MX2008008945A

MX2008008945A - Derivados de morfolino-pirimidina y su uso en terapia

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Publication number: MX2008008945A
Application number: MXMX/A/2008/008945A
Authority: MX
Inventors: Raymond Verschoyle Finlay Maurice; Gordon Pike Kurt; Michael Fillery Shaun; Paul Dishington Allan
Original assignee: Astrazeneca Ab; Astrazeneca Uk Limited; Paul Dishington Allan; Michael Fillery Shaun; Raymond Verschoyle Finlay Maurice; Gordon Pike Kurt
Priority date: 2006-01-11
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2008-09-26

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal,éster o profármaco del mismo, proceso para su preparación, composición farmacéutica que lo contiene y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer y particularmente en una enfermedad mediada por una cinasa mTOR y/o una o más enzimas de PI3K.

Description

DERIVADOS DE MORFOLI NO-PI RIMIDI N A Y SU USO EN TERAPIA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de morfolino-pirimidina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer y particularmente en enfermedades mediadas por una cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K. Es actualmente bien conocido que la desregulación de oncogenes y genes supresores de tumores contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por la vía de proliferación celular incrementada o supervivencia celular incrementada. Se conoce también que las trayectorias de señalización mediadas por las familias PI3K-mTOR tienen un papel fundamental en numerosos procesos celulares que incluyen proliferación y supervivencia, y la desregulación de estas trayectorias es un factor causal en un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades. La diana en los mamíferos del antibiótico macrólido Rapamicina (sirolimus) es la enzima mTOR. Esta enzima pertenece a la familia de proteína-cinasas relacionada con la fosfatidilinositol (Pl)-cinasa (PIKK), que incluye también ATM, ATR, DNA-PK y hSMG-1. mTOR, al igual que otros miembros de la familia PIKK, no posee actividad de cinasa lipídica detectable, pero en lugar de ello funciona como una serina/treonina-cinasa. Gran parte del conocimiento de la señalización de mTOR está basada en el uso de Rapamicina. La rapamicina se fija primeramente a la proteína de fijación de la inmunofilina FK506 de 12 kDa (FKBP12) y este complejo inhibe la señalización de mTOR (Tee y Blenis, Seminars in Cell y Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). La proteína mTOR está constituida por un dominio catalítico de cinasa, un dominio de fijación de rapamicina FKBP12 (FRB), un dominio represor supuesto cerca del término C y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem en el término N, así como un dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) y del término C FAT (Huang y Houghton, Current Opinión in Pharmacology, 2003, 3. 371-377). La cinasa mTOR es un regulador fundamental del crecimiento celular y se ha demostrado que regula una extensa gama de funciones celulares que incluyen traducción, transcripción, reposición de mRNA, estabilidad de proteínas, reorganización del citoesqueleto de actina y autofagia (Jacinto y Hall, Nature Reviews Molecular y Cell Biology, 2005, 4, 117-126).

La cinasa mTOR integra señales de factores de crecimiento (tales como insulina o factor de crecimiento semejante a insulina) y nutrientes (tales como aminoácidos y glucosa) que regulan el crecimiento celular. La cinasa mTOR es activada por factores de crecimiento a lo largo de la trayectoria PI3K-Akt. La función mejor caracterizada de la cinasa mTOR en las células de mamífero es la regulación de la traducción por dos trayectorias, a conocer activación de la S6K1 ribosómica para intensificar la traducción de mRNAs que llevan un tramo de oligopirimidina 5'-terminal (TOP) y supresión de 4E-BP1 para dejar la traducción de mRNA dependiente de CAP. Generalmente, los investigadores han explorado los papeles fisiológico y patológico de mTOR utilizando la inhibición con Rapamicina y análogos afines a Rapamicina basada en su especificidad para mTOR como diana intracelular. Sin embargo, datos recientes sugieren que la Rapamicina exhibe acciones inhibidoras variables sobre las funciones de señalización de mTOR y sugieren que la inhibición directa del dominio de la cinasa mTOR puede exhibir actividades anticáncer sustancialmente más amplias que la alcanzada por Rapamicina (Edinger y colaboradores, Cáncer Research, 2003, 63, 8451-8460). Por esta razón, inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la cinasa mTOR podrían serían útiles para dejar una comprensión más completa de la función de la cinasa mTOR y proporcionar agentes terapéuticos útiles. Existen ahora evidencias considerables que indican que las trayectorias aguas arriba de mTOR tales como el trayectoria PI3K, están activados frecuentemente en el cáncer (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti y Houghton, Nature Reviews Cáncer, 2004, 4, 335-348; Inoki y colaboradores, Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Por ejemplo, componentes de la trayectoria PI3K que están mutados en diferentes tumores humanos incluyen mutaciones activadoras de receptores de factores de crecimiento y la amplificación y/o sobre-expresión de PI3K y Akt. Adicionalmente, existen pruebas de que la proliferación de células endoteliales puede depender también de la señalización por mTOR. La proliferación de las células endoteliales está estimulada por la activación del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) de la trayectoria de señalización PI3K-Akt-mTOR (Dancey, Expert Opinión on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). Además, se cree que la señalización por la cinasa mTOR controla parcialmente la síntesis de VEGF por efectos sobre la expresión del factor-1a inducible por hipoxia (HIF-1a) (Hudson y colaboradores, Molecular y Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). Por consiguiente, la angiogénesis tumoral puede depender de la señalización por la cinasa mTOR de dos maneras, por síntesis de VEGF inducida por hipoxia por las células tumorales y estromáticas y por la estimulación por VEGF de la proliferación y supervivencia endotelial por señalización PI3K-Akt-mTOR. Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de la cinasa mTOR deberían poseer valor terapéutico para el tratamiento de las diversas formas de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y enfermedades malignas linfoides. En particular, los inhibidores de la cinasa mTOR deberían poseer valor terapéutico para el tratamiento, por ejemplo, del cáncer de mama, colorrectal, pulmonar (con inclusión del cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y del cáncer de las vías biliares, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, del tejido gastrointestinal, de esófago, de ovario, de páncreas, de piel, de testículos, de tiroides, de útero, de cuello uterino y de vulva, así como de leucemias, con inclusión de ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. Además de la tumorigénesis, existen pruebas de que la cinasa mTOR juega un papel en un conjunto de síndromes de hamartoma. Estudios recientes han demostrado que las proteínas supresoras de tumores tales como TSC1, TSC2, PTEN y LKB1 controlan rígidamente la señalización de la cinasa mTOR. La pérdida de estas proteínas supresoras de tumores conduce a una serie de condiciones de hamartoma como resultado de la señalización elevada por la cinasa mTOR (Tee y Blenis, Seminars in Cell y Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Síndromes con un enlace molecular establecido para la desregulación de la cinasa mTOR incluyen el síndrome Peutz-Jeghers (PJS), enfermedad de Cowden, síndrome de Bannayan-Riney-Ruvalcaba (BRRS), síndrome de Proteus, enfermedad de Lhermitte-duclos y Esclerosis Tuberosa (TSC) (Inoki y colaboradores, Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). Los pacientes con estos síndromes desarrollan característicamente tumores hamartomatosos benignos en órganos múltiples. Estudios recientes han revelado un papel para la cinasa mTOR en otras enfermedades (Easton & Houghton, Expert Opinión on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Se ha demostrado que la rapamicina es un inmunosupresor potente por inhibición de la proliferación de las células T inducida por antígeno, células B y producción de anticuerpos (Sehgal, Transplantation Proceedíngs, 2003, 35, 7S-14S) y por tanto los inhibidores de la cinasa mTOR pueden ser inmunosupresores útiles. La inhibición de la actividad de cinasa de mTOR puede ser útil también en la prevención de la restenosis, es decir, el control de la proliferación indeseable de células normales en la vasculatura en respuesta a la introducción de dilatadores en el tratamiento de enfermedades de la vasculatura (Morice y colaboradores, New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Adicionalmente, el análogo de Rapamicina, everolimus, puede reducir la gravedad e incidencia de la vasculopatía de los aloinjertos cardíacos (Eisen y colaboradores, New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). Una actividad elevada de la cinasa mTOR ha sido asociada con hipertrofia cardíaca, lo cual tiene importancia clínica como factor fundamental de riesgo de insuficiencia cardíaca, y es consecuencia del tamaño celular incrementado de los cardiomiocitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell y Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Por ello, se espera que los inhibidores de la cinasa mTOR tengan valor en la prevención y el tratamiento de una gran diversidad de enfermedades además del cáncer. Se cree también que cierto número de estos derivados de morfolino-pirimidina pueden tener actividad inhibidora contra la familia de cinasas fosfatidil-inositol (PI)-3-cinasas. Las fosfatidil-inositol (PI)-3-cinasas (PI3Ks) son cinasas lipídicas ubicuas que funcionan a la vez como transductores de señales aguas abajo de los receptores de la superficie celular y en trayectorias de tráfico constitutivas de la membrana intracelular y las proteínas. Todas las PI3Ks son enzimas de especificidad doble con una actividad de cinasa lipídica que fosforila los fosfoinositoides en la posición 3-hidroxi, y una actividad de proteína-cinasa menos bien caracterizada. Los productos lipidíeos de las reacciones catalizadas por PI3K que comprenden fosfatidil inositol-3,4,5-trisfosfato [PI(3.4.5)P3], fofatidilinositol-3.4-bisfosfato [PI(3.4)P2] y fosfatidilinositol-3-monofosfato [PI(3)P] constituyen segundos mensajeros en una diversidad de trayectorias de transducción de señales, que incluyen los esenciales para la proliferación, adhesión y supervivencia celulares, el reordenamiento citoesquelético y el tráfico de vesículas. PI(3)P está presente constitutivamente en todas las células y sus niveles no cambian de modo espectacular después de la estimulación por agonistas. Inversamente, PI(3.4)P2 y PI(3.4.5)P3 están prácticamente ausentes en la mayoría de las células pero se acumulan rápidamente por estimulación con agonistas. Los efectos aguas abajo de los segundos mensajeros de 3-fosfoinosítido producidos por PI3K están mediados por moléculas diana que contienen dominios de fijación de 3-fosfoinosítido tales como el dominio de homología Pleckstrin (PH) y los dominios FYVE y phox identificados recientemente. Dianas proteínicas bien caracterizadas para PI3K incluyen PDK1 y la proteína-cinasa B (PKB). Adicionalmente, tirosina-cinasas como Btk e Itk son dependientes de la actividad de PI3K. La familia PI3K de cinasas lipídicas puede clasificarse en tres grupos de acuerdo con su especificidad fisiológica de sustrato (Vanhaesebroeck y colaboradores, Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). Las enzimas PI3K de la Clase lll fosforilan Pl exclusivamente. En contraste, las enzimas PI3K de la Clase II fosforilan tanto Pl como PI4-fosfato [PI(4)P]. Las enzimas PI3K de la Clase I fosforilan Pl, PI(4)P y PI-4.5-bisfosfato [PI(4.5)P2], aunque se cree que sólo PI(4.5)P2 es el sustrato fisiológico celular. La fosforilación de PI(4.5)P2 produce el segundo mensajero lipídico PI(3.4.5)P3. Miembros más lejanamente relacionados de la superfamilia de las cinasas lipídicas son las cinasas de Clase IV tales como mTOR (descrita anteriormente) y la cinasa dependiente de DNA que fosforilan residuos serina/treonina dentro de sustratos proteínicos. Las mejor estudiadas y comprendidas de las cinasas lipídicas PI3K son las enzimas PI3K de Clase I. Las PI3Ks de Clase I son heterodímeros constituidos por una subunidad catalítica p 110 y una subunidad reguladora. La familia se divide ulteriormente en las enzimas de Clase la y Clase Ib sobre la base de parejas reguladoras y el mecanismo de regulación. Las enzimas de la Clase la están constituidas por tres subunidades catalíticas distintas (p110a, p 110ß y p110d) que se dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p50a, p85ß y p55?), siendo todas las subunidades catalíticas capaces de interaccionar con todas las subunidades reguladoras para formar una diversidad de heterodímeros. Las PI3Ks de Clase la se activan generalmente en respuesta a estimulación de factores de crecimiento de las tirosina-cinasas receptoras por la vía de la interacción de sus dominios de subunidades reguladoras SH2 con residuos fosfo-tirosina específicos de proteínas receptoras o adaptadoras activadas tales como IRS-1. Tanto p110a como p110ß se expresan constitutivamente en todos los tipos de células, mientras que la expresión de p110d está más restringida a poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la única enzima de la Clase Ib está constituida por una subunidad catalítica p110? que interacciona con una subunidad reguladora p101. Adicionalmente, la enzima de la Clase Ib se activa en respuesta a sistemas receptores acoplados a proteína G (GPCRs) y su expresión parece estar limitada a leucocitos y cardiomiocitos. Existen actualmente evidencias considerables que indican que las enzimas PI3K de la Clase la contribuyen a la tumorigénesis en una gran diversidad de cánceres humanos, sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cáncer, 2002, 2, 489-501). Por ejemplo, la subunidad p110a está amplificada en algunos tumores tales como los de ovario (Shayesteh y colaboradores, Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) y cuello uterino (Ma y colaboradores, Oncogene, 2000, 19, 2739- 2744). Más recientemente, mutaciones activadoras dentro del sitio catalítico de la subunidad catalítica p110a han sido asociadas con diversos otros tumores tales como los de la región colorrectal y de mama y pulmón (Samuels y colaboradores, Science, 2004, 304, 554). Mutaciones relacionadas con tumores en la subunidad reguladora p85a han sido identificadas también en cánceres tales como los de ovario y colon (Philp y colaboradores, Cáncer Research, 2001, 61, 7426-7429). Además de efectos directos, se cree que la activación de las PI3Ks de Clase la contribuye a sucesos tumorígenos que ocurren aguas arriba en trayectorias de señalización, por ejemplo por la vía de la activación, dependiente o independiente de ligandos, de tirosina-cinasas receptoras, sistemas GPCR o integrinas (Vara y colaboradores, Cáncer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Ejemplos de tales trayectorias de señalización aguas arriba incluyen sobre-expresión de la tirosina-cinasa receptora erbB2 en una diversidad de tumores que conducen a la activación de trayectorias mediados por PI3K (Harari y colaboradores, Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) y la sobre-expresión del oncogén ras (Kauffmann-Zeh y colaboradores, Nature, 1997, 385, 544-548). Adicionalmente, las PI3Ks de Clase la pueden contribuir indirectamente a la tumorigénesis causada por diversos sucesos de señalización aguas abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumores PTEN que cataliza la conversión de PI(3.4.5)P3 de nuevo a PI(4.5)P2 está asociada con una gama muy amplia de tumores por la vía de la desregulación de la producción de PI(3.4.5)P3 mediada por PI3K (Simpson y Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Adicionalmente, se cree que el aumento de los efectos de otros sucesos de señalización mediados por PI3K contribuye a una diversidad de cánceres, por ejemplo por activación de Akt (Nicholson y Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395). Además de un papel en la mediación de la señalización proliferativa y de supervivencia en las células tumorales, existen pruebas de que las enzimas PI3K de Clase la contribuyen a la tumorigénesis en células estromáticas asociadas a tumores. Por ejemplo, se conoce que la señalización por PI3K juega un papel importante en la mediación de sucesos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como VEGF (Abid y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). Dado que las enzimas PI3K de Clase I están implicadas también en la motilidad y la migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), los inhibidores' de las enzimas PI3K deberían proporcionar beneficios terapéuticos por la inhibición de la invasión y metástasis de células tumorales.

Adicionalmente, las enzimas PI3K de Clase I juegan un papel importante en la regulación de las células inmunitarias que contribuyen a efectos pro-tumorígenos de células inflamatorias (Coussens y Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas PI3K de Clase I serán terapéuticamente valiosos para el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen distintas formas de la enfermedad de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y enfermedades malignas linfoides. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K de Clase I deberían ser terapéuticamente valiosos para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (con inclusión de cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, así como de cáncer de las vías biliares, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, de tejido gastrointestinal, de esófago, de ovario, de páncreas, de piel, de testículos, de tiroides, de útero, de cuello uterino, y de vulva, así como de leucemias (con inclusión de ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. PI3K?, la PI3K de Clase Ib, es activada por GPCRs, como se demostró finalmente en ratones que carecían de la enzima. Así pues, los neutrófagos y macrófagos derivados de animales deficientes en PI3K? no lograban producir PI(3.4.5)P3 en respuesta a la estimulación con diversas sustancias quimiotácticas (tales como IL-8, C5a, fMLP y MIP-1a), mientras que la señalización por receptores acoplados a proteínas tirosina-cinasa para PI3Ks de Clase la se mantenía intacta (Hirsch y colaboradores, Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053; Li y colaboradores, Science, 2002, 287 (5455), 1046-1049; Sasaki y colaboradores, Science 2002, 287 (5455), 1040-1046). Adicionalmente, la fosforilación de PKB mediada por PI(3.4.5)P3 no era iniciada por estos ligandos GPCR en células carentes de PI3K?. Tomados en su conjunto, los resultados demostraban que, al menos en las células hematopoyéticas en reposo, PI3K? es la única isoforma de PI3K que es activada por GPCRs in vivo. Cuando neutrófilos derivados de médula ósea murina y macrófagos peritoneales de ratones de tipo salvaje y PI3K?"'" se ensayaron in vitro, se observó una eficiencia reducida, pero no totalmente anulada, en los ensayos de quimiotaxis y adherencia. Sin embargo, esto se traducía en un deterioro espectacular de infiltración de neutrófilos impulsada por IL-8 en los tejidos (Hirsch y colaboradores, Science, 2000, 287 (5455), 1049-1053.). Datos recientes sugieren que PI3K? está involucrada en el proceso de exploración más que en la generación de la fuerza mecánica para la motilidad, dado que la migración aleatoria no se deterioraba en las células que carecían de PI3K? (Hannigan y colaboradores, Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). Datos que ligaban PI3K? con la patología de enfermedades respiratorias se adquirieron con la demostración de que PI3K? tiene un papel fundamental en la regulación de la infiltración pulmonar inducida por endotoxinas y la activación de los neutrófilos conducente a lesión pulmonar aguda (Yum y colaboradores, J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). El hecho de que, aunque PI3K? se expresa fuertemente en los leucocitos, su pérdida parece no interferir con la hematopoyesis, y el hecho de que los ratones carentes de PI3K? son viables y fértiles, implica ulteriormente esta isoforma PI3K como fármaco diana potencial. El trabajo con ratones con un gen silenciado ("knock out") estableció también que PI3K? es un amplificador esencial de la activación de las células cebadas (Laffargue y colaboradores, Immunity, 2002, 16(3), 441-451). Así pues, además de la tumorigénesis, existen pruebas de que las enzimas PI3K de Clase I juegan un papel en otras enfermedades (Whymann y colaboradores, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Tanto las enzimas PI3K de Clase la como la única enzima de Clase Ib tienen papeles importantes en las células del sistema inmunitario (Koyasu, Nature Immunolgy, 2003, 4, 313-319) y por tanto son dianas terapéuticas para indicaciones inflamatorias y alérgicas. Informes recientes demuestran que los ratones deficientes en PI3K? y PI3Kd son viables, pero tienen respuestas inflamatoria y alérgica atenuadas (Ali y colaboradores, Nature, 2004, 431 (7011), 1007-11). La inhibición de PI3K es útil también para tratar enfermedades cardiovasculares por la vía de los efectos antiinflamatorios o directamente por afectar a los miocitos cardíacos (Prasad y colaboradores, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). Así pues, se espera que los inhibidores de las enzimas PI3K de Clase I sean valiosos en la prevención y el tratamiento de una gran diversidad de enfermedades además del cáncer. Han sido identificados varios compuestos que inhiben las PI3Ks y la cinasa afín a fosfatidilinositol (Pl)-cinasa (PI3KKs), que incluyen wortmannina y el derivado de quercetina LY294002.

Estos compuestos son inhibidores razonablemente específicos de las PI3Ks y PI3KKs en comparación con otras cinasas, pero carecen de potencia y exhiben poca selectividad dentro de las familias PI3K. De acuerdo con ello, sería deseable proporcionar inhibidores adicionales efectivos de mTOR y/o PI3K para uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, y enfermedades inmunitarias o cardiovasculares. Derivados de morfolino-pirimidina e inhibidores de PI3K se conocen en la técnica. La Solicitud de Patente Internacional WO 2004/048365 describe compuestos que poseen actividad inhibidora de las enzimas PI3K y son útiles en el tratamiento del cáncer. Estos compuestos son pirimidinas sustituidas con arilamino y heteroarilamino, que difieren de los compuestos de la presente invención con respecto a sus sustituyentes arilamino y heteroarilamino. Estos sustituyentes no son equivalentes a los sustituyentes -XR1 de la presente invención. Inhibidores de la actividad de PI3K útiles en el tratamiento del cáncer se describen también en la Solicitud de Patente Europea 1 277 738, que menciona compuestos heteroarílicos bicíclicos sustituidos con 4-morfolino tales como derivados de quina'zolina y pirido[3.2-djpirimidina y compuestos heteroarílicos tricíclicos sustituidos con 4-morfolino, pero no derivados monocíclicos de pirimidina. Varios compuestos tales como 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfonilmetil)-2-piridin-4-il-pirimidina y 4-{6- [(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina han sido registrados en la base de datos de Chemical Abstracts, pero no se ha indicado utilidad alguna y por tanto no existe ninguna sugerencia de que estos compuestos tengan actividad inhibidora sobre mTOR y/o PI3K o propiedades terapéuticas útiles. Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertos derivados de morfolino-pirimidina, que incluyen algunos compuestos previamente conocidos, poseen propiedades terapéuticas útiles.

