MX2008008522A - Compuestos de piredina 3, 5-sustituida como inhibidor de renina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de piperidina 3,5-sustituida, a estos compuestos para utilizarse en el diagnostico y en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (=trastorno) que dependa de la actividad de la renina;al uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina;al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina;a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de piperidina 3,5-sustituida, y/o a un método de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de piperidina 3,5-sustituida, a un método para la fabricación de un compuesto de piperidina 3,5-sustituida, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. Los compuestos preferidos (los cuales también pueden estar presentes como sales) tienen la fórmula (I'):(ver fórmula (I)) en donde R1, R2, T, R3, y R4 son como se definen en la memoria descriptiva.

Description

COM PUESTOS DE PIPERIDINA 3.5-SUSTITU IPA COMO IN HI BIDORES DE RENIÑA La invención se refiere a compuestos de piperidina 3,5-sustituida, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y en el tratamiento terapéutico de un animal de sang re caliente , en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina ; al uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina ; al uso de u n compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina ; a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de piperidina 3,5-sustituida, y/o a un método de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de piperidina 3,5-sustituida , a un método para la fabricación de un compuesto de piperidina 3, 5-sustituida, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. La presente invención se refiere a u n compuesto de la fórmula en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; ó R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo insustituido, o alcoxilo insustituido; R7 y R8 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o halógeno; y T es metileno o carbonilo; o una sal del mismo.

La presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I : en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; ó R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hid rocarburo satu rado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido; y T es metileno o carbonilo; o una sal del mismo. Los compuestos de la fórmula I son las modalidades preferidas de la fórmula I', en donde R6, R7, y R8 son cada uno hidrógeno. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I' ó I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades especialmente seleccionadas a partir de las enfermedades dadas con detalle más adelante, en especial hasta donde tales enfermedades puedan ser moduladas (más especialmente influenciadas de una manera benéfica) mediante la inhibición de la renina. Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención, así como su uso y síntesis, materiales de partida e intermediarios, y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones o símbolos generales utilizados en la presente descripción, y que por lo tanto produzcan las modalidades preferidas de la invención, se aplican de preferencia a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en casos específicos, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando esta fracción ramificada (una o más veces) o de una sola cadena y enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo. Si no se menciona de una manera explícita o implícita de otra manera, halógeno también puede significar más de un sustituyente de halógeno en fracciones tales como alquilo, alcanoílo, o similares (por ejemplo, en trifluorometilo, trifluoroacetilo). Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una, o donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, (de una manera más preferible) isoquinolinilo, quinolinilo, o en especial indolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, ciano, y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo; a partir de cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, en especial por hasta cuatro fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo insustituido o sustituido, naftilo, indenilo, o indanilo; y a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono (con el hidroxilo no en la posición 1), alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino- carboniloxilo, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono (con el hidroxilo no en la posición 1), y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoníl-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono (con el hidroxilo no en la posición 1), y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S(=O)-), fenil- o naftil-sulf ini lo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono (con el hidroxilo no en la posición 1), alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono (con el hidroxilo no en la posición 1), alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; en donde cualquier fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, piridilo, o indolinilo mencionado como sustituyente, o como parte de un sustituyente, de alquilo sustituido (mencionado en el párrafo precedente), está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ó N,N-dl-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionen los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados. El alquilo insustituido o sustituido muy especialmente preferido (en especial como R2 o como parte del acilo R4) es fenil-metilo, 2-ciclohexil-2-fenil-etilo, 2,2-difenil-etilo, 2,2-difenil-n-butilo, 2,3-difenil-n-propilo, naftil-metilo, 2 -fe nil-2-piridil- etilo, indolil-metilo, 2-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-2,2-difenil-etilo, 4-metil-2-fenil-n-pentilo, ó 5-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-2-difenil-metil-pentilo, en donde cualquier fenilo, naftilo, piridilo, o indolilo mencionado como sustituyente de alquilo sustituido está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ?-hidroxi-alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, en especial cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano (en donde de preferencia cualquier fracción mencionada anteriormente comprendiendo un O, halógeno, ó S, por medio del cual está enlazada, no está enlazada a un nitrógeno del anillo). Alquenilo insustituido o sustituido es de preferencia alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, con uno, o si es posible, más dobles enlaces, que es de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente o más adelante. Los sustituyentes con un hidrógeno activo (por ejemplo hidroxilo o amino), de preferencia están presentes en la forma de tautómeros en equilibrio si están enlazados directamente a un átomo de carbono con un doble enlace, preferiblemente en las posiciones en donde se eviten los sustituyentes con hidrógeno activo. Alquinilo insustituido o sustituido es de preferencia alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, con uno, o si es posible, más triples enlaces, que es de cadena recta o ramificada (una o, donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente o más adelante. Los sustituyentes con un hidrógeno activo (por ejemplo hidroxilo o amino), de preferencia están presentes en la forma de tautómeros en equilibrio si están enlazados directamente a un átomo de carbono con un triple enlace, preferiblemente en las posiciones en donde se eviten los sustituyentes con hidrógeno activo. Arilo insustituido o sustituido de preferencia es un arilo mono-o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, indenilo, i nda nilo, o naftilo , y está insustitu ido o sustitu ido por u na o m ás , en especial por una a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a pa rtir del grupo q ue consiste en : u n sustituyente de la fórm ula -(alq uileno de 0 a 7 átom os de carbono)-(X)r-(alq uileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono sig nifica que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada , y puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por una o más fracciones como se definen para alquilo sustituido , en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo, naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s , cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define anteriormente, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , o es fenilo, naftilo , fenil- o naftil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono , o halo-alquilo de 1 a 7 átom os de ca rbono ; en donde este sustituyente de -(alqu ileno de 0 a 7 átom os de ca rbono)-(X)r-(alq uileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, hidroxi-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxi-etilo, ?-hidroxi-alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, fenilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-N H-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átom os de carbono-NH-SO2-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, hetero-ciclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1-, -3-, ó -5-ilo y tetrahidrofuranilo, [fenil- o naftil-, o heterociclilo, o trihalógeno (en especial trifluoro)-metoxi]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo o naftilo de preferencia está insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, y en donde el es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tal como bencilo o naftil-metilo, tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil- o naftil- o heterociclil)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, (heterociclil o fenil o naftil)-oxilo, naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (benzoil o naftoil o heterociclil-carbonil)-oxilo, (fenil o naftil o heterociclil)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclil)-tio, (benzoil o naftoil o heterociclil)-tio, nitro, amino, di-((naftil o fenil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterociclil)-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclll)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico))-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclil)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil o fenil o heterociclil)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclil)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclil)-sulfonilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo (cuyo heterociclilo de preferencia es como se define para heterociclilo, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo), mencionado como sustituyente o como parte de un sustituyente de arilo sustituido mencionado en uno de los dos párrafos anteriores, está insustituido 0 sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados. Heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia una fracción heterocíclica mono- o bi-cíclica con un sistema de anillo insaturado, parcialmente saturado, o saturado, de preferencia con 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia con uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno (=H-, -NH-, o -NH-sustituido), oxígeno, y azufre (-S-, S(=O)-, ó S-(=O)2-) que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo (en donde preferiblemente estos sustituyentes que comprenden un S, O, ó halógeno que se enlaza a heterociclilo, no están enlazados por medio de un átomo de nitrógeno del anillo), y a partir de oxo (=O) y tioxo (=S). De una manera preferible, heterociclilo insustituido o sustituido se selecciona a partir de las siguientes fracciones: O o O or O so so,* Osr ^so" ?," C ? f C? Ct S-vO Ct "S c-O, clx>- cA-xA 0A cc„ p„a H ca H,ca H * ca H ca H en donde, en cada caso en donde esté presente un H enlazado a un átomo del anillo, conectando el enlace con el asterisco a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y si están presentes, uno o más átomos de H adicionales enlazados a un átomo del anillo, pueden ser reemplazados por uno o más sustituyentes como justamente se describieron. Los heterociclilos insustituidos o sustituidos muy preferidos son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, indolilo, quinolinilo, ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados para arilo sustituido anteriormente, en especial por una o más, especialmente hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, en especial cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano. Cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de 3 a 10 átomos de carbono, el cual puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a cuatro sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, en especial cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, a partir de fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, tal como cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carbamoílo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano; a partir de carbamoílo y a partir de ciano; se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, que está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, y ciano. Acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo o (alquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-carbonilo o -sulfonilo, o (en especial si está enlazado con N, S, u O) alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, aril-oxi-carbonilo insustituido o sustituido, heterocicliloxi-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, ariloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, heterocicliloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, o N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo o -amino-sulfonilo, con la condición de que la fracciones enlazadas con -oxicarbonilo de preferencia estén enlazadas a un átomo de nitrógeno en el resto de la molécula; las fracciones de acilo preferidas son alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres, por ejemplo por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, N-mono- ó N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como acetilo, 2-metil-propionilo, 2 etil-butirilo, 3-metil-butirilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo, 3,3-dimetil-butirilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionilo, N,N-dimetil-amino-acetilo, ó 2-(N-acetil-amino)-4-metil-butirilo, benzoílo o naftoílo insustituido o sustituido por mono-, di-, ó tri-(halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 4-metil-benzoílo, ó 3,4-dimetoxi-benzoílo, fenil- o naftil-alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por hasta tres sustituyentes de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-fenil-propionilo, 2,2-dimetil-2-fenil-acetilo, ó 3-etoxi-fenil-acetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, y ciano, tal como ciclopropll-carbonilo, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil-carbonilo, 1-carbamoil-ciclopropil-carbonilo, ciclobutil-carbonilo, ó 1-ciano-ciclopropil-carbonilo, benzo[b]tiofenil-carbonilo, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonilo, tetrahidrofuranil-carbonilo, tal como tetrahidrofuran-2-carbonilo, piperidinil-carbonilo que está insustituido o sustituido por alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 1-acetil-piperidin-4-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metil-sulfonilo, (fenil- o naftil-)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como fenil-metan-sulfonilo, (fenil- o naftil-)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (mono-, di-, o tri-)-sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, ciano, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo], o (fenil- o naftil-)-sulfonilo (insustituido o (mono-, di-, o tri-sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, ciano, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]), en donde, si hay más de un sustituyente presente, los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de aquéllos mencionados, tales como metansulfonilo, fenil-metan-sulfonilo, fenil-sulfonilo, naftalen-1-sulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, toluen-4-sulfonilo, 4-isopropil-bencen-sulfonilo, bifenil-4-sulfonilo, 2-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo, 3-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo, 4-trif I uoro-metil-sulfonilo, 4-cloro-bencen-sulfonilo, 3-cloro-bencen-sulfonilo, 3-cloro-be n ce n-s ulfo nilo, 2,4-difluoro-bencen-sulfonilo, 2,6-difluoro-bencen-sulfonilo, 2,5-dicloro-bencen-sulfonilo, 2, 4-d icio ro-bence n-s ulfo nilo, 3,4-dicloro-bencen-sulfonilo, 3,5-dicloro-bencen-sulfonilo, 2,3- dicloro-bencen-sulfonilo, 3-metoxi-bencen-sulfonilo, 4-metoxi-bencen-sulfonilo, 2,5-dimetoxi-bencen-sulfonilo, 2,4-dimetoxi-bencen-sulfonilo, 4-trif I uo ro-m etoxi-ben ce n -sulfonilo, 2- benci lox i-bencen-sulfonilo, 4-fen oxi -bencen -sulfonilo, 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo, 3-acetil-bencen-sulfonilo, 4-acetil-amino-bencen-sulfonilo, 4-ciano-bencen-sulfonilo, 3-ciano-bencen-sulfonilo, 2-ciano, bencensulfonilo, ó 4-metan-sulfonil-bencen-sulfonilo; halo-tiofen-2-sulfonilo, tal como 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo, quinolin-sulfonilo, tal como quinolin-8-sulfonilo, tiazol-sulfonilo sustituido por (alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 2-acetil-amino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo, pirazol-sulfonilo sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo, piridin-sulfonilo, tal como piridin-3-sulfonilo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halógeno), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, en especial N-terbutil-amino-carbonilo, N-fenil-amino-carbonilo, N-(3-cloro-fenil)-amino-carbonilo, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, en especial N-bencil-amino-carbonilo, o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxi- carbonilo, por ejemplo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxi-etil-carbonilo, isopropiloxi-carbonilo, terbutiloxi-carbonilo, isobutiloxi-carbonilo, ó 2-(metoxi)-etoxi-carbonilo, o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo. El anillo de hidrocarburo saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 7 miembros, formado por R3 y R4, el cual puede estar insustituido o sustituido, de preferencia está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a cuatro sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, en especial un anillo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes, tales como un sustituyente, seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; de preferencia se forma un anillo de pirrolidina o piperidina mediante R3 y R4, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano.

T es metileno (CH2), o de preferencia carbonilo (C(=O)). En todas las definiciones anteriores y siguientes, la persona que tenga experiencia en la materia , sin una indebida experimentación o esfuerzo, será capaz de reconocer las que sean especialmente pertinentes (por ejemplo, aquéllas que, si están presentes, proporcionan compuestos que son suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, que tienen una vida media de más de 30 seg undos, de preferencia de más de una semana), y por lo tanto, de preferencia son abarcadas por las presentes reivindicaciones, y que solamente son abarcados los enlaces y sustituciones químicamente factibles (por ejemplo, en el caso de los dobles o triples enlaces, los grupos amino o hidroxilo que llevan hidrógeno y similares, se pueden evitar con el fin de evitar el tautomerismo) , así como las formas tautoméricas cuando estén presentes , en especial en equ ilibrio. Por ejemplo, de preferencia, por razones de estabilidad o factibilidad qu ímica , los átomos directamente vicinales en las cadenas de preferencia no son seleccionados a partir de oxi más oxi, tio más oxi , oxi más tio, o tio más tio, excepto en donde estén presentes sistemas de anillo o similares que sean suficientemente estables. Los sustituyentes que se enlazan por medio de un O (por ejemplo, en alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono) ó S que sea parte de ellos, de preferencia no se enlazan al nitrógeno, por ejemplo en los anillos. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I' ó I . Se pueden formar en donde estén presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma sólida, especialmente cristalina. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino), en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-malelco, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N.N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I' ó I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (cuando sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida", e "intermediarios" anteriormente en la presente y más adelante en la presente, en especial a los compuestos de la fórmula I' ó I, o sus precursores, se debe entender que también se refiere a una o más sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre correspondiente y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I' ó I, o sal de cualquiera o más de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y entonces también se incluyen. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos individuales o similares, y cuando se utiliza el singular o el artículo indefinido ("un", "uno"), éste pretende incluir al plural (por ejemplo, también isómeros de diferente configuración del mismo compuesto, por ejemplo enantiómeros en racematos o similares), o de preferencia el singular ("uno"). Los compuestos de la presente invención pueden poseer dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indican específicamente en la presente. Sin embargo, la presente invención abarca cualesquiera posibles diaestereoisómeros aislados o puros, enantiómeros, o enantiómeros geométricos, y mezclas de los mismos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, tales como racematos. Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina, y por consiguiente, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiper-aldosteronismo, y/o además deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares, en especial en donde se requiera la inhibición de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina. Una actividad "inapropiada" de la renina, de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a uno o más de mala regulación, sobre-expresión, por ejemplo debido a amplificación genética o a reconfiguración de cromosomas, o a infección por microorganismos, tales como virus que expresen un gen aberrante, actividad anormal, por ejemplo que conduzca a una especificidad de sustrato errónea, o una renina hiperactiva, por ejemplo producida en cantidades normales, una actividad demasiado baja de un producto con actividad de renina que remueve sendas, una alta concentración de sustrato, y/o similares), y/o que conduzca a, o soporte, una enfermedad o trastorno dependiente de la renina como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo por una actividad de renina demasiado alta. Esta actividad de renina inapropiada, por ejemplo, comprende una actividad más alta que la normal, o además una actividad en el intervalo normal o inclusive debajo del normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos, y/o subsecuentes, por ejemplo señalización, efecto regulador sobre otros procesos, más alta concentración de sustrato o de producto, y similares, conduzca a un soporte o mantenimiento directo o indirecto de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporte el brote y/o la presencia de una enfermedad o trastorno de cualquier otra manera. La actividad inapropiada de la renina puede o no depender de otros mecanismos paralelos que soporten el trastorno o la enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina. Por consiguiente, "dependiente" se tiene que leer como "dependiente de, entre otras cosas" (especialmente en los casos en donde una enfermedad o trastorno sea en realidad exclusivamente dependiente sólo de la renina), de preferencia como "dependiente principalmente", y de una manera más preferible, como "dependiente esencialmente sólo de". Una enfermedad dependiente de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, también puede ser una que simplemente responda a la modulación de la actividad de la renina, en especial que responda de una manera benéfica (por ejemplo, disminuyendo la presión sanguínea) en el caso de la inhibición de la renina. Cuando se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de (= que "depende de", "dependiendo" de) la actividad (especialmente inapropiada) de una renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo, y también en especial cuando se menciona un compuesto de la fórmula I' ó I para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico que de preferencia sea el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina), esto se refiere de preferencia a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependan de una actividad inapropiada de la renina natural y/o de una o más formas alteradas o mutadas de la misma. Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o como nombre) (en relación con el uso de un compuesto de la fórmula I' ó I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se indica de una manera diferente, o para leerse de una manera diferente en el contexto), incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente (si no se informa de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; un método de uso de uno o más compuestos de la fórmula I' ó I, en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de la fórmula I' ó I, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; y uno o más compuestos de la fórmula I' ó I, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de una actividad (especialmente inapropiada) de la renina; según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia", se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, que demore o prevenga el establecimiento de una enfermedad o trastorno) o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a, preventivo, demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador del síntoma, reductor del síntoma, aminorador de la condición del paciente, modulador de renina, y/o inhibidor de renina) de dichas enfermedades o trastornos, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención Los grupos de modalidades preferidas de la invención mencionados más adelante, no deben considerarse como exclusivos, sino que más bien, por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones generales o símbolos con definiciones más específicas, las partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar empleando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, según sea apropiado, y cada una de las definiciones más específicas, independientemente de cualesquiera otras, se puede introducir de una manera independiente de, o junto con , una o más definiciones más específicas diferentes, para sustituir otras expresiones o símbolos más generales. Por consiguiente, la invención se refiere de u na manera más preferible a un compuesto de la fórmula I' ó I , como se define anteriormente en la presente ó' más adelante en la presente, el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula IA ó l'A: o una sal de preferencia farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de una manera alternativa, la configuración mostrada en la siguiente fórmula I B ó l'B: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos, en donde, en las fórmulas IA, l'A, I B, y l'B, las referencias R1 , R2 , T, R3, y R4 son como se definen anteriormente o más adelante para u n compuesto de la fórmula I ó 10 De una manera alternativa , y también más preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I' ó I , como se define anteriormente en la presente o más adelante en la presente, el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula IC ó l'C: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de u na manera alternativa, la configuración mostrada en la siguiente fórmula I D ó l'D: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos, en donde, en las fórmulas IC , l'C , I D, y l'D , las referencias R 1 , R2 , T, R3, y R4 son como se definen anteriormente o más adelante para un compuesto de la fórmula I . Cuando R6 es diferente de hidrógeno, los compuestos preferidos tienen la configuración mostrada en la fórmula l'E: En una primera modalidad preferida, la invención se refiere especialmente a un compuesto de la fórmula I' ó I , de preferencia I , en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, o acilo; y T es carbonilo (C(=O)); o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo; en donde de preferencia, alquilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, y/o acilo son como se definen anteriormente para las definiciones preferidas. En otra modalidad preferida, la invención se refiere especialmente a un compuesto de la fórmula I' ó I, de preferencia I, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o acilo; y T es carbonilo (C(=O)); o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo; en donde de preferencia, alquilo insustituido o sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, y/o acilo son como se definen anteriormente para las definiciones preferidas. Se prefiere mucho un compuesto de la fórmula I' ó I, de preferencia en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como etilo o isopropilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-piridin-2-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cromanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2,3-dihidro-benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo, o es acilo, tal como fenil-carbonilo o indolil-carbonilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]pirid ilo, quinolinilo, 1 H-piridin-2-onilo, tiofenilo, cromanilo, 2,3-di-hidro-benzo-furanilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, ó 4H-benzo-[1,4]oxazin-3-on-ilo mencionados para R2 hasta ahora, está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: - alquilo ramificado de 4 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; alquilo de cadena recta de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar enlazado al átomo de carbono terminal o no terminal, y el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como ciciohexilo o ciclopropilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, - arilo insustituido o sustituido, tal como fenilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, heterociclilo insustituido o sustituido, tal como piridilo, pi rrol inilo, o piperidinilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, o - acilo, tal como (alquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-sulfonilo, en especial fenil-metan-sulfonilo; ó R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina, que está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano; y T es carbonilo o metileno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. También se prefiere mucho un compuesto de la fórmula I' ó I, de preferencia I, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciclo- alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como etilo o isopropilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo; R2 es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alq ui lo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-piridin-2-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-ilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]pi ridilo, quinolinilo, 1 H-piridin-2-onilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, ó 4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-on-ilo mencionados para R2 hasta ahora, está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo ramificado de 4 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; alquilo de cadena recta de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar enlazado al átomo de carbono terminal o no terminal, y el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, o tetrahidro-tiofenilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) -a mino -carbonilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como ciciohexilo o ciclopropilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, o acilo, tal como (alquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-sulfonilo, en especial fenil-metan-sulfonilo; ó R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina, que está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano; y T es carbonilo; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.

\\ Definiciones preferidas para R1 Como R1, se prefieren hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. R1 es más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo o butilo normal, de preferencia etilo, isopropilo o butilo normal, o es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como cicloalquilo de 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente R1 es ciclopropilo. Definiciones preferidas para R2 Como R2, se prefieren éstas o de preferencia cualesquiera otras fracciones mencionadas en la presente que caigan bajo la definición de R2. En una primera modalidad preferida, R2 es alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, de una manera más preferible metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente metilo. La fracción de alquilo está de preferencia mono-, di- o tri-sustituida, de una manera más preferible mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, ciclo-alquilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, nitro, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-sustituido, carboxilo, y ciano; de una manera más preferible fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, naftilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, fenil- o naftil-oxilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, más preferiblemente fenilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia sustituido. La fracción de heterociclilo, en relación con esto, de preferencia es mono- o bi-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o en particular, si se contempla una fracción bicíclica, los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos sea aromático y el otro esté saturado o parcialmente saturado, y se prefieren más los aromáticos. La fracción de heterociclilo puede contener una fracción de oxo. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, y de una manera muy preferible 1 heteroátomo seleccionado a partir de O, N, ó S, más preferiblemente O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o de azufre, en particular piridilo ó 1H-piridin-2-onilo o tiofenilo; o los sistemas de anillos bicíclicos que de preferencia contienen un átomo de N u O, en particular indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, pirrolo-[2,3-b]piridilo, cromanilo, ó 2,3-dihidro-benzo-furanilo. Cada fracción mencionada anteriormente como sustituida, en particular fenilo o heterociclilo, puede estar sustituida por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes. En una modalidad, fenilo de preferencia está di-sustituido. En otra modalidad, fenilo de preferencia está tri-sustituido. La fracción de heterociclilo de preferencia puede estar mono- o tri-sustituida. Los sustituyentes adecuados para estas fracciones se seleccionan de preferencia independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-mino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituído con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; de una manera más preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. La fracción de heterociclilo de preferencia está sustituida sobre el N, si está presente. En una segunda modalidad, R2 de preferencia es arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono- o di-sustituida. En una modalidad, la fracción de arilo está tri-sustituida. Muy preferiblemente, arilo está disustituido. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; de una manera más preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; todavía de una manera muy preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; muy preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, halógeno, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. En una tercera modalidad, R2 es de preferencia heterociclilo insustituido o sustituido.

La fracción de heterociclilo de preferencia es mono- o bi-cíclica, más preferiblemente bi-cíclica. En una modalidad, la fracción de heterociclilo de preferencia es mono-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado,, y se prefieren más los parcialmente saturados. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, y de una manera muy preferible 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, muy preferiblemente O ó N. El sistema de anillos contiene de preferencia una fracción de oxo. Los ejemplos preferidos incluyen los anillos bicíclicos de 10 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno, en particular quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, ó 4H-benzo[1 ,4]tiazin-3-onilo; de una manera más preferible, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on-ilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, ó 4H-benzo[1 ,4]-tiazin-3-onilo; o los sistemas de anillos bicíclicos de 9 miembros, que de preferencia contienen un átomo de N, en particular indolilo, 1H-indazolilo, benzotiofenilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, o 3H-benzo-oxazol-2-onilo; más preferiblemente 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo. En otra modalidad, la fracción de heterociclilo de preferencia es un anillo monocíclico de 6 miembros, que de preferencia contiene un átomo de N, en particular pirimidilo y piridilo.

Cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; de una manera más preferible, se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; todavía más preferiblemente, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; todavía de una manera más preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; todavía más preferiblemente, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, o fenilo que está mono- , di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; muy preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, o fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. La fracción de heterociclilo de preferencia está sustituida sobre el N, si está presente. En una cuarta modalidad, R2 es de preferencia acilo, en donde acilo es como se define en la presente. Acilo de preferencia es aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido. Arilo, que de preferencia es fenilo, y heterociclilo, tienen las mismas definiciones preferidas que fenilo y heterociclilo como se dan a conocer como sustituyentes de alquilo sustituido (ver la primera modalidad). Cuando R2 es acilo, T es de preferencia metileno. R2 más preferiblemente tiene uno de los significados dados en la presente diferentes de acilo. Por consiguiente, R2 es pirimidilo, piridilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-piridin-2-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cromanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2,3-dihidro-benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, o es acilo, tal como fenil-carbonilo o indolil-carbonilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, quinolinilo, 1 H-piridin-2-onilo, tiofenilo, crom añilo, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazilo, ó 4H-benzo[1 ,4]oxazin-2-onilo mencionados para R2, siempre que un sustituyente o parte de un sustituyente esté insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. Por lo tanto, de preferencia R2 puede ser fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, i ndolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-piridin-2-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cromanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2,3-dihidro-benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-onilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, o es acilo, tal como fenil-carbonilo o indolil-carbonilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, quinolinilo, 1H-piridin-2-onilo, tiofenilo, cromanilo, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, ó 4H-benzo[1 ,4]oxazin-2-onilo mencionados para R2, siempre que un sustituyente o parte de un sustituyente esté insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o tri-sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos particularmente preferidos para R2 son.

En particular, los ejemplos más preferidos para R2 son: Definiciones preferidas para T T es de preferencia carbonilo o metileno, y más preferiblemente carbonilo. Cuando T es metileno, R2 es de preferencia acilo. Definiciones preferidas para R3 R3 es de preferencia hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, más preferiblemente hidrógeno. Cuando R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, entonces R4 es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o insustituido, preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo alquilo sustituido con fenilo, y muy preferiblemente es isobutilo o bencilo. Definiciones preferidas para R4 Como R4, se prefieren éstas, o de preferencia cualesqu iera otras fracciones mencionadas en la presente que caigan bajo la definición de R4. En una primera modalidad preferida, R4 es alquilo ramificado insustituido o sustituido.

