MX2008010325A - Derivados de benzoil-piperidina como moduladores de 5ht2/d3 - Google Patents

Abstract

La presente invención estárelacionada con los compuestos de la fórmula general (I) como moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3útiles contra los trastornos del SNC, en donde A, R1, R2, n, p, q y r son como se han definido en la especificación. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZOIL-PIPERIDINA COMO MODULADORES DE 5HT2/D3 DESCRIPCION DE LA INVENCION En particular, la presente invención esta relacionada con compuestos con la fórmula general en donde: A es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-6, o alcoxi de Ci_6; n es 1, 2, 3 ó 4; P es 1 , 2 , 3 ó 4 ; q es 0 ó 1 ; r es 0, 1, 2 ó 3; R1 es alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 sustituido con arilo, o es alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi , Ref. 195325 alquilo de Ci_6 , haloalquilo de Ci-6, -C0 (0) -alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Ci-6 / heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, y fenoxi , o es alcoxi de Ci-6, o es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci-6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en donde Ra se selecciona de: halo, ciano, oxo, hidroxi , halobencensulfonilo, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en : heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, y arilo que está opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, haloalcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, ariloxi , -NH (CO) -alquilo de Ci_6, -O (CO) -alquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci_6, arilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo de Ci_6 u oxo, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6 u oxo, y di (alquil de Ci_6) amino; R2 es H, OH, alquilo de Ci_6 o halo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son moduladores duales de los receptores 5-HT2A de la serotonina y D3 de la dopamina. Los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina ( 5-hidroxitriptamina ; 5-HT) y se cree que son efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, asi como otras enfermedades como la depresión y ansiedad, dependencia de fármacos, demencias y deterioro de la memoria.

Los trastornos psicóticos engloban una serie de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y otras psicosis que involucran paranoia y delirios. En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos, (es decir, delirios y alucinaciones), y síntomas negativos, (es decir, anhedonia, fluidez y productividad restringidas de pensamiento y del habla) . Además, actualmente se reconoce que los deterioros cognitivos son la tercera categoría diagnóstica principal de la esquizofrenia, que se caracteriza por una pérdida de la memoria operativa así como otros déficits. Otros síntomas incluyen la agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S. M., (2000) Essential Psychopharma-cology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, UK) . Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas diagnósticos como el DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4a edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10a edición) . Las medicaciones que actualmente se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen los antipsicóticos típicos (preferentemente D2/D3) y, más recientemente, los atípicos, que muestran polifarmacología al interaccionar con múltiples receptores (por ejemplo, DX, D2, D3, D4, 5-HTiA, 5-HT2A, 5-HT2C, Hi, Mi, M2, M4, etc.; Roth, B. L. y otros, (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia . Nat. Rev. Drug Discov., 3, 353-359). Estos antipsicóticos, aunque tienen un éxito relativo (algunos pacientes muestran resistencia al tratamiento) en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, los déficits cognitivos y la depresión y ansiedad asociadas, todos ellos resultantes en una reducción de la calidad de vida del paciente y en problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. y otros, Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effect iveness (CATIE) Invest igators . , (2005), Effect iveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia . N. Engl. J. Med. , 353, 1209-1223) . Además, la aceptación del paciente está comprometida por los efectos secundarios prevalentes como el aumento de peso, síntomas extrapiramidales (EPS, por sus siglas en inglés) y efectos cardiovasculares (Lieberman, J. A. y otros, Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators . , (2005), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N . Engl. J. Med., 353, 1209-1223) . En la presente invención, se describen compuestos con elevada afinidad y una mayor selectividad por los receptores D3 y 5-HT2A y se proponen como tratamiento para las psicosis y otras enfermedades, con menos efectos secundarios asociados. La dopamina, un neurotransmisor de catecolamina principal, está involucrada en la regulación de una serie de funciones que incluyen la emoción, conocimiento, funciones motoras y refuerzo positivo (Purves, D. y otros, (2004), Neuroscience . Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts ) . Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) y, en humanos, se han identificado cinco receptores diferentes de la dopamina D1-D5, de los que los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G Gai (Missale, C. y otros, (1998), Dopamine receptors : from structure to function. Physiol. Rev. , 78, 189-225) . El receptor de dopamina D3 se expresa principalmente en el núcleo acumbente (Gurevich, E. V., Joyce, J. N., (1999), Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychophar-macology, 20, 60-80), y se ha propuesto que modula la ruta mesolimbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área del tegumento abdominal, hipocampo y amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia el córtice prefrontal y cingulado, así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante en el comportamiento emocional y por lo tanto, se ha propuesto que los antagonistas del receptor D3 modulan los síntomas psicóticos como las alucinaciones, delirios y deterioro del pensamiento (Joyce, J. N. y Millan, M. J. , (2005) , Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol . 10, N° 13, 917-25), ya que estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal . estriado modulado por los D2 (asociado con la inducción de EPS) . Además, se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos que no han recibido tratamiento con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. y otros, (1997), esolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia . A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry, 54, 225-232) y de la liberación de dopamina (Laruelle, ., (2000), Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presentado en el Workshop Schizophr. : Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago) , lo que indica que las anomalías de la homeostasis de la dopamina tienen un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos. El neurotransmisor de serotonina está implicado en diferentes estados psiquiátricos, lo que incluye la esquizofrenia (Kandel, E. R. y otros. (Eds. 2000) Principies of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalqu, CT) . La participación de la serotonina en los trastornos psicóticos se ha sugerido en múltiples estudios que incluyen el tratamiento en humanos con el fármaco psicotrópico de ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina) que puede inducir síntomas tipo esquizofrenia como las alucinaciones (Leikin, J. B. y otros, (1989) , Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., 4, 324-350). Además, en pacientes esquizofrénicos se ha detectado una distribución cerebral alterada de los receptores de serotonina, así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P. J. , (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics . Focus on dopamine (Dl, D3, D4 ) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl . , 38, 12-22) . En mamíferos, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a través de una familia de 14 GPCR 5-HT (Barnes, N. M . , Sharp, T., (1999), A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology , 38, 1083-1152) . El receptor 5-HT2A se expresa principalmente en el córtice prefrontal y con niveles inferiores en los ganglios básales y el hipocampo en el cerebro humano (Pompeiano, M. y otros, (1994), Distribution of the serotonine 5-HT2 receptor family mRNAs : comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res., 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M., (1987), Serotonine receptors in the human brain-IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience , 21, 123-139), y está acoplado predominantemente a la proteína G Gaq (Roth, B. L. y otros, (1998), 5-Hydroxy-tryptamine2-family receptors ( 5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytrypta-mine2B, 5-hydroxytryptamine2C ) : en donde la estructura cumple con su función. Pharmacol. Ther., 79, 231-257) . Estudios de ligamiento genético de un polimorfismo de 5-HT2¾ con la esquizofrenia (Spurlock, G. y otros, (1998), A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter, Mol. Psychiatry, 3, 42-49), así como la respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M. J. y otros, (2000), Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet, 355, 1615-1616) , también sugieren un papel del receptor 5-HT2¾ en el tratamiento y la patología de la psicosis. Además, la neurotransmisión dopaminérgica parece estar bajo la regulación aferente del receptor 5-HT2A (Porras, G. y otros, 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine reléase induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum.

Neuropsychopharmacology, 26, 311-324 - 2002). Se ha propuesto que los antagonistas totales del receptor 5-HT2A son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con la disfunción de los sistemas dopaminérgicos . También se ha reconocido el antagonismo del receptor 5-HT2A como beneficioso en el tratamiento de la psicosis (revisado en de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106-112) y además, es una de las características que definen los llamados fármacos antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por una afinidad relativamente elevada por el receptor 5-HT2A respecto del D2 (Meltzer, H. Y. y otros, (1989), Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi valúes. J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 238-246) . Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina, y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran paranoia y delirios (Reavill-C, y otros, (2000), Pharmacological actions of a novel, high-affinity , and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. , (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychot ics . Focus on dopamine (DI, D3, D ) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl . , 38, 12-22; de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J. , (2005), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agentes. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, N° 13, págs. 917-25) ; dependencia, abuso y abandono de drogas (Vorel, S. R. y otros, (2002) , Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci . , 22, 9595-9603; Campos, A. C. y otros, (2003), The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicot ine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, y otros, (2003), Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); ansiedad y depresión (Reavill-C y otros, (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. y otros, (2002), In vivo effects of the selective dopa-mine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci . , 894.6). Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición ácida con ácidos, como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato y metansulfonato . Las sales de clorhidrato son preferibles. También forman parte de la presente invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I y sus sales. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por ejemplo, racematos, diaestereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diaestereoisómeros, racematos diaestereoisoméricos o mezclas de racematos diaestereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral) . La invención engloba todas estas formas. Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención, pueden modificarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de revertir al compuesto parental in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención . "Arilo" representa un grupo carbocíclico aromático que consiste en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en donde al menos un anillo es aromático en su naturaleza. El grupo arilo preferible es fenilo o naftilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos siguientes . "Ariloxi" denota un grupo arilo como se ha definido aquí con anterioridad y el grupo arilo está conectado a través de un átomo de oxígeno. Un ejemplo de ariloxi es fenoxi . "Alquilo de Ci-6" denota un grupo de una cadena de carbono sencilla o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación . "Di (alquil de Ciclamino" denota un átomo de nitrógeno sustituido con dos grupos alquilo de Ci_6 como se han definido anteriormente. Ejemplos de di (alquil de Ci_6) amino son dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. "Haloalquilo de Ci-6" denota un grupo alquilo de Ci_ 6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo de Ci_6 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido con uno o más átomo (s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalquilos de C1-7 preferibles son difluoro- o trifluoro-metilo o etilo. "Alquilsulfonilo de Ci-6" denota un grupo sulfonilo (SO2) que está sustituido con un grupo alquilo de C1-6 como se han definido anteriormente. "Halobencensulfonilo" denota un grupo con la siguiente fórmula: "Alcoxi de ??.?" denota un grupo en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente y el grupo alquilo está conectado a través de un átomo de oxigeno. "Haloalcoxi de Ci_6" denota un grupo alcoxi de Ci-6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halógenos. Ejemplos de haloalcoxi de Ci-6 incluyen pero no se limitan a metoxi o etoxi, sustituido con uno o más átomo (s) de Cl, F, Br o I, asi como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalcoxi de Ci_7 preferibles son el difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi. "Halo" o "Halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo . "Cicloalquilo de C3-10" denota una porción saturada monovalente, que consiste en uno, dos o tres anillos de carbono con entre 3 y 10 átomos de carbono como miembros del anillo, e incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los grupos poliespiro como biciclo [2.2.2 ] octanilo, biciclo [ 2.2.1 ] -heptanilo, biciclo [ 3.2.1 ] octanilo o adamantanilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. "Heteroarilo de 5 a 10 miembros" significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 10 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático y que contiene además uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, 0, o S, y en donde los átomos restantes en el anillo son C. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, -NHC00C (CH3) 3 o bencilo sustituido con halógeno, o en la parte no aromática del anillo cíclico también por oxo, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, isoindolilo opcionalmente sustituido, 2 , 3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, benzo [ 1.3 ] -dioxolilo opcionalmente sustituido, benzo [ 1.2 , 3 ] -tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo [b] tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-t ioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno [2, 3-c] piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-imidazo [ 4 , 5 , b] piridinilo opcionalmente sustituido, ftalazinilo opcionalmente sustituido, 2 , 3-dihidro-benzo- [ 1 , ] dioxinilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente aquí. Los heteroarilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heteroarilos de 5 ó 6 miembros. "Heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" significa una porción saturada monovalente, que consiste en uno, dos o tres anillos, que incorporan uno, dos, o tres heteroátomos (elegidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre) . El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o carbonilamino, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, cromanilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-t iomorfolino, 1 , 1-dioxo-tio-morfolino, 1 , -diazepan, 1 , 4-oxazepan, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los heterocicloalquilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros. "Uno o más" denota aquí, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, preferiblemente 1, 2, 3, 4 ó 5, y más preferiblemente 1, 2 ó 3. "Oxo" denota un grupo =0. "Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que incluye aquello que es aceptable para su uso farmacéutico veterinario así como humano . "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se han definido aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen las sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares. También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (la) : en donde A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I) . Preferiblemente los compuestos de fórmula (la) son los compuestos en donde: A es arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros (por ejemplo tiofenilo) opcionalmente sustituido por de uno a cinco sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo (por ejemplo F o Cl) o alcoxi de Ci_ 6 (por ejemplo OMe) ; R1 es alquinilo de C2- 6 sustituido con arilo (por ejemplo etinilfenilo ) , o es alquilo de Ci_ 6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi , -C0 (O) -Alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C1- 6 opcionalmente sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Cl- 6 / heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1- 6 , y fenoxilo, o es alcoxi de Ci-6, o es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en uno, dos o tres alquilo de C1- 6 , hidroxi, alcoxi de C1- 6 , oxo, haloalquilo de Ci-6 y halo, o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en uno, dos o tres fenilo, fenoxi y alquilo de Cis, o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en: ciano, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, halo, haloalquilo de Ci_6, haloalcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_s opcionalmente sustituido con un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con un alquilo de Cx-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo o alquilo de Ci_6, -NH (CO) -Alquilo de Ci_6, halobencensulfonilo, fenilo y di (alquil de Ci-6) amino; o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido con arilo, que está sustituido con halo, alcoxi de Ci-6, oxo, haloalcoxi de Ci-6, alquilsulfonilo de Ci_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, y arilo, o es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci-6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6 R2 es H, OH, alquilo de Ci-6 o halo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3-carboxilico ; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-cloro-2-metil-quinolin-3-carboxilico ; trans (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido 5-cloro-l- ( 3, 4-dicloro-bencil) -6-oxo-l .6-dihidro-piridin-3-carboxí lico; N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -et il } -ciclohexil ) -6-metil-nicot inamida ; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido [ 1 , 8 ] -naftiridin-4-carboxilico; (trans-4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxilico ; (trans-4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-trifluorometoxi-lH-indol-2-carboxilico; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxilico ; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tiofen-2-carboxílico ; trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-carboxilico; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-t iofen-2-carboxí lico; 6-fluoro-N-trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -nicotinamida; N-trans ( 4- { 2- [ 4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -ß-morfolin-4 -i 1 -nicotinamida ; (4- {2 - [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil ) -amida del ácido 3-metil-croman-3-carboxí lico ; (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil ) -amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxí lico; trans (4— {2— [4— ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido ß-morfolin-4 -il-piridazin-3-carboxilico; trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-morfolin-4 -il-pirazin-2-carboxilico; trans ( 4 - { 2 - [ 4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido benzo [ 1.3 ] dioxol-5-carboxilico ; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxilico; trans-N- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -2 -metoxi-isonicotinamida ; N-trans (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] -dioxin-2-carboxilico; trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -piridin-2-carboxilico ; trans ( 4- { 2- [ 4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxilico ; trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxílico; trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxílico ; trans- (4-{2- [4- ( 4-metoxi-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans-{4-[2- ( 4-benzoil-4-hidroxi-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxilico; trans-{4-[2- ( 4-benzoil-4-fluoro-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxilico; trans- (4-{2- [4- (3, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-l-carboxí lico; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilico ; trans ( 4 - { 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3, 4-dihidro-lH-isoquino-lin-2-carboxilico; trans - ( 4- { 2 - [4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -4-hidroxi-piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carbo-xí lico; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxilico; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxílico ; ( 4- {2- [4- (2, 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (R) -croman-3-carboxí lico; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (S) -croman-3-carboxilico; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -ß-morfolin-4 -il-nicotinamida ; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico ; trans- ( - { 2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxilico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxílico; (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxilico ; (4- {2- [4- (2-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico; (trans-4-{2- [4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxí lico; ( trans- 4- { 2- [ 4- ( 3-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxilico; y (trans-4-{2- [4- ( 5-cloro-t iofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido benzo [1.3] dioxol- 5-carboxilico . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci_6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: trans-1- ( 2 , 4 -dicloro-fenil ) -3- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoi 1 ) -piperidin-l-il ] -etil}-ciclohexil) -urea; trans-1- ( 4 -cloro- fenil ) -3-(4-{2-[4- ( 4 -fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -urea; trans-1- ( 4-etoxi-fenil) -3- ( 4- { 2- [ 4-fluoro- - (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilj-etil }-ciclohexil) -urea; trans-1- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-p-tolil-urea ; trans-1- (4 -cloro-fenil) -3- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -1-met i 1-urea ; trans-3- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -1 , 1-dimetil-urea ; trans-1- ( 4 -cloro-fenil ) -3- (4- {2- [4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -urea; trans-1- ( 4 -cloro-fenil) -3-(4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -urea ; y trans-1- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3- (4-etoxi-fenil) -urea. En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: 4-cloro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida ; 4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi ) -N-trans- (4-{2-[4 - ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-trifluorometil-benzamida ; N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4-il-benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -3- ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benza-mida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-pirrol-l-il-benzamida ; 4-etoxi-N-trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; 4-acetilamino-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -4- ( 3-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-pirazol-l-il) -benzamida; 4-ciano-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -4-pirazol-l-il-benzamida ; 2, 4-dicloro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; 4- ( 4 -cloro-bencenosulfonil ) -N-trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-trifluorometoxi-benzamida ; -trans-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4- (1, 1,2,2-tetrafluoro-etoxi) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-piridin-3-il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -4-piridin-4-il-benzamida; N-trans- ( - { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -pipe idin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -4 -piridin-2 -i 1 -benzamida ; N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -benzamida ; N-trans- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-ftala zin-1 -i 1 -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi- 4 -piridin-2- i 1-benzamida ; (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -amida del ácido bifenil-4-carboxilico; 2-fluoro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4-il-benzamida; 4- (3.3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il) -N-trans- (4-{2-[4 - ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; 4-ter-butoxi-N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; 4-dimetilamino-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -benzamida ; 4- (1, l-dioxo-6-tiomorfolin-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida ; 3-fluoro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4-morfolin-4 -il-benzamida ; N-trans-(4-{2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l -i 1 ) -benzamida ; N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 -tiomorfolin-4 -il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4 -piperidin-1 -il-benzamida ; N-trans- ( 4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -2-morfolin-4-il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -4-hidroxi-piperidin-l-il ] -etil}-ciclohexil) -3- ( 5-metil- [1,2,4]-oxadiazol-3-il ) -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- (2, -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil) - 4 -etoxi-benzamida; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil ) -3- ( 5-met il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida ; 4-cloro-N- (4-{2- [4- ( 2 , 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido bifenil-4-carboxí lico; N-(4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin- 4 -i 1 -benzamida ; 4-ciano-N-trans- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -benzamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -4 -pirrol-1 -il-benzamida; N-trans-(4-{2-[4-(3, -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil) -4-morfolin-4 -il-benzamida; N-trans- (4-{ 2- [4- ( 2 -cloro-4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin- 4 -il-benzamida; 4-cloro-N-trans- (4-{ 2- [4- ( 2 -cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4-il-benzamida; y N- (trans-4-{2- [4- ( -cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos: trans (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxílico; trans (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclohexancarboxílico; trans (4- {2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido adamantan-l-carboxilico ; 2-ciclopropil-N-trans- ( — { 2— [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; trans (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2-metil-ciclopropan-carboxílico; trans (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-metoxi-ciclohexan-carboxilico ; trans ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxilico; trans (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (1S, 4R) -biciclo [2.2.1] -heptan-2-carboxilico; trans ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ( IR, 4R) -7.7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] heptan-l-carboxilico; trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4 -trifluorometil-ciclohexancarboxilico; trans (4-{ 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-metil-ciclohexan-carboxilico; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-metil-ciclohexan-carboxilico ; trans (4- {2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-hidroxi-biciclo [ 2.2.2 ] -octan-2-carboxí lico; trans-(4-{2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropancarboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-cloro-ciclobutan-carboxilico; (trans-4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropan-carboxilico; trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans- ( - { 2- [ - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 2-difluoro-ciclo-propancarboxilico; ( 4- {2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclobutancarboxilico; trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxilico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 2-difluoro-ciclopropan-carboxilico; y trans- (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropan-carboxilico . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R es un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, por ejemplo los siguientes compuestos : trans- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4 -carboxilico; trans- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; trans- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-fenoxi-pirrolidin-1-carboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4 -carboxilico ; trans- (4- {2- [4-fluoro-4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; trans- (4-{2-[4-(2, -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ( S ) -tetrahidro-furan-3-carboxilico; (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ( R) -tetrahidro-furan-3-carbo-xí lico; trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico ; (4-{2-[4-(2, -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxí lico; trans- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico ; (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; y (trans-4-{2- [4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es alquilo de Ci- 6 opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi , alquilo de Ci-6, -C0 (O) -alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C1- 6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de C1- 6 , heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1- 6 , y fenoxilo, por ejemplo los siguientes compuestos: N-trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; 2- (4-cloro-fenil) -N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -isobutiramida ; 3-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ; 3, 3, 3-trifluoro-N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -propionamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida; 2, 2, 2-trifluoro-N- ( 4- { 2- [ 4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- ( 4 — { 2 — [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -butiramida; N-trans- ( - { 2- [ 4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) - 3-metoxi-butiramida ; N- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-fenoxi-propionamida ; N- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propionamida ; 2-benzo[d] isoxazol-3-il-N- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -acetamida; 2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -et il } -ciclohexil ) -acetamida; 2-benzo [1.3] dioxol-5-il-N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; acetato de trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperi-din-l-il ] -etil } -ciclohexilcarbamoil ) -metilo; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4-fluoro-4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- ( 4 — { 2 — [4-fluoro-4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida ; trans-N- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -4-metil-piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4 -di fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida ; N-trans- (4-{2-[4-(2, 4 -di fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -acetamida; N- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -et il } -ciclohexil ) -2-hidroxi-acetamida ; (R) -N-trans- (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-metoxi-propionamida; 2-benciloxi-N-trans- (4-{2- [4- ( 2 , 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (3, -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -butiramida ; 2-ciclopropil-N- (4-{2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{2-[4-(3, 4 -di fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -2- ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -acetamida; 2-benciloxi-N-trans- (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 2-cloro-4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -butiramida; N-trans- (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 2-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (2, 5-dicloro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-2-metil-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-{ trans-4- [2- (4-benzoil-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; N- (trans-4-{2- [4- ( 3-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N- ( trans-4- { 2- [ 4- ( 5-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida ; N- (trans-4- { 2- [ 4- ( 5-fluoro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -acetamida . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es alcoxi de Ci- 6 , por ejemplo los siguientes compuestos: trans- ( 4- { 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de metilo; y 4-etoxi-N-trans- (4- {2- [4-fluoro-4- ( -fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida . En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (la) son aquellos compuestos en donde R1 es alquenilo de C2- 6 o alquinilo de C2 - 6 sustituido con arilo, por ejemplo el siguiente compuesto: ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-fenil-propiónico . También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Ib) : en donde A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos : N-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-ilmetil ] -ciclobutilmetil } -3- ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida ; 2- (4-cloro-fenil) -N-{ trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil ] -ciclobutilmetil } -isobutiramida ; y 1- (4-cloro-fenil) -3-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil ] -ciclobutilmetil } -urea . También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Ic): en donde A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos : N-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida ; 2- (4-cloro-fenil) -N-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -isobutiramida; 4-cloro-N- { trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -benzamida; y 1- (4-cloro-fenil) -3-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -urea . También están englobados por los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (Id): en donde A, R1 y R2 son como se han definido aquí anteriormente para la fórmula (I), por ejemplo los siguientes compuestos : 4-etoxi-N-4- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -butil } -benzamida ; N- { - [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -butil } -3- (5-metil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida; {4 - [4 - (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -butil } -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; 1- (4-cloro-fenil) -3- {4- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperi-din-l-il ] -butil } -urea ; y 1- (4-etoxi-fenil) -3-{ 4- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperi-din-l-il ] -butil } -urea . Otro aspecto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) y (Id) para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos cognitivos y la adicción a fármacos . Otro aspecto de la presente invención es el proceso para la elaboración de los compuestos de fórmula (la) como se han definido anteriormente, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde A y R2 son como se han definido anteriormente , a) o con un ácido de fórmula III: HOOCR1 (III) en presencia de un reactivo de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' - tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de una · base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina ) para obtener un compuesto de fórmula (la) : en donde: R1 es alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 sustituido con arilo, o es alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi , alquilo de Ci-6, -C0 (0) -alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-i0, alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Ci_6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, y fenoxilo, o es alcoxi de Ci_6, o es cicloalquilo de C3-i0 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra , b) o con un isocianato o un intermediario reactivo como el carbamato de paranitrofenilo en un solvente adecuado como por ejemplo dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina ) para obtener un compuesto de fórmula (la): en donde R1 es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci-6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra; o es he t e r o c i c 1 oa 1 qui 1 o de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo carbonilo de (la) al cual está unido R1, opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo carbonilo de (la) al cual está unido R1, opcionalmente sustituido con uno o más Ra y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede realizarse mediante rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas. Las prácticas necesarias para realizar la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. Los sust i tuyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado que se les ha dado aquí con anterioridad a menos que se indique lo contrario . En más detalle, los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos que se proporcionan a continuación, mediante los métodos que se proporcionan en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas individuales de reacción son conocidas por el experto en la técnica. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos que se proporcionan a continuación, mediante métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica. En los siguientes esquemas, A, R1 y R2 son como se han descrito aquí con anterioridad.