Sin desear quedar ligados por limitaciones teóricas, se cree que la utilidad terapéuticas de los derivados se deriva de su actividad inhibidora contra la cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como la enzima de la Clase la y/o la enzima de la Clase Ib). Dado que las trayectorias de señalización mediados por las familias PI3K/mTOR tienen un papel fundamental en numerosos procesos celulares que incluyen proliferación y supervivencia, y dado que la desregulación de estos trayectorias es un factor causal en un amplio espectro de cánceres humanos y otras enfermedades, se espera que los derivados sean terapéuticamente útiles. En particular, se espera que los derivados tengan propiedades anti-proliferativas y/o apoptóticas, lo que significa que los mismos serán útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en la inhibición de la proliferación celular incontrolada que es consecuencia de diversas enfermedades no malignas tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunitarias o enfermedades cardiovasculares. Por regla general, los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora potente contra la cinasa mTOR, pero el compuesto puede poseer también actividad inhibidora potente contra una o más enzimas PI3K (tales como la enzima de la Clase la y/o la enzima de la Clase Ib).

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7- -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7--S(O)2CR6R7-, -C(O)NR CR6R7-, -NR C(O)CR6R7- -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7- -C(O)NR4-, -NR C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclílo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR .9arR_> 1l Ou, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR1 R12, -NR11COR12 y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u il de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iqu i I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1.2, 304; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5--CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7- -CR6R7C-C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7--S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- -S(O)2NR CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR C(O)-, -NR4C(O)NR5- -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NRaCONR??R -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo C,^, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R1 , -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y bis(alq u il de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono -carbamoilo y bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu i I de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R1S y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u il de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5 -CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7 -CR6R7C=C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7 -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7 -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR C(O)NR5 -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -COR13, -CONR13R14, -NR13R14 y -NR13COR14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R13 y R 4 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alq u il de 1 a 6 átomos de carbono)amino; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, •CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq u il de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y b i s (a lq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iqu il de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alqui) de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5-, -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, S(O)2CRbR'- C(O)NR4CRbR'- -NR*C(O)NR0CR°RX -S(O)2NR CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo C-?.6, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R 11 -CONR^R1 -NR 1? 1?DR12 -NR"COR 12 -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR 3R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR 3SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alqu il de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R 1 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquíl de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 304; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5-, CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7-, •CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CRbR'- -C(O)NR4CRbRX NR4C(O)NR5CR6R7- -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR C(O)NR5-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -COR13, -CONR13R14, -NR13R14 y -NR 3COR14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; con la condición de que cuando es X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo Me NHCOR10 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I) fórmula (l) o una sal, éster, o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4=CR5 -CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7 -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7 -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7 -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7 -C(O)NR4-, -NR C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo C?.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, carbociclilo, carbociclil-alquilo C?.6, heterociclilo y heterociclil-alquilo C^.ß, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, - NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR 3R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y Rs son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxí-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos, de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u il de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es un compuesto incluido en la Lista de Compuestos Excluidos 1 y con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 304; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5--CR = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7--CR6R7C=C-, -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR CR6R7-, -NR C(O)NR5CR6R7- -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12, y -NR11COCONR12R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1. 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo, y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amíno, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R 5 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquílo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquílsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u il de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-carbamoilo y bis(a Iq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es un compuesto incluido en la Lista de Compuestos Excluidos 1 y con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona también un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0. 1. 2, 364; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7--CR6R7CsC-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR1 R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -COR13, -CONR13R14, -NR13R14 y -NR13COR14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es un compuesto incluido en la Lista de Compuestos Excluidos 1 y con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo Lista de Compuestos Excluidos 1: 4-{6-[ metiltio)metil]-2-metilpirimidín-4-il}morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)tio]metil}-2-met¡lpirimidin-4-il)morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)tio]metil}-2-metilpir¡midin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina; 4-{6-[ fenilsulfinil)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)sulfinil]metil}-2-metilpirimidin-4-il)morfolina 4-{6-[ fenilsulfonil)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)sulfonil]metil}-2-metilpirimidin-4-il)morfolina 4-{6-[ metiltio)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[ feniltio)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)tio]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)morfolina; 4-(6-{ (4-clorobencil)tío]metil}-2-fenilpirimidin-4-il) morfolina; 4-(6-{ (4-clorobencil)tio]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina; 4-{6-[ metilsulfinil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[ fenilsulfinil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{ (4-clorofenil)sulfinil]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)morfolina 4-{6-[ metilsulfonil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[ fenilsulfonil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[ metiltio)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[ feniltio)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)tio]metil}-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il)morfolina; 4-{6-[(metilsulfonil)metil]-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metilsulfonil)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}-2,6-dimetilmorfolina; 4-{6-[(fenoxi)metil]-2-(6-metilpirid-2-il)pirimidin-4-il}-2,6-dimetilmorfolína; N-[5-[[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino]-2-metilfenil]-2,6-di-4-morf o linil-4-pirimidin carboxamida; N-[5-[[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino]-2-metilfenil]-6-(4-morf o Mnil)-2- (trifluoro met ¡I) -4-pirimidincarboxamida; N-[4-fluoro-3-[(piraziniloxi)metil]fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida; 4-[2-metil-6-[(1E)-2-[3-(trifluorometíl)fenil]eten¡l]-4-pirimidínilj-morfolina; 4-[6-metil-2-[(1E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil]-4-pirimidinilj-morfolina; 3,4,5-trimetoxi-N-[4-metil-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]-benzamida; N-(2,3-dimetil-1H-índol-5-il)-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-piridincarboxamida; N-(3,4-dimetilfenil)-2,6-di-4-morfolinil-4-p i ri m id i n carboxamida; N-[3-(aminocarbonil)fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida; N-(4,6-di-4-morfolinil-2-piridinil)-N'-(3-metilfenil)-urea; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-piridincarboxamida; 4,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-2-piridincarboxamida; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(4-morfolinil)-4-pírimidincarboxamida; 2,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-4-pirimidin carboxamida; N-[3-(dimetilamino)fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida; N-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-p i ri m id i n carboxamida; 2,6-di-4-morfolinil-N-(6.7,8.9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-4-pirimídincarboxamida; y 4-[2-metil-6-[2-(5-nitro-2-furil)vinil]-4-pirimidinil]-morfolina. Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define en esta memoria, o una sal, éster o profármaco del mismo, con la condición de que (a) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -SCH2) -S(O)CH2- o - S(O)2CH2-, y R2 es metilo, fenilo o piridilo, entonces R1 no es metilo, fenilo, 4-clorofenilo o 4-clorobencilo; y (b) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -O CH2- y R2 es metilo, fenilo o 2-metilpirid-2-ilo, entonces R1 no es metilo o fenilo. Los compuestos siguientes de la Lista de Compuestos Excluidos 1 pueden identificarse también por su Número en Chemical Abstracts, N-[5-[[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino]-2-metilfenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida (873449-41-3); N-[5-[[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino]-2-metilfenil]-6- (4-mo rf o linil) -2 -(trifluorometil)-4-pirímidin carboxamida (873449-50-4); N-[4-fluoro-3-[(piraziniloxi)metil]fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-p i rim ¡din carboxamida (642085-32-3); 4-[2-metil-6-[(1 E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil]-4-pirimidinilj-morfolina (425423-56-9); 4-[6-metil-2-[(1E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil]-4-pirimidinilj-morfolina (425423-57-0); 3,4,5-trimetoxi-N-[4-metil-6-(4-morfolinil)-2-pirimidinil]-benzamida (168197-68-0); N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida (887133-39-3); N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-pirid inca rboxam ida (887133-47-3); N-(3,4-dimetilfenil)-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida (887133-68-8); N-[3-(aminocarbonil)fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida (87133-69-9); N-(4,6-di-4-morfolinil-2-piridinil)-N'-(3-metilfenil)-urea (87133-93-9); N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-piridin carboxamida (887134-72-7); 4,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-2-piridin carboxamida (887134-74-9); N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-6-(4-morfol i nil)-4-pirimid inca rboxam ida (887136-28-9); 2,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-4-pirimidin carboxamida (887136-30-3); N-[3-(dimetilamino)fenil]-2,6-di-4-morfolínil-4-pirimidincarboxamida (887136-53-0); 2,6-di-4-morfolinil-N-(6.7,8.9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-4-pirimidincarboxamida (450367-63-2); y 4-[2-metil-6-[2-(5-nitro-2-furil)vinil]-4-pirimidinil]-morfolina (4592-48-7). El compuesto siguiente de la Lista de Compuestos Excluidos 1. N-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida puede designarse también como 2,6-dímorfolin-4-il-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidina-4-carboxamida. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos con inclusión de racematos. Tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención. Solvatos y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención. Por ejemplo, un solvato adecuado de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un hidrato tal como un semi-hidrato, un mono-hidrato, un di-hidrato o un tri-hidrato, o una cantidad alternativa de los mismos. La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente en esta memoria así como a sales de los mismos. Las sales para uso en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) como se definen en esta memoria, que son suficientemente básicos para formar dichas sales. Tales sales de adición de ácido incluyen, pero sin carácter limitante, las sales fumarato, metansulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, citrato y maleato, y sales formadas con los ácidos fosfórico y sulfúrico. Adicionalmente, en los casos en que los compuestos de fórmula (I) son suficientemente ácidos, las sales son sales de bases, y ejemplos incluyen, pero sin carácter limitante, una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de una amina orgánica, por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpíperidina, ?/-etilpiperidina, dibencilamina o aminoácidos tales como lisina. Los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionarse también como esteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol originario. Tales esteres pueden identificarse, por ejemplo, administrando por vía intravenosa el compuesto sometido a prueba a un animal a probar, y examinando subsiguientemente el fluido corporal del animal testado. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-metilo, por ejemplo de metoximetilo, esteres de alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oximetilo, por ejemplo de pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, esteres de 1.3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo de 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y esteres de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxietilo, por ejemplo de 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen esteres inorgánicos tales como esteres fosfato (con inclusión de esteres cíclicos fosforamídicos) y a-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el o los grupos hidroxi originarios. Ejemplos de a-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y 2.2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de esteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilo (para dar esteres alquil-carbonato), por ejemplo etoxicarbonilo; di-alquil de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoilo y /-(di-alquil de 1 a 4 átomos de carbono-aminoetil)-?/-alquil de 1 a 4 átomos de carbono-carbamoilo (para dar carbamatos); di-alquil de 1 a 4 átomos de carbono-aminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil de 1 a 4 átomos de carbono- aminometilo y d i-(alq u i I de 1 a 4 átomos de carbono)aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno del anillo por la vía de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres interesantes hidrolizables in vivo incluyen, por ejemplo, RAC(O)O-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO-, en donde RA es, por ejemplo, benciloxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilo. Sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales esteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piperazino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y morfolino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse también en la forma de un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I).

Diversas formas de profármaco se conocen en la técnica. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase: a) Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design y Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design y Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y colaboradores, Chem Pharm Bull, 32,-692 (1984). En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo Cp.q" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente (es decir, p-propilo e isopropilo) y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "íerc-butilo" son específicas exclusivamente para la versión de cadena ramificada. El prefijo Cp.q en alquilo Cp.q y otros términos (donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye alquilo de 1 átomo de carbono (metilo), alquilo de 2 átomos de carbono (etilo), alquilo de 3 átomos de carbono (propilo como p-propílo e isopropilo) y alquilo de 4 átomos de carbono (n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y rere-butilo). El término alcoxi Cp.q comprende grupos -O-alquilo Cp.q. El término alcanoilo Cp.q comprende grupos -C(O)-alquilo. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Carbocíclilo" es un sistema de anillos saturado, insaturado o parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 14 átomos de anillo, en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. "Carbociclilo" incluye "arilo", "cicloalquilo Cp.q" y "cicloalquenilo Cp.q". "Arilo" es un sistema de anillos carbociclilo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico. "Cicloalquenilo Cp-q" es un sistema de anillos carbociclilo insaturado o parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene al menos un enlace C = C y en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. "Cicloalquilo Cp.q" es un sistema de anillos carbociclilo saturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico, y en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. "Heterociclilo" es un sistema de anillos saturado, insaturado, o parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 14 átomos de anillo de los cuales 1. 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo que puede estar enlazado por carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. "Heterociclilo" incluye "heteroarilo", "cicloheteroalquilo" y "cicloheteroalquenilo". "Heteroarilo" es un heterociclilo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene particularmente 5 a 10 átomos de anillo, de los cuales 1. 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde un nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado. "Cicloheteroalquenilo" es un sistema de anillos heterociclilo insaturado o parcialmente saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene particularmente 5 a 10 átomos de anillo, de los cuales 1. 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo que puede estar enlazado por carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. "Cicloheteroalquilo" es un sistema de anillos heterocíclico saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene particularmente 5 a 10 átomos de anillo, de los cuales 1. 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo que puede estar enlazado por carbono o nitrógeno y en donde un átomo de nitrógeno o azufre del anillo puede estar oxidado y en donde un grupo CH2 del anillo puede estar reemplazado con un grupo C = O. Esta especificación puede hacer uso de términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. A no ser que se describa de otro modo en esta memoria, tales términos deben interpretarse como se entiende en la técnica. Por ejemplo, carbociclil-alquilo Cp.q comprende alquilo Cp.q sustituido con carbociclilo, heterociclil-alquilo Cp.q comprende alquilo Cp-q sustituido con heterociclilo, y bis(alquil Cp.q)amino comprende amino sustituido con dos grupos alquilo Cp.q, que pueden ser iguales o diferentes. Halo-alquilo Cp-q es un grupo alquilo Cp.q que está sustituido con uno o más sustituyentes halo y particularmente 1. 2 ó 3 sustituyentes halo. Análogamente, otros términos genéricos que contienen halo tales como halo-alcoxi Cp.q pueden contener uno o más sustituyentes halo y particularmente 1. 2 ó 3 sustituyentes halo. Hidroxi-alquilo Cp.q es un grupo alquilo Cp-q que está sustituido con uno o más sustituyentes hidroxílo y particularmente con 1. 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. Análogamente, otros términos genéricos que contienen hidroxi tales como hidroxi-alcoxi Cp.q pueden contener uno o más, y particularmente 1. 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. Alcoxi Cp.q-alquilo Cp.q es un grupo Cp.q que está sustituido con uno o más sustituyentes alcoxi Cp.q y particularmente 1. 2 ó 3 sustituyentes alcoxi Cp.q. Análogamente, otros términos genéricos que contienen alcoxi Cp-q tales como alcoxi Cp-q-alcoxi Cp-q pueden contener uno o más sustituyentes alcoxi Cp.q y particularmente 1.2 ó 3 sustituyentes alcoxi Cp-q. Donde los sustituyentes opcionales se seleccionan de "1 ó 2", de "1, 2 ó 3" o de "1, 2, 3 ó 4" grupos o sustituyentes, debe entenderse que esta definición incluye casos en que todos los sustituyentes se seleccionan de uno de los grupos especificados, es decir casos en que todos los sustituyentes son iguales, o casos en que los sustituyentes se seleccionan de dos o más de los grupos especificados, es decir casos en que los sustituyentes no son iguales. Los compuestos de la presente invención se han nombrado con ayuda de software de ordenador (ACD/versión de Nombre 8.0). "Enfermedad(es) proliferativa(s)" incluye enfermedad(es) maligna(s) tal(es) como cáncer y enfermedad(es) no maligna(s) tal(es) como enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunológicas o enfermedades cardiovasculares. Valores adecuados para cualquier grupo R o cualquier parte o sustituyente para tales grupos incluyen: para alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y ferc-butilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, pentílo, 2.2-dimetilpropilo, 3- metilbutilo y hexilo; para cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; para cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; para arilo: fenilo y naftilo; para aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo; para carbociclilo: arilo, ciciohexenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; para halo: fluoro, cloro, bromo e yodo; para alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi; para alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono: acetilo, propanoilo y 2-metilpropanoilo; para heteroarilo: piridilo, imidazolilo, quinolinilo, cinnolilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo y benzotienilo; para heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: pi rrolilmetilo , pirrol ileti lo , imidazolilmetilo, imidazolil etilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienílmetilo, tieniletilo, piridilmetilo, piridiletilo, pirazinilmetilo, pi razi n iletilo , pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, pirimidinilpropilo, pirimidinilbutilo, imidazolilpropilo, imidazolilbutilo, quinolinilpropilo, 1.3.4- triazolilpropilo y oxazolilmetilo; para heterociclilo: heteroarilo, pirrolidinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, morfolinilo, tetra hidro isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, dihidro-2/7- piranilo y tetrahidrofuranilo. Debe indicarse que los ejemplos dados para los términos utilizados en la descripción no son limitantes. Valores particulares de m, X, Y e Y2, R1, R2 y R3 son como sigue. Tales valores pueden utilizarse en caso apropiado, en conexión con cualquier aspecto de la invención, o parte de la misma, y con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en esta memoria.

En un aspecto de la invención, m es 0. 1. 2 ó 3. En otro aspecto, m es 0. 1 ó 2. En un aspecto adicional m es 0 ó 1. En otro aspecto adicional, m es 0 por lo que R3 está ausente. X En un aspecto de la invención, X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CRbR'-, -OCR 6DR7 -, -SCR >6brR>7'-, -S(O)CR >6bDR7X S(O)2CR R'- -C(O)NR4CRbR'- NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-. En otro aspecto X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -CR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR C(O)NR5CR6R7-, -(O)2NR4CR6R7, -C(O)NR4-y -NR4C(O)-. En un aspecto adicional X es un grupo enlazador seleccionado de -NR CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4-, y -NR C(O)-. En un aspecto adicional X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- y -S(O)2CR6R7-. En otro aspecto más X es un grupo enlazador seleccionado de -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- y -S(O)2CR6R7-. En otro aspecto X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CH2-, -O CH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -C(O)NR4-, y -NR4C(O)-. En otro aspecto X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CH2-, -O CH2-, -SCH2-, -S(O)CH2- y -S(O)2CH2-. En un aspecto adicional X es un grupo enlazador seleccionado de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)- y -N(CH3)C(O)-.

En otro aspecto adicional, X es un grupo enlazador seleccionado de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2- y -S(O)2CH2-. En otro aspecto X es -SCH2- o -S(O)2CH2-. En otro aspecto, X es -S(O)2CH2-. 1Y e Y2 En un aspecto de la invención, Y es N e Y2 es CR8. En otro aspecto, 1Y es N e Y2 es CH. En otro aspecto adicional, 1Y es CR8 e Y2 es N. En un aspecto adicional, 1Y es CH o CF e Y2 es N. En otro aspecto adicional, 1Y es CH e Y2 es N.

En un aspecto de la invención, R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10. En otro aspecto, R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pi rrolid in ilmetilo , pi rrol idi n iletilo , pirrolilmetilo, pirroliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, furaniletilo, tienilmetilo, tieniletilo, pi ridi n i Imetilo , piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pi rimid iniletilo , pirazinilmetilo y piraziniletilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con 1. 2 o 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10. En un aspecto adicional, R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, pirid inilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, tienilmetilo, y piraziniletilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONH2 y -CONHCH3. En otro aspecto adicional, R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciciohexilo, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2NC(O)CH3, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenílo, 4-bromo- 2-fluorofenílo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3.4-dimetoxifenilo, 4-(N-metilaminocarbonil)fenilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 4-metoxibencilo, fenetilo, 3-trifluorofenetilo, furan-2-ilmetilo, tien-2-ilmetilo, 2-pirazin-2-iletilo, piridin -3-i lo , 2-metilpiridin-3-ilo y 2-aminocarbonilpíridin-3-il.

En un aspecto de la invención, R2 se selecciona de arilo y heteroarilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R1 , -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En otro aspecto, R2 se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR 1R12, -NR11R12 y -NR11COR12. En otro aspecto, R2 se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, fenoxi, pirrolidinilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. En otro aspecto adicional, R2 es 3-(hidroximetíl)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-(cianometil)fenilo, 3.4-dimetoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3- (aminocarbonil)fenilo, 4- (d ¡metilamino carbon¡l)fenilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, 5-(hidroximetil)tien-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxinaft-6-ilo, 5,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2.4,8.10-tetraenilo, azaindolilo, indol-5-ilo, 1-metilindol-5-ilo, quinolin-6-ilo, bencimidazolilo, benzofuran-2-ilo, dibenzofuran-1-ilo y benzotien-3-il. En otro aspecto, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con -NR11COR12. En otro aspecto adicional, R2 es piridin-2-ilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo o indol-5-ilo. En otro aspecto adicional, R2 es azaindolilo, indol-5-ilo, bencimidazolilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo o 4-hidroximetilfenilo. En otro aspecto, R2 es piridin-2-ilo. En un aspecto adicional, R2 es 3-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo. En otro adicional, R2 es 3-hidroximetilfenilo o 4-hidroximetilfenilo. En otro aspecto adicional, R2 es indol-5-ilo. En un aspecto, R2 es morfolinilo. En otro aspecto, R2 es morfolino. El En un aspecto de la invención, R4 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R4 es hidrógeno.

En un aspecto de la invención, R5 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R5 es hidrógeno.

En un aspecto de la invención, R6 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R6 es hidrógeno. En un aspecto de la invención, R7 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R7 es hidrógeno. En un aspecto de la invención, R8 es hidrógeno o halo. En otro aspecto, R8 es hidrógeno o fluoro. En un aspecto adicional, R8 es hidrógeno. En un aspecto de la invención, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1. 2 6 3 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 4 átomos de carbono)amino. En otro aspecto, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1. 2 ó 3 sustituyentes halo. En un aspecto adicional, R9 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo. .10 En un aspecto de la invención, R10 es hidrógeno. E__. En un aspecto de la invención, R11 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo y cicloheteroarilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con 1. 2 ó 3 grupos seleccionados de halo, hidroxi y ciano. En otro aspecto, R 1 es hidrógeno, metilo opcionalmente sustituido con hidroxi o ciano, fenilo o pirrolidinilo. En otro aspecto, R11 es hidrógeno o metilo. R12 En un aspecto de la invención, R12 es hidrógeno o metilo. En una clase particular de compuesto de fórmula (I), o una sal, éster o profármaco del mismo; m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR C(O)-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8 con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; R2 se selecciona de arilo y heteroarilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -COR13, -CONR 3R14, -NR13R14 y -NR 3COR14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-amino y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; con la condición de que (a) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -SCH2-, -S(O)CH2- o -S(O)2CH2- y R2 es metilo, fenilo o piridilo, entonces R1 no es metilo, fenilo, 4-clorofenilo o 4-clorobencilo; y (b) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -O CH2- y R2 es metilo, fenilo o 2-metilpirid-2ilo entonces R1 no es metilo o fenilo.