Alquilo ramificado es una fracción con de preferencia 3 a 15, más preferiblemente 4 a 10 átomos de carbono, tal como isopropilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1-etil-propilo, 1-etil-butilo, 1-etil-pentilo, 1-etil-hexilo, 2-etil-butilo, 2-etil-pentilo, 2-etil-hexilo, 3-etil-pentilo, 3-etil-hexilo, 4-etil-hexilo, 1-propil-butilo, 1-propil-pentilo, 1-propil-hexilo, 2-propil-pentilo, 2-propil-hexilo, 3-propil-hexilo, 1 ,2-dimetil-propilo, 1 ,2-dimetil-butilo, 1 ,2-dimetil-pentilo, 1 ,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-butilo, 1 ,3-dimetil-pentilo, 1 ,3-dimetil-hexilo, 1 ,4-dimetil-pentilo, 1,4-dimetil-hexilo, 1 ,5-dimetil-hexilo, 2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,2-dimetil-hexilo, 2,3-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-hexilo, 2,4-dimetil-pentilo, 2,4-dimetil-hexilo, 2,5-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-pentilo, 3,3-dimetil-hexilo, 3,4-dimetil-pentilo, 3,4-dimetil-hexilo, 3,5-dimetil-hexilo, 4,4-dimetil-pentilo, 4,4-dimetil-hexilo, 4,5-dimetil-hexilo, 1-propil-3-meti I-pro pilo, 1 -propil-3-meti I-butilo, 1-propil-3-metil-pentilo, 1-propil-2-metil-hexilo, 1 ,2,2-trimetil-propilo, 1 ,2, 2-tri meti I-butilo, 1,2,2-trimetil-pentilo, 1 ,2,2-trimetil-hexilo, 1 ,3,3-trimetil-butilo, 1,3,3-trimetil-pentilo, 1 ,3,3-trimetil-hexilo, 1 ,4,4-trimetil-pentilo, 1,4,4-trimetil-hexilo, 1 ,5,5-trimetil-hexilo, 1-etil-2-metil-butilo, 1 -etil-2-metil-pentilo, 1-etll-2-metil-hexilo, 1-etil-3-metil-pentilo, 1 -etil-3-metil-hexilo, 2-etil-4-metil-pentilo, 3-etil-4-metil-hexilo, 1 -isobutil-3-metil-butilo; más preferiblemente isobutilo, 1 ,2-dimetil-propilo, 1- metil-butilo, 3-metil-butilo, 2-etil-butilo, 1 ,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, 2,2-dimetil-butilo, 1-propil-3-metil-butilo, 1 ,3,3-trimetil-butilo, 1-etil-3-metil-hexilo, y 1-isobutil-3-metil-butilo. El alquilo ramificado puede estar sustituido o insustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, halógeno, hidroxilo, arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como fenilo o naftilo, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amlno-carbonilo, tal. como CON(Me)2, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, y ciano, en donde los sustituyentes adecuados de fenilo o heterociclilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, y amino; más preferiblemente, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, halógeno, hidroxilo, arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como fenilo o naftilo, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, nitro , am ino , am ino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal com o trifluoro-m etoxilo , hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átom os de carbono-am ino , tal como -N H COM e , am ino-carbonilo , N -mono- ó N , N-d i-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am ino-carbonilo , tal com o CON (Me)2, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, y ciano, en donde los sustituyentes adecuados de fenilo o heterociclilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, y amino; todavía más preferiblemente, N-mono- ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; los sustituyentes todavía más preferibles incluyen heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; todavía más preferiblemente N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como CON(Me)2; en especial hidroxilo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como CON(Me)2. Cuando el sustituyente es heterociclilo, los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de heterociclilo puede estar saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción monocíclica, anillos aromáticos o saturados, más preferiblemente saturados, o en particular, si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y de una manera muy preferible O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidro-piranilo, piridilo, o pirimidinilo, en particular tetrahidro-piranilo. En una segunda modalidad preferida, R4 es alquilo de cadena recta insustituido o sustituido. Alquilo de cadena recta es una fracción con de preferencia 1 a 7, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal o pentilo normal, de una manera preferible metilo, etilo, o propilo normal, y de una manera muy preferible, metilo. Alquilo de preferencia está sustituido. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo, isopropoxilo, o etoxilo, en especial isopropoxilo o etoxilo, halógeno, hidroxilo, arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como fenilo o naftilo, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, clclohexilo, o ciclopentilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como -NHCOMe, amino-carbonilo, amino-carbonilo N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como CON(Me)2, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono- carbonilo, y ciano, en donde los sustituyentes adecuados de ciclo-alquilo, fenilo, o heterociclilo incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, y amino. Los sustituyentes más preferibles de alquilo incluyen alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropoxilo o etoxilo, heterociclilo insustituido o sustituido, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo. Todavía de una manera muy preferible, los sustituyentes de alquilo incluyen heterociclilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, en especial pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. Cuando el sustituyente es heterociclilo, los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos; más preferiblemente heterociclilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, en especial morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, fenilo insustituido o sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. Cuando el sustituyente es heterociclilo, los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 11 miembros. La fracción de heterociclilo puede ser saturada, parcialmente saturada, o aromática, en particular si se contempla una fracción monocíclica, los anillos aromáticos o saturados, más preferiblemente saturados, o en particular si se contempla una fracción bicíclica, los sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado. La fracción de hetero- ciclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, de una manera más preferible O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de nitrógeno o uno de oxígeno, de una manera más preferible pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo; de una manera muy preferible morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrotiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo. Si la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida con los sustituyentes definidos en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo. En una tercera modalidad preferida, R4 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son los anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono, todavía de una manera muy preferible cicloalquilo de 3, 5, y 6 átomos de carbono. La fracción de cicloalquilo puede estar insustituida o sustituida, de preferencia sustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son com o se definen en la presente, de preferencia alq u ilo de 1 a 7 átom os de carbono, tal como metilo e isobutilo, am ino-ca rbonilo , alcoxilo de 1 a 8 átom os de ca rbono-alqu ilo de 1 a 8 átom os de carbono, tal como metoxi-metilo, etoxi-metilo , e isopropoxi-metilo , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , tal como OM e , OEt, de preferencia OM e , halógeno, hidroxilo, h id roxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , tal como C H2-OH , arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como fen ilo, heterociclilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carboxilo, y ciano. Todavía de u na manera más preferible, los sustituyentes incluyen alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo e isobutilo, amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tal como metoxi-metilo, etoxi-metilo, e isopropoxi-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como OMe, OEt, de preferencia OMe, hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o heterociclilo, tal como piridilo o tetrahidro-piranilo. Muy preferiblemente, los sustituyentes incluyen hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo , o heterociclilo, tal como piridilo o tetrahidro-piranilo. Cuando el sustituyente es heterociclilo, los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 1 1 miembros. La fracción de heterociclilo puede ser satu rada , parcialmente saturada, o aromática , en particular si se contempla una fracción monocíclica, anillos aromáticos o saturados, más preferiblemente saturados, o en particular si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y de una manera muy preferible O ó N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros, que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en especial morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo. La fracción de arilo o heterociclilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de arilo o heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. En una modalidad, los sustituyentes adecuados para la fracción de arilo y heterociclilo son halógeno, tal como flúor. En una cuarta modalidad preferida, R4 es arilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen arilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, indanilo, indenilo, o naftilo, más preferiblemente fenilo. En una modalidad, la fracción de arilo es indanilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, de preferencia está mono-, di-, o tri-sustituida, en particular di-sustituida. Los sustituyentes adecuados con como se definen en la presente , de preferencia alq uilo de 1 a 7 átom os de carbono , tal com o Me, alcoxilo de 1 a 7 átom os de ca rbono, tal com o OMe o OEt, halo-alqu ilo de 1 a 7 átomos de ca rbono, halógeno , tal como F , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átom os de ca rbono , tal com o O-C3H6OCH3, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; de una manera más preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como Me, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe y OEt, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno, tal como F; todavía de una manera más preferible, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como Me , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, tal como F, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como O-H3H6OCH3, hid roxilo, nitro, amino, amino-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano; muy preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como Me, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como OMe, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halógeno, tal como F. En una quinta modalidad preferida, R4 es heterociclilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclilo son los anillos mono- o bi-cíclicos. Se prefieren los sistemas de anillos de 3 a 14, más preferiblemente de 5 a 1 1 miembros. La fracción de heterociclilo puede ser saturada, parcialmente saturada , o aromática , en particular si se contempla una fracción monocíclica, anillos aromáticos o saturados, más preferiblemente saturados, o en particular, si se contempla una fracción bicíclica, sistemas de anillos aromáticos o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclilo tiene de preferencia 1, 2, ó 3, más preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y de una manera muy preferible O ó N. La fracción de heterociclilo puede tener una fracción de oxo. Los ejemplos preferidos incluyen los anillos de 5, 6, ó 7 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en especial azepan-2-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-piridin-2-onilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que de preferencia contienen un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en especial 1 H-piridin-2-onilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinllo. La fracción de heterociclilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de heterociclilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de heterociclilo son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, propilo normal, isopropilo, o isobutilo, halógeno, hidroxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como COMe, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como SO2Me, arilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, tal como fenilo, y ciano. Más preferiblemente, los sustituyentes incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , tal com o metilo, propilo normal , ¡sopropilo , o isobutilo , halógeno , hid roxilo, alcanoílo de 1 a 7 átom os de carbono , tal com o COMe, carboxilo, y ciano. Todavía de u na manera m ás preferi ble , los sustituyentes incluyen alq uilo de 1 a 7 átom os de carbono , hidroxilo , alcano ílo de 1 a 7 átomos de ca rbono, alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como SO2Me, arilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, tal como fenilo, y ciano. M uy preferiblemente, los sustituyentes incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, o alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono. En u na sexta modalidad preferida, R4 es acilo. Los ejemplos preferidos de acilo son como se definen en la presente, tales como (alquilo insustituido o sustituido, aril-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-carbonilo o -sulfonilo, de preferencia -sulfonilo , más preferiblemente aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, más preferiblemente -sulfonilo, y en especial metil-metan-sulfonilo. Por consiguiente, R4 de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste en : alquilo ramificado de 4 a 1 0 átomos de carbono , el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos, del grupo que consiste en : heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidro-piranilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, o ciano; en especial N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, o N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-a ino-carbonilo, tal como CON(Me)2; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta, el cual puede estar enlazado al átomo de carbono terminal o no terminal, y el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro- furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; en especial heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, especialmente pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidropiranilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicioheptilo o ciciohexilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o ciclopropilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; - arilo insustituido o sustituido, tal como fenilo e indanilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; heterociclilo insustituido o sustituido, tal como azepan-2-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-piridin-2-onilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; o acilo, tal como (alquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-sulfonilo, en especial fenil-metan-sulfonilo. Por consiguiente, R4 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en: alquilo ramificado de 4 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena recta, el cual puede estar enlazado al átomo de carbono terminal o no terminal, y el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, en especial morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; - cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como ciciohexilo o ciclopropilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; arilo insustituido o sustituido, tal como fenilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; heterociclilo insustituido o sustituido, tal como piridilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; o acilo, tal como (alquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-sulfonilo, en especial fenil-metan-sulfonilo. Las definiciones particularmente preferidas de R4 incluyen: En particular, las definiciones más preferidas de R4 incluyen: De una manera alternativa, R3 y R4 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno como se describe en la presente, de preferencia R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o de piperidina que está insustituido o sustituido, de preferencia por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano. Por consiguiente , los ejemplos particularmente preferidos de los anillos formados por R3 y R4 son : Definiciones preferidas para R6 Como R6, se prefieren éstas o de preferencia cualesquiera otras fracciones mencionadas en la presente que caigan bajo la definición de R6. De preferencia, R6 es hidrógeno, OH, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno. En una modalidad, R6 es OH, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia OH. Definiciones preferidas para R7 y R8 Como R5 y R6, se prefieren éstas o de preferencia cualesquiera otras fracciones mencionadas en la presente que caigan bajo la definición de R5 y R6. De preferencia, ambos R7 y R8 son hidrógeno. En una modalidad, R7 y R8 son, independientemente uno del otro, halógeno, tal como F. En esta modalidad se prefiere que uno de R7 y R8 sea hidrógeno, y el oro sea F. Las modalidades particulares de la invención, en especial de los compuestos de la fórmula I' ó I, y/o las sales de los mismos, se proporcionan en los Ejemplos - por lo tanto, en una modalidad muy preferida, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I' ó I, o una sal del mismo, seleccionado a partir del compuesto dado en los Ejemplos, así como el uso de los mismos de acuerdo con la invención. Proceso de Fabricación Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, se prepara de una manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en la técnica , de tal manera que para los compuestos novedosos de la fórmula I , el proceso es novedoso cuando menos como un proceso análogo, en especial como se describe en , o en analog ía a, los métodos descritos en la presente, en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I I : en donde T es metileno o de preferencia carbonilo, PG es un grupo protector, y R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente , o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula l l l : R1 -N H-R2 (l l l) en donde R 1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde PG es un grupo protector, y R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I como se describe anteriormente, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula IV; y si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I, o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida, en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada, con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo. Para la preparación de un andamiaje quiral, se pueden seguir los métodos estipulados en seguida. Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI: en donde PG es un grupo protector, con un alcohol R5OH, en donde R5 es un alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en la presencia de un catalizador de amina quiral, para obtener un compuesto de la fórmula Vlla ó Vllb: en donde PG y R5 son como se definen en el compuesto de la fórmula VI. Un compuesto de la fórmula VI se puede preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia, o como se describe en la presente. Fue sorprendente descubrir que, con esta reacción, utilizando un catalizador de amina quiral, se puede preparar un monoéster en una alta estereoselectividad. Ésta es una importante mejora a los procesos para la preparación de este monoéster conocidos hasta la fecha. Se hace referencia en particular a Park, J.-S.; Yeom, C.-E.; Choi, S.H.; Ahn, Y.S.; Ro, S.; Jeom, Y.H.; Shin, D.-K.; Kim, B.M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1611-1614, el cual se incorpora a la presente como referencia, en donde el anhídrido se hidroliza enzimáticamente. Aunque se puede obtener el compuesto quiral deseado, la reacción procede más bien lentamente y con una pobre selectividad, es decir, un exceso enantiomérico en el intervalo del 20 al 30 por ciento. Estos resultados son muy inferiores a la presente conversión, en donde se logra una alta estereoselectividad. Se puede ver fácilmente que es vital obtener una buena estereoselectividad, debido a que esta conversión es en una etapa regularmente temprana de todo el proceso de fabricación para la preparación de los compuestos de la fórmula I, debido a que evita la producción de productos secundarios indeseados, y reduce drásticamente la cantidad de material de partida, haciendo que la preparación global de los compuestos de la fórmula I sea más eficiente y económica. Las modalidades preferidas de este proceso de la presente invención se describen en seguida. La regioselectividad depende de la naturaleza del catalizador de amina quiral. Los ejemplos preferidos del catalizador de amina quiral son las aminas terciarias quirales, más preferiblemente los alcaloides de cincona, tales como quinidina y quinina, de una manera más preferible los alcaloides de cincona modificados. Los ejemplos de estos alcaloides de cincona modificados se dan más adelante. Para una descripción más detallada, se hace referencia a Tian, S.-K.; Chen, Y.; Hang, J.; Tang, L.; McDiad, P.; Deng, L. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621-631, y las referencias citadas en el mismo, los cuales se incorporan a la presente como referencia.

DHQD(dih¡droquinid¡lo) DHQ(dihidroquinilo) OHQD-CLB DHQO-MEQ DHQD-PHN 1 2 3 (DHQDfePYR (DHQD)2PHAL (DHQD AQN 4 S 6 Abreviaturas: DHQD-CLB 4-clorobenzoato de hidroquinidina DHQ-CLB 4-clorobenzoato de hidroquinina DHQD-MEQ 4-metil-2-quinoli-éter de hidroquinidina DHQ-MEQ 4-metil-2-quinoli-éter de hidroquinina DHQD-PHN 9-O-(9'-fenantril)-éter de hidroquinidina DHQ-PHN 9-O-(9'-fenantril)-éter de hidroquinina (DHQD)2PYR 2,5-difenil-4,6-pirimidindiil-diéter de hidroquinidina (DHQ)2PYR 2,5-difenil-4,6-pirimidindiil-diéter de hidroquinina (DHQD)2PHAL 1 ,4-ftalazindiil-diéter de hidroquinidina (DHQ)2PHAL 1 ,4-ftalazindiil-diéter de hidroquinina (DHQD)2AQN antraquinona-1 ,4-diil-diéter de hidroquinidina (DHQ)2AQN antraquinona-1 ,4-diil-diéter de hidroquinina En los Ejemplos mostrados anteriormente, solamente se muestra la modificación con respecto a DHQD; sin embargo, se puede ver fácilmente que se pueden emplear los derivados correspondientes de DHQ, tales como (DHQ)2AQN. La naturaleza de la amina gobierna la posición de la formación del éster, y por consiguiente, la estereoselectividad. Por ejemplo, cuando se utiliza quinidina, DHQD, o un derivado de las mismas, se pueden preparar los compuestos de la fórmula Vllb. Inversamente, cuando se utiliza quinina, DHQ, o un derivado de las mismas, se pueden preparar los compuestos de la fórmula Vlla. No se da una preferencia particular con respecto a cuál estereómero se prepara selectivamente, debido a que los compuestos preferidos de la presente invención se pueden preparar a partir de cualquier precursor Vlla y Vllb, mediante la elección de las siguientes secuencias de reacción apropiadas y de los reactivos de amina respectivos para las mismas. No obstante, de preferencia, se obtiene un compuesto de la fórmula Vllb. Por consiguiente, el catalizador de amina de elección es quinidina, DHQD, o un derivado de las mismas, en particular (DHQD)2AQN. Cuando se vaya a preparar un compuesto de la fórmula Vlla, el catalizador de amina de elección es por consiguiente la quinina, DHQ, o un derivado de las mismas, en particular (DHQ)2AQN. Para las condiciones de reacción, se hace nuevamente referencia a Tian, S.-K. y colaboradores. De una manera específica, el catalizador de amina quiral típicamente se emplea en una cantidad debajo de la equimolar, de preferencia debajo del 50 por ciento molar, tal como del 5 al 40 por ciento molar, más preferiblemente del 10 al 35 por ciento molar, y de una manera muy preferible del 30 por ciento molar. El alcohol R5OH es un alcohol adecuado para la esterificación sobre un compuesto de la fórmula VI y la hidrólisis en la presencia de una amida como está presente en un compuesto de la fórmula VIII, tal como alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo sustituido preferiblemente se selecciona a partir de alquilo sustituido por halógeno o arilo, en particular flúor o fenilo. Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen trifluoro-metilo, difluoro-metilo, difluoro-etilo, fluoro-metilo, fluoro-etilo, o bencilo. Más preferiblemente, R5OH es metilo. Los solventes de reacción se pueden seleccionar como se describe más adelante; en particular, los preferidos son los solventes etéreos, tales como dietil-éter o tetrahidrofurano (THF), o mezclas de los mismos, tales como dietil-éter:tetrahidrofurano (4:1) ó (3:1). La temperatura de reacción se puede seleccionar para llevar la reacción hasta terminar de una manera eficiente, mientras que al mismo tiempo se suprima la formación de productos secundarios indeseados tanto como sea posible. Las temperaturas de reacción típicas son de -100°C a 20°C, tales como de -80°C a 10°C, de preferencia de -40°C a 0°C. La conversión procede con una alta estereoselectividad, de preferencia con un exceso enantiomérico mayor al 60 por ciento, más preferiblemente un exceso enantiomérico mayor al 70 por ciento, todavía de una manera más preferible un exceso enantiomérico mayor al 80 por ciento, y muy preferiblemente un exceso enantiomérico mayor al 90 por ciento, tal como un exceso enantiomérico mayor al 95 por ciento. Prácticamente se puede alcanzar un exceso enantiomérico de alrededor del 100 por ciento, tal como del 98 por ciento. La separación del producto deseado se puede lograr mediante técnicas de recristalización adecuadas conocidas en la materia. Por ejemplo, se hace referencia a los métodos de recristalización empleados en Park, J.-S.; Yeom, C.-E.; Choi, S.H.; Ahn, Y.S.; Ro, S.; Jeom, Y.H.; Shin, D.-K.; Kim, B.M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1611-1614, y la referencia citada en el mismo, los cuales se incorporan a la presente como referencia. Por consiguiente, se pueden emplear aminas quirales, tales como a-fenil-etil-amina, para la separación mediante resolución cinética. Como un siguiente paso o individual, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (Vlla): (Vlla) en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula lll: R1-NH-R2 (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para obtener la amida deseada de la fórmula VIII: la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula IX: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para obtener un compuesto de la fórmula X: y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en una sal del mismo, y/o una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. De una manera alternativa, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl la): (Vl la) en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula V: R3-N H-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para obtener la amida deseada de la fórmula XI : la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula Xl l cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula l l l : R1 -N H-R2 (l l l) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para obtener un compuesto de la fórmula XI I I : y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, un compuesto q ue se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , u na sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en una sal del mismo, y/o una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. De una manera alternativa , como un sig uiente paso o individual , se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl l b) : (Vl l b) en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula l l l : R1 -N H-R2 (l l l) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para obtener la amida deseada de la fórmula XIV: la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula XV: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para obtener un compuesto de la fórmula XI I I : y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, un compuesto q ue se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en una sal del mismo, y/o una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o u na sal del mismo. De u na manera alternativa, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl lb): (Vl l b) en donde PG es un grupo protector, y R5 es alq uilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula V: R3-N H-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, para obtener la amida deseada de la fórmula XVI : la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula XVII: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula l l l : R1 -N H-R2 (l l l) en donde R 1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3; para obtener un compuesto de la fórmula X: y, si se desea, su secuentemente a cua qu era o más de los procesos mencionados anteriormente, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en una sal diferente, un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en una sal del mismo, y/o una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. De preferencia, el método para la preparación de un andamiaje quiral cis produce un compuesto de la fórmula X. Dos de los métodos preferidos se muestran más adelante, en los Esquemas 3a y 3b, como una secuencia . Se debe observar que la breve descripción sobre cada una de las flechas para cada conversión se ha agregado para propósitos de ilustración solamente, y no se debe considerar como limitante con respecto a la secuencia o a cada paso individual.

Esquema 3a XXIII Esquema 3b XXIII EDC I 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol La hidrólisis de éster y la desprotección se pueden efectuar de acuerdo con los métodos bien conocidos en este campo; ver también la referencia que se hace más adelante con respecto a los métodos de protección y desprotección. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogas a los métodos empleados en los Ejemplos o como se describe en los mismos): La reacción de a) y b), o para la preparación de los compuestos de las fórmulas VIII, X, XI, y XIII, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación o sustitución acostumbradas. En el caso de un compuesto de la fórmula II, en donde T es carbonilo (es decir, el compuesto de la fórmula IV es un ácido carbónico) en el caso de un compuesto de la fórmula IV, o en la preparación de los compuestos de las fórmulas VIII, X, XI, y XIII, la reacción de preferencia tiene lugar con un derivado activado del compuesto de las fórmulas II, IV, Vlla, Vllb, IX, ó Xll. Como un derivado activado de un ácido de las fórmulas II, IV, Vlla, Vllb, IX, ó Xll, se prefieren los esteres reactivos (tales como el hidroxi-benzotriazol (HOBT), penta-fluoro-fenilo, 4-nitro-fenilo, o éster de N-hidroxi-succinimida), haluros de ácido (tales como el cloruro o bromuro de ácido), o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también se pueden formar, y de preferencia se forman in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos de las fórmulas II, IV, Vlla, Vllb, IX, ó Xll y lll ó V, en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, acetonitrilo, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIPEA), o N-metil-morfolina, y, si se forma el derivado reactivo del ácido de la fórmula IV in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula II, IV, Vlla, Vllb, IX, ó Xll in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1-hidroxi-benzotriazol (DCC/HOBT); cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N;N',N'-tetra-metil-uronio (TPTU); tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU); hexafluoro-fosfato de (benzo-triazol-1-iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), clorhidrato de 1(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida/hidroxi-benzotriazol ó /1-hidroxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ó EDC/HOAt), HOAt solo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (DMT-MM), hexafluoro-fosfato de O-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (HCTU), anhídrido propil-fosfónico, o con 1-cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina (= 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenil- am ina) . Para la revisión de algunos otros posibles agentes de acoplam iento, ver, por ejem plo , Klauser; Bodansky, Synthesis 1972 , 453-463. La reacción puede tener lugar a una temperatura de entre aproximadamente -20°C y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C , por ejemplo de 0°C hasta la temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. En el caso de un compuesto de la fórmula I I , en donde T es metileno, en un derivado activado, el grupo OH de preferencia es reemplazado por un grupo saliente, tal como halógeno, por ejemplo cloro, bromo, o yodo, o sulfoniloxilo orgánico, tal como tosiloxilo o metan-sulfoniloxilo. La reacción con un compuesto de la fórmula l l l entonces tiene lugar de preferencia bajo condiciones convencionales para sustitución nucleofílica . La remoción de los grupos protectores PG y/u otros g rupos protectores, puede tener lugar entonces en cualquier caso como se describe bajo el proceso a) o en las condiciones generales del proceso. Reacciones v Conversiones Opcionales Los compuestos de la fórmula I , o las formas protegidas de los mismos, obtenidos directamente de acuerdo con cualq uiera de los procedimientos anteriores, o después de introducir grupos protectores nuevos, los cuales se incluyen también subsecuentemente como materiales de partida para las conversiones, incluso si no se menciona específicamente, se pueden convertir en compuestos diferentes de la fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, y donde se requiera, después de la remoción de los grupos protectores. Cuando R1 es hidrógeno en un compuesto de la fórmula I, éste se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 tenga un significado diferente de hidrógeno dado para los compuestos de la fórmula I, mediante su reacción con un compuesto de la fórmula XVIII: R1*-Q (XVIII) en donde R1* se define como R1 en un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno, y Q es un grupo saliente (por ejemplo, de preferencia seleccionado a partir de halógeno, por ejemplo cloro, a partir de aril-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como toluil-sulfoniloxilo, a partir de alquil-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como metil-sulfoniloxilo o trifluoro-metil-sulfoniloxilo, permitiendo que la reacción tenga lugar, por ejemplo, en la presencia de una base, tal como una sal de metal alcalino de un ácido más débil, por ejemplo un carbonato de metal alcalino y/o un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o potasio y/o carbonato ácido de sodio o potasio (NaHCO3 ó KHCO3), en un solvente apropiado, por ejemplo dimetil-acetamida, dioxano, y/o H2O, a temperaturas preferidas de entre -20°C y 50°C, por ejemplo de -5°C a 30°C; o en donde Q es -CHO (de tal manera que el compuesto de la fórmula IV sea un aldehido), y entonces R1* es la fracción complementaria para una fracción R1 que incluye un grupo metileno (que da como resultado un grupo R1 de la fórmula R1*-CH2-), por ejemplo bajo condiciones de aminación reductiva, como sigue: La reacción de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para la aminación reductiva, por ejemplo en la presencia de un agente de hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador o de un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxi-borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno ó 1,2-dicloro-etano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas de entre -10°C y 50°C, por ejemplo desde 0°C hasta la temperatura ambiente. En un compuesto de la fórmula I, en donde R3 es hidrógeno, se puede introducir R3 como alquilo insustituido o sustituido mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I en donde R3 es hidrógeno, y R1, R2, R4, y T son como se definen para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula XIX: R3-Q (XIX) en donde R3 es alquilo insustituido o sustituido, y Q es como se define para un compuesto de la fórmula XVIII. Las condiciones de reacción de preferencia son como se describen para la reacción de un compuesto de la fórmula XVIII en el párrafo anterior. La reacción de preferencia tiene lugar en la presencia de un grupo protector en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina central, es decir, con un compuesto de la fórmula I en forma protegida, en donde R3 es hidrógeno, el cual se remueve subsecuentemente.

En algunos casos, las conversiones de preferencia tienen lugar con los compuestos de la fórmula I' ó I en forma protegida; la remoción subsecuente del grupo protector se puede lograr como se describe más adelante bajo las "Condiciones Generales del Proceso", produciendo un compuesto correspondiente de la fórmula I' ó I. La remoción de este grupo protector puede tener lugar bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo como se describe en los libros de texto convencionales justamente referenciados. Por ejemplo, un grupo protector de 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo se puede remover mediante su reacción con una base de nitrógeno secundaria apropiada, tal como piperidina, en un solvente apropiado, tal como una N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amida, por ejemplo dimetil-acetamida, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente; el alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, se puede remover mediante su reacción con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un solvente apropiado, tal como dioxano o cloruro de metileno, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente, o utilizando CF3SO3Si(CH3)3 o similar, en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, en la presencia de 2,6-lutidina, en donde las temperaturas pueden estar en el mismo intervalo que justamente se describió. Las sales de los compuestos de la fórmula I' ó I que tienen cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I' ó I que tengan grupos ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de los ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o con una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I' ó I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula I' ó I que contienen grupos formadores de sales acidas y básicas, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con intercambiadores de iones. Una sal de un compuesto de la fórmula I' ó I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados; y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I' ó I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sales con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.