Esquema de Reacción 1 Los derivados heteroarilo, ben z o i 1 -p iper i d i n - 1 - i 1 - 1 r an s - e t i 1 - c i c 1 ohex i 1 - ami da s o trans-1, 4- ciclohexiletilo de fórmula (la) pueden prepararse como se indica en el esquema de reacción 1, empezando con ácido 4-nitro-f enilacético que se hidrogenó utilizando níquel Raney como catalizador. La hidrogenación con níquel da lugar preferentemente al isómero trans deseado (de acuerdo con Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771) . La preparación del éster etílico de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la técnica y descritos en la literatura mencionada (por ejemplo mediante el tratamiento con etanol en presencia de un ácido como HC1) y la cristalización de la sal de HC1 resuelve la mezcla cis/trans y resulta en el aislamiento del cloruro de trans-amino éster puro B. La reacción con un grupo protector como el dicarbonato de ter-butilo en presencia de una base como la trietilamina y un catalizador como la dimetil aminopiridina , y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado como, por ejemplo el tolueno a -78°C da lugar al aldehido C, que puede utilizarse sin purificación en el siguiente paso. La aminación reductiva del aldehido C con una fenil o heteroaril p ipe r idi n- 4 - i 1 -metanona sustituida D, come r c i a lme nt e disponible o accesible mediante métodos descritos en las referencias, mediante métodos descritos en esta patente o mediante métodos conocidos en la técnica, en presencia de un solvente como diclorometano o 1,2-dicloretano y un agente reductor como triacetoxiborohidruro sódico resulta en el intermediario E. La eliminación del grupo protector Boc en condiciones ácidas, como con ácido t r i f 1 uo r oa cé t i co o ácido clorhídrico, en un solvente adecuado como por ejemplo THF, EtOAc o di c 1 o r orne t ano da lugar al intermediario t r an s -ami no c i c 1 ohex i 1 e t i 1 o F (generalmente la sal de TFA o clorhidrato) . El acoplamiento del intermediario amina F con ácidos carboxílicos ( comercialment e disponibles, accesibles mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la técnica) se ha descrito extensamente en la literatura (por ejemplo, Comprehens i ve Organic t r an s f o rma t i on s : A Guide to Functional Group Pr epa r a t i on s , 2a Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, NY . , 1999) y puede conseguirse mediante la utilización de reactivos de acoplamiento como, por ejemplo ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) o t et ra f luoroborat o de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' - 1 e t r ame t i 1 u r on i o (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimet ilf ormamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o di i s opr op i 1 e t i 1 ami na ) para dar lugar a los compuestos de fórmula (la) . En otros casos, también puede utilizarse un cloruro ácido en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o di i s opr op i 1 e t i 1 ami na ) en un solvente como diclorometano .

Esquema de Reacción 2 En otros Ejemplos, el intermediario F también puede reaccionar con un isocianato (si RC= H) o un intermediario reactivo (RC?H) como un cloruro ácido apropiado comercialmente disponible, un para-nit rocarbamato preparado mediante métodos conocidos en la técnica o utilizando trifosgeno en presencia de un solvente adecuado, como por ejemplo acetonitrilo o diclorometano , y de una base (por ejemplo trietilamina o di i s op r op i 1 e t i 1 ami na ) para obtener un compuesto de fórmula (la) como se describe en el esquema 2 anterior.

Esquema de Reacción 3 En algunos casos la fenil o heteroaril piperidin-4- il-metanona D puede acoplarse en un paso de aminación reductiva con un aldehido más elaborado I de acuerdo con el esquema de reacción 3. En algunos casos se utilizó la [4- (2- oxo-etil ) -ciclohexil ] -amida del ácido quinolin-4-carboxilico . La preparación de [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -amida del ácido quinolin-4-carboxílico I se describe en el esquema de reacción 2 a partir de ácido 4-nitro-fenilacético A que se ha hidrogenado, como ya se ha descrito en el esquema de reacción 1 utilizando níquel Raney, y preparando el cloruro del éster de trans-aminoet ilo B como se ha descrito también en el esquema de reacción 1. En este caso en lugar de realizar la reacción con un reactivo que establece un grupo protector como el dicarbonato de ter-butilo, la amina o clorhidrato de amina pueden hacerse reaccionar con cloruro de quinolin-4-carbonilo en presencia de una base como trietilamina en un solvente como diclorometano para obtener trans- { 4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil } -acetato de etilo. La hidrólisis de la función éster bajo condiciones ácidas o básicas, como con hidróxido de litio, en una mezcla de solventes como THF: agua resulta en el ácido correspondiente G. La preparación de intermediarios ácidos para conseguir reducciones es conocida en la técnica (por ejemplo, T. Fukuyama y otros, Synthesis, 2000, 8, 1121-1123) . En este caso la reacción del ácido con etiltiolato sódico preparado previamente a partir de etantiol y una base como el butil-litio en un solvente como dimetoxietano da lugar a trans-{4- [ (quinolin-4-carbonil ) -amino] -ciclohexil } -tioacetato de S-etilo (H) , que puede reducirse con paladio sobre carbón y trietilsilano en un solvente como la mezcla de acetona/cloruro de metileno (1:1), para obtener la [4-(2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -amida del ácido trans-quinolin-4-carboxilico deseado (I) , que puede utilizarse en una aminación reductiva utilizando un agente reductor como el triacetoxiborohidruro sódico en un solvente como el diclorometano, para obtener directamente ( 4- { 2- [ 4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclo-hexil ) -amida del ácido trans-quinolin-4-carboxilico (la) . Esquema de reacción 4 O Los compuestos con la fórmula general (Ic) en donde R1 es NRRc o diferente de NRbRc también pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 4. En este caso el intermediario N utilizado en la aminación reductiva con la fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona se prepara a partir de 2-formil-l-ciclopropancarboxilato de etilo (isómero trans al 88-90%) que puede reaccionar en una aminación BOC reductiva (descrita en la literatura, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 42, (2001), 5093-5094) mediante la formación de una a-amidoalquilsulfona K utilizando carbamato de ter-butilo y p-toluensulfinato sódico anhidro en solventes como metanol y agua. La a-amidoalquilsulfona K se cristaliza en un solvente como el n-heptano para obtener sólo el isómero trans. La reacción del intermediario -amidoalquilsulfona K con borohidruro sódico en un solvente como el tetrahidrofurano proporciona trans-2- (ter-butoxi-carbonilamino-metil ) -ciclopropancarboxilato de etilo L a través de la formación de una imina como intermediario. La reducción del éster etílico M con un agente reductor como el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado, como por ejemplo tolueno a -78 °C resulta en el aldehido M que puede utilizarse sin purificarse en el siguiente paso. La aminación reductiva del aldehido con una fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona sustituida D en presencia de un solvente como 1 , 2-diclorometano y un agente reductor como el triacetoxiborohidruro sódico da lugar al intermediario N. La eliminación del grupo protector Boc bajo condiciones ácidas, como en ácido trifluoroacét ico, en un solvente adecuado como, por ejemplo THF, resulta en un intermediario (normalmente como una sal) que, como en el esquema de reacción 1, puede acoplarse con ácidos carboxílicos utilizando un agente de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetra- metiluronio (TBTU) en un solvente adecuado, como por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano, en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina ) dando lugar a los compuestos de fórmula (Ic) en donde R1 no es NRbRc. En los casos en donde R1 es NRbR° el intermediario mencionado anteriormente puede reaccionar con un isocianato dando lugar a los correspondientes compuestos de fórmula (Ic) . Esquema de reacción 5 t.a .

