MX2008009473A - Derivados nuevos azufrados de urea ciclica, su preparacion y su utilizacion farmaceutica como inhibidores de quinasas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos productos de fórmula (I):en la que n representa 0ó2;R representa piridilo o pirimidinilo sustituidos con un radical NR1R2, con uno de R1 y R2 que representa hidrógeno o alquilo, y el otro de R1 y R2 que representa hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo, piridilo, y CO-R3 con R3 elegido principalmente entre los radicales aminados, alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo;estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente;y sus sales.

Description

DERIVADOS NUEVOS AZU FRADOS DE U REA CÍCLICA. SU PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN FARMACÉUTICA COMO INHIBIDORES DE QUINASAS La presente invención se refiere a derivados nuevos azufrados de urea cíclica, a su procedimiento de preparación, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización farmacéutica de dichos derivados para la prevención y el tratamiento de las afecciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la actividad de las proteínas quinasas. La presente invención se refiere a derivados nuevos de urea cíclica que tienen efectos inhibidores de proteínas quinasas. Los productos de la presente invención pueden utilizarse de este modo principalmente para la prevención o el tratamiento de afecciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la actividad de proteínas quinasas. La inhibición y la regulación de las proteínas quinasas constituyen principalmente un mecanismo nuevo de acción potente para el tratamiento de un gran número de tumores sólidos o líquidos . Dichas afecciones que pueden tratar los productos de la presente solicitud son, por lo tanto, muy especialmente ios tumores sólidos o l íquidos. Dichas proteínas quinasas pertenecen principalmente al grupo siguiente: EGFR, Fak, FLK-1 , FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IGF-1 R, KDR, PLK. PDGFR, tie2, VEG FR, AKT y Raf. Se i ndica más especialmente la proteína quinasa IGF 1 -R (Receptor del Factor de Crecimiento de la lnsulina-1 ). La presente invención se refiere de este modo especial mente a inhibidores nuevos del receptor IGF-1 R que pueden utilizarse para tratamientos en oncología. El cáncer sigue siendo una enfermedad para la que los tratamientos que existen son claramente insuficientes. Determinadas proteínas quinasas principalmente I GF-1 R (Receptor del Factor de Crecimiento de la I nsulina 1 ) juegan un papel importante en numerosos cánceres. La inhibición de dichas proteínas quinasas es potencialmente importante en la quimioterapia de los cánceres, principalmente para suprimir el crecimiento o la supervivencia de los tumores. La presente invención se refiere por lo tanto a la identificación de productos nuevos que inhiben dichas proteínas quinasas. Las proteínas quinasas participan en los acontecimientos de señalización que controlan la activación, el crecimiento y la diferenciación de las células como respuesta bien a mediadores extracelulares o bien a cambios del medio. En general , estas quinasas pertenecen a dos grupos. las que fosforilan preferentemente los restos serina y/o treonina y las que fosforilan preferentemente los restos tirosina [S. K. Hanks y T. Hunter, FASEB. J. , 1995, 9, páginas 576-596]. Las serina/treonina quinasas son, por ejemplo, las isoformas de las proteínas quinasas C [A. C. Newton, J . Biol . Chem. , 1 995, 270, páginas 28495-28498] y un grupo de quinasas dependientes de las cicli nas, como cdc2 [J . Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, páginas 1 95-I97]. Las tirosina quinasas comprenden los receptores de los factores de crecimiento como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) [S . Iwashita, M. Kobayashi , Cellular Signalling, 1992, 4, páginas 123-132], y las quinasas citosólicas como p56tck, p59fYn, ZAP-70 y las quinasas csk [C. Chan et. al . , Ann. Rev. Immunol . , 1994, 12, páginas 555-592]. Los niveles anormalmente elevados de la actividad proteína ' quinasa se han implicado en numerosas enfermedades que resultan de funciones celulares anormales. Esto puede provenir bien directa o bien indirectamente de una disfunción en los mecanismos de control de la actividad quinasa unida, por ejemplo, a una mutación, una sobreexpresion o una activación inapropiada de la enzima, o por una sobre o subproducción de citoquinas o de los factores de crecimiento igualmente implicados en la transducción de las señales anteriores o posteriores a las quinasas. En todos estos casos, una inhibición selectiva de la acción de las quinasas permite esperar un efecto beneficioso. El receptor de ti po 1 del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-I-R) es un receptor transmembrana con actividad tirosina quinasa que se une en primer lugar al IGF-I pero también al IGF-II y a la insulina con una afinidad más débil. La unión del IGF1 a su receptor conlleva una oligomerización del receptor, la activación de la tirosina quinasa, la autofosforilación intermolecular y la fosforilación de sustratos celulares (principales sustratos: IRS1 y Shc). El receptor activado por su ligando induce una actividad mitógena en las células normales. Sin embargo, el IGF-I-R tiene un papel importante en el crecimiento denominado anormal. Varios informes clínicos subrayan el importante papel de la vía IGF-I en el desarrollo de los cánceres humanos: El IGF-I-R se encuentra a menudo sobreexpresado en numerosos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, sarcoma, próstata, mieloma múltiple) y su presencia se asocia a menudo a un fenotipo más agresivo. Concentraciones elevadas de IGF1 circulante se correlacionan de forma importante con un riesgo de cáncer de próstata, pulmón y mama. Además, se ha documentado ampliamente que el IGF-I-R es necesario para establecer y mantener el fenotipo transformado tanto in vitro como in vivo [Baserga R., Exp. Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. La actividad quinasa del IGF-I-R es esencial para la actividad de transformación de varios oncogenes: EGFR, PDGFR, el antígeno T del virus SV40, Ras activado, Raf y v-Src. La expresión del IGF-I-R en los fibroblastos normales induce un fenotipo neoplásico, que puede a continuación conllevar la formación de un tumor in vivo. La expresión del IGF-I-R desempeña una función importante en el crecimiento independiente del sustrato. El IGF-I-R ha sido mostrado igualmente como un protector de la apoptosis inducida por quimioterapia, radioterapia y la apoptosis inducida por citoquinas. Además, la inhibición del IGF-I-R endógeno por un dominante negativo, la formación de una triple hélice o la expresión de un antisentido provoca una supresión de la actividad transformadora in vitro y la disminución del crecimiento de tumores en los modelos animales. Entre las quinasas para las que se busca una modulación de la actividad, FAK (Quinasa de Adhesión Focal) también es una quinasa preferida. FAK es una tirosina quinasa citoplasmática que tiene un papel importante en la transduccion de la señal transmitida por las integrinas, familia de receptores heterodiméricos de la adhesión celular. FAK y las integrinas se colocalizan en estructuras perimembranales denominadas placas de adherencia. Se ha mostrado en numerosos tipos celulares que la activación de FAK así como su fosforilación en restos tirosina y en particular su autofosforilación en la tirosina 397, eran dependientes de la unión de las integrinas a sus ligandos extracelulares y, por lo tanto, inducidas durante la adhesión celular [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442 (1992)]. La autofosforilación de FAK en la tirosina 397 representa un lugar de unión para otra tirosina quinasa, Src, a través de su dominio SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:. 1680-1688 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421 1994]. Src puede entonces fosforilar FAK en la tirosina 925, incorporando así la proteína adaptadora Grb2 e induciendo en determinadas células la activación de la vía ras y MAP Quinasa implicada en el control de la proliferación celular [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435-478 1999; Schlaepfer y Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-131951997]. La activación de FAK también puede inducir la vía de señalización de la quinasa NH2-terminal de jun (JNK) y producir la progresión de las células hacia la fase Q1 del ciclo celular [Oktay et al., J. Cell. Biol.145: 1461-1469 1999]. La fosfatidilinositol-3-OH-quinasa (PI3-quinasa) se une también a FAK en la tirosina 397 y esta interacción podría ser necesaria para la activación de la PI3-quinasa [Chen y Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]. El complejo FAK/Src fosforila diferentes sustratos como la paxilina y p130CAS en los fibroblastos [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-26131996]. Los resultados de numerosos estudios sostienen la hipótesis de que los inhibidores de FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Los estudios han sugerido que FAK podría tener un papel importante en la proliferación y/o la supervivencia celular in vitro. Por ejemplo, en las células CHO, algunos autores han demostrado que la sobreexpresión de p125FAK resulta en una aceleración de la transición G1 a S, sugiriendo que p125FAK favorece la proliferación celular [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol.143:1997-2008 1998]. Otros autores han mostrado que las células tumorales tratadas con oligonucleótidos antisentido de FAK pierden su adhesión y entran en apoptosis (Xu et al, Cell Growth Differ. 4: 413-418 1996). También se ha demostrado que FAK promueve la migración de las células in vitro. Así, fibroblastos deficientes para la expresión de FAK (ratón "knockout" para FAK) presentan una morfología redondeada y deficiencias de migración celular como respuesta a señales quimiotácticas y estos defectos se suprimen mediante una reexpresión de FAK [D. J. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91 1999]. La sobreexpresión del dominio C terminal de FAK (FRNK) bloquea el estiramiento de las células adherentes y reduce la migración celular in vitro [Richardson A. y Parsons J. T. Nature. 380: 538-540 1996]. La sobreexpresión de FAK en las células CHO, COS o en las células de astrocitoma humano favorece la migración de las células. La implicación de FAK en la estimulación de la proliferación y de la migración de las células en numerosos tipos celulares in vitro, sugiere el papel potencial de FAK en los procesos neoplásicos. Un estudio reciente ha demostrado efectivamente el incremento de la proliferación de las células tumorales in vivo después de la inducción de la expresión de FAK en células de astrocitoma humano [Cary L. A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94 1996; Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221 -4230 2000]. Además, estudios inmunohistoquímicos de biopsias humanas han demostrado que FAK estaba sobre-expresada en los cánceres de próstata, mama, tiroides, colon, melanoma, cerebro y pulmón, estando el nivel de expresión de FAK directamente correlacionado con los tumores que presentan el fenotipo más agresivo [Weiner T. M . et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993; Owens et al . Cáncer Research. 55: 2752-2755 1995; M aung K. et al. Oncogene 18: 6824-6828 1 999; Wang D et al . J. Cell Sci. 1 13: 4221 -4230 2000] . La proteína quinasa AKT (también conocida con el nombre de PKB) y la fosfoinosítido 3-quinasa (PI 3K) están implicadas en una vía de señalización celular que transmite señales provenientes de factores de crecimiento que activan los receptores de membrana. Esta vía de transducción está implicada en múltiples funciones cel ulares: regulación de la apoptosis, control de la transcri pción y de la traducción, metabolismo de la gl ucosa, angiogénesis e integridad mitocondrial . Identificada en primer lugar como un actor importante en las vías de señalización insulino-dependientes que regulan las respuestas metabólicas, la quinasa de serina/treonina AKT se ha identificado como un mediador que juega un papel clave en la supervivencia inducida por los factores de crecimiento. Se ha mostrado que AKT podía inhibir la muerte por apoptosis inducida por diferentes estímulos en un determi nado número de tipos celulares y de células tumorales. Según estas constataciones, se ha mostrado que AKT podía, por fosforilación de restos serina dados, inactivar BAD, GSK3D, caspasa-9, el factor de transcripción Forkhead y activar IKKalfa y e-NOS. Es interesante indicar que la proteína BAD se encuentra hiperfosforilada en 11 líneas celulares humanas tumorales de 41 estudiadas. Además, se ha mostrado que la hipoxia modulaba la inducción de VEGF en células transformadas con Ha-ras activando la vía PI3K/AKT e implicando la secuencia de fijación del factor de la transcripción HIF-1 (factor-1 inducible por hipoxia) denominado HRE por «hypoxy-responsive-element». AKT juega un papel muy importante en las patologías cancerosas. La amplificación y/o la sobreexpresión de AKT se ha mostrado en numerosos tumores humanos como el carcinoma gástrico (amplificación de AKT1), carcinomas de ovario, de mama o de páncreas (amplificación y sobreexpresión de AKT2) y los carcinomas de mama deficientes en receptores de estrógenos así como los carcinomas de la próstata independientes de los andrógenos (sobreexpresión de AKT3). Además, AKT está activada constitutivamente en todos los tumores PTEN (-/-), estando la fosfatasa PTEN delecionada o inactivada por mutaciones en numerosos tipos de tumores como los carcinomas de ovario, de próstata, de endometrio, glioblastomas y melanomas. AKT también está implicada en la activación oncogénica de bcr-abl (Referencias: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Ene; 152(1): 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cáncer Res. 2000, 60, 1541 -1545). La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula general (I): en la que: n representa el número entero 0 ó 2 Ra y Rb representan CH3 o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloaiquilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo N R1 R2 tal que: uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R1 y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionaimente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, y piperacinilo él mismo sustituido opcionaimente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloaiquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionaimente; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo sustituidos opcionalmente; R4 y R5, idénticos o diferentes de R 1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidi nilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, y piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radical es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N y O, sustituido opcionalmente, estando todos los radicales anteriores arilo, fenilo, ariloxi , y heteroarilo asi como la amina cíclica NR4R5 sustituidos opci onalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Se puede indicar que cuando Ra y Rb forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo, este radical es principalmente ciclopropilo. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tal como se han definido anteriormente: en la que: n representa el número entero 0 ó 2, Ra y Rb representan CH3, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo NR1 R2 tal que: uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R1 y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, sustituidos opcionalmente; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi, piperidilo, fenilo y fenoxi sustituidos opcionalmente; R4 y R5, idénticos o diferentes de R 1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidi nilo, pirrolidinilo, piperidi lo, morfolinilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, sustituidos opcionalmente; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N y O, sustituido opcionalmente, estando todos los radicales anteriores fenilo, pirimidinilo y piridilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). En los productos de fórmula (I) y en el texto que sigue, los términos i ndicados tienen los significados siguientes: - el término 'Hal', "Halo" o halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor y cloro - el término radical alquilo o alk designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, ferc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ferc-hexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como sus isómeros de posición li neales o ramificados, Se citan más especialmente los radicales alquilo que tienen como máximo 6 átomos de carbono y principal mente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo lineal o ramificado y hexilo lineal o ramificado. - el término radical alcoxi designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi , etoxi , propoxi, isopropoxi, butoxi lineal , secundario o terciario, pentoxi , hexoxi y heptoxi , asi como sus isómeros de posición lineales o ramificados. el térmi no radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y designa principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. - el término radical acilo o -CO-r designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono en el que el radical r representa un radical alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, teniendo estos radicales los valores indicados anteriormente y estando sustituidos opcionalmente como se indica anteriormente: se citan, por ejemplo, los radicales formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoilo, o además valerilo, hexanoilo, acriloilo, crotonoilo o carbamoilo. Se indica que el radical CO-R3 puede tomar pri ncipalmente los valores definidos anteriormente para -CO-r. - el término radical arilo designa los radicales insaturados, monocíclicos o constituidos por ciclos condensados y carbocíclicos. Como ejemplos de tal radical arilo, se pueden citar los radicales fenilo o naftilo. Se cita más especialmente él radical fenilo. El radical ariloxi designa un radical O-arilo en el que el radical arilo tiene el significado indicado anteriormente. El término radical heterocicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado constituido como máximo por 7 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: como radicales heterocicloalquilo, se pueden citar pri ncipalmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfoli nilo o además tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, cromanilo, di hidrobenzofuranilo, indoli nilo, piperidinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente. Entre los radicales heterocicloalquilo, se pueden citar más particularmente los radicales piperacinilo sustituido opcionalmente, piperidinilo sustituido opcionalmente, pirrolidinilo sustituido opcionalmente, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o tioazolidi nilo. El término radical heteroarilo designa un radical carbocíclico parcialmente o totalmente insaturado constituido como máximo por 7 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o' azufre: entre los radicales heteroarilo de 5 eslabones se pueden citar los radicales furilo, tal como 2-furilo, tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo, pirrolilo, diazoliio, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, isotiazolilo, oxazolilo oxadiazolilo, 3 ó 4-isoxazolilo, imidazolilo, pi razolilo e isoxazolilo. Entre los radicales heteroarilo de 6 eslabones se pueden citar principalmente los radicales piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, piri midilo, pirimidinilo, pi ridacinilo, piracinilo y tetrazolilo. - Como radicales heteroarilo condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno, se pueden citar, por ejemplo, benzotienilo, tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, qui nolei nilo, isoqui noleinilo y naftiridinilo.