Materiales de Partida En la siguiente descripción de los materiales de partida (incluyendo este término también los intermediarios) y su síntesis, R1, R1*, R2, T, R3, R4, R5, PG y Q tienen los significados dados anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se mencionan de una manera específica, se pueden introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de prevenir grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores; los métodos para su introducción y remoción se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". La persona experta en este campo podrá decidir fácilmente si y cuáles grupos protectores son útiles o se requieren. Cuando para cualquiera de los materiales de partida están presentes los isómeros (por ejemplo, diaestereómeros, enantiómeros), éstos se pueden separar de acuerdo con los procedimientos convencionales en las etapas apropiadas. Otros materiales de partida, por ejemplo los compuestos de las fórmulas lll, V, VI, Vlla, Vllb, XVIII, o su síntesis o métodos análogos para su síntesis, son conocidos en la técnica, están comercialmente disponibles, y/o se pueden encontrar o derivar de una manera análoga a partir de los Ejemplos.

Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general (donde sea posible) a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante. En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se pueden utilizar grupos protectores donde sea apropiado o se desee, incluso cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, se incluyen las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores como sea posible, siempre que se describan reacciones sin mencionar específicamente la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de la divulgación, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I' ó I se designa como un "grupo protector" ó PG, a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Los ejemplos del grupo protector ó PG, en particular para nitrógeno, tal como el nitrógeno de la piperidina del compuesto de la fórmula I' ó I, son los grupos alcoxi-carbonilo, sulfonilo, y acilo. Los grupos protectores preferidos comprenden, por ejemplo: (i) alquilo de 1 a 2 átomos de carbono que está mono-, di-, o tri-sustituido por fenilo, tal como bencilo, (ó) benzhidrilo o tritilo, en donde el anillo de fenilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo dos o tres residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir del grupo que consiste en alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxilo , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 2 a 8 átom os de carbono , halógeno, nitro, ciano, y C F3; fenil-alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo; y alilo o cinamilo. Se prefieren especialmente alcoxilo inferior (por ejemplo, de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo; benciloxi-carbonilo (Cbz), 9-fluorenil-metiloxi-carbonilo (Fmoc), benciloxi-metilo (BOM) , pivaloiloxi-metilo (POM), tricloro-etoxi-carbonilo (Troc), 1 -adamantiloxi-carbonilo (Adoc) , pero también pueden ser bencilo, cumilo, benzhid rilo, tritilo, alilo, aliloxi-carbonilo (aloe). El grupo protector también puede ser sililo, como trialquil-sililo, en especial trimetil-sililo, terbutil-dimetil-sililo, trietil-sililo, tri-isopropil-sililo, trimetil-silil-etoxi-metilo (SEM) , y también puede ser sulfonilo sustituido o sulfenilo sustituido. Se prefiere más el alcoxilo inferior (por ejemplo, de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo. El g rupo protector también puede ser u n grupo sulfonilo, de preferencia un grupo aril-sulfonilo, tal como un grupo fenil-sulfonilo sustituido o insustituido. En este caso, el fenilo, si está sustituido, puede estar mono-, di-, o tri-sustituido, de preferencia mono- o di-sustituido con un sustituyente adecuado, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano; más preferiblemente nitro o metilo. Los ejemplos particularmente preferidos del grupo protector de sulfonilo son 2,4-dinitro-fenil-sulfonilo, 4-nitro-fenil-sulfonilo, 2-nitro-fenil- sulfonilo, y 4-metil-fenil-sulfonilo. Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo las condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y que los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma de H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidro-furano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1-ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclo-hexano, hexano, o iso-pentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. La invención se refiere también a las formas de los procesos en donde se utiliza un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. En los procesos de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la fórmula I' ó I descritos como preferidos. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. La invención también se refiere a los compuestos de partida e intermediarios novedosos descritos en la presente, en especial a aquéllos que conduzcan a los compuestos novedosos de la fórmula I' ó I, o a los compuestos de la fórmula I' ó I mencionados como preferidos en la presente. Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas, v métodos. Como se describe en lo anterior, los compuestos de la fórmula I' Ó I son inhibidores de la actividad de la renina y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. Se prefiere en especial la hipertensión, cuando menos como un componente de la enfermedad que se vaya a tratar, significando que se puede tratar (profilácticamente y/o terapéuticamente) la hipertensión sola o en combinación con una o más enfermedades adicionales (en especial de las mencionadas). La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la fórmula I' ó I, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, con el fin de inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la renina (especialmente inapropiada). Estas condiciones incluyen hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. Se prefiere en especial una enfermedad que comprenda hipertensión, más especialmente la hipertensión misma, en donde el tratamiento con una composición farmacéutica o el uso de un compuesto de la fórmula I' ó I para su síntesis, sea útil profilácticamente y/o (de preferencia) terapéuticamente. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I' ó I, se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan de una manera conveniente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intra-ocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, así como los métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I' ó I, como se define en la presente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la materia. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados de insulina, y miméticos; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR); inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (quinasa-3 de sintasa de glicógeno), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de la fosforilasa A de glicógeno, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF-237; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan, y valsarían, en particular valsarían; bloqueadores del receplor adrenérgico-ß, íales como acebuíolol, afenolol, belaxolol, bisoprolol, meíoprolol, nadolol, propanolol, soíalol y limolol; ageníes inolrópicos lales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin. Invest. Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la fórmula I' ó I, se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma vía de administración o por una diferente, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona productos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I' ó I, solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, y agentes contra la hipertensión, más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes contra la hipertensión, y agentes hipolipidémicos, como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen en lo anterior, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, de preferencia hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, y/o hiperaldosteronismo, y/o además, deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I' ó I, para utilizarse como un medicamento; al uso de un compuesto de la fórmula I' ó I, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, y a una composición farmacéutica para utilizarse en condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, la cual comprende un compuesto de la fórmula I' ó I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o material de vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por una actividad (especialmente inapropiada) de la renina, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I' ó I a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial un mamífero, más especialmente un ser humano), del peso corporal, de la edad, y de la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, un kit de partes, por ejemplo para utilizarse en cualquier método definido en la presente, el cual comprende un compuesto de la fórmula I' ó I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión. El kit puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un kit de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I' ó I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).

De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la co- administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I' ó I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión, por ejemplo como se indica anteriormente. De preferencia, se administra un compuesto de la invención a un mamífero que lo necesite. De una manera preferible, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, en especial una o más de las enfermedades específicas mencionadas anteriormente. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I' ó I, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión. Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I' ó I, en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, empleando convenientemente mam íferos, por ejemplo ratones, ratas, conejos, perros, monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 0"3 molar y 1 0" 10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración , de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo , de preferencia de entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/ kilogramo. Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima renina natural . La renina pasa desde los ríñones hacia la sangre, en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido de angiotensina I , que luego se disocia en los pulmones, los ríñones, y otros órganos, para formar el octapéptido de angiotensina I I . El octapéptido aumenta la presión sangu ínea tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de iones de sodio, aldosterona, acompañado esto por un aumento en el volumen de fluido extracelular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la ang iotensina I I . Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una red ucción en la formación de angiotensina I , y en consecuencia , se produce una cantidad m ás pequeña de ang iotensina I I . La concentración reducida de esta horm ona peptídica activa es u na causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina . La acción de los inhibidores de renina se puede dem ostrar, entre otras cosas, experimentalmente , por med io de pruebas in vitro, midiéndose la reducción en la formación de la angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada ju nto con sustrato de renina sintético o natu ral) . Se pueden emplear, entre otras cosas, las siguientes pruebas in vitro: Se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y pu rificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 7.5 nM , con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de Tris-HCl 0.1 M , pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-Me-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µ M , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores I C 50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energ ía con Resonancia de Fluorescencia , FRET, ensayo) . Los compuestos de la fórmula V ó I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 n M a 20 µ M . De una manera alternativa, la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y pu rificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.5 n M , se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en regulador de Tris-HCl 0.1 M , pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-l le-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-l le_H is_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 4 µM , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Transferencia de Energ ía con Resonancia de Fluorescencia , FRET, ensayo) . Los compuestos de la fórmula I' ó I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 n M a 20 µM . En otro ensayo, se incuba plasma humano salpicado con renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I' ó I, en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM. En otro ensayo, se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 0.8 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene med ia nte la adición de un exceso de un inhibidor de bloq ueo. El prod ucto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I' ó I , en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 20 µM . En los animales deficientes en sal , los inhibidores de renina provocan una red ucción en la presión sangu ínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se pueden utilizar las siguientes pruebas in vivo: Los compuestos de la fórmula I' ó I , se pueden probar in vivo en primates, como se describe en la literatura (ver, por ejemplo, Schnell C . R . y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets, Am . J . Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33) . 1 993: 1 509-1 516; ó Schnell C. R. y colaboradores, Measu rement of blood pressu re, heart rate, body temperatu re, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Memorias del quinto simposio de FELASA: Welfare and Science. Eds. BRIGHTON . 1993.

Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: En los siguientes ejemplos, el anillo de piperidina central se exhibe en una configuración específica. Sin embargo, se pretende incluir también el compuesto que es la imagen de espejo con respecto a los sustituyentes en este anillo de piperidina central . En otros términos, si no se menciona de otra manera , un compuesto de la fórmula I' ó I , o un precursor del mismo, de hecho está presente como una mezcla del compuesto mostrado y la imagen de espejo con respecto a los sustituyentes enlazados en el anillo de piperidina central (en donde no hay otros centros quirales presentes, los ejemplos son por lo tanto mezclas enantioméricas, en especial racematos). Por ejemplo, cuando la piperidina tri-sustituida central está representada en la siguiente configuración : esto también pretende incluir a la imagen de espejo de la fórmula: y similares. En otras palabras, si no hay otros grupos quirales presentes, un compuesto de la fórmula I' ó I , o un precursor del mismo, es un racemato. Si hay grupos quirales adicionales presentes, puede haber mezclas diaestereoméricas o enantioméricas presentes. Lo mismo es también cierto para los intermediarios y materiales de partida, si no se indica de otra manera o no es sugerido de otra manera por el contexto. Sin embargo, el cualquier caso, los compuestos esencialmente puros de la fórmula I' ó I , en donde esté presente el compuesto esencialmente puro en la configuración exhibida, son una modalidad especialmente preferida de la invención. Se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos convencionales para la separación de enantiómeros. como se representa en la siguiente tabla: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos, respectivamente.

Abreviaturas Ac Acetilo. BINAP 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo. (Boc)2O Dicarbonato de diterbutilo. Celite Celite® es un auxiliar de filtro basado en tierra diatomácea (marca comercial registrada de The Celite Corporation). Cbz, Z Benciloxi-carbonilo. DCM Dicloro-metano. dba Dibencilidenacetona. DEAD Azodicarboxilato de dietilo. Peryodinano Dess Martin 1 ,1 ,1 -tris (aceti loxi )-1 ,1 -dihidro-1 ,2- benzodioxol-3-(1 H)-ona. DIBAL-H Hidruro de di-isobutil-aluminio. DIPEA N-etil-di-isopropil-amina. DMA N,N-dimetil-acetamida. DMAP 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina. DPPA Azida de difenil-fosforilo. EDCI'HCI Clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- carbodi-imida. Et Etilo. Fmoc 9-fluorenil-metoxi-carbonilo. h Hora(s). HATU Hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio. HCTU Hexafluoro-fosfato de O-(1 H-6-cloro-benzo- triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio. HOAT 1 -h i d rox i-7-aza benzotriazol. HM-N isoluto Sorbente isoluto de International Sorbent Technology Ltd. LAH Hidruro de litio y aluminio. LDA Di-isopropil-amina de litio. mL Mililitro. Me Metilo. Ms Metansulfonilo. MS Espectrometría de masas. NBS N-bromo-succinimida. NMP N-metil-pirrolidinona. Ph Fenilo. i-Pr Isopropilo. PS Resina de poliestireno. RT Temperatura ambiente. TBAF Fluoruro de tetra-butil-amonio. TFA Ácido trifluoroacético. THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa fina. TMSOTf Trifluoro-metan-sulfonato de tri m etil-sil i lo . Tosilo Para-toluen-sulfonilo. t Tiempo de retención.

Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. A menos que se indique de otra manera, las reacciones de hidrogenación en la presencia de H2 tienen lugar a presión atmosférica. La irradiación de microondas se lleva a cabo utilizando una máquina "Biotage Initiator 60".

HPLC condición-A: Columna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4.6 milímetros. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Fase móvil: A) Ácido trifluoroacético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) Ácido trifluoroacético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen). Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 2 minutos. Detección: Ultravioleta a 215 nanómetros.

HPLC condición-B: Columna: ACQUITY UPLCMR BEH C1ß 1.7 mieras, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) Ácido trifluoroacético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) Ácido trifluoroacético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen).

Gradiente: Gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1 minuto. Detección: Ultravioleta a 215 nanómetros. HPLC condición-C: Columna: ACQUITY UPLCMR BEH C18 1.7 mieras, 50 x 2.1 milímetros. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) Ácido trifluoroacético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) Ácido trifluoroacético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen). Gradiente: 5 por ciento de B en 0.5 minutos, luego gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 5.0 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1.5 minutos. Detección: Ultravioleta a 215 nanómetros.

Condiciones de TLC: Los valores Rf para la TLC se miden en placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F2s , Merck, Darmstadt, Alemania. En seguida se describen con detalle los métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Se debe observar que la breve descripción sobre cada una de las flechas para cada conversión, se ha agregado para propósitos de ilustración solamente, y no debe considerarse como limitante con respecto a la secuencia o a cada paso individual.

Esquema 1 (para el andamiaje-c/s-racémico) IX Esquema 2 (para el andamiaje-c/s-racémico) IX Esquema 3 (para el andamiaje-c/'s-quiral) Esquema 4 (para análogos de c/s-3-metileno) Esquema 5 (para el andamiaje-frans-racémico) ilice R3 R4 Esquema 6 (para los análogos de frans-3-metileno) Esquema 7 (para los análogos de 5-fluoro) Esquema 8 (para los análogos de 4-hidroxilo) Separación mediante cromatoH grafía en gel de Boc20 A sílice NNEEtt,. r° Lipasa M ( Murcor javanicus) -°A ^N OY OHV O CH2C CIl2, Y OW OH O El material de partida se prepara como sigue: La preparación del anhídrido cíclico se muestra como el intermediario en los Esquemas 1, 2, y 3, y el material de partida de dimetil-éster del ácido piperidin-3,5-dicarboxílico para el andamiaje-trans en el Esquema 4.

Esquema 9 A. Dimetil-éster del ácido piridin-3,5-dicarboxílico El ácido 3,5-piridin-dicarboxílico (1.5 gramos, 63 milimoles) y H2SO concentrado (0.9 mililitros) en MeOH (15 mililitros), se calientan en un horno de microondas a 120°C durante 2 horas. El solvente se evapora para dar un residuo, el cual se divide entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO , se filtra, y se evapora, para dar un sólido amarillo claro. MS (LC-MS): 196 [M + H]+ TLC, Rf (acetato de etilo/hexano, 1:1) = 0.56. B. Dimetil-éster del ácido piperidin-3,5-dicarboxílíco El dimetil-éster del ácido piridin-3,5-dicarboxílico (5.3 gramos, 27 m ilimoles) y Rh/PtO2 (0.5 gramos) en MeO H (200 mililitros) , se agitan bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla resultante se filtra , y los solventes se evaporan para dejar un aceite color café. MS (LC-MS): 202 [M + H]+. C : 3,5-dimetil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 , 3, 5-tri carboxílico Una solución de dimetil-éster del ácido piperidin-3,5-dicarboxílico (5.4 gramos, 26.8 milimoles) en CH2CI2 (55 mililitros) se trata con Boc2O (6.4 gramos, 29.5 milimoles) , y la reacción se agita a temperatura ambiente du rante la noche. La reacción se apaga con HCl acuoso 0.1 N y la fase orgánica se lava con HCl acuoso 0.1 N . Las fases acuosas combinadas se extraen 2 veces con C H2CI2/MeOH (9/1 ) antes de que las fases orgánicas combinadas se sequen sobre Na2SO , se filtren y se evaporen . El residuo resultante se pu rifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 95:5) para dar el compuesto del título como u n sólido amarillo. MS (LC-MS): 302 [M + H]+ TLC , Rf (C H2CI2/MeOH 95:5) = 0.5.

D: 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico A una solución de 3,5-dimetil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (6.8 gramos, 22.5 milimoles) en MeOH/agua (4: 1 , 1 20 mililitros), se le agrega K2CO3 (9.4 gramos, 68 milimoles) . La reacción se agita a reflujo durante la noche. El MeOH se evapora, y el residuo se extrae con dicloro-metano y HCl acuoso 1 N . La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se evapora, para dar un sólido amarillo claro. MS (LC-MS): 274 [M + H]+ . E : Terbutil-éster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-bicíclo[3.3.1 ]-nonan-7-carboxílico Una suspensión de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico ( 1 gramo, 3.6 milimoles) en anhídrido acético (20 mililitros) , se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora tres veces con tolueno antes de secarse bajo un alto vacío a temperatura ambiente du rante la noche, para dar un sólido amarillo. MS (LC-MS) : 278 [M + Na]+. (3S, 5R)-Materíal de partida-F A la solución del material de partida-E (401.5 miligramos, 1.57 milimoles, XXIII) y el (DHQD)2AQN comercialmente disponible (423.6 miligramos, 0.47 milimoles, pureza del 95 por ciento)3 disueltos en Et2O (60 mililitros) y tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2, se le agrega MeOH (0.64 mililitros, 15.67 milimoles) a -40°C. Después de agitar a esa temperatura durante 24 horas, se agrega ácido cítrico acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con EA. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO , y se somete a cromatografía en gel de sílice, para dar el (3S,5R)-mater¡al de partida-F en un exceso enantiomérico del 98 por ciento. Material blanco amorfo. ES-MS: M + H-tBu =232; HPLC: ctRßf =2.73 minutos. HPLC quiral (columna: CHIRALPAK AD-H (0.46 centímetros X 25 centímetros), eluyente: hexano / i-PrOH = 95 / 5, velocidad de flujo: 0.5 mililitros / minuto, detección : UV 210 nanómetros, temperatura: temperatura ambiente) tR = 33.25 minutos para el (3R, 5S)-material de partida-F, 35.56 minutos para el (3S, 5R)-material de partida-F. a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9542-9543. (3R, 5S)-Material de partida-F A una solución del (3R, 5S)-material de partida-F (exceso enantiomérico del 72 por ciento) (4.2 gramos, 14.6 milimoles) en EtOH caliente (20 mililitros), se le agrega (R)-l -feniletil-amina (1 .79 gramos, 14.76 milimoles) a 70°C. La solución se enfría a temperatu ra ambiente , y se deja reposar durante 1 hora, lo cual da como resultado la precipitación de una sal. La sal se recolecta mediante filtración . Después de repetir el mismo procedimiento de recristalización tres veces, la sal resultante se disolvió en agua, se acidificó con HCl acuoso 1 M , y se extrajo cinco veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan con MgSO4. La concentración bajo presión reducida da el (3R.5S)-material de partida-F : cristal incoloro; ES-MS : M + H = 288: BtRef = 2.67 minutos. HPLC quiral: AD-H , 5 por ciento de i-PrOH/Hexano, velocidad de flujo de 0.5 mililitros/minuto, 21 0 nanómetros, tRet = 33 (mayor), 36 (menor) . (3R, 5S)-material de partida-F (exceso enantiomérico del 72 por ciento) A una solución del material de partida-E (200 miligramos, 0.78 milimoles) en tetrahidrofurano (1 0 mililitros) y éter (30 mililitros), se le ag regan (DHQ)2AQN (67 miligramos, 0.08 milimoles) y MeOH (0.32 mililitros) a 0°C bajo N2. La mezcla resultante se agita durante 5 horas a 0°C. Después de ag regar HCl acuoso 1 M , la mezcla se extrae con EtOAc, las fases orgánicas se lavan con salmuera y se secan con MgSO . La concentración bajo presión red ucida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el (3R,5S)-material de partida-F: ES-MS: M + H = 288: ctRßf = 2.67 minutos. H PLC q uiral: exceso enantiomérico del 72 por ciento, AD-H , 5 por ciento de i-PrOH/Hexano, velocidad de flujo de 0.5 mililitros/ minuto, 210 nanómetros, tR8t = 33 (mayor), 36 (menor) . Ejemplo 1 A una solución del I ntermediario 1 .1 (1 equivalente) en dicloro- metano se le agregan 2,6-lutidina (3 equivalentes) y TMSOTf (3 equivalentes) a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Después de agregar una gota de MeOH y AcOH, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica con RP-HPLC para dar el Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 469: ctRßf = 2.75 minutos. Intermediario 1.1 A una solución del Intermediario 1.2 (50 miligramos, 0.10 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregan EDCI?CI (29 miligramos, 0.15 milimoles), HOAt (4 miligramos, 0.03 milimoles) e isobutil-amina (7.8 miligramos, 0.11 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 7 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc/Et2O dos veces (aproximadamente 1:1, 40 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento (dos veces), NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 1.1 como un material blanco amorfo; ES-MS: M = 569; HPLC: At ef = 3.95 minutos. Intermediario 1.2 A una solución de material de partida-E (511 miligramos, 2 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agregan Et3N y el Intermediario 1.3 (516 miligramos, 2 milimoles) a 0 °C Después de agitar durante 1 hora a 60 °C, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado (10 mililitros) y agua (30 mililitros), y se lava con Et2O (dos veces). A la capa acuosa se le agrega entonces KHSO4 acuoso al 5 por ciento (10 mililitros), y se extrae con EtOAc (dos veces). La capa orgánica combinada se lava con H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 1.2 como un material blanco amorfo; ES-MS: M= 514; HPLC: AtRßf = 3.65 minutos. Intermediario 1.3 Una mezcla del Intermediario 1.4 (780 miligramos, 3.6 milimoles), ciclo-propil-amina (410 miligramos, 7.2 milimoles), AcOH (0.5 mililitros) y NaBH(OAc)3 (1.1 gramos, 5.4 milimoles) en diclorometano (3 mililitros) y MeOH (1 mililitro) se agita bajo N2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con dicloro-metano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 1.3 como un aceite amarillo; ES-MS: [M + H]+ = 202; HPLC: ?tRef = 2.67 minutos. Intermediario 1.4 » A una mezcla de indol-3-carboxaldehído (1.0 gramos, 6.9 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (2.1 gramos, 9.0 milimoles), y Kl (1.1 gramos, 7.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agrega NaH (320 miligramos, 7.5 milimoles) bajo N2 a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 4 horas, la mezcla de reacción se complementa con H2O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na2SO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 1.4 como un aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 218, HPLC: ?tRß = 3.18 minutos. Los Ejemplos 2-12, 16-18, 21-24, 28-31, 35-36, 49-51, y 344-347 se sintetizan mediante condensación y desprotección a partir del Intermediario 1.2 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1.

Ejemplo 13 El Ejemplo 13 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 13.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 513: A = 2.83 minutos. Intermediario 13.1 A una solución del Intermediario 13.2 (240 miligramos, 0.64 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (1.5 mililitros) se le agregan EDCI-HCI (184 miligramos, 0.96 milimoles), HOAt (26 miligramos, 0.2 milimoles) y el Intermediario 1.3 (248 miligramos, 0.96 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc/Et2O dos veces (aproximadamente 1:1, 40 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO acuoso al 5 por ciento (dos veces), NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el Intermediario 13.1 como un material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 613; HPLC: ctRßf = 3.76 minutos. Intermediario 13.2 A una solución del Intermediario 13.3 (250 miligramos, 0.65 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) se le agregan H2O (2.5 mililitros) y LiOH.H2O (55 miligramos, 1.3 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 3 horas a 0 °C, la mezcla de reacción se apaga con KHSO4 acuoso al 5 por ciento (5 mililitros) y se extrae con EtOAc (20 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con H2O y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 13.2 como un material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 372; HPLC: ctRßf =2.50 minutos.

Intermediario 13.3 A una solución del (3S,5R)-Material de partida-F (200 miligramos, 0.70 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregan EDCI'HCI (200 miligramos, 1.04 milimoles), HOAt (29 miligramos, 0.21 milimoles) y S-(+)-leucinol (122 miligramos, 1.04 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc/Et2O dos veces (aproximadamente 1:1, 20 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento (dos veces), NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 13.3 como un material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 387; HPLC: ctRß/ = 2.93 minutos. Ejemplo 14 El Ejemplo 14 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 14.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 513: AtRßf = 2.69 minutos. Intermediario 14.1 El Intermediario 14.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 14.2 (240 miligramos, 0.64 milimoles) con el Intermediario 1.3 (248 miligramos, 0.96 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 613; HPLC: C = 3.76 minutos. Intermediario 14.2 El Intermediario 14.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 14.3 (250 miligramos, 0.65 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 373; HPLC: ctRef= 2.68 minutos.

Intermediario 14.3 El Intermediario 14.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (200 miligramos, 0.70 milimoles) con R(-)-leucinol (122 miligramos, 1.04 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 387; HPLC: ct#?ßf= 3.00 minutos. Ejemplo 15 El Ejemplo 15 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 15.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 483: AtRe, = 3.02 minutos. Intermediario 15.1 El Intermediario 15.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 15.2 (220 miligramos, 0.64 milimoles) con el Intermediario 1.3 (199 miligramos, 0.77 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 583; HPLC: c Rßf= 4.14 minutos. Intermediario 15.2 El Intermediario 15.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 15.3 (240 miligramos, 0.67 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 342; HPLC: ctR?f= 3.02 minutos. Intermediario 15.3 El Intermediario 15.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (200 miligramos, 0.70 milimoles) con isoamil-amina (91 miligramos, 1.04 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 356; HPLC: ct ef= 3.43 minutos.

Los Ejemplos 96-97 se sintetizan mediante condensación y desprotección a partir del I ntermediario 1 5.2 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Ejemplo 1 9 El Ejemplo 1 9 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 1 9.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . De una manera alternativa , la desprotección del I ntermediario 19.1 se lleva a cabo mediante su tratamiento con HCl 4N seguido por concentración : ES-MS: M + H = 500: ctR?f = 2.60 minutos. Intermediario 19.1 A una solución del I ntermediario 1 9.2 (90 miligramos , 0.26 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se le agregan Et3N (29 miligramos, 0.29 milimoles) y cloroformato de isobutilo (43 miligramos, 0.31 milimoles) a 0°C . Después de agitar durante 1 hora a 0°C, el precipitado blanco se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (2 mililitros) se le agregan el Intermediario 19.3 (108 miligramos, 0.39 milimoles) y MgBr2 OEt2 (100 miligramos, 0.39 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc/Et2O dos veces (aproximadamente 1:1, 40 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO acuoso al 5 por ciento (dos veces), NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC proporciona el Intermediario 19.1 como un material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 601; HPLC: AtRef = 3.60 minutos. Intermediario 19.2 El Intermediario 19.2 se sintetiza mediante la abertura de anillo del material de partida-E (70 miligramos, 0.27 milimoles) con isoamil-amina (36 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 342; HPLC: AtRet = 3.02 minutos.