En otra clase particular de compuesto de fórmula (I), o una sal, éster o profármaco del mismo: m es 0. 1. 2, 3 ó 4; X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7- y -NR4C(O)-; 1Y es CR8 e Y2 es N; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, a ril-a Iq u ilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10; R2 se selecciona de arilo y heteroarilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR 1R12, -NR11R12 y -NR11COR12; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -COR13, -CONR13R14, -NR13R14 y -NR13COR14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; R13 y R14 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino; con la condición de que (a) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -SCH2-, -S(O)CH2- o -S(O)2CH2- y R2 es metilo, fenilo o piridilo, entonces R1 no es metilo, fenilo, 4-clorofenilo o 4-clorobencilo; y (b) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -O CH2- y R2 es metilo, fenilo o 2-metilpirid-2ilo entonces R1 no es metilo o fenilo. En una clase particular adicional de compuesto de fórmula (I), o una sal, éster o profármaco del mismo; m es 0. por lo que R3 está ausente X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- y -S(O)2CR6R7-; 1Y es CH o CF e Y2 es N. R es un grupo seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridinilo, pirazoliletilo, furanilmetilo, tienilmetilo, y piraziniletilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CONH2 y -CONHCH3. R2 se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, metilo, metoxi, hidroximetilo, cianometilo, fenoxi, pirrolidinilo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2. R4 es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o metilo; con la condición de que (a) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -SCH2-, -S(O)CH2- o -S(O)2CH2- y R2 es metilo, fenilo o piridilo, entonces R1 no es metilo, fenilo, 4-clorofenilo o 4-clorobencilo; y (b) cuando 1Y es CH, Y2 es N, X es -O CH2- y R2 es metilo, fenilo o 2-metilpirid-2-ilo entonces R1 no es metilo o fenilo. Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto, o una combinación de compuestos, seleccionado(s) de: 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina; 2-benzofuran-2-il-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 2-dibenzofuran-1-il-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-¡l-pirimidina; 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 2-(6-metoxipíridin-3-il)-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 2-(6-metoxinaftalen-2-il)-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; [3-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]metanol; [4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2- il]fenil]metanol; N,N-dimetil-4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-benzamida; 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 6-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-iljquinoleína; 3-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-iljbenzamida; 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina; 4-(bencensulfonilmetil)-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 4-(bencensulfonilmetil)-2-(3-furil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 4-(bencensulfonilmetil)-2-benzotiofen-3-il-6-morfolin-4-il-pirimidina; 4- (bencensulf onil meti I )-6-morfolin -4- il-2 -(4-fenoxifenil)pirimidina; 2-[4-[4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]acetonitrilo; 4-(bencensulfonilmetil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; [5-[4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]tiofen-2-il]metanol; 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-(3-pirrolidin-1- ilfenil)pirimidina; 5-[4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pírimidin-2-il]-1-metil-indol; 5-[4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 4-(bencensulfonilmetil)-2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-morfolin-4-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(2-furilmetilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-metoxifenil)sulfanilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(butan-2-ilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(butilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-(terc-butilsulfanilmetil)pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(propan-2-ilsulfanílmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(2-cloro-6-fluoro-fenil)metilsulfanilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(ciclohexilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-fluorofenil)sulfanilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(etilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-fluorofenil)metilsulfanilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-metoxifenil)metilsulfanilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(fenetilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metilsulfanil]benzonitrilo; 4-(2-metilpropilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(2-pirazin-2-iletilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-(tiofen-2-ilmetilsulfanilmetil)pirimidina; 4-(2-furilmetilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-píridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-metoxifenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(butan-2-ilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-píridin-2-il-pirimidina; 4-(2-metilpropilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(propilsulfonilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(butilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(propan-2-ilsulfonilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonilmetil]pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(2-pirazin-2-iletilsulfonilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-(tiofen-2-i I metilsulfon ilmetil) pirimidina; 4-(ciclohexilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-fluorofenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(etilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-fluorofenil)metilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-[[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonilmetil]pirimidina; 4-[(4-metoxifenil)metilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4- brom o-2 -f luoro-f enil) su I fon ilmetil ]-6-m o rfo lin -4 -il-2 -piridin-2-il-pirimidina; N-metil-2-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il) metilsulfoniljbenzamida; 4-morfolin-4-il-6-(fenetilsulfonilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-[2-[3-(trifluorometil)fenil]-etilsulfonilmetiljpirimidina; 4-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metilsulfonil]benzonitrilo; 4-[(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(3-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin; 4-morfolin-4-il-6-(fenoximetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-6-(fenilmetoximetil)-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-(etoximetíl)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimídina; 4-[(2-clorofenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(3-clorofenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-íl-pirimidina; 4-[(3-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(4-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-[(2-clorofenil)metoximetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 3-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metoxi]piridina-2-carboxamida; 4-[(2-metilpiridin-3-il)oximetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-(piridin-3-iloximetil)pirímidina; N-bencil-N-metil-1-(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metanamina; N-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metil]propan-2-amina; 1-(2-clorofenil)-N-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metil]metanamina; 4-(bencensulfonilmetil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 5-fluoro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidína; 6-morfolin-4-il-N-fenil-2-piridin-2-il-pirimídina-4-carboxamida; N,N-dimetil-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxamida; 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimídin-2-il]-1 ,3-dihidroindol-2-ona; 2-amino-5-[4-(metilsulfonílmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-iljbenzoato de metilo; [2-metoxi-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]fenil]metanol; 2-metil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-benzoimidazol; -[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona; [5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-ind azo I -3- i I] metanol; 6-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]croman- 4-ol; 1-acetil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-2H-indol-3-ona; 1-metil -4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morf o lin -4-il-piri midin-2-il]piperazin-2-ona; 1-(4-clorofenil)-4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-¡l-pirimidin-2-il]piperazin-2-ona; 2-[3-(4.4-dimetil-5H-1,3-oxazol-2-il)-4-metoxi-fenil]-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina; N-(1H-benzoimidazol-5-il)-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; N-(1H-indol-5-il)-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; N-[5-(metoximetil)-1.3.4-tiadiazol-2-il]-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indazol; 3-metil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indazol; 5-[2-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-1H-indol; 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-benzoimidazol; 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolín-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 3-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-5,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-1 ,3,5,8-tetraeno; 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]anilina; ácido 2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidina-4-carboxílico; [2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol; 5-[4-morfolin-4-il-6-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-2-il]-1 H-indol; N-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metil]-1-(4-metoxifenil)metanamina; 1-(4-clorofenil)-N-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metil]metanamina; 5-[4-[(2-metilpiridin-3-il)oximetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; , 5-[4-(metoximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-(2-furilmetilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-(etilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; -[4-[(4-metoxifenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-morfolin-4-il-6-(propan-2-ilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-(butan-2-ilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-[(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin -2 -il]-1 H-indol; 2-[[2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N,N-dimetíl-acetamida; 5-[4-[(5-cloro-1.2, 4-tiadiazol-3- i I) metilsulf onil meti l]-6-mo rf o lin -4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-morfolin-4-il-6-(1.3-tiazol-4-ilmetilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 H-indol; 3-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]propanonitrilo; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-1 -morf oli n-4-il-etanona; 5-[4-[(3.5-dimetil-1 ,2-oxazol-4-il)metilsulfonilmetil]-6-mo rf o lin -4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; (2S)-1-[2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo; 5-[4-morfolin-4-il-6-(piridin-3-ilmetilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-(2-imidazol-1-iletilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il- pirimidín-2-il]-1 H-indol; 5-[4-[(5-etil-1H-imidazol-4-il)metilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin -2 -il]-1 H-indol; 5-[4-(2-fluoroetilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 4-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonilmetil]-2H-ftalazin-1-ona; 4-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]butanonitrilo; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-1-pirrolidin-1-il-etanona; 2-[[2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N-propan-2-il-acetamida; 5-[4-[2-(2-metoxietoxi)etilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 2-[[2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N-propil-acetamida; 5-[4-(2.2-dífluoroetilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-morfolin-4-il-6-[(5-terc-butil-1.3.4-tiadiazol-2-il)metilsulfonilmetil]pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-(3-metoxipropilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; -[4-morfolin-4-il-6-(prop-2-inilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-morfolin-4-il-6-(2-morfolin-4-iletilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 H-indol; N-[4-[[2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonilmetil]fenil]acetamida; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N-terc-butil-acetamida; 5-[4-morfolin-4-il-6-(3-morfolin-4-ilp ropilsulfonilmetil)pirimidin -2 -il]-1 H-indol; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-1-(1-piperidil)et anona; 5-[4-(2-etoxietilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-morfolin-4-il-6-(oxolan-2-ilmetilsulfonilmetil)pirimidin-2-il]-1 H-indol; 3-[[2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N,N-dimetil-propan-1-amina; N,N-dietil-2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetamida; 5-[4-morfolin-4-il-6-(propilsulfonilmetil)pirimidin-2-íl]-1H-indol; 2-[[2-(1 H-indol-5-íl)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonilmetil]-1H-benzoimidazol; 3-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4- il]metilsulfonilmetil]benzonitrilo; 8-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonilmetil]-5-metil-1.7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2.4,6,8-tetraeno; N-bencil-2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetamida; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N-metil-N-fenil-acetamida; 5-[4-(butilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 5-[4-[(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)metilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]a ceta mida; 3-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]propanamida; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]acetonitrilo; 5-amino-1-[2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]etil]pirazol-4-carbonitrilo; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]-N-(2-metoxietil)acetamida; 5-[4-(2-ciclohexiletilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-[3-(4-clorofenil)propilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il- pirimidin-2-il]-1 H-indol; N-[2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil]etil] acetamida; 2-[[2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonilmetil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-[4-(ciclohexilmetilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol; 5-[4-[3-(4-fluorofenoxi)propilsulfonilmetil]-6-morfolin-4-il-pi rimidi n-2-il]-1 H-indol; * 5-[4-(5-metilhexilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 4-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-6-(terc-butilsulfonilmetil)pirimidina; 2-metil-5-[4-(metilsulfonilmetíl)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol; 4-[(5-metil-2H-pirazol-3-il)oximetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina; 2-(3-furil)-4-(metilsulfonil meti l)-6-morfolin-4-il-pi rimidi na; 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-naftalen-1-il-pirimidina; o una sal, éster o profármacos de los mismos y particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuestos adicionales de la invención incluyen: N-(1H-benzoimidazol-5-il)-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxamida; o una sal, éster o profármacos de los mismos y particularmente una sal farmacéutica de los mismos. En ciertos aspectos de la invención tales como un compuesto de fórmula (I) para uso como medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; o el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa; un compuesto de fórmula (I) puede ser 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfonilmetil)-2-piridin-4-ilpirimidina o 4-{6- [(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina. La invención proporciona también procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo. Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -S(O)2CR6R7-, puede prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula (I), en donde X es -SCR6R7-, por ejemplo por utilización de Oxona® a la temperatura ambiente en un sistema de disolvente mixto de agua y etanol.

(I) De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1. en donde X es -S(O)2CR6R7-, por reacción de un compuesto de fórmula (I), en donde X es -SCR6R7-, con un agente oxidante (por ejemplo utilizando Oxona® a la temperatura ambiente en un sistema disolvente mixto de agua y etanol). Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2- puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (II), en donde L1 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc. por reacción con un compuesto de fórmula (lll) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente tal como tetrahidrofurno o N, ?/-a7met¡lformam¡da: De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1. en donde X es X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O2)-. (0 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde L es un grupo lábil (tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc.) con un compuesto de fórmula (lll) R1-X1H (lll) (opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N- /metilformamida). Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IV), en donde L2 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc.: (IV) por reacción con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción puede efectuarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Los compuestos de fórmu la (V) están dispon ibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos conven ientes descritos en la bibliografía, conocidos por los expertos o descritos en los ejemplos de esta memoria . U n compuesto de fórmula (IV) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (VI) : (VI) Cuando L2 es halo tal como cloro, un compuesto de fórmu la (IV) se puede preparar utilizando un agente de cloración tal como oxicloru ro de fósforo a una temperatu ra elevada tal como desde 50°C a 150°C, particularmente desde 75°C a 125°C y de modo más particular a aproximadamente 100°C. Un compuesto de fórmula (VI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Vil): (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) Los compuestos de fórmula (Vil) y los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos convenientes descritos en la bibliografía, conocidos por las personas expertas o descritos en los ejemplos de esta memoria. Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -S(O)2CR6R7-, se puede preparar también por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el éster activado de ácido borónico R2B(OR)3 en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo), en presencia de un catalizador metálico adecuado (tal como paladio o cobre) utilizando un disolvente (tal como un disolvente orgánico, v.g. 1 ,4-dioxano).

Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (X): (X) con un compuesto de fórmula (XI) en un disolvente tal como tetrahidrofurano o ?/./v-d/'metilformamida. O II Ri— S— Na O (XI) Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XII) L2 con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción puede efectuarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (Xlll): (XIII) Cuando L2 es halo tal como cloro, un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar utilizando un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo a una temperatura elevada tal como desde 50°C a 150°C, particularmente desde 75°C a 125°C y de modo más particular aproximadamente a 100°C. Un compuesto de fórmula (XII) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Vil) (VII) con un compuesto de fórmula (XIV) (XIV) Los compuestos de fórmula (Vil) y los compuestos de fórmula (XIV) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos convenientes descritos en la bibliografía, conocidos por las personas expertas o descritos en los ejemplos de esta memoria. Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- o -S(O)2NR4CR6R7- se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NH2CR6R7- con el compuesto apropiado de fórmula (XVI) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.

(XVI) Análogamente, un compuesto de fórmula (I), en donde X es -C(O)NR4-, -NR C(O)NR5- o -S(O)2NR4-, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XV) con el compuesto apropiado de fórmula (XVI) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.

(XVI) Un compuesto de fórmula (XV) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con difen ilfosforil-azida y trietilamina en un disolvente tal como N,N-a7met¡ la ceta mida.

Donde R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, este paso puede ir seguido por alquilación de la amina resultante utilizando condiciones de aminación reductoras, tales como un aldehido en presencia de cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano. Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) con una base tal como hidróxido de sodio U n compuesto de fórmula (XVI I I) se puede preparar por reacción de u n compuesto de fórmula (XIX) en donde L3 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro) o trifluorometano-sulfonato). con u n reactivo organometálico adecuado tal como el derivado de tributilestaño o el cincato de fórmula (XX) en donde Y puede ser halo tal como cloro. Donde R2 es insaturado tal como arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, debería utilizarse el derivado de tributilestaño, mientras que el cincato debería utilizarse para los casos en que R2 es saturado. R2-Sn R3 o R2-Zn-Y (XX) Esta reacción se efectúa en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o cobre en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como 100°C. Un compuesto de fórmula (XIX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXI) en donde L2 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc. con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción puede efectuarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Un compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXII) Cuando L2 y L3 son cloro, la cloración puede realizarse utilizando oxicloruro de fósforo a una temperatura elevada tal como 100°C. Los compuestos de fórmula (Vil) y los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos convenientes descritos en la bibliografía, conocidos por las personas expertas o descritos en los ejemplos de esta memoria. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse también por reacción de un compuesto de fórmula (XXIII) L2 (XXIII) con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción puede realizarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Un compuesto de fórmula (XXIII), en donde X es -CR4 = CR5-, -CR4 = CRsCR R'-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR 6bDR7 -CR6R7C=C-, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) (XXIV) con el compuesto apropiado de fórmula (XXV) donde M es un metal . Para los compuestos alquinilo M puede ser hidrógeno o un metal .

R'CR4=CR5-M Ri- -CR6R7-M Ri-CR4=CR5CR6R7-M R1 ' -M R'-CR6R7CR5=CR4-M R'-CR6R7- -M (XXV) Normalmente, se utiliza un derivado de tributilestaño en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o cobre en un disolvente orgánico tal como tetrahid rofurano a una temperatura elevada tal como 100°C. U n compuesto de fórmula (XXIV) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmu la (XXVI) (XXVI) Donde L1 y L2 son cloro, puede utilizarse un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo.

Un compuesto de fórmula (XXVI) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) donde PG1 y PG2 son grupos alquilo CL. tales como metilo o etilo: (XXVII) con un compuesto de fórmula (VIII): (VIII) Los compuestos de fórmula (XXVII) y los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos convenientes descritos en la bibliografía, conocidos por los expertos o descritos en los ejemplos de esta memoria. Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NR C(O)- se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con una amina R4NH2 y un reactivo de activación adecuado tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/', /'-tetrametiluronio utilizando una base tal como diisopropiletil-amina y un disolvente tal como tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar como se describe en esta memoria. Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -S(O)2CR6R7-, se puede preparar por oxidación de un compuesto de fórmula (I), en donde X es -SCR6R7-, por ejemplo utilizando Oxona® a la temperatura ambiente en un sistema disolvente mixto de agua y etanol.

Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -X1CR6R7 y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) L2 (XXVIII) con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción puede realizarse en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. Un compuesto de fórmula (XXVIII) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXIX) en donde L3 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro). L2 (XXIX) con un reactivo organometálico adecuado tal como el derivado de tributilestaño o el cincato de fórmula (XX) en donde Y puede ser halo tal como cloro. Donde R2 es insaturado, tal como arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, debería utilizarse el derivado de tributilestaño, mientras que debería utilizarse el cincato para los casos en los que R2 es saturado. R2-SnR3 o R2-Zn-Y (XX) Un compuesto de fórmula (XXIX) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXX) (XXX) Cuando L2 y L3 son cloro, puede utilizarse un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo. Un compuesto de fórmula (XXX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) en donde PG1 y PG2 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo o etilo: (XXVII) con un compuesto de fórmula (XXXI) (XXXI) Los compuestos de fórmula (XXVII) y los compuestos de fórmula (XXXI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar utilizando métodos convenientes descritos en la bibliografía, conocidos por los expertos o descritos en los ejemplos de esta memoria. Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -C(O)NR4 CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7- o -S(O)2NR CR6R7- se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NH2CR6R7- con el compuesto apropiado de fórmula (XVI) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.

Análogamente, un compuesto de fórmula (I) en donde X es -C(O)NR4-, -NR C(O)NR5- o -S(O)2NR4- se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXXII) con un compuesto apropiado de fórmula (XVI): (XVI) Un compuesto de fórmula (XXXII) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) (XXXIII) con un compuesto de fórmula (V) (V) Esta reacción se puede realizar en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina . U n compuesto de fórmula (XXXI I I) se puede preparar por reacción de u n compuesto de fórmula (XXXVI) en donde L3 es un g rupo lábil tal como halo (por ejemplo cloro) .

(XXXIV) con un reactivo organometálico adecuado tal como el derivado de tributilestaño o el cincato de fórmula (XX) en donde Y puede ser halo tal como cloro. Donde R2 es insaturado tal como arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, debería utilizarse el derivado de tributilestaño, mientras q ue el cincato debería utilizarse para los casos en q ue R2 es saturado. R2-Sn R3 o R2-Zn-Y (XX) U n compuesto de fórmula (XXXIV) se puede preparar a partir de u n compuesto de fórmula (XXXV) (XXXV) Cuando L2 y L3 son cloro, puede utilizarse un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo. Un compuesto de fórmula (XXXV) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) en donde PG1 y PG2 son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo o etilo.

(XXVII) con un compuesto de fórmula (XXXVI) (XXXI) De manera análoga, se pueden preparar compuestos en los que X es -NR S(O)2- partiendo de un compuesto de fórmula (XXVII) y un compuesto de fórmula (XXXVI) en donde PG3 es un grupo protector de tiol.

(XXXVI) Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2- se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXXVII), en donde L1 es un grupo lábil tal como halo (por ejemplo, cloro), tosilo, mesilo, etc., por reacción con un compuesto de fórmula (XXXVIII) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o hidruro de sodio y un disolvente tal como tetrahidrofurano o A/./V-d/metilformamida: (X Un compuesto de fórmula (I) en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -S- se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXXIX), por reacción con un compuesto de fórmula (XXXVIII) en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio y un disolvente tal como /,?/- /p7etilformamida: ( Un compuesto de fórmula (XXXIX), se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (II), por reacción con tiourea en un disolvente adecuado tal como etanol: Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2- se puede preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (XXXX), con un reactivo organometálico adecuado (tal como el éster activado de ácido borónico) R2B(OR)3 en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo), en presencia de un catalizador metálico adecuado (tal como paladio o cobre) utilizando un disolvente tal como 1,4-dioxano.

Un compuesto de fórmula (XXXX) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXXXI) con un compuesto de fórmula (V).

(XXXXI) (XXXX) Un compuesto de fórmula (XXXXII), en donde X1 es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR4SO2- o -NR4C(O)- se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) por reacción con compuestos de fórmula (XXXXIII) y fórmula (XXXXIV), en donde L1 y L2 son grupos lábiles tales como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc., en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio y un disolvente tal como tetrahidrofurano.

Un compuesto de fórmula (XXXXII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXXXV) por la reacción con un compuesto de fórmula (lll) o por la reacción de un compuesto de fórmula (XXXXVI) con un compuesto de fórmula (XXXVIII).

