Se entiende que el término "vasodilatador", cuando se usa en este documento, significa que incluye vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos. Los vasodilatadores cerebrales dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: benciclano; cinarizina; citicolina, que puede aislarse a partir de fuentes naturales como las descritas en Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 955, 77, 250 o sintetizarse como se describe en Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956. 222.185: ciclandelato, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.663.597; ciclonicato, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.910.481 ; dicloroacetato de diisopropilamina, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 862.248; eburnamonina, que se puede preparar como se describe en Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979. 101 , 1540; fasudil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.678.783; fenoxedil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.818.021 ; flunarizina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.773.939; ibudilast, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.850.941 ; ifenprodil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.509.164; lomerizina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.663.325; nafronil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.334.096; nicametato, que se puede preparar como se describe en Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942. 64, 1722; nicergolina, que se puede preparar como se describió anteriormente; nimodipina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.799.934; papaverina, que se puede preparar como se revisa en Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371 ; pentifilina, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 860.217; tinofedrina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.563.997; vincamina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.770.724; vinpocetina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.035.750; y viquidil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.500.444. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en el presente documento como referencia. Los vasodilatadores coronarios dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: amotrifeno, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.010.965; bendazol, que se puede preparar como se describe en J. Chem. Soc. 1958, 2426; hemisuccinato de benfurodilo, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.355.463; benziodarona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.012.042; cloracizina, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 740.932; cromonar, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.282.938; clobenfural, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 1.160.925; clonitrato, que se puede preparar a partir de propanodiol de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, véase Annalen, 1870, 155, 165; cloricromeno, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.452.811 ; dilazep, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.532.685; dipiridamol, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 807.826; droprenilamina, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.521.113; efloxato, que se puede preparar como se describe en las patentes británicas números 803.372 y 824.547; tetranitrato de eritritilo, que se puede preparar por nitración del eritritol de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica; etafenona, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.265.758; fendilina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.262.977; floredil, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.020.464; ganglefeno, que se puede preparar como se describe en la patente de la U.R.S.S. N° 115.905; hexestrol, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.357.985; hexobendina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.267.103; tosilato de itramin, que se puede preparar como se describe en la patente sueca N° 168.308; khellin, que se puede preparar como se describe en Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949. S 30; lidoflazina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.267.104; hexanitrato de manitol, que se puede preparar mediante la nitración de manitol de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica; medibazina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que se puede preparar mediante la nitración de pentaeritritol de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica; pentrinitrol, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 638.422-3; perhexilina, que se puede preparar como se ha descrito anteriormente; pimefilina, que se'puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.350.400; prenilamina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.152.173; nitrato de propatil, que se puede preparar como se describe en la patente francesa N° 1.103.113; trapidil, que se puede preparar como se describe en la patente de Alemania del Este N° 55.956; tricromil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.769.015; trimetazidina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.262.852; fosfato de trolnitrato, que se puede preparar por nitración de trietanolamina seguido de precipitación con ácido fosfórico de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica; visnadina, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 2.816.118 y 2.980.699. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los vasodilatadores periféricos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: nicotinato de aluminio, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.970.082; bametán, que se puede preparar como se describe en Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894; benciclano, que se puede preparar como se describió anteriormente; betahistina, que se puede preparar como se describe en Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941. 63, 2771 ; bradiquinina, que se puede preparar como se describe en Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958. 76, 252; brovincamina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.146.643; bufeniodo, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.542.870; buflomedil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.895.030; butalamina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.338.899; cetiedil, que se puede preparar como se describe en la patente francesa N° 1.460.571 ; ciclonicato, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.910.481 ; cinepazida, que se puede preparar como se describe en la patente belga N° 730.345; cinnarizina, que se puede preparar como se describió anteriormente; ciclandelato, que se puede preparar como se describió anteriormente; dicloroacetato de diisopropilamina, que se puede preparar como se describió anteriormente; eledoisina, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 984.810; fenoxedil, que se puede preparar como se describió anteriormente; flunarizina, que se puede preparar como se describió anteriormente; hepronicato, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.384.642; ifenprodil, que se puede preparar como se describió anteriormente; ilprost, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.692.464; niacinato de inositol, que se puede preparar como se describe en Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.056.836; Kalidina, que se puede preparar como se describe en Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961 , 6, 210; kalicreína, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.102.973; moxisilita, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 905.738; nafronil, que se puede preparar como se describió anteriormente; nicametato, que se puede preparar como se describió anteriormente; nicergolina, que se puede preparar como se describió anteriormente; nicofuranosa, que se puede preparar como se describe en la patente suiza N° 366.523; nilidrina, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 2.661.372 y 2.661.373; pentifilina, que se puede preparar como se ha descrito anteriormente; pentoxifilina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.422.107; piribedil, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.299.067; prostaglandina E que se puede preparar por cualquiera de los métodos mencionados en the Merck Index, 12a edición, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353; suloctidil, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 2.334.404; tolazolina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.161.938; y niacinato de xantinol, que se puede preparar como se describe en la patente alemana N° 1.102.750 o Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Se entiende que el término "diurético," dentro del alcance de esta invención, incluye derivados de benzotiadiazina diuréticos, organomercuriales diuréticos, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diuréticos, uracilos diuréticos y otros diuréticos tales como amanozina, que se pueden preparar como se describe en la patente austríaca N° 168.063; amilorida, que se puede preparar como se describe en la patente belga N° 639.386; arbutina, que se puede preparar como se describe en Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; clorazanil, que se puede preparar como se describe en la patente austríaca N° 168.063; ácido etacrínico, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.255.241 ; etozolina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.072.653; hidracarbazina, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 856.409;- isosorbida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.160.641 ; manitol; metocalcona, que se puede preparar como se describe en Freudenberg et al, Ber., 1957, 90, 957; muzolimina, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.018.890; perhexilina, que se puede preparar como se ha descrito anteriormente; ticrinafeno, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.758.506; triamtereno que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.081.230; y urea. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en el presente documento como referencia. Los derivados de benzotiadiazina diuréticos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: altiazida, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 902.658; bendroflumetiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.265.573; benztiazida, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, págs. 13-0; bencilhidroclorotiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.108.097; bütiazida, que se puede preparar como se describe en las patentes británicas números 861.367 y 885.078; clorotiazida, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 2.809.194 y 2.937.169; clortalidona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.055.904; ciclopentiazida, que se puede preparar como se describe en la patente belga N° 587.225; ciclotiazida, que se puede preparar como se describe en Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961 , 26, 2814; epitiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.009.911 ; etiazida, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 861.367; fenquizona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.870.720; indapamida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.565.911 ; hidroclorotiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.164.588; hidroflumetiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.254.076; meticlotiazida, que se puede preparar como se describe en Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticrano, que se puede preparar como se describe en las patentes francesas números M2790 y 1.365.504; metolazona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.360.518; paraflutizida, que se puede preparar como se describe en la patente belga N° 620.829; politiazida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.009.911 ; quinetazona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.976.289; teclotiazida, que se puede preparar como se describe en Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; y triclormetiazida, que se puede preparar como se describe en deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. Los derivados de sulfonamida diuréticos dentro del alcance de esta invención incluyen, pero sin limitación: acetazolamida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.980.679; ambusida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.188.329; azosemida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.665?02; bumetanida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.634.583; butazolamida, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 769.757; cloraminofenamida, que se puede preparar como se describe en las patentes de Estados Unidos números 2.809.194, 2.965.655 y 2.965.656; clofenamida, que se puede preparar como se describe en Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.459.756; clorexolona, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.183.243; disulfamida, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 851.287; etoxolamida, que se puede preparar como se describe en la patente británica N° 795.174; furosemida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.058.882; mefrusida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.356.692; metazolamida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 2.783.241 ; piretanida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.010.273; torasemida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.018.929; tripamida, que se puede preparar como se describe en la patente japonesa N° 73 05.585; y xipamida, que se puede preparar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.567.777. Las descripciones de todas estas patentes de Estados Unidos se incorporan en este documento como referencia. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una baja masa ósea y el deterioro del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad de los huesos y la susceptibilidad a las fracturas. En Estados Unidos, el trastorno afecta a más de 25 millones de personas y provoca más de 1 ,3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500,000 fracturas de columna, 250,000 fracturas de cadera y 240,000 fracturas de muñeca anuales. Las fracturas de cadera son la consecuencia más grave de la osteoporosis, muriendo 5-20% de los pacientes en el plazo de un año, e incapacitando a más del 50% de los supervivientes. Los ancianos tienen mayor riesgo de osteoporosis y, por tanto, se espera que el problema aumente significativamente con el envejecimiento de la población. Se predice que la incidencia de fracturas en el mundo aumentará en tres veces a lo largo de los siguientes sesenta años, y un estudio ha estimado que se producirán 4,5 millones de fracturas de cadera en el mundo en 2050. Las mujeres tienen más riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una marcada aceleración de pérdida ósea durante los primeros cinco años tras la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen tabaquismo, abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja ingestión de calcio. Los especialistas en la técnica reconocerán que pueden usarse agentes antiresorción (por ejemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s), agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógenos, combinaciones de estrógenos/progestina, Premarin®, estrona, estriol o 170- o 17D-etinil estradiol) junto con los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de progestinas se encuentran disponibles a partir de fuentes comerciales e incluyen: acetofenida de algestona, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona y tigestol. Las progestinas preferidas son medroxiprogestrona, noretindrona y noretinodrel. Los ejemplos de polifosfonatos que inhiben la resorción ósea incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la patente de Estados Unidos N° 3.683.080, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. Los polifosfonatos preferidos son difosfonatos germinales (también denominados bis-fosfonatos). El tiludronato disódico es un polifosfonato especialmente preferido. El ácido ibandrónico es un polifosfonato especialmente preferido. El alendronato y el resindronato son polifosfonatos especialmente preferidos. El ácido zoledrónico es un polifosfonato especialmente preferido. Otros polifosfonatos preferidos son el ácido 6-amino-1-hidroxi-hexiliden-bis-fosfónico y el ácido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propiliden-bis-fosfónico. Los polifosfonatos se pueden administrar en forma del ácido, o de una sal soluble de metal alcalino o metal alcalino-térreo. También se incluyen los ésteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los ejemplos específicos incluyen ácido etano-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido metano-difosfónico, ácido pentano-1-h¡droxi-1 ,1-difosfónico, ácido metano-dicloro-difosfónico, ácido metano-hidroxi-difosfónico, ácido etano-1-amino-1 ,1-difosfónico, ácido etano-2-amino-1 ,1-difosfónico, ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido propano-N,N-dimet¡l-3-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido propano-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido fenil-amino-metano-difosfónico, ácido ?,?-dimetilamino-metano-difosfónico, ácido N-(2-hidroxietil)am¡no-metano-difosfónico, ácido butano-4-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido pentano-5-amino-1-h¡droxi-1 ,1-difosfónico, ácido hexano-6-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico y ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular, los compuestos de esta invención pueden combinarse con un agonista/antagonista de estrógenos de mamífero. Cualquier agonista/antagonista de estrógenos puede usarse en el aspecto de combinación de esta invención. La expresión "agonista/antagonista de estrógenos" se refiere a compuestos que se unen con el receptor de estrógenos, inhiben el recambio óseo y/o evitan la pérdida ósea. En particular, los agonistas de estrógenos se definen en este documento como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en un tejido de mamífero, e imitar las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Los antagonistas de . estrógenos se definen en este documento como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógenos en un tejido de mamífero, y bloquear las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Tales actividades se determinan fácilmente por los especialistas en la técnica de ensayos convencionales, incluyendo ensayos de unión al receptor de estrógenos, métodos estándar histomorfométricos y densitométricos del hueso, y Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31 (1 ):50-62; Wahner H. W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, págs. 1-296). Más adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es el ácido 3-(4(1 ,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico, que se describe en Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es tamoxifeno (etanamina,2-(-4-(1 ,2-difenil)-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetilo, (Z)-2-, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxilato(1 :1 )) y compuestos relacionados, que se describen en la patente de Estados Unidos 4.536.516, cuya déscripción se incorpora en este documento como referencia. Otro compuesto relacionado es 4-hidroxi tamoxifeno, que se describe en la patente de Estados Unidos 4.623.660, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Un agonista/antagonista de estrógenos preferido es raloxifeno (metanona, (6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-hidrocloruro) que se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.418.068, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. / Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es toremifeno (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1 ,2-difen¡l-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxilato (1 :1 ) que se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.996.225, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es centcromano: 1-(2-((4-(-metoxi-2,2, dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina, que se describe en la patente de Estados Unidos 3.822.287, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. También se prefiere el levormeloxifeno. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es idoxifeno: (E)-1-(2-(4(1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1-en¡l)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona, que se describe en la patente de Estados Unidos 4.839.155, cuya descnpción se incorpora en este documento como referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol, que se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.488.058, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol, que se describe en la patente de Estados Unidos 5.484.795, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Otro agonista/antagonista de estrógenos preferido es (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-i que se describe, junto con métodos para su preparación, en la publicación PCT N° WO 95110513 cedida a Pfizer Inc. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen los compuestos TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos incluyen compuestos que se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.552.412 cedida en común con la presente, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. Los compuestos especialmente preferidos descritos en la patente mencionada son: c s-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno); c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol; c/'s-1-(6'-pirrolodinoetoxi-3'-pir¡dil)-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-h¡droxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; c/'s-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6J,8 etrahidro-naftale y 1-(4'^irrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6- idroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína. Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se describen en la patente de Estados Unidos N° 4.133.814 (cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia). La patente de Estados Unidos 4.133.814 describe derivados de 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno y 2-fenil- 3-aro¡lbenzotiofeno-1 -óxido. Otros agentes contra la osteoporosis que pueden usarse como segundo agente junto con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, los siguientes: hormona paratiroidea (PTH) (un agente anabólico óseo); secretagogos de la hormona paratiroidea (PTH) (véase, p. ej., la patente de Estados Unidos N° 6.132.774), en particular antagonistas del receptor de calcio; calcitonina; y vitamina D y análogos de la vitamina D. Cualquier modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM: selective androgen receptor modulator) puede usarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) es un compuesto que posee actividad androgénica y que ejerce efectos selectivos para el tejido. Los compuestos SARM pueden funcionar como agonistas del receptor de andrógenos, agonistas parciales, antagonistas parciales o antagonistas. Los ejemplos de SARM adecuados incluyen compuestos tales como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(1 H)-pirrolidino(3,2-g]quinolina, derivados de 1 ,2-dihidropiridino[5,6-g]quinolina y derivados de piperidino[3,2-g]quinolinona. La cipterona, también conocida como (1 b,2b)-6-cloro-1 ,2-dihidro-17-hidroxi-3'H-ciclopropa[1 ,2]pregna- ,4,6-trieno-3,20-diona, se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.234.093. La clormadinona, también conocida como 17-(acetiloxi)-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona, en su forma de acetato, actúa como un anti-andrógeno y se describe en la patente de Estados Unidos N° 3.485.852. La nilutamida, también conocida como 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidinadiona y por el nombre comercial Nilandron® se describe en la patente de Estados Unidos 4.097.578. La flutamida, también conocida como 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamida y por el nombre comercial Eulexin®, se describe en la patente de Estados Unidos N° B.847.988. La bicalutamida, también conocida como 4'-ciano-a',a',a,-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluid¡da y el nombre comercial Casodex®, se describe en el documento EP-1 00172. Los enantiómeros de biclutamida se describen por Tucker y Chesterton, J. Med Chem. 1988, 31 , 885-887. Se ha sugerido que la hidroxiflutamida, un antagonista del receptor de andrógenos en la mayoría de los tejidos, actúa como un SARM por sus efectos sobre la producción de IL-6 por osteoblastos como se describe en Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. Se han descrito otros SARM en la patente de Estados Unidos N° 6.017.924; en los documentos WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617 y WO 02/16310, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2002/0099096, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° 2003/0022868, y en los documentos WO 03/011302 y WO 03/011824. Todas las anteriores referencias se incorporan en el presente documento como referencia. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos anteriormente descritos también están fácilmente disponibles . o pueden sintetizarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando métodos de síntesis orgánica convencional. Por ejemplo, muchos de los compuestos usados en la presente memoria, se relacionan con, o proceden de compuestos en los que hay un gran interés científico y una necesidad comercial, y de acuerdo con esto muchos de tales compuestos están comercialmente disponibles o se indican en la bibliografía o se' preparan fácilmente a partir de otras sustancias comúnmente disponibles por métodos que se indican en la bibliografía. Algunos de los compuestos de esta invención o productos intermedios en su síntesis tienen átomos de carbono asimétricos y por tanto son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas por métodos conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, por métodos de HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales para dar los enantiómeros puros correspondientes. Además, una mezcla enantiomérica de los compuestos o un intermedio en su síntesis que contiene un resto ácido o básico puede separarse en sus enantiómeros puros correspondientes por medio de la formación de una sal diastereomérica con un ácido o base quiral ópticamente pura (por ejemplo, 1-fenil-etil amina, tartrato de dibencilo o ácido tartárico) y separando los diastereómeros por cristalización fraccionada seguido de neutralización para romper la sal, proporcionando de esta manera los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, se consideran parte de esta invención para todos los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la presente invención. También, algunos de los compuestos de esta invención son atropoisómeros (p. ej., biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Más específicamente, los compuestos de esta invención pueden obtenerse en una forma enantioméricamente enriquecida por resolución del racemato del compuesto final o un intermedio de su síntesis, empleando cromatografía (preferiblemente cromatografía líquida de alta presión tHPLC] sobre una resina asimétrica (preferiblemente Chiralcel™ AD u OD (obtenida en Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania)) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo (preferiblemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferiblemente entre 2 y 20%) y entre 0 y 5% de una alquilamina (preferiblemente 0,1 % de dietilamina). La concentración de las fracciones que contienen producto produce los materiales deseados. Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por métodos convencionales tales como combinar las entidades ácidas y básicas, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan bien por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente o en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, como sea apropiado. Los compuestos se pueden obtener en forma cristalina por disolución en un disolvente o disolventes apropiado(s) tales como etanol, hexanos o mezclas agua/etanol. Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de esta invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos están adaptados al uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la proteína de transferencia de éster de colesterol en mamíferos, particularmente seres humanos. Así, los compuestos de esta invención elevan el colesterol HDL en el plasma, sus componentes asociados, y las funciones realizados por ellos en mamíferos, en particular en seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes reducen también los niveles en plasma de triglicéridos, colesterol VLDL, Apo-B, colesterol LDL y sus componentes asociados . en los mamíferos, en particular en los seres humanos. Además, estos compuestos son útiles para equiparar el colesterol LDL y el colesterol HDL. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento y corrección de las diversas dislipidemias consideradas asociadas con el desarrollo e incidencia de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, incluyendo arteriopatía coronaria, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periférica, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, bajos niveles de HDL y componentes asociados, niveles elevados de LDL y componentes asociados, niveles elevados de Lp(a), niveles elevados de LDL pequeñas densas, niveles elevados de VLDL y componentes asociados y lipemia posprandial. Además, la introducción de un gen de CETP funcional en un animal (ratón) que carece de CETP produce niveles de HDL reducidos (Agellon, L.B., et al: J. Biol. Chem. (1991 ) 266: 10796-10801.) y el aumento de la susceptibilidad a la aterosclerosis (Marotti, K.R., et al: Nature (1993) 364: 73-75). También, la inhibición de la actividad de CETP con un anticuerpo inhibidor eleva el colesterol HDL en. el hámster (Evans, G.F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) y conejo (Whitiock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84:129-137). La supresión del aumento de CETP en plasma por inyección intravenosa con oligodesoxinucleótidos antisentido contra el ARNm de la CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem, (1998) 273: 5033-5036). Es importante el hecho de que sujetos humanos deficientes en CETP en el plasma, debido a una mutación genética, posean niveles en el plasma de colesterol HDL y apolipoproteína A-I, el principal componente de apolipoproteína del HDL, notablemente elevados. Además, la mayoría demuestran colesterol LDL y apolipoproteína B (el principal componente de apolipoproteína del LDL) en plasma claramente más bajos (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1238). Dada la correlación negativa entre los niveles en sangre de colesterol HDL y Iipoproteínas asociadas a HDL, y la correlación positiva entre triglicéridos, colesterol LDL, y sus apolipoproteínas asociadas, con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, vasculares cerebrales y vasculares periféricas, los compuestos de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos, en virtud de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, la detención y/o la regresión de la aterosclerosis y sus estados patológicos asociados. Éstos incluyen trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina, isquemia, isquemia cardiaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a terapias para enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesión de reperfusión y reestenosis angioplástica), hipertensión, elevación del riesgo cardiovascular asociado con hipertensión, apoplejía, aterosclerosis asociada con trasplante de órganos, enfermedad cerebrovascular, disfunción cognitiva (incluyendo, pero sin limitación, demencia secundaria a aterosclerosis, ataques de isquemia cerebral transitoria, neurodegeneración, déficit neuronal y retraso del inicio o avance de la enfermedad de Alzheimer), elevación de los niveles de estrés oxidativo, elevación de los niveles de proteína C reactiva, síndrome metabólico y elevación de los niveles de HbA1C. Debido a los efectos beneficiosos ampliamente asociados con niveles elevados de HDL, un agente que inhiba la actividad de CETP en las personas, en virtud de su capacidad para aumentar el HDL, proporciona también vías valiosas para la terapia de otras diversas áreas de enfermedades. Así pues, dada la capacidad de los compuestos de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos, para alterar la composición de Iipoproteínas a través de la inhibición de la transferencia del éster de colesterol, se usan en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes, anomalías en las Iipoproteínas asociadas con la diabetes y disfunción sexual asociada con la diabetes y la enfermedad vascular. La hiperlipidemia está presente en la mayor parte de sujetos con diabetes mellitus (Howard, B.V. 1987, J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles normales de lípidos, los sujetos diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kannel, W.B. y McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia de colesteril éster mediada por CETP aumenta de forma anormal tanto en la diabetes insulino- dependiente (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. y Ritter, M.C. 1991 , Eur. J. Clin. Invest. 21 , 161 ) como en la no insulino-dependiente (Bagdade, J.D., Ritter, M.C. Lañe, J. y Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que un aumento anómalo en la transferencia de colesterol produce cambios en la composición de lipoproteínas, particularmente en el caso de VLDL y LDL, que son más aterogénicas (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., y Clarkson, TB. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Estos cambios no se observarían necesariamente durante un examen sistemático rutinario de lípidos. Así pues, la presente invención será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como consecuencia de la condición diabética. Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad y del riesgo cardiovascular elevado asociado con la obesidad. Tanto en seres humanos (Radeau, T. Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. y McPherson, R., 1995, Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61 ) como en primates no humanos (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. y Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66) el ARNm para CETP se expresa a niveles elevados en tejido adiposo. El mensaje adiposo aumenta con la ingestión de grasa (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. y McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), y se traduce en proteína de transferencia funcional y a través de la secreción contribuye significativamente a los niveles de CETP en el plasma. En los adipocitos humanos, el grueso del colesterol es proporcionado por LDL y HDL en el plasma (Fong, B. S., y Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1 ):53-60). La absorción de HDL colesteril éster depende en gran parte de la CETP (Benoist, F. Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. y McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Esta capacidad de la CETP de estimular la captación de HDL-colesterilo, junto con la mayor unión de las HDL a adipocitos en sujetos obesos (Jiménez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L, y Angel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709), sugiere un papel de la CETP, no sólo en la generación del fenotipo de bajos niveles de HDL en esos sujetos, sino también en el desarrollo de la propia obesidad al promover la acumulación de colesterol. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad CETP que bloquean este proceso sirven como agentes auxiliares útiles para la terapia dietética para producir una reducción de peso.