Intermediario 19.3 A una suspensión del Intermediario 19.4 (5 gramos, 24.5 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (7.18 gramos, 29.4 milimoles) y Kl (816 miligramos, 4.9 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (125 mililitros), se le agregan NaH (60 por ciento en aceite, 1 .18 gramos, 29.4 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc, la capa orgánica se lava con agua, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el Intermediario 19.3: Cristal amarillo; ES-MS: M + H = 277: AtRe, = 2.60 minutos. Intermediario 19.4 A una suspensión de Fe (5.24 g ramos, 93.9 milimoles) en HCl acuoso 6M ( 1 5.65 mililitros), se le agrega el I ntermediario 1 9.5 (5 gramos, 1 8.8 milimoles) en EtOH (1 00 mililitros) a temperatu ra ambiente. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas. Después de agregar NaOH acuoso 1 M (94 mililitros), la mezcla de reacción se filtra sobre un cojín de Celite. La torta del Celite se lava con EtOH. La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 19.4: polvo blanco; ES-MS: M + H = 205: AtRe, = 1.95 minutos. Intermediario 19.5 A una suspensión de NaBH4 (7.47 gramos, 197 milimoles) en tetrahidrofurano (290 mililitros) se le agregan BF3-Et O (28 gramos, 197 milimoles) a 0°C. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agrega una solución del Intermediario 19.6 (39 gramos, 131.6 milimoles) en tetrahidrofurano (290 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua helada y se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 19.5: Cristal amarillo; ES-MS: M + H = 267: AtRef = 3.52 minutos. Intermediario 19.6 A una solución del Intermediario 19.7 (11 gramos, 49.1 milimoles) y bromo-acetato de metilo (11.3 gramos, 73.7 milimoles) en acetonitrilo (132 mililitros) se le agrega carbonato de potasio (11.5 gramos, 83.5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, y se seca (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 19.6: aceite color naranja; ES-MS: M + H = 297: AtR?f = 3.37 minutos. Intermediario 19.7 A una solución de 4-amino-2-nitro-fenol (20 gramos, 116 milimoles) en MeOH (160 mililitros) se le agregan AcOH (40 mililitros) y [(1-etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetil-silano (22.1 gramos, 127 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con K2CO3 acuoso al 2 por ciento, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 19.7: cristal rojo; ES-MS: M + H = 225: AtRet = 3.38 minutos. Síntesis alternativa del Intermediario 19.3 El Intermediario 19.3 se sintetiza mediante el siguiente procedimiento alternativo: A 0°C, una solución de 2-amino-4-nitro-fenol (6.24 gramos, 40.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (62 mililitros), se trata con K2CO3 (8.44 gramos, 61.1 milimoles) y cloruro de cloro-acetilo (X. Huang, C. Chan, Síntesis 1984, 31, 851.) (3.5 mililitros, 44.0 milimoles), se agita a la misma temperatura durante 40 minutos, se calienta a 60°C, y se agita durante 23 horas, se enfría a 0°C, y se trata con Kl (1.32 gramos, 7.95 milimoles) y una solución de 1-metoxi-3-(p-toluen-sulfoniloxi)-propano (12.1 gramos, 49.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (24 mililitros). Después de agregar 60 por ciento de NaH (2.00 gramos, 50.0 milimoles) durante 10 minutos, la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora, se calienta a 60°C, se agita durante 24 horas, y se trata con H2O (650 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (3 x 80 mililitros) y Et2O (3 x 80 mililitros), la capa orgánica combinada se lava con H2O (2 x 50 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. Una cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (300 gramos, hexano/EtOAc 5:4) da la 4-(3-metoxi-propil)-6-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona como un sólido amarillo. A temperatura ambiente, una solución etanólica (1100 mililitros) de 4-(3-metoxi-propil)-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (91.0 gramos, 0.34 moles) se trata con HCl 6N (170 mililitros, 1.02 moles de HCl) y Fe en polvo (57.0 gramos, 1.02 moles), se calienta a 70°C, se agita durante 15 horas, se enfría a 0°C, se trata con NaOH 6N (250 mililitros), y se filtra sobre un cojín de Celite. El filtrado se diluye con CH2CI2 (1000 mililitros), y la capa acuosa se separa. La capa orgánica se lava con salm uera (2 x 300 m ililitros) , se seca (N a2SO4), y se evapora, para dar la 6-amino-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona como un sólido color café claro. A temperatura ambiente, una solución metanólica (20 mililitros) de 6-amino-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (2.49 gramos, 1 0.5 milimoles) , se trata con AcOH (5.0 mililitros) y [( 1 -etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetíl-silano (2.1 mililitros, 1 0.5 milimoles), se agita a 70°C bajo reflujo durante 1 .5 horas a la misma temperatura ; a esta mezcla se le agrega por goteo una solución metanólica (3.7 mililitros) de NaBH3CN (0.73 gramos, 1 1 .6 milimoles) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 70X bajo reflujo durante 2 horas, y se evapora . Después de la co-evaporación con PhMe por varias veces hasta que desapareció el olor del AcO H , el residuo se disuelve en EtOAc (200 mililitros), y la solución se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (40 mililitros) y salmuera (40 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora . U na cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (1 00 gramos, CH2CI2/EtOAc 1 : 1 ) da el I ntermediario 1 9.3 como un sólido blanco. Ejemplo 20 El Ejemplo 20 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 20.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 534: C = 2.61 minutos. Intermediario 20.1 El Intermediario 20.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 20.2 (90 miligramos, 0.24 milimoles) con el Intermediario 19.3 (108 miligramos, 0.39 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 635; HPLC: AtRef = 3.59 minutos. Intermediario 20.2 El Intermediario 20.2 se sintetiza mediante la abertura de anillo del material de partida-E (70 miligramos, 0.27 milimoles) con 2-fenetil-amina (50 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 376; HPLC: ctRßf = 3.01 minutos.

Ejemplo 25 El Ejemplo 25 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 25.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 514: ctRßt = 2.02, 2.17 minutos. Intermediario 25.1 El Intermediario 25.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 25.2 (49 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M-'Bu + H]+= 557; HPLC: ctRef =2.86, 2.96 minutos.

Intermediario 25.2 El Intermediario 25.2 (184 miligramos, 0.843 milimoles) y ciclo-propil-amina (114 miligramos, 2 milimoles) se disuelven en CH2CI2; la solución se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente seguido por la adición de ciano-boro-hidruro de sodio (530 miligramos, 2.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre AcOEt (100 mililitros) y NaHCO3 1M. La capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso 1M (20 mililitros, 2 veces), salmuera (1 x 5 mililitros), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el Intermediario 25.3 como un aceite amarillo; ES-MS: [M]+= 259; HPLC: ctRßf =1.55 minutos. Intermediario 25.3 El 7-azaindol se suspende en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), se agrega terbutóxido de potasio (135 miligramos, 1.2 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a 80°C. Se agrega 3-tosiloxi-1-metoxi-propano (415 miligramos, 1.7 milimoles) disuelto en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y se continúa la agitación durante 21 horas. La mezcla de reacción se divide entre AcOEt y NaHCO3 1M (10 mililitros). La capa orgánica se lava con NaHCO3 1M (20 mililitros, 2 veces), salmuera (1 x 5 mililitros), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) y luego se trata con una solución de POCI3 (175 miligramos, 1.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros) (pre-activación de 15 minutos). La solución se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 16 horas adicionales a 60°C. La mezcla de reacción se vierte en agua, la cual se basifica con NaHCO3 1M, y se extrae con AcOEt (3 x 50 mililitros). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1 x 10 mililitros), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el Intermediario 25.3 como un aceite amarillo; ES-MS: [M]+= 259; HPLC: ctRef =1 55 minutos. Ejemplo 26 El Ejemplo 26 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 26.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 511: C = 2.78, 2.98 minutos. Intermediario 26.1 El Intermediario 26.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 26.2 (48 miligramos, 0.19 mílimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M-'Bu + H^ßl 1 ; HPLC: ctRßf = 3.86 minutos. Intermediario 26.2 A una suspensión de NaH (97 miligramos, dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 2.4 milimoles) y 1-propanol (303 microlitros, 4.1 milimoles) en N-metil-pirrolidinona (3 mililitros), se le agrega el Intermediario 26.3 (200 miligramos, 0.81 milimoles). Después de agitar durante 3 horas a 70°C, la mezcla se divide entre AcOEt (50 mililitros) y NaHCO31M ( 10 mililitros). La capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso 1M (2 x 10 mililitros), salmuera (1 x 5 mililitros), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra bajo presión reducida. La mezcla del residuo y la solución de BH3 (1M en tetrahidrofurano, 5 milimoles), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 36 horas a temperatura ambiente, Se agrega MeOH a la mezcla de reacción y la mezcla se agita durante 3.5 horas a 50°C. La mezcla de reacción se divide entre AcOEt (50 mililitros) y NaHCO3 1M. La capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso 1M (2 x 10 mililitros), salmuera (1 x 5 mililitros), se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra bajo presión reducida, para dar el Intermediario 26.2 como un aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 257; HPLC: C =2.47 minutos. Intermediario 26.3 Una mezcla del ácido 2-cloro-quinolin-4-carboxílico (1 gramo, 4.8 milimoles), cloruro de oxalilo (4 mililitros), y N, N-dimetilformamida (20 microlitros) en CH2CI2 (20 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida.

A una suspensión del residuo en CH2CI (1 0 mililitros), se le agregan etil-di-isopropil-amina (1 .65 mililitros, 9.6 milimoles) y ciclo-propil-amina (668 microlitros, 9.6 milimoles) a temperatu ra ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre AcOEt (300 mililitros) y NaHCO3 1 M (50 mililitros). La capa orgánica se lava con NaHCO3 1 M (2 x 30 mililitros), salmuera (1 x 1 0 mililitros) , se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo presión reducida, para dar el I ntermediario 26.3 como un polvo blanco; ES-MS: [M]+= 246; H PLC : c Ref = 2.50 minutos. Ejem plo 27 El Ejemplo 27 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 27.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 527: ctRßf = 2.53, 2.71 minutos. Intermediario 27.1 El Intermediario 27.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 33.2 (50 miligramos, 0.1 3 milimoles) con el Intermediario 27.2 (51 .2 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M-tBu + H]+=627; HPLC : ctRßf = 3.56 minutos. Intermediario 27.2 El I ntermediario 27.2 se sintetiza mediante eterificación seguida por reducción del I ntermediario 26.3 (200 miligramos, 0.81 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 27.2. Aceite blanco incoloro; ES-MS: [M + H]+= 273; H PLC: ctRßf =2.05 minutos. Ejem plo 32 El Ejemplo 32 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 32.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 518: C = 2.70, 2.84 minutos. Intermediario 32.1 El Intermediario 32.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (50 miligramos, 0.134 milimoles) con el Intermediario 32.2 (55 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 618; HPLC: C = 3.93 minutos. Intermediario 32.2 Una mezcla del Intermediario 32.3 (190 miligramos, 0.68 milimoles) y BH3 (1M en tetrahidrofurano, 4 mililitros, 4 milimoles) se agita a 50°C. Después de agitar durante 80 horas a 50°C, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega 1 mililitro de MeOH. Después de agitar durante 2 horas a 50 °C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, luego se diluye con NaOH acuoso 1N y se extrae con CH2CI2 Las capas orgánicas se extraen con HCl acuoso 1M, y luego se acidifica la capa de HCl con NaOH acuoso 1N (pH>12). La capa acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 32.2 como un aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 264; HPLC: ctRef =2.37 minutos. Intermediario 32.3 A una solución del Intermediario 32.4 (400 miligramos, 2.4 milimoles) y ciclo-propil-amina (200 microlitros, 2.9 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregan EDCI.HCI (690 miligramos, 3.6 milimoles) y HOAt (98 miligramos, 0.72 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y KHSO acuoso al 5 por ciento (10 mililitros) y se extrae con EtOAc dos veces (30 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O y salmuera, luego se secan sobre Na2SO4 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la amida deseada. A una solución de la amida y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.2 gramos, 4.8 milimoles) en N, N-dimetilformamida (10 mililitros) se le agregan K2CO3 (663 miligramos, 4.8 milimoles) y Kl (100 miligramos, 0.6 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a 80°C, la reacción se apaga con H2O (5 mililitros) y se extrae con EtOAc (20 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 32.3. como un aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 278; HPLC: ctRet =2.78 minutos. Intermediario 32.4 A una solución del Intermediario 32.5 (1.2 gramos, 7.3 milimoles) y H2SO4 (464 microlitros, 8.7 milimoles) en H2O (25 mililitros) se le agregan NaNO2 acuoso (601 miligramos en 10 mililitros, 8.7 milimoles) Después de agitar durante 2 horas a 80°C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo/NaHCO3 acuoso al 5 por ciento (100 gramos/50 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se acidifica con KHSO4 acuoso al 5 por ciento (pH<3), luego se extrae con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO , y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 32.4, como un material amorfo color amarillo claro; ES-MS: [M + H]+= 166; HPLC: ctRe, =2.06 minutos. Intermediario 32.5 A una solución del Intermediario 32.6 (1.5 gramos, 7.7 milimoles) en MeOH (60 mililitros) se le agrega Pd(en)cat (60 miligramos), y entonces la mezcla se agita bajo una atmósfera de H2. Después de agitar durante 2 horas, el catalizador se remueve mediante filtración a través de un cojín de Celite y la torta del Celite se lava con MeOH. La concentración del filtrado proporciona el Intermediario 32.5 como un sólido color café; ES-MS: [M + H]+= 165; HPLC: ctRef =1.25 minutos. Intermediario 32.6 A una solución del ácido 2,3-dimetil-benzoico (3 gramos, 20 milimoles) en H2SO4 concentrado (40 mililitros) se le agrega KNO3 (2.02 gramos, 22 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se vierte en hielo, y entonces el precipitado blanco se recolecta mediante filtración. El precipitado recolectado se tritura con CH3CN (10 mililitros) y H2O (20 mililitros), y los sólidos se recolectan mediante filtración, para dar el Intermediario 32.6 como un material sólido blanco; ES-MS: [M + H]+= 195; HPLC: ctRßf =2.73 minutos. Ejemplo 33 El Ejemplo 33 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 33.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 531: ctRßf = 2.30, 2.47 minutos. Intermediario 33.1 El Intermediario 33.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (90 miligramos, 0.24 milimoles) con el Intermediario 19.3 (108 miligramos, 0.39 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 631; HPLC: A = 3.22, 3.29 minutos. Intermediario 33.2 El Intermediario 33.2 se sintetiza mediante la abertura de anillo del material de partida-E (70 miligramos, 0.27 milimoles) con DL-leucinol (49 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 372; HPLC: C = 2.50, 2.74min. Ejemplo 34 El Ejemplo 34 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 34.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 567: ctRef = 3.01 minutos.

Intermediario 34.1 A una solución del Intermediario 1.2 (50 miligramos, 0.1 milimoles) y fenil-metan-sulfonamida (26 miligramos, 0.15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agregaron EDCI.HCI (29 miligramos, 0.15 milimoles) y DMAP (6 miligramos, 0.05 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 64 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc (20 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el Intermediario 34.1 como un sólido amarillo; ES-MS: [M + H]+= 667; HPLC: ctRßf = 4.06 minutos. Ejemplo 37 El Ejemplo 37 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 37.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 520: C = 2.62, 2.76 minutos. Intermediario 37.1 El Intermediario 37.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 37.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 33.2 (41 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 620; HPLC: C =3.65 minutos. Intermediario 37.2 El Intermediario 37.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 37.3 (2.50 gramos, 1 1 .1 milimoles) y ciclo-propil-amina (855 miligramos, 15.0 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite amarillo; ES-MS: M + H 266; HPLC: AtRßf = 2.48 minutos. Intermediario 37.3 El Intermediario 37.3 se sintetiza mediante oxidación con Mn?2 del Intermediario 37.4 (4.20 gramos, 18.6 milimoles) en tolueno a temperatura ambiente durante 12 horas. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 225; HPLC: A = 3.59 minutos. Intermediario 37.4 Una mezcla del Intermediario 37.5 (5 gramos, 19.7 milimoles) y LAH (528 miligramos, 20 milimoles) en tetrahidrofurano (110 mililitros) se agita bajo N2 a 0°C durante 3 horas. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O, salmuera, y se secan (Na SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 37.4 como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 227; HPLC: AtRßf = 2.85 m inutos . Intermediario 37.5 A una mezcla del metil-éster del ácido 3-metoxi-5-hidroxi-benzoico (23.2 gramos, 1 27 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (40.7 gramos, 1 67 milimoles) y Kl (2.23 gramos, 1 3.4 milimoles) , en N , N-dimetil-formamida (350 mililitros) , se le agrega K2CO3 (53.1 gramos, 384 milimoles) bajo N2. Después de agitar a 60°C durante 1 7 horas, la mezcla de reacción se complementa con H2O y se extrae con Et2O . Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el I ntermediario 37.5 como un aceite incoloro; ES-MS : M + H = 255, HPLC: AtRß, = 3.80 minutos. Ejem plo 38 El Ejemplo 38 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 38.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 520: ctRe, = 2.56 minutos. Intermediario 38.1 El Intermediario 38.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 38.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 33.2 (41 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 620; HPLC: C =3.43, 3.49 minutos. Intermediario 38.2 El Intermediario 38.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 38.3 (824 miligramos, 3.3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.4. Polvo blanco; HPLC: AtRef = 2.52 minutos; Rf = 0.21 (EtOAc:n-Hex=1 :1) Intermediario 38.3 El Intermediario 38.3 se sintetiza mediante la alquilación del metil-éster del ácido 3-(hidroxi-metil)-5-metoxi-benzoico (1.85 gramos, 9.4 milimoles) (ver, por ejemplo, Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 255; HPLC: AtRß, = 3.44 minutos. Ejemplo 39 El Ejemplo 39 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 39.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 430: C = 2.68, 2.87 minutos. Intermediario 39.1 A una solución del Intermediario 33.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregan EDCI'HCI (40 miligramos, 0.20 milimoles), HOAt (5.5 miligramos, 0.04 milimoles) y ciclo-propil-(2,3-dimetil-bencil)-amina (34 miligramos, 0.16 milimoles) y Et3N (16 miligramos, 0.16 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 mililitros) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el Intermediario 39.1 como un material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 530; HPLC: ctRe, =3.85 minutos.

Ejemplo 40 El Ejemplo 40 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 40.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 462: ctRe, = 2.47, 2.63 minutos.

Intermediario 40.1 El Intermediario 40.1 se sintetiza mediante la condensación de la ciclo-propil-(3,5-dimetoxi-bencil)-amina (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 33.2 (39 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 40.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 562; HPLC: ctRßf =3.53 minutos.

Ejemplo 41 El Ejemplo 41 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 41.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 519: C = 1-96- 2.06 minutos.

Intermediario 41.1 El Intermediario 41.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (50 miligramos, 0.13 milimoles) con el Intermediario 41.2 (58 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 719; HPLC: ctRßf =3.95 minutos. Intermediario 41.2 El Intermediario 41.2 se sintetiza mediante la aminación del Intermediario 41.3 (770 miligramos, 1.98 milimoles) y ciclo-propil-amina (1.4 mililitros, 19.8 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.2. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 365; HPLC: BtRßí = 1.56min.

Intermediario 41.3 El Intermediario 41.3 se sintetiza mediante la bromación del Intermediario 41.4 (800 miligramos, 2.46 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 389, 391; HPLC: B = 2.1 minutos. Intermediario 41.4 Una mezcla del Intermediario 41.5 (2 gramos, 7.5 milimoles) y LAH (1.4 gramos, 37.4 milimoles) en tetrahidrofurano (70 mililitros) se agita bajo N2 a 0°C. Después de agitar durante 6 horas a 70°C, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega decahidrato de sulfato de sodio a la mezcla. Los materiales grises resultantes se remueven mediante filtración a través de un cojín de Celite, y entonces el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar el material crudo. A una solución del material crudo en CH2CI2 se le agregan Et3N y Boc2O a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 8 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con una solución de KHSO 1 N y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera , se seca sobre Na2SO4, y se concentra. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice da el I ntermediario 41 .4 como un material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 240; H PLC : AtRß, = 1 .72 minutos. Intermediario 41 .5 A una solución del mono-metil-éster del ácido 5-metoxi-isoftálico (2 gramos, 9.5 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (20 mililitros) se le agregan EDCI?CI (2.7 gramos, 14.3 milimoles) , HOAt (0.97 gramos, 7.1 milimoles) y 2-metoxi-etil-amina (786 miligramos, 1 0.5 milimoles) a temperatu ra ambiente. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (1 0 mililitros) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava sucesivamente con H2O dos veces y salmuera , luego se seca sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida proporciona el I ntermediario 41 .5 como un material sólido blanco; ES-MS: M + H= 268; HPLC: AtRß, = 2.38 minutos. Síntesis del Ejemplo 42 A una solución del Intermediario 42.1 (1 equivalente) en dicloro-metano se le agregan 2,6-lutidina (3 equivalentes) y TMSOTf (3 equivalentes) a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. Después de agregar una gota de MeOH y AcOH, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica con RP-HPLC para dar el Ejemplo 42: ES-MS: M + H = 531: ctRßí = 2.58, 2.86 minutos. Intermediario 42.1 El Intermediario 42.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (81 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 42.2 (60 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 631; HPLC: BtRßr = 1-89 minutos.

Intermediario 42.2 A una solución de ciclo-propil-amina (1 .1 mililitros) en N , N-dimetil-formamida (5 mililitros) se le agregan K2CO3 (663 miligramos, 4.8 milimoles) y una solución del I ntermediario 42.3 (480 miligramos, 1 .6 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida a 60°C. Después de agitar du rante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua , salmuera, y se seca (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el I ntermediario 42.2: ES-MS : M + H = 277: BtRef = 1 .42 minutos. Intermediario 42.3 A una solución del I ntermediario 42.4 (324 milig ramos, 1 .37 milimoles) en CH2CI2 (1 5 mililitros) se le agregan PPh3 (430 miligramos, 1 .64 milimoles) y N BS (292 miligramos, 1 .64 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 42.3: ES-MS: M + H = 300, 302: BtRef = 1.89 minutos.

Intermediario 42.4 Una solución del Intermediario 42.5 (400 miligramos, 1.58 milimoles) en HCl 4M/dioxano (5 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo evaporado en CH2CI2 (10 mililitros) se le agregan N-etil-di-isopropil-amina (0.95 mililitros) y cloruro de n-valeroílo (0.4 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con HCl acuoso 1M, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo evaporado se disuelve en MeOH. Se agrega metóxido de sodio, y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de agregar NH CI, la solución se concentra al vacío y se purifica sobre una columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 42.4: ES-MS: M + H = 238: BtRe, = 1.53 minutos.

Intermediario 42.5 A una solución del I ntermediario 42.6 (1 .9 gramos, 6.75 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) se le agrega LAH (51 3 miligramos, 1 3.5 milimoles) a 0°C . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar d urante 1 hora , la mezcla se apaga con 5 gramos de Na2SO -10H2O , y se filtra sobre un coj ín de Celite. La concentración bajo presión red ucida y la cromatog rafía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el I ntermediario 42.5: ES-MS: M + H = 253: BtRßf = 1 65 minutos. Intermediario 42.6 A una solución del mono-metil-éster del ácido 5-metoxi-isoftálico (5 gramos, 23.8 milimoles) en f-BuOH (20 mililitros) y dioxano (20 mililitros) se le agregan trietil-amina (3.8 mililitros, 28.6 milimoles) y difenil-fosforil-azida (6.1 5 mililitros, 28.6 milimoles) a 0°C . La mezcla de reacción se calienta a 80°C . Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluye con EtOAc, la capa orgánica se lava con HCl acuoso 1M, agua, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 42.6: ES-MS: M (- t-Bu) = 255: BtRßf = 1.94 minutos. Síntesis del Ejemplo 43 El Ejemplo 43 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 43.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42: ES-MS: M + H = 533: ctRßf = 2.15, 2.28 minutos. Intermediario 43.1 El Intermediario 43.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (67 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 43.2 (50 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 633; HPLC: BtRßt = 1-73 minutos.

Intermediario 43.2 El Intermediario 43.2 se sintetiza mediante la aminación del Intermediario 43.3 (320 miligramos, 1.06 milimoles) y ciclo-propil-amina (1.1 mililitros, 15.9 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.2. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 279; HPLC: BtRßf = 1.22 minutos. Intermediario 43.3 El Intermediario 43.3 se sintetiza mediante la bromación de la 3-hidroxi-metil-5-metoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamida (250 miligramos, 1.05 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.3. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 301, 303; HPLC: Bt e, = 1.61 minutos. Ejemplo 44 El Ejemplo 44 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 44.1 de una manera análoga a la preparación del 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 558; HPLC: ctRßf = 2.93, 3.08 minutos. Intermediario 44.1 El Intermediario 44.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (67 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 44.2 (50 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 658; HPLC: BtRßf = 2.06 minutos. Intermediario 44.2 Una mezcla del bromuro de 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-bencilo (1.00 gramos, 3.9 milimoles), carbonato de potasio (1.62 gramos, 11.7 milimoles), ciclo-propil-amina (223 miligramos, 39 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se agita a 60°C durante 1 hora. La mezcla se filtra, y el filtrado se agrega a una suspensión de NaH al 60 por ciento (312 miligramos, 7.8 milimoles) y 3-metoxi-1-propanol (417 miligramos, 4.68 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros) a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 60°C. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 44.2: aceite amarillo; ES-MS: M + H = 304: AtRe, = 2.47 minutos. Ejemplo 45 El Ejemplo 45 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 45.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 547: ctR?f = 2.75 minutos. Intermediario 45.1 El Intermediario 45.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 45.2 (195 miligramos, 0.48 milimoles) con el Intermediario 1.3 (190 miligramos, 0.72 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 647; HPLC: ctRßí = 3.79 minutos. Intermediario 45.2 El Intermediario 45.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 45.3 (210 miligramos, 0.5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 407; HPLC: ctRßt= 2.74 minutos. Intermediario 45.3 El Intermediario 45.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (150 miligramos, 0.70 milimoles) con D-(+)-fenilalaninol (118 miligramos, 0.783 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 421; HPLC: ctRßf = 3.03 minutos.

Ejemplo 46 El Ejemplo 46 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 46.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 547: ctRef = 2.83 minutos. Intermediario 46.1 El Intermediario 46.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 46.2 (195 miligramos, 0.48 milimoles) con el Intermediario 1.3 (190 miligramos, 0.72 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 647; HPLC: c = 3.73 minutos. Intermediario 46.2 El Intermediario 46.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 46.3 (205 miligramos, 0.49 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 407; HPLC: ctRßf= 2.54 minutos. Intermediario 46.3 El Intermediario 46.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (150 miligramos, 0.70 milimoles) con -(-)-fenilalaninol (118 miligramos, 0.783 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 421; HPLC: C = 2.97 minutos. Ejemplo 47 El Ejemplo 47 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 47.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 547: ctRßf = 2.83 minutos.

Intermediario 47.1 El Intermediario 47.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 47.2 (195 miligramos, 0.48 milimoles) con el Intermediario 1.3 (190 miligramos, 0.72 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 647; HPLC: ctRßf = 3.74 minutos.

Intermediario 47.2 El Intermediario 47.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 47.3 (205 miligramos, 0.49 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 407; HPLC: ctRef= 2.52 minutos.

Intermediario 47.3 El Intermediario 47.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (150 miligramos, 0.70 milimoles) con (R)-3-amino-fenilalanin-1-ol (118 miligramos, 0.783 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 421; HPLC: ctRßf = 2.95 minutos.

Ejemplo 48 El Ejemplo 48 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 48.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 547: ctR?f = 2.68 minutos.

Intermediario 48.1 El Intermediario 48.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 48.2 (195 miligramos, 0.48 milimoles) con el Intermediario 1.3 (190 miligramos, 0.72 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 647; HPLC: c = 3.77 minutos.

Intermediario 48.2 El Intermediario 48.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 48.3 (200 miligramos, 0.48 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 407; HPLC: ctRßf= 2.72 minutos.

Intermediario 48.3 El Intermediario 48.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (150 miligramos, 0.70 milimoles) con S-3-amino-fenilalanin-1-ol (118 miligramos, 0.783 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 421; HPLC: ctRef = 3.01 minutos.

Ejemplo 52 El Ejemplo 52 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 52.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 515: ctRß, = 2.82, 2.98 minutos.

Intermediario 52.1 El Intermediario 52.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (76 miligramos, 0.20 milimoles) con el Intermediario 52.2 (80 miligramos, 0.31 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 615; HPLC: ctRßf = 3.90 minutos. Intermediario 52.2 A una solución de 1-(3-Metoxi-propil)-1 H-indol-3-carbaldehído (350 miligramos, 1.61 milimoles) en CH CI2 / MeOH, se le agregan isopropil-amina (115 miligramos, 1.93 milimoles), AcOH (192 miligramos, 3.2 milimoles) y ciano-boro-hídruro de sodio (1.02 gramos, 4.83 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento (10 mililitros) y agua (40 mililitros), y se extrae con CH2CI2 (dos veces). La capa orgánica combinada se lava con H2O y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en SiO proporciona el Intermediario 52.2 como un aceite color café; ES-MS: [M + H]+= 261; HPLC: ctRßí = 2.25 minutos. Ejemplo 53 El Ejemplo 53 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 53.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 518; HPLC: BtRef = 1.63 minutos. Intermediario 53.1 El Intermediario 53.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles) y el Intermediario 53.2 (106 miligramos, 0.40 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1; ES-MS: M + H = 618; HPLC: BiRe, = 2.04 minutos. Intermediario 53.2 El Intermediario 53.3 (537 miligramos, 2.13 milimoles) en MeOH (4 mililitros) se trata con NaOH acuoso 5N. Después de agitar a 75°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con HCl 1N. La mezcla se diluye con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) y se trata con ciclo-propil-amina (0.30 mililitros, 4.29 milimoles), EDCI (615 miligramos, 3.21 milimoles) y HOAt (291 miligramos, 2.13 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (3 mililitros) se le agrega un complejo de BH3 tetrahidrofurano (1.0 M, 2.7 mililitros). Después de agitar a 60°C durante 2 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y se agregan H2O y MeOH. La mezcla se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 53.2; ES-MS: M + H = 264; HPLC: BtR?f = 1.50 minutos.