Entre los radicales heteroarilo condensados, se pueden citar más especialmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo o quinoleinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y grupos triazolilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente como se ha indicado para los radicales heteroarilo. El término paciente designa a los seres humanos y también a los demás mamíferos. El término "Profármaco" designa un producto que puede ser transformado in vivo por mecanismos metabolicos (tal como la hidrólisis) en un producto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. O también, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. Se pueden citar como ejemplos los ésteres de los productos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.

Los esteres de los productos de fórmula (I) especialmente útiles que contienen un grupo hidroxiio pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507: estos ásteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente o por un átomo de nitrógeno alquilado o también (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo 3 ó 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperacin-1-il)benzoatos, por ejemplo 3 ó 4-(4-alquilpiperacin-1 -i I) benzoatos. El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por distintos grupos conocidos por el experto en la técnica, entre los que se pueden citar, como ejemplos no limitativos, los compuestos siguientes. - entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, ?,?-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo, tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales elegidos, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi , alquiltio, amino o arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxi propilo, metoximetilo, propioniloxi metilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo. Por carboxilo esterificado se entiende, por ejemplo, los radicales tales como los radicales alquiloxicarbonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butil o terc-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo. También se pueden citar los radicales formados con los restos éster fácilmente degradables, tales como los radicales metoximetilo o etoximetilo; los radicales aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales alquiloxicarboniloxialquilo, tales como los radicales metoxicarboniloximetilo o etilo y los radicales isopropiloxicarboniloximetilo o etilo. Una lista de tales radicales se puede encontrar, por ejemplo, en la patente europea EP 0 034 536. Por carboxi amidificado se entienden los radicales del tipo: -CONR4R5 en los que los radicales R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente.

Por radical alquilamino NHalk, se entiende los radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, pentilami no o hexilamino, li neales o ramificados. Se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono, los radicales alquilo pueden elegirse entre los radicales alquilo citados anteriormente. Por radical dialquilamino N(alk)2, se entiende los radicales en los que alk toma los valores defi nidos anteriormente: como anteriormente se prefieren los radicales alquilo que tienen como máxi mo 4 átomos de carbono elegidos entre la lista indicada anteriormente. Se pueden citar, por ejemplo, los radicales dimetilamino, dietilamino o metiletilamino. El término amina cíclica designa un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 eslabones en el cual un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno, el radical cicloalquilo tiene el significado indicado anteriormente y puede incluir también uno o varios heteroátomos distintos elegidos entre O, S, S02, N o NR3 con R3 tal como se ha definido anteriormente: como ejemplos de dichas aminas cíclicas, se pueden citar, por ejemplo, los radicales aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfoli niio, piperacinilo, indolinilo, pirindolinilo o tetrahidroquinolei nilo, sustituidos opcionalmente: se citan más particularmente los radicales pirrolidi nilo, pi peridinilo y morfoliniio. Por carboxi salificado se entiende las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio. Se pueden citar igualmente las sales formadas con las bases orgánicas, tales como metilamina, propilami na, trimetilamina, dietilamina y trietilamina. Se prefiere l a sal de sodio. Cuando los productos de fórmula (I ) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se pueden citar las sales obtenidas con los ácidos clorhídrico o metanosulfonico, por ejemplo. Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxilico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcoil monosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfonico, los ácidos alcoildisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos ariimonosulfónicos, tales como el ácido bencenosulfónico, y los ácidos arildisulfónicos. Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en un sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustituidos, en los que el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial , y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Si n embargo, existe otro ti po de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre dobles enlaces o sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómero se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente. La invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I ) tai como se ha definido anteriormente en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo N R1 R2 tal que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidi nilo, pi peridilo, morfolinilo o piperacinilo, él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; comprendiendo los radicales cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidinilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi , piperidilo y fenilo sustituido opcionalmente; R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; comprendiendo los radicales cicloalquilo de 3 a 6 eslabones; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidinilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, estando todos los radicales fenilo sustituidos opcional mente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-N HAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). La invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidi nilo sustituido con un radical NR 1 R2, siendo NR1 R2 tal que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende uno o dos átomos de carbono, y R2 se elige entre los radicales alquilo que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidinilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre pi peridilo, fenilo sustituido opcionalmente, NH(alk) y N(alk)2; estando todos los radicales fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). La invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, en el que R 1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical isopropilo sustituido con un radical hidroxilo; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical pirimidinilo; un radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de fl úor; o un radical CO-R3 con R3 elegido entre piperidilo, fenilo sustituido opcionalmente, NHCH3 y N(CH3)2; estando todos los radicales fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de cloro y de fl úor, el radical metilo y el radical CO-N(CH3)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). La i nvención tiene princi pal mente por objeto los productos de fórmula (I ) tales como se han definido anteriormente en la que: n. Ra, Rb y R tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que los radicales N R 1 R2 o NR4R5 o bien NR 1 R2 y NR4R5 se eligen entre los radicales siguientes denominados ej 18 a ej 40: ej 18 ej 19 ej20 ej 21 ej22 ej 23 ej24 ej25 ej26 ej27 ej 28 ej 29 ej30 ej 31 ej 32 ej 33 H HN" HN ^ ?,?' I I ej34 ej35 ej 36 ej 37 ej 38 ej 39 ej 40 estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) que pertenecen a la fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en la que el radical N R1 R2 se elige entre los valores ej 18 a ej 40: La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente que pertenecen a la fórmula (la): {ta} en la que n y N R4R5 tienen las definiciones indicadas anteriormente y principalmente N R4R5 se elige entre los valores ej 18 a ej 40 definidos anteriormente, estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la).

Entre los productos preferidos de la invención, se pueden citar más precisamente los productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente cuyos nom bres se citan a continuación: 1 -({2-[(2, 5-diclorofenil)ami no]piridin-4-il}metil)-5, 5-di metil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]p¡ridin-2-il}pi peridin- 1 -carboxamida 3.4- dicloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida - 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifl uorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea 1 -({2-[(2, 5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 3.5- dicloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida 2-cloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-fluoro-3-metilbenzamida 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N, N-dimetilbenzamida 1 -[(2-{[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona 3-{4-[(5, 5-di metil-2 ,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil )tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidi n-2,4-diona 3-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -di metí I urea - 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]-metil}-3-{4-(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridi n-4-il]-metil}-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidi n-4-il]-metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5, 5-dimet¡l-1 -{[2-(pirimid¡n-5-ilamino)pirimidin-4-il]-metil}-3-{4-[(trifl uorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}rnetil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). Los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden prepararse según los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica. Los productos de fórmula (I) según la presente i nvención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos y principalmente de los métodos descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Los productos según la presente invención pueden prepararse principalmente como se indica en el Esquema General 1 , el Esquema General 2 y el Esquema General 3 a continuación. Las preparaciones de los ejemplos de la presente invención se proorcionan en las ilustraciones de los Esquemas siguientes. Dichos esquemas de síntesis forman parte de la presente invención: así la presente invención tiene por objeto los procesos de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en el Esquema General 1 , constituido por el Esquema General 1 A y por el Esquema General 1 B, el Esquema General 2 y el Esquema General 3 anterior. Esquema General 1 A: En el Esquema General 1A: El alcohol B puede obtenerse mediante el tratamiento del aldehido A con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C como por ejemplo en las condiciones descritas por Wang, E . et al . (Heterocycles 2002, 57( 1 1 ), 2021 -2033.) . El producto clorado C puede obtenerse a partir del alcohol B, como en las condiciones descritas por Fucase K. et al . (Tetrahedron Lett, 1991 , 32(32), 4019-4022) por tratamiento con cloruro de tionilo en presencia de DM F en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura comprendida entre 0°C y 20°C. El isocianato E puede obtenerse a partir de las anilinas D por tratamiento con difosgeno en un disolvente tal como dioxano o tolueno como por ejemplo en las condiciones descritas por Francis, J . E et al . (J . M ed. Chem. ( 1991 ), 34( 1 ), 281 -90) La hidantoína F puede obtenerse a partir del isocianato E por reacción con metil 2,2-dimetil glicinato en un disolvente tal como tolueno o ?, ?-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20°C y el reflujo del disolvente como describe por ejemplo Brana M . F. (J. Het. Chem. (2002), 39(2), 41 7-420. El producto G puede prepararse por reacción de los productos F y C con hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N , N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como descri be Johnson T. A. et al. (J . Am . Chem. Soc. (2002), 124, 1 1689-1 1698) .

El producto de fórmula general H puede prepararse bien por reacción de G con el ácido metacloro perbenzoico en disolventes tales como una mezcla diclorometano metanol (90: 10; v/v) o dicloro-1 ,2-etano a temperaturas comprendidas entre 0°C y 60°C tal como describe Jeong, I . H. et al . (Bull Korean Chem Soc (2002), 23 ( 12), 1823-1826). Bien por reacción de F con P (esquema general 1 B) en presencia de hidruro de sodio en tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C tal como se ha descrito para la preparación del compuesto G. Los productos de fórmula general I y L pueden prepararse por reacción de H con amoniaco en solución en agua y/o dioxano o con una amina (RNH2) en solución en dioxano en tubo sellado en microondas o calentando a temperaturas comprendidas entre 40°C y 1 50°C o tal como describe Font, D et al. (Synthesis (2002), ( 13) , 1 833-1 842). Los productos de fórmula J pueden prepararse a partir de I por reacción con un bromuro de arilo o de heteroarilo (R2-Br) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como acetato de paladio y de un ligando tal como Xantphos (9, 9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno) en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S. L. et al. (J. Org. Chem. 2001 , 66 (8), 2560-2565) . Los productos de fórmula general K pueden obtenerse por reacción de I con un isocianato (R4-N=C=0) utilizando los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica. Esquema General 1 B: En el Esquema General IB: Los intermedios H para los que n = 2 pueden prepararse tales como se describe en el esq uema general 1 A y los intermedios H para los que n = 0 pueden prepararse tales como se describe en el esquema general 1 B El producto M puede obtenerse por tratamiento del alcohol B con 3,4-dihidro-2H-pirano en diclorometano en presencia de ácido para-toluen sulfónico a una temperatura de 20°C tal como describe Greene T. W. et al. (protective g roups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991 , segunda edición) . El producto N puede prepararse por oxidación del azufre siguiendo las condiciones descritas para el producto H. El producto O puede prepararse por desprotección del producto N tal como describe Greene T. W. et al. (protective groups in organic chemistry, John Wiley & sons 1991 , sgunda edición) El producto P puede prepararse por halogenación del alcohol O tal como se ha descrito en la preparación del producto C. Esquema General 2 : En el Esquema General 2: R' representa alquilo o arilo tal como se ha definido en R3 El producto R puede prepararse por bromación del producto Q en presencia de N-bromosucci nimida en un disolvente tal como tetracloruro de carbono como describe Brown, D. J . et al . (Aust J Chem ( 1974), 2251 ). El producto S puede prepararse a partir de los productos R y F tal como se ha descrito en la preparación del producto G . El producto T puede prepararse a partir de S por reacción con un carbamato (NH2COOR') en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el descrito en la preparación de J. El producto U puede prepararse bien por reacción del carbamato T con una amina en un disolvente tal como N-metilpirrolidinona o tolueno a una temperatura comprendida entre 50°C y la temperatura de reflujo del disolvente o en microondas tal como describe Manov-Yuvenskii V. I et al . (Zh. Prikl . Khim. ( 1 993) , 66 (6), 1319-1327). Bien a partir de S por reacción con una urea (NH2CONR4R5) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como el descrito en la preparación de J. El producto J puede prepararse a partir de S por reacción con una amina (R2-NH2) en presencia de un catalizador a base de paladio tal como acetato de paladio y de un ligando tal como Xantphos en un disolvente tal como tolueno, dioxano o terc-butanol como por ejemplo en las condiciones descritas por BUCHWALD, S .

