MX2008008961A - Formas trihidrocloro de un derivado de dihidropteridinona y procedimientos de preparacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una sal específica de un derivado de dihidropteridiona, a saber, la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, a su cristalización en la forma de un hidrato con agua, a un procedimiento para su fabricación y su uso en una composición farmacéutica.

Description

FORMAS TRIH1DROCLORURO DE UN DERIVADO DE DIHIDROPTERIDINONA Y PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN La presente invención se refiere a una sal específica de un derivado de dihidropteridiona, a saber, la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(c¡clopropilmetil)-1-piperazinil]c¡clohexi (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metox¡-benzamida, a su forma anhidra, a su cristalización en la forma de un hidrato con agua, a un procedimiento para su fabricación, y a su uso en una composición farmacéutica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen ya un número de derivados de dihidropteridiona en la técnica anterior. Así, por ejemplo, las Solicitudes de Patente Internacional WO 03/020722 y WO 2004/076454, describen derivados de dihidropteridiona, un procedimiento para su fabricación y su uso en una composición farmacéutica para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de cicloquinasas celulares específicas y caracterizadas por proliferación celular excesiva o anormal. El compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida y un procedimiento para su fabricación se describen específicamente en el documento WO 2004/076454. Sin embargo, las solicitudes de patente mencionadas anteriormente no describen ninguna forma salina o forma cristalina específica de cualquiera de los compuestos ejemplificados en las mismas. Aunque las propiedades farmacológicamente valiosas de los derivados de dihidropteridinona descritas en la técnica y mencionadas anteriormente constituyen el prerrequisito básico para el uso eficaz de los compuestos como composiciones farmacéuticas, una sustancia activa debe, en cualquier caso, satisfacer necesidades adicionales para ser aceptada para usarse como un fármaco. Estos parámetros están ampliamente relacionados con la naturaleza fisicoquímica de la sustancia activa. Por lo tanto, continua siendo una necesidad para las nuevas formas salinas y cristalinas de sustancias activas, que puedan formularse convenientemente para la administración a pacientes, y que sean puras y altamente cristalinas para satisfacer las exigentes necesidades y especificaciones farmacéuticas. Preferiblemente, dichos compuestos se formarán fácilmente y tendrán características globales favorables. Ejemplos de características globales favorables son tiempos de secado, capacidad de filtración, solubilidad, velocidad intrínseca de disolución, estabilidad en general y especialmente estabilidad térmica y capacidad higroscópica. Una ausencia de productos de ruptura en la composición farmacéutica a usar también es favorable, ya que si están presentes productos de ruptura en la composición farmacéutica, el contenido de sustancia activa presente en la formulación farmacéutica sería menor que la especificada. Otro parámetro crítico a controlar es la capacidad higroscópica, ya que la absorción de humedad reduce el contenido de sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de peso provocado por la absorción de agua. Las composiciones farmacéuticas con tendencia a absorber humedad tienen que protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición de agentes de secado adecuados o conservando el fármaco en un medio en el que esté protegido de la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido de sustancia farmacéuticamente activa durante la fabricación si la sustancia farmacéutica se expone al medioambiente sin protegerse de la humedad de ninguna forma. Preferiblemente, por lo tanto, la capacidad higroscópica de una sustancia farmacéuticamente activa debería caracterizarse bien, y si es posible también estabilizarse. Como la modificación de cristal de una sustancia activa es importante para el contenido de sustancia activa reproducible de un preparado, hay una necesidad de clarificar lo más posible cualquier polimorfismo existente de una sustancia activa presente en forma cristalina. Si hay diferentes modificaciones polimórficas de una sustancia activa, debe tenerse cuidado de asegurar que la modificación cristalina de la sustancia no cambie en el preparado farmacéutico después de producirlo. De otra manera, esto tendría un efecto dañino en la potencia reproducible del fármaco. Frente a este antecedente, se prefieren sustancias activas caracterizadas sólo por polimorfismo ligero. También son favorables niveles menores de disolventes orgánicos en la red cristalina, debido en parte a la potencial toxicidad del disolvente al recipiente como una función del disolvente. Otro criterio que puede ser de excepcional importancia bajo ciertas circunstancias dependiendo de la elección de formulación o la elección del procedimiento de fabricación, es la solubilidad de la sustancia activa. Si por ejemplo se preparan disoluciones farmacéuticas (por ejemplo, para infusiones), es esencial que la sustancia activa sea suficientemente soluble en disolventes fisiológicamente aceptables. Para fármacos que tienen que tomarse de forma oral, es en general muy importante que la sustancia activa sea suficientemente soluble y biodisponible.