Intermediario 53.3 A una solución del Intermediario 53.4 (482 miligramos, 2.67 milimoles) en N,N-dimetil-formamida se le agrega NaH (128 miligramos, 3.2 milimoles) a temperatura ambiente. Se le agregan 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (784 miligramos, 3.2 milimoles) y Kl (44 miligramos, 0.27 milimoles), y la mezcla se calienta a 65 C. Después de agitar durante 3 horas, se agrega H2O. La mezcla se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 53.3; ES-MS: M + H = 221; HPLC: BtRßí = 2.03 minutos. Intermediario 53.4 A una solución del Intermediario 53.5 (1.89 gramos, 7.10 milimoles) en EtOH (75 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (0.19 gramos, 0.07 milimoles). La mezcla de reacción se agita bajo H2 a temperatura ambiente durante 20 horas, y luego se agita a 40°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío para dar el Intermediario 53.4; ES-MS: M + H = 181; HPLC: BtRe, = 2.08 minutos. Intermediario 53.5 El Intermediario 53.6 (8.5 gramos, 21.8 milimoles), trimetil-silil-acetileno (9.23 mililitros, 43.6 milimoles), Pd(PPh3)4 (1.2 gramos, 1.04 milimoles), Cul (0.21 gramos, 1.04 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (11 mililitros, 43.6 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de agregar H20, la capa orgánica se separa y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El producto se disuelve en tetrahidrofurano (20 mililitros) y se trata con TBAF en tetrahidrofurano (1.0 M, 22.1 mililitros) a -78°C. Después de agitar durante 0.5 horas, se agrega H2O, y la mezcla se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 53.5; Rf= 0.5 (AcOEt al 20 por ciento en n-Hexano). 1H-RMN (CDCI3) 7.77 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.4 (5 horas, m), 7.27 (1H, s), 5.10 (2 H, s), 3.91 (3H, s), 3.09 (1H, s).

Intermediario 53.6 A una solución del Intermediario 53.7 (2.47 gramos, 9.56 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (4.12 mililitros, 23.9 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), se le agrega Tf2O (1.93 mililitros, 11.5 milimoles) a -78°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se apaga con H2O y se calienta a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 53.6; ES-MS: M+ = 390; HPLC: BtReí = 2.23 minutos. Intermediario 53.7 A una solución del metil-éster del ácido 3,5-hidroxi-benzoico (5.22 gramos, 31.0 milimoles) y K2CO3 (6.4 gramos, 46.3 milimoles) en acetona (75 mililitros), se le agrega bromuro de bencilo (4.06 mililitros, 34.1 milimoles). Después de agitar a 55°C durante 15 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado resultante se remueve mediante filtración. El filtrado se concentra, se diluye con Et2O, y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 53.7; ES-MS: M + H = 259; HPLC: BtRe, = 1.84 minutos. Ejemplo 54 El Ejemplo 54 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 54.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 521; HPLC: BtRe, = 1.52 minutos. Intermediario 54.1 El Intermediario 54.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles) y el Intermediario 54.2 (230 miligramos, 0.86 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1; ES-MS: M + H = 621; HPLC: BtRßf = 1.93 minutos. Intermediario 54.2 A una solución del Intermediario 54.3 (199 miligramos, 0.88 milimoles) y Et3N (0.081 mililitros, 1.04 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agrega MsCI (0.081 mililitros, 1.05 mílimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega H2O, y la mezcla se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica se concentra. El residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros), y se trata con K2CO3 (242 miligramos, 1.75 milimoles) y ciclo-propil-amina (0.12 mililitros, 1.75 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluye con AcOEt, se lava con H2O y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 54.2; ES-MS: M + H = 267; HPLC: BtRe, = 1.37 minutos. Intermediario 54.3 A una solución del Intermediario 54.4 (290 miligramos, 1.21 milimoles) y Et3N (1.57 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega cloroformato de etilo (0.15 mililitros, 1.56 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas, el precipitado resultante se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOH (3 mililitros) y se trata con NaBH4 (59 miligramos, 1.56 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se apaga con H2O, y la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 54.3; ES-MS: M + H = 228; HPLC: BtRe, = 1.50 minutos. Intermediario 54.4 El 1-metoxi-propanol (3 mililitros) se trata con NaH (0.42 gramos, 10.4 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega una solución de ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (1 gramo, 5.2 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (7 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 80°C y se agita durante 7 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregan H2O y HCl 0.5N, y la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca (MgSO ) y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros) y se trata con NaOMe (2.25 gramos, 25 por ciento en peso en MeOH). Después de agitar a 100°C durante 5 horas, se agrega HCl 0.5N, y la mezcla de reacción se extrae con AcOEt, se seca (MgSO ) y se concentra. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para dar el Intermediario 54.4; ES-MS: M + H = 242; HPLC: BtRef = 1.63 minutos. Ejemplo 55 El Ejemplo 55 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 55.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 554: ct ef = 2.81 minutos. Intermediario 55.1 El Intermediario 55.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 55.2 (100 miligramos, 0.20 milimoles) con clorhidrato de dimetil-amida del ácido 2-(R)-amino-4-metil-pentanoico (56 miligramos, 0.29 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 654; HPLC: ctRef = 3.93 minutos. Intermediario 55.2 El Intermediario 55.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 55.3 (900 miligramos, 1.71 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 514; HPLC: c =3.67 minutos. Intermediario 55.3 El Intermediario 55.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R,5S)-Material de partida-F (500 miligramos, 1.74 milimoles) con el Intermediario 1.3 (675 miligramos, 2.61milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 528; HPLC: ctRß, = 4.09 minutos. Ejemplo 56 El Ejemplo 56 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 56.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 491 ; HPLC: BtRef = 1 .57 minutos. Intermediario 56.1 El Intermediario 56.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles) y el Intermediario 56.2 (1 10 miligramos, 0.47 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1 ; ES-MS: M + H = 591 ; HPLC: BtRßf = 1 .64 minutos. Intermediario 56.2 i l El Intermediario 56.2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 56.3 (235 miligramos, 1.91 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 54.2; ES-MS: M + H = 237; HPLC: BtRef = 1.08 minutos. Intermediario 56.3 El Intermediario 56.3 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 56.4 (235 miligramos, 1.91 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 54.3; ES-MS: M + H = 198; HPLC: BtRe, = 1.09 minutos. Intermediario 56.4 A una solución del ácido 2-piperidon-3-carboxílico (2.14 gramos, 15.4 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agrega NaH (1.54 gramos, 38.5 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, se agregan 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (9.4 gramos, 38.5 milimoles) y Kl (0.26 gramos, 1.54 milimoles). Después de calentar a 110 °C, la mezcla se trata con H2O y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca (MgSO ), se concentra, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El éster obtenido se trata con NaOH acuoso 5N (5 mililitros) en EtOH (5 mililitros) y se agita a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con HCl 1N, y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se seca (MgSO ) y se concentra para dar el Intermediario 56.4; ES-MS: M + H = 212; HPLC: BtRe, = 1.18 minutos. Ejemplo 57 El Ejemplo 57 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 57.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 519; HPLC: BtRe, = 1.56 minutos. Intermediario 57.1 El Intermediario 57.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (85 miligramos, 0.23 milimoles) y el Intermediario 57.2 (60 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1; ES-MS: M + H = 619; HPLC: BtRe, = 1.77 minutos.

Intermediario 57.2 El Intermediario 57.2 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 57.3 (178 miligramos, 0.79 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 54.2; ES-MS: M + H = 265; HPLC: BtRe, = 1.36 minutos.

Intermediario 57.3 El Intermediario 57.3 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 57.4 (190 miligramos, 0.79 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 54.3; ES-MS: M + H = 226; HPLC: BÍRef = 1.48 minutos.

Intermediario 57.4 El 1 -metoxi-propanol (1 .5 mililitros) se trata con NaH (0.1 7g , 4.3 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 5 minutos, se agrega una solución del I ntermediario 57.5 (400 miligramos, 2.16 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (3 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 1 00°C y se agita durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregan H2O y HCl 0.5N , y la mezcla se extrae con AcOEt. La capa orgá nica se seca (MgSO ) y se concentra al vacío para dar el I ntermed iario 57.4; ES-MS: M + H = 240; H PLC: BtRß, = 1 .60 minutos. Intermediario 57.5 El ácido 6-etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-carboxílico (590 miligramos, 3.53 milimoles) se trata con POCI3 (5 mililitros) y se calienta a 1 00°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentra, y el residuo se vierte en agua helada. La mezcla se extrae con dicloro-metano, y la capa orgánica se concentra para dar el I ntermediario 57.5; ES-MS: M+ = 1 85; HPLC: RÍRef = 1 59 minutos.

Ejemplo 58 El Ejemplo 58 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 58.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 508; HPLC: ctRef = 2.25, 2.38 minutos.

Intermediario 58.1 El Intermediario 58.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (54 miligramos, 0.145 milimoles) y el Intermediario 58.2 (54 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.1; ES-MS: M + H = 608; HPLC: ctR?f = 3.35 minutos.

Intermediario 58.2 El Intermediario 58.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 58.3 (102 miligramos, 0.38 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite amarillo; ES-MS: [M + H]+ = 254; HPLC: AtRe, =1.80 minutos. Intermediario 58.3 El Intermediario 58.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 58.4 (200 miligramos, 0.83 milimoles) con etil-amina, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite amarillo; ES-MS: [M + H]+= 267; HPLC: ctRef=3.88 minutos. Intermediario 58.4 Una solución del metil-éster del ácido 4-metoxi-3-(3-metoxi- propoxi)-benzoico (140 gramos, 0.55 moles) y NaOH (1 N, 825 mililitros, 0.825 moles) en MeOH (840 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de completarse, se remueve el solvente bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua (200 mililitros) y se extrae dos veces con EtOAc (250 mililitros). La capa acuosa se acidifica con la adición de HCl acuoso (2N, 470 mililitros) y se extrae 3 veces con EtOAc (1 litro), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cristalización en EtOAc para dar el compuesto del título . MS (LC-MS): 239.1 [M-H]" tR (HPLC, CC 70/4 columna nucleosil 3 C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN en H2O en 2 minutos; y luego 4 minutos con el 100 por ciento de CH3CN, CH3CN y H2O con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, velocidad de flujo: 1.5 mililitros/minuto): 2.43 minutos. Intermediario 58.5 Una solución de 3-hidroxi-4-metoxi-benzoato de metilo (89.3 gramos, 0.49 moles), K2CO3 (100.5 gramos, 0.727 moles) y 1-bromo-3-metoxi-propano (80 gramos, 0.523 moles) en CH3CN (1100 mililitros) se pone a reflujo durante 6 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se absorbe en EtOAc (500 mililitros) y se lava con agua. La capa acuosa se retro-extrae dos veces con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO , se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto del título el cual se utiliza adicionalmente sin purificación en el siguiente paso. tR (HPLC, CC 70/4 columna nucleosil 3 C18HD, del 20 al 100 por ciento de CH3CN en H O en 2 minutos, luego 4 minutos con el 100 por ciento de CH3CN, CH3CN y H O con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, velocidad de flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.07 minutos. Ejemplo 59 El Ejemplo 59 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 59.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 42. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 529; HPLC: ctRef = 2.66, 2.82 minutos. Intermediario 59.1 A una solución del Intermed iario 33.2 (80 miligramos, 0.22 milimoles) en tetrahidrofurano (3 mililitros), se le agregan Et3N (0.1 14 mililitros, 0.86 milimoles) y cloroformato de isobutilo (0.1 1 3 mililitros, 0.86 milimoles) a 0°C . Después de agitar d urante 0.5 horas a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra , y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros) , y se ag regan el I ntermediario 59.2 (59 miligramos, 0.22 milimoles) y Mg Br2-OEt2 (51 miligramos, 0.2 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 2 horas, la reacción se apaga con H2O y la mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con una solución de HCl 1 N y salmuera. , La capa orgánica se seca (MgSO ) , se concentra , y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para proporcionar el Intermediario 59.1 . Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 629; H PLC: ctRßf = 3.16, 3.23 minutos. Intermediario 59.2 El I ntermediario 59.2 se sintetiza mediante la alq uilación del I ntermediario 59.3 (85 miligramos, 0.42 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (100 mícrolitros, 0.46 milimoles) de una manera análoga a un método conocido (ver, por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893) . Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 275 ; H PLC : AtRßf = 2.52 minutos. Intermediario 59.3 Una mezcla del metil-éster del ácido (E)-3-(4-ciclo-propil-amino-2-nitro-fenil)-acrílico (130 miligramos, 0.50 milimoles) y NiCI2-6H2O (120 miligramos, 0.50 milimoles) en MeOH (5 mililitros) se enfría a 0°C, y se agrega NaBH4 (113 miligramos, 3.0 milimoles) en porciones. La solución resultante se agita a 0°C durante 2 horas, y luego a 60°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 59.3 como un polvo color café; Rf = 0.2 (EtOAc:p-Hex = 1:1) ;1H RMN (CDCI3), d: 0.48 - 0.52 (2 H, m), 0.71 - 0.75 (2 H, m), 2.37 - 2.42 (1H, m), 2.60 (1H, t), 2.86 (2 H, t), 4.15 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.38 - 6.41 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.31 (1H,s). Ejemplo 60 El Ejemplo 60 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 60.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 525: ctRßf = 2.76 minutos. Intermediario 60.1 El Ejemplo 60.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 60.2 con la amina correspondiente de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 .1 : ES-MS: M + H = 625: ctRef = 3.73 minutos. Intermediario 60.2 El I ntermediario 60.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del I ntermediario 60.3 de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 3.2. Material blanco amorfo; ES-MS : [M + H]+= 514 ; HPLC : tRef= 3.75 minutos.

Intermediario 60.3 El Ejemplo 60.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R, 5S)-Material de partida-F con el I ntermediario 1 .3, de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 .1 : ES-MS: M + H = 528: AtRßf = 4.14 minutos. Los Ejemplos 66-76, 80-81 , 85-86, 91 se sintetizan mediante la condensación del I ntermediario 60.2 con las aminas correspondientes, seguida por desprotección de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Ejem plo 61 El Ejemplo 61 se sintetiza medíante la desprotección del Intermediario 61 .1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 506: ctRßf = 2.41 , 2.57 min utos.

Intermediario 61.1 El Intermediario 61.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 61.2 (40 miligramos, 0.16 milimoles) con el Intermediario 33.2 (59 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 606; HPLC: ctRßf =3.44, 3.50 minutos.

Intermediario 61.2 El Intermediario 61.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 61.3 (426 miligramos, 1.61 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 252; HPLC: ctRßí = 1.86 minutos.

Intermediario 61.3 El Intermediario 61.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 61.4 (565.9 miligramos, 2.5 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.17 mililitros, 2.5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 267; HPLC: ctRef=2.42 minutos. Intermediario 61.4 El Intermediario 61.4 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 61.5 (857.8 miligramos, 3.79 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 58.4. Material blanco ; ES-MS: M + H = 227; HPLC: ctReí=2.34 minutos. Intermediario 61.5 El Intermediario 61.5 se sintetiza mediante la alquilación del metil-éster del ácido 3-metoxi-5-hidroxi-benzoico (1 gramo, 5.48 milimoles) con Bromo-2-metoxi-etano (0.514 mililitros, 5.48 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. Material blanco; ES-MS: M + H = 241 HPLC: ctRßt = 2.93 minutos. Ejemplo 62 El Ejemplo 62 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 62.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 533: ctRef = 2.66, 2.82 minutos. Intermediario 62.1 El Intermediario 62.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 62.2 (109 miligramos, 0.269 milimoles) con el Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.269 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 606; HPLC: ctRßf = 3.44, 3.50 minutos. Intermediario 62.2 El Intermediario 62.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 62.3 (825 gramos, 2.81 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 280; HPLC: ctRßf = 2.27 minutos. Intermediario 62.3 El Intermediario 62.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 62.4 (965.8 miligramos, 3.78 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.26 mililitros, 3.78 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 294; HPLC: ctRßf =2.82 minutos.

Intermediario 62.4 El I ntermediario 62.4 se sintetiza mediante la hid rólisis del I ntermediario 62.5 ( 1 .20 gramos, 4.47 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 58.4. Material blanco; ES-MS: M + H = 255; HPLC: ctRßf = 2.84 minutos. Intermediario 62.5 A una solución del metil-éster del ácido 3-metox¡-5-hidroxi-benzoico ( 1 gramo, 5.48 milimoles) en tetrahidrofurano (1 0 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan PPh3 (1 .43 gramos, 5.45 milimoles), DEAD (2.48 mililitros en tolueno al 40 por ciento, 5.48 milimoles) , 4-metoxi-butan-1 -ol (770 milig ramos, 7.39 milimoles) . Después de agitar a temperatura ambiente du rante 7 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía para dar el I ntermediario 62.5. Material blanco ; ES-MS: M + H = 269 HPLC: AtRßf = 3.65 minutos. Ejemplo 63 El Ejemplo 63 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 63.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 527: C = 2.73, 2.87 minutos. Intermediario 63.1 El Ejemplo 63.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 60.2 (103 miligramos, 0.2 milimoles) con 3-amino-5-metil-hexan-2-ol (Angewandte Chemie 1987, 99, 1186.) (26 miligramos, 0.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1.1: ES-MS: M + H = 627: C = 3.79, 3.86 minutos.

Ejemplo 64 El Ejemplo 64 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 64.1 de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 490: ctRe, = 2.73, 2.83 minutos. Intermediario 64.1 El I ntermediario 64.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 33.2 (80 miligramos, 0.22 milimoles) y el I ntermediario 64.2 (51 milig ramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9.1 : ES-MS: M + H = 490: c Ref = 2.66 , 2.83 minutos. Intermediario 64.2 El I ntermediario 64.2 se sintetiza mediante la ciclopropanación del I ntermediario 64.3 (800 miligramos, 4.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.5, 19.6. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 236; HPLC: AtRßf = 2.98 minutos. Intermediario 64.3 °?YH! El Intermediario 64.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 64.4 (266 miligramos, 1.00 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.3. Sólido color café; ES-MS: M + H = 197; HPLC: AtRef = 2.19 minutos. Intermediario 64.4 El Intermediario 64.4 se sintetiza mediante la alquilación de 5-metil-2-nitro-fenol (5.0 gramos, 32.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. sólido rojo; ES-MS: M + H = 226; HPLC: AtRßf = 4.06 minutos. Ejemplo 65 El Ejemplo 65 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 65.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 517: ctRßf = 2.13, 2.18 minutos.

Intermediario 65.1 El Intermediario 65.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (81 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 65.2 (56 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 517: ctRßf = 2.13, 2.18 minutos.

Intermediario 65.2 El Intermediario 65.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 19.4 (204 miligramos, 1 milimol) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.3. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 263; HPLC: Bt ?f = 1.44 minutos.

Ejemplo 77 El Ejemplo 77 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 77.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 539: ctRßí = 3.57 minutos.

Intermediario 77.1 El Ejemplo 77.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 60.2 con 1 -isobutil-3-metil-butil-amina (J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1 516.) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 .1 : ES-MS: M + H = 639: ctRßt = 4.72 minutos.

Ejemplo 78 El Ejemplo 78 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 78.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 520: ctRßf = 2.43 minutos.

Intermediario 78.1 El Intermediario 78.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 78.2 (46 miligramos, 0.172 milimoles) con el Intermediario 33.2 (54 miligramos, 0.145 mílimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 620; HPLC: ctRßf = 3.48 minutos.

Intermediario 78.2 Una mezcla del Intermediario 78.3 (300 miligramos, 1.07 milimoles) y BH3 (1M en tetrahidrofurano, 9 mililitros, 9 milimoles), se agita a 50°C durante 16 horas. La reacción se apaga con MeOH (2 mililitros) y NaOH acuoso 2N, y entonces se agitó a 100°C. Después de agitar durante 15 horas, la reacción se apaga con H2O (5 mililitros) y se extrae con CH CI2 dos veces (30 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se secan sobre Na2SO y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante RP-HPLC proporciona el Intermediario 78.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 266; HPLC: ctRßf = 1.85 minutos. Intermediario 78.3 A una solución del Intermediario 78.4 (300 miligramos, 1.25 milimoles) y ciclo-propil-amina (130 microlitros, 1.87 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) se le agregan EDCI'HCI (358 miligramos, 1.87 milimoies) y HOAt (255 miligramos, 1.87 milimoles), y entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga con H2O (5 mililitros) y se extrae con EtOAc (50 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se secan sobre Na2SO y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna con SiO2 proporciona el Intermediario 78.3. Material blanco amorfo: ES-MS: [M + H]+= 280: HPLC: ctRßf = 2.27 minutos. Intermediario 78.4 El Intermediario 78.4 se sintetiza mediante la alquilación del ácido 4-hidroxi-3-metoxi-benzoico (2 gramos, 11.9 milimoles) con 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (4.4 gramos, 17.8 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.4. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 241; HPLC: ctRßf = 2.27 minutos.

Ejemplo 79 El Ejemplo 79 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 79.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 555: ctRßf = 3.02, 3.09, 3.16 minutos.

Intermediario 79.1 El Ejemplo 79.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 60.2 (98 miligramos, 0.19 milimoles) con 4-amino-2,6-dimetil-heptan-3-ol (47 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 .1 : ES-MS: M + H = 655: ct e, = 4.17, 4.22 minutos.

Ejemplo 82 El Ejemplo 82 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 82.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 545: ctRe, = 2.24, 2.30 minutos. Intermediario 82.1 El Intermediario 82.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (81 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 82.2 (62 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del 19.1: ES-MS: M + H = 545: ctRßí = 2.24, 2.30 minutos. Intermediario 82.2 El Intermediario 82.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 19.4 (200 miligramos, 1 milimol) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.3. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 291; HPLC: BtRßí = 1.56 minutos. Ejemplo 83 El Ejemplo 83 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 83.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 568: AtR?f = 2.89 minutos.

Ejemplo 84 El Ejemplo 84 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 84.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 568: AtRe, = 2.87 minutos.

Intermediarios 83.1 y 84.1 La condensación del Intermediario 60.2 con el Intermediario 83.2 se lleva a cabo de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1.1. La mezcla diaestereomérica resultante se separa mediante HPLC de preparación (Chiralpak AD-H, Flujo; 10 mililitros / minuto, ¡PrOH al 15 por ciento en n-Hexano) para dar los Intermediarios 83.1 y 84.1 (No se determina la estereoquímica del centro cuaternario) : Intermediario 83.1 : ES-MS: M + H = 668: ct ßf = 3.89 minutos. Intermediario 84.1 : ES-MS: M + H = 668: ctRef = 3.89 minutos. Intermediario 83.2 Una mezcla del Intermediario 83.3 (420 miligramos, 1.54 milimoles) en HCl en dioxano (4N, 5 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 83.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H] + = 173; HPLC: ctRßf = 1.35 minutos. Intermediario 83.3 A una solución del ácido 2-terbutoxi-carbonil-amino-2,4-dimetil-pentanoico (400 miligramos, 1.63 milimoles) y clorhidrato de dimetilamina (200 miligramos, 2.5 milimoles) en CH2CI2 (8 mililitros) se le agregan EDCI«HCI (480 miligramos, 2.5 milimoles), HOAt (340 miligramos, 2.5 milimoles) y Et3N (349 microlitros, 2.5 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 horas, la reacción se apaga con H2O (20 mililitros) y se extrae con EtOAc (50 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, y luego se seca sobre Na2SO4 La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 83.3. Material blanco amorfo: ES-MS: [M + H]+= 273: HPLC: C = 2.96 minutos. Ejemplo 87 El Ejemplo 87 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 87.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 559: ctRßf = 2.57, 2.73 minutos. Intermediario 87.1 El Intermediario 87.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (41 miligramos, 0.11 milimoles) y el Intermediario 87.2 (28 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 559: ctRßf = 2.57, 2.73 minutos. Intermediario 87.2 A temperatura ambiente, una solución metanólica (3.2 mililitros) del Intermediario 87.3 (400 miligramos, 1.5 milimoles) se trata con AcOH (0.8 mililitros) y [(1-etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetil-silano (0.58 mililitros, 2.66 milimoles), se agita a 70°C bajo reflujo durante 1.5 horas a la misma temperatura; a esta mezcla se le agrega por goteo una solución metanólica (3 mililitros) de NaBH3CN (0.17 gramos, 2.7 milimoles) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 70°C bajo reflujo durante 2 horas, y se evapora. Después de la co- evaporación con PhMe por varias veces hasta que desaparece el olor del AcOH, el residuo se disuelve en EtOAc y la solución se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, y se seca (MgSO4); la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 87.2: ES-MS: M + H = 305: BtRßf = 1.66 minutos. Intermediario 87.3 A una solución del Intermediario 87.4 (500 miligramos, 1.7 milimoles) en EtOH (2 mililitros) se le agregan NH CI (182 miligramos, 3.4 milimoles), agua (2 mililitros), y Zn (555 miligramos, 8.5 milimoles). La mezcla se agita a 80°C durante 1 hora. Después de la filtración sobre un cojín de Celite, la solución se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se seca (MgSO ). La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 87.3: ES-MS: M + H = 265: BtRßf = 1.32 minutos. Intermediario 87.4 El I ntermediario 87.4 se sintetiza mediante la alquilación de la 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (835 miligramos, 3.76 milimoles, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 2663-2669.) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 9.3. Cristal amarillo; ES-MS: M + H = 295; H PLC: BtRe, = 1 .89 minutos. Ejemplo 88 El Ejemplo 88 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 88.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 : ES-MS: M + H = 527: ctRef = 2.83 minutos. Intermediario 88.1 El Ejemplo 88.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 60.2 con (S)-3-amino-5-metil-hexan-1 -ol de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 .1 : ES-MS: M + H = 627: ctRef = 3.83 minutos. Ejemplo 89 El Ejemplo 89 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 89.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 548: ctRßf = 2.43, 2.55 minutos. Intermediario 89.1 El Intermediario 89.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 89.2 (94 miligramos, 0.32 milimoles) con el Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 648; HPLC: ctRßf = 3.43 minutos.

Intermediario 89.2 El Intermediario 89.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 89.3 (94 miligramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 294; HPLC: ctRßf = 1-92 minutos. Intermediario 89.3 A una solución del Intermediario 89.4 (400 miligramos, 1.3 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se le agrega MeMgBr en tetrahidrofurano (3M en tetrahidrofurano, 1.7 mililitros, 5.2 milimoles) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 2 horas, se agrega MeMgBr adicional (3M en tetrahidrofurano, 1.7 mililitros, 5.2 milimoles) a la mezcla, y entonces la mezcla se agita a 0°C durante 4 horas. La reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado (100 mililitros) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava sucesivamente con KH SO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, y luego se seca sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida da el I ntermediario 89.3. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 308; H PLC : ctRßf = 2.36 min utos. Intermediario 89.4 El I ntermediario 89.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 89.5 con ciclo-propil-amina de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 308; H PLC : ctRßf = 2.71 minutos. Intermediario 89.5 A una solución del Intermediario 89.6 (5 gramos, 18 milimoles) en tetrahidrofurano (1 00 mililitros) se le agrega LiOH (957 m iligramos , 22.8 m ilim oles) en H2O (50 mililitros) a 0°C . Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se acidifica con KHSO acuoso al 5 por ciento y se extrae con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, H2O , y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida. La cromatog rafía en colum na con SiO proporciona el I ntermediario 89.5. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 269; H PLC : BtRßf = 2.70 minutos.

Intermediario 89.6 El I ntermediario 89.6 se sintetiza mediante la condensación del dimetil-éster del ácido 5-hidroxi-isoftálico (4 gramos, 19 milimoles) con 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (9.3 gramos, 38 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .4. Material sólido blanco; ES-MS: [M + H]+ = 283; H PLC : ctRef = 3.35 minutos.

Ejemplo 90 El Ejemplo 90 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 90.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 532: ctRef = 3.02, 3.17 minutos.

Intermediario 90.1 El Intermediario 90.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 90.2 (50 miligramos, 0.322 milimoles) con el Intermediario 33.2 (100 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 632; HPLC: ctRßí = 4.14 minutos.