L. et al. (J. Org. Chem. 2001 , 66 (8), 2560-2565) . Esquema General 3: En el Esquema General 3: R' representa alquilo o arilo tal como se ha definido en R3 El alcohol W puede prepararse por reducción del éster V con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como etanol a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente como describe Zanka, A.et al. (Synlett (1999), ( 10) , 1636-1638). El producto X se prepara por cloración del alcohol W tal como se ha descrito en la preparación de C. El producto Y puede prepararse a partir de los productos F y X utilizando las condiciones descritas para la preparación de G El producto Z puede prepararse a partir del producto Y y del carbamato (NH2COOR') utilizando las condiciones descritas para la preparación de J El producto AA puede prepararse bien por reacción del producto Z con una ami na (NH R4R5) como en las condiciones descritas para el producto U Bien por reacción del producto Y con una urea (NH2CONR4R5) como en las condiciones descritas para el producto "J El producto AB puede prepararse a partir del producto Y y de la amina (NH2R2) como en las condiciones descritas para la preparación del producto J . El producto AC puede prepararse a partir del producto Y y de la amida (NH2COR3) en presencia de un catalizador de cobre como describe Buchwald S. L. et al. (J. Am. Chem . Soc. (2001 ), 123, 7727-7729) En dichas preparaciones de los productos de fórmula (I) según la presente invención, los productos de partida, los intermedios y los productos de fórmula (I ), que pueden estar en forma protegida, pueden someterse, si es necesario o se desea, a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en cualquier orden: a) una reacción de esterificación de la función ácido, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente, d) una reacción de transformación de la función cetona en función oxima, e) una reacción de reducción de la función carboxi libre o esterificada en función alcohol , f) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo o también de la función hidroxilo en función alcoxi, g) una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido, ácido o cetona, h) una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo, i) una reacción de reducción de los compuestos nitrados en compuestos ami nados, j) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, k) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, I) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando dichos productos de fórmula (I ) asi obtenidos en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y di astereoi someras.

Se puede señalar que tales reacciones de transformación de sustituyentes en otros sustituyentes se pueden realizar igualmente sobre los productos de partida así como sobre los intermedios, tales como se han definido anteriormente, antes de proseguir la síntesis según las reacciones indicadas en el procedimiento descrito anteriormente. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como, por ejemplo, los grupos hidroxi, acilo, carboxi libres o amino y monoalquilamino, imino, tio, .. que pueden, por lo tanto, estar protegidos con grupos protectores apropiados. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales según las prácticas convencionales usuales como las descritas por ejemplo por T. W. Greene y P. G. M . Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 . Se puede citar la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: - los grupos hidroxilo se pueden proteger por ejemplo con radicales alquilo tales como tere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino se pueden proteger por ejemplo con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftali mido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, - los grupos acilo, tal como el grupo formilo, se pueden proteger por ejemplo en forma de cetales o de tiocetales cíclicos o no cíclicos, tales como el dimetil o dietilcetal o el etilendioxicetal o el dietiltiocetal o el etilenditiocetal , - las funciones ácido de los productos descritos anteriormente se pueden, si se desea, amidar con una amina primaria o secundaria, por ejemplo en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de hidrocloruro de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida a temperatura ambiente, - las funciones ácido se pueden proteger por ejemplo en forma de ésteres formados con los ásteres fácilmente degradables, tales como los ésteres bencílicos o ferc-butílicos o ésteres conocidos en la química de los péptidos. Estas reacciones a) a k) indicadas anteriormente se pueden realizar, por ejemplo, como se indica a continuación: a) Los productos descritos anteriormente pueden ser objeto, si se desea, sobre las eventuales funciones carboxi, de reacciones de esterificación que pueden realizarse según los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente se pueden realizar, si se desea, en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcali na, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico. c) Los grupos alquiltio opcionales de los productos descritos anteriormente, en ios que el radical alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, pri nci palmente fl úor, se pueden transformar, si se desea, en las funciones sulfóxi do o sulfona correspondientes en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tales como por ejemplo con perácidos, como por ejemplo el ácido peracético o el ácido metacloroperbenzoico, o también con ozono, oxono, peryodato de sodio en un disolvente tal como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente. La obtención de la función sulfóxido se puede favorecer con una mezcla equimolar del producto que comprende un grupo alquiltio y el reactivo, tal como principalmente un perácido. La obtención de la función sulfona se puede favorecer con una mezcla del producto que comprende un grupo alquiltio con un exceso del reactivo, tal como principalmente un perácido. d) La reacción de transformación de una función cetona en oxima se puede realizar en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tal como principalmente una acción en presencia de una hidroxilamina, opcionalmente O-sustituida, en un alcohol, tal como por ejemplo etanol , a temperatura ambiente o calentando. e) Las opcionales funciones carboxi libre o esterificado de los productos descritos anteriormente se pueden reduci r, si se desea, en funci ón alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica: las eventuales funciones carboxi esterificado pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un disolvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico. Las funciones carboxi libre opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, a función alcohol especialmente con hidruro de boro. f) Las funciones alcoxi opcionales, tales como principalmente metoxi, de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo, con tri bromuro de boro en un disolvente, tal como por ejemplo cloruro de metileno, con bromhidrato o clorhidrato de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluoroacético a reflujo. g) Las funciones alcohol opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función aldehido o ácido por oxidación en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tales como por ejemplo por acción del óxido de manganeso para obtener los aldehidos o del reactivo de Jones para obtener los ácidos. h) Las funciones nitrilo opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en tetrazolilo en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica, tales como por ejemplo por cicloadición de un aziduro metálico, tal como por ejemplo el azi duro de sodio, o un aziduro de trialquilestaño sobre la función nitrilo, así como se indica en el método descrito en el articulo cuya referencia se da a continuaci ón: J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971 ) KOZI MA S . et al . Se puede señalar que la reacción de transformación de un carbamato en urea y especialmente de un sulfonilcarbamato en sulfonilurea se puede realizar por ejemplo a reflujo de un disolvente, como por ejemplo tolueno, en presencia de la amina adecuada. Se entiende que las reacciones descritas anteriormente se pueden realizar como se ha indicado o también, si llega el caso, según otros métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. i) La eli minación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados anteriormente puede realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica princi palmente por hidrólisis ácida realizada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catal ítica. El grupo ftalimido se puede eliminar con hidrazina. Se encontrará una lista de los diferentes grupos protectores utilizables por ejemplo en la patente BF 2 499 995. j) Los productos descritos anteri ormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica, k) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente se pueden preparar por desdoblamiento de los racémicos según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. Las funciones reactivas opcionales que se protegen opcionalmente son principalmente las funciones hidroxi o amino. Se utilizan para proteger estas funciones los grupos protectores usuales. Se pueden citar, por ejemplo, los siguientes grupos protectores del radical amino: tere-butilo, terc-amilo, tricloroacetilo, cloroacetilo, benzhidrilo, tritilo, formilo y benciloxicarbonilo. Como grupo protector del radical hidroxi se pueden citar los radicales tales como formilo, cloroacetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililo y terc-butildimetilsilil o. Se entiende que la lista anterior no es limitativa y que se pueden utilizar otros grupos protectores, por ejemplo, conocidos en la química de los péptidos. Una lista de tales grupos protectores se encuentra por ej emplo en la patente francesa BF 2.499.995 cuyo contenido se incorpora aquí como referencia. Las reacciones de eliminación opcionales de los grupos protectores se realizan como se índica en dicha patente BF 2.499.995. La forma preferida de eliminación es la hidrólisis ácida por medio de ácidos elegidos entre los ácidos clorhídrico, bencenosulfónifo o paratoluensulfónico, fórmico o trifluoroacético. Se prefiere el ácido clorhídrico. La reacción de hidrólisis opcional del grupo >C=NH en grupo cetona se realiza igualmente de forma preferente por medio de un ácido tal como el ácido clorhídrico acuoso, por ejemplo a reflujo. Un ejemplo de eliminación del grupo terbutildimetilsililo mediante el ácido clorhídrico se proporciona a continuación en los ejemplos . - La esterificación opcional de un radical OH libre se realiza en las condiciones clásicas. Se puede utilizar, por ejemplo, un ácido o un derivado funcional , por ejemplo un anhídrido tal como el anhídrido acético en presencia de una base tal como la piridina. La esterificación o la salificación opcional de un grupo COOH se realiza en las condiciones clásicas conocidas por el experto en la técnica. La amidificación opcional de un radical COOH libre se realiza en condiciones clásicas. Se puede utilizar una amina primaria o secundaria sobre un derivado funcional del ácido por ejemplo un anhídrido simétrico o mixto. Los productos de partida utilizados para preparar los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden ser conocidos y estar disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en la técnica. Los productos objeto de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas i nteresantes: se ha constatado que poseen principalmente propiedades inhibidoras de proteínas quinasas . Entre estas proteínas quinasas se cita principalmente I GF1 R.

Los ensayos proporcionados en la parte experimental a continuación ilustran la actividad inhibidora de los productos de la presente invención frente a tales proteínas quinasas. Estas propiedades hacen por lo tanto que los productos de fórmula general (I ) de la presente invención se puedan utilizar como medicamentos para el tratamiento de tumores malignos. Los productos de fórmula (I) pueden ser igual mente utilizados en el campo veterinario. La invención tiene por lo tanto por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos de fórmula general (I) aceptables desde un punto de vista farmacéutico. La invención tiene especialmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos cuyos nombres se citan a continuación: 1 -({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona - N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}piperidin-1 -carboxamida 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida 1 -{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea 1 -({2-[(2, 5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidi n-2,4-diona 3, 5-dicloro-N-{4-[(5, 5-dimet¡l-2,4-d¡oxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidi n-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida - 2-cloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-fluoro-3-metilbenzamida 3-({4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifl uorometil)-tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N, N-dimetilbenzamida 1 -[(2-{[( 1 R)-2-hidroxi-1 -metil etil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fen l}imidazolidin-2,4-diona 3-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea - 5, 5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 3-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidi n-5-ilamino)piridin-4-il]-metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidi n-5-ilamino)piridin-4-il]-metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5,5-d¡metil-1 -{[2-(pirim i din-5-i lamino) pirimidin-4-i l]-meti l}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona - 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]-metil}-3-{4- [(trifl uorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-cliona 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)ami no]piridin-4-il}metil)-5, 5-di metil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I ). Los productos pueden administrarse por vía parenteral , bucal, perlingual, rectal o tópica. La i nvención tiene también por objeto las composiciones farmacéuticas, caracterizadas por comprender, como principio activo, al menos uno de los medicamentos de fórmula general (I) .

Estas composiciones pueden presentarse en forma de disoluciones, de suspensiones inyectables, de comprimidos, comprimidos recubiertos, de cápsulas, de jarabes, de supositorios, de cremas, de pomadas y de lociones. Estas formas farmacéuticas se preparan según los métodos usuales. El principio activo se puede incorporar a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes. La dosis habitual, variable según el sujeto tratado y la afección que se va a tratar, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg por día en seres humanos, por vía oral . La presente invención se refiere también a la utilización de productos de fórmula (I ) tales como se han definido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de proteínas quinasas y pri ncipalmente de una proteína quinasa. La presente invención se refiere asi a la utilización de productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), en la que la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), en la que la proteína quinasa se elige entre el grupo siguiente: EGFR, Fak, FLK-1 , FGFR 1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1 , IG F-1 R, KDR, PDG FR, tie2, VEGFR, AKT y Raf. La presente invención se refiere así especialmente a la utilización de productos de fórmula (I ), tal como se ha definido anteriormente, o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es IGF 1 R.

La presente invención se refiere igualmente a la utilización de productos de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I), en la que la proteína quinasa está en un cultivo celular e igualmente se refiere a esta utilización en un mamífero. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I) , tal como se ha definido anteriormente, o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína quinasa y, particularmente, de tal enfermedad en un mamífero. La presente invención se refiere a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a preveni r o tratar una enfermedad que pertenece al grupo siguiente: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, reti nopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades en oncología y cánceres.