Además, el procedimiento para preparar dicho compuesto también necesita poderse llevar convenientemente a escala comercial. Por lo tanto, sin ser restrictivos, ejemplos de los parámetros que necesitan controlarse son la estabilidad de la sustancia inicial en diversas condiciones ambientales, la estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad en las composiciones finales del fármaco. La sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debería tener por lo tanto, gran estabilidad, que se asegura incluso bajo todas las clases de condiciones medioambientales. El problema de la presente invención es, así, proporcionar una sustancia farmacéuticamente activa que no solo se caracterice por alta potencia farmacológica, sino que también satisfaga las necesidades fisicoquímicas mencionadas anteriormente lo más posible. LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que el problema esbozado anteriormente se resuelve mediante la sal de trihidrocloruro y por la forma cristalina del hidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-meti (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, cuya estructura se representa debajo en la forma de la base libre como fórmula (I). (i) La sal de trihidrocloruro y la forma cristalina del hidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-et¡l-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, ofrece numerosas ventajas sobre la base libre y la forma anhidra de este compuesto. Por lo tanto, sobre la forma anhidra, la forma cristalina del hidrato de trihidrocloruro presenta, por ejemplo, una ventaja de estabilidad en condiciones ambiente. Además, cuando se compara con la sal de la base, la sal de trihidrocloruro presenta una ventaja de solubilidad en agua, donde el trihidrocloruro es mucho más soluble que la base libre. Finalmente, cuando se compara con otros constructores comunes de formas salinas, la forma de sal de trihidrocloruro presenta además ventajas en lo que respecta al rendimiento, pureza y capacidad de reproducción de la síntesis de la forma salina. Así, un primer objeto de la presente invención es la forma salina de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención es la forma anhidra de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrah¡dro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención son las formas cristalinas del hidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil- 8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pter¡d¡nil]amino]-3-metox¡-benzam¡da. Un objeto adicional de la presente invención es la forma cristalina del trihidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento mejorado para la fabricación del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento mejorado para la fabricación de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la sal de trihidrocloruro, una forma cristalina de hidrato de trihidrocloruro o la forma cristalina del trihidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pterid¡nil]amino]-3-metoxi-benzamida, junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Un objeto adicional de la presente invención es el uso de la sal de trihidrocloruro, una forma cristalina de hidrato de trihidrocloruro o la forma cristalina de trihidrato de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, en un método para tratar enfermedades caracterizadas por excesiva o anormal proliferación celular, 0 para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para tratar enfermedades caracterizadas por excesiva o anormal proliferación celular. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el difractograma en polvo de rayos X de la sal cristalina de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperaz¡n¡l]c¡clohex¡l]-4-[[(7R)-7-etil-5,6J 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, grabado usando un difractómetro Avanzado Bruker D8 equipado con un detector sensible a la posición (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKo, ? = 1 ,54056 A, 40 kV, 40 mA). La Figura 2 muestra una fotografía de microscopía óptica de cristales de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)- 1 -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridin¡l]amino]-3-metoxi-benzamida. La Figura 3 muestra el termoanálisis y la determinación del punto de fusión (DSC TG) de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-meti (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, grabado usando un DSC y evaluado por el pico inicial (velocidad de calentamiento: 10°C/min). El valor dado se determina usando un DSC 821 e hecho por Mettler Toledo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como ya se menciona anteriormente, el compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l -piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida se describe específicamente en el documento WO 2004/076454, además de un procedimiento para su preparación. Para detalles de un procedimiento para fabricar este compuesto, se hace referencia así a esta solicitud de patente. Para un procedimiento alternativo a la fabricación de este compuesto, se hace referencia al siguiente procedimiento. Abreviaturas usadas. TLC Cromatografía en capa fina. DSC Calorímetro de Barrido Diferencial TG TermoGravimetría Los materiales de partida trans-4-aminociclohexanol 10, ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico 2, N-(c¡clopropilmetil)piperazina 12c. y 4-acetamido-ciclohexanona 18,son compuestos conocidos que están disponibles comercialmente. Este procedimiento es un procedimiento convergente, que incluye las etapas de: (i) síntesis de un compuesto de fórmula 15c (i) síntesis de un compuesto de fórmula 16 16 y (¡ü) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 15c con el compuesto de fórmula 16. En lo precedente, se describen la síntesis de un compuesto de fórmula 15c y la síntesis de un compuesto de fórmula 16. (i) Síntesis de un compuesto de fórmula 15c 2 11 Se pusieron 260 g (1.32 moles) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico 2 en 1.5 L de tolueno. Se destilaron 300 mL de tolueno. Se añadieron en gotas 5 mL de dimetilformamida al residuo y se añadieron 123 mL (1.7 moles) de cloruro de tionilo al mismo. La disolución de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. El disolvente se concentró por evaporación usando el evaporador rotatorio a presión reducida. El residuo se disolvió en 500 mL de tetrahidrofurano y se añadieron en gotas a una suspensión de 202 g (1.33 moles) de trans-4-aminociclohexanol 10 en 1.5 L de tetrahidrofurano y 1.38 L de una disolución de carbonato potásico al 30%, para que la temperatura se mantuviera entre 5o y 13°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 20°C y se añadieron 5 L de agua desmineralizada. El precipitado se filtró por succión y se lavó con agua desmineralizada. El sólido se secó a 70°C en el secador de aire circulante. Se obtuvieron 380 g (98% del valor teórico) de producto H. TLC (cloruro de metileno/etanol = 9:1 ) Rf = 0.47 Se añadió 1 g de hidrato de cloruro de rutenio (III) en polvo fino a 185 g (0.63 moles) de H y 234 g de N-metilmorfolina-N-óxido en 1.8 L de acetonitrilo y la mezcla de puso a reflujo durante 1 hora. A presión reducida, se evaporó 1.6 L de acetonitrilo. Se añadieron 1.5 L de agua desmineralizada al residuo y la suspensión se enfrió a 5°C. El precipitado se filtró por succión y se lavó con mucha agua desmineralizada. El sólido se secó a 70°C en el secador de aire circulante. Se obtuvieron 168 g (91 % del valor teórico) de producto 13. TLC (cloruro de metileno/etanol = 9:1 ) Rf = 0.64 112 g (383 mmoles) de producto 13, 108 g (770 mmoles) de N-(ciclopropilmetil)piperazina 12c y 4.5 mL de ácido metanosulfónico en tolueno, se pusieron a reflujo durante 3 horas usando el separador de agua (aproximadamente 76 mL de agua se separaron). A presión reducida, 900 mL de tolueno se evaporaron y el residuo se suspendió en 1.2 L de etanol. 15 g de borohidruro de sodio se añadieron en un lote a esta suspensión a una temperatura de 15° a 25°C en una hora. La mezcla se agitó durante 3 horas a 20°C y se añadieron otros 4 g de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 16 horas a 20°C. A presión reducida se evaporaron 650 mL de acetonitrilo. Se añadieron 2 L de agua desmineralizada y 300 mL de ciclohexano. La mezcla se enfrió a 5°C y la suspensión se filtró por succión. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 normal. Se añadieron 5 g de carbón activo y la mezcla se filtró por succión. Se añadieron 400 mL de terc-butilmetiléter al filtrado y se hizo alcalino con disolución de amoniaco. Se enfrió a 4°C, el precipitado se filtró por succión y se lavó con agua desmineralizada. El residuo se puso a reflujo en 400 mL de terc-butilmetiléter. Se enfrió, el sólido se filtró por succión y se lavó con terc-butilmetiléter. Después de secar en el secador de aire circulante a 60°C, se obtuvieron 73 g (46% del valor teórico) de producto 14c. TLC (cloruro de metileno/etanol = 9:1 ) Rf = 0.2 El compuesto 14c puede prepararse también de forma alternativa mediante el siguiente método. 22 g (142 mmoles) de 4-acetamido-ciclohexanona 18, 39.7 g (283 mmoles) de N-ciclopropilmetilpiperazina 12c y 0.71 mL de ácido metanosulfónico en 175 mL de tolueno, se pusieron a reflujo usando el separador de agua hasta que no se precipitó más agua. La mezcla se dejó enfriar y a 50°C se añadieron 175 mL de etanol y la mezcla resultante se enfrió a 20°C. Se añadieron 5.37 g (142 mmoles) de borohidruro sódico en un lote con minucioso agitado y la mezcla se agitó durante 16 horas a 20°C. Se añadieron 200 mL de un ácido clorhídrico 4 normal en gotas a la mezcla de reacción. A presión reducida, se evaporaron 200 mL de disolvente. Se añadieron al residuo 100 mL de disolución saturada de carbonato de potasio y 200 mL de metilisobutilcetona. La mezcla en dos fases se enfrió a 5°C con agitación minuciosa. El producto se filtró por succión y se disolvió a temperatura de reflujo en 90 mL de metilisobutilcetona. Después de la adición del carbón activo se filtró en caliente. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado se eliminó por filtración de succión. Después de secar, se obtuvieron 16.2 g (41 % del valor teórico) de la forma trans del compuesto 19 . TLC (cloruro de metileno/etanol/amoniaco = 9:1 :0.1 ) Rf = 0.39 Una disolución de 44 g (157 mmoles) de producto 19 en 500 mL de ácido clorhídrico al 24% se puso a reflujo durante 6 horas. El disolvente se concentró por evaporación a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de 700 mL de isopropanol. El precipitado se filtró por succión, se lavó con terc-butilmetiléter y se secó a 60°C en el armario de secado al vacío. Se obtuvieron 54.7 g de producto 20 como el trihidrocloruro (contiene 5% de agua).

Se suspendieron 33 g (90.4 mmoies) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico 2 en 80 L de tolueno. Se añadieron 0.5 mL de dimetilformamida y 16 g (134 mmoies) de cloruro de tionilo. La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora. La disolución se concentró por evaporación a presión reducida y el cloruro de ácido en bruto se disolvió en 50 mL de tetrahidrofurano. La disolución se añadió en gotas a una suspensión de 18.7 g (94.9 mmoies, 95%) del trihidrocloruro 20 y 49 g (397 mmoies) de diisopropiletilamina en 150 mL de tetrahidrofurano mientras se enfriaba en el baño de hielo. Se usó TLC para comprobar que la reacción estaba completa. Después de que la reacción había terminado, se añadió agua a la suspensión y se ajustó el pH a 10 mediante la adición de disolución de hidróxido sódico. La fase orgánica se separó y se lavó con solución salina saturada. Las fases acuosas combinadas se extrajeron una vez con tetrahidrofurano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron por evaporación a presión reducida. El residuo se puso a reflujo en 300 mL de terc-butilmetiléter. La mezcla se dejó enfriar a 20°C y el precipitado se filtró por succión. Después de secar en el armario de secado al vacío a 45°C, se obtuvieron 31.3 g (83% del valor teórico) de producto 14c.

Una disolución de 72.5 g (174 mmoies) de producto 14c en 700 mL de metanol y 145 mL de dimetilformamida, se hidrogenó en presencia de 10 g de níquel Raney a una temperatura de 20°C y una presión de hidrógeno de 50 psi.