Intermediario 90.2 El I ntermediario 90.2 se sintetiza mediante la reducción del I ntermediario 90.3 (360 miligramos, 1 .24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 78.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 278; H PLC : ctRß, = 2.63 minutos. Intermediario 90.3 A una solución del I ntermediario 89.4 (400 miligramos, 1 .3 milimoles) en CH2CI2 ( 18 mililitros) se le agregan Et3SiH ( 1 .04 mililitros, 6.5 milimoles) y ácido trifluoro-acético (2 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar d urante 25 horas , la reacción se apaga con H2O (50 mililitros) y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera , luego se seca sobre Na2SO y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en columna con SiO2 da el Intermediario 90.3. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 292; HPLC: ctRßf = 3.28 minutos. Ejemplo 92 El Ejemplo 92 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 92.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 532: ctRßf = 2.65, 2.80 minutos. Intermediario 92.1 El Intermediario 92.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 92.2 (34 miligramos, 0.12 milimoles) con el Intermediario 33.2 (48 miligramos, 0.076 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 632; HPLC: ctRß, = 3.70 minutos. Intermediario 92.2 El Intermediario 92.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 92.3 (72.9 miligramos, 0.25 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite amarillo; ES-MS: [M + H]+ = 278; HPLC: ctRe, = 2.16 minutos. Intermediario 92.3 El Intermediario 92.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 92.4 (75.6 miligramos, 0.3 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.041 mililitros, 0.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 292; HPLC: ctRe, = 2.65 minutos. Intermediario 92.4 El I ntermediario 92.4 se sintetiza mediante la hid rólisis del Intermediario 92.5 (84.3 miligramos, 0.3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 58.4. Material blanco; ES-MS: M + H = 253; HPLC : ctRe, = 2.66 minutos. Intermediario 92.5 El I ntermediario 92.5 se sintetiza mediante la alqu ilación del etil-éster del ácido 4-hidroxi-2,3-dihid ro-benzo-furan-6-carboxílico (J. Org. Chem. 1994, 59, 2043.) (89.8 miligramos, 0.43 milimoles) con 3-metoxi-propan-1 -ol (0.05 mililitros, 0.52 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 62.5. Material blanco; ES-MS: M + H = 281 , H PLC : AtRßf = 3.60 minutos. Ejemplo 93 El Ejemplo 93 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 93.1 de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 541: AtRßí = 2.35, 2.54 minutos. Intermediario 93.1 El Intermediario 93.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (33 miligramos, 0.115 milimoles) con el Intermediario 93.2 (68 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 641; HPLC: BtRßf = 1.83, 1.88 minutos. Intermediario 93.2 El Intermediario 93.2 se sintetiza mediante eterificación seguida por reducción del Intermediario 26.3 (119 miligramos, 0.48 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 27.2. Aceite blanco incoloro; ES-MS: [M + H]+= 287; HPLC: BtRßf = 1.43 minutos. Ejemplo 94 El Ejemplo 94 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 94.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 507; ctRßf = 2.99, 3.15 minutos. Intermediario 94.1 El Intermediario 94.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (79 miligramos, 0.21 milimoles) con el Intermediario 94.2 (60 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H =607; HPLC: ctRßf = 4.12 minutos.

Intermediario 94.2 El Intermediario 94.2 se sintetiza mediante la alquilación reductiva del Intermediario 94.3 (289 miligramos, 1.36 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.14 mililitros, 2.02 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.3. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 253; HPLC: BtRßí= 1.52 minutos. Intermediario 94.3 A una solución del Intermediario 94.4 (405 miligramos, 1.54 milimoles) en Et2O (4 mililitros) enfriada a -78°C, se le agrega por goteo fer-BuLi (1.47 M, 2.3 mililitros, 3.38 milimoles). Después de que se termina la adición, la reacción se agita a -78°C durante 10 minutos adicionales. Una solución de N,N-dimet¡l-formamida (0.24 mililitros, 3.12 milimoles) en Et2O (2 mililitros) se agrega mediante una jeringa a la mezcla de reacción. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y entonces se apaga con agua. La mezcla se transfiere a un embudo de separación y la capa acuosa se extrae con EtOAc/n-hexano (1:1). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y luego se secan sobre Na2SO . La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 94.3. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 212; HPLC: BtRe,= 1.90 minutos. Intermediario 94.4 A una solución del Intermediario 94.5 (1.88 gramos, 6.52 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) enfriada a 0°C, se le agrega NaH (60 por ciento, 392 miligramos, 9.8 milimoles). Después de 10 minutos, se agrega Mel (0.61 mililitros, 9.8 milimoles) a la mezcla de reacción. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan NaH (60 por ciento, 100 miligramos, 2.5 milimoles) y Mel (0.2 mililitros, 3.2 milimoles), y la mezcla se agita durante 40 minutos. La reacción se apaga con KHSO4 acuoso, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera y luego se secan sobre Na2SO . La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el I ntermediario 94.4. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 262 ; H PLC : BtRe,= 2.30 minutos. Intermediario 94.5 A una solución del I ntermediario 94.6 ( 1 .88 gramos, 6.85 milimoles) en tetrahidrofurano-MeOH (8-20 mililitros) a 0°C, se le agrega N iCI2 (90 miligramos, 0.69 milimoles) . A esta suspensión se le ag rega NaBH4 (280 milig ramos, 7.4 milimoles) en porciones. Después de que se termina la adición , la mezcla se agita a 0°C durante 30 min utos. La reacción se apaga con KHSO4 acuoso, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera y luego se secan sobre Na2SO4. La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se utiliza d irectamente para la siguiente reacción sin mayor purificación . A una solución del residuo en CH2CI2 se le agrega DI BAL ( 1 .0M , 14.3 mililitros, 14.3 milimoles) a -78°C . Después de agitar a -78°C d urante 30 minutos, la reacción se apaga con KHSO4 acuoso, y la mezcla resultante se extrae con C H CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera, y luego se seca sobre Na2SO . La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se utiliza directamente para la siguiente reacción sin mayor purificación. A una solución del residuo en MeOH (20 mililitros) se le agrega NaBH (240 miligramos, 6.34 milimoles) a 0 °C . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se apaga con KHSO acuoso, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, y luego se secan sobre Na SO4. La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 94.5. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 248; HPLC: BtRe,= 1.94 minutos. Intermediario 94.6 A una solución de 4-bromo-5-etil-tiofen-2-carbaldehído (4.13 gramos, 18.8 milimoles) en tolueno (30 mililitros), se le agrega Ph3P=CHCO Me (9.4 gramos, 28.1 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 40 minutos, y luego se diluye con n-hexano/ Et O. El precipitado resultante se filtra a través de un cojín de sílice, y el filtrado se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el Intermediario 94.6. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+= 274; HPLC: BtRe,= 2.21 minutos. Ejemplo 95 El Ejemplo 95 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 95.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 546: ctRßf = 3.00, 3.14 minutos. Intermediario 95.1 El Intermediario 95.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 95.2 (115 miligramos, 0.31 milimoles) con el Intermediario 33.2 (114 miligramos, 0.31 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 646; HPLC: ctRßf = 4.02 minutos. Intermediario 95.2 El Intermediario 95.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 95.3 (468.4 miligramos, 1.486 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.12 mililitros, 1.78 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 98.2. Material blanco; ES-MS: [M + H]+ = 292; HPLC: BtRß, = 1.55 minutos.

Intermediario 95.3 El Intermediario 95.3 se sintetiza mediante la bromación del Intermediario 95.4 (465.5 miligramos, 1.84 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 98.3. Material blanco; ES-MS: [M + H]+ = 316; HPLC: BtRe, = 2.12 minutos.

Intermediario 95.4 El Intermediario 95.4 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 95.5 (440.8 miligramos, 1.50 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.4. Material blanco; ES-MS: [M + H]+ = 253; HPLC: BtRe, = 1.67 minutos.

Intermediario 95.5 El Intermediario 95.5 se sintetiza mediante la alquilación del etil-éster del ácido 5-hidroxi-croman-7-carboxílico (J. Org. Chem. 1994, 59, 2043.) (1.4 gramos, 6.3 milimoles) con 3-metoxi-propan-1-ol (0.91 mililitros, 9.5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 62.5. Material blanco ; ES-MS: M + H = 295, HPLC: ctRef = 3.96 minutos.

Ejemplo 98 El Ejemplo 98 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 98.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 536: C = 2.79, 2.94 minutos.

Intermediario 98.1 El Intermediario 98.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 98.2 (126 miligramos, 0.449 milimoles) con el Intermediario 33.2 (110 miligramos, 0.299 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 636; HPLC: ctRßf = 3.85 minutos.

Intermediario 98.2 A una solución del Intermediario 98.3 (150 miligramos, 0.52 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregan K2CO3 (350 miligramos, 2.6 milimoles) y (ft)-isobutil-amina (190 miligramos, 2.6 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces la mezcla se agita a 80°C. Después de agitar a 80°C durante 2 horas, la reacción se apaga con H2O (50 mililitros) y se extrae con EtOAc/Et2O (aproximadamente 1/1, 50 mililitros). La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, y luego se seca sobre Na2SO4 La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 98.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 282; HPLC: ctRef = 2.32 minutos. Intermediario 98.3 Una mezcla del Intermediario 37.4 (11.1 gramos, 49.0 milimoles), PPh3 (21.9 gramos, 83.5 milimoles) y NBS (13.2 gramos, 74.2 milimoles) en dicloro-metano (170 mililitros), se agita bajo N2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar el Intermediario 98.3 como un aceite incoloro; ES-MS: M+ = 291; HPLC: AtRßí = 4.09 minutos. Ejemplo 99 El Ejemplo 99 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 99.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 536: ctRßt = 2.79, 2.94 minutos. Intermediario 99.1 El Intermediario 99.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 99.2 (126 miligramos, 0.449 milimoles) con el Intermediario 33.2 (110 miligramos, 0.299 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 636; HPLC: ctRßf = 3.85 minutos. Intermediario 99.2 El Intermediario 99.2 se sintetiza mediante la alquilación de la (S)-isobutil-amina (190 miligramos, 2.6 milimoles) con el Intermediario 98.3 (150 miligramos, 0.52 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 98.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 282; HPLC: ct ef = 2.31 minutos. Ejemplo 100 El Ejemplo 100 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 100.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 546: ctftef = 3.12, 3.22 minutos. Intermediario 100.1 El Intermediario 100.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 100.2 (50 miligramos, 0.172 milimoles) con el Intermediario 33.2 (54 miligramos, 0.145 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 646; HPLC: ctRßt = 4.52 minutos. Intermediario 100.2 El Intermediario 100.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 100.3 (125 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 292; HPLC: ctRßí = 2.92 minutos.

Intermediario 100.3 El Intermediario 100.3 se sintetiza mediante la condensación del ácido 4-terbutil-3-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (112 miligramos, 0.42 milimoles) con ciclo-propil-amina (44 microlitros, 0.63 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 306; HPLC: ctRßf = 3.88 minutos. Ejemplo 101 El Ejemplo 101 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 101.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 520: ctR?f = 2.32, 2.43 minutos.

Intermediario 101.1 El Intermediario 101.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 101.2 (46 miligramos, 0.172 milimoles) con el Intermediario 33.2 (54 miligramos, 0.145 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 620; HPLC: ctRßf = 3.43 minutos. Intermediario 101.2 El Intermediario 101.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 101.3 (115 miligramos, 0.42 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 78.2. Aceite incoloro; ES-MS: [M + H]+ = 266; HPLC: c = 1.87 minutos.

Intermediario 101.3 El Intermediario 101.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 78.4 (100 miligramos, 0.42 milimoles) con ciclo-propil-amina (44 microlitros, 0.63 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 280; HPLC: ctRßf = 2.82 minutos. Ejemplo 102 El Ejemplo 102 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (112 miligramos, 0.3 milimoles) y el Intermediario 102.1 (79 miligramos, 0.3 milimoles), seguida por desprotección de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 517: ctRef = 2.49, 2.66 minutos.

Intermediario 102.1 El Intermediario 102.2 (540 miligramos, 1.88 milimoles), ciclo-propil-amina (322 miligramos, 5.64 milimoles), Pd (dba)3 (191 miligramos, 0.2 milimoles), rac-BINAP (392 miligramos, 0.62 milimoles) y terbutóxido de sodio (303 miligramos, 3.2 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se agita a 80°C durante 1.5 horas. Después de agregar agua, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 102.1: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 397: BtRe, = 1.97 minutos. Intermediario 102.2 A una solución de 4-bromo-2-hidroxi-acetofenona (2.3 gramos, 10.7 milimoles) en N,N-dimetil-formamida, se le agregan K CO3 (4.4 gramos, 32 milimoles), 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (3.1 gramos, 12.84 milimoles), y Kl (355 miligramos, 2.14 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 60X durante 5 horas. Después de agregar agua, la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, dan el Intermediario 102.2: cristal amarillo pálido, ES-MS: M + H = 288: AtRef = 3.65 minutos. Ejemplo 103 El Ejemplo 103 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 103.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 557: ctRßf = 3.35 minutos. Intermediario 103.1 El Intermediario 103.1 se sintetiza medíante la condensación del Intermediario 55.2 (100 miligramos, 0.195 milimoles) y el Intermediario 103.2 (58 miligramos, 0.293 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1. ES-MS: M + H = 657: ctRe, = 4.45 minutos. Intermediario 103.2 El Intermediario 103.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 103.3 (490 miligramos, 1.9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS = 167: ctR?, = 1.86 minutos. Intermediario 103.3 Una mezcla del Intermediario 103.4 (1 gramo, 5.3 milimoles) y [Bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo]-benceno (3.4 gramos, 8 milimoles) en 'BuOH (12 mililitros), se agita a 90°C. Después de 2 horas, se agrega piridina a la mezcla, y la mezcla se agita a la misma temperatura. Después de 6 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H2O (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (100 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna con SiO2 da el Intermediario 103.3: Material sólido blanco: ES-MS = 262: ctRßf = 4.10 minutos. Intermediario 103.4 Una mezcla de 1-fenil-ciclo-pentan-carbonitrilo (CAS 77-57-6, 3 gramos, 18 milimoles) y KOH acuoso (8M en H2O, 20 mililitros) en EtOH (20 mililitros), se agita bajo reflujo. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se vierte en hielo / KHSO4 acuoso al 5 por ciento (aproximadamente 1:1, volumen/volumen), y se extrae con Et2O (200 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con KHSO acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se suspende en hexano/Et2O, y el material sólido resultante se recolecta mediante filtración, para dar el Intermediario 103.4: Material sólido blanco: ES-MS = 262: ctRßf = 190 minutos.

Ejemplo 104 El Ejemplo 104 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 104.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 546: ctRßf = 3.53 minutos.

Intermediario 104.1 El Intermediario 104.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (80 miligramos, 20 milimoles) y el Intermediario 62.2 (80 miligramos, 30 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H = 646: ctRef = 4.67 minutos.

Intermediario 104.2 A una solución de LiOH.H2O (101 miligramos, 2.4 milimoles) en H2O (5 mililitros), se le agrega una solución del Intermediario 104.3 (470 miligramos, 1.14 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) a 0°C, y entonces la mezcla se agita a 0°C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se apaga con KHSO4 acuoso al 5 por ciento (30 mililitros), y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, y luego se seca sobre Na2SO4. La solución se filtra y el filtrado se evapora al vacío para dar el Intermediario 104.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 3.86; HPLC: ctRßf = 399 minutos. Intermediario 104.3 A una solución del (3S,5R)-Material de partida-F (400 miligramos, 1.4 milimoles) y clorhidrato de 1-isobutil-3-metil-butil-amina (CAS No. 65530-92-9, JACS 1944, 66, 1516-1520.) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agregan EDCI.HCI (400 miligramos, 2.1 milimoles), HOAt (286 miligramos, 2.1 milimoles), y Et3N (253 microlitros, 1.8 milimoles), y entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con H2O (50 mililitros) y se extrae con EtOAc (100 mililitros). La fase orgánica combinada se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 104.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 413; HPLC: ctRßf = 4.29 minutos. Ejemplo 105 El Ejemplo 105 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 105.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 585: ctRef = 3.46 minutos. Intermediario 105.1 El Intermediario 105.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 105.2 (80 miligramos, 0.2 milimoles) y el Intermediario 87.2 (61 miligramos, 0.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 685: ctRef = 2.28 minutos. Ejemplo 106 El Ejemplo 106 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 106.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 572: ctR?f = 3.60 minutos. Intermediario 106.1 El Intermediario 106.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 106.2 (103.0 miligramos, 0.26 milimoles) y el Intermediario 95.2 (97.6 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H = 672: BtRef = 2.36 minutos. Ejemplo 107 El Ejemplo 107 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 107.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 532: ctRßí = 2.65, 2.80 minutos. Intermediario 107.1 El Intermediario 107.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (145.4 miligramos, 0.39 milimoles) y el Intermediario 107.2 (42.2 miligramos, 0.39 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H =632: ßtRef = 1.94 minutos. Intermediario 107.2 El Intermediario 107.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 107.3 (117.8 miligramos, 0.39 milimoles) con ciclo-propil-amina (0.05 mililitros, 0.72 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.2: Material blanco; ES-MS: [M + H]+= 278; HPLC: BtRßí = 1.43 minutos.

Intermediario 107.3 El Intermediario 107.3 se sintetiza mediante la bromación del Intermediario 107.4 (128.6 miligramos, 0.54 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.3: Material blanco; ES-MS: [M + H]+= 301; HPLC: BtRe, = 1.98 minutos.

Intermediario 107.4 El Intermediario 107.4 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 107.5 (473.3 miligramos, 1.68 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 42.5: Material blanco; ES-MS: [M + H-H2O]+= 221; HPLC: BtRßf = 1.47 minutos. Intermediario 107.5 El Intermediario 107.5 se sintetiza mediante la alquilación del etil-éster del ácido 5-hidroxi-croman-7-carboxílico (612.1 miligramos, 2.75 milimoles) con 2-metoxi-etanol (0.26 mililitros, 3.3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 62.5: Material blanco ; ES-MS: M + H = 281, HPLC: BtRßf = 1.97 minutos. Ejemplo 108 El Ejemplo 108 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 108.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 579: C = 2.85 minutos. Intermediario 108.1 El Intermediario 108.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.179 milimoles) y 2-metoxi-5-metil-anilina (24.5 miligramos, 0.179 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 679: BtRef = 2.01 minutos. Intermediario 108.2 El Intermediario 108.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 87.2 (609 miligramos, 2 milimoles) y (3R, 5S)-Material de partida-F (24.5 miligramos, 0.179 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1, seguida por hidrólisis con NaOH acuoso 1N. ES-MS: M + H = 560: BtRe, = 1.87 minutos. Ejemplo 109 El Ejemplo 109 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 109.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 516: ct e, = 3.70 minutos. Intermediario 109.1 El Intermediario 109.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (72 miligramos, 0.181 milimoles) y el Intermediario 64.2 (72 miligramos, 0.3 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 616: ctR?f = 2.36 minutos. Ejemplo 110 El Ejemplo 110 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 110.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 601: C = 2.96, 3.06 minutos. Intermediario 110.1 El Intermediario 110.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (156.6 miligramos, 0.28 milimoles) y el Intermediario 110.2 (56.4 miligramos, 0.288 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 39.1: ES-MS: M + H = 701: ctRef = 4.01, 4.06 minutos. Intermediario 110.2 El Intermediario 110.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 110.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: isómero mayor ES-MS: M + H = 160: ctRef = 81 minutos, isómero menor ES-MS: M + H = 160: ct ßf = 1-87 minutos. Intermediario 110.3 A la solución del metil-éster del ácido (R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metil-pentanoico (1.762 gramos, 7.2 milimoles, CAS 133467-01-3) en tolueno (30 mililitros) bajo N2 a -78°C, se le agrega lentamente DIBAL (16.8 mililitros de 0.94 M en hexano, 15.8 milimoles) durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 30 minutos. Se agrega MeOH (2.0 mililitros) a la solución de la reacción a -78°C. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente. Se agrega una solución de Sal de Roschelle (7.4 gramos, 26.3 milimoles) en H2O (30 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtra a través de Celite, y se extrae con Et2O. La fase orgánica se seca sobre MgSO4. Se concentra bajo presión reducida, para dar el aldehido crudo (CAS 116662-96-5). A una solución del aldehido crudo en tolueno (30 mililitros) bajo N2 a -78°C, se le agrega /'-PrLi (33 mililitros de 0.7 M en pentano, 23.1 milimoles). La temperatura se deja elevar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos. Entonces se agrega NH4CI acuoso saturado a la solución, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo presión reducida, para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el alcohol deseado (proporción diaestereomérica = 1.25 / 1). Los dos diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía en gel de sílice. Isómero mayor ES-MS: M + H-'Bu = 204: ctRef = 3.66 minutos. Isómero menor ES-MS: M + H-lBu = 204: ctRßf = 3.81 minutos. Ejemplo 111 El Ejemplo 111 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 111.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 540: ctRßf = 2.90 minutos.

Intermediario 111.1 El Intermediario 111.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (60 miligramos, 0.15 milimoles) y el Intermediario 62.2 (61 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H = 640: ctRe, = 3.94 minutos.

Intermediario 111.2 El Intermediario 111.2 se sintetiza mediante saponificación del Intermediario 111.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 393; HPLC: ctRe, = 2.93 minutos.

Intermediario 111.3 El Intermediario 111.3 se sintetiza mediante la condensación de (3S, 5R)- material de partida-F, y 2-metoxi-5-metil-an¡lina, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3: Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 407; HPLC: ctRßf = 3.34 minutos.

Ejemplo 112 El Ejemplo 112 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 112.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 682: ctRßf = 4.04 minutos.

Intermediario 112.1 El Intermediario 112.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 105.1 (22 miligramos, 0.055 milimoles) y el Intermediario 112.2 (22 miligramos, 0.055 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 782: BtRef = 2.40 minutos. Intermediario 112.2 Una mezcla de 6-bromo-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-(3-metox¡-propil)-2-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (144 miligramos, 0.338 milimoles), ciclo-propil-amina (38 miligramos, 0.666 milimoles), Pd2(dba)3 (15 miligramos, 0.016 milimoles), NaO'Bu (39 miligramos, 0.406 milimoles), y bifenil-2-il-diterbutil-fosfano (15 miligramos, 0.0503 milimoles) en tolueno (1.6 mililitros), se calienta bajo N2 a 80°C durante 3.5 horas. Después de la filtración a través de un cojín de Celite, el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 112.2: ES-MS: M + H = 402: BtRßf = 2.08 minutos. Ejemplo 113 El Ejemplo 113 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 113.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 532: ctRßf = 3.11, 3.19 minutos. Intermediario 113.1 El Intermediario 113.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 113.2 (117 miligramos, 0.237 milimoles) y el Intermediario 110.2 (116 miligramos, 0.594 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 39.1: ES-MS: M + H = 632: BtRß, = 2.14 minutos.

Intermediario 113.2 El Intermediario 113.2 se sintetiza mediante saponificación del Intermediario 113.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 491; HPLC: ßtRef = 1.95 minutos.

Intermediario 113.3 El Intermediario 113.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 64.2 (234 miligramos, 0.993 milimoles) y (3R, 5S)-Material de partida-F (200 miligramos, 0.696 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 505: BtRe, = 2.13 minutos.

Ejemplo 114 El Ejemplo 114 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 114.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 566: ctRßf = 3.08 minutos.

Intermediario 114.1 El Intermediario 114.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 114.2 (150 miligramos, 0.38 milimoles) y el Intermediario 95.2 (160 miligramos, 0.55 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H = 606: ctRe, = 4.16 minutos.

Ejemplo 115 El Ejemplo 115 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 115.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 552: ctRßf = 2.94 minutos. Intermediario 115.1 El Intermediario 115.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (85 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 92.2 (63 miligramos, 0.226 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1: ES-MS: M + H = 652: ctRe, = 3.97 minutos. Ejemplo 116 El Ejemplo 116 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 116.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 510: ctRßf = 2.97 minutos.

Intermediario 116.1 El Intermediario 116.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (78 miligramos, 0.197 milimoles) y el Intermediario 64.2 (118 miligramos, 0.50 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1: ES-MS: M + H = 610: ctRef = 4.11 minutos.

Ejemplo 117 El Ejemplo 117 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 117.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 557: ctRß, = 2.47 minutos.

Intermediario 117.1 El Intermediario 117.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) con 4-amino-metil-tetrahidropirano (21 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 657: ctRTf = 3.43 minutos.

Ejemplo 118 El Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) se acopla con 4-amino-metil-tetrahidropirano (21 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. El producto del acoplamiento resultante se trata con HCl 4N-1,4-dioxano seguido por concentración, para proporcionar el compuesto del título. ES-MS: M + H = 543: ctRßf = 2.51 minutos. Ejemplo 119 El Ejemplo 119 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 119.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 586: ctRßf = 2.70 minutos. Intermediario 119.1 El Intermediario 119.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) con el Intermediario 119.2 (32 miligramos, 0.178 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 687: ctReí = 3.79 minutos. Intermediario 119.2 El Intermediario 119.2 se sintetiza mediante la saponificación del Intermediario 119.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: M + H = 146: BtR?, = 1.20 minutos. Intermediario 119.3 A una solución del metil-éster del ácido (R)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metil-pentanoico (1.762 gramos, 7.2 milimoles, CAS 133467-01-3) en tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2 a -78°C, se le agrega MeLi (4.3 mililitros de 3.0 M en dietoxi-etano, 13.04 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agrega NH CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2SO , y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el Intermediario 119.3 (699.6 miligramos). ES-MS: M + H = 172: BtRe, = 1.55 minutos. Ejemplo 120 El Ejemplo 120 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 120.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 587: ctRe, = 2.87 minutos.

Intermediario 120.1 El Intermediario 120.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) con el Intermediario 120.2 (46 miligramos, 0.253 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfos, ES-MS: M + H = 687: ctR?/ = 3.74 minutos. Intermediario 120.2 El Intermediario 120.2 se sintetiza mediante saponificación del Intermediario 120.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: M + H = 146: BtRßf = 1.23 minutos. Intermediario 120.3 A una solución del metil-éster del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-4-metil-pentanoico (543.0 miligramos, 2.213 milimoles, CAS 63096-02-6) en tetrahidrofurano (15 mililitros) bajo N2 a -78°C, se le agrega MeLi (4.3 mililitros de 3.0 M en dietoxi-etano, 13.04 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se agrega NH4CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na2SO . y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el Intermediario 120.3 (243.6 miligramos). ES-MS: M + H = 172: BtRe, = 1.55 minutos. Ejemplo 121 El Ejemplo 121 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 121.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 557: ctR?, = 2.60, 2.76 minutos. Intermediario 121.1 El Intermediario 121.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 33.2 (112 miligramos, 0.3 milimoles) y el Intermediario 121.2 (91 miligramos, 0.3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 657: BtRet = 1.90 minutos. Intermediario 121.2 A 0°C, una solución del Intermediario 121.3 (2.62 gramos, 11.4 milimoles) y 1-metoxi-3-(p-toluen-sulfoniloxi)-propano (3.31 gramos, 13.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (40 mililitros), se trata con Kl (0.57 gramos, 3.43 milimoles). Después de agregar 60 por ciento de NaH (0.55 gramos, 13.5 milimoles) durante 5 minutos, la mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, se calienta a 60°C, se agita durante 13 horas, y se trata con H2O (200 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (2 x 30 mililitros) y Et2O (2 x 30 mililitros), la capa orgánica combinada se lava con H2O (2 x 25 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (120 gramos, hexano/EtOAc 3:2) da el Intermediario 121.2 como un sólido amarillo claro. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0.47. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0.49 - 0.53 (m, 2 H), 0.70 - 0.76 (m, 2 H), 1.12 (s), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.61 (s), 3.32 (s), 3.44 (t, J = 6.0), 3.93 (t, J = 9.0), 4.17 (br. s), 6.45 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.52 (d, J = 0.4), 6.92 (d, J = 9.0). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 175.6 (s), 148.2 (s), 140.0 (s), 128.9 (d), 114.4 (s), 107.1 (d), 100.0 (d), 70.5 (t), 58.6 (q), 40.3 (t), 39.5 (t), 37.5 (s), 27.7 (0, 25.4 (d), 24.5 (2?f), 7.4 (2t). Intermediario 121.3 A temperatura ambiente, una suspensión metanólica (23 mililitros) de 3,3,7-triamino-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (Y. Matsumoto, R. Tsuzuki, A. Matsuhisa, T. Yoden, Y. Yamagiwa, I. Yanagisawa, T. Shibanuma, horas. Nohira, Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 393.) (2.85 gramos, 15.0 milimoles) se trata con AcOH (6.0 mililitros) y [(1-etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetil-silano (3.0 mililitros, 15.0 milimoles), se calienta a 70X, y se agita durante 2 horas bajo reflujo (observando que la mezcla cambia desde una suspensión hasta una solución homogénea). A la misma temperatura, a esta solución se le agrega por goteo una solución metanólica (5.0 mililitros) de NaBH3CN (1.02 gramos, 16.2 milimoles) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 70°C bajo reflujo durante 2 horas, y se trata con CH2CI2 (100 mililitros) y NaOH 5N (50 mililitros). Después de la separación de ambas capas, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 30 mililitros). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (40 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (130 gramos, hexano/EtOAc 1:1) da el Intermediario 121.3 como un sólido amarillo claro. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0.48. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0.47 - 0.52 (m, 2 H), 0.69 - 0.75 (m, 2 H), 1.20 (s), 2.38 -2.43 (m, 1 H), 2.66 (s), 4.14 (br. s), 6.19 (cf, J = 0.4), 6.40 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.91 (d, J = 9.0), 7.71 (br. s). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 176.9 (s), 148.3 (s), 137.6 (s), 129.0 (cf), 112.4 (s), 107.9 (d), 99.4 (d), 39.6 (i), 37.7 (s), 25.3 (d), 24.5 (2q), 7.4 (2f). Ejemplo 122 El Ejemplo 122 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 122.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 604: c = 2.45 minutos. Intermediario 122.1 El Intermediario 122.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.089 milimoles) con el Intermediario 122.2 (32 miligramos, 0.14 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 704: ctRef = 3.21 minutos.