La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente o de sal es aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar enfermedades en oncología. La presente invención se refiere especialmente a la utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha defi nido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres . Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento de tumores sólidos o al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. Entre estos cánceres, la presente invención se refiere muy especialmente al tratamiento del cáncer de mama, de estómago, de colon , de pulmones, de ovarios, de útero, de cerebro, de riñón, de laringe, del sistema linfático, del tiroides, del aparato genitouri nario, del conducto que incluye la vesícula y la próstata, del cáncer de huesos, del páncreas y de melanomas. La presente invención se refiere también más especialmente al tratamiento del cáncer de mama, de colon y de pul mones. La presente invención se refiere también a la utilización de productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriormente o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de cánceres. Como medicamentos según la presente invención desti nados a l a quimioterapia de cánceres, l os productos de fórmula (I ) según la presente invención pueden uti lizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. La presente invención se refiere así principalmente a composiciones farmacéuticas tales como las definidas anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados comúnmente. Como ejemplos de inhibidores conocidos de proteínas qui nasas, se pueden citar principalmente la buti rolactona, flavopi ridol, 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina, olomucina, Glivec, así como Iressa. Los productos de fórmula (I) según la presente invención pueden utilizarse igualmente de forma ventajosa en combinación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de tal es agentes antiproliferativos pero sin limitarse sin embargo a esta lista, se pueden citar los inhibidores de la aromatasa, los antiestrogenos, los inhibidores de topoisomerasa I , los inhibidores de topoisomerasa I I , los agentes activos sobre los microtúbulos, los agentes de alquilación, los inhibidores de la histona desacetilasa, los inhibidores de la farnesil transferasa, los inhibidores de la COX-2, los inhibidores de M P, los inhibidores de mTOR, los antimetabolitos antineoplásicos, los compuestos de platino, los compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas quinasas y también los compuestos antiangiogénicos, los agonistas de la gonadorreli na, los antiandrógenos, las bengamidas, los bifosfonatos y el trastuzumab. Se pueden citar también como ejemplos, los agentes antimicrotubulínicos como los taxoides, los alcaloides de vinca, los agentes alquilantes tales como la ciclofosfamida, los agentes intercalantes del ADN como el c/'s-platino, los agentes que ¡nteraccionan sobre la topoisomerasa como la camptotecina y derivados, las antraciclinas como la adriamicina, los antimetabolitos como el 5-fluoroacilo y derivados y análogos. La presente invención se refiere por lo tanto a productos de fórmula (I) como inhibidores de proteínas quinasas, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula ( I) , así como sus profármacos. La presente invención se refiere especialmente a productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente como inhibidores de IG F 1 R. La presente invención se refiere más especialmente a productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente como inhi bidores de IGF 1 R. Los espectros de RM N 1 H se registran en espectrómetros BRUKE R a 400 M Hz (AVANCE DRX-400) o a 300 M Hz ( BRUKER AVANCE DPX-300). Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm (d en ppm) - en el disolvente dimetilsulfóxido - d6 (DM SO-d6) referido a 2,50 ppm a la temperatura de 30°C. Los espectros de Masas se realizaron, bien en electropulverización (ES) en equipo Q-Tof-2 (Micromass) , ZQ (Micromass) y Quattro Premier (Micromass), bien en impacto electrónico (I E) ; 70 eV; equipo Micromass GCTof Premier, bien en ionización química (IC); gas reactante amoniaco; equipo Micromass GCTof. La LCMS se realiza en Columna Hypersil Gold C1 8 3x50 mm de diámetro de partículas: 3pm Condiciones iniciales: Disolvente A: Agua con 0,05 % TFA 95% Disolvente B: Acetonitrilo con 0,05 % TFA 5% Caudal 0,9 mi Presión a t0: 145b volumen inyectado: 5 pL GRADI ENTE en 7mn Tiempo %A %B 0 95 5 5 5 95 5, 5 5 95 Detector U .V. DAD: 200<?<400 nm, las masas se determinan mediante electropulverización (ES+) en el equipo Q-Tof-2 ( icromass) Los ejemplos cuya preparación sigue ilustran la presente invención sin limitarla. Ejemplo 1 : 1 -({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona Fase e): 1 -({2-[(2,5-diclorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0,8 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) siguiente, de 80 cm3 de tolueno y de 0,45 g de 2,5-dicloroanilina, en atmósfera inerte de argón a una temperatura cercana a 20°C, se añaden 0, 17 g de acetato de paladio, 0,48 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 2,4 g de carbonato de cesio. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 1 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía flash (Si02, diclorometano como eluyente). Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida. Se obtienen así 0,46 g de 1 -({2-[(2, 5-diclorofenil)ami no]pi ridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 M Hz: 1 ,45 (s, 6H); 4, 58 (s, 2H) ; 6,92 (d ancho, J = 5, 5 Hz, 1 H); 7, 03 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 7, 1 3 (s ancho, 1 H); 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8, 1 5 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8, 36 (d, J = 2, 5 Hz, 1 H); 8,46 (s, 1 H) Espectro de Masas (ES): m/z=555 [M + H]+ pico base Fase dj.: 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5, 5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 5 g de 5, 5-dimetil-3-{4- [(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase c) siguiente en 220 mí de THF anhidro, en atmósfera inerte de argón a una temperatura cercana a 20°C, se añaden 0, 9 g de hidruro de sodio, se mantiene la agitación a esta temperatura durante 30 minutos y se añade una solución de 3 g de 2-cloro-4-(clorometil)piridina obtenida en la fase b) siguiente en 10 mi de THF anhidro. Se calienta el medio de reacción a 60°C durante 48 horas. El medio de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío y se purifica mediante cromatografía en sílice 40-60 pm (eluyentes diclorometano/acetato de etilo 97/03 en vol umen) . Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida. Se obtienen así 1 , 17 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: PF 1 1 1 °C Espectro de M asas (I C): m/z=447 M NH4\ m/z=430 [M + H]+ pico base Fase c): 5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 4 g de 4-(trifluorometil)tio-fenil isocianato en 40 mi de tolueno, en atmósfera inerte de argón a una temperatura cercana a 20°C, se añaden 5, 12 mi de trietilami na y 2,8 g de clorhidrato del éster metílico del ácido a-aminoisobutírico. La mezcla así obtenida se lleva a reflujo durante 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida, el resto obtenido se recoge con éter etílico y se filtra. El sólido así obtenido se recoge con diclorometano y se lava con agua para proporcionar 2,76 g de 5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 300 M Hz: 1 ,44 (s: 6H); 7,62 (d ancho, J = 8, 5 Hz: 2H) ; 7,85 (d ancho, J = 8,5 Hz: 2H); 8, 72 (mf: 1 H). Espectro de Masa (IC): m/z=322 M NH Fase b): 2-cloro-4-(clorometil)piridina A una solución de 1 1 ,3 g de (2-cloropiridin-4-il)metanol obtenido en la fase a) siguiente en 200mL de diclorometano se añaden 6,896ml_ de cloruro de tionilo y 2, 1 mL de dimetilformamida, la mezcla de reacción se agita durante 3h y se añaden, gota a gota, 50ml_ de agua. La solución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar 12,8 g (100%) de producto en forma de un líquido ámbar utilizado tal cual sin más purificación. RfCCM sílice = 0,44 (eluyente diclorometano). Fase a): (2-Cloro-piridin-4-il)-metanol A una solución de 14,85 g del éster etílico del ácido 2-cloroisonicotínico en 300ml_ de etanol se añaden bajo argón, 9,08 g de borohidruro de sodio en pequeñas partes a 40°C durante 45min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos y después la temperatura se incrementa gradualmente hasta reflujo que se mantiene durante 4h. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden 50 mL de una solución saturada de cloruro de amonio y los disolventes se evaporan bajo presión reducida. El resto se recoge en 200mL de agua y se extrae con 3x100mL de acetato de etilo, la fase orgánica se lava con 2x100mL de solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de evaporar bajo presión red ucida, el producto se obtiene en forma de un sólido blanco 1 1 ,4 g. RfCCM sílice = 0,38 (eluyente diclorometano/metanol 90/10). Ejemplo 2; N-{4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}piperidin-1 -carboxamida El producto se prepara siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,4 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tiojfenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 y de 0, 18 g de 1 -piperidincarboxamida en lugar de 2,5-dicloroanilina utilizada en el ejemplo 1 . Después de purificar mediante cromatografía flash con columna rellena (Si02, diclorometano/metanol 98/02 en volúmenes como eluyentes), se obtienen 0,21 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]feni l}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-¡l}piperidin-1 -carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: de 1 ,39 a 1 ,60 (m, 6H); 1 ,41 (s, 6H); 3,42 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1 ,0 y 5,5 Hz, 1 H); 7,67 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s ancho, 1 H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 16 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 9,05 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z=522 [M+H]+ pico base Ejemplo 3: 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida A una solución de 0,7 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 , de 70 cm3 de dioxano y de 0,63 g de 3,4-diclorobenzamida, en atmósfera inerte de argón a una temperatura cercana a 20°C, se añaden 0, 16 g de yoduro de cobre, 0, 1 1 g de bis-metilciclohexanodiamina y 0,665 g de carbonato de potasio. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía flash (Si02, diclorometano/acetato de etilo 95/05 en volumen como eluyentes). Las fracciones que contienen el producto se concentran a presión reducida. Se obtienen así 0,49 g de 3,4-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}benzamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,69 (s, 2H); 7,25 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,98 (dd, J = 2,0 y 8,5 Hz, 1H); 8,21 (s ancho, 1H); 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 11,05 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z=583 [M+H]+ pico base Ejemplo 4: 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea.

Fase cj . 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea. A una solución de 0,69 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) anterior en 20mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,166 g de metil urea, 1,85 g de carbonato de cesio, 0, 104 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(d¡fenilfosfino)xanteno y 0,33 g de acetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2,5 horas, se concentra bajo presión reducida y el resto se purifica en columna de sílice eiuyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (20/80 en volúmenes) para proporcionar 0, 1 1 g de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 MHz: 1 ,44 (s, 6H); 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,97 (dd, J = 2,0 y 5,5 Hz, 1 H); 7,30 (s ancho, 1 H); 8,04 (d , J = 9,0 Hz, 2H); 8, 1 2 (d, J = 5,5 Hz,- 1 H); 8, 1 7 (q ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 9, 18 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z=500 [M+H]+ pico base Fase b: 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona A una solución de 5 g de 3-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase a) siguiente en 180mL de tetráhidrofurano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,88 g de hidruro de sodio al 60% y 3,61 g de 2-cloro-4-clorometil-piridina. La solución se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se vierte sobre agua destilada, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volúmenes) para proporcionar 2,29 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-d imetil-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,44 (s, 6H) ; 4,68 (s, 2H); 7,49 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,42 (s ancho, 1 H); 8,07 (d , J = 9,0 Hz, 2H); 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z=462 [M+H]+ pico base Fase a): 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona A una solución de 9,56mL de difosgeno en tolueno se añaden sucesivamente bajo argón y a -20°C, 2,4 g de negro animal (negro 3S), 1 6,2 g de 4-trifluorosulfonilanilina en 1 50mL de tolueno seguidos de 200mL de tolueno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 13,26 g de éster metílico de 2,2-metilo glicina en 150ml_ de tolueno seguidos de 50,55 ml_ de trietilamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo du rante 1 5h , se vuelve a enfriar a temperatura ambiente y se filtra. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge con éter dietílico y el sólido formado se filtra y se seca para proporcionar 14,5 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro . RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,44 (s, 6H); 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,81 (s ancho, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z=337 [M+H]+ pico base Ejemplo 5: 1 -({2-[(2 ,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 42,9 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil] 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 y de 19,2 mg de 2 ,5 difluoroanilina en 5 mL de dioxano, bajo atmósfera inerte de argón, se añaden 2,2 mg de acetato de paladio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 123 mg de carbonato de cesio. El medio de reacción se calienta a 120°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía preparativa HPLC (columna C 1 8 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido trifluoroacético) . Después de evaporar los disolventes bajo presión reducida se obtienen 26,4 mg de 1 -({2-[(2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: LCMS: m/Z=523,27 [M+H]+; RT: 1 ,95 min Ejemplo 6: 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida A una solución de 42,9 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 y de 28,2 mg de 3,5-diclorobenzamida en 5 mL de dioxano, bajo atmósfera inerte de argón, se añaden 2,2 mg de acetato de paladio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 123 mg de carbonato de cesio. El medio de reacción se calienta a 120°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía preparativa HPLC (columna C1 8 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido trifluoroacético) . Después de evaporar los disolventes bajo presión reducida se obtienen 22,6 mg de 3,5-dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-¡i}benzamida cuyas características son las siguientes: LCMS: TR = 2,40 min m/Z=583,30 [M+H]+ Ejemplo 7¿ 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-fluoro-3-metilbenzamida A una solución de 42,9 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 , y de 27,9 mg de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-benzamida en 5 ml_ de dioxano, bajo atmósfera inerte de argón, se añaden 2 ,2 mg de acetato de paiadio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 123 mg de carbonato de cesio. El medio de reacción se calienta a 120°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía preparativa HPLC (columna C 18 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido trifluoroacético) . Después de evaporar los disolventes bajo presión reducida se obtienen 18,2 mg de 2-cloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-fluoro-3-metilbenzamida cuyas características son las siguientes: LCMS: m/Z=581 ,31 [M+H]+; RT: 2,28 min Ejemplo 8: 3-({4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N ,N-dimetilbenzamida A una solución de 42,9 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil] 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 , y de 24,4 mg de 3-Amino ?,?-dimetil-benzamida en 5 mL de dioxano, bajo atmósfera inerte de argón, se añaden 2,2 mg de acetato de paladio, 6,9 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 123 mg de carbonato de cesio. El medio de reacción se calienta a 120°C durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía preparativa HPLC (columna C 1 8 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido trifluoroacético). Después de evaporar los disolventes bajo presión reducida se obtienen 33,2 mg de 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-? , ?-dimetilbenzamida cuyas características son las siguientes: LCMS: m/Z=558,23 [M+H]+; RT: 1 ,46 min Ejemplo 9: 1 -[(2-{[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona Fase d): 1 -[(2-{[(1 R)-2-hid roxi-1 -metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin- 2,4-diona Una solución de 100 mg de 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase c) siguiente y de 44,5 mg de (R) 2-amino-1-propanol en 2 mi de dioxano se vierte en un tubo sellado con un septo de teflón. El tubo se pone en un horno microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry) y la solución se agita a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografía preparativa HPLC (columna C18 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido trifluroacético). Después de liofilizar la solución se obtiene un sólido blanco que se trata con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para proporcionar 49,7 mg de 1-[(2-{[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 Hz: d = 8,32 (d, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,05 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,65 (t, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,93 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 1,48 (s, 6H); 1,09 (s, 3H) Espectro de Masas (ES): m/z = 502 [M + H]+ Fase c): 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluoromet¡l)sulfonil]fenil}im¡dazolidin-2,4-diona A una solución de 4,90 g de 5,5-dimetil-1 -{[2- (metiltio)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) siguiente en 80 mi de dicloroetano se añaden 16,37 g de ácido 3-cloroperbenzoico (al 70%). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se vuelven a añadir 2,73 g de ácido 3-cloro-perbenzoico (al 70%) y la mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 2 horas. La solución se lava dos veces con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de heptano y acetato de etilo para proporcionar 4,30 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: d = 9,06 (d, 1 H); 8,32 (d , 2H); 8,03 (m, 3H); 4,89 (s, 2H); 3,43 (s, 3H); 1 ,51 (s, 6H) Espectro de Masas (ES) : m/z = 508 [M + H]+ Fase b): 5,5-dimetil-1 -{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 1 ,00 g de 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 1 en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden 0,087 g de hidruro de sodio a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se añaden 2 ,88 g de una solución al 40% de 4-bromometil-2-metiltio-pirimidina en hexano y la mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica mediante HPLC preparativa (columna C 18 fase inversa, eluyendo con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido trifluoroacético) . Después de liofilizar las fracciones, se obtienen 1 , 12 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 8,59 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,32 (d, 1H); 4,65 (s, 2H); 2,55-2,45 (s, 3H); 1,45 (s, 6H) Espectro de Masas (ES): m/z = 443 [M+H]+ Los ejemplos 10 a 17 cuyos nombres y estructuras se describen a continuación, se preparan como se ha indicado anteriormente en los Esquemas generales.