Los inhibidores de la CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación debida a septicemia por gram-negativos y al choque septicémico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la septicemia por gram-negativos se debe en gran medida a una endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) liberado desde la superficie externa de las bacterias, que produce una respuesta inflamatoria generalizada. El lipopolisacárido puede formar complejos con lipoproteinas (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., y Weinstein, D.B., 1981 , J. Clin. Invest. 67, 827-37). Estudios en vitro han demostrado que la unión de LPS a HDL reduce sustancialmente la producción y la liberación de mediadores de la inflamación (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). Estudios en vivo muestran que ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y niveles elevados de HDL están protegidos del choque septicémico (Levine, D. ., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., y Rubín, A.L. 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44). De manera importante, la administración de HDL reconstituidas a seres humanos expuestos a endotoxinas redujo la respuesta inflamatoria (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., y van Deventer, S.J.H. 1996, J. Exp. Med. 184,1601-08). Los inhibidores de CETP, por el hecho de elevar los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de inflamación y choque septicémico. Estos compuestos serían también útiles en el tratamiento de la endotoxemia, enfermedades autoinmunitarias y otras indicaciones de enfermedades sistémícas, rechazo de trasplantes de órganos o tejidos y cáncer. La utilidad de los compuestos de la invención, sus profármacos y las sales de estos compuestos y profármacos como agentes médicos en el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas anteriormente en mamíferos (por ejemplo seres humanos, del sexo masculino o femenino) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en el ensayo ¡n vitro descrito más adelante. El ensayo en vivo (con modificaciones apropiadas dentro de la experiencia en la técnica) puede usarse para determinar la actividad de otros agentes de control de lipídos o triglicéridos así como los compuestos de esta invención. Tales ensayos proporcionan también un medio por el que las actividades de los compuestos de esta invención, sus profármacos y las sales de tales compuestos y profármacos (o los otros agentes descritos en este documento) pueden ser comparados entre ellos y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. Desde luego, los protocolos que siguen pueden ser variados por un especialista en la técnica. La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos puede determinarse evaluando el efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína de transferencia del colesteril éster midiendo la tasa relativa de transferencia de lípidos radiomarcados entre fracciones de lipoproteína, esencialmente como se describió con anterioridad por Morton en J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 y por Días en Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
Ensayo de CETP in vitro Lo que sigue es una breve descripción de ensayos de transferencia del colesteril éster en plasma humano al 97% (completo) o diluido (in vitro) y plasma animal (ex vivo): La actividad de la CETP en presencia o en ausencia de fármaco se ensaya determinando la transferencia de oleato de colesterilo (CO) marcadas con 3H desde el trazador exógeno HDL o LDL, a la fracción de lipoproteína no HDL o HDL fracción en plasma humano, respectivamente, o desde LDL marcado con 3H a la fracción de HDL en plasma animal. Se preparan sustratos marcados de lipoproteínas humanas de manera similar al método descrito por Morton en el que se emplea la actividad de la CETP endógena en el plasma para transferir 3H-CO desde liposomas de fosfolípidos a todas las fracciones de lipoproteína plasmáticas. El LDL y el HDL marcados con 3H se aislan posteriormente por ultracentrifugación secuencial a los cortes de densidad de 1 ,019-1 ,063 y 1 ,10-1 ,21 g/ml, respectivamente. En el caso del ensayo de actividad plasmática de 97% o total, se añade HDL marcada con 3H al plasma a 10-25 nmoles de CO/ml y las muestras se incuban a 37°C durante 2,5-3 h. Después se precipitan las lipoproteínas que no son HDL mediante la adición de un volumen igual de polietilenglicol 8000 al 20% (peso/vol) (Dias). Las muestras se centrifugan a 750 g x 20 minutos y la radiactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL se determina mediante recuento de centelleo de líquidos. Introduciendo cantidades variables de los compuestos de esta invención en forma de solución en dimetilsulfóxido en el plasma humano, antes de la adición del oleato de colesterilo radiomarcado, y comparando las cantidades de radiomarcador transferido con las de las incubaciones que no contienen compuestos inhibidores, es posible determinar la actividad inhibidora de la transferencia de colesteril éster. Cuando se desea un ensayo más sensible, se utiliza un ensayo ¡n vitro empleando plasma humano diluido. Para este ensayo, se añade al plasma LDL marcadas con 3H a razón de 50 nmoles de COI mi y las muestras se incuban a 37°C durante 7 horas. Después, las lipoproteínas no HDL se precipitan mediante la adición de fosfato potásico a una concentración final de 100 mM, seguido por cloruro de manganeso a una concentración final de 20 mM. Después de agitar en vórtice, las muestras se centrifugan a 750 g x 20 minutos y la radiactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL se determina mediante recuento de centelleo de líquidos. Introduciendo cantidades variables de los compuestos de esta invención en forma de solución en dimetilsulfóxido en plasma humano diluido, antes de la adición del oleato de colesterilo radiomarcado, y comparando las cantidades de radiomarcador transferido con las de las incubaciones que no contienen compuestos inhibidores, se puede determinar la actividad inhibidora de la transferencia del colesteril éster. Este ensayo ha sido adaptado para realizarse en formato de placa de microtitulación con el recuento de centelleo de líquidos que se lleva a cabo usando un lector de placas Wallac. Como alternativa, la actividad inhibidora de la CETP de los compuestos puede determinarse usando ensayos de transferencia de fluorescente basados en placas de microtitulación donde se controla la transferencia dependiente de CETP del análogo de colesteril éster autoinactivador (Bodipy-CE) desde partículas de emulsión que contienen ApoAl hasta las lipoproteínas endógenas plasmáticas. Se preparan donadores de Bodipy-CE fluorescente secando 14 mg de PC, 1 ,6 mg de trioleína y 3,5 mg de BODIPY-CE a 60°C en un horno de vacío y después hidratando los lípidos a 80°C en 12 . mi de PBS por sonicación con sonda (a 25% de la potencia máxima) durante 2 minutos bajo una corriente de N2. La mezcla de lípidos después se enfria a 45°C y se añaden 5 mg (0,125 µ?) de apolipoproteína Al humana (de Biodesign, Saco ME), y se sónica de nuevo (a 25% de la potencia máxima) durante 20 minutos a 45°C, dejando una pausa después de cada minuto para dejar que se enfríe la sonda. La emulsión resultante se centrifuga durante 30 minutos a 3000 x g para retirar los fragmentos metálicos de la sonda y después se ajusta a 1 ,12 gm/ml con bromuro sódico, se deposita debajo de una solución de NaBr 1 ,10 g/ml (16 mi) y se somete a ultracentrifugación en gradiente de densidad durante 24 horas a 50,000-x g para retirar la apolipoproteína Al no incorporada y partículas pequeñas densas que quedan en la parte inferior del gradiente. Las partículas de emulsión más flotantes se recogen de la parte superior del gradiente y se dializan en 6 litros (2 cambios) de PBS/azida al 0,02%, y se diluyen hasta las concentraciones apropiadas antes del uso. La transferencia dependiente de CETP del análogo de CE fluorescente se controla en incubaciones que contienen las partículas donadoras no incubadas que contienen apolipoproteína Al humana fluorescente, y una fuente de CETP y lipoproteínas aceptoras que en estos casos están presentes en plasma humano diluido. Se inactiva la fluorescencia de Bodipy CE en las partículas donadoras y la transferencia dependiente de CETP de Bodipy CE a partículas aceptoras produce un aumento de fluorescencia. Cuando se desea un ensayo de alta sensibilidad, se ensayan compuestos en dimetilsulfóxido al 100% en un ensayo de placas de microtitulación de 384 pocilios con 2,5% de plasma. Se añade un microlitro de compuesto en dimetilsulfóxido al 100% a pocilios que contienen 20 DI de plasma humano al 3,75% (diluido con PBS) usando un dispositivo de transferencia de solución clonemaster. La transferencia se inicia mediante la adición de 10 di de donadores al 7,5% (también diluidos con PBS). Después de la mezcla, cada placa se tapa o se pone en una apiladora de placas Matripress para evitar la evaporación y se incuba durante una noche a temperatura ambiente (16-20 horas). La fluorescencia se determina en un lector de placas fluorescentes, con filtros de 485/530 nm, con filtro dicroico de 505 nm. Debe tenerse en cuenta que dependiendo de las capacidades de manipulación de líquidos, cuando sea necesario pueden ajustarse las diluciones intermedias de plasma y de donadores fluorescentes y el tamaño de las alícuotas de estas diluciones.
Cuando se desea un ensayo de menor sensibilidad, los compuestos se ensayan en un ensayo de plasma al 20% que es conceptualmente similar al ensayo al 2,5%. Se añaden dos microlitros de compuesto a placas de microtitulación Half Area de 96 pocilios, secas, seguido de 48 ?I de plasma humano al 40% (diluido en PBS) y 50 Gl de solución de donador al 40%. La intensidad fluorescente se controla después de 3 h de incubación a temperatura ambiente. En el caso del ensayo de 2,5% o 20%, se calcula el porcentaje de inhibición de transferencia de CE por el compuesto comparando con los pocilios que contienen donadores fluorescentes y plasma pero no compuesto.
Ensayo de CETP in vivo La actividad de estos compuestos in vivo puede determinarse por la cantidad de agente que requiere ser administrado, en relación con el control, para inhibir la actividad de transferencia de colesteril éster en un 50% a diversos valores del tiempo ex vivo o para elevar el HDL colesterol en un porcentaje dado en una especie animal que contiene CETP. Ratones transgénicos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína Al humana (Charles River, Boston, MA) pueden usarse para evaluar los compuestos in vivo. Los compuestos a examinar se administran por medio de una sonda oral en vehículo de emulsión que contiene 20% (v:v) de aceite de oliva y 80% de taurocolato sódico (0,5%). Se extrae sangre de los ratones retroorbitalmente antes de la dosificación, si se desea una muestra de sangre previa a la dosis. En varios momentos después de la dosificación, que están en el intervalo de 4 h a 24 h, los animales son sacrificados, se obtiene la sangre por punción cardíaca, y se miden los parámetros lipidíeos, incluyendo el colesterol total, HDL y LDL colesterol, y triglicéridos. La actividad CETP se determina por un método similar al descrito anteriormente, con la excepción de que como fuente de donador se usa LDL que contiene oleato de ?-colesterilo en lugar de HDL. Los valores obtenidos para la actividad de transferencia y lípidos se comparan con los obtenidos antes de la dosificación y/o con los de los ratones que reciben solamente vehículo.
Ensayo de lípidos en el plasma La actividad de estos compuestos también puede demostrarse determinando la cantidad de agente requerida para alterar los niveles plasmáticos de lípidos, por ejemplo los niveles de colesterol-HDL, los niveles de colesterol-LDL, los niveles de colesterol-VLDL o los niveles de triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos, por ejemplo el titi que posee actividad CETP y un perfil de lipoproteínas plasmáticas similar al de los seres humanos (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Titís adultos son asignados a grupos de tratamiento de forma que cada grupo tenga un valor similar de la media ±SD para las concentraciones de colesterol total, HDL y/o LDL en el plasma. Después de la asignación a los grupos, se administra a los titís diariamente compuesto en forma de mezcla dietética o por intubación intragástrica durante un tiempo entre uno y ocho días. Los titís de control reciben solamente el vehículo de la dosificación. Los valores plasmáticos de colesterol total, LDL VLDL y HDL pueden determinarse en cualquier momento durante el estudio por medio de la obtención de sangre de una vena antecubital y la separación de las lipoproteínas plasmáticas en sus subclases individuales por centrifugación en gradiente de densidad, y midiendo la concentración de colesterol como se ha descrito previamente (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
Ensayo de aterosclerosis ¡n vivo Los efectos anti-ateroscleróticos de los compuestos pueden determinarse por la cantidad de compuesto que se requiere para reducir la deposición de lípidos en la aorta de conejo. Se alimentan conejos New Zealand macho con una dieta que contiene colesterol al 0,2% y aceite de coco al 10% durante 4 días, (se les alimenta una vez al día). Los conejos son sangrados en la vena auricular marginal y se determinan los valores de colesterol total en plasma en estas muestras. Después se asignan los conejos a grupos de tratamiento de forma que cada grupo tenga un valor similar de la media ± SD para concentración de colesterol total en plasma, concentración de HDL colesterol, concentración de triglicéridos y/o actividad de la proteína de transferencia del colesteril éster. Después de la asignación a los grupos, se administra compuesto diariamente a los conejos en forma de mezcla dietética o en un pequeño trozo de una golosina basada en gelatina. Los conejos de control reciben solamente el vehículo de dosificación, sea el alimento o la golosina de gelatina. La dieta de colesterol/aceite de coco se prosigue junto con la administración del compuesto a lo largo del estudio. Los valores de colesterol en plasma y de la actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster pueden determinarse en cualquier momento obteniendo sangre de la vena auricular marginal. Al cabo de 3-5 meses, los conejos son sacrificados y se extraen las aortas desde el cayado hasta la rama de las arterias ilíacas. Las aortas se limpian de la túnica adventicia, se abren longitudinalmente y después se analizan sin teñir o teñidas con Sudan IV como se describe por Holman et, al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). El porcentaje del área de la superficie lesionada se cuantifica mediante densitometría usando un aparato Optimas Image Analyzing System (Sistema Analizador de Imágenes Optima) (Image Processing Systems). La deposición reducida de lípido se indica por una reducción en el porcentaje del área de la superficie lesionada en el grupo que recibe compuesto en comparación con los conejos de control.
Protocolo antiobesidad La capacidad de los inhibidores de la CETP para provocar pérdida de peso puede ser evaluada en sujetos humanos obesos con un índice de masa corporal (índice de masa corporal: BMI) =30 kg/m2. Se administran suficientes dosis de inhibidor como para producir un aumento de >25% en los niveles de colesterol-HDL. El BMI y la distribución de la grasa corporal, definida como relación de cintura (waist: W) a cadera (hip: H) (WHR), se registran en el curso de los estudios de los estudios de 3-6 meses, y los resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los resultados de los grupos que recibieron placebo.
Ensayo de septicemia in vivo Estudios en vivo indican que los ratones transgénicos que expresan apo-AI humana y niveles de HDL elevados están protegidos frente al choque septicémico. De esta manera, en ratones transgénicos que expresan tanto apo-AI humana como transgenes CETP humanos puede demostrarse la capacidad de los inhibidores de CETP de prevenir el choque séptico (Levine, D. M., Parker, T.S., Donnelly, T. M., Walsh, A. M, y Rubín, A.L., 1993. Proc. Nati.
Acad. Sci. 90, 12040-44). Se administra LPS procedente de E. eoli a 30 mg/kg por inyección i.p. a animales que han recibido un inhibidor de CETP a una dosis apropiada para obtener una elevación de HDL. El número de ratones supervivientes se determina a tiempos de hasta 48 horas después de la inyección del LPS y se compara con los ratones a los que se ha administrado solamente vehículo (menos el inhibidor de CETP).
Ensayo de presión sanguínea in vivo Modelo de conejo in vivo Métodos: Se anestesian conejos New Zealand macho (3-4 kg) con pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.v.) y se mantiene un nivel quirúrgico de anestesia por infusión continua de pentobarbital sódico (16 mg/kg/h) a través de un catéter venoso. Se realiza una traqueotomía a través de una incisión cervical de la línea media ventral y los conejos se ventilan con oxígeno al 100% usando un ventilador de presión positiva. La temperatura corporal se mantiene a 38,5°C usando una almohadilla calefactora conectada a un controlador de la temperatura YSI modelo 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD). Se ponen catéteres rellenos de líquido en la vena yugular derecha (para la administración intravenosa del fármaco) y en la arteria carótida derecha para el control de la presión arterial y para el análisis de gases en sangre usando un analizador de gases en sangre modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). El ventilador se ajusta cuando es necesario para mantener los valores de pH sanguíneo y pC02 dentro de los intervalos fisiológicos para los conejos. La presión arterial se mide usando un transductor de galga extensiométrica (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado usando un manómetro de mercurio, colocado al nivel del corazón y conectado al catéter arterial. Las señales de presión arterial se digitalizan a 500 Hz y se analizan usando un sistema de adquisición de datos Po-Ne-Mah (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener los valores medios de la presión arterial y del ritmo cardiaco. Los valores básales se recogen cuando se han estabilizado la presión arterial media y el ritmo cardiaco. Después se administra el compuesto de ensayo como una embolada subcutánea (SC) o como una infusión intravenosa (IV). Para la dosificación subcutánea (SC), el compuesto de ensayo puede disolverse en un vehículo apropiado tal como etanol al 5% en agua (5% de EtOH : 95% de H20), mientras que para la dosificación intravenosa, el compuesto de ensayo puede disolverse en un vehículo apropiado tal como solución salina normal al 0,9%. La presión arterial y el ritmo cardiaco se controlan de manera continua durante las 4 horas posteriores a la dosificación del compuesto de ensayo o durante las 4 horas de infusión del compuesto de ensayo. Se recogen muestras de sangre después de la dosificación o durante la infusión del compuesto de ensayo para determinar las concentraciones plasmáticas de los compuestos de ensayo. Modelo de primate in vivo Métodos: Se usan primates M. fascicularis adultos (6-8 kg) que previamente se han equipado con orificios de acceso vascular subcutáneo en la aorta torácica descendiente y acondicionados a permanecer tranquilamente en sillas de contención de primates con un diseño especial. Todos los primates se dejan en ayunas durante 12-18 horas antes del experimento. El día del experimento, con los primates sujetos en las sillas, se pone un transductor de presión de galga extensiométrica (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado usando un manómetro de mercurio, a nivel del corazón y se conecta al orificio de acceso vascular para medir la presión arterial. Se deja que los primates se aclimaten a las sillas durante al menos una hora. Se digitalizan las señales de presión arterial a 500 Hz, se registran de manera continua a lo largo del experimento y se analizan usando un sistema de adquisición de datos Po-Ne-Mah (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener las mediciones de la presión arterial media y el ritmo cardiaco. Los valores básales se recogen cuando los primates están sentados y tranquilos y cuando se han estabilizado la presión arterial media y el ritmo cardiaco. Después se administra el compuesto de ensayo como una embolada subcutánea (SG) de una solución del compuesto de ensayo en un vehículo apropiado tal como etanol al 5% en agua (5% de EtOH : 95% de H20). La solución de compuesto de ensayo o vehículo se filtra a través de un filtro de 0,22 micrómetros antes de la inyección y un volumen de dosificación típico es 0,2 ml/kg. La presión arterial y el ritmo cardiaco se controlan de manera continua durante 4 horas después de la dosificación del compuesto de ensayo y se registran a intervalos de tiempo seleccionados para la comparación de los datos (vehículo frente a compuesto de ensayo). Se extraen muestras de sangre (1 ,5 mi) para determinar las concentraciones plasmáticas del compuesto de ensayo y la sangre extraída se reemplaza inmediatamente con solución salina estéril al 0,9% para mantener el volumen sanguíneo. La administración de los compuestos de esta invención puede ser por cualquier método que suministre un compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos métodos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero puede utilizarse la administración parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para la diana o cuando el paciente no puede ingerir el fármaco. En general se usa una cantidad de un compuesto de esta invención que sea suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (p. ej., elevación del HDL). En general una dosificación eficaz para los compuestos de esta invención es aproximadamente de 0,001 a 100 mg/kg/día'del compuesto, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg/día del compuesto, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto o de dicho profármaco. Se usa una dosificación de la combinación de agentes farmacéuticos a emplear junto con los inhibidores de la CETP que es eficaz para la indicación que se está tratando. Por ejemplo, típicamente una dosis eficaz para inhibidores de la HMG-CoA reductasa está en el intervalo 0,01 a 100 mg/kg/día. En general una dosis eficaz para un modulador de PPAR está en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente, como se describen más adelante. Así, los compuestos de esta invención pueden ser administrados individualmente o junto con cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral, rectal o transdérmica. Para administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y formas similares. Se emplean comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico, junto con varios agentes disgregantes tales como almidón y preferentemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, son a menudo muy útiles con fines de compresión. Composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una solución o suspensión en un aceite, por ejemplo, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, triglicéridos tales como los comercializados con el nombre comercial Miglyol™; o mono- o diglicéridos tales como los comercializados con el nombre Capmul™, por ejemplo, en una cápsula de gelatina blanda. Pueden añadirse antioxidantes para prevenir la degradación a largo plazo, si es apropiado. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con varios agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. En las publicaciones internacionales N° WO 02/11710 y WO 031000238, que se incorporan en este documento como referencia, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa de un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) y un polímero para aumentar la concentración. En la Publicación Internacional N° WO 03/000295, que se incorpora en el presente documento como referencia, se describen formulaciones autoemulsionantes de inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP). En la bibliografía, tal como en J, Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, que se incorpora en el presente documento como referencia, se describen métodos para depositar pequeños cristales de fármaco sobre excipientes. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden ser adecuadamente tamponadas, si es necesario, y primero hacerse isotónico el diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse fácilmente por técnicas estándar bien conocidas por los especialistas en la técnica. Para la administración transdérmica (p. ej., tópica), se preparan soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en aproximadamente 0,1% a 5% de concentración), similares por lo demás a las anteriores soluciones parenterales. Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o serán obvios por esta descripción, para los especialistas en la materia. Como ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences. ack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener de 0,1% a 95% del compuesto o compuestos de esta invención, preferentemente de 1% a 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de un compuesto o compuestos de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o condición del sujeto que está sometido al tratamiento, p. ej. para la aterosclerosis. Dado que la presente invención tiene un aspecto que está relacionado con el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados por separado, la invención se refiere también a la combinación de composiciones farmacéuticas distintas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas distintas: un compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo o una sal de tal compuesto o profármaco y un segundo compuesto como se describió anteriormente. El kit comprende medios para contener las composiciones separadas, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de lámina metálica dividido. Típicamente el kit comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran en diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico encargado desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal kit es un denominado blíster. Los blísteres se conocen bien en la industria del envasado y se están usando extensamente para el envasado de formulaciones unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blísteres constan en general de una lámina de material relativamente rígido con una hoja fina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hija de plástico en la cara de la hoja que es opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden retirar del blíster aplicando una presión manual sobre las cavidades, y de ese modo se forma una abertura en la láminaen el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se pueden retirar después a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, p. ej., por ejemplo en forma de números próximos a los comprimidos o las cápsulas, correspondiéndose los números con los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de esta ayuda para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue " primera semana, lunes, martes,"... etc.. "segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán evidentes fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o diversas pastillas o cápsulas que se tienen que tomar en un día dado. También, una dosis diaria de compuestos de la presente invención puede consistir en un comprimido o una cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, o viceversa. El recordatorio debería reflejar esto. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una cada vez, en el orden de uso previsto.
Preferiblemente, el distribuidor está equipado con una ayuda para la memoria para facilitar más el cumplimiento del tratamiento. Un ejemplo de esta ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de recordatorio es una memoria de microchip que funciona a pilas asociada con una pantalla de cristal líquido, una señal de aviso audible que, por ejemplo, lee en voz alta los datos de la última dosis tomada y/o recuerda cuando debe tomarse la próxima dosis. Los compuestos de esta invención, bien sea solos o en combinación con otro u otros compuestos, serán generalmente administrados en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes del alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto de esta invención.
Formulación 1 : Cápsulas de Gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura usando lo siguiente Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Principio activo 0,25-100 Almidón, NF 0-650 Polvos sueltos de almidón 0-50 Fluido de silicona 3,5x10"" m2/s (350 0-15 centistokes) Se prepara una formulación de comprimidos usando los siguientes ingredientes: Formulación 2: Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 0,25-100 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, pirolizado 10-650 Ácido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Como alternativa, se fabrican comprimidos que contienen cada uno 0,25-100 de ingredientes activos como sigue: Formulación 3: Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Principio activo 0,25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 Carboximetilcelulosa de sodio 4,5 Estearato de magnesio 0,5 Talco 1 Los principios activos, el almidón y la celulosa se hacen pasar por un tamiz de malla US N° 45 y se mezcla completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se hacen pasar después por un tamiz de malla US N° 14, Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50°-60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla N° 18. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que se han hecho pasar previamente por un tamiz US N° 60, se añaden después a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen cada una 0,25-100 mg de ingrediente activo por dosis de 5 mi como sigue: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 mi) Principio activo 0,25-100 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1 ,25 mg Solución de ácido benzoico 0,10 mi Aromatizante q.v. Colorante q.v. Agua purificada hasta 5 mi El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. N° 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, aromatizante y color se diluyen con algo del agua y se añade, con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido. Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Principio activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00 El principio activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a 30°C, y se pasa a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se adaptan después al recipiente. Se preparan supositorios de la forma siguiente: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Principio activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 El principio activo se hace pasar a través de un tamiz de malla U.S. N° 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de supositorios de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar. Se prepara una formulación intravenosa como sigue: Formulación 7: Solución intravenosa Ingrediente Cantidad Principio activo disuelto en etanol al 1% 20 mg Emulsión Intralipid™ 1.000 mg La solución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa a un paciente una velocidad de aproximadamente 1 mi por minuto. Se preparan cápsulas de gelatina blanda usando lo siguiente: Formulación 8: Cápsula de gelatina blanda con formulación de aceite Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Principio activo 10-500 Aceite de Oliva o Aceite Miglyol™ 500-1000 El principio activo anterior puede ser también una combinación de agentes.
Procedimientos experimentales generales Los ejemplos que siguen se presentan para proporcionar a los profesionales con una experiencia normal en la técnica una exposición y descripción de la forma en la que los compuestos, la composiciones y los métodos reivindicados en este documento son preparados y evaluados, y se pretende que sean meramente ejemplos de la invención y que no limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. A menos que se indique otra cosa, el porcentaje es porcentaje en peso dado el componente y el peso total de la composición, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente, y presión es la atmosférica o próxima a ella. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración al vacío significa que se usa un evaporador rotatorio. Los nombres de los compuestos de la invención se crearon con la versión Autonom 2.0 PC-batch de Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) o por Chemdraw® Ultra, CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. Las estructuras químicas representadas pueden ser solamente ejemplares de la estructura general o de isómeros limitados, y no incluyen la estequiometría específica que se enumera en el nombre químico. Algunos de los ejemplos se preparan en una forma racémica y se describe un procedimiento para resolver el racemato en enantiómeros individuales. En ciertos casos, la estereoquímica absoluta de estos enantiómeros no se determina, aunque los dos están dentro del alcance de esta invención. En estos casos, el orden de presentación de las estructuras enantioméricas no implica ninguna relación con el orden cromatográfico de separación. Los espectros de RMN fueron registrados en un espectrómetro RMN Varían Unity 400 (Varían Co., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (?) en relación con un patrón externo (tetrametilsilano). Las formas de los picos se indican como se muestra a continuación: s, singlete; d, doblete, t, tríplete, c, cuadruplete, m, multiplete, indicando el sufijo a una señal ensanchada. Los datos de la constante de acoplamiento (J) dados tienen un error máximo de ±0,41 Hz debido a la digitalizacíón de los espectros que se adquieren. Los espectros de masas se obtuvieron por (1 ) ionización química a presión atmosférica (APCI) en modo alternante de iones positivos y negativos usando un Espectrómetro Fisons Platform II o un Espectrómetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, Reino Unido) o (2) ionización por electronebulización en modo alternante de iones positivos y negativos usando un Espectrómetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, Reino Unido) con un interfaz Gilson LC-MS (Gilson Instruments, Middleton, Wl), (3) un espectrómetro de masas QP-8000 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) que funciona en modo de control de iones individuales positivos o negativos, utilizando ionización por electronebulización o ionización química a presión atmosférica o (4) un cromatógrafo de gases Hewlett Packard HP6890 (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA) acoplado a un espectrómetro de masas cuadrupolo por impacto de electrones Hewlett Packard HP5973. Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen ^Br/^Br) y sólo se da la posición del ión de masa inferior a menos que se indique otra cosa. La cromatografía en columna se realizó con Gel de Sílice Baker (40 µ??) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) o Gel de Sílice 60 (40-63 µ??) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.). La cromatografía ultrarrápida se realizó usando una columna Flash 12 o Flash 40 (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) o un sistema CombiFlash Companion usando columnas de sílice RediSep (Teledyne Isco, Teledyne Technologies Company, Lincoln, NE). Se llevó a cabo cromatografía radial usando un cromatotrón Modelo 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA). Se llevó a cabo una purificación por HPLC preparativa en un sistema de HPLC preparativa Shimadzu 10A (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) usando un automuestreador modelo SIL-10A y bombas de HPLC modelo 8A. La purificación por HPLC preparativa se realizó en un sistema Waters Fractionlynx LC/MS/UV (Waters Corporation; Milford, MA, Estados Unidos) equipado con un inyector/recolector modelo 2767, bomba binaria de flujo elevado modelo 2525 modificada con una bomba de flujo reducido modelo 515, una bomba de flujo reducido modelo 515 para ajustar el flujo, separador modelo GS, espectrómetro de masas de un solo quad modelo ZQ en el lado del flujo reducido, detector UV de batería de fotodiodos modelo 996 en el lado de alto flujo en configuración pre- colector, y un detector UV dual modelo 2487 en el lado de alto flujo en configuración post-colector. El disparo de las fracciones se realiza por el detector ZQ en modo de ionización de electronebulización positiva (ESI+) funcionando en disparo de una sola masa. Los métodos de cromatografía son gradientes de acetonitrilo-agua modificados con ácido trifluoroacético al 0,05% o amoniaco al 0,1 %. En el caso de gradientes modificados con ácido, típicamente se usan Waters Symmetry C8 o C18 (19 x 50 mm; 5 Gm) y en condiciones básicas Waters Xterra MS C8 o MS C18 (19 50 mm; 5 Dm). Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un Emrys Optimizer de Personal Chemistry (Uppsala, Suecia) o un Iniciador Biotage de Biotage (Uppsala, Suecia). · Las rotaciones ópticas se determinaron usando un Polarímetro Jasco P-1020 (Jasco Inc., Easton, MD). Las clases anhidras suministradas por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl) fueron dimetilformamida ("DMF"), tetrahidrofurano ("THF"), tolueno y diclorometano ("DCM"). A menos que se especifique de otro modo, los reactivos se usaron como se obtuvieron de las fuentes comerciales. Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación de disolvente a una presión entre 1 y 200 mm de mercurio, en un evaporador rotatorio con una temperatura del baño inferior a 45°C. La abreviatura "min" se usa para "minutos" y "h" se usa para "horas." La abreviatura "g" se usa para gramos. La abreviatura "DI" se usa para microlitros.