Intermediario 122.2 El Intermediario 122.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 122.3 (580 miligramos, 2.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2: ES-MS: M + H = 163: ctR?f = 0.43 minutos. Intermediario 122.3 El Intermediario 122.3 se sintetiza mediante la reconfiguración del Intermediario 122.4 (600 miligramos, 3.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.3: ES-MS: M + H = 263: ctRef = 2.14 minutos. Intermediario 122.4 Una mezcla del Intermediario 122.5 (900 miligramos, 5.23 milimoles) y trimetil-silanolato de potasio (1.5 gramos, 10.4 milimoles) en tolueno (50 mililitros), se agita a 100 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H2O (100 mililitros), y se extrae con EtOAc (200 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con H2O y salmuera, y luego se seca sobre Na SO . La solución se filtra y el solvente se evapora al vacío para dar el Intermediario 122.4: Material sólido blanco: ES-MS = 191: ctR?f = 1.15 minutos.

Intermediario 122.5 Una mezcla de ciclopentan-carbonitrilo (800 miligramos, 8.4 milimoles), clorhidrato de 4-cloro-piridina (1.9 gramos, 12.6 milimoles) y KHMDS (5 gramos, 25 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se agita a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en H2O y se extrae con Et2O (500 mililitros). Los extractos orgánicos se lavan sucesivamente con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con SiO2 para dar el Intermediario 122.5: Aceite incoloro: ES-MS = 173: ctRßf = 1-45 minutos.

Ejemplo 123 Una mezcla del Intermediario 123.1 (40 miligramos, 0.058 milimoles) en HCl 4N-1 ,4-dioxano (1 mililitro) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentra para proporcionar el Ejemplo 123: ES-MS: M + H = 596: ctRßf = 2.91 minutos. Intermediario 123.1 El Intermediario 123.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (35 miligramos, 0.063 milimoles) y el Intermediario 123.2 (13 miligramos, 0.068 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 696: ctRßf = 3.95 minutos. Intermediario 123.2 Una mezcla de (2-( /-terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-3-metil- anisol (1.442 gramos, EP0409484A2) en HCl 4N-1 ,4-dioxano se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtra para proporcionar el Intermediario 123.2 como un sólido blanco. Ejemplo 124 A una mezcla del Intermediario 124.1 (72 miligramos, 0.132 milimoles) y (f?)-(-)-leucinol (17 miligramos, 0.145 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) se le agregan EDCI.HCI (28 miligramos, 0.146 milimoles) y HOAt (20 miligramos, 0.146 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con KHSO acuoso, agua, NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera. La mezcla se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título protegido por Boc (107 miligramos, 0.167 milimoles), el cual se trata con TMSOTf y 2,6-lutidina para la desprotección del Boc de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1: ES-MS: M + H = 542: ctRef = 3.12 minutos.

Intermediario 124.1 El Intermediario 124.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 124. 2 (85 miligramos, 0.295 milimoles) y (3R, 5S)-material de partida-F (85 miligramos, 0.295 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1, seguida por hidrólisis de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 13.2: ES-MS: M + H = — : ctRef = — minutos. Intermediario 124.2 A temperatura ambiente, una solución del Intermediario 121.2 (412.0 miligramos, 1.36 milimoles) en tetrahidrofurano (4.1 mililitros) se trata con una solución de BH3 1 M-tetrahidrofurano (13.6 mililitros, 13.6 milimoles), se calienta a 60°C y se agita durante 6 horas bajo reflujo. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se trata con MeOH (16 mililitros), se agita durante 30 minutos a la misma temperatura, y se evapora. Después de verter el residuo en H2O (50 mililitros), la fase acuosa se trata con NaOH 5N con el fin de ajustar su pH de 9 a aproximadamente 10, y se extrae con EtOAc (4 x 15 mililitros). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (10 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (25 gramos, CH2CI2/EtOAc 15:1) da el Intermediario 124. 2 como un aceite amarillo claro. Rf (CH2CI2/EtOAc 15:1) 0.67. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0.47 - 0.51 (m, 2 H), 0.63 - 0.69 (m, 2 H), 0.96 (s), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.39 (s), 2.85 (s), 3.35 (í, J = 6.0), 3.37 (s), 3.46 (t, J = 9.0), 4.00 (br. s), 6.07 - 6.10 (m, 2 H), 6.74 (cf, J = 9.0). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 148.1 (s), 144.7 (s), 130.1 (d), 111.4 (s), 101.1 (d), 95.3 (d), 70.4 (i), 61.3 (t), 58.6 (qr), 48.3 (t), 41.3 (í), 28.4 (s), 27.1 (í), 26.6 (2g)t 25.5 (cf),7.3 (2t). Ejemplo 125 A una solución del Intermediario 125.3 (50 miligramos, 0.125 milimoles) en tetrahidrofurano (1.0 mililitros), se le agregan Et3N (0.02 mililitros, 0.138 milimoles) y cloroformato de 2,2,2-tricloro-1 ,1-dimetil-etilo (33 miligramos, 0.138 milimoles), a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra, y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (1 mililitro), y se agregan el Intermediario 125.1 (31 miligramos, 0.125 milimoles), y MgBr2 (36 miligramos, 0.138 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se apaga con H2O y la mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con KHSO4 acuoso saturado, y salmuera., La capa orgánica se seca (MgSO ), se concentra, y se purifica mediante RP-HPLC, seguida por desprotección del grupo Boc con HCl 4N en dioxano, para proporcionar el Ejemplo 125: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 527; HPLC: ctRßt = 3.44 minutos.

Intermediario 125.1 Una mezcla del Intermediario 125.2 (4.20 gramos, 15.5 milimoles), ciclo-propil-amina (639 miligramos, 11.1 milimoles), Pd2(dba)3 (91 miligramos, 0.10 milimoles), NaOtBu (528 miligramos, 5.5 milimoles) y BINAP racémico (186 miligramos, 0.30 milimoles) en tolueno (3 mililitros), se calienta bajo N2 a 90°C durante 6 horas. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H2O y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 152.1: Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 247; HPLC: AtRßf = 3.57 minutos.

Intermediario 125.2 Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (5.00 gramos, 25.0 milimoles), 3-metoxi-propan-1-ol (3.30 gramos, 38.0 milimoles) y K2CO3 (3.50 gramos, 38 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (30 mililitros), se calienta a 80°C durante 24 horas. Después de agregar H2O a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con H2O, y se secan (MgSO ). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 125.2. Sólidos blancos; ES-MS: M + H = 270; HPLC: AtRe, = 2.40 minutos. Intermediario 125.3 A una solución de clorhidrato de 1-isobutil-3-metil-butil-amina (1.08 gramos, 6 milimoles) y trietil-amina (1.73 mililitros, 12 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agrega terbutil-éster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3.3.1]nonan-7-carboxílico (1.02 gramos, 4 milimoles) a 0°C, y la mezcla se agita durante 1.5 horas. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl 1N acuoso, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO y se concentra al vacío para dar el Intermediario 125.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 399: BtRe, = 2.01 minutos. Ejemplo 126 El Ejemplo 126 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (64 miligramos, 0.163 milimoles) y el Intermediario 125.1 (40 miligramos, 0.163 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 521: ctRßf = 2.76 minutos. Ejemplo 127 Una mezcla del Intermediario 127.1 (81 miligramos, 0.058 milimoles) en HCl 4N-1 ,4-dioxano (1 mililitro) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentra para proporcionar el Ejemplo 127: ES-MS: M + H = 566: ctRßf = 2.80 minutos.

Intermediario 127.1 El Intermediario 127.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (58 miligramos, 0.148 milimoles) y el Intermediario 127.2 (44 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 666: ctRß, = 3.89 minutos. Intermediario 127.2 A temperatura ambiente, una solución metanólica (20 mililitros) del Intermediario 127.3 (0.95 gramos, 2.23 milimoles) se trata con Pd/C al 10 por ciento (0.10 gramos), se agita durante 2 horas bajo H2, se trata con una corriente de N , y se filtra sobre un cojín de Celite. Después de lavar la torta con MeOH por varias veces, el filtrado combinado se evapora para dar el Intermediario 127.2 como un sólido color café. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0.56. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) 1.26 (t, J = 9.0), 1.45 (s), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 3.13 (q, J = 9.0), 3.34 (s), 3.45 (t, J = 6.0), 3.94 (t, J = 6.0), 6.24 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.35 (d, J = 0.4), 6.78 (d, J = 9.0). 13C-RMN (67.5 MHz, CDCI3) 169.0 (s), 144.0 (s), 135.0 (s), 129.6 (s), 118.0 (d), 107.5 (d), 99.7 (d), 77.5 (s), 69.9 (f), 58.7 (q), 39.2 (f), 39.1 (0, 27.7 (t), 23.6 (2qf), 15.0 (q). Intermediario 127.3 A 0°C, una solución del Intermediario 127.4 (1.06 gramos, 2.67 milimoles) y yodo-etano (1.1 mililitros, 13.8 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros) se trata con el 60 por ciento de NaH (0.13 gramos, 3.25 milimoles) durante 5 minutos. La mezcla se agita a 0X durante 20 minutos, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 14 horas, y se vierte en H2O (100 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (15 mililitros, 2 veces) y Et2O (15 mililitros, 2 veces), la capa orgánica combinada se lava con H2O (20 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (30 gramos, hexano/EtOAc 4:3) da el Intermediario 127.3 como un aceite amarillo. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0.38. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.17 (t, J = 9.0), 1.48 (s), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 3.27 (s), 3.38 (t, J = 3.5), 3.69 (q, J = 9.0), 3.94 (t, J = 3.5), 5.15 (s), 6.76 - 6.90 (m, 3 H), 7.16 - 7.35 (m, 5 H).

Intermediario 127.4 A temperatura ambiente, una solución de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 2663-2669.) (2.01 gramos, 6.83 milimoles) en EtOAc (20 mililitros) se trata con dihidrato de cloruro de estaño(ll) (5.48 gramos, 24.3 milimoles), se calienta a 80X, se agita durante 6 horas bajo reflujo, se enfría a temperatura ambiente, y se trata con NaOH 5N (12 mililitros). Después de la filtración para remover el precipitado resultante, la torta se lava con una pequeña cantidad de EtOAc. a temperatura ambiente, el filtrado combinado se trata con cloruro de benciloxi-carbonilo (1.5 mililitros, 10.5 milimoles), se calienta a 60X, se agita durante 14 horas a la misma temperatura, y se enfría a temperatura ambiente. Después de la separación de ambas capas, la capa acuosa se extrae con EtOAc (5 mililitros, 2 veces), y la capa orgánica combinada se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mililitros, 2 veces), se seca (Na2SO ), y se evapora. El residuo se suspende en 15 mililitros de Et2O, y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración, y se lava con Et2O por varias veces para dar el Intermediario 127.4 como un sólido blanco. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0.38. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.46 (s), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 3.30 (s), 3.40 (t, J = 6.0), 3.96 (t, J = 6.0), 5.19 (s), 6.64 (br. s), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 5 H).

Ejemplo 128 El Ejemplo 128 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 128.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 545: ct ?, = 2.64 minutos.

Intermediario 128.1 El Intermediario 128.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (128 miligramos, 0.23 milimoles) con 2-isopropoxi-etil-amina (31 microlitros, 0.25 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 645: ct ef = 3.67 minutos. Ejemplo 129 El Ejemplo 129 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 129.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 584: ctRßf = 2.37 minutos. Intermediario 129.1 El Intermediario 129.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (104 miligramos, 0.19 milimoles) con 1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona (29 microlitros, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 684: ctR?f = 3.26 minutos. Ejemplo 130 El Ejemplo 130 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 130.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 571: ctRßf = 2.68 minutos.

Intermediario 130.1 El Intermediario 130.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (104 miligramos, 0.18 milimoles) con 1-amino-metil-ciclohexanol (34 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 671: ctRef = 3.61 minutos.

Ejemplo 131 El Ejemplo 131 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 131.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 538: C = 2.72 minutos. Intermediario 131.1 El Intermediario 131.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 111.2 (64 miligramos, 0.163 milimoles) y el Intermediario 102.1 (64 miligramos, 0.163 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 638: ct ef = 3.74 minutos. Ejemplo 132 El Ejemplo 132 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 132.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 549: ctRef = 2.84 minutos. Intermediario 132.1 El Intermediario 132.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con o-tolil-amina (32 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 649: ctRßf = 3.93 minutos. Ejemplo 133 El Ejemplo 133 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 133.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 565: C = 2.88 minutos. Intermediario 133.1 El Intermediario 133.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con 2-metoxi-fenil-amina (33 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 665: ctRßf = 4.00 minutos.

Ejemplo 134 El Ejemplo 134 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 134.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 579: ctRßí = 3.05 minutos. Intermediario 134.1 El Intermediario 134.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con 2-metoxi-5-metil-fenil-amina (37 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 679: ctRef = 4.16 minutos. Ejemplo 135 El Ejemplo 135 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 135.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 579: ctRßt = 2.91 minutos. Intermediario 135.1 El Intermediario 135.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con 5-metoxi-2-metil-fenil-amina (37 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 679: ctRef = 3.95 minutos. Ejemplo 136 El Ejemplo 136 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 136.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 580: ctR?f = 2.60 minutos.

Intermediario 136.1 El Intermediario 136.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con 2-metoxi-4-metil-piridin-3-il-amina (48 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 680: ctRef = 3.62 minutos. Ejemplo 137 El Ejemplo 137 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 137.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 598: ctRßf = 2.52, 2.67 minutos. Intermediario 137.1 El Intermediario 137.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.14 milimoles) con el Intermediario 137.2 (39 miligramos, 0.172 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 698: ct ef = 3.20, 3.33 minutos. Intermediario 137.2 Una mezcla del Intermediario 137.3 (200 miligramos, 0.83 milimoles) y LiAIH (96 miligramos, 2.48 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros) se agita a 60°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, entonces se agrega Na2SO4-10H2O a la mezcla de reacción y se agita durante 0.5 horas. La suspensión se filtra, se agrega HCl en MeOH a la solución, y entonces el solvente se evapora al vacío para dar el Intermediario 137.2: Aceite incoloro: ES-MS = 157: ctRßf = 0.62 minutos. Intermediario 137.3 Una mezcla del Intermediario 137.4 (1.3 gramos, 3.36 milimoles) y TBAF (1M en tetrahidrofurano, 6.7 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros) se agita a 60°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga con H2O (100 mililitros), y se extrae con EtOAc (100 mililitros) dos veces. La fase orgánica combinada se lava sucesivamente con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna con SiO2 proporciona el Intermediario 137.3: Aceite incoloro: ES-MS = 243: ctRßf = 2.29 minutos. Intermediario 137.4 Una mezcla del Intermediario 137.5 (1 gramo, 3.7 milimoles) y [bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo]-benceno (2.4 gramos, 5.6 milimoles) en 2-trimetil-silil-etanol (10 mililitros) se agita a 90 °C. Después de 0.5 horas, se agrega piridina (1 mililitro) a la mezcla y la mezcla se agita a la misma temperatura. Después de 1.5 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con H2O (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (100 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna con SiO2 da el Intermediario 137.4: Aceite incoloro: ES-MS = 387: ctRßí = 4.79 minutos.

Intermediario 137.5 El Intermediario 137.5 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 137.6 con KOH de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.4: ES-MS: M + H = 271: ctR?f = 2.91 minutos. Intermediario 137.6 A una solución del terbutil-éster del ácido 3-ciano-pirrolidin-1-carboxílico (1 gramo, 5.1 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) se le agrega una solución de LDA (2M en tetrahidrofurano, 3.8 milimoles) a -78°C. Después de agitar durante 1 hora a -78°C, a la solución se le agrega yoduro de isobutilo (1.8 gramos, 10 milimoles) a -78°C, y entonces la mezcla se agita a la misma temperatura. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se apaga con KHSO acuoso al 5 por ciento (50 mililitros) y se extrae con Et2O (100 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con KHSO acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna con SiO2 proporciona el Intermediario 137.6: Aceite incoloro: ES-MS: M + H = 253: ctRßf = 3.75 minutos. Ejemplo 138 El Ejemplo 138 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 138.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 544: BtRe, = 1.39 minutos. Intermediario 138.1 El Intermediario 138.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.179 milimoles) con N*1*,N*1*-dimetil-propan-1,3-diamina (22 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 644: BtRßr = 1 65 minutos. Ejemplo 139 El Ejemplo 139 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 139.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 586: BtRe, = 1.41 minutos. Intermediario 139.1 El Intermediario 139.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.179 milimoles) con 3-morfolin-4-il-propil-amina (31 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 686: BtRe( = 1 86 minutos. Ejemplo 140 El Ejemplo 140 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 140.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 558: BtRe, = 1.40 minutos.

Intermediario 140.1 El Intermediario 140.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.179 milimoles) con N*1*,N*1*-dietil-etan-1 ,2-diamina (25 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 658: BtRef = 1.68 minutos.

Ejemplo 141 El Ejemplo 141 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 141.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 572: BtRe, = 1.39 minutos. Intermediario 141.1 El Intermediario 141.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.179 milimoles) con 2-morfolin-4-il-etil-amina (28 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 672: BtR?, = 1.66 minutos. Ejemplo 142 El Ejemplo 142 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 142.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 584: ctRef = 2.34 minutos. Intermediario 142.1 El Intermediario 142.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (78 miligramos, 0.14 milimoles) con el I ntermediario 142.2 (27 miligramos, 0.1 5 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 684: ctRßf = 3.23 minutos. Intermediario 142.2 El I ntermediario 142.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 142.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Intermediario 142.3 A una solución de 4-(N-Boc-amino)-piperidina (524.4 miligramos, 2.62 milimoles) en piridina (3 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agrega cloruro de acetilo (279 microlitros, 3.93 milimoles) a 0X. La mezcla de reacción se agita a temperatu ra ambiente durante 1 hora. Después de agregar HCl 1 N a 0X, la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 1 N y salmuera , y se secan sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida proporciona el I ntermediario 142.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 243: BtRßf = 1 .46 minutos. Ejemplo 143 El Ejemplo 143 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 143.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 571 : ctRe, = 2.57 minutos. Intermediario 143.1 El I ntermediario 143.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (1 23 miligramos, 0.22 milimoles) con 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (31 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 671 : ctRe, = 3.53 minutos. Ejem plo 144 El Ejemplo 144 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 144.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 602: ctRe, = 2.48 minutos. Intermediario 144.1 El Intermediario 144.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 144.2 (100 miligramos, 0.17 milimoles) con el Intermediario 122.2 (63 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 702: ctR?, = 3.19 minutos. Intermediario 144.2 El Intermediario 144.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 138.2 (1 gramo, 3.3 milimoles) y (3R, 5S)-Material de partida-F (862 miligramos, 3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1, seguida por hidrólisis con LiOH acuoso 1N. ES-MS: M + H = 558: ctR8, = 3.44 minutos. Ejemplo 145 El Ejemplo 145 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 145.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 546: ctRßf = 2.38 minutos. Intermediario 145.1 El I ntermediario 145.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 145.2 (75 miligramos, 0.1 5 milimoles) con el Intermediario 122.2 (54 miligramos, 0.23 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Aceite incoloro: ES-MS: M + H = 646: BtRßt = 1 .70 minutos. Intermediario 145.2 El I ntermediario 145.2 se sintetiza mediante saponificación del Intermediario 145.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 502: BtRßf = 1.81min. Intermediario 145.3 El Intermediario 145.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 125.1 (500 miligramos, 2.03 milimoles) y (3R.5S)-Material de partida-F (612 miligramos, 2.13 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125: Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 546: BtRe, = 1.96min. Ejemplo 146 El Ejemplo 146 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 146.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 555: ctRef = 2.46 minutos.

Intermediario 146.1 El I ntermediario 146.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 144.2 (75 miligramos, 0.1 5 milimoles) con 4-amino-metil-tetrahidropirano (26 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 655: BtRßr = 1 84 minutos.

Ejemplo 147 El Ejemplo 147 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 147.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 573: C = 2.91 minutos.

Intermediario 147.1 El Intermediario 147.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) con clorhidrato de ( )-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (Org. Lett. 2001, 3, 1241.) (139.6 miligramos, 0.83 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 673: C = 4.01 minutos.

Ejemplo 148 El Ejemplo 148 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 148.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 587: ctRßí = 3.05 minutos. Intermediario 148.1 El I ntermediario 148.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (100 miligramos, 0.1 78 milimoles) con el clorhidrato del I ntermediario 148.2 (44 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 687: ctRef = 4.22 minutos. Intermediario 148.2 El I ntermediario 148.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 148.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 146: BtRßf = 1 .32min . Intermediario 148.3 A una solución de Boc-D-Leucinol (277.9 miligramos, 1 .278 milimoles) en tetrahidrofu rano (5 mililitros) bajo N2 a 0X , se le agrega NaH (80.3 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.00 milimoles). Después de agitar a la misma temperatura durante unos cuantos minutos, se agrega Etl (0.122 mililitros, 1.53 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga con H2O y la mezcla se extrae con EtOAc, y se seca sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermediario 148.3 (55.3 miligramos): ES-MS: M + H-Boc = 146: BtRßf = 2.11 minutos. Ejemplo 149 El Ejemplo 149 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 149.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 586: ctRßf = 2.56 minutos. Intermediario 149.1 El Intermediario 149.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) con clorhidrato de (R)-4,N*1*,N*1*-trimetil-pentan-1 ,2-diamina (Publicación Internacional Número WO2006009869) (63.1 miligramos, 0.29 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 686: ct ef = 3.36 minutos. Ejemplo 150 El Ejemplo 150 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 150.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 585: BtRß, = 1.91 minutos. Intermediario 150.1 El Intermediario 150.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (200 miligramos, 0.502 milimoles) y el Intermediario 150.2 (168 miligramos, 0.552 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1: ES-MS: M + H = 685: ctR?f = 4.68 minutos. Intermediario 150.2 A una suspensión de hidruro de sodio (56.8 miligramos, 2.37 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10.0 mililitros) se le agrega 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (500 miligramos, 2.15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5.0 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos a la misma temperatura, se agregan 2-bromo-etil-etil-éter (362 miligramos, 2.37 milimoles) y yoduro de potasio (5.0 miligramos, 0.03 milimoles). La mezcla se agita durante 2 horas a 50°C, y se agrega H2O. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 150.2: ES-MS: M + H = 305: BtRe, = 1.74 minutos. Ejemplo 151 El Ejemplo 151 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 151.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 599: ctRßf = 3.17 minutos.

Intermediario 151.1 El Intermediario 151.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (56 miligramos, 0.10 milimoles) con el Intermediario 151.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 699: ct ?f = 4.27 minutos.

Intermediario 151.2 El Intermediario 151.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 151.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. El clorhidrato de amina resultante se utiliza directamente para la siguiente reacción.

Intermediario 151.3 A una solución del Intermediario 151 .4 (202.6 milig ramos, 0.88 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (2 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan NaH (42.4 miligramos, 1 .06 milimoles) y Etl (76.9 microlitros, 0.97 milimoles) a 0X . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se agrega H2O a la solución resultante. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera , y se secan sobre Na2SO . La concentración bajo presión red ucida y la purificación mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice dan el I ntermediario 1 51 .3: Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 258: BtReí = 2.1 5 minutos. Intermediario 151 .4 A la solución de clorhidrato de 1 -amino-metil-1 -ciclohexanol (709.0 miligramos, 4.28 milimoles) en dioxano (8.6 mililitros) y H2O (4.3 mililitros) bajo N2, a temperatura ambiente, se le agregan NaOH 1 N (8.6 mililitros, 8.56 milimoles) y (Boc)2O (1 .03 miligramos, 4.71 milimoles) a 0X . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se concentra el volumen del solvente bajo presión reducida , se ag rega ácido cítrico acuoso saturado a la solución resultante. La fase acuosa se extrae con Et2O .

Las fases orgánicas com binadas se secan sobre N a2SO4, y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el I ntermediario 151 .4: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 230: BtRe, = 1 .72. Ejemplo 152 El Ejemplo 1 52 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 152.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 583: ctRßf = 2.58 minutos. Intermediario 152.1 El I ntermediario 152.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) con el I ntermediario 152.2 (23 miligramos, 0.1 milimoles) de u na ma nera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 683: ct ßr = 3.57 minutos.

Intermediario 1 52.2 Se agrega EtMgBr (9.1 mililitros, 9.1 milimoles, 1 M en tetra-hidrofurano) bajo argón , a -78X, a una solución de 4-ciano-tetrahidro-4H-pirano (4.1 milimoles) y Ti(O'Pr)4 (1 .33 mililitros, 4.56 milimoles) en Et2O (42 mililitros). La solución se calienta lentamente a temperatu ra ambiente durante 1 hora, y entonces se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En esta etapa , se agrega BF3-OEt (1 .16 mililitros, 8.3 milimoles) , y se continúa la agitación durante 2 horas. Se agrega agua ( 10 mililitros) , segu ida por HCl acuoso al 1 0 por ciento (1 0 mililitros) y Et2O (20 mililitros) . Se agrega una solución acuosa de NaOH al 10 por ciento, a la mezcla transparente resultante, hasta que el pH se hace básico. El prod ucto se extrae con Et2O (2*30 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el producto se utiliza para la siguiente reacción sin purificación : Aceite amarillo. ES-MS: M + H = 142 : BtRef = 0.73 minutos. Ejemplo 153 El Ejemplo 1 53 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 153.1 (74 miligramos, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 544: ct ?f = 2.40 minutos. Intermediario 153.1 El Intermediario 153.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 153.2 (56 miligramos, 0.209 milimoles) y el Intermediario 111.2 (75 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125: Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 644: ctRßf = 3.37 minutos. Intermediario 153.2 El Intermediario 153.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 153.3 (550 miligramos, 2.6 milimoles) con 2-metoxi-etil-amina (233 miligramos, 3.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 282; HPLC: AtRe, = 2.95 minutos.

Intermediario 153.3 El Intermediario 153.3 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 153.4 (1.5 gramos, 6.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 211; HPLC: AtRßf = 3.05 minutos. Intermediario 153.4 El Intermediario 153.4 se sintetiza mediante la ciclopropanación del metil-éster del ácido 5-amino-2-cloro-benzoico (2 gramos, 10.8 milimoles) de una manera análoga a la preparación de los Intermediarios 19.5 y 19.6. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 225; HPLC: AÍ ef = 3.84 minutos. Ejemplo 154 El Ejemplo 154 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 154.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 607: ct ef = 2.76 minutos.

Intermediario 1 54.1 El I ntermediario 154.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.21 milimoles) con clorhidrato de (R)-1 -amino-2-metil-1 -fenil-propan-2-ol (CAS 1 1 0480-87-0) (75.8 miligramos, 0.376 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 707: ctRßf = 3.75 minutos.

Ejem plo 155 El Ejemplo 1 55 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 1 55.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 585: ctRef = 2.71 minutos.