Un compuesto de fórmula (XXXXV) se puede preparar por interconversiones estándar de grupos funcionales bien conocidas en la bibliografía, a partir de un compuesto de fórmula (XXXXVII).

( Un compuesto de fórmula (XXXXVII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII), o un derivado adecuado del mismo, tal como una ?/-metoxi-?/-metil-amida, con reactivos organometálicos adecuados, tales como R6MgBr y R7MgBr, en un proceso de una etapa o de dos etapas.

Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -NR4C(O)-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR S(O)2-, o -NR4S(O)2CR6R7-, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XXXXVIII) en donde X1 es -C(O)-, -C(O)CR6R7-, -S(O)2-, o -S(O)2CR6R7- y L1 es un grupo lábil adecuado tal como cloro o un éster activado, con una amina de fórmula (XXXXIX), en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.

( Un compuesto de fórmula (I), en donde X es -NR4CHR6-, se puede preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (XXXXX) con una amina de fórmula (XXXXIX) en presencia de un agente reductor adecuado tal como NaCNBH3.

( Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes en el anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales sea antes de o inmediatamente después de los procesos arriba mencionados, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I) por reacciones estándar de sustitución aromática o por modificaciones convencionales de grupos funcionales. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilacíón de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de la reacción Friedel -Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de reacción Friedel-Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en que es necesaria o deseable protección y métodos adecuados para protección son conocidos por los expertos en la técnica. Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991). Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ferc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropil-amina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica química. Muchos de los compuestos intermedios definidos en esta memoria son nuevos, y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. Ensayos Biológicos Los ensayos siguientes pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la cinasa mTOR, como inhibidores de cinasas PI3, como inhibidores in vitro de la activación de trayectorias de señalización de las cinasas PI3 y como inhibidores in vitro de la proliferación de las células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468. (a) Ensayo de la Cinasa mTOR in Vitro El ensayo utilizó tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245 para determinar la aptitud de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por mTOR recombinante. Una truncación C-terminal de mTOR que abarca los residuos de aminoácidos 1362 a 2549 de mTOR (No. de Acceso a EMBL L34075) se expresaba de manera estable como una fusión marcada con FLAG en células HEK293 como ha sido descrito por Vilella-Bach y colaboradores, Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. La línea de células estable HEK293 de mTOR marcada con FLAG (1362-2549) se mantuvo rutinariamente a 37°C con 5% CO2 hasta una confluencia de 70-90% en medio de crecimiento de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, Reino Unido, No. de Catálogo 41966-029) que contenía 10% de suero de ternero fetal desactivado por calentamiento (FCS; Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, No. de Catálogo F0392), 1% de L-glutamina (Gibco, No. de Catálogo 25030-024) y 2 mg/ml de Geneticina (G418 sulfato; Invitrogen Limited, Reino Unido, No. de Catálogo 10131-027). A continuación de la expresión en la línea de células HEK293 de mamífero, la proteína expresada se purificó utilizando el marcador del epítope FLAG utilizando técnicas de purificación estándar. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones stock 10 mM en DMSO y se diluyeron en agua en caso requerido para dar una gama de concentraciones de ensayo finales. Partes alícuotas (2 µl) de cada dilución de los compuestos se pusieron en un pocilio de una placa blanca de poliestireno Greiner de 384 pocilios de pequeño volumen (LV) (Greiner Bio-ona). Una mezcla de 30 µl de la enzima mTOR recombinante purificada, sustrato peptídico biotinilado 1 µM (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-GIn-Val- Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd.), ATP (20 µM) y una solución tampón [que comprendía tampón Tris-HCl de pH 7.4 (50 mM), EGTA (0.1 mM), seroalbúmina bovina (0.5 mg/ml), DTT (1.25 mM) y cloruro de manganeso (10 mM)] se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Se crearon pocilios de control que producían una señal máxima correspondiente a la actividad máxima de la enzima utilizando DMSO al 5% en lugar del compuesto de test. Se crearon pocilios de control que producían una señal mínima correspondiente a la enzima totalmente inhibida por adición de EDTA (83 mM) en lugar del compuesto de test. Estas soluciones de ensayo se incubaron durante 2 horas a la temperatura ambiente. Cada reacción se paró por la adición de 10 µl de una mezcla de EDTA (50 mM), seroalbúmina bovina (BSA; 0.5 mg/ml) y tampón Tris-HCl de pH 7.4 (50 mM) que contenía el Anticuerpo Monoclonal 1A5 de la cinasa p70 S6 (T389) (Cell Signalling Technology, No. de Catálogo 9206B) y cuentas donantes de Streptavidina y aceptoras de proteína A Alpha-Screen (200 ng; Perkin Elmer, No. de Catálogo-6760002B y-6760137R, respectivamente) se añadieron y las placas de ensayo se dejaron durante aproximadamente 20 horas a la temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes procedentes de la excitación con luz láser a-680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard Envision. El péptido biotinilado fosforilado se forma in situ como resultado de la fosforilación mediada por mTOR. El péptido biotinilado fosforilado que está asociado con las cuentas donantes de Streptavidina AlphaScreen forma un complejo con el Anticuerpo Monoclonal 1A5 de la cinasa p70 S6 (T389) que está asociado con las cuentas aceptoras de Proteína A Alpha-Screen. Después de excitación con luz láser a-680 nm, el complejo cuentas donantes:cuentas aceptoras produce una señal que puede medirse. De acuerdo con ello, la presencia de la actividad de cinasa mTOR da como resultado una señal de ensayo. En presencia de un inhibidor de la cinasa mTOR, se reduce la intensidad de la señal. La inhibición de la enzima mTOR para un compuesto de prueba dado se expresó como valor Cl50. (b) Ensayo de Enzimas PI3K in Vitro El ensayo utilizó tecnología AlphaScreen (Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar la aptitud de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación por las enzimas PI3K recombinantes Tipo I del lípido PI(4.5)P2. Fragmentos de DNA que codificaban las subunidades catalítica y reguladora de PI3K humanas se aislaron de genotecas de cDNA utilizando técnicas estándar de biología molecular y clonación PCR. Los fragmentos de DNA seleccionados se utilizaron para generar vectores de expresión en baculovirus. En particular, DNA de longitud total de cada una de las isoformas p110 de PI3K humanas Tipo la p110a, p110ß y p110d (Núms. de Acceso a EMBL HSU79143, S67334, Y10055 para p110a, p110ß y p110d respectivamente) se subclonaron en un vector pDESTIO (Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, Reino Unido). El vector es una versión adaptada por Gataway de FastBad que contiene un marcador epítope-6-His. Una forma truncada de la isoforma p110? de PI3K humana Tipo Ib correspondiente a los residuos de aminoácidos 144-1102 (No. de Acceso a EMBL X8336A) y la subunidad reguladora p85a humana de longitud total (No. de Acceso a EMBL HSP13KIN) se subclonaron también en el vector pFastBad que contenía un marcador epítope-6-His. Los constructos p110 de Tipo la se co-expresaron con la subunidad reguladora p85a. A continuación de la expresión en el sistema de baculovirus utilizando técnicas estándar de expresión en baculovirus, las proteínas expresadas se purificaron utilizando el marcador del epítope His utilizando técnicas de purificación estándar. El DNA correspondiente a los aminoácidos 263 a 380 del receptor general humano para el dominio PH de fosfoinosítidos (Grp1) se aisló de una genoteca de cDNA utilizando técnicas estándar de biología molecular y clonación PCR. El fragmento de DNA resultante se subclonó en un vector de expresión de E. coli pGEX 4T1, que contenía un marcador del epítope GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, Reino Unido) como ha sido descrito por Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry. 2003, 313: 234-245). El dominio PH de Grp1 marcado con GST se expresó y se purificó utilizando técnicas estándar. Se prepararon compuestos de prueba como soluciones stock mM en DMSO y se diluyeron en agua en caso requerido para dar una gama de concentraciones de ensayo finales. Se pusieron partes alícuotas (2 µl) de cada dilución de los compuestos en un pocilio de una placa blanca Greiner de poliestireno de 384 pocilios de volumen pequeño (LV) (Greiner Bio-ona, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, Reino Unido, No. de Catálogo 784075). Una mezcla de cada enzima PI3K recombinante purificada seleccionada (15 ng), sustrato Dic8-PI(4.5)P2 (40 µM; Cell Signáis Inc., Kinnear Road, Columbus, EE.UU., Catálogo No. 901), adenosina-trifosfato (ATP; 4 µM) y una solución tampón [que comprendía tampón tris-HCl de pH 7,6 (40 mM, 10 µl), 1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio] (CHAPS; 0.04%), ditiotreitol (DTT; 2 mM) y cloruro de magnesio (10 mM) se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se crearon pocilios de control que producían una señal mínima correspondiente a la actividad máxima de la enzima utilizando DMSO al 5% en lugar del compuesto de ensayo. Se crearon pocilios que control que producían una señal máxima correspondiente a la enzima totalmente inhibida por adición de wortmannina (6 µM; Calbiochem/Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, Reino Unido, Catálogo No. -681675) en lugar del compuesto de test. Estas soluciones de ensayo se agitaron también durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Cada reacción se paró por la adición de 10 µl de una mezcla de EDTA (100 mM), seroalbúmina bovina (BSA, 0.045%) y tampón Tris-HCl de pH 7,6 (40 mM). Se añadieron Dic8-PI(3.4.5)P3 biotinilada (50 nM; Cell Signáis Inc., Catálogo No. 107), proteína recombinante purificada GST-Grp1 PH (2.5 nM) y cuentas donantes y aceptoras AlphaScreen Anti-GST (100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, Reino Unido, Catálogo No.-6760603M) y las placas de ensayo se dejaron durante aproximadamente 5 a 20 horas a la temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes procedentes de la excitación con luz láser a-680 nm se leyeron utilizando un instrumento Packard AlphaQuest. Como resultado de la fosforilación de PI(4.5)P2 mediada por PI3K se forma PI(3.4.5)P3 in situ. La proteína del dominio GST-Grp1 PH que está asociada con las cuentas donantes AlphaScreen Anti-GST forma un complejo con la PI(3.4.5)P3 biotinilada, que se asocia con las cuentas aceptoras Streptavidina AlphaScreen. La PI(3.4.5)P3 producida enzimáticamente compite con PI(3.4.5)P3 biotinilada para fijación a la proteína del dominio PH. Después de excitación con luz láser a-680 nm, el complejo cuenta donante/cuenta aceptora produce una señal que puede medirse. De acuerdo con ello, la actividad enzimática de PI3K para formar PI(3.4.5)P3 y la competición con PI(3.4.5)P3 biotinilada da como resultado una señal reducida. En presencia de un inhibidor de las enzimas PI3K, se recupera la intensidad de la señal. La inhibición de las enzimas PI3K para un compuesto de prueba dado se expresó como un valor Cl50. (c) Ensayo de phospho-Ser473 Akt in Vitro Este ensayo determina la aptitud de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de la Serina 473 en Akt tal como se evalúa utilizando la tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placa que puede utilizarse para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por escaneo con láser. Una línea de células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, Reino Unido, Catálogo No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente a 37°C con 5% de CO2 hasta una confluencia de 70-90% en DMEM que contenía 10% de FCS desactivado por calentamiento y 1% de L-glutamina.

Para el ensayo, se desprendieron las células del matraz de cultivo utilizando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, EE.UU.; Catálogo No. AT104) utilizando métodos estándar de cultivo de tejidos, y se resuspendieron en medio para dar 1.7 x 105 células por ml. Se sembraron partes alícuotas (90 µl) en cada uno de los-60 pocilios internos de una placa negra Packard de 96 pocilios (Perkin Elmer, Boston, MA, EE.UU.; Catálogo No. -6005182) para dar una densidad de ~15000 células por pocilio. Se pusieron partes alícuotas (90 µl) de medio de cultivo en los pocilios exteriores para prevenir los efectos de borde. Las células se incubaron durante una noche a 37°C con 5% de CO2 para dejar que se adhirieran las mismas. El día 2, las células se trataron con los compuestos de prueba y se incubaron durante 2 horas a 37°C con 5% de CO2. Se prepararon los compuestos de prueba como soluciones stock 10 mM en DMSO y se diluyeron serialmente en caso requerido con medio de crecimiento para dar una gama de concentraciones que eran 10 veces mayores que las concentraciones finales de prueba requeridas. Se pusieron partes alícuotas (10 µl) de cada dilución del compuesto en un pocilio (por triplicado) para dar las concentraciones finales requeridas. Como control de la respuesta mínima, cada placa contenía pocilios que tenían una concentración final de 100 µM LI294002 (Calbiochem, Beeston, Reino Unido, Catálogo No. 440202). Como control de la respuesta máxima, los pocilios contenían 1% de DMSO en lugar del compuesto de prueba. Después de la incubación, los contenidos de las placas se fijaron por tratamiento con una solución acuosa de formaldehído al 1.6% (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, Catálogo No. F1635) a la temperatura ambiente durante 1 hora. Todos los pasos subsiguientes de aspiración y lavado se llevaron a cabo utilizando un lavador de placas Tecan de 96 pocilios (velocidad de aspiración 10 mm/s). Se retiró la solución de fijación y los contenidos de las placas se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato (PBS; 50 µl; Gibco, Catálogo No. 10010015). Los contenidos de las placas se trataron durante 10 minutos a la temperatura ambiente con una parte alícuota (50 µl) de un tapón de permeabilización de células constituido por una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.5%. Se retiró el tampón de 'permeabilización1 y se bloquearon los sitios de fijación inespecífica por tratamiento durante 1 hora a la temperatura ambiente de una parte alícuota (50 µl) de un tampón de bloqueo constituido por leche seca desnatada al 5% ['Marvel' (marca comercial registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. Se retiró el tampón 'de bloqueo' y se incubaron las células durante 1 hora a la temperatura ambiente con solución de anticuerpo de conejo anti-phospho-Akt (Ser473) (50 µl por pocilio; Cell Signalling, Hitchin, Herts, Reino Unido, Catálogo No. 9277) que se había diluido en relación 1:500 en tampón 'de bloqueo'. Las células se lavaron 3 veces en una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%.

Subsiguientemente, se incubaron las células durante 1 hora a la temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcada con Alexafluor488 (50 µl por pocilio; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, Reino Unido, Catálogo No. A11008) que se había diluido en relación 1:500 en tampón 'de bloqueo". Las células se lavaron 3 veces con una mezcla de PBS y Tween-20 al 0.05%. Se añadió a cada pocilio una parte alícuota de PBS (50 µl), se sellaron las placas con selladores de placas negros, y se detectó y analizó la señal de fluorescencia. Los datos de respuesta de fluorescencia a la dosis obtenidos con cada compuesto se analizaron y se expresó el grado de inhibición de Serina 473 en Akt como un valor Cl50. (d) Ensayo in Vitro de Proliferación del Adenocarcinoma de Mama Humano MDA-MB-468 Este ensayo determina la aptitud de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación celular tal como se evalúa utilizando tecnología Cellomics Arrayscan. Una línea de células de adenocarcinoma de mama humano (MDA-MB-468) (LGC Promochem, Catálogo No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente como se describe en el Ensayo Biológico (b) en esta memoria. Para el ensayo de proliferación, se desprendieron las células del matraz de cultivo utilizando Accutase y se sembraron en los-60 pocilios interiores de una placa Packard negra de 96 pocilios a una densidad de 8000 células por pocilio en 100 µl de medio de crecimiento completo. Los pocilios exteriores contenían 100 µl de PBS estéril. Se incubaron las células durante una noche a 37°C con 5% de CO2 para dejar que se adhirieran las mismas. El día 2, se trataron las células con los compuestos de prueba y se incubaron durante 48 horas a 37°C con 5% de CO2. Se prepararon los compuestos de prueba como soluciones stock 10 mM en DMSO y se diluyeron serialmente en caso requerido con medio de crecimiento para dar una gama de concentraciones de test. Se pusieron partes alícuotas (50 µl) de cada dilución del compuesto en un pocilio y se incubaron las células durante 2 días a 37°C con 5% de CO2. Cada placa contenía pocilios de control sin compuesto de test. El día 4, se añadió el reactivo de marcación BrdU (Sigma, Catálogo No. B9285) a una dilución final de 1:1000, y se incubaron las células durante 2 horas a 37°C. Se retiró el medio y las células de cada pocilio se fijaron por tratamiento con 100 µl de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (90% etanol, 5% ácido acético glacial y 5% agua) durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Las células de cada pocilio se lavaron dos veces con PBS (100 µl). Se añadió a cada pocilio ácido clorhídrico acuoso (2M, 100 µl). Después de 20 minutos a la temperatura ambiente, se lavaron dos veces las células con PBS. Se añadió a cada pocilio peróxido de hidrógeno (3%, 50 µl; Sigma, Catálogo No. H1009). Después de 10 minutos a la temperatura ambiente, se lavaron de nuevo los pocilios con PBS.

Se detectó la incorporación de BrdU por incubación durante 1 hora a la temperatura ambiente con anticuerpo de ratón anti-brdU (50 µl; Caltag, Burlingame, CA, EE.UU.; Catálogo No. MD5200) que se diluyó en relación 1:40 en PBS que contenía 1% de BSA y 0.05% de Tween-20. El anticuerpo no fijado se eliminó con dos lavados de PBS. Para visualización del BrdU incorporado, se trataron las células durante 1 hora a la temperatura ambiente con PBS (50 µl) y tampón Tween-20 al 0.05% que contenía una dilución 1:1000 de IgG anti-ratón de cabra marcada con Alexafluor 488. Para visualización del núcleo celular, se añadió una dilución 1:1000 de tinte Hoechst (Molecular Probes, Catálogo No. H3570). Cada placa se lavó a su vez con PBS. Subsiguientemente, se añadió a cada pocilio PBS (100 µl) y se analizaron las placas utilizando un barrido en red Cellomics para evaluar el número total de células y el número de células BrdU-positivas. Se analizaron los datos de respuesta de fluorescencia a la dosis obtenidos con cada compuesto y se expresó el grado de inhibición del crecimiento de las células MDA-MB-468 como un valor Cl50. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio de estructura como sería de esperar, se cree en general que la actividad poseída por los compuestos de fórmula (I) puede demostrarse a las concentraciones o dosis siguientes en uno o más de los prueba (a) a (d) anteriores:- Prueba (a):- Cl50 frente a la cinasa mTOR a menos de 10 µM, en particular 0.001-0.5 µM para muchos compuestos; para el Ejemplo-65, se midió el valor Cl50 en tres ocasiones, siendo los valores 3.9, 4.1 y 8.2 µM, dando como resultado un valor medio de 5.4 µM. Prueba (b):- CI5o frente a PI3K humana p110? Tipo Ib a menos de 10 µM, en particular 0.001-0.5 µM para muchos compuestos; y CI5o frente a PI3K humana p110a Tipo la a menos de 10 µM, en particular 0.001- 0.5 µM para muchos compuestos; para el Ejemplo-65, se midió el valor Cl50 en tres ocasiones, siendo los valores 1.9, 13.0 y 5.7 µM, dando como resultado un valor medio de-6,8 µM. Prueba (c):- Cl50 frente a Serina 473 en Akt a menos de 10 µM, en particular 0.1-20 µM para muchos compuestos); para el Ejemplo 44 se midió el valor Cl50 en cinco ocasiones, siendo los valores 12.5, 5,6, 9.7, 10.3 y-6.1 µM, dando como resultado un valor medio de 8,84 µM. Prueba (d):- Cl50 a menos de 20 µM. Los compuestos de la presente invención son ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica. En particular, los compuestos de la presente invención modulan (particularmente, inhiben) la cinasa mTOR y/o las enzimas fosfatidil-inosítol-3-cinasa (PI3K), tales como las enzimas enzimas PI3K de Clase la (v.g. PI3Kalfa, PI3Kbeta y PI3Kdelta) y la enzima PI3K de Clase Ib (PI3Kgamma). Más particularmente, los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) la cinasa mTOR. Más particularmente, los compuestos de la presente invención modulan (en particular, inhiben) una o más enzimas PI3K. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de fórmula (I) pueden demostrarse utilizando los procedimientos de prueba expuestos en esta memoria y en la sección experimental. De acuerdo con ello, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/-enfermedades en animales humanos y no humanos que están mediadas por la cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K, y en particular por la cinasa mTOR. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o granulos, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución estéril acuosa o aceitosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, o como supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 1 mg a 1 g de agente activo (más convenientemente desde 1 a 250 mg, por ejemplo desde 1 a 100 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad del estado de enfermedad, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. En la utilización de un compuesto de fórmula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal manera que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, administrada en caso necesario en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo de por ejemplo, 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Por regla general, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 10 mg a 0.5 g de un compuesto de esta invención. Como se indica en esta memoria, se conoce que la cinasa mTOR y las enzimas PI3K desempeñan papeles en la tumorigénesis así como en numerosas otras enfermedades. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) poseen actividad antitumoral potente, que se cree es obtenida por la inhibición de la cinasa mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención son valiosos como agentes antitumorales.