Preparación 1 : Ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico A una solución de n-BuLi (26,7 mi de una solución 2,5 M en tetrahidrofurano (THF), 66,7 mmol) en THF (130 mi) a -78°C se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (22,5 mi, 133,4 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se disminuyó lentamente hasta -100°C usando nitrógeno líquido. Se añadió 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno puro (15 g, 66,7 mmol). La mezcla se mantuvo a -100°C durante 6 horas y se vertió sobre hielo seco picado preparado recientemente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente del residuo se retiró por evaporación. Se añadió agua (150 mi) y la mezcla se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mi). La capa acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado (HCI) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico saturado (NaCI) (75 mi), se secaron con sulfato de magnesio (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,41 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 7,7 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H) 7,9 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 8,3 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS (ES+) Cale: 267,93. Encontrado: 266,7 (M-1).
Preparación 2: (2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (5, 16 g, 19 mmol) en THF (50 mi) se le añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (70 mi de una solución 1 M en THF, 70 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo con metanol. El disolvente se retiró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (3 x 40 mi) y bicarbonato sódico 1 M (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite (4,85 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,8 (s, 2H) 7,5 (m, 1 H) 7,7 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,8 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H).
Preparación 3: 1-Bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (4,7 g, 18 mmol) en cloruro de metileno (50 mi) a -10°C se le añadió tetrabromuro de carbono (CBr4) (7,17 g, 21 ,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a -10°C durante 15 minutos. Después, se añadió lentamente en porciones trifenilfosfina (5,61 g, 21 ,4 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de amonio saturado (NH4CI) (50 mi) y cloruro de metileno (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) (eluyendo con 3: 1 de hexanos-acetato de etilo) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,01 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,6 (s, 2H) 7,5 (dd, J = 8,3, 1 ,6 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2H).
Preparación 4: 2-Metil-2H-tetrazol-5-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 923.
Preparación 5: N-(3,5-Bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Una mezcla de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (4 g, 16,5 mmol), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1 ,96 g, 19,8 mmol) y tamices moleculares (perlas de 5-10 A) en tolueno (50 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas, tiempo después del cual el disolvente se retiró. Se añadieron etanol (50 mi) y borohidruro sódico (1 ,25 g, 33 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se repartió entre NH4CI saturado (50 mi) y acetato de etilo (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 mi), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,7 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,2 (s, 3 H) 4,7 (s, 1 H) 4,7 (s, 1 H) 5,0 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 7,9 (s, 2 H). MS (ES) Cale: 325,08. Erícontrado: 325,8 (M+1 ).
Preparación 6: (3,5-Bis-tr¡fluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-am¡na (3,9 g, 12 mmol) en THF (50 mi) a temperatura ambiente se le añadió terc-butóxido potásico (KOtBu) (13,2 mi de una solución 1 M, 13,2 mmol) seguido de 1-bromo-2-(bromometil)-4- (trifluorometil)benceno (4 g, 12,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió más KOtBu en THF (13,2 mi de una solución 1 M, 13,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) (eluyendo con 3: 1 de hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título (4,72 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,2 (s, 3 H) 4,8 (s, 2 H) 4,9 (s, 2 H) 7,4 (dd, J = 8,2, 1 ,7 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H) 7,7 (m, 3 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 561 ,02. Encontrado: 561 ,7 (M+1). Preparación 7: 2-([(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1- metil)-4-trifluorometil-benzonitrilo Una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (6 g, 10,6 mmol) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente se desoxigenó burbujeando gas nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió cianuro de cobre (CuCN) (1 ,14 g, 12,8 mmol) y se calentó a 170°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se lavó con salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 320 g) (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-25% y hexano) para dar 2,59 g (95%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,2 (s, 3 H) 4,82 (s, 2 H) 4,9 (s, 2 H) 7,6 (dd, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 7,8 (s, 2H) 7,8 (dd, 1 H). MS (ES+) Cale: 508,1. Encontrado: 509,2 (M+1).
Preparación 8: 2-fr(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metilV4-trifluorometil-benzaldehido Una solución de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (5,45 g, 10,7 mmol) en diclorometano se enfrió a -20°C con un baño de acetona/hielo seco. A esta solución se le añadieron gota a gota 7,5 mi de una solución 1 ,5 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) (1 1 ,25 mmol) en tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas mientras el baño de hielo se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C en el baño de hielo y a la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente hielo sólido (aprox. 8 g), que después se agitó vigorosamente durante 12 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y después se concentró para dar un aceite amarillo. El producto bruto se absorbió sobre gel de sílice (1 20 g) y se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase normal (gradiente ISCO de acetato de etilo al 5-25%/hexano) para dar 4,4 g (80%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 4,2 (s, 3 H) 4,8 (s, 2 H) 5,2 (s, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7 (s, 2 H) 7,78 (m, 1 H) 7,9 (dd, 1 H). MS (ES+) Cale: 511,1. Encontrado: 512,2 ( +1).
Ejemplo 1 : (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-f2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil- benc¡n-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4 trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol solución de 2-([(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-4-tritluorometil-benzaldehído (244 mg, 0,48 mmoles) en THF (3 mi) a 0°C se le añadió bromuro de ciclohexilmagnesio (solución al 18% en THF, 0,6 mi, 0,57 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexano) para producir 110 mg (39%) del compuesto del título. ? RMN (400 Hz, CDCI3) ? ppm 1 ,0 (m, 6 H) 1 ,6 (m, 3 H) 1 ,8 (m, 1 H) 1 ,9 (d, J = 12,4 Hz, 1 H) 2,2 (s, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,6 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 4,8 (m, 4 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6 (s, 2 H) 7,8 (s, 1 H)). MS (ES+) Cale: 595,2. Encontrado: 596,4 ( +1).
ETAPA B: Preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol (35,5 mg, 0,059 mmoles) en THF (0,3 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (4,8 mg, 0, 12 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 30 min, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se trató gota a gota con yoduro de metilo (1 1 DI, 0,179 mmoles) a 0°C. El baño de hielo se retiró después de la adición y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de sílice 12+5 Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título (30, 1 mg, 83%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 , 1 (m, 6 H) 1 ,5 (m, 1 H) 1 ,6 (m, 2 H) 1 ,7 (m, 1 H) 1 ,9 (d, J = 12,9 Hz, 1 H) 3, 1 (s, 3 H) 4, 1 (d, J = 7, 1 Hz, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,7 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) 4,7 (s, 2 H) 4,9 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,7 (s, 2 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 609,2. Encontrado: 610,4 (M+1 ).
Ejemplos 2 y 3: (R)- y (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-r2-(ciclohexil-metoxi-metil)- 5-trifluorometil-benc¡n-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Los enantiómeros del Ejemplo 1 se prepararon como se indica a continuación. La mezcla racémica del alcohol de la Etapa A del Ejemplo 1 (1 10 mg) se disolvió en metanol, se inyectó en una columna Chiralpak AD (2, 1 cm x 25 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester, PA, Estados Unidos) y se eluyó usando heptano/2-propanol (90:10, 20 ml/min). El enantiómero 1 (37 mg, 97,5% de ee) eluyó a 7,364 min y el enantiómero 2 (18,8 mg, 85% de ee) eluyó a 8,948 min en una columna Chiralpak AD-H. Cada enantiómero se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1. MS encontrado para cada enantiómero: 610,4 (M+1 ). Ejemplo 4: (S)-(3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benc¡n-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de (2-{[(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-4-tr¡fluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol A una solución de (3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-(2-bromo-5-trifluorornetil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (de la Preparación 6, 6,08 g, 10,8 mmol) en THF a 0°C se le añadió cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (21 mi, 27 mmol) en THF. El reactivo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Angew. Chem. fnt. Ed. 2004, 43, 3333. La mezcla se agitó a 0°C durante 3,5 horas. Se añadió ciclohexanocarboxaldehído (3,3 g, 29 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3,5 horas, se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas (200 mi) se lavaron con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 65i Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,98 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,92-1 ,17 (m, 5 H) 1 ,24 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 1 ,54-1 ,60 (m, 1 H) 1 ,61-1 ,67 (m, J = 2,07 Hz, 2 H) 1 ,73-1 ,79 (m, 1 H) 1 ,93 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 4,65 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,76 (t, J = 15,35 Hz, 2 H) 4,86 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,50-7,59 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES}) Cale: 595,2. Encontrado: 596,5 (M+1) ETAPA B: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-tr¡fluorometil-fenil)-ciclohexil-metanona solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol (5,46 g, 9, 17 mmol) en cloruro de metileno (150 mi) a temperatura ambiente se le añadió peryodinano de Dess-Martin (4,36 g, 10,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con éter (50 mi) y se añadió hidróxido sódico 1 N (40 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico 1 N (2 x 40 mi) y salmuera (50 mi), se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 40+M Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (5,2 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,16-1 ,42 (m, 5 H) 1 ,70 (d, J = 12,03 Hz, 1 H) 1 ,80 (d, J = 9,54 Hz, 4 H) 2,96 - 3,05 (m, 1 H) 4,18 (s, 3 H) 4,79 (s, 2 H) 4,82 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,72 (s, 1 H). MS (ES') Cale: 593,2. Encontrado: 594,5 (M+1) ETAPA C: Preparación de (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}^4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol Una mezcla de [lrHCI2(COD)]2 (54,4 mg, 0,073 mmol) y (1 R,2R)-/V,/V-bis[2-(difenilfosfino)bencil]ciclohexano-1 ,2-diamina (44,8 mg, 0,067 mmol) en isopropanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡no]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-c¡clohexil-metanona en isopropanol seguido de hidróxido potásico (44,8 mg, 0,799 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El isopropanol se retiró al vacío y el producto bruto se purificó sobre una columna de sílice Biotage 40+M, eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano, para producir 3,7 g (92%) del compuesto del título. 1H R N (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,92-1 , 17 (m, 5 H) 1 ,24 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 1 ,54 - 1 ,60 (m, 1 H) 1 ,61 - 1 ,67 (m, J = 2,07 Hz, 2 H) 1 ,73 - 1 ,79 (m, 1 H) 1 ,93 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,25 (s, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 4,65 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,76 (t, J = 15,35 Hz, 2 H) 4,86 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 595,2. Encontrado: 596,5 (M+1). 95,9% de ee determinado por HPLC quiral sobre Chiralpak AD-H (4,6 mm x 25 cm) eluyendo a 6,912 min usando 90/10 de heptano/IPO (1 ml/min).
ETAPA D: Preparación de (S)-(3,5-bis-tnfluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (S)-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡no]-metÍI}-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol (1 ,81 g, 3,04 mmol) en THF (20 ml) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 254,4 mg, 6,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (1 ,31 g, 9,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+M Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 ,77 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,93-1 ,14 (m, 5H) 1 ,18 (d, J = 10,79 Hz, 1 H) 1 ,43-1 ,54 (m, 1 H) 1 ,59-1 ,65 (m, J = 4,56 Hz, 2H) 1 ,68 - 1 ,74 (m, J = 2,49 Hz, 1 H) 1 ,90 (d, J = -12,03 Hz, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,71 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,49 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 609,2. Encontrado: 610,5 (M+1 ). p]D20 = -36,49° (c = 10,05 mg/ml, acetona) Determinación de la configuración absoluta de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de (2-bromo-5-trifluorometil-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano A una solución de (2-bromo-5-(trifluoromet¡l)fenil)metano| (de la Preparación 2, 10 g, 39 mmol) en DMF (20 mi) se le añadió imidazol (5,87 g, 86,3 mmol) seguido de cloruro de t-butildimetilsililo (7, 119, 47,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+M Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en heptano) (5 VC) y al 20% (1 VC) para producir un aceite incoloro (14 g, 97%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) O ppm 0,15 (s, 6 H) 0,98 (s, 9 H) 4,75 (s, 2 H) 7,36 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H)). GCMS: 311 (M-57, t-bu).
ETAPA B: Preparación de (2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fen¡l]-ciclohexil-metanona A una solución de (2-bromo-5-trifluorometil-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano (3,69 g, 10 mmol) en THF (35 mi) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (21 mi, 1 ,5 M, 30,5 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La transmetilación se siguió de GC-MS. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió CuCN-2LiCI (10 mi, 1 M, 10,0 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,93 g, 20,0 mmol) en 3 mi de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se interrumpió vertiéndose sobre cloruro de amonio acuoso saturado en una solución de hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas (200 mi) se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó sobre una columna Biotage (40+M), eluyendo con acetato de etilo en heptano, partiendo con 0-20% (10 VC) y 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (4,5 g, 41 ,5%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,09 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1 ,2 (m, 4 H) 1 ,7 (m, 4 H) 2,4 (m, 2 H) 3,1 (m, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H). GCMS: Cale: 400. Encontrado: 343 (M-57, t-bu).
ETAPA C: Preparación de (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-ciclohexil-metanol Una mezcla de [lrHCI2(COD)]2 (33 mg, 0,044 mmol) y (1R,2R)-/v,/V-bis[2-(difenilfosfino)bencil]ciclohexano-1 ,2-diamina (29 mg, 0,044 mmol) en isopropanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió una solución de [2-(terc-butil-d¡metil-silaniloximetil)-4-trifluorometil-fenil]-ciclohexil-metanona (1 ,6 g, 4 mmol) en isopropanol (5 mi) seguido de hidróxido potásico (28 mg, 0,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El isopropanol se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+M Biotage eluyendo con acetato de etilo en heptanos al 0% (1 VC), al 2-20% (10 VC) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (1 ,4 g, 87%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Dppm 0,09 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1 ,2 (m, 3 H) 1 ,6 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 1 ,7 (m, 4 H) 2,0 (m, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 2,4 (m, 1 H) 4,5 (m, 1 H) 4,7 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 4,8 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 1 ,2 Hz, 2 H) 7,6 (s, 1 H). SFC quiral, Tiempo de retención = 1 ,93 min indica que el producto es 95,0% de ee. [D]D20 = -12,99° (c = 9,5 mg/ml, acetona) ETAPA D: Preparación de (S)-terc-butil-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benciloxi]-dimetil-silano A una solución de (S)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-tr¡fluorometil-fenil]-ciclohexil-metanol (1 ,4 g, 3,5 mmol) en THF (3 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (278 mg, 7,0 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 30 minutos, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se trató gota a gota con yoduro de metilo (1 ,5 g, 650 DI, 10,4 mmol) a 0°C. El baño de hielo se retiró después de la adición y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió éter etílico y la reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Biotage 25+S, eluyendo con acetato de etilo en heptano al 2-30% (10 VC) y al 30% (3 VC) para producir el compuesto del título (1 ,0 g, 88%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,08 (s, 6 H) 0,9 (s, 9 H) 1 ,2 (m, 3 H) 1 ,6 (m, 2 H) 1 ,7 (m, 4 H) 2,0 (d, J = 12,8, 1 H) 2,2 (m, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 4,0 (d, J = 7,5, 1 H) 4,0 (d, J = 13,7, 1 H) 4,7 (d, J = 13,7 Hz, 1 H) 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H).
ETAPA E: Preparación de (S)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanol A una solución de (S)-terc-butil-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benciloxi]-dimetil-silano (1 ,13 g, 2,4 mmol) en THF (5 mi) se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4,8 mi, 1 M, 4,8 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó sobre una columna Biotage 25+M, eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano (10 VC) y al 30% (2 VC) para producir el compuesto del título (0,6 g, 73%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,8 m (m, 2 H) 1 ,1 (m, 4 H) 1 ,3 (m, 1 H) 1 ,5 (m, 2 H) 1 ,6 (m, 1 H) 2,0 (d, J = 12,9, 1 H) 2,3 (m, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 4,0 (d, J = 7,9, 1 H) 4,7 (dd, J = 13,7 y 7,5 Hz, 2H) 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H).
ETAPA F: Preparación de (S)-2-bromometil-1-(ciclohexil-metoxi-metil)-4-trifluorometil-benceno A una solución de (S)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-fenil]-metanol (340 mg, 1 ,2 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) a 0°C se le añadió tetrabromuro de carbono (485 mg, 1 ,46 mmol) y se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de trifenilfosfina (383 mg, 1 ,46 mmol).
La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó sobre una columna 25+S Biotage eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en heptano (10 VC) y al 20% (2 VC), para producir el compuesto del título (270 mg, 66%) en forma de un aceite incoloro. Este aceite solidificó después de un periodo de reposo y se recristalizó en hexano para producir cristales (p.f. = 43 - 45°C), que se sometieron a cristalografía de rayos X para establecer la configuración absoluta, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,1 (m, 4 H) 1 ,3 (m, 2H) 1 ,6 (m, 3H) 1 ,7 (m, 1 H) 2,0 (d, J = 12,6,1 H) 3,2 (s, 3H) 4,2 (d, J = 7.9.1 H) 4,5 (d, J = 10,3 Hz, 1 H) 4,6 (d, J = 10,3 Hz, 1 H) 7,4 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,5 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,6 (s, 1 H). [G]20D = - 50° (c = 11 ,5 mg/ml, acetona) ETAPA G: Preparación de (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (26,7 mg, 0,082 mmol) en DMF (1 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (6 mg, 0,1 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 30 minutos, mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se trató con (S)-2-bromometil-1-(ciclohexil-metoxi-metil)-4-trifluorometil-benceno (25 mg, 0,068 mmol) a 0°C. El baño de hielo se retiró después de la adición y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage, eluyendo con acetato de etilo en heptano al 0-30% (10 VC) y al 30% (3 VC) para producir el compuesto del título (20 mg, 48%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,07 (m, 4 H) 1 ,2 (m, 2 H) 1 ,46 (m, 1 H) 1 ,57 (m. 2H) 1 ,61 (m, 1 H) 1 ,90 (d, J = 12,4, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,1 , 1 H) 4,2 (s,3H) 4,70 (d, J = 15,7, 1 H) 4,89 (d, J = 15,7, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,50 (d, 7,9, 1 H) 7,55 (d, J = 7,9, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). [D]D20 = - 26,6° (c = 13 mg/ml, acetona).
Ejemplo 5: (3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-f2-[metox¡-(1-metil-piperidin-4-il)-met¡n-5- trifluorometil-bencill-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución del aldehido de la Preparación 8 (0,230 g, 0,45 mmol) en THF (3 mi) a -78°C se le añadió una solución en THF de cloruro de 1 -metilpiper¡dina-4-magnesio (0,21 g, 1 ,35 mmol) (Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 47(11), 3077-93, 1982) y la solución se agitó durante 3 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado y se extrajo con CHCI3. El extracto se secó, se concentró y se purificó sobre gel de sílice para producir el alcohol deseado. MS (ES ) Cale. 610,53. Encontrado: 61 ,5 (M+1 ). A una solución en THF (1 mi) del alcohol anterior (0,024 g, 0,038 mmol) se le añadió NaH (0,0017 g, 0,042 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. Se añadió una solución en THF (1 mi) de 4-toluenosulfonato de metilo (0,008 g, 0,042 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con NH4CI saturado y se extrajo con CH2C2. El extracto se secó, se concentró y se purificó para producir los compuestos del título. MS (ES+) Cale. 624,55. Encontrado: 625,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,8 (s, 1 H), 7,63 (s, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (s, 1 H), 4,90 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,70 (c, J = 14 Hz, 4H), 4,20 (s, 3H), 4,12 (d, J = 7 Hz, 1 H) 3,05 (s, 3H), 2,80 (d de d, J = 16 Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 1 ,92 (d, J = 12 Hz. 1 H), 1,77 (d de t, J = 21 , 12 Hz, 4H), 1 ,5 (m, 1 H), 1 ,38 (m, 2H), 1,05 (m, 1 H).
De acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 , y usando los reactivos de Grignard y de alquilación correspondientes, se prepararon los Ejemplos 6 a 15: * Para el ejemplo 12: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,94 - 1 ,19 (m, 6 H) 1 ,07 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1 ,43 - 1 ,53 (m, 1 H) 1 ,57 - 1 ,64 (m, 2 H) 1 ,66 - 1 ,75 (m, 1 H) 1 ,94 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 3,04 - 3,22 (m, 2 H) 4,16 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,71 (s, 2 H) 4,72 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H) "Para el ejemplo 13: ¾H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,94 - 1,19 (m, 6 H) 1,07 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1,42- 1,53 (m, 1 H) 1,59- 1,65 (m, 2 H) 1,67- 1,75 (m, 1 H) 1,94 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 3,03 - 3,21 (m, 2 H) 4,16 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,71 (s, 2 H) 4,72 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,50 - 7,58 (m, 2 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H) Ejemplos 16 y 17: IR) y (S) (3,5-Bis-trÍfluorometil-bencil)-2-fmetoxi-(tetrah¡dro-píran-4-il)-metin-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanol A una suspensión de magnesio en THF se le añadió yodo seguido de 4- clorotetrahidropirano en THF a 65°C. Se añadió una pequeña cantidad de bromuro de metilmagnesio (3 gotas) para iniciar la reacción. La mezcla se agitó a 65°C durante 1 ,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se trató 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehído en THF con cloruro de trimetilsililo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, al aldehido se le añadió el reactivo de Grignard en THF a 0°C mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 ,5 horas, se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+5 Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida (91 ,6 mg, 52%). 1H RMN. (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,07 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 1 ,27 - 1 ,37 (m, 1 H) 1 ,40 - 1 ,52 (m, 1 H) 1 ,77 - 1 ,89 (m, 2 H) 2,51 (s, 1 H) 3, 19 - 3,34 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11 ,41 , 3,53 Hz, 1 H) 3,99 (dd, J = 11 ,62, 3,73 Hz, 1 H) 4, 18 (s, 3 H) 4,68 - 4,83 (m, 4 H) 4,88 (d, J = 15,35 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,64 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES*) Cale: 597,2. Encontrado: 598,4 (M+1 ). La mezcla del alcohol racémico se separó por cromatografía quiral usando HPLC preparativa (Columnas Chiralcel OJ; Dimensión: 5 cm x 50 cm; Fase móvil: 95/5 de heptano/etanol con DEA al 0,1 %, Caudal: 120 ml/minuto). Los tiempos de retención preparativos esperados para los dos enantiómeros son 26 minutos (Enantiómero 1 ) y 36 minutos (Enantiómero 2). Enantiómero 1 : MS Cale. 597,2. Encontrado: 598,4; 100% de ee. Enantiómero 2: MS Cale: 597,2. Encontrado: 598,4; 100% de ee.
ETAPA B: (R) y (S) (3,5-Bis-trifluorometil-benc¡l)-{2-[metoxi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-5-trifluorometil-bencil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡na A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanol (enantiómero 1 de la separación quiral del alcohol racémico (ETAPA A) usando HPLC preparativa, 29,5 mg, 0,049 mmol) en THF (0,2 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió 0°C y se añadió yoduro de metilo (70 mg, 30 di, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se purificó por cromatografía sobre una columna 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (22 mg, 73%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) ? ppm 1 ,02 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 1 ,32 - 1 ,51 (m, 2 H) 1 ,69 -1 ,83 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3,15 - 3,31 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11 ,41 , 3,53 Hz, 1 H) 3,97 (dd, J = 11 ,62, 4,15 Hz, 1 H) 4,15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,70 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (d, J = 5,39 Hz, 2 H) 4,91 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES*) Cale: 611 ,2. Encontrado: 612,5 (M+1 ). A una solución de (2-([(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-(tetrahidro-piran-4-il)-metanol (enantiómero 2 de la separación quiral del alcohol racémico (ETAPA A) usando HPLC preparativa, 26,4 mg, 0,044 mmol) en THF (0,2 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (70 mg, 30 OI, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se purificó por cromatografía sobre una columna 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,2 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,02 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 1 ,33 - 1 ,49 (m, 2 H) 1 ,70 - 1 ,83 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 3, 16 - 3,30 (m, 2 H) 3,86 (dd, J = 11 ,41 , 3,53 Hz, 1 H) 3,97 (dd, J = 11 ,62, 3,73 Hz, 1 H) 4,15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,66 - 4,77 (m, 3 H) 4,91 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 611 ,2. Encontrado: 612,5 (M+1).