Los compuestos con la fórmula general (Ib) en donde R1 es NRbRc y (Ib) en donde R1 no es NRbRc y que también pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5 a través de un paso de alquilación con un grupo saliente adecuado situado en la pareja de acoplamiento. Esta pareja de acoplamiento T (metansul f onato de trans-(ter-butoxicarbonil-amino-metil) ciclobutilmetilo) puede obtenerse a partir de trans-c i c 1 obu t andi ca rbox i 1 a t o de dimetilo comercialmente disponible O, que se reduce a t r an s - 2 -h i dr ox ime t i 1 -ciclobutancarboxilato de metilo P con la utilización de un agente reductor como el borohidruro sódico en un solvente como el metanol. La oxidación de la función alcohol de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la técnica y descritos en la literatura (por ejemplo bajo condiciones de Swern utilizando cloruro de oxalilo, dime t i 1 s u 1 f óx i do y trietilamina en un solvente como diclorometano ) da lugar al intermediario Q, que sigue el mismo paso de aminación BOC reductiva a través de la formación de un intermediario ?- amidoa 1 qu i 1 s u 1 fona ya descrito en el esquema de reacción 4. La reducción del éster etílico S al alcohol T con un agente reductor como el borohidruro sódico y la conversión del alcohol en un grupo saliente (por ejemplo, la conversión a un mesilato T mediante la reacción con cloruro de me t a n s u 1 f on i 1 o en presencia de una base como N,N- diisopropil-etilamina y en un solvente como diclorometano ) que reacciona en un paso de alquilación con una fenil o heteroaril piper idin-4-il- metanona sustituida D, en presencia de una base (por ejemplo, N, N-diisopropil-etilamina) y en condiciones de reflujo da lugar a intermediarios de estructura N. Los últimos dos pasos (eliminación del grupo Boc protector y formación de una amida o urea) son los mismos que los ya descritos en los esquemas 1, 2 y A. Esquema de reacción 6 puede aparecer como producto secundario Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4- il-metanona D en donde R2 es OH pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 6 y siguiendo un proceso también descrito parcialmente en la literatura (por ejemplo, la patente DE 25365103) . La introducción de un grupo bencilo utilizando bromuro de bencilo, en presencia de una base como triet ilamina , con o sin un catalizador como el yoduro sódico, en un solvente como el acet oni t r i lo , utilizando una temperatura como 80°C dan lugar al intermediario W. La introducción de bromuro en la posición alfa de la cetona de la ( 1 -ben c i 1 -p ipe r i di n -4-il ) - ( 4-f luoro-f enil ) -metanona puede conseguirse utilizando bromo bajo reflujo. El tratamiento de la alfa bromocetona X con metanolato sódico resulta en 6-bencil-2- (4-f luoro-f enil) -2-metoxi-l-oxa-6-aza-e spi r o [ 2.5 ] oc t ano (Y) , que puede hidrolizarse en un solvente como éter con un tratamiento de ácido clorhídrico para dar lugar a (l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il ) - ( 4-f luoro-f enil ) -metanona (Z) . La eliminación del grupo bencilo puede realizarse en condiciones de hidrogenación, utilizando paladio como catalizador en un solvente como el acetato de etilo y el metanol, para obtener la ( l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) - ( 4-fluoro-fenil ) -metanona deseada (intermediario D) . En el último paso de hidrogenación, también puede observarse la reducción de la cetona y puede formarse el compuesto diol como producto secundario .

Esquema de reacción 7 Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D en donde R2 es un átomo de flúor pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 7. La fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona puede protegerse en primer lugar con un grupo protector adecuado como un grupo ter-butoxicarbonilo que, tras la introducción del átomo de flúor, pueden eliminarse bajo condiciones conocidas para el experto en la técnica (por ejemplo el tratamiento con un ácido como el trifluoroacético en un solvente adecuado como diclorometano ) . La introducción de flúor puede realizarse mediante la desprotonacion del carbono correspondiente en la posición alfa de la cetona mediante el tratamiento con una base en un solvente adecuando bajo condiciones anhidras (por ejemplo ter-butóxido de potasio/t-butanol en DMF) en presencia de un agente fluorante como N-fluoro-bencensulfonimida a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente para obtener tras los pasos una aril-(4 fluoro-piperidin-4-il ) -metanona o heteroaril- ( 4 -fluoro piperidin-4-il) -metanona D. Esquema de reacción 8 Los intermediarios fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona D en donde R2 es metilo u otros grupos alquilo de Ci-6 pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 8, con una reacción de acoplamiento carbono-carbono en la que un complejo de Pd cataliza la acilación de los ácidos borónicos con los anhídridos carboxílicos obtenidos in situ utilizando anhídrido piválico, que reacciona con el correspondiente N-Boc-4-metil-4-piperidincarboxílico y utilizando el correspondiente ácido fenilborónico . El grupo protector ter-butoxicarbonilo puede eliminarse bajo condiciones conocidas por el experto en la técnica (por ejemplo, tratamiento con un ácido como el ácido trifluoroacético en un solvente adecuado como diclorometano ) para obtener tras los tres pasos la aril- ( 4-metil-piperidin-4-il ) -metanona D. Esquema de reacción 9 Los compuestos con la fórmula general (Id) en donde R1 es NRbRc y los compuestos de fórmula (Id) en donde R1 no es NRbRc pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 9, con un compuesto D fenil o heteroaril piperidin-4-il-metanona que puede alquilarse con bromuro de 4-(Boc-amino) butilo mediante la utilización de una base (por ejemplo N, N-diisopropiletilamina) en un solvente adecuado como el acetonitrilo en condiciones de reflujo. Tras la eliminación del grupo protector amina (en este caso el grupo Boc) utilizando condiciones ácidas (por ejemplo ácido trifluoroacético en un solvente como diclorometano ) y como ya se ha descrito, el intermediario amina puede acoplarse con ácidos carboxilicos utilizando un agente de acoplamiento como el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina ) lo que proporciona los compuestos de fórmula (Id) en donde R1 no es NRbRc, o en otros casos con un isocianato lo que proporciona los correspondientes compuestos de fórmula (Id) en donde R1 NRbRc . Esquema de reacción 10 Los derivados amida del ácido acético de estructura AH pueden prepararse convenientemente de acuerdo con el esquema de reacción 10 a partir del compuesto B. La secuencia de reacción involucra en un primer paso el tratamiento del compuesto B con AcCl en presencia de una base como Et3N en un solvente como CH2CI2 para obtener un compuesto de fórmula AE. La reducción con un reactivo como L1AIH4 en un solvente como CH2CI2 a 0°C proporciona un compuesto de fórmula AF. Entre las muchas condiciones de oxidación descritas en la literatura, la oxidación de Swern (A. Mancuso, D. Swern, Synthesis , 1981, 165-185) del alcohol AF proporciona el intermediario AG. La reacción del aldehido AG con una piperidina sustituida apropiada en presencia de un agente reductor como Na (AcO) 3BH en un solvente como 1 , 2-dicloroetano proporciona los compuestos de fórmula AH. Esquema de reacción 11 Los compuestos de fórmula la en donde A es un grupo tiofenilo sustituido o no sustituido pueden prepararse como se describe en el Esquema de reacción 1, utilizando una piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona de fórmula AL como intermediario D. La preparación de intermediarios de fórmula AL se muestra en el Esquema de reacción 11. Un tiofeno de fórmula AI puede desprotonarse con una base como n-BuLi en un solvente como THF y reaccionar con 4-formil-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo para obtener un alcohol de fórmula AJ. La oxidación de un alcohol de fórmula AJ con reactivos como por ejemplo TPAP/NMO o Mn02 en un solvente como CH2C12 resulta en una cetona de fórmula AK. El tratamiento de un compuesto de fórmula AK con un ácido como el HC1 resulta en un compuesto de fórmula AL. Esquema de reacción 12 AM compuesto de estructura AL (Esquema de reacción 11) en donde R es 5-fluoro puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 12. Este método consiste en la subsiguiente doble desprotonación de tiofeno con una base como n-BuLi en un solvente como THF y la reacción con un agente fluorante como N-fluorodibencensulfonimida tras el primer paso de desprotonación y como 4-formil-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo tras la segunda, para obtener un alcohol de fórmula AM. La capacidad de los compuestos de unirse a los receptores 5-HT2A, D3 y D2 se determinó utilizando la unión de un radioligando a receptores clonados expresados selectivamente en células HEK-293 EBNA. Preparación de membranas con receptores humanos D2, receptores humanos D3 y receptores humanos 5-HT¿A Las células HEK-293 EBNA se transfectaron de forma transitoria con los plásmidos de expresión que codifican los receptores humanos D2 o D3 de la dopamina o el receptor humano 5-HT2A de la serotonina, respectivamente. Las células se recogieron 48 h tras la transfección, se lavaron tres veces con PBS frío y se guardaron a -80°C hasta su uso. El granulado se volvió a suspender en regulador de pH Tris-HCl 50 mM frío que contenia EDTA 10 mM (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron (Kinematica AG, Basel, Suiza) durante 20-30 s. a 12.000 rpm. Tras la centrifugación a 48.000 x g durante 30 min. a 4°C, el granulado se volvió a suspender en regulador de pH Tris-HCl 10 mM frío que contenia EDTA 0.1 mM (pH 7.4), se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente. Este granulado se volvió a suspender en un volumen menor de regulador de pH Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contenia EDTA 0.1 mM (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron durante 20-30 s. a 12.000 rpm. El contenido de proteina de este homogenato se determinó con el ensayo de proteínas de Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando gamma-globulina como estándar. Este homogenato se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló inmediatamente antes a su uso. Condiciones del ensayo de unión de radioligandos Se descongelaron alícuotas de las preparaciones de membrana a TA, se volvieron a suspender en regulador de pH de ensayo (D2, D3 : Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, KC1 5 mM, CaCl2 1.5 mM, pH=7.4; 5-HT2A: Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, pH=7.4 ) , se homogenizaron con un Polytron durante 20-30 s. a 12.000 rpm y se ajustó hasta una concentración final de aproximadamente 7.5 g de proteína/cavidad I (D2, D3) y 15 µg de proteína/cavidad | (5-HT2A) , respectivamente. La afinidad de unión (Ki) de los compuestos se determinó utilizando la unión de un radioligando . Las membranas se incubaron en un volumen total de 200 µ? con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente [3H] -espiperona 0.7 nM para el D2, [3H]-espiperona 0.5 nM para el D3 y [3H] -cetanserina 1.1 nM para el 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto de prueba que oscilaron entre 10 µ?-0.1 nM durante 1 h a TA. Al final de la incubación, la mezcla de reacción se filtró en microplacas blancas de 96 cavidades Unifilter con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubada durante 1 h en polietilenimina (PEI) al 0.1% en regulador de pH de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con regulador de pH de ensayo frío. La unión no especifica se determinó con mezclas de reacción con la misma composición en presencia de espiperona 10 µ no marcada. Se añadieron 45 µ? de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por cavidad, en placas selladas, agitadas durante 20 min. y se contaron durante 3 min. en un contador de centelleo de microplacas Topcount (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección del extinción. Cálculo de datos Se realizó el promedio del valor de CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (yl), luego se calculó el % especifico de unión de acuerdo con la ecuación ( ( (yl - no especifico) / (unión total no especifica) ) xlOO) . Las gráficas se representaron con el % especifico de unión utilizando XLfit, un programa de ajuste de la curva que representa iterativamente los datos utilizando algoritmos Levenburg Marquardt. La ecuación utilizada para el análisis de la competición de un único punto fue y = A + ( (B-A) / ( 1+ ( (x/C) D) ) ) , en la que y es el % especifico de unión, A es el mínimo, B es el máximo y C es la CI50, x es el logio de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de esas curvas, la concentración CI50 (inhibición a la que el 50% de la unión específica de radioligando se desplaza) y se determinó el coeficiente de Hill. La constante de afinidad (Ki) se calculó utilizando la ecuación Cheng-Prusoff Ki = (CI50/1+ ( [L] /Kd) , en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando del receptor como se determina mediante la isoterma de saturación. Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina como se muestra con la tabla de actividad a continuación que muestra los valores de Ki en n de los receptores 5-HT2a de la serotonina, D3 de la dopamina y D2 de la dopamina de algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención: Tabla de actividad compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina rígidas y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección. Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con transportadores farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como transportadores en los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina rígidas. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares; sin embargo, normalmente y dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, como los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse en las soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte también son objeto de la presente invención, asi como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende la unión de uno o más de los compuestos de fórmula I o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes. La dosis puede variar dentro de amplios limites y, por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral es de entre 0.01-20 mg/kg/dia, y es preferible una dosis de 0.1-10 mg/kg/dia para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso es de entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proporcionan para clarificar la invención: Procedimientos experimentales Ejemplo 1 4-cloro-N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -benzamida Intermediario B trans- (4-amino-ciclohexil) -acetato de etilo Paso 1. Se añadió ácido (4-nitro-fenil) -acético (50 g, 276 inmoles) a una solución agitada de 22.08 g de solución de hidróxido sódico al 50% en 450 mi de agua desionizada. La solución clara amarilla se transfirió a un autoclave de alta presión que estaba cargado con 30 g (511 mmoles) de catalizador níquel en esponja humedecido con agua. El autoclave se selló, se purgó con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 barias con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta 125°C durante 48h. En ese momento el autoclave se enfrió, ventiló y cargó bajo nitrógeno con otros 30 g (511 mmoles) del catalizador níquel en esponja. El autoclave se purgó de nuevo con nitrógeno, luego se presurizó hasta 115 barias y el recipiente se calentó hasta 130°C en agitación (se observó una presión máxima de 130 barias) . La hidrogenación se continuó durante 5 días hasta 130°C. Entonces se enfrió el autoclave, se ventiló y se purgó con nitrógeno y el contenido se separó y filtró con la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador. Tras la eliminación del solvente se obtuvieron 74 g de material crudo. El intermediario se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. MS (m/e) : 158.3 (M+H+) Paso 2 La solución de ácido trans- ( 4-amino-ciclohexil ) -acético obtenida (74 g, 476 mmoles) se ajustó a pH 5 con HC1 al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacio durante toda la noche. El residuo se volvió a suspender en 146 mi de una solución de HC1 etanólico 6.5 N y se añadieron 0.6 L de etanol a la mezcla. Tras 4 h de reflujo, la mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se concentró hasta la sequedad al vacio. El residuo se disolvió en etanol, se trató con éter y se enfrió durante toda la noche en el refrigerador para dar lugar a clorhidrato de trans- (4-amino-ciclohexil ) -acetato de etilo (19.7 g, 32% en los dos pasos) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacio. MS (m/e) : 186.1 (M+H+) Intermediario C Paso 1 trans- (4-ter-butoxicarbonilaittino-ciclohexil) -acetato de etilo A una solución de trans- ( 4-amino-ciclohexil ) -acetato de etilo (1.28 g, 7 mmoles), en diclorometano (15 mi), se añadieron di-ter-but il-dicarbonato (2.26 g, 10 mmoles) , trietilamina (0.699 mi, 7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.042 mi, 0.35 mmoles) . La mezcla se agitó durante 8h hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice con hexano: acetato de etilo (de 4:2 a 3:2) para proporcionar 1.2 g (60%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e) : 284.4 (M-H+) . Paso 2 trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbamato de ter-butilo A una solución de trans- ( 4-ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil ) -acetato de etilo (1.04 g, 4 mmoles), en tolueno (10 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H 1.2 M (5.1 mi, 6 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que la TLC tras 0.5 h indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e) : 242.3 (M+H+) .