Ejemplo 10: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimid¡n-2-il}-1 , 1 -dimetilurea Fase ¡i: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea A una solución de 90 mg de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fenilo obtenido en la fase h) siguiente en 4 mL de tetrahidrofurano se añaden 0,85 mL de una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano bajo argón. La mezcla de reacción se agita durante 1 5 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 30 mg de 3-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}¡m¡dazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 M Hz: 1 ,45 (s, 6H); 2,90 (s, 6H); 4,57 (s, 2H); 7,09 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,48 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 483 [M + H]+ Fase hj.: {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de feniio A una solución de 0,8 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase g) siguiente en 40 mL de tetrahidrofurano se añaden sucesivamente a 0°C bajo argón , 0,257 mL de piridina y 0,34 mL de cloroformato de feniio y la solución se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo, se lava sucesivamente con ácido clorhídrico concentrado, con agua, una solución saturada de hídrógenocarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar la solución se concentra bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (65/35 en volúmenes) para proporcionar 0,68 g de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fentio cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1 H a 400 MHz: 1 ,46 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 6,75 (m, 3H); de 7,02 a 7,50 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (d , J = 8,5 Hz, 2H) ; 8 ,61 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 9,30 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 532 [M + H]+ Fase gi: 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0,49 g de 5,5-dimetil-1 -{[2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase f) siguiente en 2,2 mL de dioxano se añaden 2,2 mL de amoniaco concentrado. La mezcla de reacción se calienta con microondas a 120°C durante 1 hora, se deja a temperatura ambiente durante 15 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (75/25 en volúmenes) para proporcionar 0,31 g de 1-[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,43 (s, 6H); 4,41 (s, 2H); 6,59 (s, · 2H); 6,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H). Espectro de Masas (IE): m/z=411: [M]+ (pico base) m/z=396: [M]+ - CH3 m/z=303: [M]+ - C6H6N3 m/z=109: [C5H6N3]+ Fase ?: 5,5-dimetil-1-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona Se añaden 1 ,32 g de 5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 1 bajo argón a una suspensión de 0,26 g de hidruro de sodio en 30 ml_ de dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas se añade una solución de 1 ,35 g de 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina obtenida en la fase e) siguiente en 5 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se vierte en agua destilada y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se lava sucesivamente con agua, con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (65/35 en volúmenes) para proporcionar 0,35 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,49 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4,88 (s, 2H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z =475 [M + H]+ m/z=473 [M-H]-Fase e): 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina A una solución de 1,2 g de [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanol obtenido en la fase d) siguiente en 28 ml_ de diclorometano se añaden sucesivamente 2,28 ml_ de dimetilformamida y 0,56 ml_ de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1,3 g de 4-(clorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 3,42 (s, 3H); 4,95 (s, 2H); 7,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H) Espectro de Masas (IE): m/z=206: [M]+ m/z=191: [M]+ - CH3 m/z=142: [M]+ - S02 m/z= 127: [M]+ - S02CH3 (pico base) Fase d): [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanol A una solución de 2,66 g de 2-(metilsulfonil)-4-[(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)metil]pirimidina obtenida en la fase c) siguiente en 244 ml_ de etanol se añaden 0,8 ml_ de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 1 ,2 g de [2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metanol cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: 3,40 (s, 3H) ; 4,68 (d , J = 5,5 Hz, 2H); 5,87 (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,02 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) . Espectro de Masas (I E): m/z= 188: [M]+ m/z=158. [M]+ - CH20 m/z= 124: [M]+ - S02 m/z=109: [M]+ - S02CH3 (pico base) Fase cjj. 2-(metilsulfonil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2- ¡loxi)metil]pirimidina A una solución de 2,63 g de 2-(metiltio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]pirimidina obtenida en la fase b) siguiente en 79 mL de diclorometano y 8,8 ml_ de metanol se añaden 8,3 g de ácido meta-cloroperbenzoico. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava sucesivamente con una solución saturada de bisulfito de sodio, una solución saturada de bicarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. El disolvente se destila bajo presión reducida para proporcionar 3,02 g de 2-(metilsulfonil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]pirimidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: de 1 ,40 a 1 ,87 (m, 6H); 3,40 (s, 3H) ; 3,49 (m, 1 H); 3,79 (m, 1 H); 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1 H); 4,80 (t, J = 3,0 Hz, 1 H); 4,83 (d, J = 16,0 Hz, 1 H); 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,05 (d , J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 273 [M + H]+ (pico base) m/z=189 [M+H]+ -C5H90 ( pico base ) Fase b): 2-(metiltio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]pirimidina A una solución de 3,4 g de [2-(metiltio)pirimidin-4-il]metanol obtenido en la fase a) siguiente en 60 mL de diclorometano se añaden 2, 1 97 g de 3,4-dihidropirano y 0,414 g de ácido para-toluensulfónico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se lleva a reflujo durante 1 hora y se enfría en un baño de hielo. La fase orgánica se lava sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua, con una solución satu rada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (10/90 en volúmenes) para proporcionar 4,75 g de 2-(metiltio)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]pirimidina cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: de 1 ,40 a 1 ,87 (m , 6H); 2,50 (s enmascarado, 3H); 3,48 (m, 1 H); 3,78 (m, 1 H); 4,51 (d, J = 1 5,0 Hz, 1 H); 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 4,74 (t, J = 3,0 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,61 (d , J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de Masas (I E): m/z=240; [M]+ m/z=140: [M]+ - C5H902 Espectro de Masas (IC): m/z = 241 [M+H]+ Fase a): [2-(met¡ltio)pirimidin-4-M]metanol A una solución de 10 g de 4-formil-2-(metiltio)pirimidina en 200 mL de metanol se añaden bajo argón, en partes, 4,9 g de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge en diclorometano, se lava sucesivamente con agua, una solución saturada- de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se tritura en éter diisopropílico para proporcionar 5,4 g de [2-(metiltio)pirimidin-4-il]metanol cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 300 MHz: 2,49 (s, 3H); 4,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,60 (t, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,24 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de Masas (IE): m/z=156: [M]+ m/z=138: [M]+ - H20 Ejemplo 11 : 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0, 1 3 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]- 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona obtenida en la fase g) del ejemplo 10 en 10 mL de dioxano, se añaden sucesivamente bajo argón, 0, 1 g de 3-bromopiridina, 0,39 g de carbonato de cesio, 0,044 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos) y 0,01 5 g de acetato de paladio. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 15 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (98/1 /1 en volúmenes) para proporcionar 0,0264 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,45 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 7,00 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,21 (dd, J = 5,0 y 8,0 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 14 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 8, 19 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1 H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,92 (d ancho, J = 5,0 Hz, 1 H); 9,80 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 489 [M + H]+ m/z=487 [M-H]" Ejemplo 12: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}im¡dazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}- 1 , -dimetilurea Fase el: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro- metil)sutfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 - dimetilurea A una solución de 0, 12 g de {4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2- il}carbamato de fenilo obtenido en la fase b) siguiente en 4 mL de tetrahidrofurano se añaden 1 ,06 mL de una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante tres horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 0,06 g de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 MHz: 1 ,48 (s, 6H); 2,89 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 7, 1 1 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8,48 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,27 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 51 5 [M + H]+ m/z=513 [M-H]- Fase bj.: {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-¡IJcarbamato de fenilo una solución de 0,8 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]- 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imida20lidin-2,4-diona obtenida en la fase a) siguiente en 40 mL de tetrahidrofurano se añaden sucesivamente a 0°C bajo argón, 0, 1 84 mL de piridina y 0,23 m L de cloroformato de fenilo y la solución se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo, se lava sucesivamente con ácido clorhídrico concentrado, con agua, una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar la solución se concentra bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (65/35 en volúmenes) para proporcionar 0,68 g de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirimidin-2-il}carbamato de fenilo cuyas características son las siguientes: Espectro RM N 1 H a 400 M Hz: 1 , 43 (s, 6H); 4,55 (s, 2H); 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,28 (t parcialmente enmascarado, J = 7, 5 Hz, 1 H); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7, 84 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 8, 5 Hz, 2H); 7, 97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 50 (d, J = 5, 5 Hz, 1 H) . Espectro de Masas (ES) : m/z = 563 [M+H]+ Fase aj.: 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5, 5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-díona A una solución de 0,91 g de 1 -(2-metanosulfonil-pirimidin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-3-(4-trifluorometilsulfonil-fenil)-imidazolidin-2 ,4-diona obtenida en la fase c) del ejemplo 9 en 5 mL de dioxano se añaden 5 mL de amoniaco concentrado. La mezcla de reacción se calienta con microondas a 120°C durante 1 hora, se deja a temperatura ambiente durante 1 5 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (70/30 en volúmenes) para proporcionar 0,54 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,46 (s, 6H); 4,43 (s, 2H); 6,59 (s ancho, 2H); 6,69 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,03 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 9 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) . Espectro de Masas (ES): m/z = 444 [M + H]+ Ejemplo 13: 5,5-d¡met¡l-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)p¡ridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona Fase c>: 5,5-d¡metil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-¡l]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfon¡l]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0,36 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) siguiente en 20 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0, 19 g de 5-bromopirimidina, 0,056 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0,027 g de acetato de paladio y 1 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 3 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 0, 15 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,48 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 6,90 (s ancho, 1 H); 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,07 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8, 19 (d , J = 5,5 Hz, 1 H); 8,31 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8,70 (s, 1 H); 9, 12 (s, 2H); 9,38 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 521 [M+H]+ m/z=519 [M-H]- Fase b_li 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 1 ,5 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida obtenida en la fase a) siguiente en 25 mL de metanol se añaden 0,62 mL de una solución de hidróxido de sodio al 30% en agua. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 24 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (85/1 5 en volúmenes) para proporcionar 0,4 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,50 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 4,89 (s, 2H); 8,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 9,05 (d , J = 7,0 Hz, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 443 [M + H]+ Fase ali N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida A una solución de 3 g de 1 -(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-5,5-dimetil-3-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 4 en 60 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón , 0,96 g de acetamida, 0,45 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0, 146 g de acetato de paladio y 7,4 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (60/40 en volúmenes) para proporcionar 1 ,5 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,43 (s, 6H); 2,07 (s, 3H); 4,63 (s, 2H); 7, 15 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (s ancho, 1 H); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 1 0,5 (s ancho, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 485 [M+H]+ m/z=483 [M-H]' Ejemplo 14: 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona Fase c) : 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirídin-4-il]metil}-3- {4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0,2 g de 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) siguiente en 5 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,1 g de 5-bromopirimidina, 0,025 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0,01 g de acetato de paladio y 0,55 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoniaco (93/6/1 en volúmenes) para proporcionar 0,02 g de 5,5-dimetil-1-{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 300 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (s ancho, 1H); 6,92 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 9,13 (s, 2H); 9,40 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 489 [M + H]+ m/z=487 [M-H]~ Fase b^ 1-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 1 ,54 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}tmidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida obtenida en la fase a) siguiente en 25 mL de metanol se añaden 0,68 mL de una solución de hidróxido de sodio al 30% en agua. La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 8 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diciorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 0,77 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,40 (s, 6H); 4,44 (s, 2H); 5,88 (s ancho, 2H); 6,42 (s ancho, 1 H) ; 6,50 (dd , J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,67 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H). Espectro de Masas (ES): m/z = 41 1 [M+H]+ Fase li N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)t¡o]fenil}¡midazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida A una solución de 3 g de 1 -[(2-cloropiridín-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 en 60 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 1 ,03 g de acetamida , 0,484 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0, 156 g de acetato de paladio y 7,96 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 5 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (50/50 en volúmenes) para proporcionar 2 ,85 g de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}acetamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,41 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 4,63 (s, 2H); 7, 1 3 (cid, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (s ancho, 1 H); 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 1 0,5 (s ancho, 1 H). Espectro de Masas (ES) : m/z = 453 [M + H]+ m/z=451 [M-H]- Ejemplo 15: 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluoromet¡l)tio]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona A una solución de 0, 13 g de 1 -[(2-aminopirimid¡n-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase g) del ejemplo 1 0 en 10 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,075 g de 5-bromopirimidina, 0,02 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0,007 g de acetato de paladio y 0,39 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 5 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida . El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 0,043 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimid¡n-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,45 (s, 6H); 4,64 (s, 2H); 7,06 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8 ,52 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,76 (s, 1 H); 9, 18 (s, 2H); 10,0 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 490 [M+H]+ m/z=488 [M-H]-Ejemplo 16: 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 0,36 g de 1 -[(2-aminopirimidin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona obtenida en la fase g) del ejemplo 1 0 en 20 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0, 19 g de 5-bromopirimidina, 0,055 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0,018 g de acetato de paladio y 1 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 0, 16 g de 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,48 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 7, 10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8 ,76 (s, 1 H); 9, 19 (s, 2H); 1 0,0 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES) : m/z = 522 [M + H]+ m/z=520 [M-H]" Ejemplo 17: 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2 ,4-diona A una solución de 0,2 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5- d¡metil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}irnidazol¡din-2,4-d¡ona obtenida en la fase b) del ejemplo 14 en 5 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,087 g de 5-bromo-3-fluoropiridina, 0,025 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 0,010 g de acetato de paladio y 0,7 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3,5 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetona en diclorometano para proporcionar 0,17 g de 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,45 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (s ancho, 1H); 6,92 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = ,5 Hz, 1H)¡ 8,38 (td, J = 2,5 y 12,5 Hz, 1H); 8,50 (t, J = 2,5 Hz, 1H)¡ 9,55 (m ancho, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 506 [M + H]+ La presente invención comprende principalmente los productos de fórmula (I) que pertenecen a la fórmula (la) siguiente: (la) en la que n y NR4R5 tienen los significados indicados anteriormente. Los productos de fórmula (la) pueden prepararse principalmente como se ha indicado en el esquema general 3 en dos etapas (compuestos Z y AA). Los productos de fórmula (la) tal como se ha definido anteriormente en los que el radical NR4R5 tiene los valores indicados anteriormente numerados en ej 1 8 a ej 40 corresponden respectivamente a los ejemplos 1 8 a 40 que pertenecen a la presente invención: la preparación del producto del ejemplo 18 se describe a continuación y los productos de los ejemplos 1 9 a 43 se preparan como se ha indicado para el producto del ejemplo 18 reemplazando en la fase B) la 3-Pirrolidin-1 -il-propilamina por el intermedio correspondiente apropiado de fórmula HNR4R5. Los ejemplos de los productos que tienen diferentes radicales N R4R5 según la presente invención se indican a continuación: ej 18 ej 19 ej 20 ej 21 Ejemplo 18: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)urea Fase bj.: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1 -ilpropil)urea A una solución de 0, 1 5 g de {{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilo obtenido en la fase a) siguiente en 2 mL de N-metil pirrilidinona se añaden 0,316 mL de 3-Pirrolidin-1 -il-propilamina. La solución se calienta a 1 30°C con microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 10 mL de agua destilada y se extrae 3 veces con 30 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se concentran bajo presión reducida y el resto se purifica mediante cromatografías en columna de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano y una mezcla de metanol y amoniaco 85/15 en volumen) para proporcionar 0,072 g de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,61 (m, 2H); 1,67 (m, 4H); 2,41 (m, 6H); 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,27 (m, 1H); 9,11 (s, 1?). Espectro de Masas (ES): m/z=565, [M+H]+ pico base Fase a): {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilo A una solución de 4,3 g de 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)t¡o]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 en 105 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 1,36 g de carbamato de etilo, 12,38 g de carbonato de cesio, 0,22 g de acetato de paladio y 0,58 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se tritura con éter dietílico para proporcionar 3,56 de {{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,42 (s, 6H); 4,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s ancho, 1H). Espectro de Masas (IE): m/z = 482 M + pico base m/z=467 (M -CH3) + m/z=410 (M -C02C2H5)+. Ejemplo 19: 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por ciclopentilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, calentando durante 2 horas a 140°C, para proporcionar 97 mg de 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,39 (m parcialmente enmascarado, 2H); 1,42 (s, 6H); de 1,50 a 1,72 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,58 (s, 2H)¡ 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,36 (s ancho, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,20 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 9,02 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 522 [M + H]+ m/z= = 520; [M-H]- Eiemplo 20: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-pirrolidin-1-iletil)urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por N-(2-aminoetil) pirrolidina para proporcionar 93 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-pirrolidin-1-iletil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H)¡ 1,69 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 2,52 (t parcialmente enmascarado, J = 6,5 Hz, 2H); 3,27 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,36 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H)¡ 8,25 (m ancho, 1H); 9,17 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z=551 [M + H]+ m/z=411; [MH -C7H12N20]+ m/z=141; C7H13N20+ pico base Ejemplo 21.: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(4- pirrolidin-1-ilbutil)urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por 1-(4-aminobutil)pirrolidina para proporcionar 100 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(4-pirrolidin-1-ilbutil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,47 (m, 4H); 1,65 (m, 4H); 2,38 (m, 6H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,32 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,26 (m ancho, 1H); 9,12 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 579 [M+H]+ m/z=290;[M+2H]2+/2 pico base ej22 ej23 ej 24 ej 25 Ejemplo 22: 1 -ciclopropil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por ciclopropilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, calentando durante 2 horas a 140°C, para proporcionar 110 mg de 1 -ciclopropil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H 400 Hz: 0,44 (m, 2H); 0,66 (m, 2H); 1,42 (s, 6H); 2,60 (m, 1H); 4,56 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 Hz, 1H); 7,37 (s ancho, 1H)¡ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,23 (m ancho, 1H); 9,06 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 494 [M + H]+ m/z=492; [M-H]- m/z=538; MH- + HC02H m/z=409 [M + H]+ - C4H6NO Ejemplo 23: 1-ciclobutil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)t¡o]fen¡l}¡m¡dazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1 -il-propilamina por ciclobutilamina y la N-metilpirrolidinona por metanol, para proporcionar 50 mg de 1-ciclobutil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN 1H 400 MHz: 1,42 (s, 6H); de 1,55 a 1,70 (m, 2H); de 1,81 a 1,94 (m, 2H); de 2,18 a 2,27 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 6,96 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s ancho, 1H); 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,36 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1H); 9,06 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 508 [M + H]+ m/z=506; [M-H]- Eiomplo 24: 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1- metilurea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-P'irrolidin-1-¡l-propilamina por N-metilciclopentilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 56 mg de 1-ciclopentil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-1-metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); de 1,45 a 1,80 (m, 8H); 2,81 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (m, 1H); 7,01 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,73 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 536 [M + H]+ m/z=534 [M-H]- Eiemplo 25: 1 -ciclohexil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-tl-propilamina por ciclohexilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 90 mg de 1-ciclohexil-3-{4-[(5,5-dimeti!-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: De 1,16 a 1,39 (m, 5H); 1,42 (s, 6H); 1,53 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,58 (s, 2H)¡ 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,33 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1Hj; 8,23 (d ancho, J = 7,5 Hz, 1 H); 9,06 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 536 [M+H]+ m/z=534; [M-H]- MH- + HC02H = 580- ej 26 ej 27 ej 28 ej 29 ej 30 Ejemplo 26: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}im¡dazolidin-1 -il)metil]p¡ridin-2-il}az¡ridin-1 -carboxamida Ejemplo 27: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}azetidin-1 -carboxamida Se preparó como en la fase b) del ejemplo 1 8 reemplazando la 3-Pirrolidin-1 -il-propilam¡na por azetidina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 65 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]pirid¡n-2-il}azetid¡na-1 -carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,42 (s, 6H); 2, 15 (m, 2H); 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,95 (s ancho, 1 H); 8, 16 (d , J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,97 (s, 1 H) .