El catalizador se filtró y el metanol se evaporó a presión reducida. Se añadieron 500 ml_ de agua desmineralizada al residuo y la suspensión se enfrió a 5°C. El precipitado se filtró por succión y se lavó con agua desmineralizada. Después de secar en el secador de aire circulante a 60°C, se obtuvieron 60.5 g (90% del valor teórico) de producto 15c. TLC (cloruro de metileno/etanol/amoniaco = 9:1 :0.1 ) Rf = 0.58 (i) Síntesis de un compuesto de fórmula 16 La síntesis de la 2-cloro-7-etil-7,8-dihidro-5-metil-8-(1-metiletil)-(7f?)-6(5 - )-pteridinona 16 se describe en general en el documento WO 2004/076454, al que se hace referencia. La presente invención proporciona una ruta alternativa de síntesis de la 2-cloro-7-etil-7,8-dihidro-5-metil-8-(1-metiletil)-(7f?)-6(5H)-pteridinona 16, que se describe en lo siguiente. Los siguientes materiales de partida se conocen y están disponibles comercialmente: ácido (R)-2-amino-butírico 2J. y 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5. 21 22 Una suspensión de 25 g (242 mmoles) de ácido (R)-2-amino-butírico 21 y 32 mL (290 mmoles) de trimetilortoformiato en 150 mL de metanol se calentó a 50 °C. A esta temperatura se añadieron 26.5 mL (364 mmoles) de cloruro de tionilo en 30 minutos. Con la evolución de gas, la temperatura aumentó a 60 °C. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas. Se destilaron 125 mL de metanol y se añadieron 100 mL de tolueno. Se eliminaron 75 mL de disolvente por destilación. Una suspensión de 77 g (364 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico en 175 mL de tolueno, se añadió a la mezcla de reacción a 60 °C. Se añadieron 22 mL de acetona a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Bajo enfriamiento, se añadieron 73 mL de amoniaco (25%). Después de la adición de 50 mL de agua desmineralizada, la mezcla se calentó a 50°C. La fase orgánica se separó y se lavó con agua desmineralizada. Se añadieron 24 mL de una disolución 10 molar de cloruro de hidrógeno en etanol. Se eliminaron 125 mL de disolvente por destilación. Se añadieron 175 mL de tetrahidrofurano y la suspensión se enfrió a 2 °C. La suspensión se filtró por succión y se lavó con tetrahidrofurano frío. Después de secar en el horno de secado al vacío a 50°C, se obtuvieron 42.9 g (90% del valor teórico) de producto 22 como hidrocloruro.

Se añadieron 9.3 mL de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% a una mezcla agitada de 33.3 g (170 mmoles) de hidrocloruro 22 en 60 mL de ciclohexano y 60 mL de agua desmineralizada. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se añadió en gotas a una suspensión en reflujo de 30 g (155 mmoles) de 5 y 52 g (619 mmoles) de carbonato de hidrógeno y sodio en 230 mL de ciclohexano. La suspensión se puso a reflujo durante 5 horas usando un separador de agua para eliminar el agua formada. Se destilaron 75 mL de disolvente. A 75 °C, la suspensión se filtró por succión para eliminar las sales. El disolvente se destiló. El residuo se disolvió en 240 mL de 2-propanol y se destilaron de nuevo 90 ml_ de disolvente. La disolución se enfrió lentamente a 2°C. La suspensión se filtró por succión y se lavó con 2-propanol frío. Después de secar en un horno de secado al vacío a 50°C, se obtuvieron 38.9 g (79% del valor teórico) de producto £3. Los disolventes lipofílicos tales como por ejemplo, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno y sus mezclas, son particularmente adecuados para alcanzar alta regioselectividad en la reacción de sustitución nucleófila con el compuesto 5. 23 24 Se hidrogenaron 50 g de 23 en 375 mL de tetrahidrofurano en presencia de 5 g de Platino en Carbono (5%) a una presión de hidrógeno de 3 bar y a 35 °C hasta que no se consumió más hidrógeno. Se añadieron 2.5 g de acetilacetonato de vanadilo y la hidrogenacion se continuó. La suspensión se filtró para eliminar el catalizador. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadieron 150 mL de 2-propanol al residuo y se calentó a reflujo. Se añadieron 300 mi de agua desmineralizada. La suspensión se enfrió lentamente a 2°C. La suspensión se filtró por succión y se lavó con una mezcla fría de 2-propanol y agua desmineralizada. Después de secar en un horno de secado al vacío a 50°C, se obtuvieron 36 g (90% del valor teórico) de producto 24. 16 Una suspensión de 7 g (27.5 mmoles) de producto 25 y 5.7 g (41 mmoles) de carbonato potásico en 30 mL de carbonato de dimetilo, se calentó a 130°C en un autoclave durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadieron 25 mL de agua desmineralizada y 15 mL de acetato de etilo con agitación. La fase orgánica se destiló a presión reducida. Se añadió una mezcla de 25 mL de etanol y 45 mL de agua desmineralizada al residuo y se calentó a 60°C. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se filtró por succión y se lavó con una mezcla de agua desmineralizada y etanol (2:1 ). El producto se secó a 50°C en el armario de secado al vacío. Se obtuvieron 6 g (82% del valor teórico) de producto 16. (iii) Reacción de un compuesto de fórmula 15c con un compuesto de fórmula 16. 15c 16 (I) Una disolución de 23 g (59.5 mmoles) de compuesto 15c. 16.8 g (62.5 mmoles) de 2-cloro-7-etil-7,8-dihidro-5-metil-8-(1-metiletil)-(7 ?)-6(5H)-pteridinona 16 y 28.3 g (149 mmoles) de hidrato de ácido para-toluensulfónico en 350 mL de 2-metil-4-pentanol se puso a reflujo durante 22 horas usando el separador de agua. Después de la adición de 1 g de compuesto 16,. la mezcla se puso a reflujo durante unas 2 horas adicionales. Se destilaron 300 mL de disolvente y el aceite viscoso se dejó enfriar a 60°C. Se añadieron 300 mL de cloruro de metileno y 300 mL de agua desmineralizada, y el pH se elevó añadiendo aproximadamente 20 mL de disolución de hidróxido sódico 10 normal a pH = 9. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y se disolvió el residuo a 65°C en 200 mL de acetato de etilo. La mezcla se dejó enfriar despacio a 20°C, el precipitado se filtró por succión y se lavó con acetato de etilo frío. Después de secar a 60°C en el armario de secado al vacío, se obtuvieron 24.4 g (66% del valor teórico) de producto (I) (p.f. = 182°C, DSC: 10 K/min, efectos endotérmicos adicionales en el diagrama DSC antes de la fusión). Así, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la fabricación del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] c¡clohexil]-4-[[(7R)-7-et¡l-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de formula (I). se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 16, 16 en el que el compuesto de fórmula 16 se prepara por metilación de un compuesto de fórmula 8 8 en presencia de carbonato de dimetilo. La presente invención proporciona además un procedimiento para la fabricación de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8 (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), comprendiendo dicho procedimiento las etapas de poner en contacto, a elevada temperatura o temperatura ambiente, N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo^ 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida disuelta en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno gaseoso disuelto en un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de ácido para-toluensulfónico, y recogiendo el precipitado formado. Disolventes adecuados para disolver N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil- 5,6J,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-m benzamida para realizar la formación de sales, son alcoholes como metanol, etanol, 1- o 2-propanol, alcoholes isoméricos de butanol, alcoholes isoméricos de pentanol, alcoholes isoméricos de hexanol, como 2-metil-4-pentanol, cetonas como acetona, dialquiléteres como tetrahidrofurano, ésteres de ácido acético como acetato de etilo, ácidos orgánicos como ácido acético, amidas como N- metilpirrolidinona y nitrilos como acetonitrilo. Un procedimiento alternativo de fabricación se ilustra por el siguiente experimento, en que la sal de trihidrocloruro se obtiene por adición de ácido clorhídrico concentrado al medio de reacción después de completar la reacción de sustitución aromática nucleófila mediada por ácido del compuesto 15c con el compuesto 16. El siguiente ejemplo es ilustrativo de la presente invención y, por lo tanto, no se considera como una limitación a su alcance. Una suspensión de 143 g (0.37 moles) de 15c y 110 g (0.41 moles) de 16 en 2 L 2-metil-4-pentanol se calentó hasta 60 °C. 176 g (0.93 moles) de monohidrato de ácido para-toluensulfónico se añadieron y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas usando un separador de agua. La disolución se enfrió a 100°C. Se añadieron 183 g de ácido clorhídrico concentrado. Se añadieron a 60 °C 1.5 L de acetona. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró por succión y se lavó con acetona. El producto se secó a 60°C en el armario de secado al vacío. Se obtuvieron 267 g (92% del valor teórico) de compuesto (I) como trihidrocloruro. Un objeto adicional de la presente invención es la etapa siguiente de purificación de la sal de trihidrocloruro por medio de cristalización, en la que: el compuesto (I) como trihidrocloruro se suspende en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol; el medio de reacción se calienta a reflujo; se añade agua; después de enfriar se recoge el precipitado, se lava con disolvente adecuado, tal como etanol, y se seca. El siguiente ejemplo de purificación por medio de cristalización es ilustrativo de la presente invención y, por lo tanto, no se considera como una limitación a su alcance. Ejemplo de purificación de la sal de trihidrocloruro del compuesto de fórmula (I) por medio de cristalización. Una suspensión de 15.5 g de compuesto (I) como trihidrocloruro en 160 ml_ de etanol seco, se calentó a reflujo. Se añadieron 5.5 mi de agua desmineralizada. La disolución se dejó enfriar lentamente a 20°C y se agitó 16 horas a 20 °C. El precipitado se filtró por succión y se lavó con etanol. Después de secar en el armario de secado al vacío a 50°C, se obtuvieron 13.3 g (86% del valor teórico) de compuesto (I) como trihidrocloruro. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para fabricar una forma de cristal hidratado de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metilet¡l)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: disolver el compuesto (I) como base en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, a temperatura ambiente o temperatura elevada; añadir ácido clorhídrico al medio de reacción; enfriar el medio de reacción; recoger el precipitado, lavar el precipitado con, por ejemplo, etanol, y secar. El siguiente ejemplo de fabricación de una forma de cristal hidratada de la sal de trih id roclo ruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo^ 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), es ilustrativo de la presente invención y por lo tanto no se considera como una limitación a su alcance. Ejemplo de fabricación de una forma cristalina hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1 -metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]am¡no]-3-metoxi-benzamida de formula (I). Se añadieron 1.1 g de ácido clorhídrico concentrado a una disolución de 2 g de la base libre de (l) en 30 mL de etanol. Después de agitar durante 2 horas a 20 °C, la suspensión se enfrió a 2 °C. El precipitado se filtró por succión y se lavó con etanol. Después de secar en el armario de secado al vacío, se obtuvieron 2.15 g (91 % del valor teórico) de producto (I) como trihidrocloruro. La sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), se representa mediante la siguiente Fórmula.