Intermediario E trans- ( - { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil) -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina (0.850 g, 3.4 mmoles) , trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbamato de ter-butilo (0.926 g, 4 mmoles), en 1 , 2-dicloroetano (10 mi) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.33 g, 6 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y concentró hasta la sequedad y se purificó con cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH (1-9:1) . Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 1,4 g (3.25 mmoles, rendimiento del 93.2%) de un sólido amarillo claro. MS (m/e) : 433.4 ( +H+) . Intermediario F trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} - (4-fluoro-fenil) -metanona (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) Se disolvieron 1,4 g (3.25 mmoles) de (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -et il } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo en diclorometano (30 mi), se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (1.98 mi, 26 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió lentamente NaHCÜ3 hasta pH 9 y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó hasta un rendimiento de 0.812 g (24.4 mmoles, 75.5%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e) : 333.2 (M+H+) . 4-cloro-N-trans- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -benzamida Se agitó ácido 4-clorobenzoico (0.014 g, 0.09 mmoles), tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio (0.029 g, 0.09 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.06 mi, 0.270 mmoles) en 0.3 mi de DMF durante 0.5 h a temperatura ambiente y se añadió trans-{l-[2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - ( -fluoro-fenil ) -metanona (sal del ácido trifluoroacético ) (0.030 g, 0.09 mmoles) . La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó mediante una CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida hasta un rendimiento de 0.015 g de un sólido blanquecino (0.032 mmoles, 36%). MS (m/e): 471.3 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1, se han sintetizado otros derivados a partir de las respectivas trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - (4-fluoro-fenil) -metanonas y los correspondientes ácidos. Estos comprenden del ejemplo 1 a A63. 8 Ejemplo 30A64 trans- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] - etil} -ciclohexil) -carbamato de metilo Se disolvió trans- { 1- [ 2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] - piperidin-4-il }-( 4-fluoro-fenil ) -metanona (sal del ácido trifluoroacético ) (30 mg, 0.082 mmoles) en 1 mi de diclorometano . La reacción se enfrio hasta 0°C. Se añadieron dimetil pirocarbonato (10.9 mg, 0.082 mmoles) y trietilamina (8.3 mg, 0.082 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 8 y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La cromatografía con diclorometano/metanol (de 1/0 a 8/2) dio lugar al compuesto deseado como un sólido blanco (24 mg, 69.1%) . Ejemplo 30A65 ( 4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-ciclohexil) -amida del ácido 5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2-carboxilico Paso 1: (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxilico El compuesto del titulo, MS: m/e = 515.9/517.9 ( +H+) , se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 a partir de la respectiva trans-{l-[2-( 4 -amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il}- ( 4-fluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 1, intermediario F) y 5-bromo-2-carboxipiridina . Paso 2: (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido 5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2 -carboxilico Se disolvieron ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxí lico (80 mg, 0.15 mmoles) y 1-metilpiperazina (31 µ?, 0.28 mmoles) en 2 mi de dioxano. Se añadieron 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9.9-dimetilxanteno (9 mg, 0.016 mmoles), carbonato de cesio (76 mg, 0.23 mmoles), agua (1 µ?, 0.078 mmoles) y complejo de tri (dibencilidenacetona) dipaladio y cloroformo (8 mg, 0.008 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 110°C. La mezcla de reacción se evaporó entonces y se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano/metanol gradiente 100:0 -> 90:10). El producto deseado se obtuvo como un sólido rojo claro (33 mg, 40%), MS : m/e = 536.0 (M+H+) . Ejemplo 30A66 (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carbox lico El compuesto del título, MS : m/e = 523.2 (M+H+) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 30A65, paso 2 a partir de (4-{ 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxilico y morfolina. Ejemplo 30A67 ( 4 - { 2 - [4 - ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxilico Se disolvieron (4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-bromo-p i r i din- 2 - ca rboxí 1 i co (ejemplo 30A66, paso 1) (80 mg, 0.155 mmoles) y ácido f en i lbo rón i co (27 mg , 0.22 mmoles) en argón en 0.4 mi de carbonato sódico 2M y 1.6 mi de 1 , 2 -dime toxiet ano . Se añadieron t r i f en i 1 f o s f i na (16 mg, 0.062 mmoles) y acetato de Pd(II) (7 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se agitó a 85°C durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con agua y dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice ( diclorometano/metanol gradiente 100:0 -> 90:10) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido marrón (36 mg, 45%) , MS : m/e = 514.1 (M+H+) . Ejemplo 31 (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico Intermediario B trans- (4-amino-ciclohexil) -acetato de etilo Paso 1. Se añadió ácido (4-nitro-fenil) -acético (0.005 g, 276 mmoles) a una solución agitada de 22.08 g de solución de hidróxido sódico al 50% en 450 mi de agua desionizada. La solución clara amarilla se transfirió a un autoclave de alta presión cargado con 30 g (511 mmoles) de catalizador níquel en esponja humedecido con agua. El autoclave se selló, se purgó con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 barias con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 125°C durante 48 h. En ese momento el autoclave se enfrió, se ventiló y se cargó bajo nitrógeno con otros 30 g (511 mmoles) de catalizador níquel en esponja. El autoclave se purgó de nuevo con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 barias y el recipiente se calentó hasta 130°C en agitación (se observó una presión máxima de 130 barias) . La hidrogenación se continuó durante 5 días hasta 130°C. El autoclave se enfrió entonces, se ventiló y se purgó con nitrógeno y el contenido se eliminó y se filtró con la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador. Tras la eliminación del solvente se obtuvo un producto crudo. El intermediario se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. MS (m/e) : 158.3 (M+H+) Paso 2 La solución de ácido trans- ( 4-amino-ciclohexil ) -acético obtenida (74 g, 476 mmoles) se ajustó a pH 5 con HC1 al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se volvió a suspender en 146 mi de una solución de HC1 etanólico 6.5 N y se añadieron 0.6 L de etanol a la mezcla. Tras 4 h a reflujo, la mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, se trató con éter y se enfrió durante toda la noche en el refrigerador para proporcionar el clorhidrato de trans- (4-amino-ciclohexil ) -acetato de etilo (19.7 g, 32% en los dos pasos) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacio. MS (m/e) : 186.1 (M+H+) . Intermediario G Paso 1 sal de clorhidrato del { trans-4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil } -acetato de etilo Una mezcla de clorhidrato de trans- ( -amino-ciclohexil ) -acetato de etilo (3.63 g, 17 mmoles) se disolvió en diclorometano (115 mi) y se añadió clorhidrato de cloruro de quinolin-4-carbonilo (4.184 g, 18 mmoles) seguido de la adición lenta de trietilamina (11.3 mi, 81 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, las sales obtenidas se eliminaron por filtración y se extrajo el filtrado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera. Las fases orgánicas se secaron y se concentraron para obtener 3.8 g de un producto crudo. Tras una cromatografía rápida con heptano/AcOEt 4:1 a AcOEt se obtuvo un sólido que se recristalizó con EtOAc y n-heptano para obtener el compuesto del título como un sólido rosa (2.72 g, rendimiento del 42%) . MS (m/e) : 341.3 (M+H+) . Paso 2 ácido trans- { 4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil } -acético Se hizo reaccionar sal de clorhidrato de 4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil} -acetato de etilo (2.7 g, 8 mmoles) con hidróxido de litio monohidrato (3.33 g, 79 mmoles) en una mezcla de agua (65 mi) y THF (130 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporaron 2/3 de la mezcla y se añadió un 37% de HC1 hasta pH 7. La mezcla se evaporó entonces hasta la sequedad, se añadieron 30 mi de agua y la suspensión se filtró para obtener un sólido que se recristalizó sobre tolueno (2.2 g, rendimiento del 88.6%). S (m/e) : 313.1 (M+H+) . Intermediario H trans-{4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil} -tioacetato de S-etilo Se añadieron 2.19 g de ácido trans- { 4- [ (quinolin-4-carbonil) -amino] -ciclohexil } -acético (7 mmoles) en 1300 mi de diclorometano. Luego se añadieron 1.8 mi de cloruro de oxalilo (21 mmoles) . La suspensión se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego la mezcla turbia se concentró al vacio. El residuo se recogió en 500 mi de diclorometano como una suspensión y se preparó etiltiolato sódico fresco (1.28 g, 21 mmoles) a partir de 1,45 mi de etanotiol y 12.07 mi de butil-litio (1.6 M en tolueno) a 0°C y mediante agitación en dimetoxietano (20 mi) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió NaHC03 y la fase orgánica se extrajo tres veces con dicloromet ano . Las fases orgánicas se secaron, se concentraron y el residuo se cromat ograf ió con hept ano /AcOEt 1:1 a AcOEt para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido (1.97 g, rendimiento del 78.9%) . MS (m/e) : 357.3 (M+H+) . Intermediario I trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico Se disolvió t r an s - { 4 - [ ( qu i no 1 i n - 4 - ca r bon i 1 ) -amino] -ciclohexil } -tioacetato de S-etilo (1.87 g, 5 mmoles) en ace t ona / c 1 o r u r o de metileno (40 /40 mi) , se añadieron 0.8 g de tamices moleculares a la mezcla y la solución se agitó durante 0.5 h. Luego se añadieron 0.558 g (1 mmoles) de paladio sobre carbón activo al 10% seguido de 1.25 mi (8 mmoles) de t r i e t i 1 s i 1 ano . La reacción se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, se añadieron 0.558 g (1 mmoles) adicionales de paladio sobre carbón activo al 10% y 1.25 mi (8 mmoles) de t r i e t i 1 s i 1 ano y se continuó la agitación durante otra hora. La mezcla se filtró a través de celite y el liquido de partida se concentró para obtener, tras la cromatografía utilizando hept ano/AcOEt 1:1 a AcOEt, 1.1 (37.1 mmoles, rendimiento del 70.8%) del compuesto final. MS (m/e) : 297.3 (M+H+) . trans- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico Se disolvió 4 - ( - f 1 uo r oben z o i 1 ) pi pe r i dina (sal del ácido trif luoroacét ico ) (0.020 g, 0.062 mmoles) en 1 , 2 -diclorometano (0.300 mi) y se añadió t r an s - [ 4 - ( 2 - oxo -e t i 1 ) - c i c 1 ohex i 1 ] -amida del ácido qu i no 1 i n - 4 - ca r box i 1 i co (0.020 g, 0.067 mmoles) . Se añadió metanol (0.200 mi) a la mezcla y se agitó durante toda la noche. Se añadió t riacetoxiborohidruro sódico (0.024, 0.11 mmoles) a la solución clara que se agitó 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó mediante una CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con a ce t on i t r i 1 o / a gua . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.03 g de un sólido blanco (0.06 mmoles, 99%) . MS (m/e) : 488.3 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 31 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans- [4- (2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -amida del ácido quinolin-4-carboxílico y la correspondiente fenil o heteroaril p ipe r idin- 4 - i 1 -me t anona ( comercialment e disponibles, obtenidas mediante métodos conocidos en la técnica o mediante métodos descritos en esta patente) .

Ejemplo 36 N-trans- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Se volvió a suspender trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin-4-il } - ( -fluoro-fenil ) -metanona (intermediario F, ejemplo 1) (0.03 g, 0.09 mmoles) en diclorometano (0.300 mi) y se añadió trietilamina (0.01 mi, 0.094 mmoles) seguido de cloruro de acetilo (0.010 mi, 0.094 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El solvente se eliminó, se añadió DMF (0.8 mi) y la solución se purificó mediante una CLAR preparativa de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.008 g de un sólido blanquecino (0.02 mmoles, 22.2%) . MS (m/e) : 375.3 (M+H+) De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 36 se han sintetizado otros derivados a partir de trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4 -il } - ( 4-fluoro-fenil ) -metanona y los cloruros de acilo correspondientes. Estos comprenden los ejemplos 36 y 37.

Ejemplo 38 trans-1- (2 , 4-Dicloro-fenil) -3- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -urea Se volvió a suspender trans-(l- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil]-piperidin-4-il}-(4-fluoro-fenil) -metanona (ejemplo 1, intermediario F) (0.03 g, 0.09 mmoles) en acetonitrilo (0.300 mi) y se añadió isocianato de 2 , 4 -di c 1 o r o f en i 1 o (0.019 g, 0.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante una cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (de 1/0 a 9/1) . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.001 g de un sólido blanco (0.019 mmoles, 21%) . MS (m/e) : 375.3 (M+H+) De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 38 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{ 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - (4-fluoro-f eni 1 ) -me t anona y el isocianato correspondiente. Estos comprenden los ejemplos 38 a 41.

Ejemplo 42 trans-1- (4-Cloro-fenil) -3- (4-{2- [4- (4-fluoro- benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -1-metil—urea Se volvió a suspender trans-{ 1- [2- (4-amino-ciclohexil) - etil]-piperidin-4-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona (ejemplo 1, intermediario F) (0.05 g, 0.1 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) y se añadió (4-cloro-fenil) -metil-carbamato de 4-nitro-fenilo (preparado a partir de 4-cloro-N-metilanilina y cloroformiato de 4-nitrofenilo con trietilamina en agitación con diclorometano a temperatura ambiente) (0.034 g, 0.1 mmoles), seguido de ?,?-diisopropil etilamina (0.04 mi, 0.2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 horas a 75°C hasta que la TLC indicó el final de la reacción. El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó mediante una cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (de 1/0 a 9/1) . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.02 g de un sólido blanco (0.04 mmoles, 40%). MS (m/e) : 501.2 (M+H+) .

Ejemplo 42A1 (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico Se disolvió trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - (4-fluoro-fenil) -metanona (ejemplo 1, intermediario F) (80 mg, 0.24 mmoles) en 1.5 mi de diclorometano y se añadió N-et ildiisopropilamina (0.33 mi, 1.93 mmoles) . Se añadió cuidadosamente trifosgeno (79 mg, 0.27 mmoles) y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. S.e añadió indolina (32 mg, 0.27 mmoles) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con solución sat. de NaHC03 y diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante una cromatografía rápida en gel de sílice (diclorometano/metanol , gradiente 100:0 -> 90:10) . El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (51 mg, 44%), MS : m/e = 478.2 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 42A1 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{ 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil ] -piperidin-4-il }-( 4-fluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 1, intermediario F) y la amina correspondiente. Estos comprenden los ejemplos 42A2 a 42A7.

Ejemplo 43 N-{ (trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -^iperidin-l-ilmet-il] - ciclopropilmetil}-3- (5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il) -benzamida Intermediario K trans-2- [ter-butoxicarbonilamino- (toluen-4- sulfonil) -metil] -ciclopropanecarboxilato de etilo Se disolvió 2-formil-ciclopropancarboxilato de etilo (isómero trans al 88-90%) (2.9 g, 20.4 mmoles) en metanol y se añadieron 2.4 g (20.49 mmoles) de ter-butilcarbamato seguido de p-toluensulfinato sódico en agua (40 mi) . Tras la agitación a temperatura ambiente se añadieron 5 mi (132.5 mmoles) de ácido fórmico y la mezcla se agitó durante 70 minutos hasta que el producto precipitó. El sólido se filtró y se lavó con agua y heptano, y se secó bajo un elevado vacio para obtener 3.6 g. (rendimiento del 44.5%) del compuesto del titulo (sólo el isómero trans) como un sólido blanco. MS (m/e) : 384.5 (M+H+) Intermediario L trans-2- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -ciclopropancarboxilato de etilo Se volvió a suspender borohidruro sódico (2.3 g, 58.55 mol) (150mL) y se añadieron 4 mi de agua. Se añadió trans-2- [ter-butoxicarbonilamino- (toluen-4-sulfonil) -metil] -ciclo-propancarboxilato de etilo (13.3 g, 33.46 mmoles) a porciones (porciones de 0.8 g) y se mantuvo la temperatura a 18-30°C. Tras 1.5 h se añadieron de nuevo agua (4 mi) y 0.4 g (10.15 mmoles) de borohidruro sódico. La mezcla resultante se inactivo con cloruro amónico 2M (300 mi) y 100 mi de 1M K2C03 y se continuó la agitación durante 0.5 h. La capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se concentraron hasta la sequedad al vacio y se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/AcOEt (9/1) para obtener 7.5 g (rendimiento del 92.1%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e) : 244.1 (M+H+) Intermediario M trans- (2-formil-ciclopropilmetil) -carbamato de ter-butilo A una solución de trans-2- ( ter-butoxicarbonilamino-metil ) -ciclopropancarboxilato de etilo (0.320 g, 1.3 mióles) , en tolueno (5 mi) a -78°C se añadió una solución 1.2 M de DIBAL-H (1.86 mi, 2.2 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que tras 0.5 h la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió una solución saturada de tartrato sódico y se extrajo el agua tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e) : 200.3 (M+H+) Intermediario N { trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropilmetil } -carbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina (0.300 g, 1.2 mmoles), trans- ( 2-formil-ciclopropilmetil ) -carbamato de ter-butilo (0.294 g, 1.2 mmoles), en 1 , 2-dicloroetano (2 mi) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.470 g, 2.2 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y concentró hasta la sequedad, y se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2C12 - CH2Cl2/MeOH (1-9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0.288 g (0.74 mmoles, rendimiento del 60%) de un sólido blanco. MS (m/e) : 391.3 ( +H+) . [1- (trans-2-aminometil-ciclopropilmetil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacé ico Se disolvieron 0.288 g (0.74 mmoles) de {trans-2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmet il ] -ciclopropilmetil } -car-bamato de ter-butilo en diclorometano (5 mi), se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (0.757 mi, 6.6 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió NaHCÜ3 lentamente hasta pH 9 y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar 0.308 g (0.76 mmoles, 100%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e) : 291.2 (M+H+) . N-{ (trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-ilmetil] -ciclopropilmetil} -3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzamida Se agitaron ácido 3- ( 5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) benzoico (0.015 g, 0.074 mmoles) , tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio (0.024 g, 0.074 mmoles) y N-et ildiisopropilamina (0.04 mi, 0.224 mmoles) en 0.3 mi de DMF durante 0.5 h a temperatura ambiente y se añadió [1- (trans-2-aminometil-ciclopropilmetil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético (0.030 g, 0.074 mmoles) . La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía utilizando diclorometano y metanol (9:1) . Las fracciones de producto combinadas se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.02 g de un sólido marrón claro (0.04 mmoles, 56.6%) . MS (m/e) : 477.0 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 43 se sintetizaron otros derivados amida a partir [ 1- ( trans-2-aminometil-ciclopropilmetil ) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona (sal del ácido trifluoroacético) y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones del producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden los ejemplos del 43 al 45.