Particularmente, los compuestos de la presente invención son valiosos como agentes anti-proliferativos, apoptóticos y/o antiinvasivos en la contención y/o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos y/o líquidos. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K tales como las enzimas PI3K de Clase la y la enzima PI3K de Clase Ib. Adicionalmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que están mediados exclusivamente o en parte por mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K tales como las enzimas PI3K de Clase la y la enzima PI3K de Clase Ib. Los compuestos pueden utilizarse por tanto para producir un efecto inhibidor de la enzima mTOR en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento. Ciertos compuestos pueden utilizarse para producir un efecto inhibidor de las enzimas PI3K en un animal de sangre caliente que necesita el tratamiento. Como se indica en esta memoria, los inhibidores de la cinasa mTOR y/o una o más de las enzimas PI3K, deberían ser terapéuticamente valiosos para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cánceres y en particular tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y enfermedades malignas linfoides, y en particular para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (con inclusión de cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón broncoalveolar) y de próstata, así como cáncer de las vías biliares, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, del tejido gastrointestinal, de esófago, de ovarios, de páncreas, de piel, de testículos, de tiroides, de útero, de cuello uterino y de vulva, y de leucemias [con inclusión de la leucemia linfocítica aguda (ALL) y leucemia mielógena crónica (CML)], mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso como medicamento en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre, como agente anti-invasivo en la contención y/o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto apoptótico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre como agente antiinvasivo en la contención y/o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita el tratamiento, que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , como se define en esta memoria. De acuerdo con la característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-invasivo por la contención y/o el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa tal como el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria, para uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas de Clase la y/o la enzima PI3K de Clase Ib) que están implicadas en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y aptitud migratoria de las células tumorales. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas PI3K de la Clase la y/o la enzima PI3K de la Clase Ib) que están implicadas en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y aptitud migratoria de las células tumorales. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de la cinasa mTOR y/o una o más enzimas PI3K (tales como las enzimas PI3K de la Clase la y/o la enzima PI3K de la Clase Ib) que están implicadas en los pasos de transducción de señales que conducen a la proliferación, supervivencia, invasividad y aptitud migratoria de las células tumorales, que comprende administrar a el animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en la puesta a disposición de un efecto inhibidor de la cinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de una enzima PI3K de Clase la o de la enzima PI3K de Clase Ib). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en la puesta a disposición de un efecto inhibidor de la cinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de una enzima PI3K de Clase la o de la enzima PI3K de Clase Ib). De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona también un método para proporcionar un efecto inhibidor de la cinasa mTOR y/o un efecto inhibidor de una enzima PI3K (tal como un efecto inhibidor de una enzima PI3K de Clase la o de la enzima PI3K de Clase Ib) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunológicas o enfermedades cardiovasculares.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y enfermedades malignas linfoides. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, pulmonar (con inclusión de cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y de próstata. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria para uso en el tratamiento de cáncer de las vías biliares, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, de tejido gastrointestinal, de esófago, de ovarios, de páncreas, de piel, de testículos, de tiroides, de útero de cuello uterino y de vulva, y de leucemias (con inclusión de ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunológicas o enfermedades cardiovasculares. De acuerdo con una característica adicional de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y de las leucemias y enfermedades malignas linfoides. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, pu lmonar (con inclusión de cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y de próstata . De acuerdo con una característica adicional de la invención , se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer de las vías biliares, de huesos, de vej iga , de cabeza y cuello, de riñon , de h ígado, de tejido gastrointestinal, de esófago, de ovarios, de páncreas, de piel , de testículos, de tiroides, de útero, de cuello uterino y de vulva, así como de las leucemias (con inclusión de ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunológicas o enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratamiento de tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y de las leucemias y enfermedades malignas linfoides en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón (con inclusión de cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y de próstata en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratamiento del cáncer de las vías biliares, de huesos, de vejiga, de cabeza y cuello, de riñon, de hígado, del tejido gastrointestinal, de esófago, de ovarios, de páncreas, de piel, de testículos, de tiroides, de útero, de cuello uterino y de vulva, y de leucemias (con inclusión de ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas en un animal de sangre caliente tal como el hombre que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en esta memoria. Como se indica en esta memoria, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I) pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman en el cuerpo humano o animal después de administración de un compuesto de fórmula (I). La invención se refiere adicionalmente a terapias de combinación en las cuales un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) se administra simultánea o sucesivamente o como una preparación combinada con otro tratamiento de uso en el control de una enfermedad oncológica. En particular, el tratamiento definido en esta memoria puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Agentes adecuados para utilización en combinación incluyen:- (i) agentes antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina-arabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como paclitaxel y taxotere); e inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo epipodofílotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecán y camptotecinas); (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifén, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores decrecientes de los receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelín, leuprorrelín y buselerín), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la reductasa 5a tales como finasterida); (iii) agentes anti-invasivos (por ejemplo inhibidores de la familia de cinasas c-Src, como 4-(6-cloro-2.3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y ?/-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazín-1-il]-2-metilpirimidín-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47,-6658-6661), e inhibidores de las metaloproteasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa); (iv) inhibidores de la función de los factores de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factores de crecimiento y anticuerpos de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); tales inhibidores incluyen también, por ejemplo, inhibidores de tirosina-cinasa (por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo inhibidores de la tirosina-cinasa de la familia EGFR tales como /-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), /-(3-etinilfenil)-6.7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y-6-acrilamido- /-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033) e inhibidores de la tirosina-cinasa erbB2 tales como lapatinib), inhibidores de la familia de factores de crecimiento de los hepatocitos, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas tales como imatinib, inhibidores de las serina/treonina-cinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil-transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores de la señalización celular por las cinasas MEK y/o Akt; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) y los inhibidores de la tirosina-cinasa del receptor VEGF tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpíperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidín-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD 2171; Ejemplo 240 en WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina avß3 y angiostatina)]; (vi) agentes de deterioro vascular tales como la combretastatina A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido (por ejemplo las que están dirigidas a las dianas arriba enumeradas, tales como ISIS 2503, un agente antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia génica, que incluyen métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de enzimas profármaco dirigida por genes) tales como los que utilizan citosina-desaminasa, timidina-cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para aumentar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a multi-fármacos; y (ix) enfoques inmunoterapéuticos, con inclusión de métodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la anergia de las células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas por citoquinas, métodos que utilizan líneas de células tumorales transfectados por citoquinas y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. La invención se explicará a continuación con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes. A no ser que se indique otra cosa, los materiales de inicio estaban disponibles comercialmente. Todos los disolventes y reactivos comerciales eran de calidad para laboratorio y se utilizaron tal como se recibieron. En los ejemplos, los espectros 1H NMR se registraron en un instrumento Bruker DPX 300 (300 MHz), Bruker DRX 400 (400 MHz) o un instrumento Bruker DRX 500 (500 MHz). Los picos centrales de cloroformo-d (dH 7.27 ppm), dimetilsulfóxido-d6 (dH 2.50 ppm), o acetona-d6 (dH 2.05 ppm) se utilizaron como referencias internas. Se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, amplío. La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando gel de sílice (0.04-0.063 mm, Merck). En general, se utilizó una columna Kromasil KR-100-5-C18 de fase inversa (250 x 20 mm, Akzo Nobel) para la HPLC preparativa, con mezclas de acetonitrilo y agua [que contenían 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA)] utilizadas como el eluyente a un caudal de 10 ml/min. Los métodos siguientes se utilizaron para el análisis por cromatografía líquida (LC)/espectrometría de masas (MS):-HPLC: Agilent 1100 o Waters Alliance HT (2790 & 2795) Espectrómetro de masas: Waters ZQ ESCi Columna de CLAR La columna CLAR estándar utilizada es la Phemonenex Gemini C18 de 5 µm, 50 x 2 mm. Métodos de CLAR Ácidos Las fases móviles usadas son: Fase móvil A: agua Fase móvil B: acetonitrilo Fase móvil C: ácido fórmico al 1% en agua:MeCN 50:50 (v/v) Cada método va seguido por una equilibración rápida utilizando un caudal de 5 ml durante 0.45 min. Están disponibles cuatro métodos genéricos de CLAR: Método Ácido con Monitor de 5 Minutos Método ácido temprano para compuestos de elución temprana Método ácido medio para compuestos de elución intermedia Método ácido tardío para compuestos de elución tardía Métodos de CLAR básicos En algunos casos, los métodos estándar ácidos pueden ser inadecuados para la ionización de los compuestos o la separación cromatográfica requerida. En tales casos, se dispone de cuatro métodos CLAR básicos comparables. Las fases móviles usadas son: Fase móvil A: agua Fase móvil B: acetonitrilo Fase móvil D: amoníaco 880 al 0.1% en acetonitrilo Cada método va seguido por una equilibración rápida utilizando un candal de 5 ml durante 0.45 min.

Método Básico con Monitor de Minuto Método básico temprano para compuestos de elución temprana Método básico medio para compuestos de elución intermedia Método básico tardío para compuestos de elución tardía Se utilizó el método siguiente para análisis por cromatografía líquida (LC)/espectrometría de masas (MS):-Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters 'Symmetry' 2.1 x 30 mm; Análisis espectral de masas utilizando ionización química (APCI); caudal: 0.7 ml/min; Longitud de Onda de Absorción: 254 nm; Disolvente A: agua + 0.1% TFA; Disolvente B: acetonitrilo + 0.1% TFA; Gradiente de Disolvente: 15-95% Disolvente B durante 2.7 minutos, seguido por 95% de Disolvente B durante 0.3 minutos. Se utilizaron los métodos siguientes para el análisis LC:- Método A:- Instrumento: Agilent 1100; Columna: sílice Kromasil C18 de fase inversa, 100 x 3 mm, tamaño de partícula 5 µm; Disolvente A: 0.1% TFA/agua, Disolvente B: 0.08% TFA/acetonitrilo; Caudal: 1 ml/min; Gradiente de Disolvente: 10- 100% Disolvente B durante 20 minutos seguido por 100% Disolvente B durante 1 minuto; Longitudes de Onda de Absorción: 220, 254 y 280 nm. En general, se anotó el tiempo de retención del producto. Método B Instrumento: Agilent 1100; Columna: Waters, sílice de fase inversa 'Xterra' C8, 100 x 3 mm, tamaño de partícula 5 µm; Disolvente A: amoníaco 0.015 M en agua, Disolvente B: acetonitrilo; Caudal: 1 ml/min, Gradiente de Disolvente: 10-100% Disolvente B durante 20 minutos seguido por 100% Disolvente B durante 1 minuto; Longitud de Onda de Absorción: 220, 254 y 280 nm. En general, se anotó el tiempo de retención del producto. Se utilizan las abreviaturas siguientes en esta memoria o en los ejemplos ilustrativos siguientes:- CLAR Cromatografía Líquida de Alta Resolución HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-?/,?/, /',?/'- tetrametiluronio; HATU hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'- tetrametiluronio; HOBT 1-hidroxibenzotriazol; HOAT 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; DIEA ?/,?/-diisopropiletilamina; NMP ?/-metilpirrolidin-2-ona; DMSO dímetilsulfóxido; DMF ?/,?/-d/metilformam¡da; DMA ?/,?/-d/metilacetamida; THF tetrahídrofurano; DME 1.2-dimetoxietano; DCCI diciclohexilcarbodiimida; MeOH metanol; MeCN acetonitrilo; DCM diclorometano; DIPEA ?/,?/-diisopropiletilamina. Los nombres químicos se generaron mediante software que utilizaba la herramienta Lexichem Toolkit (v.1.40) de OpenEye Scientific Software (www.eyesopen.com) para generar los nombres de acuerdo con la IUPAC. Ejemplo 1 : 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina Se añadieron 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (151 mg, 0.5 mmol), ácido tiofeno-3-borónico (141 mg, 1.1 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) (248 mg, 1.3 mmol), palad¡o-refrac/í;/s-tr¡fen¡lfosf¡na (47 mg, 0.04 mmol) con adición de 1,4-dioxano (5 ml) a un recipiente microondas. Se desgasificó el sistema con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó en un reactor microondas a 130°C durante 45 minutos. Los productos resultantes se solubilizaron con NMP y se purificaron por cromatografía SCX, eluyendo los compuestos deseados con metanol amoniacal 7 N. El producto se purificó ulteriormente utilizando CLAR preparativa de fase inversa (véanse los detalles de purificación después de la tabla) para proporcionar el compuesto del título (4.3 mg). Espectro LCEM: MH+ 340.5, Tiempo de Retención 1.86, Método: ver los detalles después de la tabla siguiente. Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.20 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H) El material de inicio 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina se preparó como sigue: 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina Se calentó 2-metilsulfanil-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol (15 g,-63.97 mmol) a reflujo en oxicloruro de fósforo (100 ml) durante aproximadamente una hora. Se evaporó el oxicloruro de fósforo y el residuo se neutralizó con solución de hidróxido de sodio y se extrajo en acetato de etilo. La mezcla resultante se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar la 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(metilsulfonilmetil)pirimidina bruta. Se disolvió luego ésta en DCM, se añadió morfolina (319 mmol, 28 ml) y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, el precipitado resultante se recogió como un sólido blanco. La concentración del filtrado proporcionó más 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina sólida (en total 13.7 g). Espectro LCEM: MH+ 304.50, Tiempo de Retención 1.49, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.45 (s, 3H), 3.49 - 3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm. 2-metilsulfanil-6-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol Se suspendió-6-(clorometil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (19.07 g, 100 mmol) en acetonitrilo (400 ml). Se añadió a esta suspensión en agitación sal de sodio de ácido metanosulfínico (12.255 g, 120 mmol) y DMF (100 ml). La mezcla de reacción se calentó luego a 100°C para dar una suspensión oscura y se monitorizó por LCEM. Una vez completada la reacción, se eliminaron los disolventes y el producto resultante se añadió a MeOH:DCM 1:1 (200 ml) y se acidificó con ácido acético (10 ml). Se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua (200 ml) y MeOH (100 ml) y se secó a vacío durante una noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (16.45 g). Espectro LCEM: MH+ 235.2, Tiempo de Retención 0.5, Método: básico temprano Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm. 6-(Clorometil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol Se disolvieron sulfato de S-metil-2-tiopseudourea (20 g, 71,85 mmol), 4-cloroacetoacetato de etilo (10.755 ml, 79.04 mmol) y carbonato de sodio (13.925 g, 107.78 mmol) en agua (100 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se monitorizó por TLC, y una vez finalizada, se recogió el precipitado de reacción y se neutralizó el sobrenadante con ácido clorhídrico-6 N para proporcionar más precipitado de reacción, que se recogió también. El precipitado acumulado se lavó luego con agua (x3) y se obtuvo un sólido blanquecino. Se secó éste a vacío a-60°C durante 48 horas para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido/blanco (43.2 g). Espectro de masas: M+ 190 Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm Los compuestos que se muestran en la Tabla 1 se prepararon de una manera análoga a 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pírimidina (Ejemplo 1), excepto donde se indique.

Tabla 1 Ejemplo 2: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.24 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.54 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 -7,82 (m, 3H) Ejemplo 4: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.25 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 11.24 (s, 1H) Ejemplo 5: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.20 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 9.11 (d, 1H) Ejemplo-6: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.25 (s, 3H), 3.76 (s, 8H), 3.91 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H) Ejemplo 7:1 H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.22 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.22 (td, 1H), 8.31 (s, 1H) Ejemplo 9: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.93 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.38 (d, 2H) Ejemplo 10: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.19 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.01 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 9.38 (s, 2H) 1 Ejemplo 11: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.26 (s, 3H), 3.78 (s, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.96 (m, 2H) Detalles de Purificación/Análisis para los ejemplos 1 a 12: Ejemplo 13: 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina Una suspensión de 4-(bencensulfonilmetil)-2-metilsulfanil-6-morfolin-4-il-pirimidina (183 mg), ácido 3-tiofenoborónico (129.5 mg), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) (248 mg) y tetraquis(trifenílfosfina)paladio(0) (47 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno seco. Esta suspensión se calentó en un reactor microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Suecia) a 130°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó luego con metanoLDCM 1:9 y esta mezcla se purificó por cromatografía en una columna 'Isolute SCX-2' (10 g); International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, Reino Unido) lavando inicíalmente la columna con un gradiente de 10 a 100% de metanol en DCM, seguido por elución del producto bruto con una mezcla de amoníaco metanólico (7M):DCM, 1:3. La solución de amoníaco metanólico se evaporó y los residuos se purificaron ulteriormente por CLAR utilizando una columna preparativa de fase inversa Phenomenex 'Gemini' (sílice de 5 micrómetros, 21.2 mm de diámetro, 100 mm de longitud) utilizando mezclas decrecientemente polares de agua y acetonitrilo (que contenían 2% de ácido fórmico) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (87.3 mg). Espectro LCEM: MH+ 402.73, Tiempo de Retención 1.96, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.56 - 3.74 (m, 8H), 4.68 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.54 - 7.69 (m, 2H), 7.75 (tt, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H) El material de inicio 4-(bencensulfonilmetil)-2-metilsulfanil-6-morfolina-4-il-pirimidina se preparó como sigue: 4-( bencensulf onil meti l)-2-metilsulf an i l-6-morf oli n-4-il-pirimidina Se calentaron a reflujo-6-(bencenosulfonil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (15.99 g) y oxicloruro de fósforo (87.4 ml) durante 4 horas. Se eliminó el oxicloruro de fósforo por evaporación y el residuo se ajustó a pH 7 con solución acuosa de hidróxido de sodio. El producto bruto se extrajo en acetato de etilo, se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar la 4-(bencensulfonilmetil)-6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina bruta. Se disolvió ésta en DCM (100 ml) y se añadió morfolina (23,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente por evaporación, se disolvió el residuo en DCM y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0% a 20% metanol en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11.26 g). Espectro LCEM: MH+ 366, Tiempo de Retención 1.97, Método: Monitor básico Espectro RMN: (DMSOd6 2.14 (3H, s), 3.51 - 3.53 (4H, m), 3.64 -3.66 (4H, m), 3.67 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m); 6-(bencensulfonilmetil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol Se suspendió en acetonitrilo (400 ml)-6-(clorometil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ol (19.07 g, del Ejemplo 1). Se añadió a esta suspensión ácido bencenosulfínico, sal de sodio (19.7 g) y DMF (100 ml). La mezcla se calentó a 100°C para dar una suspensión oscura. Se eliminó el disolvente a vacío hasta que estuvo prácticamente seco y se añadió una mezcla 1:1 de metano DCM (200 ml). Se añadió luego ácido acético (10 ml) y el precipitado resultante se recogió y se lavó con agua (200 ml) y metanol (100 ml). Este material se secó durante una noche a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (19.55 g). Espectro LCEM: MH+ 297, Tiempo de Retención 0.72, Método: Monitor básico Espectro RMN: (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (tt, 1H), 7.81 (dd, 2H), 12.31 - 13.08 (m, 1H); Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon de una manera análoga a 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina (Ejemplo 13) utilizando el ácido borónico apropiado.

Tabla 2: Ejemplo 15: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.43 - 3.74 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.50 - 7.87 (m,-6H), 7.93 (s, 1H) Ejemplo 16: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3,61 - 3.78 (m, 8H), 4.77 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 2H), 7.56 - 7.75 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H) Ejemplo 20: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.13 (s, 2H), 3.45 -3.71 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.70 - 7.83 (m, 5H), 1xOH no observado Ejemplo 21: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.12 - 3.43 (m, 8H), 3.56 - 3.78 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 6.59 - 6.61 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.46 - 7.89 (m, 5H) Ejemplo 22: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.58 - 3.77 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.89 (m, 4H) Ejemplo 26: 4-Morfolin-4-il-6-(fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina Se añadió fraccionadamente etóxido de sodio (49 mg, 0.72 mmol) fraccionadamente a una solución agitada de tiofenol (79.4 mg, 0.72 mmol) en acetonitrilo (2.5 ml) a la temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadir gota a gota 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (174 mg, 0.60 mmoles) como una solución en acetonitrilo (2.5 ml). Se continuó agitando durante una noche a la temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno, después de lo cual la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas reunidas se secaron luego sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un producto bruto.