Espectro de Masas (ES): m/z = 494 [M + H]+ [M-H]- = 492- m/z=492; [M-H]- Eiemplo 28: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fen'il}imidazolid¡n-1 -il)metil]piridin-2-il}pirrolidin-1 -carboxamida Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-P¡rrolid¡n-1-il-propilamina por pirrolidina para proporcionar 40 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}pirrolid¡na-1 -carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,83 (m, 4H)¡ 3,39 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,5 y 5,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,96 (s ancho, 1H); 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 508 [M + H]+ Ejemplo 29: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometií)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}morfolin-4-carboxamida Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por morfolina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 84 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}morfolin-4-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 3,45 (m, 4H); 3,58 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 7,03 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,84 (s ancho, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,19 (s, 1H) Espectro de Masas (ES): m/z = 524 [M + H]+ m/z= 522; [M-H]- Eiemplo 30: N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-3-{4- [(tr¡fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-4-metilpiperacin-1-carboxam¡da Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por N-metilpiperac¡na y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 50 mg de N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-4-metilpiperacin-1-carboxamida cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,41 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,82 (s ancho, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 9,12 (s, 1H) Espectro de Masas (ES): m/z = 537 [M + H] + m/z=535¡ [M-H]- m/z=437 [M + H]+ - C5H11N2 ej 31 ej 32 ej 33 Ejemplo 31_: 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-¡l}-3-(2-piperidin-1-iletil)urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1 -il-propilamina por 1-(2-aminoetil)piperidina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 88 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-piperidin-1-iletil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: De 1,35 a 1,55 (m, 6H); 1,42 (s, 6H); 2,36 (m, 6H); 3,26 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,42 (m ancho, 1H); 9,20 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 565 [M+H]+ m/z=563; [M-H]- Eiemplo 32: 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etil]urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por 1-(2-am¡noetil)-4-metil piperacina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 60 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}¡midazol¡din-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[2-(4-metilpiperacin-1-il)etil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); de 2,35 a 2,42 (m, 6H)¡ 3,27 (m parcialmente enmascarado, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,30 (s ancho, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,44 (m ancho, 1H); 9,21 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 567 [M + H]+ Ejemplo 33: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-morfolin-4-iletil)urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por 1-(2-aminoetil)morfolina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 110 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-(2-morfolin-4-iletil)urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,15 (s, 3H); de 2,25 a 2,44 (m, 10H); 3,26 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,95 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,29 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,44 (m ancho, 1 H); 9,20 (s, 1 H) Espectro de Masas (ES): m/z = 580 [M+H]+ ej 34 ej 35 ej 36 ej 37 Ejemplo 34: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolid in-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -etil-1 -metilurea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-P¡rrolidin-1 -il-prop¡lamina por N- etil metilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 101 mg de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -etil-1 -metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1 ,42 (s, 6H); 2,94 (s, 3H); 3,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,02 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s enmascarado, 1 H); 8, 1 7 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,72 (s, 1 H) . Espectro de Masas (ES): m/z = 496 [M+H]+ m/z=494; [M-H]- Eiemplo 35: 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trífluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -metil-1 -propilurea Se preparó como en ia fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrol¡din-1-il-propilamina por N-metil-N-propilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 100 mg de 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-1-metil-1-propilurea cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H a 400 MHz: 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 6H)¡ 1,51 (m, 2H)¡ 2,95 (s, 3H); 3,28 (m enmascarado, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (dd, J = 1,5 Hz y 5,5 Hz. 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (s enmascarado, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 510 [M + H]+ m/z=510; [M-H]- Eiemplo _36: 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-1-metilurea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por N-metil-N-butilamina para proporcionar 40 mg de 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-1 -metilurea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (s, 6H)¡ 1,47 (m, 2H); 2,94 (s, 3H)¡ 3,30 (m enmascarado, 2H); 4,59 (s, 2H); 7,01 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (s, 1H); 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,72 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 524 [M+H]+ m/z= 522; [M-H]- Eiemplo 37: 1 -butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazol¡din-1-il)met¡l]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1 -il-propilamina por N-butilamina para proporcionar 40 mg de 1-butil-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,42 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 3,17- (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,25 (t ancho, J = 7,0 Hz, 1H); 9,11 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 510 [M + H]+ m/z=508; [M-H]- ej 38 ej 39 ej 40 Ejemplo 38: 1 -[S-ídimetilaminoJpropilj-S-H- S.S-dimetil^^-dioxo-S-H- trifluorometiOtiojfeniljimidazolidin-l -il)metil]pm Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrol¡din-1-il-propilamina por ?,?-dimetiletilendiamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 54 mg de 1-[3-(dimetilamino)prop¡l]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-d¡oxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fen¡l}imidazolidin-1 -¡l)metil]piridin-2-¡l}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 2,17 (s, 6H); 2,34 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,24 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,17 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1H); 9,17 (s, 1H) Espectro de Masas (ES): m/z = 525 [M + H]+ m/z=523; [M-H]- Ejemplo 39: 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina para proporcionar 106 mg de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-¡l)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 1,59 (m, 2H); 2,12 (s, 6H); 2,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s, ancho, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,31 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1H); 9,13 (s, 1H). Espectro de Masas (ES): m/z = 539 [M + H]+ m/z=537 [?-?]· Ejemplo 40: 1-[4-(dimetilarnino)butil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo- 3-{4-[(trifluorometil)t¡o]fenil}im¡da2olidin-1-il)metil]pir¡din-2-il}urea Se preparó como en la fase b) del ejemplo 18 reemplazando la 3-Pirrolidin-1-il-propilamina por ?,?-dimetilaminobutilamina y la N-metilpirrolidinona por tetrahidrofurano, para proporcionar 60 mg de 1-[4-(dimetilamino)butil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz: De 1,36 a 1,50 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); 2,10 (s, 6H); 2,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,94 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,31 (s ancho, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 8,26 (t ancho, J = 6,5 Hz, 1H); 9,12 (s, 1H) Espectro de Masas (ES): m/z = 553 [M+H]+ m/z=551; [M-H]- Eiemplo 40A: 1-({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)- 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona El producto se preparó utilizando el método general del Ejemplo 18 fase b) anterior reemplazando la 3-pirrolidin-1 -il-propilamina y la N-metilpirrolidinona por una solución 7N de amoniaco en metanol. La 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona se obtiene en forma de un sólido cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,42 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,95 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,07 (m muy extendido, 2H); 7,38 (s ancho, 1 H); 7,66 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 12 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,08 (s, 1 H) Espectro de Masas (ES): m/z = 454 [M+H]+ m/z=452; [M-H]- Eiemplo 40B: 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-¡l}-3-[3-(pirrol¡din-1 -ilmetil)ciclobutil]urea Fase 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluoromet¡l)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(pirrolid¡n-1-ilmetil)ciclobutil]urea A una solución de 22 mg de metanosulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}¡midazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino]ciclobutil}metilo obtenido en la fase b) siguiente en 0,8 mL de tetrahidrofurano se añaden 15µ?_ de pirrolidina. La mezcla de reacción se calienta con microondas a 130°C durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante HPLC (gradiente agua-acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar 7 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro MN 1H a 400 MHz (mezcla 60% - 40% de isómeros Cis y Trans): 1,42 (s, 6H); 1,52 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); de 1,95 a 2,57 (m parcialmente enmascarado, 10H); 4,03 (m, 0,6H); 4,22 (m, 0.4H); 4,57 (s, 2H); 6,96 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,37 (s ancho, 1H)¡ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H)¡ 8,13 (m, 1H)¡ 8,24 (s, 1H); 8,27 (m ancho, 0,6H)¡ 8,38 (m ancho, 0,4H); 9,02 (s, 0.6H); 9,04 (s, 0.4H). Espectro de Masas: m/z = 591 [M + H]+ Fase b): metanosulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino]ciclobutil}m etilo.