Ejemplo 46 1- (4-cloro-fenil) -3- { rans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) - piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -urea El conpuesto del titulo se sintetizó a partir de [l-(trans- 2-aminometil-ciclopropilmetil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) - metanona, sal del ácido trifluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 21. MS (m/e) : 444.0 (M+H+) Ejemplo 47 2- (4-cloro-fenil) -N- { trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) piperidin-l-ilmetil] -ciclobutilmetil} -isobutiramida Intermediario P txans-2-hidroximetil-cic¿.obutancarboxilato de metilo Se disolvió trans-ciclobutan-1 , 2-carboxilato de dimetilo (24.6 g, 142.9 mmoles) en 310 mi de metanol y se añadió borohidruro sódico (12.7 g, 322 mmoles) en 5 porciones cada 40 minutos manteniendo la temperatura a 0°C. Tras la última adición, la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron cloruro amónico acuoso 2M (500 mi) y ácido sulfúrico 2M (76 mi) hasta pH 7. La fase acuosa se extrajo 3 veces con 150 mi de diclorometano y las capas orgánicas se purificaron con una cromatografía en columna utilizando una mezcla de diclorometano y TBME (4 +1) para obtener 15.3 g del compuesto del título (106 mmoles, rendimiento del 74%) como un líquido incoloro. MS (m/e) : 167.2 (M+Na+) Intermediario Q trans-2-formil-ciclobutancarboxilato de metilo Se disolvió a -78°C, cloruro de oxalilo (9.2 mi, 106.5 mmoles) en diclorometano (250 mi) y se añadió dimetilsulfóxido (15.5 mi, 218 mmoles) en 20 mi de diclorometano. Tras 15 minutos de agitación a -78°C, se añadió trans-2-hidroximetil-ciclobutancarboxilato de metilo (14 g, 95.17 mmoles) en 78 mi de diclorometano, 10 minutos después se añadió trietilamina (67 mi, 479 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a -78°C. Se añadieron 150 mi de diclorometano y 200 mi de agua, y la fase acuosa se extrajo con 200 mi de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/AcOEt (4+1) para proporcionar 11.1 g (78 mmoles, rendimiento del 82%) del compuesto del título como un líquido incoloro. MS (m/e) : 165.2 ( +Na+) Intermediario R trans-2- [ter-butoxicarbonilamino- (toluen-4-sulfonil) -metil] -ciclobutancarboxilato de metilo De acuerdo con la síntesis de trans-2- [ter-butoxicarbonilamino- ( toluen-4-sulfonil ) -metil] -ciclopropan-carbo-xilato de etilo (intermediario K, ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de trans-2-formil-ciclo-butancarboxilato de metilo, (11.1 g, 73.4 mmoles), ter-butilcarbamato (12.4 g, 105.8 mmoles), p-toluensulfinato sódico en agua (19.1 g, 104.6 mmoles) y ácido fórmico (24 mi, 636.1 mol) y se obtuvieron 29.17 g (73.4 mmoles, rendimiento del 84.3%). MS (m/e): 384.5 (M+H+) Intermediario S trans- (2-hidroximetil-ciclobutilmetil) -carbamato de ter-butilo Paso 1 trans-2- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -ciclobutancarboxilato de metilo De acuerdo con la síntesis de trans-2- ( ter-butoxicarbonilamino-metil ) -ciclopropancarboxilato de etilo (intermediario L, ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de trans-2- [ ter-butoxicarbonilamino- (toluen-4-sulfonil) -metil] -ciclobutancarboxilato de metilo (17.7 g, 44.53 mmoles), borohidruro sódico (3.3 g, 83.74 mmoles) y se obtuvieron 8.2 g (33.7 mmoles, rendimiento del 73.4%). MS (m/e) : 244.0 (M+H+) . Paso 2 trans- (2-hidroximetil-ciclobutilmetil) -carbamato de ter-butilo A una solución de trans-2- ( ter-butoxicarbonilamino-metil ) -ciclobutancarboxilato de metilo (4.1 g, 16.8 mmoles) en metanol (20 mi) a 0°C, se añadió a porciones borohidruro sódico (1.3 g, 33.6 mmoles) . La mezcla se agitó 4 h hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico, se eliminó el metanol al vacío y el agua se extrajo tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, evaporaron y purificaron mediante una cromatografía en columna con gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (1:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 2.8 g (16.8 mmoles, rendimiento del 80%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/e): 216.3 (M+H+) Intermediario T Metansulfonato de trans-2- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -ciclobutilmetilo Se disolvió a 0°C trans- (2-hidroximetil-ciclo-butilmetil) -carbamato de ter-butilo (1 g, 4.6 mmoles), en 10 mi de diclorometano y se añadió cloruro de metansulfonilo (0.585 g, 4.6 mmoles) seguido de N, N-diisopropiletilamina (1.19 mi, 7 mmoles) . La mezcla se agitó 1 h a 0°C, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrajo con 200 mi de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano/AcOEt (1/1) para proporcionar 1.27 g (4.4 mmoles, rendimiento del 945%) del compuesto del título como un líquido amarillo claro. MS (m/e) : 294.2 (M+H+) . Intermediario N trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclobutilmet.il } -carbamato de ter-butilo Una mezcla de 4- ( 4-fluorobenzoil ) piperidina (0.500 g, 2.0 mmoles), metansulfonato de trans-2- (ter-bu t oxi ca rboni 1 ami no -me t i 1 ) - c i c 1 obu t i lme t i 1 o (0.662 g, 2.2 mmoles) , y trietilamina (0.71 mi, 5 mol) en acetonitrilo (4 mi) se agitó durante 12 h a 80°C. La mezcla se concentró hasta la sequedad, se extrajo con 10 mi de diclorometano y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (9:1) . Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0.759 g (1.9 mmoles, rendimiento del 91.5%) de un sólido marrón claro. MS (m/e) : 405.5 (M+H+) . [1- (trans-2-aminometil-ciclobutilmetil) -piperidin- 4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético De acuerdo con la síntesis de [ 1- (trans-2-aminometil-ciclopropilmetil ) -piperidin-4 -il ] - (4-fluoro-fenil) -metano-na; sal del ácido trifluoroacético (del ejemplo 43), se preparó el compuesto del título a partir de trans-2-[4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmet il ] -ciclobutilmetil } -carbamato de ter-butilo y ácido trifluoroacético . MS (m/e) : 291.2 (M+H+) . Ejemplo 47 N-{ (trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil}-3- (5-metil- [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -benzamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de N-{ (trans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il-metil] -ciclopropilmetil } -3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzamida (ejemplo 43), el compuesto del título se preparó a partir de [l-(trans-2-aminometil-ciclobutil-metil) -piperidin- -il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético, y ácido 3- (5-metil- [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il) -benzoico, (m/e): 491.2(M+H+). Se sintetizaron otros derivados amida a partir de [1- ( trans-2-aminomet il-ciclobutilmet il ) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil ) -metanona ; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 1 , 3 , 3-tetra-metiluronio, N- etildiisopropilamina y los ácidos respectivos comercialmente disponibles que se muestran en la tabla C. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado con acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%). La evaporación de las fracciones del producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 47 y ejemplo 48.

Ejemplo 49 1- (4-cloro-fenil) -3- { rans-2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-ilmetil] -ciclobutilmetil} -urea El cortpuesto del titulo se sintetizó a partir de 1- (trans-2-aminometil-ciclobutilmetil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. S (m/e) : 458.1 (M+H+) Ejemplo 50 N-trans- (4- { 2- [4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) piperidin-l-il] -e il } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida Intermediario AA 4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se volvió a suspender clorhidrato de 4-(4-fluoro-benzoil ) -piperidina (1.5 g, 6.16 mmoles) en acetonitrilo (30 ral), se añadieron trietilamina (0.940 mi, 6.8 inmoles) , dimetilaminopiridina (0.150 g, 1.2 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.6 g, 7.4 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó, se añadió HC1 acuoso 1 M (20 mi) , el agua se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (1:1) . Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 1.87 g (6.08 mmoles, rendimiento del 99%) de un sólido blanco. MS (m/e) : 307.3 (M+H+) . Intermediario AB 4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se añadió 4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo en 0.5 mi de DMF a una solución a 0°C que contenía 0.5 mi de tBuOH, (0.109 mg, 0.651 mmoles) tBuOK y 2 mi de DMF. Tras 20 min. de agitación a 0°C, se añadió N-fluorobencensulfonimida (0.246 g, 0.781 mmoles) a porciones. La reacción se agitó a 0°C durante 45 min. y se añadieron tBuOK (0.55 g, 0.33 mmoles) a 0°C y 10 min. después N-fluorobencensulfonimida (0.123 g, 0.390 mmoles) . Cada 0.5 h se repitieron dos adiciones más de tBuOK (0.55 g, 0.33 mmoles) y N-fluorobencensulfonimida (0.123 g, 0.390 mmoles) . Tras 1 h desde la última adición la reacción se detuvo con 4 mi de agua y el DMF se eliminó al vacio. El agua se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (3:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 0.122 g (0.375 mmoles, rendimiento del 58%) de un aceite amarillo. MS (m/e): 326.1 (M+H+) . Intermediario D 4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) -piperidina Se disolvió 4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.122 g, 0.375 mmoles) en diclorometano (2 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (0.258 mi, 3.37 mmoles) a 0°C. Se añadió lentamente NaHCÜ3 acuoso hasta pH 9, y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar g (0. mmoles, 100%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. MS (m/e): 226.1 (M+H+) . Intermediario E trans-4-{2- [4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidina y trans- [4- (2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- ( 4- { 2- [ - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil}-ciclohexil) -carbamato de ter-butilo (intermediario E, ejemplo 1) en 1,2-dicloroetano utilizando triacetoxiborohidruro . MS (m/e) : 451.1 (M+H+) . Intermediario F trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -4-fluoro-pipe-ridin-4-il} - (4-fluoro-fenil) -metanona ; sal del ácido trifluoroac tico El compuesto del titulo se preparó a partir de trans-4 ( 4- { 2- [4-fluoro-4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ]-etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo y ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperi-din-4-il } - ( 4-fluoro-fenil ) -metanona; sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1). MS (m/e): 351.3 (M+H+) . N-trans- (4- { 2- [4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil) -piperi-din-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 4-cloro-N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -4-fluoro-piperidin-4-il } - (4-fluoro-fenil ) -metanona ; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio, N-etildiisopropilamina y ácido 3-metoxi-propiónico. MS (m/e) : 437.0 (M+H+) . Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{l-[2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -4-fluoro-piperidin-4-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1,3, 3-tetrametiluronio, N-etildiisopropilamina y los respectivos ácidos comercialmente disponibles que se muestran en la tabla D. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 50 al ejemplo 53.

Ejemplo 54 1- (4-cloro-fenil) -3- (4- {2- [4-fluoro-4- (4-fluoro- benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -urea El compuesto del título se sintetizó a partir trans-{ 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -4-fluoro-piperidin-4-il}- ( 4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético, e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e) : 504.3 (M+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 54, se sintetizaron otros derivados urea a partir de { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -4-fluoro-piperidin-4-il }-( 4-fluoro-fenil ) -metanona ; sal del ácido trifluoroacético, y los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas que comprenden el ejemplo 54 y el ejemplo 55.

Ejemplo 56 (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico Intermediario W (l-bencil-piperidin-4-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona Se volvió a suspender clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil ) piperidina (3 g, 12.3 mmoles) en acetonitrilo (60 mi) y se añadieron trietilamina (4.29 mi, 31 mmoles), bromuro de bencilo (1.61 mi, 14 mmoles) y yoduro sódico (2.8 g, 18 mol) . La mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche y tras su enfriamiento la mezcla se filtró, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 100 mi de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (95/0.5) para proporcionar 3.6 g (12 mmoles, rendimiento del 99%) del compuesto del título como un sólido marrón. MS (m/e) : 298.4 ( +H+) .

Intermediario X (l-bencil-4-bromo-piperidin-4-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona Se disolvió ( l-bencil-piperidin-4-il ) - ( 4-fluoro-fenil ) -metanona (2 g, 6.73 mmoles) en 500 mi de cloroformo, se añadió bromo (2.14 g, 13.4 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se dejó en agitación durante toda la noche. Cuando se enfrió la mezcla se filtró para obtener 1,4 g del compuesto del titulo como un sólido blanco (3.83 mol, 3.8 mmoles). MS (m/e) : 376.1 (M+) . Intermediario Y 6-bencil-2- (4-fluoro-fenil) -2-metoxi-l-oxa-6-aza-espiro [2.5] octano Se disolvió ( 1 -benc i 1 - 4 -brorno -p ipe r idi n- 4 -i 1 ) - ( - f luoro - f eni 1 ) -me t anona (1 g, 2.66 mmoles) en metanol (11 mi), se añadió sodio (0.300 g, 13.04 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, el metanol se concentró al vacio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron para proporcionar 0.644 g (2 mmoles, rendimiento del 75%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS (m/e) : 328.4 (M+ H+) .

Intermediario Z (l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona Se disolvió 6-bencil-2-(4-fluoro-fenil)-2-me t oxi - 1 - oxa - 6 -a z a -e sp i r o [ 2.5 ] oc t ano (0.600 g, 1.83 inmoles) en éter (6 mi) , se añadieron 0.6 mi de HC1 acuoso (al 37%) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 0.5 h la reacción se había completado, se añadió agua y el producto precipitó. La mezcla se filtró y el sólido se recristalizó con etanol/éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.550 g, 1.76 mmoles, 96%) . S (m/e) : 314.0 (M + H+) . Intermediario D ( 4-fluoro-fenil) - ( -hidroxi -piperidin- 4 -il ) -metanona (0.550 g, 1.76 mmoles) de (l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) - (4-fluoro-fenil) -metanona se hidrogenaron en 4 mi de acetato de etilo y 2 mi de metanol utilizando 0.065 g (0.61 mmoles) de paladio sobre carbón para proporcionar 0.392 g del compuesto del título (1.76 mmoles, rendimiento del 100%) como un sólido blanquecino tras la filtración del catalizador y la eliminación del solvente al vacío. MS (m/e ) : 314.0 (M+H+) .

Intermediario E ( 4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -e il}-ciclohexil) -carbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó a partir de ((4-fluoro-fenil ) - ( 4-h idr ox i -p i pe r i di n- - i 1 ) -me t a nona y t r an s - [ 4 - ( 2 -oxo-e t i 1 ) -ci el ohexi 1 ] -carbama t o de ter-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ( 4 - { 2 - 1 r an s - [ 4 - ( 4 - f 1 uo r o -ben z o i 1 ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo (intermediario E, ejemplo 1) en 1,2-dicloroetano utilizando triacetoxiborohidruro. MS (m/e) : 451.1 (M+H+) . Intermediario F trans - { 1 - [ 2 - ( 4 -amino- ciclohexil ) -etil] -4-hidroxi-piperidin- 4 -il }- (4-fluoro-fenil) -metanona ; sal del ácido trifluoroacé tico El compuesto del título se preparó a partir de ( 4 - { 2 - [4- (4-fluoro-benzoil) -4-hidroxi-piperidin-l-i 1 ] - e t i 1 } - ci c 1 ohex i 1 ) - ca rbama t o de ter-butilo y ácido trif luoroacét ico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- { 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il }- ( 4-f luoro-f enil ) -metanona; sal del ácido trifluoroacético (intermediario F , ejemplo 1) . MS (m/e) : 351.3 (M+H+) . trans- ( 4 - { 2 - [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -4 -hidroxi-piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido guiñolin- 4 -carboxilico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de N- 1 r an s - c 1 o r o -N - ( 4 - { 2 - [ 4 - ( 4 - f 1 uor o -benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de t r an s - { 1 - [ 2 - ( 4 - ami no -c i c 1 ohex i 1 ) -e t i 1 ] - 4 -hidroxi-piperidin-4-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido t r i f 1 uo r oa cé t i co y ácido quinolin-4-carboxílico utilizando tetrafluoroborato de 2- (lH-ben z o t r i a z ol - 1 - i 1 ) - 1 , 1 , 3 , 3 - 1 e t r ame t i 1 ur on i o y N-etildiisopropilamina en DMF. MS (m/e) : 504.2 (M+H+) . Otros derivados amida se sintetizaron a partir de { 1 - [ 2 - ( 4 - ami no - c i c 1 ohex i 1 ) - e t i 1 ] - 4 -h i dr ox i -piperidin-4-il ) - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido t r i f luo r oacé t i co y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 56 y el e j emplo 57.