El producto se purificó por cromatografía CLAR preparativa básica (elución en gradiente 35-55% MeCN en agua) y el producto deseado se obtuvo como una goma clara (94 mg, 43%). Espectro LCEM: MH+ 365.5, Tiempo de Retención 2.15, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) 3,67 (d, 8H), 4.22 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.91 (td, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.70 (d, 1H) El material de inicio 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina se preparó como sigue: 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina Se disolvió-6-(clorometil)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ol (14.07 g,-63.46 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó luego el oxicloruro de fósforo, y se destiló azeotrópicamente con tolueno (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se ajustó a pH 10 con hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se extrajo luego con acetato de etilo (2 x 200 ml), se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación proporcionó un sólido beige, 4-cloro-6-(clorometil)-2-piridin-2-il-pirimidina (3.563 g). Se disolvieron 4-cloro-6-(clorometil)-2-piridin-2-il-pirimidina (3.563 g, 14,84 mmol), morfolina (1.295 g, 14,84 mmol) y DIPEA (5.745 g, 44.52 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió luego resina PS-isocianato (5 g) y se continuó agitando durante 3 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF seguido por metanol. Las fases orgánicas reunidas se evaporaron sobre sílice y el producto se purificó por cromatografía súbita. Las fracciones puras se evaporaron para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino (2.7 g). Espectro LCEM: MH+ 291.51, Tiempo de Retención 1.69, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1HRMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.75 (s, 8H), 4.68 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.92 (dt, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) ppm. 6-(Clorometil)-2-piridin-2-il-pirimidin-4-ol Se añadieron etóxido de sodio (3,6 mmol, 245 mg) y 4-cloroacetoacetato de metilo (3.3 mmol, 498 mg) a una solución de 2-piridilamidina (3 mmol, 364 mg) en etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de tres horas, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se acidificó con ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto deseado como un sólido beige pálido (445 mg). Espectro LCEM: MH+ 222.48, Tiempo de Retención 0.76, Método: Monitor básico Espectro RMN: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 4.36 (d, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 8.04 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.17 - 12.28 (m, 1H) ppm. Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon de una manera análoga a 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina (Ejemplo 26) por reacción del material de inicio apropiado con 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina. Tabla 3: Ejemplo 31: H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 1.32 (s, 9H), 3.65 (s, 8H), 3.72 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H) Ejemplo 39: H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 2.75 - 2,84 (m, 4H), 3.65 (s, 8H), 3.69 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 5H), 7.42 (ddd, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.24 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H) Ejemplo 44: 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-pirid¡n-2-il-pirimidina Se añadió una solución de Oxona® (110 mg, 0.18 mmol) en agua (2.5 ml) a una solución agitada de 4-morfolin-4-il-6-(fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirimidina (Ejemplo 26) (46.5 mg, 0.13 mmol) en etanol (2.5 ml) a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 3 horas a dicha temperatura. Se añadió luego agua (5 ml) y las fases orgánicas se extrajeron con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía CLAR preparativa básica (elución en gradiente 25-45% MeCN en agua) para dar el producto deseado, que se obtuvo como un sólido blanquecino (28.4 mg, 55%). Espectro LCEM: MH+ 397.53, Tiempo de Retención 1.70, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3,65 - 3.70 (m, 8H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 4H), 8.66 (ddd, 1H) Los compuestos que se muestran en la Tabla 4 se prepararon de una manera análoga a 4-(bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Ejemplo 44) utilizando el material de inicio apropiado de la Tabla 3. Donde no se muestra u n material de inicio en la Tabla 3, se preparó el mismo de u na manera análoga al Ejemplo 26 por reemplazamiento de tiofenol con la sustancia reaccionante apropiada. Tabla 4: Ejemplo 45: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 3.74 (s, 8H), 4.53 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.95 (td.1H), 8.35 (d, 1H), 8.73 (d, 1 H) Ejemplo 46: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 3,62 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) Ejemplo 47: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 1.01 (t, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.50 (m.1H), 2.10 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 4.52 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (m.1H), 7.93 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H) Ejemplo 48: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 1.00 (d,-6H), 2.20 -2.27 (m, 1H), 3.32 (d, 2H), 3.66 (s, 8H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.87 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.64 (ddd, 1H) Ejemplo 53: H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 3.39 - 3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 8H), 3.90 - 3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.66 (ddd, 1H), 8.76 (d, 1H) Ejemplo 54: H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 3,67 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.89 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.66 - 8,67 (m, 1H) Ejemplo 55: H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 1.08 - 1.40 (m,-6H), 1.78 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 1H), 3.66 (s, 8H), 4.41 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.88 (td, 1H), 8.23 (dt, 1H), 8.65 (ddd, 1H) Ejemplo 57: H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 1.32 (t, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.73 (s, 8H), 4.51 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.72 (d, 1H) Ejemplo-68: 4-[(3-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina Se añadió hidruro de sodio (18 mg, 0.45 mmol) a una solución agitada de 3-metoxi-fenol (56 mg, 0.45 mmol) en DMF (2 ml) a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 30 minutos. Se añadió luego gota a gota rápidamente una solución de 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (87 mg, 0.30 mmol, del Ejemplo 26) en DMF (1 ml), seguida por una cantidad catalítica de yoduro de sodio. Esta mezcla de reacción se agitó luego a la temperatura ambiente durante 5 minutos y se calentó después a 70°C durante 1.5 horas. Después de evaporar a sequedad, se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía CLAR preparativa básica para obtener el producto deseado como una goma de color amarillo claro (69 mg,-61%). Espectro LCEM: MH+ 379,6, Tiempo de Retención 2.20, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) Los compuestos que se muestran en la Tabla 5 se prepararon de una manera análoga a 4-[(3-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (Ejemplo-68) por reacción del material de inicio apropiado con 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (del Ejemplo 26).

Tabla 5: Ejemplo-69: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.75 (s, 8H), 5.12 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H). Ejemplo 70: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.29 - 7.50 (m,-6H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H). Ejemplo 71: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 1.22 (t, 3H), 3.62 (q, 2H), 3.75 (s, 8H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.91 (dt, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (d, 1H). Ejemplo 72: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.76 (s, 8H), 5.23 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (dt, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H). Ejemplo 73: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.77 (s, 8H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (dt, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H). Ejemplo 74: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.72 (s, 8H), 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) Ejemplo 75: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.72 (s, 11H), 5.04 (s, 2H), 6.96 (d, 5H), 7.49 (m, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) Ejemplo 80: ?-Bencil-N-metil-1 -(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metanamina Se añadieron N-metil-bencilamina (25 mg, 0.2 mmol) y DIPEA (52 mg, 0.4 mmol) a 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (60 mg, 0.2 mmol, del Ejemplo 26) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en el microondas durante 20 minutos. Después de enfriar, se purificó directamente el producto por CLAR preparativa (5-40% MeCN/H2O) y la evaporación proporcionó el compuesto deseado como una goma (25.3 mg). Espectro LCEM: MH+ 376.70, Tiempo de Retención 2.14, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.91 (td, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.70 (d, 1H) Ejemplo 81 ?/-[(6-morfolin-4-il-2-pir¡din-2-il-pir¡midin-4-il)metil]propan-2-amina Se añadieron isopropilamina (25 mg, 0.4 mmol) y DIPEA (52 mg, 0.4 mmol) a 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-pirídin-2-il-pirimidina (60 mg, 0.2 mmol, del Ejemplo 26) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en el microondas durante 20 minutos. Después de enfriar, el producto se purificó directamente por CLAR preparativa (5-40% MeCN/H2O) y la evaporación proporcionó el compuesto deseado como una goma (32,6 mg).

Espectro LCEM: MH+ 314,64, Tiempo de Retención 1.71, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300, 132 MHz, DMSO) d 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.77 (septete, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.71 (s, 8H), 6.88 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.90 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 1x NH no observado.

Los compuestos que se muestran en la Tabla-6 se prepararon de una manera análoga a ?/-[(6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)metil]propan-2-amina (Ejemplo 81) utilizando 4- (clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (del Ejemplo 26) y la amina apropiada.

Tabla 6: Ej. Estructura NOMBRE LCEM Tiempo de MH+ Retención (min) 1-(2-clorofenil)-N- [(6-morfolin-4-il-2- 82 piridin-2-il- 396.62 2.03 pirimidin-4- il)metil]metanamína Ejemplo 83: 4-( bencensulf onil meti I )-5-f I uoro-6-morf oli n-4-il-2-pir idi n-2-i I-pirimidina Se añadió sal de sodio del ácido benceno-sulfínico (32 mg, 0.19 mmol) a una solución agitada de 4-(clorometil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (50 mg, 0.16 mmol) en DMF seca. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora y se concentró luego. El residuo se purificó por cromatografía súbita - eluyendo con 0-10% MeOH/DCM para dar 4-(bencensulfonilmetil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridín-2-il-pirimidina como un sólido blanco (47.6 mg, 72%). Espectro LCEM: MH+ 415.41, Tiempo de Retención 1.44, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.72 - 3.84 (m, 8H), 4.88 (d, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.77 - 7.93 (m, 5H), 8.72 (d, 1H) Ejemplo 84: 5-F I uoro-4-( metilsulf onilmetil)-6-morf oli n-4-il-2-pirid i n-2-ilpirimidina Este compuesto se preparó utilizando un método análogo al utilizado en el Ejemplo 83 para 4-(bencensulfonilmetil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina utilizando sal de sodio del ácido metanosulfínico (20 mg, 0.19 mmol) para dar 5-fluoro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-ilpirímidina como un sólido blanco (20.5 mg, 36%). Espectro LCEM: MH+ 353.52, Tiempo de Retención 0.90, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.25 (s, 3H), 3.72 - 3.79 (m, 4H), 3.81 - 3.87 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) El material de inicio 4-(clorometil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina se preparó como sigue: 4-(clorometil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina Se añadió Selectfluor™ (1.35 g, 3.78 mmol) a una solución de 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (1 g, 3.44 mmol, del Ejemplo 26) en metanol (25 ml) y se calentó a 50°C durante 16 horas. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado (5 ml) a la mezcla de reacción, y el metanol se eliminó a vacío. Se añadió agua (50 ml) a los residuos acuosos y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Se purificó el todo por cromatografía eluyendo con acetato de etilo para dar 4-(clorometil)-5-fluoro-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina como un sólido blanco (210 mg, 20%). Espectro LCEM: MH+ 309.35, Tiempo de Retención 1.34, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.71 - 3.79 (m, 4H), 3.80 - 3.87 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 7.46 - 7.52 (m 1H), 7.89 -7.97 (m, 1H), 8.27 (d, H), 8.71 (d, 1H) Ejemplo 85: 6-morfolin-4-il-N-fenil-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxamida Se añadieron DIPEA (114 mg, 0.88 mmol), HATU (168 mg, 0.44 mmol) y anilina (41 mg, 0.44 mmol) a ácido-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxílico (115 mg, 0.4 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadió agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (87 mg). Espectro LCEM: MH+ 362.51, Tiempo de Retención 2.39, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.70 - 3.91 (m, 8H), 7.18 (t, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 3H), 7.55 (ddd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.99 (td, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm. Ejemplo 86: N,N-dimetil-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxamida Este compuesto se preparó de una manera análoga a la utilizada en el Ejemplo 85 para-6-morfolin-4-il-N-fenil-2-piridin-2-il-pirimidína-4-carboxamida utilizando ácido-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxílico. Espectro LCEM: MH+ 314.45, Tiempo de Retención 1.26, Método: Monitor básico Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.93 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.71 (d, 1H). El material de inicio ácido-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxílico se preparó como sigue:. Ácido-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxílico Se suspendió orotato de metilo (5 g, 29.41 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo, se eliminó a presión reducida el exceso de oxicloruro de fósforo. El residuo oscuro resultante se vertió en hielo con agitación enérgica y la solución se dejó en agitación hasta que hubo fundido totalmente el hielo. El producto bruto se recogió luego por filtración y el filtrado se extrajo con éter (x2). El producto filtrado se añadió a los lavados etéreos y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró luego para dar 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo (5.25 g, 25.37 mmol) como un aceite amarillo que solidificó al dejarlo en reposo. Se añadió a lo anterior morfolina (2.005 g, 25.37 mmol) y THF (40 ml), y la mezcla se dejó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó luego la mezcla de reacción a sequedad para proporcionar 2-cloro-6-morfolin-4-il-pirimidina-4-carboxilato de metilo (5.41 g, 21 mmol). Espectro LCEM: MH+ 258.39, Tiempo de Retención 1.56, Método: Monitor básico Se suspendieron 2-cloro-6-morfolin-4-il-pirimidina-4-carboxilato de metilo (2.58 g, 10 mmol), 2-tributilestannil-piridina (4.055 g, 11 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10% molar, 1 mmol, 1.116 g) en THF (20 ml) y se calentaron a 100°C durante 30 minutos en el microondas. Se añadió a esta mezcla hidróxido de sodio (20 ml, 4 M en H2O), y la mezcla de reacción se llevó a cabo durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración, encontrándose que era la sal monosódica del ácido-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina-4-carboxílico (1.53 g). Espectro LCEM: (M + Na)+ 308.47, Tiempo de Retención 1.42, Método: Monitor básico Espectro RMN: H RMN (300.132 MHz, D2O) d 3.70 - 3.86 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.94 (td, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1 H) ppm.

Ejemplo 87: 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 ,3-dihidroindol-2-ona Se disolvió 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (120 mg), en una mezcla de disolvente (18% DMF en 7:3:2 DME:agua:etanol) (7 ml). Se añadieron luego a la solución 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3-dihidroindol-2-ona (303 mg), una solución 2M de carbonato de sodio (2 ml) y diclorobis(trífenilfosfína)-paladio (40 mg), y la mezcla se calentó a 100°C durante 30 minutos en un reactor microondas. La mezcla de reacción se cargó en una columna SCX-2 (10 g), se lavó con metanol y se separó con amoníaco 7 N en metanol. El material se concentró a vacío y se purificó por CLAR preparativa (básica) para dar el material deseado como un sólido blanco (18 mg). Espectro de Masas: MH+ 389. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.20 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.71 - 3.73 (8H, m), 4.48 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 10.55 (1H, s) La preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3-dihidroindol-2-ona se describe a continuación: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidroindol 2-ona Una mezcla de 5-bromo-2.3-dihidroindol-2-ona (500 mg), bis(pinacolato)diboro (899 mg) y acetato de potasio (695 mg) en DMF (20 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió a la mezcla aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (78 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita® y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las bases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el material deseado como un sólido pardo (611 mg). Espectro de masas: M + H + MeCN+ 301. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.28 (12H, s), 3.47 (2H, s), 6.82 - 6.84 (1H, d), 7.51 (2H, m), 10.52 (1H, s) La preparación de 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina se describe a continuación: 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina Una suspensión de 2,4-dicloro-6- (metilsulfonilmetil)pirimidina (10.56 g) en DCM (230 ml) se agitó magnéticamente y se enfrió a -5°C. Se añadió trietilamina (6.78 ml) seguida por la adición gota a gota de una solución de morfolina (3,85 ml) en DCM (30 ml) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -5°C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después de ello se lavó la mezcla orgánica con agua (300 ml). La fase orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó para dar un sólido pardo que se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en DCM, para dar el material deseado (6.81 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: MH+ 292. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s) 2,4-dicloro-6-(metilsulfoni I meti I) pirimidina Se suspendió-6-(metilsulfonilmet¡l)-1 -/-pirimidina-2,4-diona (12.72 g) en oxicloruro de fósforo (125 ml) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 14 horas. Se enfrió la solución y se concentró a vacío. Se añadió lentamente agua con hielo (250 ml) al residuo y el producto se extrajo luego con DCM (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se concentraron a vacío para dar el material deseado como un sólido pardo (10.56 g). Espectro de masas: (M-H)" 239. Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) d 3.14 (3H, s), 4.79 (2H, s), 7.88 (1H, s) 6-(metilsulfonilmetil)-1H-pirimidina-2,4-diona Se disolvió-6-(clorometil)uracilo (10.00 g) en DMF (300 ml) y se añadió sal de sodio del ácido metanosulfínico (7.64 g). La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el material deseado como un sólido amarillo (12.72 g). Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.10 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5,63 (1H, s), 10.94 (1H, s), 11.16 (1H, s), Ejemplo 88: 2-amino-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pir¡midin-2-il]benzoato de metilo Una mezcla de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (250 mg), acetato de potasio (320 mg), y bis(pinacolato)diboro (332 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-díclorometano (54 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (381 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (54 mg) y se continuó el calentamiento durante 3.5 horas más. La mezcla de reacción enfriada se cargó en SCX-2 (10 g), se separó con amoníaco 7 N en metanol y la solución se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en DCM, para dar el material deseado como un sólido amarillo (82 mg). Espectro de masas: MH+ 407. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.22 (3H, s), 3.69 (4H, s), 3.73 (4H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.05 (2H, s), 8.24 (1H, d), 8.79 (1H, s) Ejemplo 89: [2-m etoxi -5-[4-( metilsulf onil meti I ) -6 -morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]fenil]metanol Una mezcla de alcohol 5-bromo-2-metoxibencílico (250 mg), acetato de potasio (339 mg) y bis(pinacolato)diboro (352 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (57 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (337 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (57 mg) y se continuó el calentamiento durante-66 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se filtró. La fase orgánica se secó (MgSO4), se concentró a vacío y se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 5% en DCM. Se repitió la cromatografía y el residuo se trituró con dietiléter para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (158 mg). Espectro de masas: MH+ 394. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.23 (3H, s), 3.73 - 3.74 (8H, m), 3.84 (3H, d), 4.51 (2H, s), 4.54 (2H, d), 5.08 (1H, t), 6.83 (1H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m), 8.23 - 8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d) Ejemplo 90: 2-metil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]- 1H-benzoimidazol Una mezcla de 5-bromo-2-metil-1H-benzoimidazol (250 mg), acetato de potasio (349 mg) y bis(pinacolato)diboro (362 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (59 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (346 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (59 mg) y se continuó el calentamiento durante 3 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 (10 g). La columna se lavó con metanol y el compuesto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y el residuo se cromatografió por CLAR preparativa (básica) para dar el compuesto deseado como un sólido gris (5 mg).

Espectro de masas: MH+ 388. La preparación de 5-bromo-2-metil-1 H-benzoimidazol se describe a continuación: 5-bromo-2-metil-1 H-benzoimidazol Se disolvió 4-bromobenceno-1 ,2-diamina (1 g) en oxicloruro de fósforo (10 ml). Se añadió ácido acético (0.297 ml) a la mezcla a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó luego a 95CC durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 (20 mg) y el compuesto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 5% en DCM, para dar el material deseado (731 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: M H + 213. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 2.62 (3H, s), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, s) Ejemplo 91 : 5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 ,3-di hidro benzoimidazol-2 -ona Una mezcla de 5-bromo-1 ,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona (250 mg), acetato de potasio (346 mg) y bis(pinacolato)diboro (358 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (58 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (343 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (58 mg) y se continuó el calentamiento durante 18 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 (10 g). La columna se lavó con metanol y el compuesto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y el residuo se cromatografió por CLAR preparativa (básica) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (26 mg). Espectro de masas: MH+ 390. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.21 (3H, s), 3.72 (8H, t), 4.50 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.04 - 8.07 (1H, m), 10,68 (1H, s), 10,81 (1H, s) La preparación de 5-bromo-1 ,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona se describe a continuación: 5-bromo-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona Se disolvió 4-bromobenceno-1 ,2-diamina (1 g) en DCM (15 ml) y trietilamina (1.50 ml). Se añadió lentamente solución de fosgeno (5.3 ml) a la solución a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (2 ml) y se evaporó luego a sequedad. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 5% en DCM para dar el material deseado (657 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: M H + 213. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 6.88 (1H, d), 7.06 - 7.10 (2H, m), 10.74 (2H, s) Ejemplo 92: [5-[4-(meti Isulfonilmeti I )-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]-1 Afín dazol-3-i I] metanol Una mezcla de (5-bromo-1/--indazol-3-il)metanol (90 mg), acetato de potasio (117 mg) y bis(pinacolato)diboro (121 mg) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (20 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (116 mg), etanol (0.4 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (1.3 ml) y una cantidad adicional de aducto 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (20 mg), y se continuó el calentamiento durante 3 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 (20 g). La columna se lavó con metanol y el compuesto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-5% metanol en DCM, para dar el material deseado (37 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: MH+ 404. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3.24 (3H, s), 3.76 (8H, s), 4.51 - 4.54 (2H, m), 4.84 (2H, d), 5.29 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.50 -7.59 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 8.88 (1H, s), 12.93 (1H, s) La preparación de (5-bromo-1 H-indazol-3-il)metanol se describe a continuación: (5-bromo-1 H-indazol-3-i I) metanol A una solución agitada de 5-bromo-1 H-indazol-3-carbaldehído (500 mg) en metanol (10 ml) y agua (1 ml) a 0°C se añadió fraccionadamente borohidruro de sodio (337 mg). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se mantuvo luego en agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se cargó en una columna SCX-2 (10 g). La columna se lavó con metanol y el producto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-5% metanol en DCM, para dar el material deseado (90 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: (M-H)" 224. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 4.78 (2H, d), 5.26 (1H, t), 7.43 - 7.46 (1H, m), 7.47 - 7.50 (1H, m), 8.07 (1H, d), 12.97 (1H, s) Ejemplo 93: 6-[4-(meti Isulf onil meti l)-6-morf oli n-4-i I -pi rimidi n-2-i I] croman- 4-ol Una mezcla de-6-bromocroman-4-ol (250 mg), acetato de potasio (321 mg) y bis(pinacolato)diboro (333 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (54 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (319 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (54 mg), y se continuó el calentamiento durante 3 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX-2 (20 g). La columna se lavó con metanol y el compuesto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al 5% en DCM, para dar el material deseado (113 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: MH+ 406. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.90 - 1.94 (1H, m), 2.03 - 2.05 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.68 - 3.74 (8H, d), 4.25 (2H, d), 4.50 (2H, s), 4.70 (1H, q), 5.46 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.86 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, m), 8.34 (1H, d) Ejemplo 94: 1 -Aceti I -5-[4-( metilsulf onil meti I ) -6 -morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]- 2H-indol-3-ona Una mezcla de 1-acetil-5-bromo-1H-indol-3-ol (250 mg), acetato de potasio (290 mg) y bis(pinacolato)diboro (300 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos. Se añadió aducto 1, 1'-bis(di fenil fosfino)fer roce ndicloro paladio(ll)-diclorometano (49 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6- morfolin-4-il-pirimidina (288 mg), etanol (0.75 ml), una solución 2 M de carbonato de sodio (2.7 ml) y una cantidad adicional de aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (54 mg), y se continuó el calentamiento durante 2.5 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol al % en DCM, para dar el material deseado (87 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: MH+ 431. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 2.30 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.92 (1H, s), 8.58 - 8.58 (2H, m), 8.71 - 8.74 (1H, m) Ejemplo 95: 1 -meti l-4-[4-(metilsulfon i lmetil)-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]piperazin-2-ona Una mezcla de 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (200 mg), 1-metilpiperazin-2-ona (157 mg) y carbonato de sodio (146 mg) en DMA (4 ml) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se cargó en una columna SCX-2 y el producto se separó con amoníaco 7 N en metanol. La solución se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 0-2.5% metanol en DCM, para dar el material deseado (179 mg) como un sólido blanco.

Espectro de masas: MH+ 370. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 2.89 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.38 (2H, t), 3.55 - 3.56 (4H, m), 3.67 - 3.68 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4.19 (2H, s), 4.28 (2H, s), 6.28 (1H, s) El compuesto siguiente se preparó de una manera análoga a partir de 2-cloro-4-(metilsulfonilmetíl)-6-morfolin-4-il-pirimidina y la piperazina-2-ona apropiada.