C34H50N8O3 3 HCI MW = 728,21 La presente invención proporciona también un procedimiento para la fabricación de una forma anhidra de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohex¡l]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), en el que un preparado de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) se seca a una temperatura por encima de 130°C y se mantiene en atmósfera seca. Las siguientes características de solubilidad y estado sólido de una forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6)7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), están relacionadas con la presente invención. Las propiedades de solubilidad de una forma hidratada de la sal de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmet¡l)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi- benzamida. Solubilidad en medios acuosos La Tabla I muestra los valores de solubilidad de una forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(cicloprop¡lmetil)-1-piperaz¡nil]ciclohe (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) en diferentes medios acuosos.

Tabla I n.d. = no determinado A partir de los resultados anteriores, puede concluirse que esta forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperaz¡nil]ciclohexil]-4^ (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzam¡da de fórmula (I) tiene un pH que depende del perfil de solubilidad en los medios acuosos con alta solubilidad en medios ácidos y neutros y solubilidad fuertemente reducida en medios básicos debido a la menor solubilidad de la base libre. Solubilidad en medios orgánicos La forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) es altamente soluble (>10 mg/ml) en propilenglicol, glicofurol, Cremofor RH40 (disolución acuosa al 30 %), Poloxamer 188 (disolución acuosa al 20 %), Solutol HS 15 (disolución acuosa al 20 %) además de ??-ß-ciclodextrina (disoluciones acuosas al 20 %, 10 %, y 5 %). Las propiedades del estado sólido de una forma hidratada de la sal de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrah¡dro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida. Apariencia En el estado sólido, esta forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7- etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-m benzamida de fórmula (I) aparece como un polvo microcristalino blanco a color crudo. Cristalinidad y polimorfismo Esta forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) es altamente cristalina. El diagrama de difracción en polvo de rayos X se muestra en la Figura 1. La reflexión e intensidades del polvo por rayos X (estandarizadas) se muestran en la siguiente Tabla II. Tabla II En la Tabla II anterior, el valor "2 T [°]" indica el ángulo de difracción en grados y el valor "dhki [A]" Indica las distancias especificadas en A entre los planos de la red. Según los resultados mostrados en la Tabla II, la presente invención se refiere más a la forma salina cristalina del trihidrato de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(cicloprop¡lmetil)-1-piperazinil]c¡clohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, caracterizada porque en el diagrama en polvo de rayos X, tiene, entre otros, los valores característicos d = 3.73 A, 4.13 A, 4.52 A, 4.53 A, 6.55 A, 7.14 A , 7.73 A, 9.01 A y 11.21 Á (los picos más prominentes en el diagrama). El material cristaliza en cristales en forma de varas como se muestra en la Figura 2 adjunta. Bajo condiciones estándar, la forma salina cristalina de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi- benzamida según la invención, está presente en la forma de un hidrato y es obtenible después de secar con una estequiometría cambiante (1-3 equivalentes de agua). El hidrato con una estequiometría cercana a un trihidrato parece ser la forma hidratada estable en condiciones ambiente y puede obtenerse después de condicionar el material seco. El agua cristalina está unida fuertemente. Disminuir la humedad por debajo del 10 % de h.r. no da por resultado una pérdida significativa de peso. Así, la presente invención se refiere también a la sal cristalina de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, caracterizada porque está en una forma trihidratada. El termoanálisis de la forma cristalina de la sal cristalina de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida según la invención muestra una Tfus = 245 ± 5 °C (DSC: 10 K-min"1 de velocidad de calentamiento), bajo descomposición, y un efecto endotérmico general entre 60 - 140 °C, que corresponde con la liberación de agua. El diagrama DSC/TG se muestra en la Figura 3. Una mirada más detallada al rastro de TG muestra una pérdida de peso de aproximadamente 7.5 ± 0.5 % en peso entre 60 y 140°C. Esta pérdida de peso puede atribuirse a la liberación de agua cristalina ocluida. Correlacionando la pérdida de peso observada con el peso molecular de la sal de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1- piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metilet¡ 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida revela una estequiometría de la forma hidratada respectiva cercana a la trihidratada.

C34H50N8O3 x 3 HCI x 3 H2O M = 782,26 - 3 H2O Am = - 6.9 % C34H50N8O3 x 3 HCI M = 728,21 A aproximadamente 260 °C puede observarse otro pico endotérmico fuerte en el diagrama DSC, indicando la fusión de la forma deshidratada. El comienzo de este suceso de fusión es aproximadamente a 245 °C. La fusión se da, sin embargo, bajo descomposición, indicado por la pérdida de peso que lo acompaña en la fusión. Cuando se realiza un experimento de acoplamiento TG-IR, puede verse que el ácido clorhídrico se libera en la descomposición. La respectiva forma anhidra, obtenida por calentamiento de una muestra hasta 140 °C, no es estable. Así, la presente invención se refiere también a la sal cristalina de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1 -piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-S.e .e-tetrahidro-S-metil-e-íl-metileti -e-oxo^-pteridiniljaminol-S-metoxi-benzamida, caracterizada por un punto de fusión de Tm.p. = 245 + 5°C (determinado por DSC; evaluación usando el máximo de pico; velocidad de calentamiento: 10°C/min). Estabilidad del estado sólido Cuando se prueba la estabilidad de la forma salina cristalina hidratada de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metileti 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida en condiciones severas de presión (24 horas a 105 °C, 72 horas a 70 °C y > 90% de humedad relativa, o 24 horas en un Xenotester (? = 300 - 800 nm, 250 W m"2)), los resultados muestran que la sal hidratada de trihidrocloruro de N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzam¡da es muy estable en el estado sólido. No pueden observarse descomposición significativa o impurezas (?< 2.4%) en las condiciones de presión aplicadas. A partir de los datos anteriores, puede concluirse que la forma hidratada de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-meti (1-metilet¡l)-6-oxo-2-pter¡dinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) se caracteriza por su alta solubilidad en medios ácidos y neutros y su alta cristalinidad. La forma polimorfa cristalina se caracteriza como un trihidrato. La forma cristalina es muy estable en condiciones severas de tensión y es fácilmente soluble en disolventes fisiológicamente aceptables. Se conocen disolventes fisiológicamente aceptables por la persona experta en la técnica y comprenden, sin limitación, por ejemplo disoluciones isotónicas que contienen una sal o un azúcar, tal como una disolución de NaCI al 0.9%, una disolución de glucosa o mannitol al 5% o una disolución Ringer/lactato.