Ejemplo 57A1 trans N- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -4-me il piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida Intermediario D (4- luoro-fenil) - (4-metil-piperidin-4-il) -metanona Paso 1 Se mezclaron ácido N-boc-4-metil-4-piperidin-carboxílico (4 g, 16 mol), ácido 4-fluorobencenborónico (2.7 g, 20 mol), anhídrido piválico (4.6 g, 25 mmoles), Pd(0Ac)2 (0.111 g, 0.4 mol), 1.1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno (0.319 g, 0.1 mol) y (0.7 mi, 41 mmoles) de agua en 20 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando n-heptano-EtOAc (4:1) para proporcionar 0.216 g (5%) del compuesto del título. MS (m/e) : 322.0 (M+H+) . (4-fluoro-fenil) - (4-metil-piperidin-4-il) -metanona; compuesto con ácido trifluoroacetico El compuesto del título se sintetizó a partir de ( 4-fluoro-fenil )-( 4-metil-piperidin-4-il ) -metanona (0.215 g, 0.6 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,4 mi, 6 mmoles) en 5 mi de diclorometano para proporcionar 0.328 g de un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación. MS (m/e): 222.3 (M+H+) . Paso 2 (4-fluoro-fenil) - (4-metil-piperidin-4-il) -metanona Intermediario E trans (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -4-metil-piperidin-1-il] -etil}-ciclohexil) -carbamato de ter-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- (4-{ 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo (intermediario E, ejemplo 1), el compuesto del titulo se sintetizó a partir de ( 4-fluoro-fenil ) - ( 4-metil-piperidin-4-il ) -metanona y trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbamato de ter-butilo. MS (m/e) : 447.4 ( +H+) . Intermediario F {l-trans- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -4-metil-piperidin-4-il} - (4-fluoro-fenil) -metanona De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de { l-trans- [ 2- ( 4 -amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin-4-il }-( 4-fluoro-fenil ) -metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de trans ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil) -4-metil-piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -carbama-to de ter-butilo y ácido trifluoroacético . MS (m/e): 347.4 (M+H+) . trans-N- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -4-metil-piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 36 el compuesto del título se sintetizó a partir de { l-trans- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -4-metil-piperidin-4-il }-( 4-fluoro-fenil ) -metanona y el correspondiente cloruro de acetilo. MS (m/e): 389.4 (M+H+) .

Ejemplo 58 N-trans- (4- {2- [4- (2 , 4-Difluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil}-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida Intermediario E trans- (4- {2- [4- (2 , 4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo (intermediario E, ejemplo 1), el compuesto del título se sintetizó a partir de 4- (2, 4-fluorobenzoil) piperidina y trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbamato de ter-butilo. MS (m/e) : 451.5 (M+H+) . Intermediario F {1-trans- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} - (2 , 4-difluoro-fenil) -metanona; compuesto con ácido trifluoroacético De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de { 1-trans- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil]-piperidin-4-il}- (4-f luoro-fenil) -metanona, sal del ácido t r i f luor oacé t i co (intermediario F, ejemplo 1) , el compuesto del título se sintetizó a partir de trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-f luoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo y ácido trif luoroacético . MS (m/e) : 351.5 (M+H+) .

N-trans- (4- {2- [4- (2 , 4-difluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de { 4-cloro-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida (ejemplo 1) el compuesto del título se sintetizó a partir de trans- { 1- [ 2- ( 4 -amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il}- (2, 4-difluoro-fenil) -metanona (ejemplo 58, intermediario F) y ácido 3-metoxi-propiónico utilizando tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio y N-etildiisopropilamina en DMF. MS (m/e) : 437.0 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 58 se han sintetizado otros derivados a partir de t r an s - { 1 - [ 2 - ( 4 - amino -ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il }- (2, 4-difluoro-fenil ) -me t anona (ejemplo 58, intermediario F) y el ácido correspondiente. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 58 al e j emplo 63A18.

Ejemplo 64 trans-1- (4-cloro-fenil) -3- (4- {2- [4- (2 , 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -urea El compuesto del titulo se sintetizó a partir de trans- { 1- [2- ( -amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - (2 , 4-difluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 58, intermediario F) e isocianato de 4-clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e) : 504.3 (M+H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 64, se sintetizaron otros derivados urea a partir de trans- { 1- [ 2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin-4-il }-( 2 , 4-difluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 58, intermediario F) y los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%). La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas que comprenden el ejemplo 64 y el ejemplo 65.

De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 42A1 se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-{ 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - (2, 4-difluoro-fenil ) -metanona (ejemplo 58, intermediario F) y la amina correspondiente. Estos comprenden los ejemplos de 65A1 a 65A4.

Ejemplo 65A5 trans- (4- { 2- [4- (3 , 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l- il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el ejemplo 1 a partir de trans { 1- [2- (4-amino- ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il}- (2, 4-difluoro- f eni 1 ) -metanona y ácido qu ino 1 i n- 4 - ca rbox í 1 i co para proporcionar un sólido blanco, (m/e) : 506.3 (M + H+) . Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{l-[2- (4-amino-ciclohexil) -etil] - pipe r id in- 4 - i 1 } - ( 2 , 4 - di f luo r o- f eni 1 ) -me t anona y los ácidos respectivos. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 65A5 al e j emplo 65A17. 2-benciloxi-N-trans- (4- { 2- [4- (2-cloro-4-fluoro benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Paso 1 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] - etanona Se disolvió 2-cloro-4-f 1 uor o - 1 - yodoben z o 1 (5 g, 19 mmoles) en THF (3 ml ) , se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio a 10°C (2 M en THF) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añadió cloruro de 1-acetil- i son ipe co t i 1 o a -10°C (3.3 g, 18 mmoles) disuelto en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a -10°C y 4 h a 0°C. Se añadió agua y la reacción se extrajo con dicloromet ano . La cromatografía con heptano/EtOAc (2:1) dio lugar al compuesto deseado como un líquido claro anaranjado (1.8 g, rendimiento del 33%). (m/e) : 284.3 (M+H+) . Paso 2 (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperidin-4-il-metanona ; clorhidrato 1- [ 4 - (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] -eta-nona (1.8 g, 6.5 mmoles) se disolvió en HC1 6 N (17 mi) y se añadieron 17 mi de agua. La mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche. Se añadió éter dietílico (20 mi) y la reacción se extrajo. La fase orgánica se descartó, se añadió al agua una solución acuosa (al 10%) de hidróxido sódico hasta pH 11 y se extrajo con diclorometano . La eliminación del solvente resultó en 1.1 g, 5 mmoles del compuesto del título (rendimiento del 66%) . (m/e) : 242.3 (M+H+). Intermediario E y F trans-{l- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il}- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -metanona El compuesto del título se preparó siguiendo los pasos ya descritos en el ejemplo 1 a partir de (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperidin-4-il-metanona y t ran s - [ 4 - ( 2 -oxo - e t i 1 ) - ci c 1 ohexi 1 ] - ca rbama t o de ter-butilo tras la eliminación del grupo protector Boc mediante el tratamiento con ácido trif luoroacético . (m/e) : 367.4 (M + H+) . 2-benciloxi-N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans- { 1- [2 - (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il}- (2-cloro-4-f 1 uo r o - f en i 1 ) -me t anona , tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -l, l,3, 3-tetrametiluronio, N -etildiisopropilamina y ácido 2 -benc i - 1 ox i a cé t i co en DMF. (m/e) : 515.3 (M+ H+) . De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 65A18 se han sintetizado otros derivados a partir de t r an s - { 1 - [ 2 - ( 4 - ami no -ciclohexil) -etil] -pipe-ridin-4-il } - (2-cloro-4-f luoro-f enil ) -metanona y el ácido correspondiente. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonit rilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 65A18 al ejemplo 65A28.

Ejemplo 65A29 N-trans- (4- { 2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{ 1- [2- ( -amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il }-( 2-cloro-4-fluoro-fenil ) -metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e) : 409.4 (M+H+) Ejemplo 66 4-etoxi-N- { 4- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -butil } -benzamida Intermediario AC {4- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -butil }-carbamato de ter-butilo Se volvió a suspender clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil ) -piperidina (0.5 g, 2.01 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) , se añadió bromuro de 4- (Boc-amino) butilo (0.569 g, 2.01 mmoles) y yoduro sódico (0.461 g, 3.02 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 30 ml de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, concentraron y purificaron mediante una cromatografía en columna en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (95/0.5) para proporcionar 0.830 g (2.1 mmoles, rendimiento del 100%) del compuesto del título como un sólido marrón. MS (m/e) : 379.2 (M+H+) . Intermediario AD [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de trans- { 1- [ 2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin-4-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona, sal del ácido trifluoroacético (intermediario F) , el compuesto del título se sintetizó a partir de { 4- [ 4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -butil } -carbamato de ter-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e): 279.2 (M+H+) . 4-etoxi-N-{4- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -butil } -benzamida De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de { 4-cloro-N-trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -pipe-ridin-l-il ] - etil}-ciclohexil) -benzamida (ej emplo 1) , el compuesto del título se sintetizó a partir de trans- [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-f enil ) -metanona ; sal del ácido t r i f 1 uo r oa cé t i co y ácido 4 -etoxibenzoico utilizando tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio y N-et ildiisopropilamina en DMF. MS (m/e) : 427.3 (M+H+) . Mediante el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 66, se sintetizaron otros derivados amida a partir de [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il ]- ( 4-fluoro-f enil ) -metanona ; sal del ácido trif luoroacético y los respectivos ácidos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden el ejemplo 66 y el e j emp lo 68.

Ejemplo 69 1- (4-cloro-fenil) -3- { 4- [4- (4-fluoro-benzoil) - piperidin-l-il] -butil} -urea El compuesto del titulo se sintetizó a partir de trans- [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] - (4-fluoro-fenil) - metanona; sal del ácido trifluoroacético e isocianato de 4- clorofenilo en acetonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 38. MS (m/e) : 432.05 (M+) .

Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 59, se sintetizaron otras ureas utilizando los respectivos isocianatos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas ureas.

Ejemplo 71 trans- (4- { 2- [4- (2-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico Intermediario E trans- (4- {2- [4- (2-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de t r a n s - ( 4 - { 2 - [ 4 - ( 4 - f 1 uo r o -ben z o i 1 ) -p ipe r i din- 1 - i 1 ] - e t i 1 } - c i c 1 ohex i 1 ) - ca rbama t o de ter-butilo (intermediario E, ejemplo 1) , el compuesto del título se sintetizó a partir de 4 - { 2 - [ 4 - ( 2 - c 1 o r o -benzoil ) ] piperidina y trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo. MS (m/e) : 450.1 (M+H+) . Intermediario F trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il}- (2-cloro-fenil) -metanona; sal del ácido trifluoroacético De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (l-trans-[2- (4-amino-ciclohexil) -etil]-piperidin-4-il}- (4-fluoro-fenil) -metanona, sal del ácido trif luoroacético (intermediario F, ejemplo 1) , el compuesto del título se sintetizó a partir de trans- ( 4 - { 2 - [4- (2-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo y ácido trif luoroacético . MS (m/e) : 349.5 (M+H+) . trans- (4- {2- [4- (2-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de ( 4-cloro-N-trans- (4-{2- [4- (4-f luoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -benzamida (ejemplo 1) el compuesto del titulo se sintetizó a partir de t r an s - { 1 - [ 2 - ( 4 -ami no - c i c 1 ohex i 1 ) - e t i 1 ] -piperidin-4-il}- (2-cloro-fenil) -metanona; sal del ácido t r i f luo r oa cé t i co y ácido quinolin-4-carboxilíco utilizando t e t r a f luo r obo r a t o de 2 - ( 1 H-ben z o t r i a z o 1 - 1 -i 1 ) - 1 , 1 , 3 , 3 - 1 e t r ame t i 1 ur oni o y N-etil-diisopropilamina en DMF. MS (m/e) : 504.4 (M+H+) . Otros derivados amida se sintetizaron a partir de trans-{ 1- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -pipe r i din- 4 - i 1 } - ( 2 - el o r o - f en i 1 ) -me t anona ; sal del ácido t r i f 1 uor oa cé t i co y los ácidos respectivos comercialmente disponibles. La purificación se realizó mediante una CLAR preparativa de fase inversa en columna eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua (Et3N al 0.05%) . La evaporación de las fracciones de producto proporcionó las respectivas amidas que comprenden del ejemplo 71 al e j emp lo 72.

Ejemplo 73 N-trans- (4- {2- [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida Paso 1 1- [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etanona Se disolvió cloruro de 1-acetilisonipecotilo (8 g, 42 mmoles) en diclorobenceno y se añadió cloruro de aluminio (11.2 g, 894 mmoles) a porciones. La mezcla se sometió a reflujo a 90°C durante 4 h tras la finalización de la reacción. Se añadió hielo/agua a la mezcla que se extrajo con diclorometano . Tras la cromatografía de heptano a EtOAc se obtuvo el producto como un aceite amarillo (6.3 g, 50%) . MS (m/e) : 300.2 (M+H+) . Paso 2 (2 , 4-dicloro-fenil) -piperidin-4-il-metanona La eliminación del grupo protector acetilo se realizó mediante un reflujo sobre HC1 6 N como se ha descrito en el ejemplo 65A18. MS (m/e) : 258.0 (M+H+) . Intermediario E trans- ( 4- { 2 - [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-bu ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de ( 2 , 4-dicloro-fenil ) -piperidin-4-il-metanona y trans- [ 4- ( 2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo. (m/e) : 483.4 (M+H+) . Intermediario F trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - (2 , 4-dicloro-fenil) -metanona El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans ( 4- { 2- [ 4- ( 2 , 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo y ácido trifluoroacético (m/e) : 383.3 (M+H+) . N-trans- (4- {2- [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans- { 1- [ 2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - (2, 4-dicloro-fenil ) -metanona y ácido 4-morfolinobenzoico utilizando tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetramet iluronio y N-etil-diisopropilamina en DMF. (m/e) : 572.3 (M+H+) . Ejemplo 74 N-trans- (4- {2- [4- (2 , 4-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans-{ 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il }- (2, 4-dicloro-fenil ) -metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e) : 425.3 (M+H+) . Ejemplo 75 N-trans- (4- {2- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida 1- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etanona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con la descripción del ejemplo 65A18 a partir de 2 , 5-dicloro-l-yodobenzol, cloruro de isopropilmagnesio- cloruro de litio (2 M en THF) y cloruro de 1-acetil-isonipecotilo . (m/e) : 301.1 (M+H+) . (2 , 5-dicloro-fenil) -piperidin-4-il-metanona La eliminación del grupo protector acetilo se realizó sometiendo a reflujo sobre HC1 6 N como se describe en el ejemplo 65A18. MS (m/e) : 258.1 (M+H+) .