Ejemplo 18: (3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-í2-(1-ciclopentil-1-metox¡-etil)-5-trifluorometil-bencill-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanol A una solución de (3,5-bis-trifIuorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (117,4 mg, 0,21 mmol) en THF (0,5 mi) a 0°C se le añadió ¡PrMgCI/LiCI en THF (0,35 mi, 0,7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Se añadió ciclopentanocarboxaldehído (41 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (55,5 mg, 46%). H RMN (400 MHz, CDC|3D ppm 0,97 - 1 ,10 (m, 1 H) 1 ,33 - 1 ,42 (m, 1 H) 1 ,43 - 1 ,70 (m, 5 H) 1 ,76 - 1 ,86 (m, 1 H) 2, 17 - 2,32 (m, 1 H) 2,56 (s, 1 H) 4, 17 - 4,20 (m, 3 H) 4,69 - 4,79 (m, 3 H) 4,81 (s, 1 H) 4,90 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,52 (d, J = 8,71 JHz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 581 ,2. Encontrado: 582,4 ( +1 ) ETAPA B: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanona A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanol (44,5 mg, 0,077 mmol) en cloruro de metileno (1 ,0 mi) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de peryodinano de Dess-Martin (35,7 mg, 0,084 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Se añadieron éter e hidróxido sódico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo pálido (41 ,6 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz, GDCj3D ppm 1 ,58 1 ,72 (m, 4 H) 1 ,75 - 1 ,88 (m, 4 H) 3,48 - 3,58 (m, 1 H) 4,18 (s, 3 H) 4,81 (s, 2 H) 4,88 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,66 (s, 2 H) 7,71 (d, 1 H) 7,73 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 579,2. Encontrado: 580,4 (M+1).
ETAPA C: Preparación de 1-(2{[3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-1-ciclopentil-etanol A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclopentil-metanona (112,5 mg, 0,194 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de cerio (III) (71 ,8 mg, 0,29 mmol). La mezcla se sónico durante 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió bromuro de metilmagnesio (0,2 mi de una solución 3 M en THF, 0,6 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 ,5 horas, se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir un aceite amarillo pálido (115,2 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Qppm 1 ,30 - 1 ,44 (m, 2 H) 1 ,45 - 1 ,69 (m, 6 H) 1 ,54 (s, 3 H) 2,37 - 2,48 (m, J = 7,88, 7,88 Hz, 1 H) 2,90 (s, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,83 (s, 2 H) 5,08 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,32 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,41 (s, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 595,2. Encontrado: 596,5 (M+1 ).
ETAPA D: Preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(1 -ciclopentil-1-metoxi-etil)-5- trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-1 -ciclopentil-etanol (24,8 mg, 0,041 mmol) en THF (0,2 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 8 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (30 ? I, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexanos) para producir el compuesto del título (17 mg, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Pppm 1 ,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H) 1 ,31 - 1 ,65 (m, 6 H) 1 ,55 (s, 3 H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4, 18 (s, 3 H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16, 18 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16, 18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Cale : 609,2. Encontrado: 610,5 ( +1 ). Ejemplos 19 y 20: (R) y (S) (3,5-Bis-trifluorometil-benc¡l)-r2-(1 -ciclopentil-1 -metoxi- etil)-5-trifluorometil-bencill-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Los enantiómeros del ejemplo 18 se prepararon como se indica a continuación. La mezcla racémica del alcohol de la ETAPA C del ejemplo 18 se separó por cromatografía quiral usando HPLC preparativa (Columna: ChiralPak AD; Dimensión: 5 cm x 50 cm; Fase móvil 98/2 de heptano/IPA, Caudal: 120 ml/minuto). Los tiempos de retención preparativos esperados para los dos enantiómeros son 19 minutos (Enantiómero 1) y 25 minutos (Enantiómero 2). Enantiómero 1: MS Cale: 595,2. Encontrado: 100% de ee. Enantiómero 2: MS Cale: 595,2. Encontrado: 93,7% de ee Cada enantiómero se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en la ETAPA D del ejemplo 18.
Enantiómero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H) 1 ,31 - 1,65 (m, 6 H) 1,55 (s, 3 H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,18 (s, 3 H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES) Cale: 609,2. Encontrado: 610,5 (M+1). Enantiómero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,07 (t, J = 8,09 Hz, 2 H) 1 ,31 - 1 ,65 (m, 6 H) 1 ,55 (s, 3 H) 2,26 - 2,38 (m, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,18 (s, 3 H) 4,68 - 4,75 (m, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 17,84 Hz, 1 H) 5,22 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 609,2. Encontrado: 610,5 (M+1).
ETAPA A: Preparación de (2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciclopentil)-metanol A una solución de (2-((terc-butildimetilsil¡loxi)metil)-4-(trifluorometil)-fenil)-(ciclopentil)-metanona (138 mg, 0,35 mmol) en metanol (0,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió borohidruro sódico (40,5 mg, 1 ,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol se retiró al vacío. El residuo se repartió entré acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (126,8 mg, 91 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,13 (s, 3 H) 0,14 (s, 3 H) 0,94 (s, 9 H) 1 ,04-1 , 12 (m, 1 H) 1 ,43- 1 ,74 (m, 6H) 1 ,87-1 ,97 (m, 1 H) 2,30 - 2,44 (m, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, J = 1 ,66 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,77 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 4,92 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,66 (s, 1 H).
ETAPA B: Preparación de (2-(ciclopentil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano A una solución de (2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluorometil)-fen¡l)-(ciclopentil)-metanol (126,8 mg, 0,33 mmol) en THF a 0°C se le añadió hidruro sódico (39,2 mg, 0,98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (100 Di, 1 ,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 0,13 (s, 6H) 0,96 (s, 9 H) 1 ,11 - 1 ,21 (m, 1 H) 1 ,30 - 1 ,40 (m, 1 H) 1 ,44 -1 ,70 (m, 5 H) 1 ,77 - 1 ,86 (m, 1 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 3,15 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,77 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 4,89 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 7,46 -7,55 (m, 2 H) 7,77 (s, 1 H). ETAPA C: Preparación de (2-(ciclópentil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución de (2-(ciclopentil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)-dimetilsilano (120 mg, 0,298 mmol) en THF a temperatura ambiente se le añadió TBAF en THF (1 ,0M, 0,45 mi, 0,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,05 - 1 ,16 (m, 1 H) 1 ,23 - 1 ,35 (m, 1 H) 1,38 -1,69 (m, 5 H) 1 ,81 - 1 ,91 (m, 1 H) 2,19 - 2,33 (m, 1 H) 2,92 - 2,99 (m, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 4,21 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,80 (s, 2 H) 7,47 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H). La mezcla racémica se separó por cromatografía quiral usando HPLC preparativa (Columna: ChiralPak AD; Dimensión: 5 cm x 50 cm; Fase móvil: 98/2 heptano/etanol, Caudal: 120 ml/minuto). Los tiempos de retención preparativos esperados para los dos enantiómeros fueron 15 minutos (Enantiómero 1 ) y 20 minutos (Enantiómero 2). Enantiómero 1 : 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,05 -1 ,17 (m, 1 H) 1 ,26 - 1 ,37 (m, 1 H) 1 ,42 - 1 ,72 (m, 5 H) 1 ,83 - 1 ,92 (m, 1 H) 2,23 - 2,33 (m, 1 H) 2,38 - 2,47 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H). Enantiómero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) O ppm 1 ,05 - 1 ,17 (m, 1 H) 1 ,28 - 1 ,36 (m, 1 H) 1 ,42 - 1 ,71 (m, 5 H) 1 ,81 - 1 ,93 (m, 1 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,36 - 2,48 (m, 1 H) 3, 18 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparación de (R) y (S)-2-(bromometil)-1 -(ciclopentil(metoxi)metil)-4-(trifluoro-metil)- benceno A una solución de (2-(ciclopentil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (enantiómero 2 de la separación quiral del racemato en la ETAPA C, 23, 1 mg, 0,080 mmol) y tetrabromuro de carbono (34,5 mg, 0, 10 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió trifenilfosfina (27,3 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20-30% en heptano) para producir el compuesto del título (23, 1 mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,15 - 1 ,27 (m, 1 H) 1 ,34 - 1 ,44 (m, 1 H) 1 ,44 -1 ,72 (m, 5 H) 1 ,78 - 1 ,87 (m, 1 H) 2, 16 - 2,26 (m, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 4,32 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 10,37 Hz, 1 H) 4,67 (d, J = 10,37 Hz, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 (s, 1 H).
El otro enantiómero del compuesto del título se preparó de la misma manera usando el enantiómero 1 de la separación quiral del racemato en la ETAPA C.
ETAPA E: Preparación de (R) y (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclopentil-metoxi-metil)-5- trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (25,7 mg, 0,078 mmol) en DMF (0,1 mi) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (6 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-(bromometil)-1-(ciclopentil(metoxi)metil)-4-(trifluorometil)benceno (Enantiómero 1 de la ETAPA D, 23,1 mg, 0,066 mmol) en DMF (0,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 2+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en heptano) para producir el compuesto del título (7,5 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,04 - 1 ,16 (m, 1 H) 1 ,22 - 1 ,33 (m, 1 H) 1 ,38 -1 ,50 (m, 3 H) 1 ,51 -1 ,63 (m, 2 H) 1 ,65 - 1 ,76 (m, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,20 - 4,23 (m, 3 H) 4,72 (d, J = 2,49 Hz, 2 H) 4,76 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,90 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,66 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 595,2. Encontrado: 596,5 (M+1 ) A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (27,2 mg, 0,084 mmol) en DMF (0,1 mi) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (6 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-(bromometil)-1-(ciclopentil(metoxi)metil)-4-(trifluorometil)benceno (Enantiómero 2 de la ETAPA D, 24,5 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título (18,6 mg, 45%). El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir un aceite incoloro (18,6 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Dppm 1 ,04 - 1 ,15 (m, 1 H) 1 ,23 - 1 ,33 (m, 1 H) 1 ,38 - 1 ,63 (m, 5 H) 1 ,66 - 1 ,75 (m, 1 H) 2,03 - 2,11 (m, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,72 (d, J = 2,90 Hz, 2 H) 4,76 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,90 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,66 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES*) Cala: 595,2. Encontrado: 596,5 (M+1 ).
Preparación 9: 2-(2-Bromo-5-yodo-4-metilbencil)isoindolina-1 ,3-diona A una solución de 5-bromo-2-yodotolueno (512 mg, 1 ,72 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mi) se le añadió N-(hidroximet¡l)ftalimida (305 mg, 1 ,72 mmol). La mezcla desarrolló un color rosa. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y después se le añadió ácido sulfúrico concentrado (1 mi). La solución homogénea se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó en una corriente de aire (0,776 g). Este material, que según se determinó mediante análisis por RMN contenía aproximadamente 15% de un producto isomérico, se llevó al siguiente procedimiento sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,85 (m, 2H) 7,76 (m, 2H) 7,5 (s, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 4,84 (s, 2H) 2,31 (s, 3H). GC-MS cale. 455, encontrado 455.
Preparación 10: 2-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)bencil)isoindolina-1 ,3-diona A una solución de 2-(2-bromo-5-yodo-4-metilbencil)isoindolina-1 ,3-diona (560 mg, 1 ,22 mmol) en N,N-d¡metilformamida (10 mi) se le añadieron yoduro de cobre (467,6 mg, 2,45 mmol) y fluoruro potásico (291 , 1 mg, 4,91 mmol). La solución se calentó a 120°C. Después de 20 minutos, a la suspensión naranja se le añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (709,71 mg, 4,91 mmol) y el calentamiento se continuó durante 8 horas. Después de aproximadamente 30 minutos, se observó desprendimiento de gas y la solución se volvió de color amarillo. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se vertió en agua (50 mi), formando una emulsión, a la que se le añadió diclorometano (300 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se filtró a través de una capa de Celite®, aclarando a su través con diclorometano. La capa orgánica se lavó con 25 mi de HCI 2 N, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo (510 mg). Este material se recristalizó en etanol caliente (30 mi) y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 72 horas. Los cristales se recogieron por filtración y se aclararon con etanol para dar un sólido cristalino blanco (314 mg). La purificación final se consiguió por recristalización en acetonitrilo caliente para dar el compuesto del título (200 mg, 40%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7,86 (m, 2 H) 7,74 (m, 2H) 7,50 (s, 1 H) 7,39 (s, I H) 4,84 (s, 2 H) 2,32 (s, 3H). GC-MS Cale. 398, encontrado 376 (M-F) Preparación 11 : (2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)fenil)metanamina Una mezcla de 2-(2-bromo-5-yodo-4-metilbencil)isoindolina-1 ,3-diona (460 mg, 1 ,15 mmol) e hidrazina hidrato (148,1 mg, 4,62 mmol) se calentó a reflujo durante 1 hora y los volátiles se retiraron a presión reducida. Al residuo se le añadieron hidróxido sódico 1 M (50 mi) y diclorometano (40 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, aclarando con diclorometano. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a sequedad y a presión reducida. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo) para producir el compuesto del título (0, 189 g, 84,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,62 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 3,93 (s, 2H) 2,51 (s, 3 H) Preparación 12j N-(2-Bromo-4-metil-5-(trif luorometil)benzol)( 3, 5-bis(trifluorometiufenil)metanamina Una mezcla de (2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (189 mg, 0,705 mmol) y 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído (170 mg, 0,705 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (25 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (373,5 mg, 1 ,76 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una mezcla de NaHC03 saturado (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) y se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (98,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,83 (s, 2H) 7,76 (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 3,92 (s, 2H) 3,89 (s, 2H) 244 (s, 3H) Preparación 13: (2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benzol)(3,5-bis(trifluorometil)benzol)cianamida Se disolvió N-(2-bromo^-metil-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanam (89 mg, 0,180 mmol) en metanol (10 mi). A esta solución se le añadió carbonato sódico (53,9 mg, 0,396 mmol) seguido de bromuro de cianógeno (solución 5,0 M en acetonitrilo, 21 ,9 mg, 0,041 mi, 0,207 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se concentró a presión reducida y a sequedad. El residuo se repartió entre agua (10 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi), los extractos orgánicos se combinaron y se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (97,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,85 (s, 1 H) 7,72 (s, 2H) 7,54 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 4,34 (s, 4H) 2,45 (s, 3H). LC-MS Cale. 519, encontrado 520 (M+H) Preparación 14: N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-amina A una solución de (2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)benc¡l)(3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)cianamida (80 mg, 0, 154 mmol) en tolueno (10 mi) se le añadieron hidrocloruro de trietilamina (63,62 mg, 0,462 mmol) y azida sódica (30,05 mg, 0,462 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 18 horas, se enfrió y después a la mezcla se le añadió cloruro de hidrógeno 0, 1 N (30 mi) y se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad y a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 25-100% en heptano) para producir el compuesto del título (66%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,71 (s, 1 H) 7,59 (s, 2H) 7,43 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 4,80 (s, 2H) 4,77 (s, 2H) 2,37 (s, 3H). LC-MS Cale. 562, encontrado 563 (M+H) Preparación 15; N-(2-Bromo-4-metil-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de N-(2-bromo-4-metil-5-(trifluoromet¡l)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-amina (76 mg, 0, 135 mmol) en THF anhidro (5 mi) se le añadieron carbonato sódico (28 mg, 0,270 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 mi) seguido de sulfato de dimetilo (34 mg.0,270 mmol). La solución se calentó a 70°C durante 18 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (76 mg, 97,5%). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7,71 (s, 1 H) 7,62 (s, 2H) 7,44 (s, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 4,79 (s, 2H) 4,76 (s, 2H) 4,20 (s, 3H) 2,39 (s, 3H). LC-MS Cale. 576 encontrado 577 (M+H) Ejemplo 23: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil -metil-5-trifluorometil-bencin-(2-metil-2H-tetra2ol-5-¡l)-amina Etapa 1: Preparación de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol A una solución de N-(2-bromo-4-metil-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20 mg, 0,035 mmol) en THF (0,2 ml) a 0°C se le añadió ¡PrMgCI/UCI (0,075 ml, 0, 11 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y se añadió ciclohexanocarboxaldehído (9,3 mg, 0,083 mmol). La mezcla se agitó a 0°C-temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivo con cloruro de amonio acuoso y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de un lecho corto de sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título (8,6 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,91 - 1,32 (m, 6 H) 1 ,52 - 1 ,60 (m, 1 H) 1 ,61 - 1 ,67 (m, 2 H) 1 ,77 (d, 1 H) 1 ,95 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,19 (d, J = 3,32 Hz, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 4,19 (s, 3 H) 4,61 (dd, J = 7,47, 2,90 Hz, 1 H) 4,67 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,64 - 4,79 (m, 2 H) 4,82 (d, J = 15,35 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,63 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 609,2. Encontrado: 610,56 (M+1) Etapa 2: Preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi metil)-4-metil-5- trifluorometil-bencil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (2 [(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino)-metil}-5-metil-4- trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol (8 mg, 0,01 mmol) en THF (0,15 ml) a 0°C se le añadió hidruro sódico (4,2 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (10 di, 0,2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con metanol y se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+3 Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título (3,6 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,92 - 1 ,20 (m, 6 H) 1 ,41 -1 ,51 (m, 1 H) 1,61 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 1 ,67 - 1 ,74 (m, 1 H) 1 ,93 (d, J = 11 ,62 Hz, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,04 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,63 - 4,72 (m, 3 H) 4,84 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,63 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 623,2. Encontrado: 624,6 (M+1) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 23 y usando el bromuro de arilo y el reactivo de aldehido correspondientes, se preparó el ejemplo 24.
Preparación 16: (2-(((3,5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4- (trifluorometil)fenil)(ciclohexil)metanona A una solución de (2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)(ciclohexil)metanol (53 mg, 0,086 mmol) en diclorometano (3 mi) se le añadió el peryodinano de Dess-Martin (47,9 mg, 0, 113 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. A la solución se le añadió éter dietílico (20 mi) seguido de NaOH 2 M (5 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (52,2 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,70 (s, 1 H) 7,62 (s, 2H) 7,48 (s, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 4,76 (s, 4 H) 4,18 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 1 ,80 (d, J = 10,0 Hz, 4 H) 1 ,22 (m, 7 H). LC-MS cale. 607,5, encontrado 608,6 (M+H).
Preparación 17: 1-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)met¡l)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)-1-ciclohexiletanol A una solución de (2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)amino)metil)-5-metil-4-(trifluorometil)fenil)(ciclohexil)metanona (52 mg, 0,085 mmol) en THF anhidro (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3,0 M en THF, 25,6 mg, 0, 114 mi, 0,342 mmol). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 ,5 horas. Después, la solución se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico 2 N (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). La capa orgánica combinada se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 1-50% en heptano) para producir el compuesto del título (97,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (s, 1 H) 7,68 (s, 2H) 7,33 (s, 1 H) 7, 17 (s, 1 H) 5,39 (d, J = 16,17 Hz, 1 H) 4,82 (d, J = 15,76 Hz, 1 H) 4,77 (s, 2H) 4, 15 (s, 3 H) 2,39 (s, 3H) 1 ,62 (m, 6 H) 1 ,24 (s, 3H) 1 ,04 (m, 5H). LC-MS cale. 623,5, encontrado 624,6 (M+H) Ejemplo 25: N (2-(1-ciclohexil-1-metoxietilM-meti)-5-(trifluorornetil)benc¡l)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)amino)metil)-5-metil-4-(trifIuorometil)fenil)-1-ciclohexiletanol (18 mg, 0,028 mmol) en THF (3 mi) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 8 mg, 0,202 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió yoduro de metilo (1 2,2 mg, 0,086 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite (1 7 mg). Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10% en heptano) para producir el compuesto del título (11 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,75 (s, 1 H) 7,70 (s, 2H) 7,39 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 5,19 (d, J = 17,42 Hz, 1 H) 5,0 (d, J = 17,42 Hz, 1 H) 4,74 (c, J = 16,72 Hz, J = 16,18 Hz, 2H) 4, 17 (s, 3 H) 3,0 (s, 3H) 2,42 (s, 3H) 1 ,99 (d, J = 12,40 Hz, 1 H) 1 ,72 (m, 2H) 1 ,58 (s, 3 H) 0,99 (m, 8H). MS Cale. 637,5, encontrado 638,5 (M+H) Ejemplo 26: Ester metílico del ácido 4-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1-metil)-4-trifluorometil-fenil)-metoxi-metil1-piperidina-1-carboxílico ETAPA A: Preparación de 4-((2-(((3,5^is(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metil) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifuorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (115 mg, 0,21 mmol) en THF (0,5 ml) a 0°C se le añadió i-PrMgCI/LiCI (0,3 ml, 0,39 mmol). La mezcla se agitó 0°C durante 3 horas y se añadió 4-formilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (70,7 mg, 0,33 mmol) en THF (0, 1 ml). La mezcla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para producir el compuesto del título (62,2 mg, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,12 - 1 ,19 (m, 1 H) 1 ,20 - 1 ,32 (m, 1 H) 1 ,43 (s, 9 H) 1 ,69 - 1 ,78 (m, 1 H) 1 ,89 (dd, J = 13,07, 1 ,87 Hz, 1 H) 2,46 - 2,67 (m, 2 H) 3,99 - 4,15 (m, 2 H) 4, 18 (s, 3 H) 4,66 - 4,73 (m, 2 H) 4,68 - 4,83 (m, 4 H) 4,87 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,64 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 696,2. Encontrado: 697,6 (M+1) ETAPA B: Preparación de 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(metoxi)metil) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (62,2 mg, 0,089 mmol) en THF a 0°C se le añadió hidruro sódico (10,7 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (30 DI, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con metanol. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título (45,9 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,09 - 1 ,16 (m, 1 H) 1 ,17 -1 ,29 (m, 2 H) 1 ,43 (s, 9 H) 1 ,58 - 1 ,69 (m, 1 H) 1 ,84 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 2,44 - 2,58 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 4,04 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 4,11 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4, 15 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,20 (s, 3 H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES) Cale: 710,3. Encontrado: 711 ,6 (M+1 ) ETAPA C: Preparación de N-(2-(metoxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de 4-((2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil}(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(metoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (36,3 mg, 0,051 mmol) en dioxano (0,3 mi) a temperatura ambiente se le añadió HCI 4 N en dioxano (0,15 mi, 0,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió más HCI (0,05 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió acetato de etilo y se retiró. Se añadió éter isopropílico y se retiró para producir un aceite pegajoso. La sal HCI se disolvió en metanol y se filtró a través de un cartucho SCX (liberado con amoniaco en metanol) para producir el compuesto del título (23,5 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,07 - 1 ,15 (m, 1 H) 1 ,16 - 1 ,31 (m, 2 H) 1 ,56 - 1 ,69 (m, 1 H) 1 ,83 - 1 ,92 (m, J = 7,05 Hz, 2 H) 2,37 - 2,52 (m, 2 H) 2,98 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,05 (s, 3 H) 3,09 (s, 1 H) 4,13 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,69 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (d, J = 3,73 Hz, 2 H) 4,90 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 9, 13 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H). MS (ES") Cale: 610,2. Encontrado: 611 ,4 (M+1) ETAPA D: Preparación de éster metílico del ácido 4-[(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino)-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metox¡-metil]-piperidina-1-carboxílico A una solución de N-(2-(metoxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (21 ,5 mg, 0,035 mmol) en cloruro de metileno a temperatura ambiente se le añadió base de Hunig (11 mg, 15 DI, 0,084 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (10 DI). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título (18,6 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 , 11 - 1 ,18 (m, 1 H) 1 ,18 - 1 ,31 (m, 2 H) 1 ,62 - 1 ,71 (m, 1 H) 1 ,85 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 2,50 - 2,64 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 3,99 -4,20 (m, 2 H) 4,16 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9, 13 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES") Cale: 668,2. Encontrado: 669,6 (M+1 ) Ejemplo 27: Amida del ácido 4-[(2-{[(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil>-4-trifluorometil-fenil)-metoxi-metil1-piperidina-1-carboxílico A una solución de N-(2-(metoxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19,5 mg, 0,030 mmol) en cloruro de metileno (0,2 mi) a temperatura ambiente se le añadió base de Hunig (7 mg, 10 µ?, 0,06 mmol) seguido de fosgeno en tolueno (al 20%, 25 µ?, 0,048 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió amoniaco acuoso (0,2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con metanol al 1-7% en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (13 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,15 - 1 ,21 (m, 1 H)1,23 - 1 ,37 (m, 2 H) 1 ,61 - 1 ,76 (m, 3 H) 1 ,88 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 2,57 - 2,73 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 3,86 - 3,97 (m, 2 H) 4,18 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,66 - 4,73 (m, 3 H) 4,87 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). S (ES*) Cale: 653,2. Encontrado: 654,6 ( +1) Ejemplo 28: 2-(4-r(2 r(3.5-Bis-tr¡fluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil)-4-trifluorometil-fen¡l)-metoxi-metil1-piperidin-1-il)-acetamida A una solución de N-(2-(metoxi(piper¡din-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19,1 mg, 0,030 mmol) y 2-bromoacetamida (5,0 mg, 0,036 mmol) en acetonitrilo (0,2 mi) a temperatura ambiente se le añadió carbonato sódico (6,5 mg, 0,061 mmol). La suspensión se agitó a 50°C durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de ¿ílice 12+S Biotage (eluyendo con metanol al 1-7% en cloruro de metileno) para producir un aceite incoloro (9,2 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,14 - 1 ,30 (m, 1 H) 1 ,34 - 1 ,56 (m, 4 H) 1 ,85 (d, J = 14,52 Hz, 1 H) 1 ,97 - 2,10 (m, 2 H) 2,81 - 3,01 (m, 4 H) 3,05 - 3,07 (m, 3 H) 4,19 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 4,20 - 4,23 (m, 3 H) 4,69 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,89 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 5,44 (s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 9,13 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 667,2. Encontrado: 668,6 (M+1 ) Ejemplo 29: 1-(4-f(2 r(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1-met¡IV4-tr¡fluorometil-fenil)-metoxi-metill-piperidin-1-ill-etanona A una solución de N-(2-(metoxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20,5 mg, 0,034 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió piridina (10 µ?, 0,1 mmol) seguido de cloruro de acetilo (5 µ?, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos) para producir el compuesto del título (14 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,17 - 1 ,34 (m, 3 H) 1 ,69 - 1 ,78 (m, 1 H) 1 ,87 (t, J = 12,65 Hz, 1 H) 2,04 (s, 1 ,5 H) 2,06 (s, 1 ,5 H) 2,27 - 2,41 (m, 1 H) 2,82 - 2,93 (m, 1 H) 3,04 (s, 3 H) 3,72 (d, J = 15,77 Hz, 0,5 H) 3,81 (d, J = 12,45 Hz, 0,5 H) 4,18 (d, J = 6,64 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,54 - 4,65 (m, 1 H) 4,65 - 4,73 (m, 3 H) 4,87 (d, J = 16,60 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 652,2. Encontrado: 653,5 (M+1 ) Ejemplo 30: Ester etílico del ácido 4-[(2-(f(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil}-4-trifluorometil-fenil)-metoxi-met¡n-piperidina-1-carboxílico A una solución de N-(2-(metoxi(piperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (19,4 mg, 0,032 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió base de Hunig (8,9 mg, 12 pl, 0,069 mmol) seguido de fosgeno en tolueno (al 20%, 25 DI, 0,048 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió amoniaco en etanol (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexano) para producir el compuesto del título (7,4 mg, 34%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,11 - 1 , 18 (m, 1 H) 1 ,20 - 1 ,31 (m, 2 H) 1 ,24 (t, J = 7,05 Hz, 3 H) 1 ,61 - 1 ,71 (m, 1 H) 1 ,85 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,56 (c, J = 14,94 Hz, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 4,05 - 4,19 (m, 2 H) 4,10 (c, J = 7,05 Hz, 2 H) 4,16 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 4,68 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 4,88 (d, J = 15,77 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,50 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,71 Hz, 1 H) 7,64 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 682,6. Encontrado: 683,6 (M+1) Ejemplo 31 : (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-(1-me tetrazol-5-il)-amina ETAPA A: Preparación de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutanol A una solución de 3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (114,3 mg, 0,20 mmol) en THF a 0°C se le añadió ¡PrMgCI/LiCI (0,25 ml, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. Se agitó ciclobutanona (21 ,4 mg, 0,31 mmol) con CeCI3 (50,1 mg, 0,20 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se añadió el reactivo de Grignard. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y se inactivo con cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexano) para producir el compuesto del título (34,6 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,62 - 1 ,75 (m, 1 H) 2,08 - 2,21 (m, 1 H) 2,34 - 2,45 (m, 2 H) 2,56 - 2,68 (m, 2 H) 3,59 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,16 (s, 3 H) 4,84 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,76 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES") Cale: 553,2. Encontrado: 554,4 (M+1) ETAPA B: Preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil]-4-trifluorometil-fen¡l)-ciclobutanol (17,3 mg, 0,031 mmol) en THF (0,2 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (5 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió yoduro de metilo (20 DI, 0,3 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexano) para producir el compuesto del título (11 , 1 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,64 - 1 ,76 (m, 1 H) 1 ,98 - 2, 10 (m, 1 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 2,43 - 253 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 4, 17 -4,21 (m, 3 H) 4,75 (s, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 7,41 - 7,46 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,73 (s, 2 H) 7,76 (s, 1 H). MS (ES}) Cale: 567,2. Encontrado: 568,4 (M+1) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 31 y usando el reactivo de cetona correspondiente, se preparó el ejemplo 32.