La presente invención se refiere también a los metabolitos del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), a profármacos de este compuesto o de estos metabolitos obtenidos por medio de, por ejemplo, derivatización química o no química de la molécula entera o de uno o más grupos químicos de la molécula, a conjugados de este compuesto o de estos metabolitos con un polímero natural o artificial (por ejemplo, un oligopéptido, una proteína o un polímero químico), y al uso de los mismos en una composición farmacéutica. Se piensa que los "metabolitos" incluyen compuestos que se generan a partir del fármaco activo padre según la fórmula (I) u otras fórmulas o compuestos de la presente invención in vivo cuando dicho fármaco padre se administra a un sujeto mamífero. Los metabolitos proporcionan el mismo efecto farmacológico e incluyen compuestos de la presente invención en los que, por ejemplo, un grupo alquil-amino se sustituye por un grupo amino no sustituido o el correspondiente N-óxido, un grupo éster se sustituye por el correspondiente carboxilato, o un grupo metilo se ha transformado en un grupo hidroximetilo o carbonilo. Se piensa que los "profármacos" incluyen cualquier vehículo enlazado covalentemente que libera el fármaco activo padre según la fórmula (I) u otras fórmulas o compuestos de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco padre se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la presente invención, por ejemplo el compuesto de fórmula (I), se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se separen, o bien en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto padre. Se piensa que los "compuestos conjugados" incluyen cualquier polímero natural o artificial unido covalentemente (por ejemplo, un oligopéptido, una proteína o un polímero químico) que libere el fármaco activo padre según la fórmula (I) u otras fórmulas o compuestos de la presente invención in vivo cuando dicho compuesto conjugado se administra a un sujeto mamífero. Los conjugados de un compuestos de la presente invención, por ejemplo la fórmula (I), se preparan uniendo grupos funcionales presentes en el compuesto a un oligopéptido, una proteína o un polímero de tal forma que las modificaciones se separen in vivo mediante una biomolécula, que normalmente se encuentra en la vecindad del blanco, al compuesto padre. Como los derivados de dihidropteridinona mencionados en el documento WO 2004/076454, el compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperaz¡nil]ciclohex¡l]-4-[[(7R)-7-etil-5,^ 2-pteridin¡l]amino]-3-metoxi-benzamida tiene además, en particular, un efecto inhibidor en las cicloquinasas celulares específicas. Así, este compuesto puede usarse por ejemplo, para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de cicloquinasas celulares específicas y caracterizadas por proliferación celular excesiva o anormal, y especialmente para tratar enfermedades relacionadas con la actividad de la quinasa tipo polo, PLK-1. Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo: infecciones virales (por ejemplo, VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curado de heridas); infecciones bacteriana, de hongos y/o de parásitos; leucemias, linfoma y tumores sólidos; enfermedades cutáneas (por ejemplo, soriasis); enfermedades óseas; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, restenosis e hipertrofia). Este compuesto también es adecuado para proteger a las células de proliferación (es decir, células del pelo, intestinales, sanguíneas o madre) del daño a su ADN provocado por radiación, tratamiento UV y/o tratamiento citostático (Davis et al., 2001 ). Puede usarse para la prevención, tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades mencionadas anteriormente, también en combinación con otras sustancias activas usadas para las mismas indicaciones, por ejemplo, citostáticas. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse por si mismas o en conjunto con otras sustancias farmacológicamente activas. Los preparados adecuados para las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, - particularmente disoluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusión - , jarabes, emulsiones o polvos dispersibles. La proporción del(de los) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debería estar en el intervalo de 0,01 a 90% en peso, preferiblemente 0,1 a 50% en peso de la composición como un todo, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar la dosis necesaria para alcanzar un efecto terapéutico. Las dosis especificadas, si fuera necesario, se pueden dar varias veces al día. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con desintegrantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con ligantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la administración, tales como carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden comprender varias capas. Se pueden preparar comprimidos recubiertos de acuerdo con esto, recubriendo núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos con sustancias normalmente usadas para recubrimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr una liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede consistir en una serie de capas. De forma similar, el recubrimiento de comprimidos puede consistir en una serie de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos. Jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención, pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un reforzador del sabor por ejemplo un aromatizante tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones para inyección e infusión se preparan de la forma habitual, por ejemplo, por adición de agentes isotónicos, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos o estabilizantes tales como sales de metales alcalinos de ácido etilendiamina-tetraacético, opcionalmente usando emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como agente de solvatación o ayudantes de disolución, y transferir a viales o ampollas para inyección o botellas para infusión. Se pueden preparar por ejemplo, cápsulas que contengan una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas mediante la mezcla de las sustancias activas con portadores inertes tales como lactosa o sorbitol y envasándolas en cápsulas de gelatina. Se pueden hacer supositorios adecuados por ejemplo, mezclando con portadores proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos. Excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ejemplo fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ejemplo aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o poli-funcionales (por ejemplo etanol o glicerol), soportes, tales como, por ejemplo, polvos minerales naturales (por ejemplo caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (por ejemplo ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo lignina, líquidos al sulfito