Intermediario E trans- (4- { 2- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de (2, 5-dicloro-fenil ) -piperidin-4-il-metanona y trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbamato de ter-butilo (m/e) : 483.5 (M+H+) . Intermediario F trans- {1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - (2 , 5-dicloro-fenil) -metanona El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de trans (4-{2- [4- (2, 5-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo y ácido trifluoroacético (m/e): 383.0 (M+H+) . N-trans- (4- { 2- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans- { 1- [ 2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin-4-il}- (2, 4-dicloro-fenil) -metanona y cloruro de acetilo. MS (m/e) : 425.3 (M+H+) . Ejemplo 76 N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-2-metil-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 36 a partir de trans- { 1- [2- (4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - ( 4-fluoro-2-metil-fenil ) -metanona (preparado como la trans-11- [2- ( 4-amino-ciclohexil ) -etil] -piperidin-4-il } - (2-cloro-4-fluoro-fenil ) -metanona que se describe en el ejemplo 65A18 y cloruro de acetilo. MS (m/e): 389.1 (M+H+) . Procedimiento general A.l de aminación reductiva Una mezcla de clorhidrato de amina (1.0 eq.) y aldehido (1.1 eq. ) en 1 , 2-dicloroetano (ca. 0.2 M) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió Na (AcO) 3BH (1.5 eq.) y la reacción se monitorizó mediante TLC y MS . Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHC03 y el producto se extrajo con CH2CI2. Después del secado (Na2S04 o MgS04), el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida. Procedimiento general A.2 de aminación reductiva Una mezcla de clorhidrato de amina (1.0 eq. ) , aldehido (1.1 eq.) y AcOH (2.0 eq. ) en 1 , 2-dicloroetano (ca. 0.2 M) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió Na(AcO)3BH (1.5 eq. ) y la reacción se monitorizó mediante TLC y MS . Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHCO3 y el producto se extrajo con CH2CI2. Después del secado (Na2S04 o MgS04) , el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida. Procedimiento general B.l de escisión del Boc Una mezcla de amina protegida con Boc (1.0 eq.), MeOH (10 eq. ) y HC1 4.6 M en EtOAc (15 eq. ) se agitó hasta que no se detectó más material de partida mediante TLC y MS. El producto sólido se recogió mediante filtración y se secó bajo HV. Procedimiento general B.2 de escisión del Boc A una solución de amina protegida con Boc (1.0 eq. ) en CH2C12 (ca. 0.2 M) se añadió una solución saturada de HC1 en Et20 (1/2 del volumen de CH2C12) . La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida mediante TLC y MS . El producto se precipitó mediante la adición de Et20, se recogió por filtración, se lavó con más Et20 y se secó bajo HV. Procedimiento general C de formación de amidas A una solución agitada en N2 de ácido (1.1 eq. ) en DMF (ca. 0.1 M) se añadió TBTU (1.1 eq. ) y Et3N (3.1 eq.). Tras agitar 1 h a temperatura ambiente se añadió el clorhidrato de amina (1.0 eq. ) . La agitación se mantuvo y la reacción se monitorizó mediante TLC y MS . Tras la finalización, se añadió sol. ac. sat. de NHC03 y el producto se extrajo con 3 porciones de EtOAc. Después del secado (Na2S04 o MgS04) , se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida. Procedimiento general D Una solución 1.6 M de n-BuLi (1.1 eq. ) en Hex se añadió gota a gota en una atmósfera inerte a una solución del tiofeno (1.1 eq. ) en THF (0.1 M) a -78°C. Tras agitar 2 h a -78°C se añadió 4-formil-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.0 eq.) disuelto en una pequeña cantidad de THF. La agitación a -78 °C se mantuvo 2.5 h, entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente, se vertió sobre EtOAc y se lavó con sol. ac. sat. de NaHC03. Las capas acuosas se extrajeron con más EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04 o MgSC ) , el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía rápida . Procedimiento general E .1 para la oxidación con MnQ2 de alcoholes a cetonas Se añadió Mn02 (20 eq.) a una solución de alcohol (1.0 eq.) en CH2C12 (0.1 M) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 30°C. La filtración con Dicalite y la evaporación del solvente resultaron en el producto crudo que se purificó mediante cromatografía rápida. Procedimiento general E .2 para la oxidación con TPAP de alcoholes a cetonas Se disolvió el alcohol (1.0 eq. ) en CH2C12 (0.25 M) , se añadieron tamices moleculares en polvo de 4Á (500 mg/mmoles) y NMO, seguido de perrutenato de tetrapropilamonio (0.05 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó mediante TLC. Tras la finalización, la mezcla se diluyó con CH2C12, luego se lavó con solución ac. 1 de Na2S03, salmuera y finalmente una solución ac. 1 M de CuS04. El secado (Na2S04 o MgS04) y la evaporación del solvente resultaron en el producto crudo que se purificó mediante cromatografía rápida. Ejemplo 77 N- { trans-4- [2- (4-benzoil-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida Paso 1 { trans-4- [2- (4-benzoil-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -carbamato de ter-butilo A partir de clorhidrato de 4-benzoilpiperidina (200 mg) y [ trans-4 -( 2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo (intermediario C, 235 mg) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 181 mg (49%) . Sólido blanquecino. MS (m/ z) : 415.3 ([M+H]+) . Paso 2 diclorhidrato de { 1- [2- ( trans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} -fenil-metanona A partir de { rans-4- [2- ( 4-benzoil-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -carbamato de ter-butilo (172 mg) mediante el procedimiento B.l. Rendimiento: 148 mg (92%) . Sólido blanco. MS {m/ z) : 315.1 ([M+H]+) . Paso 3 N- { trans-4- [2- (4-benzoil-piperidin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida A partir de diclorhidrato de { 1- [2- ( tra.ns-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } -fenil-metanona (138 mg) y ácido acético (23 mg) mediante el procedimiento C. Rendimiento: 85 mg (66%) . Sólido blanco. 357.3 ([M+H]+) . Ejemplo 78 N- ( rans-4-{2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida Paso 1 ( trans-4- {2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo A partir de clorhidrato de (4-clorofenil) (4-piperidil ) -metanona (100 mg) y [ trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo (intermediario C, 102 mg) mediante el procedimiento A.l. Rendimiento: 128 mg (74%) . Sólido amarillo claro. MS (m/ z) : 449.3 ([M+H]+) . Paso 2 Diclorhidrato de { 1- [2- ( trans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} - (4-cloro-fenil) -metanona A partir de ( - { 2- [ 4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 100 mg (84%) . Sólido blanco. MS (m/z) : 349.3 ( [M+H]+) . Paso 3 N- ( trans-4- {2- [4- (4-cloro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida A partir de diclorhidrato de { 1- [2- ( rans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il } - (4-cloro-fenil) -metanona (100 mg) y ácido 4-morfolin-4-il-benzoico . Rendimiento: 56 mg (40%) . MS (m/z) : 538.5 ( [M+H] +) . Ejemplos 79 y 80 Los ejemplos 79 y 80 se prepararon en analogía al ejemplo 78: Intermediario AG N- [ fcrans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -acetamida AE ( trans-4-acetilamino-ciclohexil) -acetato de etilo Se disolvió clorhidrato de ( tra.ns-4-amino-ciclohexil ) -acetato de etilo (10.0 g, 45 mmoles, intermediario B) en CH2C12 (150 mi) y se añadieron Et3N y AcCl (3.89 g, 50 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó 3 h a temperatura ambiente antes de lavarla con H20 y salmuera. Después del secado (Na2S04) , el solvente se evaporó para proporcionar 8.42 g (82%, 37 mmoles) de un sólido blanco. MS {mi z) : 228.3 ( [M+H]+) . AF N- [trans-4- (2-hidroxi-etil) -ciclohexil] -acetamida Se colocaron LiAlH4 (2.10 g, 55 mmoles) y THF (150 mi) en un balón seco. Tras enfriar esta mezcla a 0°C se añadió gota a gota una solución de ( trans-4-acetilamino-ciclohexil ) -acetato de etilo (8.42 g, 37 mmoles) en un poco de THF. La reacción se agitó 1 h antes de su cuidadosa neutralización con H20 (5.6 mi), NaOH 1 N (3 x 5.6 mi) y más H20 (5.6 mi) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche antes de separar por filtración los sólidos. La evaporación del solvente y el secado bajo un elevado vacio resultaron en 5.25 g (76%, 28 mmoles) de un sólido marrón claro. MS (m/ z) : 186.4 ( [M+H+) .

AG N- [trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -acetamida Se añadió DMSO (3.68 g, 47 mmoles) en CH2C12 (20 ml ) a -78°C a una solución agitada de cloruro de oxalilo (2.9 g, 23 mmoles) en CH2C12 (100 ml) . Tras 1 h de agitación a -78°C se añadió una solución de N-[trans-4- (2-hidroxi-etil) -ciclohexil] -acetamida (2.18 g, 12 mmoles) en CH2C12 (80 ml ) seguido tras 2 h de Et3N (7.14 g, 71 mmoles) . Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, entonces se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo. Una cromatografía (CH2Cl2/MeOH 95:5) proporcionó 1.75 g (81%, 9.5 mmoles) de un sólido marrón claro. MS (m/z ) : 184.3 ( [ M + H ] + ) . Ejemplo 81 N- (trans-4-{2- [4- (tiofen-2-carbonil) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida Paso 1 4- (hidroxi-tiofen-2-il-metil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A partir de tiofeno (130 mg) y 4-formil-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (300 mg) mediante el procedimiento D. Rendimiento: 167 mg (40%) . Aceite amarillo. MS (m/z) : 298.1 ( [M+H]+) .

Paso 2 4- (tiofen-2-c.arhonil) -piperidin-l-rarhoxilato de ter-butilo A partir de 4- (hidroxi-tiofen-2-il-metil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (127 mg) mediante el procedimiento E.l. Rendimiento: 117 mg (93%). Aceite amarillo. MS (m/z): 296.2 ([M+H]+). Paso 3 Clorhidrato de piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona A partir de 4- (tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-carbo-xilato de ter-butilo (115 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 74 mg (82%). Sólido amarillo. MS {m/z): 196.0 ([M+H]+). Paso 4 N- (trans-4-{2- [4- (tiofen-2-rv¾rbonil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -aoetamida A partir de clorhidrato de piperidin-4-il-tiofen-2-il-metanona (74 mg) y N- [ trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -acetamida (64 mg, intermediario AG) . Rendimiento: 75 mg (65%) . Sólido amarillo claro. MS (m/z) : 363.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 82 (trans-4-{2- [4- (3-cloro-tiofen-2-rarhonil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -amida del ácido (R, S) -crcroan-3-caTtxaxílico Paso 1 4- [ (3-cloro-tiofen-2-il) -hidroxi-metil] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A partir de 3-clorotiofeno (612 mg) y 4-formil-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.00 g) mediante el procedimiento D. Rendimiento: 420 mg (27%) . Sólido amarillo. MS (m/z) : 332.2 ( [M+H]+) . Paso 2 4- (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A partir de 4- [( 3-cloro-tiofen-2-il ) -hidroxi-metil] -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (420 mg) mediante el procedimiento E.2. Rendimiento: 255 mg (61%) . Aceite amarillo claro. MS {m/z) : 330.2 ([M+H]+) . Paso 3 Clorhidrato de (3-cloro-tiofen-2-il) -piperidin-4-il-metanona A partir de 4- ( 3-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (255 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 178 mg (86%) . Sólido blanco. MS {m/z) : 230.4 ( [M+H] +) . Paso 4 (Trans-4-{2- [4- (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo A partir de clorhidrato de ( 3-cloro-tiof en-2-il ) -piperidin-4-il-metanona (100 mg) y [trans-4 - (2-oxo-etil ) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo (intermediario C, 91 mg ) mediante el procedimiento A.l. Rendimiento: 85 mg (50%) . Espuma blanca. MS (m/z) : 455.3 ( [M+ H] +) .

Paso 5 Diclorhidrato de { 1- [2- (trans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} - (3-cloro-tiofen-2-il) -metanona A partir de ( trans-4- { 2- [ 4- ( 3-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter-butilo (85 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 60 mg (75%) . Sólido blanco. MS (m/z) : 355.3 ([M+H]+) . Paso 6 (trans-4-{2- [4- (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido (R,S)-croman-3-carboxilico A partir de diclorhidrato de { 1- [2- (trans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il}- (3-cloro-tiof en - 2 - i 1 ) -me t anona (30 mg) y ácido (R,S) -cr omanca rbox i 1 i co mediante el procedimiento C. Rendimiento: 1 mg (2.7%) . Sólido blanco. MS (m/ z) : 515.3 ( [M+H] +) . Ejemplo 83 N- ( trans-4- { 2 - [ 4 - ( 3-cloro-tiofen-2 -carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -acetamida A partir de clorhidrato de ( 3-cloro-tiof en-2-il ) -piperidin-4-il-metanona (78 mg ) y W- [trans-4- ( 2 -oxo- e t i 1 ) - c i c 1 ohex i 1 ] - a ce t amida (54 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.l. Rendimiento: 52 mg (45%) . Sólido blanco. MS (m/z) : 397.1 ( [M+H]+) .

Ejemplo 84 N- (trans-4-{2- [4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Paso 1 4- [ (5-cloro-tiofen-2-il) -hidroxi-metil] -piperidin- 1-carboxilato de ter-butilo A partir de 2-clorot iofeno (183 mg) y 4-formil-piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (300 mg) mediante el procedimiento D. Rendimiento: 180 mg (38%) . Aceite marrón. MS {miz) : 332.1 ( [M+H]+) . Paso 2 4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A partir de 4- [( 5-cloro-tiofen-2-il ) -hidroxi-metil ] -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (20 mg) mediante el procedimiento E.l. Rendimiento: 18 mg (90%) . Aceite amarillo. MS {miz) : 330.2 ([M+H]+) . Paso 3 Clorhidrato de (5-cloro-tiofen-2-il) -piperidin-4-il-metanona A partir de 4- ( 5-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (12 mg) mediante el procedimiento B.2. Rendimiento: 10 mg (100%) . Sólido blanco. MS (m/z) : 230.3 ( [M+H]+) .