EJEMPLO 96: Espectro RMN: H RMN (DMSO-d6) d 3.15 (3H, s), 3.59 (4H, d), 3.68 - 3.69 (4H, m), 3.79 - 3.81 (2H, d), 4.04 - 4.07 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.40 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.41 - 7.46 (2H, m), 7.47 - 7.49 (2H, m). Ejemplo 97: 2-[3-(4.4-dimetil-5A/-1,3-oxazol-2-¡l)-4-metoxi-fen¡l]-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina Una mezcla de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-4.4-dimetil-4.5-dihidro-1 ,3-oxazol (250 mg), acetato de potasio (259 mg) y bis(pinacolato)diboro (269 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó durante 5 minutos y se añadió luego aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (44 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Se añadieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (257 mg), etanol (0.75 ml), solución 2 N de carbonato de sodio (2.7 ml) y aducto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll)-diclorometano (44 mg), y se continuó el calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se disolvió luego en metanol.

La solución se pasó a través de una columna SCX-2, se lavó la columna con metanol y se eluyó luego el material deseado con amoniaco 7 N en metanol. Se concentraron las fracciones a vacío, y se cromatografiaron luego sobre sílice, eluyendo con 5% de metanol en DCM, para dar el compuesto deseado (43 mg) como un sólido blanco. Espectro de masas: MH+ 461. Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 1.35 (6H, s), 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, d), 3.74 (8H, d), 3.98 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.06 (1H, t), 6.87 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.42 - 8.45 (1H, m), 8.85 (1H, d) Ejemplo 98: ?-(1 H-Benzoim id azo I -5-il) -2, 6 -di morf oli n-4-il-pi rimidi na-4-carboxamida Una mezcla de ácido 2,6-dimorfolin-4-il-pirimidina-4-carboxílico (45 mg, 0.15 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol) y 1 H-benzoimidazol-5-amina (23 mg, 0.17 mmol) en DMF (1 ml) y trietilamina (0.054 ml, 0.31 mmol) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (4 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 10-45% acetato de etilo en isohexano, para dar el material deseado como un sólido amarillo pálido (43,6 mg). Espectro LCEM: MH+ 410, Tiempo de Retención 2.05, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 3.75 (m, 12H), 3.85 - 3.86 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (s, 1H) Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga a partir del ácido 2,6-dimorfolin-4-ilpirimidina-4-carboxílico disponible comercialmente y la amina apropiada.

Ejemplo 99: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 2.34 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.75 - 3.80 (m, 12H), 6.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 9.99 (s, 1H) Ejemplo 100: 1H RMN (399.9 MHz, CDCI3) d 3,67 (m, 4H), 3.80 (m, 12H), 6.57 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.78 (s, 1H) Ejemplo 101: 1H RMN (399.9 MHz, DMSO-d6) d 3.48 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.78 (m, 12H), 4.81 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H) Ejemplo 102: 5-[4-( metilsulf onilmetil)-6-morf oli n-4-i I -pi rimidi n-2-il]-1H-indazol Se calentaron juntos 1-(4-metilfenil)sulfonil-5-[4- (metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]indazol (95 mg, 0.18 mmol) y solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.0 ml, 1.0 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) a 50°C durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La solución orgánica se lavó ulteriormente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, después de lo cual se purificó el residuo utilizando CLAR preparativa en fase inversa (condiciones básicas) para proporcionar el compuesto del título, 36 mg. Espectro LCEM: MH+ 374, Tiempo de Retención 1.28, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.17 (3H, s), 3.68 (8H, s), 4.45 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.73 (1H, s), 13.12 (1H, s), El material de inicio 1 -(4-metilfenil)sulfonil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]indazol se preparó como sigue: 1-(4-metilfenil)sulfonil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]indazol Se calentaron 1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (209 mg, 0.53 mmol), 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (44 mg, 0.15 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1 ml), diclorobis(trifenílfosfina)-paladio(ll) (15 mg), y 18% de dimetilformamida en 7:3:2 y dimetoxietano:agua:etanol (3.5 ml) en un reactor de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto deseado como un sólido pardo (112 mg).

Espectro LCEM: MH+ 528, Tiempo de Retención 2.55, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 2.31 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.27 (4H, s), 3.30 (4H, s), 4.52 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7,82 (2H, d), 8.21 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.79 (1H, s) 1-(4-metilf enil )sulfon i I -5 -(4, 4, 5, 5 -tetra met i 1-1,3, 2-dioxabo rolan-2-il)indazol Se agitaron a 80°C 5-bromo-1-(4-metilfenil)sulfonil-indazol (3.0 g, 8.54 mmol), acetato de potasio (2.52 g, 25.62 mmol), bis(pinacolato)diboro (3.04 g, 11.96 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll) (375 mg, 0.51 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) en atmósfera inerte durante 48 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación y el residuo se recogió en metanol y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto deseado como un sólido pardo, (4.1 g). Espectro LCEM: MH+ 399, Tiempo de Retención 3.27, Método: Monitor ácido 5-bromo-1-(4-metilfenil)sulfonil-indazol Una solución de 5-bromo-1 /-/-indazol (3.8 g, 19.29 mmol, número CAS 53857-57-1) en dimetil-formamida (25 ml) se añadió a una mezcla de hidruro de sodio al-60% en aceite (771 mg, 19.29 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a 0°C en atmósfera inerte y se agitó durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tosilo (5.15 g, 27.0 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua con agitación enérgica y el producto se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un taco de sílice. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con dietiléter, después de lo cual se recogió el sólido por filtración para dar el compuesto deseado (6.37 g). Espectro LCEM: MH+ 353, Tiempo de Retención 2.92, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO.) d 2.34 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 8.05 - 8.14 (m, 2H), 8.50 (s, 1H) Ejemplo 103: 3-meti l-5-[4-(metilsulfon ilmetil )-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]-1/7-indazol Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 2 ml) a una solución de 3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]indazol (AZ12581939) (26 mg, 0.05 mmol) en THF (2 ml). Se calentó a 50°C durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo concienzudamente con DCM. La fase orgánica se lavó con agua (3x) y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. La purificación sobre sílice (elución en gradiente 50% acetato de etilo/50% /so-hexano hasta 100% acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido pardo claro (10.4 mg, 54%). Espectro LCEM: MH+ 388.56, Tiempo de Retención 2.46, Método: Monitor ácido temprano. Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.55 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.53 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 12,80 (1H, s) El material de inicio, 3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-[4-(metilsulfon¡lmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]indazol se preparó como sigue:. 3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina-2-il]indazol Se irradiaron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirímidina (146 mg, 0.50 mmol), 3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (413 mg, 1 mmol), solución 2 M de carbonato de sodio (2 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)Pd(ll) (40 mg) en una solución de DMF al 18% en DME/H2O/EtOH (7:3:2) (7 ml) en un tubo de microondas durante 10 minutos a 100°C. Se evaporó luego la mezcla de reacción a sequedad a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La solución se secó luego sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó después en una columna SCX-2, eluyendo con metanol seguido por NH4OH al 4% en metanol para eluir el compuesto del título, que se obtuvo finalmente (después de evaporación) como un sólido blanquecino (26 mg, 9%). Espectro LCEM: MH+ 542.59, Tiempo de Retención 2.18, Método: Monitor ácido intermedio Espectro RMN: H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.75 (8H, s), 4.54 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.18 (1H, d), 8.63 - 8.66 (2H, m) 3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol Se añadió 1,4-dioxano anhidro (20 ml) a 5-bromo-3-metil-1- (4-metilfenil)sulfonil-indazol (876.6 mg, 2.4 mmol), bis(pinacolato)diborano (701 mg, 2.76 mmol), Dppf (40 mg, 0.072 mmol), PdCI2(dppf) (58.8 mg, 0.072 mmol) y acetato de potasio (707 mg, 7.2 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces antes de dejarla en calentamiento a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (2x), a continuación con HCl 1 M (2x) y finalmente con salmuera. La solución se secó luego sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar un sólido pardo (1.07 g). Se aplicó luego éste a una columna de sílice (20 g). La elución en gradiente con 90% /so-hexano/10% acetato de etilo — >• 50% /so-hexano/50% acetato de etilo dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.94 g, 95%). Espectro LCEM: MH+ 413.57, Tiempo de Retención 3.22, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 1.32 (12H, s), 2.32 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.91 (1H, d), 8.09 - 8.12 (2H, m) (1x CH3 oscurecido por el pico de DMSO). 5-bromo-3-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-indazol Se enfrió hidruro de sodio, (dispersión en aceite al-60%, 440 mg, 11 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo nitrógeno a 0°C (baño de hielo/agua). Se añadió 5-bromo-3-metil-1 H-indazol (2.115 g, 10 mmol, preparado de acuerdo con el documento WO 2003/051366, Ejemplo 102c) gota a gota como una solución en DMF (10 ml). Después de 30 minutos, se añadió en una sola porción cloruro de tosilo (2.67 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó luego durante una noche. La mezcla de reacción se extinguió con hielo/agua. Se extrajo con acetato de etilo (3x). Se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un sólido de consistencia cremosa. Se trituró con un pequeño volumen de éter (el éter elimina el color y las impurezas menores). Se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.9 g, 79%). Espectro LCEM: MH+ 365.35/367.38, Tiempo de Retención 2.82, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.76 - 7.80 (3H, m), 8.03 (1H, d), 8.10 (1H, d) Ejemplo 104: 5-[2-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-1H-indol Se calentaron 5-[6-cloro-2-(metilsulfonilmetil)-pirimidin-4-il]-1 --indol (110 mg, 0.34 mmol) y morfolina (3 ml) en un reactor de microondas a 120°C durante 10 minutos. La solución de reacción se purificó utilizando CLAR preparativa de fase inversa (condiciones básicas para proporcionar el compuesto del título (35 mg). Espectro LCEM: MH+ 373, Tiempo de Retención 1.38, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.17 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.52 (2H, s),6.54 (1H, dd).7.28 (1H, s), 7.41 (1H, m).7.48 (1H, d).7.95 (1H, dd),8.44 (1H, s), 11.27 (1H, s) El material de inicio 5-[6-cloro-2- (metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1 H-indol se preparó como sigue: 5-[6-Cloro-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1 H-indol Se calentaron 4,6-dicloro-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina (82 mg, 0.34 mmol), ácido indol-5-borónico (55 mg, 0.34 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1 ml), díclorob¡s(trifenilfosfina)paladio(ll) (15 mg) y DMF al 18% en 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (3.5 ml) en un reactor microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró se concentró a vacío para dar el compuesto deseado como una goma de color verde pálido (149 mg). Espectro LCEM: MH+ 322, Tiempo de Retención 2.08, Método: Monitor ácido 4,6-dicloro-2-(metilsulfonilmetil)pirimidina Se calentaron a reflujo 2-(metilsulfonilmetil)pirimidina-4,6-diol (2.1 g, 5.0 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 ml) durante 4 horas. La solución resultante se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y agua enfriada con hielo. La solución orgánica se secó por filtración a través de una frita de PTFE y se concentró luego a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo para dar el producto deseado como un sólido blanco, 87 mg. Espectro LCEM: MH+ 241, Tiempo de Retención 1.75, Método: Monitor temprano Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 3.19 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.43 (1H, s) 2-(metilsulfonilmetil)pirimidina-4,6-diol Se agitaron 2-metilsulfoniletanimidamida (172 mg, 1.00 mmol), carbonato de potasio (143 mg, 1.05 mmol) y malonato de dietilo (1 ml) y se calentaron a 150°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con dietiléter, y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco (294 mg). Espectro LCEM: MH+ 205, Tiempo de Retención 0.43, Método: Monitor temprano 2-metilsulfoniletanimidamida Se agitó 2-metansulfonílacetonitrilo (11.9 g, 100.0 mmol) en etanol y la mezcla se enfrió en hielo. Se borboteó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la mezcla y el sólido se disolvió gradualmente. Después de saturación del disolvente con cloruro de hidrógeno, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con éter y el precipitado blanco se recogió por filtración y se secó. El imidoiléter sólido se agitó en etanol (200 ml), se añadió amoníaco 7 M en metanol (13 ml, 0.1 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco (15.35 g). Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, D2O) d 3.30 (3H, s), 4.69 (2H, s) Ejemplo 105: 5-[4-( metilsulf on ilmetil )-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-i I] -1H-benzoimidazol Se calentaron trimetil-[2-[[5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]benzoimidazol-1-il]metoxi]etil]silano (53 mg, 0.11 mmol) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (3 ml) en etanol, en un reactor de microondas a 100°C durante 10 minutos. Se evaporó luego la mezcla de reacción para dar un sólido blanco que se purificó por CLAR preparativa en fase inversa (condiciones básicas) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg). ' Espectro LCEM: MH+ 347, Tiempo de Retención 0.91, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 3.23 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12,60 (1H, s) El material de inicio trimetil-[2-[[5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]benzoim idazol-1-il]metoxi]etil]silano se preparó como sigue: Trimetil-[2-[[5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin- 2-il]benzoimidazol-1 -il]metoxi]etil]silano Se calentaron trimetil-[2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoimidazol-1-il]metoxi]etil]silano (57 mg, 0.15 mmol), 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (44 mg, 0.15 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (15 mg) y dimetilformamida al 18% en 7:3:2 dimetoxietano:agua:etanol (3.5 ml) en un horno microondas a 160°C durante 3.5 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto deseado como un sólido pardo (54 mg). Espectro LCEM: MH+ 504, Tiempo de Retención 2.10, Método: Monitor ácido Trimetil-[2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoimidazol-1-il]metoxi]etil]silano Se agitaron a reflujo 2-[(5-bromobenzoimidazol-1-il)metoxi]etil-trímetil-silano (1.42 g, 4.33 mmol), acetato de potasio (849 mg, 8,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.32 g, 5.20 mmol) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(ll) (71 mg, 0.09 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) a reflujo en una atmósfera inerte durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto deseado como un sólido verde pálido (1.45 g). Espectro LCEM: MH+ 375, Tiempo de Retención 2.76, Método: Monitor ácido 2-[(5-bromobenzoimidazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-bencimidazol (2.96 g, 15 mmol, número CAS 4887-88-1) en dimetil-formamida (15 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al-60% en aceite (660 mg, 16.5 mmol) en dimetil-formamida (20 ml) en atmósfera inerte y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(trimetilsil¡l)etoximetilo (2.74 g, 16.5 mmol) en dimetil-formamida (15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió con agitación en agua con hielo, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano. Las fracciones del producto se concentraron para dar un aceite amarillo pálido que era una mezcla de tautómeros del compuesto deseado (2.83 g).

Espectro LCEM: MH+ 329, Tiempo de Retención 2.79, Método: Monitor ácido Ejemplo 106: 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol Se añadieron 4-[6-[(metilsulfonil)metil]-2-(metiltio)pirimidin- 4-il]morfolina (151 mg, 0.5 mmol), ácido indol-4-borónico (141 mg, 1.1 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (248 mg, 1.3 mmol), paladio-. efra?r-//'s-trifen¡lfosf¡na (47 mg, 0.04 mmol), acetato de cinc (175 mg, 1.1 mmol) y 1,4-dioxano adicional (5 ml) a un recipiente de microondas. Se desgasificó el sistema con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se purificó ulteriormente utilizando CLAR preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (43 mg). Espectro LCEM: MH+ 373, Tiempo de Retención 2,60, Método: Monitor ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.20 (d.3H), 3.75 (s, 8H), 4.56 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.19 (t.1H), 7.38 (d.1H), 7.44 (t.2H), 7.54 (d.1H), 8.07 (dd, 1H), 11.36 (s, 1H). El 3-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il)-5,7-diazabicíclo[4,3,0]nona-1 ,3,5,8-tetraeno que se muestra a continuación se preparó de una manera análoga utilizando ácido 5,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-1 ,3,5,8-tetraen-3-ilborónico y 4-[6-[(metilsulfonil)metil]-2-(metiltio)pirimidin-4-il]morfolina.

Ejemplo 108: 4-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]anilina Se añadieron 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (1.00 g, 3.3 mmol), ácido 4- aminofenilborónico (904 mg,-6,60 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre(l) (1.64 g, 8.58 mmol), Pd(PPH3)4 (153 mg, 0.04 equiv., 0.13 mmol) a un recipiente de microondas y se añadió 1,4-dioxano (20 ml). El sistema se desgasificó con N2, se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 1 hora. Después de enfriar, se vertió la mezcla de reacción en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (988 mg). Espectro LCEM: MH+ 349.41, tiempo de retención 1.43, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.20 (3H, s), 3.61 - 3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d) Ejemplo 109: Ácido 2-(1 H-indol-5-i l)-6-morf oli n-4-il-pi rimidi na-4-carboxílico Se calentaron 2-cloro-6-morfolin-4-il-pirimidina-4-carboxilato de metilo (10.0 g, 38.91 mmol, número CAS 107973-01-3), ácido 1/-/-indol-5-ilborónico (9.7 g,-60.31 mmol), diclorobis(trífenilfosfina)paladio(ll) (2.1 g, 2.92 mmol) y carbonato de sodio (2 M en agua, 100 ml) en DMF al 18% en dimetoxietano:agua:etanol (7:3:2) (320 ml) en un horno microondas en 8 lotes a 120°C durante 30 minutos. Los lotes reunidos se evaporaron, se llevaron a pH = 2 con HCl 2 N, se agitaron durante 30 minutos y se separó un sólido por filtración. Se secó éste durante una noche a 40°C para dar el compuesto del título (17 g). Espectro LCEM: MH+ 325, tiempo de retención 1.23, Método: Monitor del ácido. Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO.) d 3.70 - 3.83 (8H, m), 6.56 -6.57 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.39 - 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, d), 8.22 - 8.25 (1H, m), 8.70 (1H, s), 11.24 (1H, s), Ejemplo 110: [2-(1H-lndol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol Se trató ácido 2-(1 --indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidina-4-carboxílico (14.0 g, 38,89 mmol) en THF (600 ml) con hidruro de litio y aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano) (117 ml, 116,67 mmol) a 0°C y se agitó. Después de 5 h, la mezcla se trató con agua (4.43 ml), a continuación con NaOH al 15% (4.43 ml), y luego con agua (13.30 ml), se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml) y se agitó durante 35 minutos. Las fases orgánicas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía SCX para dar un producto bruto. Se purificó la espuma por MPLC [35-90% acetato de etilo:/so-hexano] para dar el compuesto del título (5.58 g). Espectro LCEM: MH+ 310, tiempo de retención 1.03, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO) d 3.73 - 3.82 (8H, m), 4.54 (2H, d), 5.44 (1H, t), 6.57 - 6.61 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.41 - 7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.66 (1H, s), 11.24 (1H, s), Ejemplo 111: 5-[4-Morfolin-4-il-6-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-2-il]-1H-indol Se suspendió [2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol (100 mg, 0.32 mmol, del Ejemplo 110) en diclorometano (2 ml) y se trató con cloruro de metansulfonilo (0.038 ml, 0.48 mmol) y trietilamína (0.068 ml, 0.48 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se trató luego con morfolina (1 ml), y se agitó de nuevo durante una noche. La solución se evaporó y se purificó por CLAR preparativa [5-95% MeCN:agua] para dar el compuesto del título (10 mg). Espectro LCEM: MH+ 379, tiempo de retención 1.03, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: H RMN (300.132 MHz, DMSOJ d 3.32 - 3.41 (4H, m), 3.69 - 3.79 (8H, m), 3.86 - 3.94 (4H, m), 4.35 (2H, s), 6.52 -6.57 (1H, m), 6.78 (1H, d), 7.38 - 7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, s), Ejemplo 112: ?/-[[2-(1H-lndol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metil]-1-(4-metoxifenil)metanamina A una solución de 5-[4-(metilsulfoniloximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol en DCM (4 ml, que se supone contenían 50 mg de material) se añadió una solución de 4-metoxibencilamina (28 mg) y se añadió a la misma DIPEA (0.040 ml) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se añadió luego NMP (1 ml) y se separó el DCM a vacío. Se añadieron DIPEA (0.030 ml) y un par de cristales de yoduro de potasio, y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se evaporó, se cargó en una columna SCX-2, se lavó la columna con metanol y se eluyó luego el producto con amoníaco 7 N en metanol. Las fracciones se concentraron a vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa (acida) para dar el compuesto deseado como un sólido (20 mg).

Espectro LCEM: MH+ 430, tiempo de retención 1.40, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 3.74 (8H, s), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.03 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.27 (1H, dd), 8.74 (1H, d), 9.32 (1H, s) El compuesto siguiente se preparó de una manera análoga utilizando la amina apropiada.