A una solución de 120 mg de 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3- {4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(hidroximetil)ciclobutil]urea obtenida en la fase a) siguiente en 1 0 mL de diclorometano se añaden sucesivamente, bajo argón a 0°C , 2,7 mg de 4-N,N-dimetilamino piridina, 46pL de trietilamina y 26µ? de cloruro de ácido metanosulfónico. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 1 hora a esta temperatura, el baño de hielo se quita, se añaden 20 mL de una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae 2 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (90/10 en volúmenes) para proporcionar 95 mg de metanosulfonato de {3-[({4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fen¡l}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino]ciclobutil}metilo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz (mezcla 60% - 40% de isómeros Cis y Trans): 1 ,41 (s, 6H); de 1 ,65 a 2,43 (m, 5H); 3, 18 (s, 1 ,8H); 3,20 (s, 1 .2H); 4, 12 (m, 0,6H); 4,20 (d, J = 6,0 Hz, 0,4H); 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 0.4H) ; 4,32 (m, 0,4H); 4,59 (s, 2H); 6,98 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,35 (s ancho, 0,4H); 7,38 (s ancho, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 14 (m, 1 H), 8,32 (d ancho, J = 8,0 Hz, 0.6H); 8,48 (d ancho, J = 0,4H); 9,09 (s, 0,6H); 9, 1 1 (s, 0,4H). Espectro de masas: . m/z = 616 [M + H]+ m/z=614 [ -H]- Fase ali 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-[3-(hidroximetil)ciclobutil]urea A una solución de 650 mg de {4-[(5,5-dimetil-2 ,4-dioxo-3-{4- [(tr¡fluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de etilo obtenido en la fase a) del ejemplo 18 en 3 ml_ de tetrahidrofurano se añaden 409 mg de (3-Amino-ciclobutil)-metanol obtenido según la referencia bibliográfica: aruyama, T. et al. Chem. Pharm. Bull. (1990), 38(10),p2719-2725. La mezcla de reacción se calienta con microondas a 130°C durante 3 horas y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante HPLC (columna C18 fase inversa, elución con un gradiente agua/acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico) para proporcionar 122 mg de 1-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}-3-[3-- (hidroximetil)ciclobutil]urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H a 400 MHz (mezcla 60% - 40% de isómeros cis- trans): 1,42 (s, 6H); 1,62 (m, 1H); de 1,85 a 2,32 (m, 4H); de 3,30 a 3,47 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4,04 (m, 0,6H); 4,21 (m, 0.4H); 4,49 (t, J = 5,5 Hz, 0.6H); 4,56 (t, J = 5,5 Hz, 0.4H); 4,58 (s, 2H); 6,96 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H); 7,35 (s ancho, 0,4H); 7,39 (s ancho, 0,6H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,14 (m, 1H); 8,21 (d ancho, J = 8,0 Hz, 0.6H); 8,39 (d ancho, J = 8,0 Hz, 0.4H); 9,00 (s, 0,6H); 9,04 (s, 0.4H). Espectro de Masas: m/z = 538 [M + H]+ m/z= 536 [M-H]- Ejemplo 40C: 1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 520 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 en 15 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 27 mg de diacetato de paladio, 84 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(Xantphos), 1 ,5 g de carbonato de cesio y 269 mg de 3-fluoroanilina. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 ,5 horas, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (70/30 en volúmenes) para proporcionar 404 mg de 1 -({2-[(3-fluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}im«dazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,44 (s, 6H); 4,57 (s, 2H); 6,66 (m, 1 H); 6,85 (m, 2H); de 7,20 a 7,31 (m, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,83 (td, J = 1 ,5 y 12,0 Hz, 1 H); 7,88 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 8, 15 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 9,25 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 505 [M + H]+ Ejemplo 40D: 1 -{[2-(ciclopropilamino)piridin-4-il]metil}-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)t¡o]fenil}imidazolidin-2,4-d¡ona 700 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 y 1 ,6 mL de ciclopropilamina se calientan con microondas a 150°C durante 12 horas y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (50/50 en volúmenes) para proporcionar 65 mg de 1 -{[2-(ciclopropilamino)piridin-4-il]metil}-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 0,40 (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 1 ,41 (s, 6H); 2,50 (m enmascarado, 1 H) ; 4,49 (s, 2H); 6,58 (m , 2H) ; 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES) : m/z = 451 [M + H]+ Ejemplo 40E: 1 -({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 600 mg de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]- 5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 14 en 50 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 33 mg de diacetato de paladio, 100 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(Xantphos) , 1 ,81 g de carbonato de cesio y 0,42 g de 2-cloro-3-yodopiridina. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 5 horas, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volúmenes) para proporcionar 0,47 g de 1 -({2-[(2-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,46 (s, 6H) ; 4,58 (s, 2H); 6,90 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,12 (s ancho, 1 H); 7,35 (dd, J = 5,5 y 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (dd , J = 2,0 y 5,5 Hz, 1 H); 8, 10 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,47 (s, 1 H); 8,56 (dd , J = 2,0 y 8,5 Hz, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 522 [M+H]+ m/z=520 [M-H]- Eiemplo 40F: 1 -({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazol¡din-2,4-diona A una solución de 400 mg de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 14 en 30 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 22 mg de diacetato de paladio, 67 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenil-fosfina)(Xantphos), 1 ,2 g de carbonato de cesio y 0,28 g de 2-cloro-5-yodopiridina. La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 3 horas, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (70/30 en volúmenes) para proporcionar 0,38 g de 1 -({2-[(6-cloropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,43 (s, 6H); 4,59 (s, 2H); 6,86 (s ancho, 1 H); 6,89 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1 H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 14 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,27 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 9,38 (s, 1 H). Espectro de masas (ES): m/z = 522 [M+H]+ Ejemplo 40G: 1 -({2-[(6-hidroxipiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona A una solución de 500 mg de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 en 15 ml_ de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 52 mg de diacetato de paladio, 160 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(Xantphos), 1,74 g de carbonato de cesio y 320 mg de 5-amino-2-hidroxipiridina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 1 mg de 1-({2-[(6-hidroxipiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5,5-dimetil-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H a 400 Hz: 1,45 (s, 6H); 4,58 (s, 2H); 6,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,48 (d ancho, J = 10,0 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (m, 3H); 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9,00 (m extendido, 1H). Espectro de masas (ES): m/z = 504 [ + H]+ m/z=502 [M-H]" Ejemplo 40H: 5,5-dimetil-1-[(2-{[5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin- 2,4-diona Fase bj¿ 5,5-dimetil-1 -[(2-{[5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]am¡no}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidm 2.4- diona A una solución de 360 mg de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]- 5.5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 14 en 25 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 29 mg de diacetato de paladio, 61 mg de (9,9-dimetil-9H-xanteno-3,6-diil)bis(difenilfosfina)(Xantphos), 1 , 1 g de carbonato de cesio y 0,25 g de 3-Bromo-5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina obtenida en la fase a) siguiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metánol (96/4 en volúmenes) para proporcionar 56 mg de 5,5-dimetil-1 -[(2-{[5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-d¡ona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,44 (s , 6H); 1 ,69 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 3,54 (s , 2H); 4,57 (s, 2H); 6,83 (m, 2H) ; 7,69 (d , J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,07 (t, J = 2,5 Hz, 1 H); 8, 14 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 9, 15 (s, H). Espectro de masas (ES): m/z = 571 [M + H]+ m/z=569 [M-H]" Fase a): 3-Bromo-5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina A una solución de 5-bromo-3-piridina carboxaldehído en 20 mL de dicloro-1 ,2-etano se añaden sucesivamente bajo argón, 4,55 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,94 mL de pirrolidina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se lava con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (80/20 en volúmenes) para proporcionar 1 ,4 g de 3-Bromo-5-p¡rrolidin-1 -ilmetil-piridina en forma de un aceite amarillo claro.