Ejemplo 33: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-retoxi-(tetrahidro-piran- -il)-metin-5- trifluorometil-bencilH2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluorometil)fenil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (20,4 mg, 0,034 mmol) en THF (0,15 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 4,1 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió DMF (5 gotas) seguido de yodoetano (8 µ?, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título (11.5 mg. 54%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,0 (m, 1 H)1 ,1 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1 ,4 (m, 2 H) 1 ,7 (m, 1 H) 1 ,8 (d, J = 13,3 Hz,1 H) 3,2 (m, 4H) 3,9 (dd, J = 11 ,6, 3,3 Hz, 1 H) 4,0 (dd, J = 11 ,4, 3,9 Hz, 1 H) 4,2 (s, 3 H) 4,2 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 4,7 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) 4,7 (s, 2 H) 4,9 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,6 (m, 2 H) 7,6 (s, 2 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 625,2. Encontrado: 626,4 (M+1 ) De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 33 y usando el alcohol secundario y el reactivo de alquilación apropiados, se prepararon los ejemplos 34-40.
Ejemplo 41: 2-(5 (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benciU aminoHetrazol-2-il)-etanol.
ETAPA A: Preparación de (2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluoro-metil)-fenil)-(ciclohexil)métanol A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (1 ,3 g, 3,5 mmol) en THF a 0°C se le añadió ¡-PrMgCI/LiCI en THF (3,5 mi, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas y se añadió ciclohexanocarboxaldehído (0,61 g, 0,65 mi, 5,4 mmol). La mezcla se agitó a 0°C-temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+M Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en heptano) para producir el compuesto del título (1 ,27 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,13 (s, 6 H) 0,94 (s, 9 H) 0,96 -1 ,38 (m, 7 H) 1 ,63 1 ,73 (m, 2 H) 1 ,77 - 1 ,83 (m, 1 H) 2,06 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 2,28 (d, J = 3,73 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J = 7,68, 3,94 Hz, 1 H) 4,75 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 7,53 (s, 2 H) 7,68 (s, 1 H).
ETAPA B: Preparación de (2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano A una solución de (2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4(trifluorometil)-fenil)-(ciclohexil)-metanol (1 ,25 g, 3,11 mmol) en THF (5 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (385 mg, 9,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se añadió yoduro de metilo (1 ,0 mi, 16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-5% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1 ,14 g, 88%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,12 (s,6H) 0,94-0,96 (m, 9H) 0,98-1 ,29 (m, 6H) 1 ,54-1 ,59 (m, 1 H) 1 ,61-1 ,67 (m, 2H) 1 ,71 -1 ,79 (m, 1 H) 2,00 (d, J = 12,03 Hz, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,71 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 13,69 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H).
ETAPA C: Preparación de (2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución de (2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (1 ,13 g, 2,4 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió TBAF en THF (1 ,0 M, 4,8 ml, 4,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+M Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título (633,9 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,91 - 1 ,27 (m, 6 H) 1 ,63 - 1 ,70 (m, 3 H) 1 ,72 - 1 ,81 (m, 1 H) 2,07 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,33 - 2,42 (m, 1 H) 3, 18 (s, 3 H) 4,10 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 5,81 , 3,32 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparación de 2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benzaldehído A una solución de (2-(ciclohexil(metoxi)metil}-5-(trifluorometil)fenil)metanol (113, 1 mg, 0,37 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de peryodinano de Dess-Martin (175 mg, 0,41 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaOH 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (107,2 mg, 95%). ? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,07 - 1 ,18 (m, 4 H) 1 ,36 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 1 ,53 - 1 ,69 (m, 4 H) 1 ,71 - 1 ,76 (m, J = 2,49 Hz, 1 H) 1 ,83 - 1 ,90 (m, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 4,73 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 8,30, 1 ,66 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 10,41 (s, 1 H).
N-(2-(ciclohex¡l(metoxi)met¡l)-5-(trifluorometil)bencil)(3,5- Una mezcla de 2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)benzaldehído (107 mg, 0,36 mmol) y 3,5-bistrifluorometilbencilamina (1 13,8 mg, 0,37 mmol) en etanol se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió borohidruro sódico (16,5 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-15% en heptano) para producir el compuesto del título (150 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,94 - 1 ,23 (m, 6 H) 1 ,51 -1 ,59 (m, 1 H) 1 ,62 (d, J = 7,05 Hz, 2 H) 1 ,69 - 1 ,78 (m, 1 H) 1 ,99 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,83 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 3,92 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 4,00 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 4,22 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,86 (s, 2 H). MS (ES ) Cale: 527,2. Encontrado: 528,5 (M+1 ). ETAPA F: Preparación de (2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)bencil)cianamida A una solución de N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)fenil)metanamina (150 mg, 0,28 mmol) y NaOAc-3H20 (77,6 mg, 0,57 mmol) en metanol se le añadió bromuro de cianógeno en acetonitrilo (5,0 M, 0,1 mi, 0,5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se cargó en un portamuestras y se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título (144,1 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,91 - 1 ,19 (m, 6 H) 1 ,41 -1 ,53 (m, 1 H) 1 ,62 (d, J = 7,88 Hz, 2 H) 1 ,71 - 1 ,79 (m, 1 H) 1,96 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3, 16 (s, 3 H) 4,00 (d, J = 7,47 Hz, 1 H) 4,32 (d, J = 14, 11 Hz, 1 H) 4,32 (s, 2 H) 4,40 (d, J = 14,11 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,78 (s, 2 H) 7,91 (s, 1 H). MS (ES ) Cale: 552,2. Encontrado: 551 ,5 (M-1).
ETAPA G: Preparación de N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-amina A una solución de (2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencii)(3,5-bis(trifluorometil)bencil)cianamida (144 mg, 0,26 mmol) en tolueno se le añadió azida sódica (84,9 mg, 1 ,31 mmol) seguido de TEA HCI (178,8 mg, 1 ,3 mmol). La mezcla se agitó a 115°C durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 25+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 5-50% en heptano) para producir el compuesto del título (90,9 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,90 -1 ,16 (m, 5 1-1)1 ,23 -1,32 (m, 1 H) 1 ,49 - 1 ,61 (m, 3 H) 1 ,69 (s, 1 H) 1 ,97 (d, J = 12,45 Hz, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 4,05 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 4,74 - 4,93 (m, 4 H) 7,31 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,69 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES) Cale: 595,2. Encontrado: 596,5 ( +1).
ETAPA H: Preparación de N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2H-tetrazol-5-amina A una mezcla de N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(tr¡fluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-amina (40,4 mg, 0,068 mmol) y (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (25 mg, 22 DI, 0,10 mmol) en 2-MeTHF/DMF se le añadió carbonato sódico (29,1 mg, 0,275 mmol). La suspensión se agitó a 60°C durante una noche. La reacción se diluyó y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 2+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en heptano) para producir el compuesto del título (39,3 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,08 (s, 6 H) 0,80 (s, 9 H) 0,92 - 1 ,12 (m, 5 H) 1 ,15 - 1 ,21 (m, 1 H) 1 ,42 - 1 ,52 (m, 1 H) 1 ,57 - 1 ,62 (m, 2 H) 1 ,68 - 1 ,72 (m, J = 2,90 Hz, 1 H) 1 ,89 (d, J = 12,44 Hz, 1 H) 3,03 (s, 3 H) 4,05 - 4,09 (m, 3 H) 4,54 (t, J = 5,60 Hz, 2 H) 4,64 - 4,76 (m, 3 H) 4,89 (d, J = 16,17 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,47 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 9,12 Hz, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,75 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 753,3. Encontrado: 754,6 (M+1). Etapa I: Preparación de 2-(5-{(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-amino}-tetrazol-2-il)-etanol A N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)-2-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡loxi)et¡l)-2H-tetrazol-5-am¡na (39,3 mg, 0,052 mmol) en THF (0,3 mi) a temperatura ambiente le se añadió TBAF en THF (1 ,0 M, 0,1 mi, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en heptano) para producir un aceite incoloro (29,5 mg, 89%). 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,94 - 1 ,13 (m, 5 H) 1 ,17 (d, J = 11 ,20 Hz, 1 H) 1 ,43 - 1 ,53 (m, 1 H) 1 ,60 (s, 2 H) 1 ,67 - 1 ,74 (m, J = 2,90 Hz, 1 H) 1 ,91 (d, J = 12,86 Hz, 1 H) 2,35 - 2,42 (m, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,08 (d, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,12 - 4,16 (m, J = 5,39 Hz, 2 H) 4,62 (t, J = 4,98 Hz, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 4,75 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 4,88 (d, J = 16,18 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,49 (d, J = 7,88 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,30 Hz, 1 H) 7,67 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 639,2. Encontrado: 640,5 (M+1 ).
Ejemplo 42: Ester metílico del ácido (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benc¡n-carbámico A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-amina (Ejemplo 41 , ETAPA E, 22 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (1 mi) se le añadió diisopropiletilamina (8,09 mg, 0,063 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (3,94 mg, 0,042 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto se purificó sobre una columna Biotage (12+5), eluyendo con acetato de etilo al 2% en heptano (1 VC), al 2-20% (10 VC) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (7 mg, 30%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,0 (m, 6H) 1 ,4 (m, 1 H) 1 ,5 (m, 2H) 1 ,7 (s, 1 H) 1 ,9 (d, J = 11 ,2 Hz, 1 H) 3,0 (s, 3H) 3,8 (s, 3H) 4,0 (d, J = 17,9 Hz, 1 H) 4,6 (m, 4H) 7,25 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,53 (m, 3 H) 7,7 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 585,2. Encontrado: 630,3 (M+45). Ejemplo 43: N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[2-(ciclohex¡l-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencill-acetamida A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-amina (Ejemplo 41 , ETAPA E, 20 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (1 mi) se le añadió piridina (9,0 mg, 0,114 mmol) seguido de cloruro de acetilo (2,98 mg, 0,038 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó sobre una columna Biotage (12+S), eluyendo con acetato de etilo al 2% en heptano (1 VC), al 2-20% (10 VC) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (8 mg, 37%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,9 (m, 6 H) 1 ,2 (m, 3H) 1 ,7 (m, 1 H) 1 ,9 (m, 1 H) 2,2 (s, 3 H) 3, 1 (s, 3 H) 3,9 (m, 1 H) 4,6 (m, 4H) 7,4 (m, 1 H) 7,5 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 7,8 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 569,2. Encontrado: 614,2 ( +45).
Ejemplo 44: 1 -(3, 5-Bis-triluorometil-bencil)-1 -(2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencill-urea A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-amina (Ejemplo 41 , ETAPA E, 20 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (1 mi) se le añadió diisopropiletilamina (6 mg, 0,045 mmol) seguido de fosgeno (18,8 mg, 0,038 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se trató con . hidróxido de amonio concentrado (0,5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó sobre una columna Biotage (12+S), eluyendo con acetato de etilo al 2% en heptano (1 VC), al 2-20% (10 VG) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (7 mg, 30%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 ,0 (m, 6 H) 1 ,4 (m, 1 H) 1 ,59 (m, 4 H) 1 ,67 (s, 1 H) 1 ,94 (d, J = 12,4 Hz, 1 H) 3,1 (s, 3 H) 3,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 4,6 (m, 4H) 7,36 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,68 (s, 2 H) 7,78 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 570,2. Encontrado: 615,6 (M+45).
Preparación 18: (3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol Etapa A: Ácido 3-amino-5-(trifluorometil)benzoico A una solución de ácido 3-nitro-5-(trifluorometil)benzoico (9,8 g, 41 ,7 mmol) en metanol (100 mi) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua de 50%, 1 ,5 g) y la suspensión se agitó en un aparato de hidrogenación Parr® (Parr Instrument Company, Moline, IL) en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)). Después de 2 horas, el catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite, el lecho se aclaró a su través con metanol y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,90 g, 92%). LC- S (ES-) Cale: 205. Encontrado: 204 (M-H), 1H RMN (CD3OD) d ppm 7,51 (s a, 1 H), 7,47 (s a, 1 H), 7,10 (s a, 1 H).
Etapa B: Ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoico A una suspensión agitada de ácido 3-amino-5-(trifluorometil)benzoico (7,90 g, 38,5 mmol) en una mezcla de ácido bromhídrico (al 48% p/v, 100 mi) y agua (100 mi) a 0°C se le añadió lentamente una solución de nitrito sódico (7,97 g, 0,116 mol) en agua (50 mi). Después de 1 hora, el líquido amarillo no homogéneo se añadió a una solución de bromuro de cobre (II) (16,44 g, 0, 115 mol) en agua (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se extrajo con éter dietílico (250 mi) y la capa acuosa se separó y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (9,0 g, 87%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC-MS (ES-) Cale: 269. Encontrado: 268 (M-H). 1H RMN (CD3OD) d ppm 8,38 (s a, 1 H), 8,23 (s a, 1 H), 8,09 (s a, 1 H).
Etapa C: (3-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución de ácido 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (2,13 g, 7,92 mmol) en THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno se le añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (1 5,83 mmol, 7,91 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió una alícuota más de complejo de borano y sulfuro de dimetilo (1 5,83 mmol, 7,91 mi) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 4 horas más. El análisis por LC-MS indicó el consumo completo del material de partida. Se añadió cuidadosamente metanol hasta que cesó la efervescencia y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se concentró a sequedad y a presión reducida. El residuo se extrajo con éter dietílico y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano y metanol, se añadió gel de sílice y el disolvente se retiró al vacío. El sólido se puso sobre una columna de gel de sílice (50 g) y se eluyó con hexano-acetato de etilo (85:15) para dar el compuesto del título en forma de un producto amarillento que cristalizó después de un periodo de reposo (1 ,16 g, 57%). LC-MS (ES-) Cale: 255. Encontrado: 254 (M-H). 1H RMN (CDCI3) d ppm 7,72 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,57 (s a, 1 H), 4,77 (s, 2H), 1 ,86 (s a, 1 H).
Ejemplo 45: 3 rf2-(Cidohexil-metoxi-metil)-5-trifluoromet^ amino1-metil)-5-trifluoromet¡l-benzonitr¡lo ETAPA A. Preparación de 3-hidrox¡metil-5-trifluorometil-benzonitrilo Una mezcla de (3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (500 mg, 1 ,96 mmol), cianuro de cinc (230 mg, 1 ,96 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (68 mg, 0,059 mmol) en DMF (2 mi) se calentó con microondas a 160°C durante 20 minutos. La mezcla se repartió entre éter etílico (20 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El producto se purificó sobre una columna Biotage (12+M), eluyendo con acetato de etilo al 2% en heptano (1 VC), al 2-20% (10 VC) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (240 mg, 61 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 2,05 (s, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,86 (s, 2 H).
ETAPA B: Preparación de 3-bromometil-5-trifluorometil-benzonitrilo Una solución de 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (100 mg, 0,497 mmol) en diclorometano (1 mi) a 0°C se trató gota a gota con una solución de tribromuro de fósforo (0,3 mi, 1 M, 0,3 mmol) en diclorometano a 0°C durante 1 hora. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con una solución sat. de NaHC03 hasta que la reacción dejó de ser de color amarillo-naranja. La reacción se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo bruto se- purificó por cromatografía sobre una columna Biotage (12+M), eluyendo con acetato de etilo en heptano al 0-30% (10 VC) y al 30% (2 VC) para producir el compuesto del título (56 mg, 43%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 4,46 (s, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,84 (s, 2 H).
ETAPA C: Preparación de 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrilo Una solución de 3-hidroximetil-5-trifluorometil-benzonitrilo (200 mg, 0,994 mmol) en tolueno (1 mi) a 0°C se trató con difenilfosforilazida (328 mg, 1 , 19 mmol), seguido de DBU (182 mg, 1 ,19 mmol) y se agitó a 0°C durante 2 horas. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución al 10% de HCI, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre una columna de sílice 12+S Biotage (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos) para producir el compuesto del título (150 mg, 67%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 4,54 (s, 2 H) 7,82 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H).
ETAPA D: Preparación de 3-aminometil-5-trifluorometil-benzonitrilo Una solución de 3-azidometil-5-trifluorometil-benzonitrilo (140 mg, 0,619 mmol) en THF (1 mi) se trató con trimetilfosfina (94,2 mg, 1 ,24 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extrajo con éter etílico y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto (70 mg, 56%) se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,64 (s, 2H) 3,98 (s, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,83 (s, 2 H).
ETAPA E: Preparación de [2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Una solución de 2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-benzaldehído (90 mg, 0,30 mmol) y 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (35,6 mg, 0,36 mol) en tolueno (1 ,5 mi) se calentó a 50°C durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y mezcla de reacción se diluyó con etanol (2 mi), se trató con borohidruro sódico (21 ,8 mg, 0,577 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo ( 00 mi) y se lavó con agua (30 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó sobre una columna Biotage (12+ ), eluyendo con acetato de etilo al 7% en heptano (1 VC). al 7-60% (10 VC) y al 60% (2 VC) para producir el compuesto del título (65 mg, 58%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,1 (m, 4 H) 1 ,25 (s, 2H) 1 ,62 (m, 3 H) 1 ,76 (m, 1 H) 1 ,99 (d, J = 14, 1 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 4,2 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 4,48 (dd, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,65 (dd, J = 6,6 Hz, 1 H) 4,93 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 383,4. Encontrado: 349,3 (M-34).
ETAPA F: Preparación de 3- [[2-(Ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-5-trifluorometil-benzonitrilo A una solución de [2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (28 mg, 0,073 mmol) en D F (2 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (4,4 mg, 0, 11 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 30 minutos, dejando que se calentara a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se trató con 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrilo (19,3 mg, 0,073 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó sobre una columna Biotage (12+S), eluyendo con acetato de etilo al 2% en heptano (1 VC), al 2-20% (10 VC) y al 20% (2 VC) para producir el compuesto del título (21 mg, 49%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1 ,07 (m, 4 H) 1 ,2 (m, 3 H) 1,65 (m, 3H) 1,73 (m, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 4,06 (s, 3 H) 4,2 (m, 1 H) 4,67 - 5,04 (m, 2 H) 5,4 (m, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,50 (m, 3 H) 7,5 (m, 2 H). MS (ES+) Cale: 566,2. Encontrado: 567,5 (M+1).
De acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 42-45 y usando la amina apropiada, se prepararon los Ejemplos 46-50.
Preparación 19: (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)triisopropilsilano A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (10 g; 39 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se le añadieron imidazol (6,82 g; 100, 1 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (9,6 mi; 55,2 mmol) en una atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (4 x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 80 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en heptano) para producir el compuesto del título (16,47 g, 100%) en forma de un aceite incoloro. MS (GC) Cale: 410,0. Encontrado: 391 (M-F). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) pppm 7,94 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,84 (s, 2H), 1 ,25 (m, 3H), 1 ,12 (d, 18H).
Preparación 20: 1 -(4-(trifluorometil)-2-((triisopropilsililox¡)met¡l)fenil)cicloheptanol A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)triisopropilsilano (604 mg; 1 ,47 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) en una atmósfera de N2 a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (0,9 mi; 2,25 mmol; 2,5 M en hexanos) durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución de cicloheptanona (0,21 mi; 1 ,78 mmol) en hexanos (1 ,0 mi) durante 6 minutos. Después de agitar durante 1 hora a -78°C, el baño se retiró y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en heptano) para producir 387 mg (59,3%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS - GC (El): Cale: 444,6. Encontrado: 426 (M-H20). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,62 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,30, 7,88 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,03 (s, 1 H), 2,07-1 ,98 (m, 4H), 1 ,94-1 ,82 (m, 2H), 1 ,79-1 ,69 (m, 2H), 1 ,67-1 ,5 (m, 4H), 1 ,19 (m, 3H), 1 ,08 (s, 18H).
Preparación 21 : (2-(1 -metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)benciloxi)tri¡sopropilsilano A una solución de 1-(4-(trifluorometil)-2-((triisopropilsililox¡)metil)fenil)cicloheptanol (284 mg; 0,639 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 mi) a temperatura ambiente se le añadió hidruro sódico (40 mg; 1 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (80 DI; 1 ,28 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió más hidruro sódico (20 mg; 0,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 5 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,1 mi; 1 ,6 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-15% en heptanos) para producir 279 mg (95,2%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS - GC (El): Cale: 458,6 Encontrado: 439 (M-F). ? RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 8,22 (d, J = 1 ,24 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,30, 1 ,24 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2, 16 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,0 (dd, J = 14,94, 14,52 Hz, 1 H), 1 ,97 (dd, J = 14,94, 14,52 Hz, 1 H), 1 ,83-1 ,58 (m, 6H), 1 ,3-1 , 16 (m, 2H), 1 ,13 (s, 12H), 1 ,11 (s, 6H).
Preparación 22: (2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución de (2-(1-metoxícicloheptil)-5T(trifluorometil)benciloxi)triisopropilsilano (276 mg; 0,602 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 mi) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,62 mi; 0,62 mmol; solución 1 ,0 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-30% en heptano) para producir 169 mg (92,9%) del compuesto del título en forma de una goma incolora. MS-GC (El): Cale: 302,3. Encontrado: 302 (M). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,89 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,54 (s a, 1 H), 2,23 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1 ,88-1 ,55 (m, 8H).
Preparación 23: 2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)benzaldehido A una solución de (2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (167 mg; 0,552 mmol) en cloruro de metileno (3,0 mi) se le añadió reactivo de Dess-Martin (290 mg; 0,683 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se interrumpió con hidróxido sódico acuoso 1 N. Después de separar la capa acuosa por repartición, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre un cartucho de sílice Bakerbond de 1 g (Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) (eluyendo con heptano al 0-5%) para producir 167 mg de un aceite turbio. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 10,91 (s, 1 H), 8, 11 (d, J = 2,07 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,71 , 8,30 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1 ,94-1 ,57 (m, 8H).