Ejemplo 113: Espectro RMN 1H RMN (400.132 MHz, DMSO) d 3.74 (8H, s), 4.19 (2H, s), 4.34 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.74 (1H, dd), 9.45 (1H, bs) La preparación de 5-[4-(metilsulfoniloximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol se describe a continuación. -[4-(metilsulfoniloximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol Se agitaron [2-(1 --indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol (200 mg) y trietilamina (0.135 ml) en DCM (5 ml) a la temperatura ambiente y se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.075 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se añadieron nuevas cantidades de DCM (5 ml) y agua (5 ml). Se separó la fase orgánica, se añadió una nueva cantidad de DCM (5 ml) y a continuación se lavaron las fases orgánicas con salmuera (5 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. Se supuso que la reacción había sido cuantitativa y la mezcla se diluyó hasta 20 ml de volumen total con DCM adicional (supuesto que contenía un total de 250 mg de material). Este material se utilizó sin purificación o caracterización ulterior. Ejemplo 114: 5-[4-[(2-metilpiridin-3-il)oximetil]-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-indol A una solución agitada de [2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol (del Ejemplo 110, 40.6 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (0.027 ml, 0.195 mmol) en DCM (5 ml) a la temperatura ambiente se añadió cloruro de metansulfonilo (0.015 ml, 0.195 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó luego durante 1 hora, y se diluyó después con DCM (5 ml), se lavó con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró, después de lo cual se evaporó para dar el mesilato bruto. Se añadió una solución de 3-hidroxi-2-metilpiridina (22 mg, 0.19 mmol) en DMF (2 ml) a hidruro de sodio (8 mg de dispersión al- 60% en aceite, 0.19 mmol), y se agitó en DMF (1 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió el mesilato (50 mg, 0.13 mmol) en DCM (4 ml), y se continuó luego la agitación a la temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente a vacío, se añadió luego agua (10 ml), y la fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml, 1 x 10 ml) y DCM (10 ml). El extracto orgánico reunido se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un sólido gomoso. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice Isolute de 10 g, y se eluyó con 2% metanol/DCM para dar un sólido blanco (22 mg). Espectro LCEM: MH+ 402, tiempo de retención 1.01, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: 1H RMN(400.132 MHz, DMSO) d 3.28 o 3.31 (3H, s), 3.73 (8H, s), 5.15 (2H, s), 6.55 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.45 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.63 (1H, d), 11.22 (1H, s) Ejemplo 115: 5-[4-(metoximetil)-6-morfolin-4-il-pir¡midin-2-il]-1 H-indol A una solución agitada de [2-(1 /--indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol (del Ejemplo 110, 47 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.031 ml, 0.225 mmol) en DCM (5 ml) a la temperatura ambiente se añadió cloruro de metansulfonilo (0.017 ml, 0.225 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó luego durante 1 hora, y se diluyó después con DCM (5 ml), se lavó con agua (5 ml), con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO ) y se filtró, después de lo cual se evaporó para dar el mesilato bruto. Se diluyó luego éste en MeCN (1 ml) y se añadió a una solución de metóxido de sodio (26 mg, 0.46 mmol) en metanol (3 ml) a la temperatura ambiente, después de lo cual se agitó durante 30 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se purificó en una columna de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 25% en DCM para dar el compuesto del título como un sólido (27 mg). Espectro LCEM: MH+ 325, tiempo de retención 2.01, Método: Monitor de Base Espectro RMN: 1H RMN (300.13 MHz, DMSO-d6) d 3.43 (3H, s), 3.72 (8H, s), 4.42 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.60 (1H, s), 11.20 (1H, s) Ejemplo 116: 5-[4-( 2-f uril metilsulf onil meti I )-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-il]- 1H-indol A una solución agitada de 5-[4-(2-furilmetilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1H-¡ndol (47 mg), en dioxano/metanol (3 ml/0.5 ml) a la temperatura ambiente, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (43 mg, 0.17 mmol), seguido inmediatamente por solución 1 N de hidróxido de sodio (0.180 ml, 0.17 mmol).

Después de 2 horas y 40 minutos, se añadió una nueva cantidad de ácido 3-cloroperbenzoico (17 mg, 0.07 mmol), se lavó con un poco de metanol (< 0.2 ml) seguido inmediatamente por solución 1 M de hidróxido de sodio (0.70 ml, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos más y se cargó luego en una columna SCX-3 (pretratada con 30 ml de metanol). La columna se lavó completamente con metanol (30 ml), después de lo cual se eluyó el producto con 10% de amoníaco 7 N en metanol/metanol (60 ml). La evaporación proporcionó una goma parda que se purificó por CLAR preparativa para dar el producto como un sólido incoloro (15 mg, 55%). Espectro LCEM: MH+ 439, tiempo de retención 2.28, Método: Monitor del ácido Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga a partir de los sulfuros apropiados.

El material de inicio 5-[4-(2-furilmetilsulfanilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 H-indol se preparó como sigue: 5-[4-(2-f uril meti Isulfanilmeti l)-6-morf oli n-4-il-pi rimidi n-2-i I] -1H-indol Se añadió etóxido de sodio (18 mg, 0.26 mmol) a una solución agitada de furfuril-mercaptano (30 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a la temperatura ambiente en un tubo de MPS bajo nitrógeno. Después de 70 minutos de agitación, se añadió una solución de 5-[4-(metilsulfoniloximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 --indol (del Ejemplo 112, 60 mg, 0.15 mmol) en acetonitrilo (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó luego a la temperatura ambiente durante-65 horas. Se cargó luego la mezcla de reacción en una columna SCX-3 (pretratada con 25 ml de metanol). La columna se lavó con metanol (25 ml) para eluir el material no básico, antes de eluir con 10% de amoníaco 7 normal en metanol/metanol (60 ml). La evaporación dio el sulfuro como una goma (47 mg). Espectro LCEM: MH+ 407, tiempo de retención 2,60, Método: Monitor de Base Los sulfuros siguientes se prepararon de una manera análoga a partir de 5-[4-(metilsulfoniloximetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il]-1 /--indol (del Ejemplo 112) y el tiol apropiado.

Ejemplo 122: 2-[[2-(1H-lndol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfonil] N,N-dimet I acetamida La sal de ácido 2.2.2-trifluoroacético de [2-(1/-/-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfanilmetanimidamida (0.080 g, 0.11 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a una solución de 2-bromo-N, ?/-d/'met¡l-acetam¡da (0.11 mmol) en DMF (1 ml). Esta solución se trató con hidróxido de sodio (35 mg, 0.87 mmol) en agua (1 ml) y se agitó mediante sacudidas durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo/agua/salmuera (4 ml:2 ml:1 ml) con tratamiento por ultrasonidos y agitación. Las fases orgánicas se eliminaron y la capa acuosa se sometió a otra extracción con acetato de etilo (2 ml). Las fases orgánicas reunidas se evaporaron y se purificaron por CLAR preparativa para dar el sulfuro que se disolvió en dioxano:agua (3 ml:0.5 ml) y se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (0.056 g, 0.13 mmol) e inmediatamente después con permanganato de sodio (0.027 g, 0.17 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se purificó la mezcla por cromatografía SCX para dar el compuesto del título (9 mg).

Espectro LCEM: MH+ 444, tiempo de retención 1.27, Método: Monitor del ácido Los compuestos siguientes se prepararon de una manera análoga a partir de la sal de ácido 2.2.2-trifluoroacético de [2-(1/-/-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfanilmetanimidamida y el haluro de alquilo apropiado.

El material de inicio sal de ácido 2.2.2-trifluoroacético de [2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-iljmetilsulfanilmetanimidamida se preparó como sigue: Sal de ácido 2.2.2-trifluoroacético de [2-(1 H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metilsulfanilmetanimidamida Se suspendió [2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]metanol (del Ejemplo 110, 3.27 g, 10.55 mmol) en DCM y se trató con cloruro de metansulfonilo (1.23 ml, 15,82 mmol) y trietilamina (2.21 ml, 15,82 mmol). Después de 15 minutos, se evaporó la suspensión para dar un material bruto y se redisolvió en etanol (25 ml). Se añadió tiourea (0,882 g, 11,60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 30 minutos. Se eliminó por destilación la mayor parte del etanol. El residuo se trituró con éter y se desechó el disolvente. Esta trituración se repitió dos veces más para dar el producto bruto como un sólido. Se purificó éste por CLAR preparativa para dar el compuesto deseado (1.16 g). Espectro LCEM: MH+ 369, tiempo de retención 1.14, Método: Monitor del ácido Espectro RMN: 1H RMN (DMSO-d6) d 3,68 - 3.80 (8H, m), 4.42 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.40 - 7.44 (1H, m), 7.46 (1H, d), 8.03 - 8.08 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9,84 (1H, s), 11.29 (1H, s), Ejemplo 173: 4-Morfol i n-4-i I -2-piridin-2-il-6-(f erc- butilsulfonilmetil)pirimidina Se preparó de una manera análoga al Ejemplo 44, 4- (bencensulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina, a partir del sulfuro apropiado. Espectro LCEM: MH+ 377,6, tiempo de retención 3.16, Método: Monitor de Base Espectro RMN: 1H RMN (500.133 MHz, DMSO) d 1.40 (9H, s), 3.73 (8H, s), 4.51 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.48 - 7.51 (1H, m), 7.94 (1H,dt), 8.31 (1H, d), 8.71 - 8.73 (1H, m) Los sulfuros de inicio se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 26, 4-morfolin-4-íl-6-(fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il- pirimidina, por reacción del diol apropiado con 4-(clorometil)-6- morfolin-4-il-2-píridin-2-il-pirimidina (del Ejemplo 26).

Ejemplo 174: 2-metil-5-[4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidin-2-il] 1H-indol Se pusieron 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina (292 mg, 1 mmol), 2-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol (617 mg, 1.5 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (1 ml), dícloro-D/'s-(trifenilfosfina)palad¡o(ll) (20 mg) y DMF al 18% en DME:agua:etanol 7:3:2 (3.5 ml) en un tubo de microondas y se calentaron a 125°C durante 30 minutos. Se evaporó luego el disolvente y el residuo se repartió entre agua y DCM. Se separaron luego las capas y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron para proporcionar un aceite. Se disolvió éste en una mezcla metanol/agua y se trató con solución de hidróxido de sodio (2 M,-6 ml) durante cuatro horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico (2 M) y se evaporó. El sólido bruto se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg). Espectro LCEM: MH+ 387,60, tiempo de retención 1.97, Método: Monitor de Base Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 3.09 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.68 - 3.91 (8H, m), 4.27 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.52 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.40 (1H, d). El material de inicio 2-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indol se preparó como sigue: 2-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol Se suspendieron 5-bromo-2-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-indol (1.095 g, 3 mmol), bis(pinacolato)diboro (915 mg, 3.6 mmol), complejo dicloruro de paladio-di(dppf)diclorometano (25 mg, 0.03 mmol) y acetato de potasio (588 mg,-6 mmol) en dioxano (20 ml) y se calentaron a 80°C durante 10 horas. Se aplicó luego la mezcla de reacción a una columna de gel de sílice, y se purificó por cromatografía súbita (0-10% EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido céreo (951 mg). Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, CDCI3) d 1.28 (12H, s), 2.26 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.11 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 8.07 (1H, d) 5-bromo-2-metil-1-(4-metilfenil)sulfonil-indol Se disolvió 2-metil-5-bromoindol (5 g, 23,8 mmol) en DMF (50 ml) y se añadió luego fraccionadamente a la solución hidruro de sodio (1.05 g, 26.18 mmol). Después de 30 minutos, se añadió cloruro de toluensulfonilo (5 g, 26.18 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante-6 horas. Se vertió luego la mezcla de reacción en agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO y se evaporaron para proporcionar un sólido. Se purificó éste por cromatografía súbita (0-5% acetato de etilo/isohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido pardo claro (5.23 g). LCEM: M + H+ 364.27, tiempo de retención 3.29, Método: Monitor de Base Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-d6) d 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.97 (1H, d) Ejemplo 175: 4-[(5-metil-2H-pirazol-3-il)oximetil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina Se preparó de una manera análoga al Ejemplo-68, 4-[(3-metoxifenoxi)metil]-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina, a partir de 4-(clorometil)-6-morfolin-4-il-2-piridin-2-il-pirimidina (del Ejemplo 26) y el material de inicio apropiado. Espectro LCEM: MH+ 353,6, tiempo de retención 1.59, Método: Monitor de Base Espectro RMN: 1H RMN (300.132 MHz, DMSO-d6) d 2.16 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.92 (td, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 11.57 (s, 1H) Ejemplo 176: 2-(3-furil)-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina Se preparó de manera análoga al Ejemplo 1. 4- (metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina, a partir de 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina y el ácido borónico apropiado. Espectro LCEM: MH+ 324.5, tiempo de retención 1.63, Método: Monitor de Base Ejemplo 177: 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-naftalen-1-il-pirimidina Se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1. 4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-2-tiofen-3-il-pirimidina, a partir de 2-metilsulfanil-4-(metilsulfonilmetil)-6-morfolin-4-il-pirimidina y el ácido borónico apropiado. Espectro LCEM: MH+ 384,6, tiempo de retención 2.16, Método: Monitor de Base.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde m es 0, 1, 2, 304; X es un grupo enlazador seleccionado de -CR4 = CR5--CR4 = CR5CR6R7-, -CR6R7CR5 = CR4-, -C=C-, -C=CCR6R7- -CR6R7C=C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- S(O)2CRbRX -C(O)NR CR°RX •NR*C(O)CR 6°DR7

-NR C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR CR6R7- -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR C(O)NR5-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2-; 1Y e Y2 son independientemente N o CR8, con la condición de que uno de 1Y e Y2 es N y el otro es CR8; R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2Ra, -CONRs -DRilu-, NRaR1 NRaCOR -NRsCO2R 10 NRMCONR11u0RD15

-NR9COCONR10R15 y -NR9SO2R10; R2 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo y heterociclilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 y -NR11COCONR 2R16; cada R3, cuando está presente, se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 y -NR13SO2R14; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R1 y R4, junto con el átomo o átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 10 miembros en donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo está(n) reemplazado(s) opcionalmente con N, O o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, y bis(alquíl de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R10 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquílo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(a Iq u il de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, carbociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo y heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq ui I de 1 a 6 átomos de carbono)amino, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, sulfamoilo, alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)sulfamoilo, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)amino, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y bis(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)carbamoilo; con la condición de que cuando X es -C(O)NH-, R1 no es el grupo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es un grupo enlazador seleccionado de -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR CR6R7-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -S(O)2NR4- y -NR4S(O)2- para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es un grupo enlazador seleccionado de -SCR6R7-, -S(O)CR6R7 y -S(O)2CR6R7- para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es hidrógeno o metilo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 es hidrógeno o metilo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R6 es hidrógeno o metilo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a-6, en donde R7 es hidrógeno o metilo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 es un grupo seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloheteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 y -NR9COR10 para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R1 es un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciciohexilo, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2NC(O)CH3, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3.4-dimetoxífenilo, 4-(N-metilaminocarbonil)fenilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 4-metoxibencilo, fenetilo, 3- trifluorofenetilo, furan-2-ilmetilo, tien-2-ilmetílo, 2-pirazin-2-iletilo, piridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo y 2-aminocarbonilpiridin-3-ilo, para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 se selecciona de arilo y heteroarilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12 para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R2 se selecciona de fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azaindolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotienilo, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 y -NR11COR12 para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R2 es 3-(hidroximetil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-(cianometil)fenilo, 3.4-dimetoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 3-pirrolidin-1 -ilfenilo, 3-(amínocarbonil)fenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)fenilo, furan-3-ilo, tien-3-ilo, 5-(hidroximetil)tien-2-¡lo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, 2-metoxipiridin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxinaft-6-ilo, 5,7-diazabiciclo[4,3,0]nona-2.4,8.10-tetraenilo, azaindolilo, indol-5-ilo, 1-metilindol-5-ilo, quinolin-6-ilo, bencimidazolilo, benzofuran-2-ilo, díbenzofuran-1-ilo y benzotien-3-ilo para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R2 es azaindolilo, indol-5-ilo, bencimidazolilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo o 4-hidroximetilfenilo, para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde 1Y es CR8 e Y2 es N para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Y es CH o CF e Y2 es N para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 15, en donde 1Y es CH e Y2 es N para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde m es 0 de tal modo que R3 está ausente, para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

19. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

20. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

21. Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

22. Un método para el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades obstructivas de las vías aéreas, enfermedades inmunológicas o enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita el tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es: 4-{6-[(metiltio)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)tio]metil}-2-metilpirimid i n-4-il) morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)tio]metil}-2-metilpirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina; 4-{6-[(fenilsulfinil)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)sulfinil]metil}-2-metilpirimidin-4-il)morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-2-metilpirimidin-4-il)morfolina; 4-{6-[(metiltio)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(feniltio)metíl]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofen i l)tio]metil}-2-fenilpirimidin-4-il) morfolina; 4-(6-{[(4-clorobencil)tio]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)morfolina; 4-(6-{[(4-clorobencil)tio]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)-2,6- dimetilmorfolina; 4-{6-[(metilsulfinil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfinil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)sulfinil]metil}-2-fenilpirimidin-4-il)morfolina; 4-{6-[(metilsulfonil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metiltio)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(feniltio)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-(6-{[(4-clorofenil)tio]metil}-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il)morfolina; 4-{6-[(metilsulfonil)metil]-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metilsulfonil)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-2-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-3-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(fenilsulfonil)metil]-2-piridin-4-ilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metíl]-2-metilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}morfolina; 4-{6-[(metoxi)metil]-2-fenilpirimidin-4-il}-2,6-dimetilmorfolina; 4-{6-[(fenoxi)metil]-2-(6-metilpirid-2-il)pirimid¡n-4-il}-2,6-dimetilmorfolina; N-[5-[[3-(1 -ciano- 1-metiletil)benzoil]amino]-2-metílfenil]-2,6- d i-4- m o rfolin i 1-4- pirimidin carboxamida; N-[5-[[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino]-2-metilfenil]-6-(4-morfolinil)-2-(trifluorometil)-4-pirimidincarboxamida; N-[4-fluoro-3-[(piraziniloxi)metil]fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida; 4-[2-metil-6-[(1E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil]-4-pirimidinil]-morfolina; 4-[6-metil-2-[(1E)-2-[3-(trifluorometil)fenil]etenil]-4-pirimidinil]-morfolina; 3,4, 5-trimetoxi-N-[4-metil-6-(4-morfolinil)-2-pi rimidi n i I] -benzamida; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-piridincarboxamida; N-(3,4-dimetilfenil)-2,6-di-4-morfolinil-4-p i rim id inca rboxam id a; N-[3-(aminocarboníl)fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidin carboxamida; N-(4,6-di-4-morfolinil-2-piridinil)-N'-(3-metilfenil)-urea; N-(2, 3-d ¡metil-1 H-indol-5-il)-4,6-di-4-morfolinil-2-piridincarboxamida; 4,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-2-piridincarboxamida; N-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]-6-(4-morfolinil)-4-pirimidincarboxamida; 2,6-di-4-morfolinil-N-(1,2,3-trimetil-1H-indol-5-il)-4-p i rim id inca rboxam id a; N-[3-(dimetilamino)fenil]-2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidincarboxamida; N-[3,4,5-tri metoxifen il]-2,6-d i-4-morfolin il-4-pirimidin carboxamida; 2,6-di-4-morfolinil-N-(6.7,8.9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-4-pirimidincarboxamida; y 4-[2-metil-6-[2-(5-nitro-2-furil)vinil]-4-pirimidinil]-morfolina.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.

26. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -S(O)2CR6R7-, por reacción de un compuesto de fórmula (I), en donde X es -SC6R7-, con un agente oxidante (por ejemplo utilizando Oxona® a la temperatura ambiente en un sistema disolvente mixto de agua y etanol).

27. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde L1 es un grupo lábil (tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo, etc.) (II) con un compuesto de fórmula (lll) R1-X1H (lll) (opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-cf/metilformamida).

28. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -S(O)2CR6R7-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el éster activado de ácido borónico R2B(OR)3 en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo), en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como paladio o cobre).

29. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -C(O)NR4CR6R7-, -NR C(O)NR5CR6R7- o -S(O)2NR4CR6R7- que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NH2CR6R7- con un compuesto de fórmula (XVI) seleccionado de opcionalmente en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina).

30. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -C(O)NR4-, -NR C(O)NR5- o -S(O)2NR4-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) (XV) con un compuesto de fórmula (XVI) seleccionado de en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina).

31. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) L2 (XXIII) con un compuesto de fórmula (V) (V)

32. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -NR4C(O)-que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con una amina R4NH2 y un reactivo activador adecuado tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- /,?/,?/', /'-tetrametiluronio, utilizando una base tal como diisopropiletilamina y un disolvente tal como tetrahidrofurano. 33. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -S(O)2CR6R7-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en donde X es -SCR6R7-

(O con un agente oxidante (por ejemplo utilizando Oxona® a la temperatura ambiente en un sistema disolvente mixto de agua y etanol). 34. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -X1CR6R7 y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXVIII) L2

(XXVIII) con un compuesto de fórmula (V)

(V) 35. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1. en donde X es -C(O)NR4CR6R7-, -NR C(O)NR5CR6R7- o -S(O)2NR4CR6R7- que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde X es -NH2CR6R7- con un compuesto de fórmula (XVI) seleccionado de en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. 36. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -C(O)NR4-, -NR C(O)NR5- o -S(O)2NR4-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXII)

(XXXII) con un compuesto de fórmula (XVI) seleccionado de 37. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVII), en donde L1 es un grupo lábil (tal como halo (por ejemplo cloro), tosilo, mesilo etc.)

(XXXVII) con un compuesto de fórmula (XXVIII)

R1-L1 (XXXVIII) en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina o hidruro de sodio y un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N- /metilformamida). 38. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -S-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIX). con un compuesto de fórmula (XXXVIII) R1-L1 (XXXVIII) en presencia de una base adecuada (tal como hidróxido de sodio) y un disolvente (tal como ?/,?/-a7met¡lformamida). 39. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -X1CR6R7- y X1 es -NR4-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)2-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXX),

(XXXX) con un reactivo organometálico adecuado (tal como el éster activado de ácido borónico R2B(OR)3, en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo), en presencia de un catalizador metálico adecuado (tal como paladio o cobre) utilizando un disolvente (tal como 1 ,4-dioxano).

40. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -NR4C(O)-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4S(O)2-, o -NR S(O)2CR6R7-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXXVIII). (XXXXVIII) en donde X1 es -C(O)-, -C(O)CR6R7-, -S(O)2-, o -S(O)2CR6R7- y L1 es un grupo lábil adecuado (tal como cloro o un éster activado). con una amina de fórmula (XXXXIX), R4\ NH R (XXXXIX) en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina).

41. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde X es -NR4CHR6-, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXXX) con una amina de fórmula (XXXXIX) R4\ NH R (XXXXIX) en presencia de un agente reductor adecuado (tal como NaCN BH3) .