Espectro de Masas (ES): m/z = 241 [M + H]+ m/z=161 [M + H]+ - Br ( pico base ) Ejemplo 401: 5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona Fase b : 5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin 2,4-diona A una solución de 0,5 g de 1 -[(2-aminopiridin-4-il)metil]-5,5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase b) del ejemplo 14 en 1 5 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 0,32 g de 5-Bromo-2-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina obtenida en la fase a) siguiente, 77 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos), 38 mg de acetato de paladio y 1 ,75 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volúmenes) para proporcionar 0, 1 g de 5,5-dimetil-1 -[(2-{[6-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-il]amino}piridin-4-il)metil]-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,43 (s, 6H); 1 ,70 (m, 4H); 2,46 (m, 4H) ; 3,60 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,29 (d , J = 8,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 1 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8, 15 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1 H); 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9, 12 (s, 1 H). Espectro de Masas (ES): m/z = 571 [M + H]+ m/z=569 [M-H] Fase a): 5-Bromo-2-pirrolidin-1 -ilmetil-piridina A una solución de 2 g de 5-bromo-2-formilpiridina en 20 mide dicloro-1 ,2-etano se añaden sucesivamente bajo argón , 4,55 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0,94 mL de pirrolidina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluye con diclorometano y la fase orgánica se lava con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volúmenes) para proporcionar 50 mg de 1 -[3-(azetidin-1 -ilmetil)ciclobutil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorométil)tio]fenil}imidazolidin-1 -¡l)metil]piridin-2-il}urea cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1 H a 400 MHz: 1 ,43 (s, 6H); 4,61 (s, 2H); 6,99 (s ancho, 1 H); 7,03 (dd, J = 1 ,5 y 5,5 Hz, 1 H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8, 1 2 (dd , J = 2,0 y 6,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,82 (d, J = 6,0 Hz, 1 H); 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 9,80 (s, 1 H) . Espectro de Masas (ES): m/z = 489 [M + H]+ m/z=487 [M-H]" Ejemplo 40k: 1 -[3-(azetidin-1 -ilmetil)ciclobutilJ-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}urea A una solución de 22 mg de metanosuifonato de {3-[({4-[(5,5- dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 - il)metil]piridin-2-il}carbamoil)amino]ciclobutil}metilo obtenido en la fase b) del ejemplo 40B en 0,8 ml_ de tetrahidrofurano se añaden 12pL de azetidina. La mezcla de reacción se calienta con microondas a 1 30°C durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida . El resto se purifica mediante HPLC (gradiente agua- acetonitrilo que contiene 0, 1 % de ácido fórmico) para proporcionar 4 mg de 1 -[3-(azetidin-1 -ilmetil)ciclobutil]-3-{4-[(5,5-dimetil-2,4- dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2- ii}urea cuyas características son las siguientes: LCMS: TR= 3,54 min; m/Z=577 [M+H]+; m/z=575 [M-H]" Ejemplo 40L: {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4- [(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de metilo A una solución de 0,5 g de 1 -[(2-cloropiridin-4-il)metil]-5,5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona obtenida en la fase d) del ejemplo 1 en 15 mL de dioxano se añaden sucesivamente bajo argón, 131 mg de carbamato de metilo, 1,44 g de carbonato de cesio, 26 mg de acetato de paladio y 67 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano y acetato de etilo (de 100/0 a 80/20 en volúmenes) para proporcionar 243 mg de {4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1-il)metil]piridin-2-il}carbamato de metilo cuyas características son las siguientes: RMN: Espectro RMN 1H a 400 MHz: 1,42 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 7,09 (dd, J = 1,5 y 5,5 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,86 (m, 3H); 8,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 10,1 (s ancho, 1H). Espectro de Masas (IE): m/z = 467 M+ pico base Ensayos biológicos in vitro A) Protocolo experimental para el ensayo quinasa IGF-1R: La actividad inhibidora de los compuestos sobre IGF1 se determina midiendo la inhibición de la autofosforilación de la enzima utilizando un ensayo de fluorescencia en tiempo resuelto (HTRF). El dominio citoplasmático humano de IGF-1R se clonó en fusión con la glutation S-transferasa (GST) en el vector de expresión baculovirus pFastBac-GST. La proteína se expresa en las células SF21 y se purifica hasta aproximadamente un 80% de homogeneidad. Para el ensayo enzimático, el compuesto a ensayar 1 0 mM en solución en DMSO se diluye por etapas 1 /3 en un tampón 50mM Hepes, pH 7, 5, 5mM MnCl2, 50mM NaCI , 3% Glicerol , 0,025% Tween 20, Para la determinación de la inhibición, las diluciones sucesivas del compuesto se preincuban 30 mi n y 90 min en presencia de 5 nM de enzima, no excediendo la concentración final de DMSO del 1 %. La reacción enzi mática se inicia para tener 120 µ? de ATP final y se para después de 5 mi n mediante la adición de tampón 100 mM Hepes, pH 7,0, que contiene 0,4 M de fluoruro de potasio, 133 mM EDTA, BSA 0, 1 %, anticuerpo anti-GST marcado con XL665 y anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato de europio Eu-K (Cis-Bio I nt. ). Las características de los dos fluoróforos, XL-665 y Eu-K, están disponibles en G. Mathis et al. , Anticancer Research, 1 997, 17, páginas 301 1 -3014. La transferencia de energía entre el criptato de europio excitado frente al aceptor XL665 es proporcional al grado de autofosforilación de IG F-1 R. La señal de larga duración específica de XL-665 se midió en un contador de placas GENios Pro TECAN . La inhibición de la autofosforilación de I GF-1 R en los tiempos 30 mi n y 90 min con l os compuestos ensayados de la invención se calcularon respecto a un control 1 % DM SO, cuya actividad se determina en ausencia de compuesto. Se establece una curva que representa el % de inhibición en función del log de la concentración para determinar la concentración correspondiente al 50% de inhibición (Cl50) . B) Determinación de la autofosforilación de IGF-1 R en las células M CF7 después de estimulación con IGF-1 Cultivo celular y realización del ensayo: La autofosforilación de IG F 1 R en las células inducidas con IGF 1 se eval úa mediante una técnica ELI SA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay). Las células MCF-7 se siembran a 60.000 células por pocilio en placas de 6 pocilios y se incuban a 37°C, 5% CO2 en medio que contiene 10% de suero. Después de una noche en 1 0% suero, se quita el suero a las células durante 24 horas. Los compuestos se añaden al medio 1 hora antes de la estimulación con IGF1 . Después de 10 minutos de estimulación con I GF1 , las células se lisan con un tampón (Hepes 50 mM pH 7,6, Tritón X1 00 1 %, Ortovanadato 2 mM, mezcla de inhibidores de proteasas). Los lisados celulares se incuban en una placa de 96 pocilios pre-recubierta con un anticuerpo anti-IGF1 R, seguido de una i ncubación con un anticuerpo anti-fosfotirosina acopiado a la enzima peroxidasa. El nivel de la actividad peroxidasa (determinado por DO con un sustrato luminiscente) refleja el estado de fosforilación del receptor. Cálculo de los resultados: (i) Los ensayos se efectúan en duplicado y se calcula la media de los dos ensayos. (ii) El valor de la señal de la respuesta máxima se calcula a partir del control positivo: células estimuladas con IG F1 si n compuesto. (iii) El valor de la señal de la respuesta mínima se calcula a partir del control negativo: células no estimuladas con IGF 1 sin compuesto. (iv) Utilizando estos valores como máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, se normalizaron los datos para obtener un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se traza una curva de dosis respuesta y se calcula la CI 50 (concentración a la que el compuesto induce una disminución del 50% de la señal) del compuesto por análisis de regresión no li neal . C) Determinación de la proliferación/viabilidad de M EF-IGF 1 R Cultivo celular: las células M EF-IG F1 R (clon estable de células transfectadas con el receptor hl G F-1 R) se ponen en cultivo a 37°C bajo 5% de C02 en medio EM EM que contiene 1 0% de SVF. Procedimiento del ensayo: Las células se siembran a 5.000 células por pocilio en placas Cytostar 96 pocilios (Amersham) con 0,2 m l_ de medio de cultivo EM EM a 37°C durante 1 8 horas. Las cél ulas se lavan dos veces con medio EM EM y se dejan en cultivo sin suero durante 24 horas. Los compuestos se añaden a diferentes concentraciones en presencia de rhIGF I ( 100ng/ mL) y 0, 1 pCi de Timidina [14C] (actividad específica ~ 50 mCi/mmol) para proporcionar 0,2 mL de volumen por pocilio. Después de una incubación de 72 horas en presencia del compuesto, a 37°C bajo 5% CO2 , se determina la incorporación de Timidina [ 4C] mediante contaje de la radiactividad en un contador Microbeta trilux (Perkín-elmer). La determinación de la CI50 se realiza a partir de 1 0 concentraciones crecientes del compuesto.

Cálculo de los resultados: (i) Los ensayos se efectúan en duplicado y se calcula la media de los dos ensayos. (¡i) El valor de la señal de la respuesta máxima se calcula a partir del control positivo: células estimuladas con IGF1 sin compuesto. (iii) El valor de la señal de la respuesta mínima se calcula a partir del control negativo: cél ulas no estimuladas con IGF 1 sin compuesto. (iv) Utilizando estos valores como máximo (100%) y mínimo (0%) respectivamente, se normalizaron los datos para obtener un porcentaje de la respuesta máxima. (v) Se traza una curva de dosis respuesta y se calcula la CI 50 (concentración a la que el compuesto induce una disminución del 50% de la señal) del compuesto por análisis de regresión no lineal . La tabla siguiente proporciona las actividades de determinados ejemplos de la presente invención en los 3 ensayos A, B y C descritos anteriormente: * Para los ensayos A, B y C las CI 50 (nM) se reparten como sigue: + > 100nM 1 0nM < ++ < 100 nM +++ < 10 nM Los ejemplos de composiciones farmacéuticas siguientes forman parte de la presente invención: se puede i ndicar que también forman parte de la presente invención las composiciones farmacéuticas preparadas con otros productos de fórmula (I) , sus sal es o sus profármacos según la presente invención. EJ EMPLO 41 : COMPOSICIÓN FA RMACÉUTICA: Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 1 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). EJ EMPLO 42: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Se preparan comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 9 0,2 g Exci piente para un comprimido c. s. p 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, al midón, estearato de magnesio)

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1 . Productos de fórmula (I): en la que: n representa el número entero 0 ó 2 Ra y Rb representan CH3 o forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo NR1 R2 tal que: uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R1 y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolid inilo, piperidilo, morfolinilo, y piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi, heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo sustituidos opcionalmente;
2. R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidinilo, pirroli di nil o, piperidilo, morfolinilo, y piperacinilo él mismo sustituido opcional mente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N y O, sustituido opcionalmente, estando todos los radicales anteriores arilo, fenilo, ariloxi , y heteroarilo así como la amina cíclica NR4R5 sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ). 2. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivi ndicación 1 : en la que: n representa el número entero 0 ó 2, Ra y Rb representan CH3, R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido radical NR1 R2, siendo N R1 R2 tal que: uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R1 y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, sustituidos opcionalmente; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi, piperidilo, fenilo y fenoxi sustituidos opcionalmente; R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, alcoxi , aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfoli nilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, pirimidinilo y piridilo, sustituidos opcionalmente; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre N y O, sustituido opcionalmente, estando todos los radicales anteriores fenilo, pirimidinilo y piridilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, fenilo, NH2, NHAIk, N(Alk)2, CO-NHAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ).
3. 3. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo NR 1 R2 tal que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R2 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidi nilo, pi peridilo, morfoli nilo o piperacinilo, él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alqui lo; los radicales cicloalquilo que comprenden 3 a 6 eslabones; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidinilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre NR4R5 y los radicales alcoxi , piperidilo y fenilo sustituido opcionalmente; R4 y R5, idénticos o diferentes de R1 y R2, son tales que: bien uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y el otro de R4 y R5 se elige entre el átomo de hidrógeno y los radicales alquilo sustituidos opcionalmente con un radical hidroxilo, aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pi peridilo, morfolinilo, o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo; los radicales cicloalquilo que comprenden 3 a 6 eslabones; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidinilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; bien R4 y R5 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical aziridilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o piperacinilo él mismo sustituido opcionalmente en su segundo átomo de nitrógeno con un radical alqui lo, estando todos los radicales fenilo sustituidos opcional mente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-N HAIk y CO-N(Alk)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ).
4. 4. Productos de fórmula (I ) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidinilo sustituido con un radical NR1 R2, siendo NR1 R2 tal que R 1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende uno o dos átomos de carbono, y R2 se elige entre los radicales al quilo que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un radical hidroxilo; el radical fenilo sustituido opcionalmente; el radical pirimidi nilo; el radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno; y el radical CO-R3 con R3 elegido entre piperidilo, fenilo sustituido opcionalmente, NH(alk) y N(alk)2; estando todos los radicales fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo y los radicales CO-NHAIk y CO-N(Al k)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases mi nerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ).
5. 5. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que: n representa el número entero 0 ó 2 R representa un radical piridilo o pirimidi nilo sustituido con un radical NR1 R2, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un radical isopropilo sustituido con un radical hidroxilo; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical pirimidinilo; un radical piridilo sustituido opcionalmente con un átomo de flúor; o un radical CO-R3 con R3 elegido entre piperidilo, fenilo sustituido opcionalmente, N HCH3 y N(CH3)2; estando todos los radicales fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de cloro y de flúor, el radical metilo y el radical CO-N(CH3)2; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I ).
6. 6. Productos de fórmula (I) tales como se han defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que n,Ra, Rb y R tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que los radicales NR1R2 o NR4R5 o bien NR1R2 y NR4R5 se eligen entre los radicales siguientes denominados ej 18 a ej 40: ej 18 ej 19 ej20 ej 21 ej 22 ej23 ej24 ej25 ej26 ej27 ej 28 ej 29 ej30 ej 31 ej 32 ej 33 ej 34 ej 35 ej 36 ej 37 ej 38 ej 39 ej 0 estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).
7. 7. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que pertenecen a la fórmula (la): (ta) en la que n y N R4R5 tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y principalmente en la reivindicación 6, estando dichos productos de fórmula (la) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). 8. Productos de fórmula (I ) tal como se ha defi nido en la reivi ndicación 1 (una cualquiera de las reivindicaciones anteriores) cuyos nombres son los siguientes: 1 -({2-[(2, 5-d¡clorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifl uoromet¡l)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]-fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}piperidin-1 -carboxamida 3.4- dicloro-N-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida 1 -{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-3-metilurea - 1 -({2-[(2,5-difluorofenil)amino]piridin-4-il}metil)-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 3.5- dicloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}benzamida 2-cloro-N-{4-[(5, 5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluoro-metil)ti o]fenil}imidazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}-6-fluoro-3-metilbenzamida 3-({4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-tio]fenil}i midazolidin-1 -il)metil]piridin-2-il}amino)-N, N-dimetil benzamida - 1 -[(2-{[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]amino}pirimidin-4-il)metil]-5, 5- dimetil-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-214-diona 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifl uorometil)-tio]fenil}i midazolidi n-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetilurea 5, 5-dimetil-1 -{[2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 3-{4-[(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-{4-[(trifluorometil)-sulfonil]fenil}imidazolidi n-1 -il)metil]pirimidin-2-il}-1 , 1 -dimetil urea 5, 5-dimeti 1- -{[2-(p¡rim¡d¡ ?-5-i lamino) piridin-4-i l]meti l}-3-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona - 5, 5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)piridin-4-il]metil}-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimi<Jin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifl uorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona 5,5-dimetil-1 -{[2-(pirimidin-5-ilamino)pirimidin-4-il]metil}-3-{4-[(trifl uorometil)sulfonil]fenil}imidazolidin-2,4-diona 1 -({2-[(5-fluoropiridin-3-il)amino]piridin-4-il}metil)-5, 5-dimetil-3-{4-[(trifluorometil)tio]fenil}imidazolidin-2,4-diona estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos mi nerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 9. Como medicamentos, los productos de fórmula (I ) tal como se ha definido en cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 8, así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisomeras, así como las sales de adición con loa ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). 10. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 7, así como sus profármacos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisomeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I). 1 1 . Las composiciones farmacéuticas que contienen como pri nci pio activo, al menos uno de los medicamentos tales como se han defi nido en las reivindicaciones 9 y 1 0. 12. Composiciones farmacéuticas tales como se han definido en las reivindicaciones anteriores que contienen además, princi pios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. 13. Composiciones farmacéuticas según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de los cánceres. 14. Utilización de productos de fórmula (I ) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de proteínas quinasas y principalmente de una proteína quinasa. 1 5. Utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación anterior o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa. 16. Utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) en la que la proteína quinasa es I GF1 R. 17. Utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o de sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una enfermedad que pertenece al siguiente grupo: trastornos de la proliferación de vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, enfermedades en oncología y cánceres. 1
8. 8. Utilización de productos de fórmula (I) tal como se ha