Preparación 24: N-(2-(1 -metoxícicloheptil)-5-(trifluorometil)benc¡M3.5 bis(trifluorometil)fenil)metanam¡na Una mezcla de 2-(1-metox¡cicloheptil)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzaldehído (167 mg; 0,556 mmol) y 3,5-bistrifluorometil bencilamina (150 mg; 0,616 mmol) en tolueno (4 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual el disolvente se retiró. Al residuo se le añadieron etanol (4 mi) y borohidruro sódico (31 mg; 0,819 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-25% en heptano) para producir 194 mg (66,1% en 2 etapas) del compuesto del título en forma de una goma. S (ES+): Cale: 527,4 Encontrado: 528,4 ( +H).
Ejemplo 51 : N-(2-(1-metoxiciclohept¡l)-5-(tr¡fluorometil)bencil)-N-(3,5- bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-am¡na A una solución de N-(2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)(3,5- bis(trifluorometil)fenil)metanamina (181 mg; 0,343 mmol) y acetato sódico trihidrato (100 mg; 0,734 mmol) en metanol (2 mi) se le añadió bromuro de cianógeno (0,9 mi; 4,5 mmol; solución 5,0 M en acetonitrilo). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar 199 mg (68%) de una goma bruta. MS (ES-): Cale: 552,4. Encontrado: 551 ,5 (M-H). Una mezcla de amino-nitrilo (197 mg; 0,357 mmol), azida sódica (120 mg; 1 ,84 mmol) e hidrocloruro de trietilamina (247 mg; 1 ,79 mmol) en tolueno (3 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 20-75%) para dar 145 mg (rendimiento de 70% en 2 etapas) de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 595,5 Encontrado: 596,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,79 (s, 1 H), 7,72 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (s, 1 H), 4,92 (s, 4H), 3, 15 (m a, 3H), 2,17 (m, 2H), 1 ,98 (m, 2H), 1 ,86-1047 (m, 8H).
Ejemplo 52: N-(2-( 1 -metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-( 3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de N-(2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2H-tetrazol-5-amina (145 mg; 0,243 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (2,5 mi) se le añadieron carbonato sódico (110 mg; 1 ,03 mmol), ?,?-dimetilformamida (1 ,0 mi) y sulfato de dimetilo (70 DI; 0,739 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 60°C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-30% en heptano) para dar 120 mg (rendimiento de 80,9%) de una goma incolora que cristalizó en un sólido blanco después de un periodo de reposo. Punto de fusión: 103-104°C. MS (ES+): Cale: 609,5. Encontrado: 610,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,77 (s, 1 H), 7,72 (s, 2H), 7,47 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1 ,97 (m, 2H), 1 ,8-1 ,46 (m, 8H).
Preparación 25: N-(2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Una mezcla de 2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)benzaldehído (118 mg, 0,393 mmol) y 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (148 mg, 1 ,49 mmol) en tolueno (3 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual el disolvente se retiró para dar un sólido gomoso. Al residuo se le añadieron etanol (3 mi) y borohidruro sódico (25 mg; 0,660 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en heptano) para dar 83 mg (rendimiento de 55%) del compuesto del título. MS (ES+): Cale: 383,4. Encontrado: 352,3 (M-OMe). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,84 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,22 Hz, 1 H), 4,16 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1 ,88-1 ,77 (m, 2H), 1 ,75-1 ,65 (m, 2H), 1 ,64-1 ,52 (m, 4H).
Ejemplo 53: 3-(((2-(1-metoxic¡cloheptil)-5-(trifluoromet¡l)bencil)(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino)metil)-5-(trifluoromet¡l)benzon¡trilo Una mezcla de N-(2-(1-metoxiciclohept¡l)-5-(tr¡fluorometil)benc¡l)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na (75 mg; 0,2 mmol) se agitó en N,N-d¡metilformam¡da (1 mi). A esto se le añadió hidruro sódico (16 mg; 0,4 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió una solución de 3-(bromometil)-5-(trifluorometil)benzonitrilo (60 mg; 0,227 mmol) en N,N-dimetilformamida (0, 1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió más hidruro sódico (5 mg; 0,125 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco ¡na, Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-30% en heptano) para dar 86 mg (rendimiento de 78%) del compuesto del título en forma de una goma. MS (ES+): Cale: 566,5. Encontrado: 567,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,81 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1 ,82-1 ,62 (m, 4H), 1 ,62-1 ,47 (m, 4H). Preparación 26: (2-f[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1-metil)-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanona Una mezcla de 2-{[(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-bencil)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡no]-metil}-4-tr¡fluoromet¡l-benzonitr¡lo (445 mg; 0,875 mmol) y cloruro de ciclohexilmagnesio (1 ,8 mi; 3,6 mmol; 2,0 M en éter dietílico) en tolueno (7 mi) se calentó en un reactor para microondas a 66°C durante 50 minutos. La reacción se añadió a ácido clorhídrico acuoso 2 N (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-35% en heptano) para dar 235 mg (45,2%) de una goma de color amarillo-naranja claro. MS (ES+): Cale: 593,4. Encontrado: 594,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,74 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,64 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,83 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4, 19 (s, 3H), 3,02 (m, 1 H), 1 ,81 (d, J = 9,96 Hz, 3H), 1 ,71 (d, J = 12,86 Hz, 1 H), 1 ,42-1 , 18 (m, 6H).
Preparación 27: (2-(í(3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil)-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol Una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanona (152 mg; 0,256 mmol) y borohidruro sódico (22 mg; 0,582 mmol) en metanol (1 ,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en heptano) para dar 152 mg (rendimiento de 99,7%) del compuesto del título en forma de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 595,5. Encontrado: 596,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 16, 18 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3H), 2,20 (s a, 1 H), 1,94 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 1 ,78 (m, 1 H), 1,69-1 ,51 (m, 4H), 1 ,2-0,88 (m, 4H).
Preparación 28: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(bromo-ciclohexil-metil)-5-trifluorometil-bencill-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino}-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanol (51 mg; 0,086 mmol) en cloruro de metileno (1 ,2 mi) se le añadieron N-bromosuccinimida (63 mg; 0,354 mmol) y trifenilfosfina (97 mg; 0,369 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se purificó directamente sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-45% en heptano) para dar 27 mg (rendimiento de 48%) del compuesto del título en forma de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 657,1. Encontrado: 658,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,65 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,99 (d, J = 9,96 Hz, 1 H), 4,91 (d, J = 15,35 Hz, 1 H), 4,68 (c, J = 15,77 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 16,26 Hz, 1 H), 4,24 (s, 3H), 2,34 (d, J = 12,86, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1 ,80 (d, 13,28 Hz, 1 H), 1 ,63 (t, J = 10,35 Hz, 2H), 1 ,39-1 ,22 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,98 (m, 1 H), 0,76 (m, 1 H).
Ejemplo 54: (3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclohexil-met¡lsulfanil-metil)-5-trifluorometil-bencil1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(bromo-ciclohexil-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (26 mg; 0,039 mmol) en THF (1 mi) se le añadió tiometóxido sódico (8 mg; 0,114 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 23 mg (rendimiento de 93%) del compuesto del título en forma de una goma. MS (ES+): Cale: 625,6. Encontrado: 626,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,79 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,57 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,75-7,56 (s a, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 4,79 (t, J = 15,35 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 15,77 Hz, 2H), 4,23 (s, 3H), 3,81 (s a, 1 H), 2,21 (d, J = 12,86 Hz, 1 H), 1 ,76 (s, 3H), 1 ,76-1 ,57 (m, 4H), 1 ,36 (d, J = 12,45 Hz, 1 H), 1 ,25-1 ,03 (m, 3H), 1 ,0-0,76 (m, 2H).
Ejemplo 55: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metanosulfonil-metilV5- trifluorometíl-bencin-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclohexil-metilsulfanil-metil)-5-tr¡fluorometil- bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (27 mg; 0,043 mmol) en cloruro de metileno (1 ,0 mi) se le añadió ácido meta-cloroperbenzoico (17 mg; 0,098 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de añadir bicarbonato sódico acuoso saturado (2 gotas), la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-40% en heptano) para dar 16,5 mg (rendimiento de 58%) del compuesto del título en forma de una goma. MS (ES+): Cale: 657,6. Encontrado: 658,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Dppm 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,70 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 4,91 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 14,11 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,24 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 1 ,78 (d, J = 14,11 Hz, 1 H), 1 ,63 (t, J = 12,86, 12,03 Hz. 2H), 1 ,4- 1 ,05 (m, 5 H), 0,79 (m, 1 H).
Preparación 29: Bromuro de ciclobutilmagnesio A una suspensión de gránulos de magnesio (210 mg; 8,64 mmol) y yodo (54 mg, 0,212 mmol) en dimetoxietano (3,5 mi) se le añadió bromuro de ciclobutilo (0,2 mi; 2, 12 mmol) con agitación en un baño de aceite a 50°C. Se añadió yodometano (0,05 mi; 0,8 mmol) seguido de bromuro de ciclobutilo (0,2 mi; 2,12 mmol). Después, se añadió una alícuota más de yodometano (0,1 mi; 1 ,6 mmol) y reacción se agitó a 50°C durante 1 ,5 horas, antes de que se dejara enfriar a temperatura ambiente. La concentración del bromuro de ciclobutilmagnesio se determinó usando el método descrito por Love, B.E. y Jones, E.G., Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 3755 como se indica a continuación. A una solución de salicilaldehído fenilhidrazona (80 mg; 0,376 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota la solución de bromuro de ciclobutilmagnesio. El punto final, indicado por un cambio de color de amarillo a naranja, se alcanzó después de la adición de 0,62 mi de la solución de bromuro de ciclobutilmagnesio, indicando una molaridad de 0,6 M. Preparación 30, (2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(c¡clobutil)metanona A una solución de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (Preparación 6, 0,5 mmol, 281 mg) en THF anhidro se le añadió cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio en THF (0,72 M, 1 ,5 mmol, 2,1 mi, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3333). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 3 horas antes de enfriarse a -78°C. A esto se le añadió una solución de CuCN-2LiCI en THF (1 , 0,5 mmol, 0,5 mi, solución preparada por agitación de 1 equivalente de CuCN con 2 equivalentes de LiCI recién secado en THF anhidro (1 mi por equivalente) hasta que se disolvió todo el sólido). Después de 30 minutos a -78°C, se añadió una solución de cloruro de ciclobutilcarbonilo (1 ,5 mmol, 178 mg) en THF anhidro (2 mi) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de verterse en una solución acuosa de cloruro de amonio a la que se le había añadido una pequeña cantidad de hidróxido de amonio. Esta mezcla se filtró a través de Celite® y se extrajo con diclorometano (2 x). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad y a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice usando una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-65% en heptano) para dar el compuesto del título (81 ,7 mg, 29%) MS (ES+): Cale: 565,4. Encontrado: 566,4 (M+H). 1H R N (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,75 (s, 1 H), 7,68 (s, 2H), 7,66 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4, 19 (s, 3H), 3,88 (m, 1 H), 2,4-1 ,2,1 (m, 4H), 2, 1-1 ,2,0 (m, 1 H), 1 ,96-1 ,8 (m, 1 H).
Preparación 31 : (2-{[(3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol-metil)-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutil-metanol A una solución de 2 [(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehído (1 ,5 g; 2,9 mmol) en tetrahidrofurano (14 mi) a -10°C se le añadió gota a gota bromuro de ciclobutilmagnesio (9 mi; 5,4 mmol; solución 0,6 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó a -10°C durante 1 ,5 horas. Para interrumpir la reacción, se añadió a 0°C ácido clorhídrico acuoso 2 N. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 15-70% en heptano) para dar 420 mg (rendimiento de 25%) en forma de una goma. MS (ES-): Cale: 567,4. Encontrado: 612,6 (M+HC02). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,86 (c, J = 15,77 Hz, 2H), 4,86 (s, 1 H), 4,77 (c, J = 15,77, 16, 18 Hz, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,05-1 ,96 (m, 2H), 1 ,93-1 ,76 (m, 3H), 1 ,70 (m, 1 H).
Ejemplo 56: (3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclobutil-etoxi-metil)-5-trifluorometil-bencill-(2-m etil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutilmetanol (23 mg; 0,041 mmol) en THF (1 ,5 mi) a 0°C se I añadió hidruro sódico (15 mg; 0,375 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió yoduro de etilo (0,05 mi; 0,625 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas. Se añadieron más hidruro sódico (15 mg; 0,375 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral) y yodoetano (0,05 mi; 0,625 mmol). La reacción se agitó durante 72 horas. La reacción se interrumpió con 2 gotas de agua. La reacción se filtró sobre un cartucho de sílice Bakerbond de 1 g (Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) (eluyendo con acetato de etilo). El producto bruto se purificó mediante una columna RediSep (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-30% en heptano) para dar 21 mg (rendimiento de 87%) de una goma MS (ES+): Cale: 595,5. Encontrado: 596,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,65 (s, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,33 (s, 1 H), 4,83 (c, J = 16,18 Hz, 2H), 4,73 (c, J = 16, 18, 14, 1 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,64 Hz, 1 H), 4,22 (s, 3H), 3,20 (m, J = 7,05, 6,64 Hz, 2H), 2,49 (m, J = 7,88, 7,05 Hz, 1 H), 2,07-1 ,57 (m, 6H), 1 ,11 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Ejemplo 57: N-(2-(1-metoxi-2,2-dimetilpropil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita para la preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-(ciclobutil-etoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazo il)-amina a partir de 2-{[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡no]-metil}-4-trifluorometil-benzaldehído mediante la adición de cloruro de terc-butilmagnesio seguido de O-metilación con yoduro de metilo. LC-MS (ES-): Cale: 583,4. Encontrado: 628 (M+HC02 ) Ejemplos 58 y 59: (R)-N-(2-(ciclobutil(metoxi)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina y (S)-N-(2-(ciclobutil(metoxi)metil)-5- (trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Los enantiómeros de (2-{[(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡no]-metil}-4-tr¡fluorometil-fen¡l)-c¡clobut¡l-metanol se separaron como se indica a continuación. La mezcla racémica del alcohol (431 mg) se disolvió en metanol, se inyectó en una columna Chiralpak AD (10 cm x 50 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester, PA, Estados Unidos) y se eluyó usando heptano/2-propanol (96:4, 475 ml/minuto). El enantiómero 1 (170 mg, 100% de ee) eluyó a 9,880 minutos y el enantiómero 2 (163 mg, 95,8% de ee) eluyó a 11 ,200 minutos en una columna Chiralpak AD-H. Cada enantiómero se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento de O-metilación análogo al usado para la preparación de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-4-metil-5 rifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina. Enantiómero 1 (del pico de 9,88 minutos): [O]20D = + 38,02° (c 0,0142 g/ml, metanol). Enantiómero 2 (del pico del minuto 11 ,2): p]20D = -35,88° (c 0,0119 g/ml, metanol). MS (ES+). Cale: 581 ,4. Encontrado: 582,5 ( +H). 1H RMN (400 Hz, CDCI3) ? ppm 7,79 (s, 1 H), 7,66 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,82 (c, J = 16,18 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,34 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 4,23 (s, 3H), 3, 12 (s, 3H), 2,50 (m, 1 H), 2,04-1 ,85 (m, 2H), 1 ,83-1 ,61 (m, 4H).
Preparación 32: 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1-ciclobutiletanol A una solución de (2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)metil)- -(trifluorometil)fenil)(ciclobutil)metanona (Preparación 29, 28 mg; 0,050 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mi) se le añadió bromuro de metilmagnesio (50 Gl; 0,15 mmol; 3,0 M en éter dietílico). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con 2 gotas de agua y 1 gota de ácido clorhídrico acuoso 2 N. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre una columna que contenía gel de sílice y sulfato sódico. El producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en heptano) para dar 22 mg (rendimiento de 76%) del compuesto del título en forma de una goma incolora. MS (ES-): Cale: 581 ,4. Encontrado: 580,6 (M-H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,74 (s, 2H), 7,42 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,13 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 16,60 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 2,97 (m, 1 H), 2,12- 1 ,69 (m, 6H), 1 ,43 (s, 3H). Ejemplo 60: N-(2-( 1 -ciclobutil-1 -metoxietil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3, 5- bis(tr¡fluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-rnetil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluorometil)fenil)-1-ciclobutiletanol (22 mg; 0,038 mmol) en tetrahidrofurano (1 ,5 mi) se le añadió hidruro sódico (10 mg; 0,25 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió yodometano (0,05 mi; 0,80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se interrumpió con agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre una columna de sulfato sódico y gel de sílice. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexanos) para dar 18 mg (rendimiento de 80%) del compuesto del título en forma de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 595,5. Encontrado: 596,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2H), 4,8 (c, J = 16,18 Hz, 2H), 4,2 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,83 (m, 1 H), 1 ,99 (m, 1 H), 1 ,89-1 ,6 (m, 6H), 1 ,59 (s, 3H).
Preparación 33: 1 -(2-(í(3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino1-metil>-4-trifluorometil-fenil)-1-ciclohexil-etanol A una solución de (2-{[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil)-4- trifluorometil-fenil)-ciclohexil-metanona (143 mg; 0,241 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 mi) a 0°C se le añadió bromuro de metilmagnesio 3,0 en tetrahidrofurano (0,25 mi; 0,75 mmol). Después de 15 minutos, el baño se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió con 2 gotas de agua. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en heptano) para dar 158 mg (rendimiento de 108%) de un aceite incoloro. MS (ES+): Cale: 609,5. Encontrado: 610,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,77 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 16,60 Hz, 1 H), 4,82 (c, J = 16, 18 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 1 ,78-1 ,6 (m, 6H), 1 ,58 (s, 3H), 1 ,40 (m, 1 H), 1 , 13-0,94 (m, 4H).
Ejemplo 61 : (3.5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-(1-ciclohexil-1-metoxi-etil)-5-trifluorometil-bencin-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una solución de 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-1-ciclohexiletanol (26 mg; 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (0,7 mi) se le añadió hidruro sódico (11 mg; 0,275 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió yodometano (30 DI; 0,485 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas. Se añadieron más hidruro sódico (12 mg; 0,3 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral) y yodometano (30 DI; 0,485 mmol). Después de 1 hora, se añadió más hidruro sódico (12 mg; 0,3 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 30 minutos, se añadió yodometano (30 DI; 0,485 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso 2 N (6 gotas). La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre un lecho de sulfato sódico/sílice. Después, la solución se concentró. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-25% en heptano) para dar 19 mg (rendimiento de 71%) de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 623,5. Encontrado: 592,5 (M-OCH3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 17,43 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 17,43 Hz, 1 H), 4,79 (c, J = 16,60, 16,18 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,01 (d, J = 11 ,2 Hz, 1 H), 1 ,78-1 ,67 (m, 2H), 1 ,66-1 ,55 (m, 2H), 1 ,53 (s, 3H), 1 ,11-0,83 (m, 6H).
Ejemplos 62 y 63: Separación de isómeros - (S)-N-(2-(1-ciclohex¡l-1-metoxietil)-5- (trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(tr¡fluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina y (R)-N-(2-(1- ciclohexil-1-metoxietil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5- amina Los enantiómeros del Ejemplo 61 se prepararon como se indica a continuación. La mezcla racémica del alcohol (Preparación 33, 154 mg) se disolvió en metanol, se inyectó en una columna Chiralpak AD (10 cm x 50 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester, PA, Estados Unidos) y se eluyó usando heptano/2-propanol (96:4, 475 ml/minuto). El enantiómero 1 (91 mg, 100% de ee) eluyó a 4,429 minutos y el enantiómero 2 (85 mg, 100% de ee) eluyó a 5,513 minutos sobre una columna Chiralpak AD-H. Cada enanliómero se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con un procedimiento análogo al usado para la preparación del Ejemplo 61. Enantiomero 1 (del alcohol de elución anterior): [O]20D = +17,56° (c = 0,00705 g/ml, metanol). Enantiomero 2 (del alcohol de elución posterior): [D]20D = -17,41° (c = 0,0065 g/ml, metanol). MS (ES+): Cale : 623,5. Encontrado: 592,5 (M-OCH3). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Dppm 7,78 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 17,43 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 17,84 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 16, 18 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 4, 19 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,01 (d, J = 11 ,62 Hz, 1 H), 1 ,78-1 ,67 (m, 2H), 1 ,66-1 ,55 (m, 2H), 1 ,53 (s, 3H), 1 , 1 1-0,89 (m, 3H).
Preparación 34: 4-(2-((terc-Butildimetilsil¡loxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (904 mg; 2,45 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 mi) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (1 ,5 mi; 3,75 mmol; 2,5 en hexanos). La reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos. Después, a la reacción se le añadió gota a gota una solución de Boc-piperidona (831 mg; 4, 17 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi). Durante la adición, la reacción se volvió de color amarillo. La reacción se agitó a -78°C dejando que se calentara a -40°C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-15% en heptano) para dar 526 mg (rendimiento de 43,9%) de un sólido blanco. MS (ES+): Cale. 489,6. Encontrado: 534,6 (M+HC02). *H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,54 (dd, J = 8,30, 8,71 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1 ,66 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,30 Hz,- 1 H), 5,02 (s, 2H), 4,78 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 16,18 Hz, 2H), 3,28 (dt, J = 12,86, 2,90, 13,28, 2H), 2,00 (dt, J = 12,86, 13,28, 4,98, 4,56, 2H), 1 ,84 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 1 ,50 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Preparación 35: 4-(2-((terc-But¡ldimetilsililoxi)metil)-4-((trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluorometil)fen¡l)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (526 mg; 1 ,07 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (75 mg; dispersión al 60% en aceite mineral). La reacción se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió yodometano (0,10 mi; 1 ,61 mmol). La reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y ácido clorhídrico 2 N. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-20% en heptano) para dar 540 mg (rendimiento de 99,8%) de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 503,6. Encontrado: 445,4 (M- BuH). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 8,08 (s, 1 H), 7,49, (dd, J = 7,88, 8,30 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 4,03 (s a, 2H), 3, 16 (s a, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,15 (d, J = 12,86 Hz, 2H), 1 ,85 (s a, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0, 14 (s, 6H).
Preparación 36: 4-(2-(Hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Una solución de 4-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (540 mg; 1 ,07 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1 ,7 mi; 1 ,7 mmol; 1 ,0 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-90% en heptano) para dar 414 mg (rendimiento de 99,2%) en forma de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 389,4. Encontrado: 390,3 (M+H). H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,92 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2H), 4,02 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,39 (s a, 1 H), 2,24 (d, J = 14, 11 Hz, 2H), 1 ,86 (dt, J = 13,28, 4, 15, 4,56 Hz, 2H), 1 ,48 (s, 9H). Preparación 37: 4-(2-(Bromometil)-4-(tr¡fluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metox¡piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (410 mg; 1 ,05 mmol) en cloruro de metileno (7 mi) se le añadieron N-bromosuccinimida (342 mg; 1 ,92 mmol) y trifenilfosfina (516 mg; 1 ,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se purificó sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-30% en heptanó) para dar 433 mg (rendimiento de 90%) de un aceite incoloro. MS (ES+): Cale: 452,3 (81Br). Encontrado: 407,2 (M(81Br)-HC02). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,82 (d, J = 1 ,66 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,30, 1 ,66 Hz, 1 H), 7,34, (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2H), 4,04 (d, J = 12,86 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 12,86,13,28 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,26 (d, J = 14,11 Hz, 2H), 1 ,86 (t, J = 12,86, 14,11 Hz, 2H), 1 ,48 (s, 9H). Ejemplo 64j 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fen¡l)-4-metoxipiperidina-1-carbox¡lato de tere-butilo A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (432 mg; 1 ,32 mmol)) en tetrahidrofurano (5,0 mi) se le añadió gota a gota t-butóxido potásico 1 ,0 M en tetrahidrofuranp (1 ,1 mi). La reacción se agitó durante 5 minutos. A la reacción se le añadió gota a gota una solución de 4-(2-(bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (432 mg; 0,955 mmol) en tetrahidrofurano (0,7 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después, se secó con sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en heptano) para dar 371 mg (rendimiento de 55,8%) de una goma incolora. S (ES+): Cale: 696,6. Encontrado: 697,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,0 (s a, 2H), 3,12 (s a, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,12, (s a, 2H), 1 ,82 (s a, 2H), 1 ,47 (s, 9H).
Ejemplo 65j N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de 4-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (321 mg; 0,461 mmol) en 1 ,4-dioxano (2,5 mi) se le añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1 ,4-dioxano (0,5 mi; 2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi; 6 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en 1 ,4-dioxano (1 ,5 mi; 6 mmol) y se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Se añadió éter isopropílico y se dejó en reposo durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido blanco se trituró con éter isopropílico y se retiró por filtración para dar 254 mg (rendimiento de 87,1 %) de un sólido blanco. MS (ES+): Cale: 596,4. Encontrado: 597,4 (M+H). 1H R N (400 MHz, CDCI3) Qppm 7,92 (s, 2H), 7,87 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,56 (d, J = 12,86 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 66j 4-(2-(((3.5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de metilo A una suspensión de N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (31 mg; 0,049 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,05 ml; 0,287 mmol). Después, se añadió cloroformiato de metilo (10 DI; 0, 129 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se filtró sobre una columna de sílice/sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (acetato de etilo al 5-80% en heptano) para dar 32 mg (100%) de una goma. MS (ES+): Cale: 654,5. Encontrado: 655,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,05 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5, 10 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,2 (s, 3H), 4,02 (m a, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,17 (t, J = 12,45, 12,03 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1 ,9-1 ,75 (m, 2H).