Paso 4 N- (trans-4- {2- [4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida A partir de clorhidrato de ( 5-cloro-tiofen-2-il ) -piperidin-4-il-metanona (10 mg) y N- [ trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -acetamida (7 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.l. Rendimiento: 9 mg (59%). Sólido blanco. MS {m/z) : 397.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 85 (trans-4- {2- [4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido benzo [1.3] dioxol-5-carboxilico Paso 1 (Trans-4- {2- [4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -carbamato de ter-butilo A partir de clorhidrato de ( 5-cloro-tiofen-2-il ) -piperidin-4-il-metanona (585 mg) y [trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil ] -carbamato de ter-butilo (intermediario C, 530 mg) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 513 mg (51%). Sólido amarillo claro. MS {m/z): 455.2 ([M+H]+). Paso 2 Diclorhidrato de { 1- [2- (trans-4-amino-ciclohexil) -etil] -piperidin-4-il} - (5-cloro-tiofen-2-il) -metanona A partir de ( trans-4- { 2- [ 4- ( 5-cloro-tiofen-2 carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de ter butilo (1.14 g) mediante el procedimiento B.l. Rendimiento: 970 mg (91%) . Sólido gris claro. MS (m/z) : 355.1 ([ +H]+) . Paso 3 (trans-4-{2- [4- (5-cloro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido benzo [1.3] dioxol-5-carboxilico A partir de diclorhidrato de { 1- [2- (trans-4-amino-ciclohexil ) -etil ] -piperidin- -il }- (5-cloro-tiofen-2-il) -metanona (100 mg) y ácido benzo [ 1.3 ] dioxol-5-carboxí lico (45 mg) mediante el procedimiento C. Rendimiento: 62 mg (52%) . Sólido blanquecino. MS {mi z) : 503.2 ([M+H]+) . Ejemplo 86 N- (trans-4-{2- [4- (5-fluoro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida Paso 1 4- [ (5-fluoro-tiofen-2-il) -hidroxi-metil] -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución 1.6 M de r¡-BuLi en Hex (3.71 mi, 5.9 mmoles) se añadió a una solución fría (-78°C) de tiofeno (500 mg, 5.9 mmoles) en THF (15 mi) en Ar. Tras agitarla 30 min. a -78°C se añadió una solución de N-fluorodibencensulfonimida (1.87 g, 5.9 mmoles) en THF (10 mi) . Se mantuvo la agitación a -78 °C durante 10 min. antes de aumentar lentamente la temperatura hasta 0°C durante un periodo de 15 min. Se formó un precipitado sólido. La mezcla se enfrió a -78°C, se añadió una solución 1.6 M de n-BuLi en Hex (3.71 mi, 0.59 mi), luego se agitó 10 min. antes de la adición de 4-formil-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (836 mg, 3.9 mmoles) en THF (5 mi) . Tras agitar 30 min. a -78°C la solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió sol. sat . ac. de NH4C1 (5 mi), la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con sol. sat. ac. de NH4C1 (100 mi), NaHC03 sat. ac. (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi) . Después del secado (Na2S04) y la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice amino modificado, de Hep a EtOAc) para proporcionar 971 mg (79%) de un aceite marrón. MS (m/ z) : 316.1 ([M+H]+) . Paso 2 4- (5-fluoro-tiofen-2-carbonil) -piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A partir de 4- [( 5-fluoro-tiofen-2-il ) -hidroxi-met il ] -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (968 mg) mediante el procedimiento E.2. Se añadió MeCN (0.6 mi) a la mezcla de reacción. Rendimiento: 577 mg (60%) . Goma marrón claro. MS (m/ z) : 336.4 ([M+Na]+) . Paso 3 clorhidrato de (5-fluoro-tiofen-2-il) -piperidin-4-i1-metanona A partir de 4 -( 5-fluoro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (51 mg) mediante el procedimiento B.l. Rendimiento: 20 mg (49%) . Sólido blanquecino. MS (m/ z) : 214.1 ([M+H]+) . Paso 4 N- ( trans-4-{2- [4- (5-fluoro-tiofen-2-carbonil) -piperi-din-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida A partir de clorhidrato de ( 5-fluoro-tiofen-2-il ) -piperidin-4-il-metanona (17 mg) y N- [ trans- - (2-oxo-etil) -ciclohexil ] -acetamida (20 mg, intermediario AG) mediante el procedimiento A.2. Rendimiento: 19 mg (73%) . Sólido blanco. MS {miz) : 381.3 ( [M+H]+) . Ejemplo A Pueden elaborarse comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes de forma convencional : El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película anteriormente mencionado. Ejemplo B Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan, mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Carbonato sódico para obtener un pH final de 7 Agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Ejemplo D Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas de gelatina blandas que contienen los siguientes ingredientes: Contenido de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente 34.0 mg hidrogenados Aceite de semilla de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una fusión templada del resto de los ingredientes y la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales. Ejemplo E Pueden elaborarse de forma convencional sobres que contienen los siguientes ingredientes: Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato magnésico 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y se introduce en los sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto de fórmula (I) : caracterizado porque: A es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-6, o alcoxi de Ci_6; n es l, 2 , 3 ó 4 ; p es 1, 2, 3 ó 4; q es 1 ; r es 0, 1, 2 ó 3; R1 es alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 sustituido con arilo, o es alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi , alquilo de Ci_ 6 , haloalquilo de i-s, -CO (O) -alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Ci_ 6 , heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, y fenoxilo, o es alcoxi de Ci- 6 , o es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, o es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci_6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en donde Ra se selecciona de: halo, ciano, oxo, hidroxi , halobencensulfonilo , alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en : heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, y arilo que está opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6/ ariloxi , -NH (CO) -alquilo de Ci_6, -O (CO) -alquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci-6, arilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo de Ci-? u oxo, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-s u oxo, y dialquilamino de Ci-6; R2 es H, OH, alquilo de Ci_6 o halo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo de Ci- 6 o alcoxi de Ci_6; n es 2 , 3 ó 4 ; p es 1, 2 ó 3; q es 1; r es 0 ó 1 ; R1 es alquilo de Ci- 6 opcionalmente sustituido con uno o más halo, alcoxi de Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido con halo, o es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más
2. Ra, o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, o es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci_ 6 y en donde Rc es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, en donde Ra se selecciona de: halo, ciano, oxo, halobencensulfonilo, alquilo de Ci_ 6 opcionalmente sustituido con arilo que está sustituido con halo, haloalquilo de i-s, haloalcoxi de Ci_6, alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, -NH (CO) -alquilo de Ci_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6 u oxo; R2 es H, OH o halo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 3.- Un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación ?: caracterizado porque A, R1 y R2 son de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2.
4. 4.- Un compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: A es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo o alcoxi de Ci_6; R1 es alquinilo de C2_6 sustituido con arilo, o es alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi, -CO (O) -alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de Cl-6 heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, y fenoxi , o es alcoxi de Ci_6, o es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en uno, dos o tres alquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, oxo, haloalquilo de Ci_6 y halo, o es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en uno, dos o tres fenilo, fenoxi y alquilo de Ci_6, o es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y R se selecciona del grupo que consiste en: ciano, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, halo, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, oxo o alquilo de C1-6, -NH (CO) -alquilo de Ci_6, halobencensulfonilo, fenilo y dialquilamino (Ci-d) ; o es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con arilo que está sustituido con halo, alcoxi de Ci_6, oxo, haloalcoxi de Ci_ 6 , alquilsulfonilo de Ci_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_ 6 , y arilo, o es -NRRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci-6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci- 6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, y Ra se selecciona del grupo que consiste en: halo, alquilo de Ci_ 6 y alcoxi de Ci- 6 ," R2 es H, OH, alquilo de Ci_6 o halo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 5.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
6. 6.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2-metil-2H-indazol-3-carboxí lico; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-cloro-2-met il-quinolin-3-carboxilico; trans- ( 4 - { 2- [ 4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-cloro-l- ( 3 , 4 -dicloro-bencil) -6-oxo-l .6-dihidro-piridin-3-carboxilico; N-trans- (4-{2- [4- ( 4 -Fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -6-met il-nicotinamida ; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido [ 1 , 8 ] -Naftiridin-4-carboxilico ; (trans-4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-fluoro-lH-indol-2-carboxilico; ( trans- - { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-trifluorometoxi-lH-indol-2 -carboxilico; trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxilico; trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tiofen-2-carboxí lico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-6-carboxilico; trans- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxilico; 6-fluoro-N-trans ( 4- { 2- [ - ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -nicot inamida ; N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -6-morfolin-4-il -nicot inamida ; (4- {2- [4 - (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil ) -amida del ácido 3-metil-croman-3-carboxí lico; (4-{ 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-morfolin-4-il-pirida-zin-3-carboxí lico; trans- ( 4- { 2 - [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazin-2-carboxilico; trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil } -ciclohexil ) -amida del ácido benzo [1.3] dioxol-5-carboxí lico; trans - (4- {2 - [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxilico; trans-N- ( — { 2 — [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -2-metoxi-isonicotinamida ; N-trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -6-morfolin-4-il-nicot inamida ; trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] -dioxin-2-carboxilico; trans- (4-{ 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -piridin-2-carboxílico ; trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-morfolin-4-il-piridin-2-carboxí lico; trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-fenil-piridin-2-carboxí lico; trans- ( 4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( -metoxi-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans- { 4- [2- ( 4-benzoil-4-hidroxi-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxilico; trans- { 4- [2- ( 4-benzoil-4-fluoro-piperidin-l-il ) -etil ] -ciclohexil } -amida del ácido quinolin-4-carboxílico; trans- (4-{2-[4-(3, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin- -carboxilico ; trans (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico; trans- ( — { 2— [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-indol-1-carboxilico ; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxílico; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-carboxilico ; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -4-hidroxi-piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxilico ; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxilico; ( 4- { 2- [4- (2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxí lico ; (4-{2- [4- (2, -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (R) -croman-3-carboxí lico ; (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido (S) -croman-3-carboxilico; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -6-morfolin-4-il-nicotinamida; (4-{2-[4-(2, -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 3-dihidro-indol-l-carboxilico; trans- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico; (4-{2-[4-(3, -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxí lico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxílico ; (4-{ 2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxi lico; ( - { 2- [ - ( 2-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil ) -amida del ácido quinolin-4-carboxí lico; (trans-4-{2- [4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxilico; (trans-4- { 2- [4- ( 3-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido croman-3-carboxilico; y (trans-4-{2-[4- ( 5-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido benzo [1.3] dioxol-5-carboxílico .
7. 7. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es -NRbRc, en donde Rb es H o alquilo de Ci- 6 y en donde Rc es H, alquilo de Ci- 6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
8. 8. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: trans-1- (2, 4-dicloro-fenil) -3- (4- { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -urea; trans-1- (4 -cloro-fenil) -3- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -urea; trans-1- (4 -etoxi-fenil) -3- ( 4- { 2- [ 4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -urea; trans-l-(4-{2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -3-p-tolil-urea; trans-1- ( 4 -cloro-fenil ) -3- ( -{ 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -1-metil-urea ; trans-3- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -1 , 1-dimetil-urea ; trans-1- ( -cloro-fenil) -3- ( 4- { 2- [ 4-fluoro-4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -urea ; trans-1- ( -cloro-fenil ) -3- (4- {2- [4- ( 2 , 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil}-ciclohexil)-urea; y trans-1- (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -3- ( 4-etoxi-fenil ) -urea .
9. 9.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
10. 10.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 4-cloro-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida; 4 - ( 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi ) -N-trans- ( 4- { 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -benzamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-trifluoromet il-benzamida ; N-trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4 -i 1 -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida; N-trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -4-pirrol-l-il-benzamida; 4-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida; 4-acetilamino-N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -4- ( 3-metil-5-oxo- , 5-dihidro-pirazol-l-il) -benzamida; 4-ciano-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; N-trans- ( — { 2 — [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-pirazol-l-il-benzamida; 2, -dicloro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; 4- (4-cloro-bencenosulfonil) -N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-trifluorometoxi-benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -4- (1, 1, 2 , 2-tetrafluoro-etoxi ) -benzamida ; N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) - -piridin-3-il -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -4-piridin-4-il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-piridin-2-il-benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -4-ftalazin-l-il-benzamida; N-trans- ( - { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-4-piridin-2-il-benzamida; (4- {2 - [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil ) -amida del ácido bifenil-4-carboxilico; 2-fluoro-N-trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida; 4- (3.3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il) -N-trans- (4-{2-[4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida; N-trans- (4-{ 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -4-morfolin-4-ilmet i 1-benzamida ; 4-ter-butoxi-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; 4-dimetilamino-N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -benzamida; 4- (1, l-dioxo-6-tiomorfolin-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; 3-fluoro-N-trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil}-ciclohexil) -4-morfolin-4-il-benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4- ( 3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -benzamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -benzamida; N-trans-(4-{2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-tiomorfolin-4-il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil} -ciclohexil) -4 -piperidin-l-il -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-morfolin-4-il-benzamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -3- ( 5-met il- [1,2,4]-oxadiazol-3-il ) -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4-etoxi-benzamida ; N-trans- (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -3- ( 5-metil- [l,2,4]oxadiazol-3-il)~ benzamida; 4-cloro-N- (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida ; (4-{ 2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido bifenil-4-carboxilico; N-(4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4 -il-benzamida ; 4-ciano-N-trans- (4-{2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -benzamida; N-trans- (4-{2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 -pirrol-1-il-benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -4-morfolin- -il-benzamida ; N-trans- (4- { 2- [4- ( 2-cloro-4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -4-morfolin-4 -il-benzamida ;: 4-cloro-N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -benzamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -4-morfolin-4 -il-benzamida ; y N- (trans-4-{2- [4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4-morfolin-4 -il-benzamida .
11. 11. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es cicloalquilo de C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
12. 12. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclohexancarboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido adamantan-l-carboxilico; 2-ciclopropil-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; trans- ( 4- { 2- [ - ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2-metil-ciclopropan-carboxí lico; trans- (4-{2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-metoxi-cielohexan-carboxí lico; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxilico; trans-(4-{2-[4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ( 1S , 4R) -biciclo [ 2.2.1 ] -heptan-2-carboxilico; trans- ( - { 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ( IR, 4R) -7.7-dimetil-2-oxo-biciclo [2.2.1] heptan-l-carboxilico; trans- ( - { 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxilico; trans- ( 4- { 2- [ 4 - ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-metil-ciclohexan-carboxílico ; trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-metil-ciclohexan-carboxilico ; trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 6-hidroxi-biciclo [ 2.2.2 ] -octan-2-carboxílico ; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-trifluorometil-ciclopropancarboxílico; trans- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-cloro-ciclobutan-carboxílico; (trans-4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropan-carboxílico; trans- (4-{2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-hidroxi-ciclohexan-carboxílico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 2-difluoro-ciclopropancarboxílico; (4-{2- [4- (2, 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclobutancarboxílico; trans- (4-{2- [4- (2, -difluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-trifluorometil-ciclohexancarboxílico; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico; ( 4- { 2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 2 , 2-difluoro-ciclopropan-carboxilico; y trans- ( 4- { 2- [4- ( 2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido ciclopropancarboxilico .
13. 13.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más Ra.
14. 14.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: trans- (4-{ 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; trans-(4-{2-[4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxí lico; trans- (4- {2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido morfolin-4-carboxilico; trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 3-fenoxi-pirrolidin-1-carboxilico ; trans- ( - { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 1 , 1-dioxo-t iomorfolin-4-carboxí lico; trans- (4- {2- [4-fluoro-4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; trans- (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxí lico; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (S) -tetrahidro-furan-3-carboxilico ; (4-{2-[4-(2, 4 -difluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido (R) -tetrahidro-furan-3-carboxí lico; trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4 -difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico; (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico; (4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido pirrolidin-l-carboxilico ; trans- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico ; (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico ; (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il ] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico; y (trans-4-{2- [4- ( 4-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxilico .
15. 15.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci- 6 opcionalmente sustituido por de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo de Ci_6, -C0 (0) -Alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de Ci_6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo o sustituido con arilo, arilo opcionalmente sustituido con halo o Alcoxi de heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, y fenoxilo.
16. 16.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il ] -et il } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida ; 2- (4-cloro-fenil) -N-trans- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -et il } -ciclohexil ) -isobut iramida ; 3-etoxi-N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil) -propionamida ; 3, 3, 3-trifluoro-N-trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ; 2, 2, 2-trifluoro-N- (4- {2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; N-trans- ( 4- { 2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -butiramida; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-butiramida ; N-(4-{2-[4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-fenoxi-propionamida ; N-(4-{2-[4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -3-hidroxi-2 , 2-dimetil-propionamida; 2-benzo [d] isoxazol-3-il-N- (4- {2- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( 3-met il-isoxazol-5-il ) -acetamida; 2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N-trans- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; 2-benzo [1.3] dioxol-5-il-N-trans- (4-{ 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; acetato de trans- ( 4- { 2- [ 4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperi-din-l-il] -etil} -ciclohexilcarbamoil ) -metilo ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4-fluoro-4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4-fluoro-4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida ; trans-N- (4- {2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -4-metil-piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il]-etil} -ciclohexil ) -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2- ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -acetamida ; N-(4-{2-[4-(2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida ; (R) -N-trans- (4-{2-[4-(2, 4 -di fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-propionamida ; 2-benciloxi-N-trans- (4-{2- [4- (2, 4-difluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- (3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -buti amida ; 2-ciclopropil-N- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2-[4-(3, 4-difluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( 3-metil-isoxazol-5-il ) -acetamida; 2-benciloxi-N-trans- (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -butiramida ; N-trans- (4-{2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-ciclopropil-acetamida ; N-trans- (4-{ 2- [4- ( 2-cloro-4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (2 -cloro- 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -3 -metoxi -propionamida ,· N-trans- (4- {2- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- ( 2-cloro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- ( 4- { 2- [4- (2, 4-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (2, 5-dicloro-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- ( 4-fluoro-2-metil-benzoil ) -piperidin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; N-{ trans-4- [2- ( 4-benzoil-piperidin-l-il ) -etil] -ciclohexil } -acetamida; N- (trans-4-{2- [4- ( 3-cloro-t iofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; N- (trans-4-{2- [4- ( 5-cloro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N- (trans-4- { 2- [4- ( 5-fluoro-tiofen-2-carbonil ) -piperidin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida .
17. 17.- El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es alcoxi de Ci-6.
18. 18. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: trans- ( 4 - { 2- [4- ( -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -carbamato de metilo; y 4-etoxi-N-trans- (4-{2- [4-fluoro-4- (4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil } -ciclohexil ) -benzamida .
19. 19. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es alquinilo de C2-6 alquinilo de C2-6 sustituido con arilo.
20. 20. - El compuesto de fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es 4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-il ] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido 3-fenil-propiónico .
21. 21. - Un compuesto de fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque A, R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1 o 2 para la fórmula (I) .
22. 22.- El compuesto de fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclobutilmetil } -3- ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida ; 2- (4-cloro-fenil) -N-{ trans-2- [4- ( 4 -fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil ] -ciclobutilmetil } -isobutiramida ; y 1- (4-cloro-fenil) -3-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil ] -ciclobutilmetil } -urea .
23. 23.- Un compuesto de fórmula (Ic) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque A, R1 y R2 son de conformidad con la reivindicación 1 o 2 para la fórmula (I) .
24. 24.- El compuesto de fórmula (Ic) de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-{trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzamida; 2- (4-cloro-fenil) -N-{ trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-l-ilmetil] -ciclopropilmetil } -isobutiramida ; 4-cloro-N- { trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin-1-ilmetil ] -ciclopropilmetil } -benzamida ; y 1- ( 4-cloro-fenil ) -3- { trans-2- [4- ( 4-fluoro-benzoil ) -piperidin- 1-ilmetil ] -ciclopropilmetil } -urea .
25. 25. - Un medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios .
26. 26. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para su utilización en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a las drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios .
27. 27. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.