agotados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio). Los preparados se administran mediante los métodos normales, preferiblemente por ruta oral, por inyección o transdérmicamente. Para administración oral los comprimidos pueden contener, por supuesto, aparte de los vehículos antes mencionados, aditivos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además se pueden usar lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco al mismo tiempo para el procedimiento de formación de comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes además de los excipientes mencionados antes. Para uso parenteral, se pueden usar disoluciones de las sustancias activas con vehículos líquidos adecuados. La dosis para uso intravenoso es 1 - 1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 - 500 mg por hora. Sin embargo, a veces puede ser necesario desviarse de las cantidades especificadas, dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual a la medicación, la naturaleza de su formulación y el tiempo o el intervalo durante el cual se administra el fármaco. De ese modo, en algunos casos, puede ser suficiente usar menos de la dosis mínima especificada anteriormente, mientras en otros casos se tendrá que exceder el límite superior especificado. Cuando se administran grandes cantidades puede ser aconsejable dividirlas en un número de dosis más pequeñas a lo largo del día. Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin limitar su alcance. A) Comprimidos por comprimido sustancia activa 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, lactosa y algo del almidón de maíz se mezclan juntos. La mezcla se tamiza, después se humedece con una disolución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico se tamizan y se mezclan. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamaño adecuados. Comprimidos por comprimido sustancia activa 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetilalmidón sódico 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg Se mezclan la sustancia activa finamente dividida, parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se trabaja con el resto del almidón de maíz y el agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. Se añaden el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio y se mezclan, y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado. C) Solución de ampolla sustancia activa 50 mg cloruro sódico 900 mg hidróxido sódico hasta pH 4.0 agua para inyección hasta hacer 100 mi La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH y se añade cloruro sódico para hacer isotónica la disolución. El pH se ajusta entonces a 4.0 por adición de hidróxido sódico 1 N. La solución resultante se filtra para separar pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan en caliente. Las ampollas pueden contener 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la fabricación del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) (") caracterizado porque un compuesto de fórmula 15c hace reaccionar con un compuesto de fórmula 16 16 en el que el compuesto de fórmula 16 se prepara por metilacion de un compuesto de fórmula 8 8 en presencia de carbonato de dimetilo.
2. 2. - Sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-l-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), según la reivindicación 1.
3. 3. - Formas cristalinas hidratadas de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), según la reivindicación 1.
4. 4. - Forma cristalina trihidratada de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil] ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-met¡letil)-6-oxo-2-pteridinil]am¡no]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I), según la reivindicación 1.
5. 5. - Procedimiento para la fabricación de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]c¡clohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento las etapas de poner en contacto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida disuelta en un disolvente adecuado o en mezclas de disolventes, con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno gaseoso disuelto en un disolvente orgánico y recogiendo el precipitado formado.
6. 6.- Procedimiento para la fabricación de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil- S.e.T.S-tetrahidro-S-metil-S-íl-metileti -e-oxo^-pteridinilJaminoJ-S-metoxi- benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento la etapa de adición de ácido clorhídrico al medio de reacción usado para la reacción del compuesto 15c con el compuesto 16 16
7. 7.- Procedimiento según las reivindicaciones 5 o 6, que comprende una etapa adicional de purificación por medio de cristalización de la sal de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-et¡l-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que comprende las etapas de: suspender el compuesto de fórmula (I) como trihidrocloruro en un disolvente orgánico adecuado, calentar el medio de reacción a reflujo, añadir agua al medio de reacción, recoger el precipitado, lavándolo y secándolo.
8. 8. - Procedimiento para la fabricación de una forma cristalina hidratada del trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-met¡let¡l)-6-oxo-2-pter¡dinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: disolver el compuesto (I) como base en un disolvente orgánico adecuado a temperatura ambiente o temperatura elevada, añadir ácido clorhídrico al medio de reacción, enfriar el medio de reacción, recoger el precipitado, lavando el precipitado y secando el precipitado.
9. 9. - Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la forma cristalina hidratada es el trihidrato.
10. 10. - Composición farmacéutica que contiene la sal de trihidrocloruro, una forma cristalina hidratada de trihidrocloruro o la forma cristalina trihidratada de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil^ (1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi- benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , junto con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. 11. - Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque la sal de trihidrocloruro, una forma cristalina hidratada de trihidrocloruro o la forma cristalina trihidratada de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1- piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tete 2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , se incorpora en uno o más vehículos inertes y/o diluyentes mediante un método no químico.
12. 12.- Uso de la sal de trihidrocloruro, una forma cristalina hidratada de trihidrocloruro o la forma cristalina trihidratada de trihidrocloruro del compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperaz¡n¡l]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida de fórmula (I) según la reivindicación 1 , para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para tratar la proliferación celular excesiva o anormal.