Ejemplo 67: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5- ¡l)am¡no)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1 -carboxilato de etilo A una suspensión de N-(2-(4-metoxipiperidin-4-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (31 mg; 0,049 mmol) en cloruro de metileno (0,5 mi) se le añadió diisopropiletilamina (0,05 mi; 0,287 mmol). Después, se añadió cloroformiato de etilo (10 DI; 0,104 mmol). La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se filtró sobre una columna de sílice/sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (acetato de etilo al 30-85% en heptano) para dar 32 mg (98%) de una goma. MS (ES+): Cale: 668,5. Encontrado: 669,6 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) pppm 7,79 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,51 (d, J = 6,64 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,71 Hz, 1 H), 5, 10 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,2 (s, 3H), 4,14 (c, J = 7,05, 2H), 4,02 (m a, 2H), 3,16 (t, J = 12,45 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2, 14 (m, 2H), 1 ,9-1 ,63 (m, 2H), 1 ,27 (t, J = 7,05 Hz, 3H). Preparación 38: 1-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4- (trifluorometil)fenil)ciclohexanol A una solución de (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (140 mg; 0,379 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mi) a -78°C se le añadió gota a gota n-butillitio (0,4 mi; 0,64 mmol; 1 ,6 M en hexanos). La reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se añadió ciciohexanona (0,8 mi; 7,7 mmol) y se agitó a -78°C durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con 2 gotas de agua. Se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un columna que contenía gel de sílice y sulfato sódico. Después, el producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-40% en heptano) para dar 112 mg (76%) en forma de un líquido MS (ES+): Cale: 388,5. Encontrado: 433,2 (M+HC02~). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,58 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 1 H), 1 ,94-1 ,73 (m, 6H), 1 ,68-1 ,6 (m, 2H), 1 ,31 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0, 12 (s, 6H).
Preparación 39: (2-(1-metoxic¡clohexil)-5-(trifluorometil)benc¡loxi)(terc-butiQdimetilsilano A una solución de 1-(2-((terc-but¡ldimetilsililoxi)met¡l)-4-(trifluorometil)fenil)ciclohexanol (108 mg; 0,278 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) a 0°C se le añadió hidruro sódico (22 mg; 0,55 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (50 DI; 0,80 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió más yodometano (20 DI; 0,32 mmol) y se agitó durante 4 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5- 15% en heptano) para dar 63 mg (55%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-GC (El): Cale: 402,5. Encontrado: 383 ( -F). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,51 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,16 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 1 ,8-1 ,56 (m, 8H), 0,98 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Preparación 40: (2-(1-metoxiciclohexil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol Una solución de (2-(1-metoxiciclohexil)-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano (61 mg; 0,15 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (0,2 mi; 0,2 mmol; 1 ,0 M en tetrahidrofurano) se agitó en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-40% en heptano) para dar 30 mg (rendimiento de 69%) de una goma incolora. MS-GC (El): Cale: 288,3. Encontrado: 288 (M). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,87 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,24 (d, J = 13,28 Hz, 2H), 1 ,8-1 ,57 (m, 7H), 1 ,28 (m, 1 H).
Preparación 41 : 2-(bromometil)-1-(1-metoxiciclohexil)-4-(trifluorometil)benceno A una solución de (2-(1-metoxiciclohexil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (27 mg; 0,094 mmol) en cloruro de metileno (1 mi) se le añadió N-bromosuccinimida (28 mg; 0,157 mmol) seguido de trifenilfosfina (40 mg; 0,152 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-40% en heptano) para dar 26 mg (79%) de una goma. MS-GC (El): Cale: 351 ,2. Encontrado: 352 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,81 (d, J = 1 ,66 Hz, 1 H), 7,48 (td, J = 8,30, 1 ,66 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,25 (d, J = 12,45 Hz, 2H), 1 ,84-1 ,71 (m, 3H), 1 ,65 (m, 4H), 1 ,27 (m, 1 H).
Ejemplo 68j N-(2-(1-metoxiciclohexil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (26 mg; 0,079 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 mi) se le añadió t-butóxido potásico (80 DI; 0,08 mmol; 1 ,0 M en tetrahidrofurano). Se añadió una solución de 2-(bromometil)-1-(1-metoxiciclohexil)-4-(trifluorometil)benceno (25 mg; 0,071 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió con 2 gotas de agua. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un columna que contenía sílice y sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-45% en heptano) para dar 25 mg (59%) de una goma incolora. MS (ES+): Cale: 595,5. Encontrado: 596 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Pppm 7,77 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2, 12 (d, J = 11 ,62 Hz, 2H), 1 ,77-1 ,52 (m, 8H).
Preparación 42: 2-(((3.5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo Una mezcla de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (10,4 g; 18,5 mmol), hexacianoferrato potásico trihidrato (1 ,9 g; 4,49 mmol), y carbonato sódico (2,4 g; 22,6 mmol) se agitó en N,N-d¡metilacetamida (32 mi). Se añadió acetato de paladio (0,48 g; 2,13 mmol). La reacción se agitó a 120°C durante 16 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre una capa de gel de sílice y celite. Las aguas madre se lavaron con agua (3 x) y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre una columna RediSep de 330 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-30% en heptano) para dar 8,45 g (89,9%) del compuesto del título en forma de un sólido castaño. MS (ES+): Cale: 508,3. Encontrado: 509,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? ppm 7,76 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 7,68 (s, 3H), 7,62 (dd, J = 8,30 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,22 (s, 3H).
Ejemplo 69: N-(2-(metoxi(1-metilciclohexil)metil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amína Etapa A: 1-metilciclohexanocarbox¡lato de 2-bromo-5-(trifluorometil)bencilo A una mezcla de 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluoromet¡l)benceno (Preparación 3, 0,97 g, 3,05 mmol) y ácido 1-metilciclohexanocarboxílico (0,512 g, 3,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se le añadieron carbonato de cesio (1 ,96 g, 6 mmol) y yoduro sódico (90 mg, 0,6 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 5 horas, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad y al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,65 g). 1H R N (400 MHz, CDCI3) ? 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 1 ,2 'Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1 ,2 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2H), 2, 10 (m, 2H), 1 ,64-1 ,48 (m, 2H), 1 ,46-1 ,21 (m, 6H), 1 ,24 (s, 3H). GC-MS (El) Cale: 380 (81Br). Encontrado: 380 (81Br) Etapa B: 1-(1-metilciclohexil)-5-(trifluorometil)-1 ,3-dih¡droisobenzofuran-1-ol y (2- (hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)(1-metilciclohex¡l)metanona A una solución de 1-metilciclohexanocarboxilato de 2-bromo-5-(trifluorometil)bencilo (0,432 g, 1 ,14 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) en una atmósfera de N2 a -98°C se le añadió lentamente s-butillitio (1 ,4 M en ciclohexano, 1 ,37 mmol, 0,98 mi). Después de agitar a -98°C durante 90 minutos, la mezcla se calentó a -78°C durante 10 minutos y después se dejó calentar a 0°C. Después, la mezcla se vertió inmediatamente en una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad y al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en heptano) para producir un sólido blanco que en una solución de deuterocloroformo existía en forma de una mezcla de los compuestos del título en una proporción de aproximadamente 12:1 , respectivamente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (componente principal) D7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5, 18 (d, J = 13, 1 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 2,77 (s, 1 H), 1,7-1 ,49 (m, 6H), 1 ,49-1 ,31 (m, 4H), 1 ,08 (s, 3H). GC-MS (El) Cale: 300. Encontrado: 300 Etapa Cj (2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(1-metilciclonexiOmetanol El producto de la Etapa B (0,343 g, 1 ,14 mmol) se disolvió en etanol (10 mi) y se añadió en una porción borohidruro sódico (50 mg, 1 ,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió una segunda alícuota de borohidruro sódico (50 mg, 1 ,32 mmol). Después de 30 minutos, se añadió acetona para eliminar el exceso de agente reductor, el disolvente se evaporó a sequedad, se añadió una solución diluida de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad y al vacío para dar un sólido blanco. Éste se disolvió en ?,?-dimetilformamida anhidra (3 mi) y se añadieron terc-butildimetilclorosilano (0,345 mg, 2,29 mmol) e ¡midazol (0,156 mg, 2,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua que contenía una pequeña cantidad de ácido clorhídrico para dar una solución ácida y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad y al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro viscoso (0,38 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 7,78 (s a, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 (d a, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,96 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,68-1 ,08 (m, 10H), 0,95 (s, 9H), 0,95 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H). MS (ES") Cale: 416,59. Encontrado: 461 ,5 (M+ HC02").
Etapa D: (2-(metoxi(1-metilciclohexil)metil)-5-(trifluorometil)fen¡l)metanol A una solución del producto de la Etapa C (0,38 g, 0,787 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mi) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 47 mg, 1 , 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió yodometano (1 ,574 mmol, 0,097 mi). Después de 60 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con heptano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a sequedad y al vacío y el residuo se disolvió en tolueno y se concentró a sequedad y a alto vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 1 ,5 mi, 1 ,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a sequedad y al vacío y el residuo se disolvió en xilenos y se concentró a sequedad y a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,218 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 7,77 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 4,97 (dd, J = 13,3, 5,4 Hz, 1 H), 4,73 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1 H), 4, 15 (s, 1 H), 3,15 (s, 3H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,68-1 ,21 (m, 8H), 1 ,2-1 ,02 (m, 2H), 0,90 (s, 3H). MS (ES ) Cale: 316,17. Encontrado: 361 ,3 (M+ HC02).
Etapa E: N-(2-(metoxi(1-met¡lciclohexil)met¡l)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una mezcla del producto de la Etapa D (210 mg, 0,665 mmol) y tetrabromometano (231 mg, 0,7 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió trifenilfosfina en polvo (192 mg, 0,73 mmol). Después de 90 minutos, se añadieron más alícuotas de tetrabromometano (23 mg, 0,07 mmol) y trifénilfosfina en polvo (19 mg, 0,073 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en heptano) para dar 2-(bromometil)-1-(metoxi(1-metilciclohexil)metil)-4-(trifluorometil)benceno (194 mg). A la N-(3,5-b¡s(trifluorometil)bencil)-2-metil- 2H-tetrazol-5-am¡na (Preparación 5, 216 mg, 0,66 mmol) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 40 mg, 1 mmol), el aire del matraz se reemplazó por nitrógeno y se añadió ?,?-dimetilformamida anhidra (4 mi). Se desprendió enérgicamente hidrógeno y se formó una solución amarilla, que oscureció para dar un color naranja-pardo durante 1 hora. Se añadió una solución de 2-(bromometil)-1-(metoxi(1-metilciclohexil)metil)-4-(trifluorometil)benceno (194 mg, 0,51 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (2 x 1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua que contenía cloruro de litio y una pequeña cantidad de ácido clorhídrico para dar una solución ácida y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a sequedad y al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-60% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro viscoso (024 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ? 7,79 (s, 1 H), 7,65 (s, 2H), 7,65-7,51 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 5,06 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,61-4,51 (m, 1 H), 4,22 (s, 3H), 4,10 (s, 1 H), 2,98 (s, 3H), 1 ,65-1 ,56 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,18 (m, 7H), 1 ,17-0,98 (m, 2H), 0,88 (s, 3H). MS (ES+) Cale. 623,56. Encontrado: 624,5 (M + H+).
Ejemplo 70: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-(2-ciclopentil-1-metoxi-etil)-5-trifluorometil-benc¡n-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Etapa A: 1-(2-(((3,5-B¡s(tr¡fluorometil)benc¡l)(2-met¡l-2-H-tetrazol-5-¡l)am¡no)metil)-4- (tr¡fluoromet¡l)fen¡l-2-ciclopenti!etanona Se preparó bromuro de (ciclopentilmetil)magnesio por reacción de malla de magnesio (2,61 mol, 63,5 mg) con (bromometil)ciclopentano (2,61 mmol, 426 mg, añadido en porciones hasta que comenzó la reacción) en éter dietílico (1 mi). Esta solución se añadió mediante una jeringa a una solución de 2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo (0,653 mmol, 332 mg) en tolueno (10 mi) contenida en un vial para microondas Smith en una atmósfera de nitrógeno. El vial para microondas se calentó a 65°C en un microondas Biotage durante 45 minutos. La mezcla se vertió en 25 mi de ácido clorhídrico 2 N y 50 mi de acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi) y la capa orgánica combinada se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo (160 mg). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 12 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,185 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,69 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,62 (s, 2H) 7,54 (d, J = 7,8 Hz 1 H) 7,52 (s, 1 H) 4,89 (s, 2H) 4,78 (s, 2 H) 4,14 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H) 2,25- 2,21 (m, 1 H) 1 ,82-1 ,76 (m, 2H) 1 ,6-1 ,57 (m, 2H) 1 ,31-1 ,30 (m, 2H) 1 ,1- 1 ,03 (m, 2 H). LC-MS Cale. 593,4, encontrado 594,5 (M+H) Etapa B: 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)amino)met¡l)-4- (trif!uorometil)fen¡l)-2-c¡clopent¡letanol A una solución de 1-(2-(((3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)bencil)(2-met¡l-2-H-tetrazol-5-¡l)am¡no)met¡l)-4-(tr¡fluorometil)fenil-2-ciclopentiletanona (123 mg, 0,207 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió borohidruro sódico (7,8 mg, 0,207 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en 20 ml de acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a sequedad y a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-60% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,025 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,76 (s, 1 H) 7,62 (s, 2H) 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 4,96-4,92 (m, 1 H) 4,85 (s, 2H) 4,81 (c, J = 15,3 Hz, J = 16, 1 Hz, 2 H) 4,2 (s, 3H) 1 ,9-1 ,4 (m, 11 H). LC-MS cale. 595,5, encontrado 596,5 (M+H). Etapa C: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[2-(2-ciclopentil-1-metoxi-etil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Se convirtió 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-2-ciclopentiletanol en el éter metílico con yoduro de metilo usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de N-(2-(ciclohexil(metoxi)metil)-5-(trifluoromet¡l)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina. LC-MS Cale. 609,5, encontrado 610,5 (M+H).
Los Ejemplos 71-73 se prepararon mediante una serie de reacciones análogas a las de 2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluorometil)benzonitrilo usando el reactivo de Grignard y el agente de alquilación apropiado. 7,57 (dd, J = 1 ,24, 8,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,3, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,85 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 16,18 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6,22, 1 H), 4,22 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1 ,5-1 ,34 (m, 3H), 1 ,23 (m, 1 H), 1 ,11 (m, 1 H), 0,75 (t, J = 7,47, 3H), 0,74 (t, J = 7,47 Hz, 3H).
Ejemplo 74: N-(2-(1-Ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Etapa A: 2-(2-(((3,5-B¡s(trifluorometil)benc¡l)(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)am¡no)metil)-4- (trifluorometil)fenil)-1-c¡clopentilpropan-2-ol A una solución de 1-(2-(((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2-H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil-2-ciclopentiletanona (160 mg, 0,269 mmol) en THF anhidro (10 mi) a 0°C se le añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3,0 M en THF, 0,359 mi, 1 ,07 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 ,5 horas. Después de 1 ,5 horas, la solución se repartió entre HCI 2 N (10 mi) y acetato de etilo (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de separar las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. (160 mg, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,72 (s, 1 H) 7,67 (s,2H) 7,38 (m, 3H) 5,32 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) 5,01 (d, J = 16,6 Hz, 1 H) 4,78 (s, 2H) 4,13 (s, 3 H) 1 ,92 (dd, J = 5,4 Hz, J = 5,4 Hz) 1 ,80 (dd, J = 5,81 Hz, J = 6,24 Hz) 1 ,64 (m, 2 H) 1 ,59 (s, 3 H) 1 ,54 (m, 3 H) 1 ,35 (m, 2 H) 0,88 (m, 2 H). LC-MS Calc. 609,5, encontrado 610,5 (M+H).
Etapa B: N-(2-(1-Ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(tr¡fluoromet¡l)bencil)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na A una solución de N-(2-(1-ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (20 mg, 0,032 mmol) en THF anhidro (3 mi) a temperatura ambiente se le añadió bishexametildisililamida sódica (solución 1 ,0 en THF, 0082 mmol, 0,082 mi). Después de 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (0, 164 mmol, 23 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo (40 mg). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 0-40% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,015 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,76 (s, 1 H) 7,62 (s, 2 H) 7,58 (s, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 4,8 (s, 2 H) 4,71 (s, 2H) 4,34 (dd, J = 3,5 Hz, J = 9,1 Hz, 1 H) 4,21 (s, 3 H) 3,1 (s, 3 H) 1 ,91 (m, 1 H) 1 ,75 (m, 2 H) 1 ,52 (m, 4 H) 1 ,21 (m, 2 H) 1 ,0 (m, 1 H) 0,84 (m, 1 H). LC-MS Calc. 623,5, encontrado 624 .5 (M+1).
Ejemplo 75: N-(2-(1-Cicloheptil-1-metoxietil)-5-(trifluoromet¡l)bencil)-N-(3.5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Este compuesto se preparó mediante una serie de reacciones análogas a las usadas para la preparación de N-(2-(1-ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N- (3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tétrazol-5-amina a partir de 2-((3,5- bis(trifluorometil)bencil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)met¡l)-4-(trifluorometil)benzonitrilo mediante la adición de bromuro de cicloheptilmagnesio seguido de bromuro de metilmagnesio y después alquilación con yoduro de metilo. LC-MS cale 637,5, encontrado 606 (M-OCH3).
Ejemplo 76: N-(2-(1-Ciclohexil-1-metoxipropil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3.5- bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Este compuesto se preparó mediante una serie de reacciones análogas a las usadas para la preparación de N-(2-( 1 -ciclopentil-2-metoxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3, 5- bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina a partir de 2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)benzonitrilo mediante la adición de bromuro de ciclohexilmagnesio seguido de bromuro de etilmagnesio y después alquilación con yoduro de metilo. LC-MS cale 637,5, encontrado 638,5 (M+H).
Preparación 43: 4. 4-Dimetilciclohexanona Se preparó 4,4-dimetilciclohexanona mediante un procedimiento similar al descrito en la ref. de patente: Sol. Int. PCT 2005005456 20, enero de 2005. Se disolvió 4,4-dimetilciclohex-2-enona (3,5 g, 28,18 mmol) en acetato de etilo (50 mi). La solución se agitó durante 45 minutos en una atmósfera de hidrógeno (68,94 kPa (10 psi)). Se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por GC-MS y después la solución se filtró a través de una capa de celite y se aclaró a su través con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite incoloro transparente que cristalizó después de un periodo de reposo (3,45 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2,29 (m, 4 H) 1,61 (m, 4 H) 1 ,04 (s, 6H). MS cale 126,5, encontrado 127,1 (M+H).
Preparación 44: 2-(Bromometil)-1 -( 1 -metoxiciclopentil)-4-(trifluorometil)benceno A una solución de (2-(1 -metoxiciclopentil)-5-(trifluorometil)fenil)metanol (10 mg, 0,036 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se le añadió tetrabromuro de carbono (14,5 mg, 0,043 mmol) seguido de trifenilfosfina (11 ,47 mg, 0,043 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y hexanos, se puso sobre 1 g de gel de sílice (columnas de extracción desechables Bakerbond spe, Mallinkrodt Baker Inc. Phillipsburg, NJ) y se eluyó con hexanos para dar el compuesto del título (12 mg, 97,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,78 (s, 1 H) 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 4,97 (s, 2H) 2,94 (s, 3 H) 2,30 (m, 2 H) 2,0 (m, 2H) 1 ,85 (m, 2H) 1 ,74 (m, 2H). GC-MS (El) cale 337, encontrado 337.
Preparación 45: 4-(2 (Bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxiciclohexanocarbonitrilo.
Este compuesto se preparó a partir de 4-cianociclohexanona y (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano en una secuencia de etapas análogas a las de la preparación de 4-(2-(bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
Ejemplo 77: 4-(2-(((3,5-Bis(trifluorometil)bencil)(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxiciclohexanocarbonitrilo A una solución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (285 mg, 0,877 mmol) en THF anhidro (5 mi) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 105 mg, 2,63 mol), la mezcla se agitó durante 5 minutos y después se añadió una solución de 4-(2 (bromometil)-4-(trifluorometil)fenil)-4-metoxiciclohexanocarbonitrilo (330 mg, 0,877 mmol) en THF anhidro (5 mi). Se añadió una alícuota más de hidruro sódico (52 mg, 1 ,3 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadieron agua y HCI 2 N (5 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo (0,65 g). Este material se purificó inicialmente por cromatografía ultrarrápida sobre una columna RediSep de 40 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con 5-75% acetato de etilo en heptano) y finalmente se purificó sobre un rotor de gel de sílice de 1 mm (Chromatotron, Harrison Research) (eluyendo con diclorometano al 20-70% en heptano) para producir el compuesto del título en forma de una espuma incolora (134 mg, 24,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,74 (s, 1 H) 7,67 (s, 2H) 7,44 (d, J = 5,81 Hz, 2H) 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 1 H) 5,01 (s, 2 H) 4,76 (s, 2H) 4,15 (s, 3 H) 2,87 (s, 3H) 2,43 (m, 1 H) 2,20(d, J = 12,45 Hz, 2H) 1 ,99 (m, 2 H) 1 ,55 (m, 4H). LC-MS Cale. 620, encontrado 621 ,5 (M+H).
Ejemplo 78j N-(2-(1-metoxiciclopentil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina El compuesto del título se preparó a partir de 2-(bromometil)-1 -(1-metoxiciclopentil)-4-(trifluorometil) benceno de una manera análoga a la descrita anteriormente. LC-MS (ES+) Cale. 581 ,4, encontrado 582,4 (M+H).
Los Ejemplos 79-80 se prepararon mediante una secuencia de reacciones análogas partiendo de (2-bromo-5-(trifluorometil)benciloxi)(terc-butil)dimetilsilano y de la cetona cíclica apropiada.
Preparación 46j N-(2-(1-metoxiciclohept¡l)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5- bis(trifluorometil)benc¡l)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2H-tetrazol-5-amina A una solución de N-(2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5- bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (51 mg; 0,086 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1 ,0 mi) se le añadieron carbonato sódico (38 mg; 0,358 mmol), N,N-dimetilformamida (0,4 mi) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetils¡lano (100 mg; 0,418 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a 60°C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 5-35% en heptano) para dar 45 mg (rendimiento de 70%) de una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7,77 (s, 1 H), 7,73 (s, 2H), 7,47 (d, J = 9,96 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,55 (t, J = 5,39 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,39 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1 ,98 (m, 2H), 1 ,8-1 ,45 (m, 8H), 0,82 (s, 9H), -0,07 (s, 6H).
Ejemplo 81 : 2-(5-((2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)benc¡l)(3.5-bis(trifluorometil)bencil)amino)-2H-tetrazol-2-il)etanol A una solución de N-(2-(1-metoxicicloheptil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2H-tetrazol-5-amina (42 mg; 0,056 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1 ,5 mi) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,1 mi; 0,1 mmol; 1 ,0 M en tetrahidrofurano). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una columna RediSep de 4 g (Teledyne l.sco Inc., Lincoln NE) (eluyendo con acetato de etilo al 10-40% en heptano) para dar 34 mg (rendimiento de 95%) de una goma. MS (ES+): Cale: 639,5. Encontrado: 640,5 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7,78 (s, 1 H), 7,74 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 5, 10 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,61 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 6,22, 5,8 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,44 (t, J = 6,64, 6,22 Hz, 1 H), 2,11 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1 ,82-1 ,45 (m, 8H).
Preparación 47: (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Etapa A: Preparación de 2: Sal metanosulfonato del ácido 2-bromo-5-trifluorometil-bencilamina Se cargó borohidruro sódico (NaBH4) (225 g, 5,96 mol) en un matraz de 22 I seguido de THF (6,8 I, anhidro). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (518 mi) a THF (1 ,4 I) y esta solución también se enfrió en un baño de hielo-agua. La solución de TFA se añadió a la suspensión de NaBH4 durante 2,5 horas. El baño de hielo-agua se retiró y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se disolvió 2-bromo-5-trifluorometil-benzonitrilo (678 g, 2,71 mol) en THF (1 ,2 I). La mezcla de TFAINaBH4 se enfrió de nuevo en un baño de hielo-agua y la solución de nitrilo se añadió durante 1 ,5 horas. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 16 horas. El análisis por LC de una alícuota reveló que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió metanol (2 I) durante 1 hora. Los volátiles se retiraron al vacío y se añadió acetato de etilo (4 I). Esta mezcla se lavó con agua (3 I) que contenía tartrato de sodio-potasio (1 kg). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 I) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 I), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (3 I) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió ácido metanosulfónico (195 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío (676 g, rendimiento de 71%). 1H RMN (CD3OD) d 7,92 (d, 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,65 (d, 8,3 Hz, 1 H), 4,34 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). Espec. de Masas (ESI): M+1 = 255,9 Etapa B: Preparación de (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-5-trifluorometil-bencil)-amina Al producto de la etapa A (640 g) en metil terc-butil éter (4,3 I) se le añadió hidróxido sódico 1 N (3,4 I). La mezcla se agitó hasta que se formaron 2 capas transparentes. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar la amina libre (460 g). La amina libre (460 g, 1 ,81 mol) se recogió en 1 ,1-dicloroeteno (4,3 I) y se añadió 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (438 g, 1 ,81 mol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió NaBH(CH3C02)3 (767 g, 3,62 mol). La mezcla se agitó durante 16 horas, momento en el que el análisis por LC reveló que la reacción se había completado. Se añadió carbonato potásico ac. saturado hasta que se alcanzó un valor de pH de 8. Se añadió agua (1 I) y la sales no disueltas se filtraron. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con 1 ,1-dicloroeteno (2 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron (880 g de producto, rendimiento >95%). 1H RMN de sal HCI (CD3OD) d 8,23 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, 8,3 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). Espec. de Masas (ESI): M+1 = 480,1 Etapa C: Preparación de (2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)bencil)cianamida Al producto de la etapa B (873 g, 1 ,82 mol) en etanol (4,6 I) se le añadió acetato sódico (452 g, 5,46 mol). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y después se añadió bromuro de cianógeno (386 g, 3,64 mol). Esta mezcla se agitó durante 2 horas, momento en el que se determinó mediante análisis por LC qué la reacción se había completado, Se añadió agua (4 I) y los volátiles se retiraron al vacío. Se añadió tolueno (4 I) y la mezcla se agitó hasta que se formaron 2 capas transparentes. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con tolueno (2 I). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 I), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron (rendimiento de 910 g). 1H RMN (CDCI3) d 7,83 (s, 1 H), 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,46 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). Espec. de Masas (ESI): M+1 = 505,0 Preparación de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluororrietil)benc¡l)-2H- Al producto de la etapa C (909 g, 1 ,80 mol) en metil terc-butil éter (9 I) se le añadió trietilamina (2,5 I, 18 mol) seguido de trimetilsililazida (415 g, 3,60 mol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 8 horas. Se comprobó una alícuota por HPLC y aún quedaba material de partida. La mezcla se enfrió y se añadió trimetilsililazida (50 g). La mezcla se calentó de nuevo a 50°C y se agitó durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, se añadió hidróxido sódico 1 N (9 I). Las capas se separaron (se añadieron 150 mi de etanol para facilitar la separación). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (8 I y después 2 I) hasta que los lavados fueron ácidos. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se volvió de color blanco después de un periodo de reposo (976 g, rendimiento de 99%). 1H RMN (CD3OD) d 7,47 (m, 3H), 7,64 (d, 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, 2, 1 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2H), 4,86 (s, 2H). Espec. de Masas (ESI): M+1 548,0 Etapa E: Preparación de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil]-2H-tetrazol-5-amina Al producto de la etapa D (500 g, 0,912 mol) en 2-metil THF (9 I) se le añadieron carbonato sódico (386 g, 3,65 mol), dimetilformamida (4 I) y sulfato de dimetilo (156 mi, 1 ,7 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 16 horas, momento en el que el análisis por LC reveló que se había completado. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua (9 I) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con hidróxido de amonio concentrado (6,5 I). Se añadió salmuera para facilitar la separación de las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se calentó en hexanos y se filtró mientras aún estaba caliente para obtener un sólido blanco (229 g). Las aguas madre se combinaron con las aguas madre de otra extracción (460 g de tetrazol) y se purificaron en un sistema Biotage® 150M (Uppsala, Suecia) (eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en hexanos). El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (729 g, rendimiento de 74%). 1H RMN (CDCI3) d 7,71 (s, 1 H), 7,62 (m, 3H), 7,41 (d, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,34 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (s, 3H). Espec. de Masas (ESI): M+1 = 562,0 Preparación 48: (3,5-Bis-trifluorometil-benzolH2-cloro-5-trifuorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina Etapa A: N-(3,5-bis(trifluorometil)bencilideno)(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina Un matraz de fondo redondo y de 100 mi, equipado con un Purgador Dean Stark, se cargó con 50 mi de tolueno, 5,0 g de 2-cloro-5-trif|uorometil bencil amina, 5,8 g de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído y 50 mg de para-toluenosulfonamida. La reacción se calentó hasta que no se retiró por destilación más agua durante aproximadamente 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 10,0 g.
Etapa B: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)metanamina A una solución del compuesto de la etapa A en etanol se le añadieron 4 g de borohidruro sódico y la reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con 50 mi de metanol y se diluyó con 100 mi de agua y 100 mi de metil terc-butil éter. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite. Se recogieron 10 g de la amina deseada que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (s, 2H), 7,47 (s, 4H), 13C RMN (400 MHz, CDCI3) 6142,6, 183,3, 130,4, 128,4, 127,1 , 127,0, 125,6, 121 ,4, 52,4.
Etapa C: (2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)(3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)cianamida A la mezcla del compuesto de la Etapa B (10 g) se le añadieron 5,6 g de acetato sódico en 100 mi de etanol durante 15 minutos y 15,5 mi de bromuro de cianógeno 3 M en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Cuando se determinó que la reacción se había completado, se diluyó con 200 mi de tolueno y 200 mi de hidróxido sódico. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite. 7,8 g (rendimiento de 74%). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H R N (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,56 (s, 3H), 7,66 (m, 4 H), 7,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H) Etapa D: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzol)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-1 H-tetrazol-5-amina Una solución de 5 g del compuesto de la Etapa C, 50 mi de 2-metil THF, 5 mi de trietanolamina y 2,5 mi de trimetil silil azida se calentó a 50°C hasta que se completó la reacción. Cuando se determinó que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió y se añadieron 50 mi de hidróxido sódico 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 50 mi de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se concentró y se trituró con hexano para producir 4,6 del compuesto deseado. Rendimiento de 85%. H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,74 (m, 3H), 4,90 (s, 4H) C, H, N, Calculado, (encontrado) 42,92 (42,98), 2,20 (1 ,97), 13,90 (13,54) Etapa E: N-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzol)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una suspensión de 2,5 g del compuesto de la etapa D, 2,0 g de carbonato sódico, 50 mi de 2-metil THF y 2,5 mi de DMF se le añadió 1 ,0 g de sulfato de dimetilo. La mezcla de reacción se calentó a 40°C hasta que se determinó que la reacción se había completado. Cuando se determinó que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 12,4 mi de hidróxido de amonio al 5%. La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se retiró, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite y recuperar 2,2 g del tetrazol metilado deseado. Rendimiento de 88%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,70 (s, 1 H), 7,64 (s, 2H), 7,25 (s, 1 H), 7,24 (2, 2H), 4,21 , (s, 2H), 4,20 (s, 2H). C, H, N Calculado (encontrado) 44,07 (44,10) 2,53 (2,13), 13,53 (13,41) Preparación 49: 5-Amino-2-metil-2H-tetrazol Etapa A: Dibencilcianamida Un matraz de fondo redondo y de 2 I, equipado con un agitador situado en la parte superior, se cargó con: acetato sódico (120 g), 1-dibencil-amina (100 g) y 600 ml de etanol. A esta suspensión a temperatura ambiente se le añadió una solución 3 M de bromuro de cianógeno en cloruro de metileno durante 30 minutos (340 ml). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que se observó que la reacción se había completado mediante análisis por HPLC. La mezcla de reacción se diluyó con 1 I de tolueno y se añadió hidróxido sódico 1 N durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite que solidificó después de un periodo de reposo. La recristalización en una mezcla de 2 1 1 :1 de IPE/Heptanos dio 101 g (89%) de producto. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,15 (m, 10H), 1 ,31 (s, 4H). 13C RMN (400 MHz, CD3OD) d 135,1 , 128,8, 128,7, 128,5, 118,0, 54,6. C, H, N Calculado (encontrado) 81 ,05. (80,71), 6,35 (6,52), 12,60 (12,65) Etapa B: N,N-d¡bencil-1 H-tetrazol-5-amina El producto de la etapa A (50 g) se disolvió en 500 ml de tolueno y se añadieron gota a gota 150 ml de trietilamina y trimetil silil amina (60 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que la reacción se completó, según se determinó mediante análisis por HPLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 500 ml de hidróxido sódico 1 M y 500 ml de cloruro de metileno. La solución bifásica se agitó durante 1 hora y las capas se separaron. La capa orgánica inferjor se concentró y se disolvió de nuevo en acetato de etilo. Después, la capa de acetato de etilo se trató con 200 ml de ácido cítrico al 10% y se agitó durante 30-60 minutos. Las capas se separaron y la capa del producto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se cristalizó en IPE para dar 46 g, (77%) de producto. H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,38-7,24 (m, 10H), 4,60 (s, 4H). 13C R N (400 MHz, CDCI3) d 159,2, 136,3, 129,1 , 128,4, 55,0. C, H, N Calculado (encontrado) 67,90 (67,73), 5,70 (5,53), 26,40 (26,01 ) Etapa C: N,N-dibencil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina El producto de la Etapa B (25 g) se disolvió en 250 mi de 2-metil THF y 25 mi de DMF. A esto se le añadieron carbonato sódico (40 g) y sulfato de dimetilo (18 mi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 45°C y se mantuvo a esta temperatura hasta que se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por HPLC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 250 mi de cloruro de amonio al 5% y la solución bifásica se dejó en agitación durante al menos 30 minutos. Después, las capas se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. El análisis por HPLC (26 g) del aceite mostró una mezcla 9:1 de regioisómeros 2-metilo a 1 -metilo. Los dos isómeros se separaron por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 9:1 de Hexano/EtOAc, para proporcionar 21 ,2 g (77%) del derivado de 2-metilo deseado, N,N-dibencil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina. H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,61 (s, 4H). 3C RMN (400 MHz, CDCI3) d 159,2, 136,3, 129,1 , 128,4, 55,0. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,63 (s, 4H), 4,15 (s, 3H) 13C RMN (400 MHz, CDCI3) d 170, 137,6, 128,7, 128,2, 127,6, 51 ,3, 39,6 y 1 ,6 g (10%) del derivado de 1-metilo N,N-Dibencil-1-metil-1 H-tetrazol-5-amina. La recristalización por evaporación lenta del éter dietílico proporcionó cristales de buena calidad según mostró el análisis de rayos X. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,47 (s, 4H), 3,74 (s 3H) 3C RMN (400 MHz, CDCI3) d 159,2, 136,3, 129,1 , 128,4, 55,0 Etapa D: 2-metil-2H-tetrazol-5-amina A un reactor de acero inoxidable limpio se le añadieron hidróxido de paladio (1 g), 10 g de N,N-dibencil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina de la Etapa C (10 g) y etanol (100 mi). La reacción se cargó con hidrógeno y se calentó a 50°C y la presión se mantuvo a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 horas. Cuando cesó la captación de hidrógeno, la reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se retiró por filtración. La capa se lavó con 25 mi de etanol, se combinó con el filtrado y se concentró para obtener un sólido blanquecino y para dar 2,7 g (73%) de producto. Se preparó una muestra analítica por recristalización en isopropanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5,94 (s 2H), 4,03 (s 3H) 13C RMN (400 MHz, DMSO-d6 5167,8, 40,52, C, H, N Calculado (encontrado) 68,79 (68,54), 6,13 (6,41 ), 25,07 (24,83) Como alternativa, empleando una mezcla de regioisómeros: a un reactor de acero inoxidable limpio se le añadieron hidróxido de paladio (1 ,4 g), 14 g de una mezcla 9: 1 de N,N-dibencil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina y N,N-Dibencil-1-metil-1 H-tetrazol-5-amina de la Etapa C y etanol (140 mi). La reacción se cargó con hidrógeno y se calentó a 50°C y la presión se mantuvo a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 16 horas. Cuando cesó la captación de hidrógeno, la reacción se purgó con nitrógeno y el catalizador se retiró por filtración. La capa se lavó con 50 mi de etanol, se combinó con el filtrado y se concentró para obtener un sólido blanquecino y para dar 5,1 g (mezcla cuantitativa de 1-metil-2H-tetrazol-5-amina y 2-metil-2H-tetrazol-5-amina). La mezcla de reacción bruta se recogió en cloruro de metileno y el isómero indeseado se retiró por filtración. La capa de cloruro de metileno se desplazó con isopropanol para dar 3,8 g del producto deseado. A lo largo de esta solicitud se han citado diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan en su totalidad como referencia en esta solicitud para todos los propósitos. Será evidente para un especialista en la materia que se pueden hacer diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los especialistas en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en la presente memoria. Se desea que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren sólo como ejemplares, indicándose el alcance y espíritu verdadero de la invención por las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto; en el que A es -COC^Cí-C^alquilo, ciano, -CHO, -CONH2, -COalquilo (C,-C4) o Q, donde Q es un anillo totalmente saturado, parcialmente ¡nsaturado o totalmente insaturado, de cinco o seis miembros, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula I, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente mono- o disustituido con oxo, ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente ¡nsaturado o totalmente ¡nsaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (Ci-C6), (alquilo (C^Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxi (C^Ce) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), o (alquiltio (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con ciano, oxo, alcoxicarbonilo (Ct-Ce) o (alquilo (?!-06) opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo, uno a cinco grupos flúor o amino, y dicha cadena o anillo está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con un grupo V, donde V es un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de tres a seis miembros, que contiene de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C C6), (alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), (alcoxi (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo) o (alquiltio (C-i-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo); B es -OR 7 o -S(0)nR18 X es C o N, donde si X es N, R4 está ausente; Y es -CR11R12; cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, nitro, (alquilo (C,-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi (CrC6), uno o dos grupos amino, ciano, oxo, o carboxi), (alcoxi (<-VC6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano), o (alquiltio (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano), o R1 y R2 o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 5 a 7 miembros, donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente con un átomo de oxígeno, donde los átomos de oxígeno no están conectados entre sí, donde dicho anillo está opcionalmente mono-, di-, tri- o tetra-sustituido con halo, y opcionalmente mono- o di-sustituido con hidroxi, amino, nitro, ciano, oxo, carboxi, (alquilo ((_ ?6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos alcoxi (Ci-Ce), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo, o carboxi) o (alcoxi (C CG) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxilo, o ciano); cada uno de R8, R9, R 0, R13 y R14 es independientemente hidrógeno, arilo o (alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo); cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, una cadena totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, mono- o bicíclico, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, donde dicho anillo es opcionalmente bicíclico, y donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R19, y donde R11 y R12 no están unidos al carbono de Y en un heteroátomo, y donde R11 y R12 no son los dos hidrógeno, o R11 y R12 se toman juntos para formar un anillo mono- o bicíclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 8 miembros, que tiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R19; cada uno de R17 y R18 es independientemente -alquil (C1-C6)-NR8R9, -alquil (Co-C6)-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C CeJ-NR^-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (?,-?ß)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-R14, -alquil (C,-C6)-NR13-alquil (Co-C6)-S02-Ri0, -alquil (C-Q -O-CO-NR8R9, -alquenil (C2-C6)-CO-0-R10, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (d-CeJ-O-arilo, -alquil (CVCeJ-O-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-cicloalquenilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (( ?6), o -CO-alquilo donde cada uno de dichos grupos R17 y R18 arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo y alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidrqxi, uno a tres grupos alquilo (CVC6), uno a tres grupos haloalquilo (Ci-C6), uno a tres grupos alcoxi (C Ce), uno a tres grupos haloalcoxi (C C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi, con la excepción de que R17 no es arilo o heteroarilo; cada R19 es independientemente -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-NR 3-alquil (C0-C6)-CO-R14, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-SO2-R10, -alquil (C0-C6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil (Cr C6)-CO-0-R1°, -alquenil (C2-C6)-CO-0-R1°, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -O-alquil (C0-C6)-arilo, -O-alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-O-arilo, -alquil (C0-C6)-O-heteroarilo, - alquil (C0-C6)-heterociclo, -O-alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-cicloalquenilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (C^C6), cicloalquilo (C3-C6), hidroxi, alcoxi (CrC6), alquiltio (CVC), nitro, ciano, oxo, o -CO-alquilo (CrC6), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (Ci-C6), uno a tres grupos haloalquilo (Ci-C6), uno a tres grupos alcoxi (CrC6), uno a tres grupos haloalcoxi (C C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi; y n es O, 1 ó 2.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: A es -COOalquilo (C,-C4), -COalquilo (C C4) o Q, donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente insaturado, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula I, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido con ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente ¡nsaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (Ci-C6) o (alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-o disustituido con alcoxicarbonilo (C Q) o (alquilo (?,-?ß) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo; cada uno de R1 y R6 es hidrógeno; R4 está ausente o es hidrógeno; R1 es una cadena totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o un anillo mono- o bicíclico, totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, donde dicho anillo es opcionalmente bicíclico, y donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena . o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R19, y donde R1 y R 2 no están unidos al carbono de Y en un heteroátomo, y donde R1 y R12 no son los dos hidrógeno; R12 es hidrógeno; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es independientemente hidrógeno, ciano, (alquilo (( ?6) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor) o (alcoxi (C Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve átomos de flúor).
3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es C; y cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano o CF3.
4. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R11 es un anillo totalmente saturado de 6 miembros opcionalmente mono- o di-sustituido con R19 y R19 es -alquil (Co-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo ((- ?6), hidroxi, alcoxi (C Ce), nitro, ciano, oxo, o -CO-alquilo(CrC6), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (Ci-C6), uno a tres grupos haloalquilo (d-C6), uno a tres grupos alcoxi (Ci-C6), uno a tres grupos haloalcoxi (Ci-C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi.
5. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: A es -COO(C1-C4)alquilo, -CCKCpC alquilo o Q, donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente insaturado, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula 1, puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido con ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (Ci-C6) o (alcoxi (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-o disustituido con alcoxicarbonilo (<- ?6) o (alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo; X es C; cada uno de R', R2, R3, R5, R6 y R7es hidrógeno, metilo, ciano o CF3 . R4 está ausente o es hidrógeno; R11 es un anillo totalmente saturado de 6 miembros opcionalmente mono- o di-sustituido con R'9 y R19 es -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), nitro, ciano, oxo, o -CO-alquilo (Ci-C6), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (C Ce), uno a tres grupos haloalquilo (Ci-C6), uno a tres grupos alcoxi (Ci-C6), uno a tres grupos haloalcoxi uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo, o carboxi; y R12 es una cadena totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, o un anillo mono- o bicíclico, totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, donde dicho anillo es opcionalmente bicíciico, y donde cada átomo de carbono de dicho anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri- 19 sustituido con R , donde R11 y R12 no están unidos al carbono de Y en un heteroátomo, y donde R11 y R12 no son los dos hidrógeno.
6. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que: A es -COOalquilo ( VC), -COalquilo (C C4) o Q, donde Q es un anillo de cinco o seis miembros, totalmente insaturado, donde cada átomo del anillo, excepto para el átomo conectado al N de Fórmula 1 , puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde cada átomo del anillo puede estar opcionalmente sustituido con ciano, una cadena lineal o ramificada, totalmente saturada, parcialmente insaturada o totalmente insaturada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo totalmente saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, donde cada átomo de carbono de dicha cadena o de dicho . anillo se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dicho átomo de carbono de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo (C Ce) o (alcoxi opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), y dicho átomo de nitrógeno de dicha cadena o de dicho anillo está opcionalmente mono-o disustituido con alcoxicarbonilo (C C6) o (alquilo ( Ce) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo), estando dicho átomo de azufre de dicha cadena o de dicho anillo sustituido con uno o dos grupos oxo; X es C; cada uno de R1, R2, R3, R5, R6 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano o CF3 R4 está ausente o es hidrógeno; y R1 y R12 se toman juntos para formar un anillo monocíclico, totalmente saturado o parcialmente insaturado, de 6 ó 7 miembros, donde el anillo está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con R19 y R19 es -alquil (C0-C6)-ar¡lo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (C^-Ce), hidroxi, alcoxi (C^Ce), nitro, ciano, oxo, o -CO-alquilo (C Ce), donde cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo (Ci-C6), uno a tres grupos haloalquilo (Ct-Ce), uno a tres grupos alcoxi (Ci-Ce), uno a tres grupos haloalcoxi (Ci-C6), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi.
7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 4, 5 ó 6, en el que X es C; cada uno de R1 , R4 y R6 es hidrógeno; cada uno de R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno, metilo, ciano o CF3; y A es -COOCH2CH3, -COOCH3, -COOH2CH3, -COCH3, o Q, donde Q es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo, y donde Q está opcionalmente sustituido con halo, (alquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o uno a nueve grupos halo), hidroxi, (alcoxi (C Ce) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo o uno a nueve grupos halo), amino, amido, oxo, ciano, carboxi, o (alquiloxicarbonilo (C^-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo).
8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Q es donde cada R° es independientemente hidrógeno, halo, (alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo), hidroxi, (alcoxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo), ciano, carboxi, o (alquiloxicarbonilo (Cr-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo, uno o dos grupos hidroxilo y uno a nueve grupos halo).
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Q es y R° es hidrógeno, alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo, o alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a nueve grupos halo o uno o dos grupos hidroxilo.
10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que B es -OR17 y R17 es -alquil (C CeJ-arilo, -alquil (C C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), alquilo (C Ce), donde cada uno de dichos sustituyentes arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo y alquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno a nueve grupos halo, uno o dos grupos hidroxi, uno a tres grupos alquilo uno a tres grupos haloalquilo (CV C6), uno a tres grupos alcoxi uno a tres grupos haloalcoxi (?,-?ß), uno o dos grupos amino, uno o dos grupos nitro, ciano, oxo o carboxi.
11.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(c¡clohexil-metoxi-metil)-5-trifiuoromet¡l-bencil]- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina; (S)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohexil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]- (2-metil-2 H-tetrazol-5-il)-am ina; (3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-{2-[metoxi-(1-metil-piperidin-4-il)-metil]-5-trifluorometil- benc¡l}-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-bencilH2-[metoxi-(1-met¡l-piper¡din-4-il)-met¡l]-5-tr¡fluoromet¡l-bencil}-(2-jnet¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (S)-(3,5-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-(2-[metox¡-(1-metil-piper¡din-4-¡l)-met¡l]-5-tr¡fluorometil-benc¡l)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (3,5-b¡s-trifluoromet¡l-benc¡l)-[2-(1-metox¡-propil)-5-trifluoromet¡l-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (R)-(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-[2-(1-metoxi-prop¡l)-5-trifluorometil-bencil]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (S)-(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-benc¡l)-[2-(1-metox¡-propil)-5-tr¡fluorometil-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; [2-(1-benc¡lox¡-prop¡l)-5-trifluoromet¡l-benc¡l]-(3,5-b¡s-trifIuoromet¡l-benc¡l)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-[2-(1-benc¡lox¡-prop¡l)-5-tr¡fluorometil-bencil]-(3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (S)-[2-(1-bencilox¡-propil)-5-trifluoromet¡l-bencil]-(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-bencil)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-[2-(c¡cloprop¡l-metox¡-metil)-5-trifluoromet¡l-bencil]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(cidGpropil-metoxi-metil)-5-trifluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (S)-(3,5-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-[2-(cicloprop¡l-metox¡-met¡l)-5-trifluoromet¡l-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (3,5-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-[2-(metoxi-fen¡l-met¡l)-5-trifluorometil-bencil]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (R)-(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-[2-(metox¡-fen¡l-met¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (S)-(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-[2-(metox¡-fenil-met¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2- metil-2H-tetrazol-5-il)-amina; (3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-bencil)-[2-(1-metox¡-2-fenil-etil)-5-tr¡fluorométil-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (R)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(1-metoxi-2-fen¡l-et¡l)-5-tr¡fIuorometil-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡na; (S)-(3>5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-[2-(1-metox¡-2-fen¡l-et¡l)-5 trifluoromet¡l-bencil]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (3,5-bis-tr¡fluorometil-benc¡l)-[2-(c¡clohex¡l-etox¡-met¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-(3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-benc¡l)-[2-(c¡clohex¡l-etox¡-met¡l)-5-trifluoromet¡l-benc¡l]-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡na; (S)-(3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-[2-(ciclohex¡l-etox¡-metil)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina; (3,5-b¡s-tr¡fluorometil-bencil)-[2-(c¡cloprop¡l-etoxi-met¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (R)-(3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-bencil)-[2-(c¡cloprop¡l-etox¡-met¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-benc¡l]-(2-metil-2 H-tetrazol-5-il )-a mi n a ; (S)-(3,5-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-[2-(c¡cloprop¡l-etox¡-met¡l)-5-tr¡fluorometil-bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; N-(2-(1-metoxic¡clohept¡l)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)benc¡l)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na; (R)-N-(2-(1-metox¡c¡cloheptil)-5-(tr¡fluorometil)benc¡l)-N-(3,5-b¡s(tr¡fluorometil)bencil)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-amina; (S)-N-(2-(1-metoxiciclohept¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencil)-N-(3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-amina; N-(2-(1-ciclohexil-1-metoxietil)-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-N-(3,5-b¡s(trifluorometíl)bencil)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na; (R)-N-(2-(1-ciclohexil-1-metoxietil)-5-(tnfluorometil)bencil)-N-(3,5- b¡s(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na; (S)-N-(2-(1-c¡clohexil-1-metox¡etil)-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(tr¡fluorometil)benc¡l)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; (3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-{2-[metox¡-(tetrahidro^ bencil}-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (R)-(3,5-b¡s-trifluQromet¡l-benc¡l)-{2-fmetoxi-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-metil]-5-trifluorometil-benc¡l}-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-amina; (S)-(3,5-b¡s-trifluorometil-benc¡l)-{2-[metox¡-(tetrah¡dro-piran-4-¡l)-rnetil]-5-trifluorometil-benc¡l}-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)-am¡na; (3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-[2-(1-metox¡-prop¡l}-5-tr¡fluorometil-benc¡l]-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amina; (R)-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-[2-(1-metox¡-prop¡ ^^ 2H-tetrazol-5-il)-amina; y (S)-(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-bencil)-[2-(1-metox¡-prop¡l)-5-trifluorometil-bencil]-(2-met¡l-2 H-tetrazol-5-il)-am¡na; o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto.
12. - Un método para tratar aterosclerosis, arteriopatia coronaria, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar o infarto de miocardio en un mamífero, administrando a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad adecuada para tratar aterosclerosis, arteriopatia coronaria, cardiopatía coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar o infarto de miocardio de un compuesto de la reivindicación 1 u 11 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
13. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 u 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. - Una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, donde dicho primer compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 u 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, donde dicho segundo compuesto es un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un modulador de PPAR, un inhibidor de la recaptación de ácidos biliares, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una combinación de niacina y lovastatina, una combinación de niacina y simvastatina, una combinación de niacina y atorvastatina, una combinación de amlodipina y atorvastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un complejante de ácidos biliares; y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.
15. - Una composición de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un modulador de PPAR o niacina.
16. - Una composición de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el segundo compuesto es fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
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