Intermediario 155.1 El Intermediario 155.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) con clorhidrato de 1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (48 miligramos, 0.266 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 685: c Ref = 3.71 minutos. Ejemplo 156 El Ejemplo 156 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 156.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 577: C = 3.07 minutos. Intermediario 156.1 El Intermediario 156.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.21 milimoles) con 1-metil-1-fenil-etil-amina (0.045 mililitros, 0.315 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 677: ctRef = 4.09 minutos. Ejemplo 157 El Ejemplo 157 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 157.1 (130 miligramos, 0.25 milimoles) y el Intermediario 122.2 (77 miligramos, 0.33 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 39.1, seguida por desprotección de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 563: ctRe, = 2.30 minutos. Intermediario 157.1 El Intermediario 157.1 se sintetiza mediante la saponificación del Intermediario 157.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 519: ctR?f = 3.31 minutos.

Intermediario 157.2 El I ntermediario 157.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 102.1 (100 miligramos, 0.38 milimoles) y (3R,5S)-Material de partida-F (120 miligramos, 0.42 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 25: Aceite ama rillo; ES-MS: M + H = 533: BtRe, = 1 .96 minutos.

Ejem plo 1 58 El Ejemplo 1 58 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 158.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 607: ctRßf = 2.87 minutos.

Intermediario 158.1 El Intermediario 158.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) con clorhidrato de (S)-1-amino-2-metil-1-fenil-propan-2-ol (Síntesis 2004, 909.) (100 miligramos, 0.47 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 707: ctRßf = 3.73 minutos.

Ejemplo 159 El Ejemplo 159 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 159.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 570: ctRßf = 2.22 minutos.

Intermediario 159.1 El Intermediario 159.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.14 milimoles) con C-(1-metil-piperidin-4-il)-metil-amina (22 miligramos, 0.17 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 670: ctRßf = 3.01 minutos. Ejemplo 160 El Ejemplo 160 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 160.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 566: ct ?( = 2.37 minutos. Intermediario 160.1 El Intermediario 160.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.143 milimoles) con 3- amino-4-metil-1 H-piridin-2-ona (Publicación Internacional Número WO 2004063155) (28 miligramos, 0.172 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 666: ctRßf = 3.17 minutos. Ejemplo 161 El Ejemplo 161 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 161.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 612: ctRßf = 2.57 minutos. Intermediario 161.1 El Intermediario 161.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.143 milimoles) con el Intermediario 161.2 (29 miligramos, 0.172 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 712: ctRßí = 3.22 minutos. Intermediario 161.2 El Intermediario 161.2 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 161.3 (100 miligramos, 0.39 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 137.2: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 171: ctRef = 0.67 minutos. Intermediario 161.3 El Intermediario 161.3 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 161.4 (300 miligramos, 0.75 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 137.3: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 257: ctR?f = 2.47 minutos. Intermediario 161.4 A una solución del Intermediario 161.5 (700 miligramos, 2.45 milimoles) en tolueno (20 mililitros) se le agregan Et3N (3 mililitros, 9.8 milimoles), 2-(trimetil-silil)-etanol (580 miligramos, 4.9 milimoles) y DPPA (1.06 mililitros, 4.9 milimoles), y entonces la mezcla se agita a 100°C. Después de 2 horas, se agrega CuCI2 (100 miligramos, 0.74 milimoles) a la mezcla, y entonces la mezcla se agita a 100 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se apaga con H2O (50 mililitros), y se extrae con EtOAc (200 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con NH CI acuoso al 5 por ciento dos veces, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con SiO2 para proporcionar el Intermediario 161.4: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 401: c Ref = 4.99 minutos. Intermediario 161.5 Una mezcla del Intermediario 161.6 (2.3 gramos, 7.7 milimoles) y KOH acuoso (8M en H2O, 20 mililitros) en etilenglicol (60 mililitros), se agita a 120°C. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se apaga con KHSO4 acuoso al 5 por ciento a un pH <4, luego se extrae con Et2O dos veces (300 mililitros, 2 veces). La fase orgánica combinada se lava sucesivamente con H2O dos veces, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO . La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora al vacío para dar el Intermediario 161.5: Material sólido blanco: ES-MS = 286: ct e, = 3.63 minutos.

Intermediario 161.6 A una solución del 4-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,4-dicarboxílico (2 gramos, 8.2 milimoles) en tetrahid rofurano (80 mililitros) se le agrega LDA (solución 2M , 6 milimoles) a -78 °C . Después de agitar durante 0.5 horas, a la solución se le agrega yoduro de isobutilo (1 .3 mililitros , 1 6 milimoles) a -78 °C. Entonces la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar du rante 2 horas, la mezcla de reacción se apaga con KHSO acuoso al 5 por ciento (200 mililitros) y se extrae con Et2O (500 mililitros) . La fase orgánica se lava sucesivamente con H2O dos veces, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con SiO2 para dar el I ntermediario 161 .6: Aceite incoloro: ES-MS = 299: ctRe, = 4.37 minutos. Ejem plo 162 El Ejemplo 162 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 162.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 543: C = 2.37 minutos.

Intermediario 162.1 El Intermediario 1 62.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (100 miligramos, 0.1 8 milimoles) con 4-amino-tetrahidro-pirano (27 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 643, BtRe, = 1 .83 minutos. Ejemplo 1 63 El Ejemplo 1 63 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 163.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 557: AtRßf = 2.25 minutos. Intermediario 163.1 El I ntermediario 163.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (99.6 milig ramos, 0.1 8 milimoles) con (rae)- trans-4-amino-ciclohexanol (22.5 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 657: BtRßí = 1.78 minutos. Ejemplo 164 El Ejemplo 164 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 164.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 564: AtRßf = 2.95 minutos. Intermediario 164.1 El Intermediario 164.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 164.2 (40 miligramos, 0.163 milimoles) con el Intermediario 111.2 (64 miligramos, 0.163 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 664, c Ref = 4.24 minutos. intermediario 164.2 El Intermediario 164.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 164.3 (626 miligramos, 2.00 milimoles) y ciclo-propil-amina (343 miligramos, 6.00 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 112.2. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 290; HPLC: AtR?t = 4.12 minutos. Intermediario 164.3 Una mezcla de 3-fluoro-4-(trifluoro-metil)-bromo-benceno (3.00 gramos, 12.35 milimoles), NaH al 60 por ciento (1.48 gramos, 37.05 milimoles) y 3-metoxi-1-propanol (1.67 gramos, 18.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (80 mililitros) se agita a 0X durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a 60X durante 30 minutos. Después de agregar H2O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (MgSO4). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el Intermediario 164.3: Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 292: AtRßf = 4.39 minutos.

Ejemplo 165 El Ejemplo 165 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 165.1 (95 miligramos, 0.13 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 632: ctRßí = 2.25 minutos. Intermediario 165.1 El Intermediario 165.2 se sintetiza mediante la condensación de 1-metil-4-fenil-piperidin-4-il-amina (CAS No, 100316-65-2, 45 miligramos, 0.17 milimoles) con el Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.14 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 732: ctRßf = 3.00 minutos. Ejemplo 166 El Ejemplo 166 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 166.1 (55 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1, seguida por desprotección del Grupo Boc con HCl 4N/dioxano. ES-MS: M + H = 604: AtRef = 2.14 minutos. Intermediario 166.1 El Intermediario 166.2 (300 miligramos, 1.58 milimoles) y bis-(trifluoro-acetoxi)-yodo-benceno (1 gramo, 2.37 milimoles) se disuelven en t-BuOH (3 mililitros) y se agitan a 70X durante 5 horas. La mezcla se diluye con AcOEt, se lava con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se extrae con HCl acuoso 2N. La capa acuosa se lava con AcOEt, y entonces se basifica con NaOH acuoso 5N. La capa acuosa se extrae nuevamente con AcOEt y los extractos se lavan con salmuera. La concentración al vacío y la desprotección del Grupo Boc con HCl 4N en dioxano y EtOH dan el Intermediario 166.1 como cristales blancos. ES-MS: M + H = 263, AtRßf = 1-97 minutos. Intermediario 166.2 El Intermediario 166.2 se sintetiza mediante la hidrólisis de 1-piridin-3-il-ciclopentan-carbonitrilo (630 miligramos, 3.66 milimoles) con KOTMS (939 miligramos, 7.32 milimoles) en tolueno a 100X durante 8 horas. Intermediario 166.2: Cristales blancos; ES-MS: M + H = 191: ßt ef = 1.05min. Ejemplo 167 El Ejemplo 167 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y bencil-amina (38 miligramos, 0.358 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1, seguida por la desprotección del Grupo Boc con HCl 4N/dioxano. ES-MS: M + H = 549: At ßf = 2.62 minutos.

Ejemplo 168 El Ejemplo 168 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 168.1 (80 miligramos, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 575: AtRß( = 2.75 minutos. Intermediario 168.1 El Intermediario 168.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 2-amino-indano (31 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 675: At ßf = 3.95 minutos. Ejemplo 169 El Ejemplo 169 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 169.1 (75 miligramos, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 622: ctRßf = 2.45 minutos. Intermediario 169.1 El Intermediario 169.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 169.2 (50 miligramos, 0.120 milimoles) con el Intermediario 94.2 (37 miligramos, 0.144 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 652: ctRßf = 4.64 minutos. Intermediario 169.2 El Intermediario 169.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 169.3 (700 miligramos, 1.63 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 417: ctR?f = 3.35 minutos. Intermediario 169.3 El Intermediario 169.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 103.2 (400 miligramos, 2 milimoles) con (3S, 5R)-Material de partida-F (575 miligramos, 2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 431: ctRßf = 3.80 minutos. Ejemplo 170 El Ejemplo 170 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 170.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 563: ctRßf = 2.99 minutos. Intermediario 170.1 El Intermediario 170.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (103 miligramos, 0.18 milimoles) con (R)-(+)-fenil-etil-amina (26 microlitros, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 663: ctRef = 3.87 minutos. Ejemplo 171 El Ejemplo 171 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 171.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 563: ctR?f = 2.96 minutos. Intermediario 171.1 El Intermediario 171.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (109 miligramos, 0.19 milimoles) con (S)-(-)-fenil-etil-amina (27 microlitros, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 663: ct ef = 4.01 minutos. Ejemplo 172 El Ejemplo 172 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 172.1 (95 miligramos, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 622: ctRßf = 2.45 minutos. Intermediario 172.1 El Intermediario 172.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 172.2 (44 miligramos, 0.172 milimoles) con el Intermediario 108.2 (80 miligramos, 0.143 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 722: ctR?f = 3.38 minutos. Intermediario 172.2 El Intermediario 172.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 172.3 (200 miligramos, 0.71 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 181: ct ef = 1.42 minutos. Intermediario 172.3 El Intermediario 172.3 se sintetiza mediante la reacción de reconfiguración del Intermediario 172.4 (300 miligramos, 1.44 milimoles) de una manera análoga a la preparación dej Intermediario 103.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 281: ctRßf = 2.63 minutos. Intermediario 172.4 El Intermediario 172.4 se sintetiza mediante la reacción del Intermediario 172.5 (400 miligramos, 2.1 milimoles) con silanolato de trimetilo de potasio (600 miligramos, pureza del 90 por ciento, 4.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 122.4: Sólido blanco, ES-MS: M + H = 209: ctRßf = 1-60 minutos. Intermediario 172.5 El I ntermediario 172.5 se sintetiza mediante la reacción de 3,5-difluoro-piridina (1 .9 gramos, 1 2.6 milimoles) con ciclopentan-carbonitrilo (1 gramo, 10.5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 22.5. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 279: ctRef = 3.05 minutos. Ejem plo 173 El Ejemplo 173 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 1 73.1 (1 53 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 565: AtRßf = 2.82 minutos. Intermediario 173.1 El I ntermediario 173.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 173.2 (150 miligramos, 0.38 milimoles) y el Intermediario 127.2 (117 miligramos, 0.4 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 665: AtRßf = 4.03 minutos. Intermediario 173.2 El Intermediario 173.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 173.3 (474 miligramos, 1.17 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Cristal incoloro, ES-MS: M + H = 391: AtRef = 3.10 minutos. Intermediario 173.3 El Intermediario 173.2 se sintetiza mediante la condensación del (3S,5R)-Material de partida-F (431 miligramos, 1.5 milimoles) con cumil-amina (264 miligramos, 1.95 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 405: At ef = 3.54 minutos.

Ejemplo 174 El Ejemplo 174 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 174.1 (157 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 551: AtRßf = 2.68 minutos. Intermediario 174.1 El Intermediario 174.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 173.2 (150 miligramos, 0.38 milimoles) y el Intermediario 174.2 (112 miligramos, 0.4 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 651: AtRef = 3.85 minutos. Intermediario 174.2 A temperatura ambiente, una solución metanólica (37 mililitros) del Intermediario 174.3 (1.84 gramos, 4.46 milimoles) se trata con Pd/C al 10 por ciento (0.18 gramos), se agita durante 2 horas bajo burbujeo de un flujo continuo de H2, se trata con una corriente de N2, y se filtra sobre un cojín de Celite. Después de lavar la torta con MeOH por varias veces, el filtrado combinado se evapora para dar el compuesto deseado como un material cristalino amarillo claro. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0.33. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) 1.45 (s), 1.90 -1.95 (m, 2 H), 2.82 (s), 3.34 (s), 3.43 (br. s), 3.45 (t, J = 6.0), 3.96(f, J = 6.0), 6.25 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.36 (d, J = 0.4), 6.80 (d, J = 9.0). 13C-RMN (67.5 MHz, CDCI3) 169.1 (s), 144.9 (s), 135.0 (s), 129.6 (s), 118.0 (d), 107.0 (d), 99.3 (d), 77.5 (s), 69.9 (t), 58.7 (q), 39.2 (t), 31.3 (q), 27.7 (t), 23.6 (2q). Intermediario 174.3 A 0X, una solución del Intermediario 127.4 (1.811 gramos, 4.54 milimoles) y yodo-metano (1.4 mililitros, 22.5 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (18 mililitros) se trata con el 60 por ciento de NaH (0.228 gramos, 5.70 milimoles) durante 5 minutos, la mezcla se agita a 0X durante 40 minutos, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 14 horas, y se vierte en H2O (120 mililitros). Después de la extracción de la mezcla con EtOAc (15 mililitros, 2 veces) y Et2O (15 mililitros, 2 veces), la capa orgánica combinada se lava con H2O (25 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (70 gramos, hexano/EtOAc 4:3) da el compuesto deseado como un aceite incoloro. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0.42. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.50 (s), 1.81 -1.90 (m, 2 H), 3.29 (s), 3.30 (s), 3.38 (t, J = 3.5), 3.92 (t, J = 3.5), 5.16 (s), 6.80 - 6.96 (m, 3 H), 7.20 - 7.33 (m, 5 H). Ejemplo 175 El Ejemplo 175 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 175.1 (75 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 565: A Ref = 2.20 minutos. Intermediario 175.1 El Intermediario 175.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y C-(5-metil-pirazin-2-il)-metil-amina (29 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 665: BtRe, = 1.81 minutos. Ejemplo 176 El Ejemplo 176 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 176.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19 : ES-MS: M + H = 590: ctRef = 3.13 minutos. Intermediario 176.1 El Intermediario 176.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 169.2 (79.9 miligramos, 0.19 milimoles) y el Intermediario 107.2 (55.9 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 690: ctRef = 4.50 minutos. Ejemplo 1 77 El Ejemplo 177 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 177.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. ES-MS: M + H = 585: AtRßí = 2.43 minutos. Intermediario 177.1 El I ntermediario 177.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 169.2 (1 07.3 miligramos, 0.26 mílimoles) y el I ntermediario 177.2 (79.21 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 39.1 : ES-MS: M + H = 585: AtRßf = 2.43 minutos. Intermediario 177.2 A una solución de ciclopropil-amina (2.5 mililitros, 35.52 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1 mililitro) bajo N2 a OX, se le agrega lentamente la sal de clorhidrato del Intermediario 177.3 (396.5 miligramos, 1.31 milimoles) disuelta en N.N-dimetil-formamida (3 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apaga con H2O y se extrae con EtOAc, se lava con H2O, y se seca sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 177.2 (336.8 miligramos): ES-MS: M + H = 585: AtRßt = 2.43 minutos. Intermediario 177.3 A la solución del Intermediario 177.4 (293 miligramos, 1.184 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2 a OX, se le agrega SOCI2 (0.43 mililitros, 5.92 milimoles). La solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La concentración bajo presión reducida da la sal de clorhidrato del Intermediario 177.3. ES-MS: M + H =265.96: AtRef = 2.05 minutos. Intermediario 177.4 A una solución del Intermediario 177.5 (624 miligramos, 2.26 milimoles) en MeOH (50 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega NaBH (112 miligramos, 2.96 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se agrega un exceso de NaBH4 (624.5 miligramos, 16.54 milimoles) a la solución de la reacción. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, se agrega NaHCO3 acuoso, y la mezcla resultante se extrae con CH2Cl2, y se seca sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar Intermediario 177.4 deseado. ES-MS: M + H =248, AtRßf = 1.82 minutos.

Intermediario 177.5 El Intermediario 177.5 se sintetiza mediante la alquilación del 4-oxo-1 ,4-dihidro-2-quinolin-carboxilato de metilo (Bioorganic & Medicinal Chemistry 20, 5453-5463, 2004 ) (78.4 miligramos, 0.38 milimoles) con 3-metoxi-propan-1-ol (0.037 mililitros, 0.39 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 62.5. ES-MS: M+H =276, AtRef = 2.17 minutos. Ejemplo 178 El Ejemplo 178 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 113.2 (120 miligramos, 0.24 milimoles) y (S)-1-amino-2-metil-1-fenil-propan-2-ol (65 miligramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1, seguida por desprotección del grupo Boc con TMSOTf y 2,6-lutidina. ES-MS: M + H = 538: C = 3.0 minutos. Ejemplo 179 El Ejemplo 179 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 179.1 (93 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 516: ctRßf = 2.79 minutos.

Intermediario 179.1 El Intermediario 179.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 113.2 (120 miligramos, 0.25 milimoles) y clorhidrato de 1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (88 miligramos, 0.49 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 616: ßtRef = 2.04 minutos.

Ejemplo 1 80 El Ejemplo 180 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (1 00 miligramos, 0.18 milimoles) y C-(5-metil-isoxazol-3-il)-metil-amina (40 miligramos, 0.36 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .1 seguida por desprotección del grupo Boc con HCl 4N/dioxano. ES-MS: M + H = 554: ctRef = 2.56 minutos.

Ejemplo 181 El Ejemplo 181 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 181 .1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Los diaestereómeros se pueden separar mediante HPLC de preparación en fase inversa : M + H =543, ctRef = 2.33 minutos. Intermediario 1 81 .1 El Intermediario 181.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) y trans-2-amino-ciclopentanol racémico (36.8 miligramos, 0.268 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 643: ctRef = 3.35 minutos.

Ejemplo 182 El Ejemplo 182 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 182.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. M + H =543, ctRßf = 2.51 minutos.

Intermediario 182.1 El Intermediario 182.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) y (1S, 2S)-trans-2-amino-ciclopentanol (36.8 miligramos, 0.268 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 643: ctRßf = 3.43 minutos. Ejemplo 183 El Ejemplo 183 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 183.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. M + H =619, ctRßf = 2.62 minutos. Intermediario 183.1 El Intermediario 183.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 183.2 (62.3 miligramos, 0.114 milimoles) y el Intermediario 103.2 (30 miligramos, 0.113 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 719: ctRef = 3.51 minutos. Intermediario 183.2 El Intermediario 183.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 183.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: M + H = 546: BtRef = 1 97 minutos.

Intermediario 183.3 El Intermediario 183.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R, 5R)-material de partida F (150 miligramos, 0.52 milimoles) con el Intermediario 95.2 (152 miligramos, 0.52 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.3: ES-MS: M + H = 561: BtRef = 2.14 minutos.

Ejemplo 184 El Ejemplo 184 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 184.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 575: C = 2.94 minutos.

Intermediario 184.1 El Intermediario 184.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (112 miligramos, 0.2 milimoles) y 1-fenil-ciclo-propil-amina (32 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: [M + H]+ = 675; HPLC: ctRef = 3.95 minutos.

Ejemplo 185 El Ejemplo 185 se sintetiza mediante a desprotección del Intermediario 185.1 (38 miligramos, 0.06 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 603: ctRef = 2.87 minutos.

Intermediario 185.1 El Intermediario 185.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 103.2 (21 miligramos, 0.11 milimoles) con el Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 703: ctRßf = 4.28 minutos. Ejemplo 186 El Ejemplo 186 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 186.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =572, At ef = 2.57 minutos.

Intermediario 186.1 El Intermediario 186.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 181.2 (46.7 miligramos, 0.085 milimoles) y clorhidrato de 1 -metil-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (23 miligramos, 0.128 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 672: AtRßf = 3.79 minutos.

Ejemplo 187 El Ejemplo 187 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 187.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: M + H =613, ctRßf = 3.01 minutos. Intermediario 187.1 El Intermediario 187.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 187.2 (105 miligramos, 0.51 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 713: ctRe, = 4.05 minutos. Intermediario 187.2 El Intermediario 187.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 187.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: M + H =172, AtRßf = 1 20 minutos. Intermediario 187.3 A una solución del Intermediario 187.4 (1.1565 gramos, 4.66 milimoles) en EtOH (10 mililitros) / AcOH (2 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agrega tiourea (426 miligramos, 5.6 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 80X durante 9 horas. La concentración bajo presión reducida da la amina deseada. A una solución de. producto crudo en CH2CI (20 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan trietil-amina (2.25 mililitros, 23.3 milimoles) y Boc2O (2.5 gramos, 11.65 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermediario 187.3 deseado. M + H-Boc=172, AtRef = 3.55 minutos. Intermediario 187.4 A una solución de 3-(tetrahidro-piran-4-il)-pentanol (Colección de Czechoslovak Chemical Communications (1938), 10 399-410.) (991.1 miligramos, 5.75 milimoles) y cloro-acetonitrilo (0.44 mililitros) en AcOH (0.88 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega lentamente H2SO4 (0.88 mililitros). Entonces, la solución de la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado, se extrae con EtOAc, y se seca sobre MgSO . La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 187.4 (1.16 gramos). M + H=248, AtRßí = 2.57 minutos. Ejemplo 188 El Ejemplo 188 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 188.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =504, ctRßf = 3.06 minutos. Intermediario 188.1 El Intermediario 188.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 113.2 (72.8 miligramos, 0.148 milimoles) y clorhidrato de (R)-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (Org. Lett. 2001, 3, 1241) (105 miligramos, 0.51 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco. ES-MS: M + H = 604: ctRef = 4.30 minutos. Ejemplo 189 El Ejemplo 189 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 189.1 (175 miligramos, 0.26 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 577: ctRßí = 2.99 minutos. Intermediario 189.1 El Intermediario 189.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 173.2 (160 miligramos, 0.41 milimoles) y el Intermediario 189.2 (125 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 677: BtRßf = 2.1 minutos. Intermediario 189.2 A temperatura ambiente, una solución metanólica (7.5 mililitros) del Intermediario 189.3 (941 miligramos, 3.56 milimoles) se trata con AcOH (1.9 mililitros) y [(1-etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetil-sílano (0.71 mililitros, 3.56 milimoles), se calienta a 60X, se agita durante 1 hora bajo reflujo. A la misma temperatura, a esta mezcla se le agrega por goteo .una solución metanólica (1.3 mililitros) de NaBH3CN (0.255 gramos, 4.06 milimoles) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 60X bajo reflujo durante 2 horas, y se trata con CH CI2 (50 mililitros) y NaOH 5N (10 mililitros). Después de separar ambas capas, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 10 mililitros). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (15 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (30 gramos, hexano/EtOAc 1:1) da el compuesto deseado como un sólido amarillo. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0.48. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0.48 - 0.53 (m, 2 H), 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 1.30 (s), 2.34 - 2.41 (m, 1 H), 2.95 (br. s), 3.32 (s), 3.74 (br. s), 3.76 (t, J = 6.0), 3.96 (br. s), 6. 54 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.60 - 6.81 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 9.0). Intermediario 189.3 A temperatura ambiente, una solución del Intermediario 189.4 (1.178 gramos, 4.00 milimoles) en EtOAc (18 mililitros) se trata con dihidrato de cloruro de estaño(ll) (3.15 gramos, 14.0 milimoles), se calienta a 80X, se agita durante 6 horas bajo reflujo, se enfría a OX, y se trata con NaOH 5N (20 mililitros). El precipitado resultante se remueve mediante filtración, y se lava con EtOAc por varias veces. Después de separar ambas capas del filtrado combinado, ia capa orgánica se lava con salmuera (20 mililitros), se seca (Na2SO4), y se evapora para dar el compuesto deseado como un aceite color café. K,(CH2CI2/EtOAc 1:1) 0.30. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.32 (s), 2.91 (br. s), 3.34 (s), 3.42 (br. s), 3.71 (br. s), 3.78 (t, J = 6.0), 6.46 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.46 - 6.68 (m, 1H), 6.68 (d, J = 9.0). Intermediario 189.4 A 0X, una solución del Intermediario 189.5 (1.090 gramos, 5.23 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (11 mililitros) se trata con K2CO3 (2.39 gramos, 17.3 milimoles) y cloruro 3-metoxi-propiónico (0.85 mililitros, 7.83 milimoles), se agita a la misma temperatura durante 30 minutos, se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 20 horas, y se trata con cloruro de ácido adicional (0.85 mi lilitros, 7.83 milimoles). Después de agitar durante 3 horas, la m ezcla se trata con cloruro de ácido adicional (4.0 mililitros, 36.9 mi limóles), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se trata con NaOH 1N (30 mililitros), y se extrae con EtOAc (20 mililitros, 3 veces) y Et2O (20 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lava con NaOH 1N (15 mililitros), NaOH 5N (15 mililitros), y H2O (20 mililitros, 2 veces), se seca (Na2SO4), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (60 gramos, hexano/EtOAc 3:4) da el compuesto deseado como un material cristalino amarillo. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0.40. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.37 (s), 2.84 - 2.93 (m, 2 H), 3.38 (s), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 6.0), 6.95 (d, J = 9.0), 7.94 (dd, J = 9.0, 0.4), 7.94 - 8.93 (m, 1H). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 170.1 (s), 140.4 (s), 121.7 (s), 120.3 (d), 117.8 (s y 2d), 77.2 (s), 68.7 (t), 59.0 (q), 34.4 (t), 24.6 (2q). Intermediario 189.5 A 0X, se agrega 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona en estado sólido (5.763 gramos, 25.9 milimoles), a una solución de BH3 1.0M - tetrahidrofurano (65 mililitros, 65.0 milimoles). La mezcla se agita a la misma temperatura durante 15 minutos, se calienta a 80X, se agita durante 3 horas bajo reflujo, se enfría a 0X, y se trata lentamente con MeOH (8 mililitros). Después de agitar a 80X durante 1 hora bajo reflujo, la solución se enfría a 0X nuevamente, se trata con HCl 12N (8 mililitros), se calienta a 80X, se agita durante 1 hora bajo reflujo, y se evapora. Después de lavar el residuo con Et2O por varias veces, el sólido se trata con 280 mililitros de NaOH 0.2N. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, y se lava con H2O varias veces, para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo. Rf (hexano/EtOAc 2:1) 0.50. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.38 (s), 3.12 (s), 4.11 (br. s), 6.78 (d, J = 9.0), 7.49 (d, J = 0.4), 7.58 (dd, J = 9.0, 0.4). Ejemplo 190 El Ejemplo 190 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 190.1 (70 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 531: ctR?f = 3.00 minutos. Intermediario 190.1 El Intermediario 190.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 169.2 (50 miligramos, 0.12 milimoles) con el Intermediario 190.2 (45 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 631: ctRßf = 3.95 minutos.

Intermediario 190.2 A temperatura ambiente, una solución metanólica (240 mililitros) del Intermediario 190.3 (28.2 gramos, 0.147 moles) se trata con AcOH (60 mililitros) y [(1-etoxi-ciclo-propil)-oxi]-trimetil-silano (29 mililitros, 0.147 moles, Aldrich), se calienta a 70X, y se agita durante 2 horas bajo reflujo. A la misma temperatura, a esta mezcla se le agrega por goteo una solución metanólica (50 mililitros) de NaBH3CN (10.1 gramos, 0.161 moles) durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agita a 70X bajo reflujo durante 2 horas, y se trata con CH2CI2 (800 mililitros) y NaOH 5N (400 mililitros). Después de la separación de ambas capas, la capa acuosa se extrae con CH2CI2 (200 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (300 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (1000 gramos, hexano/EtOAc 5:4) da el producto deseado como un sólido blanco. Rf (hexano/EtOAc 5:4) 0.48. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0.46 - 0.53 (m, 2 H),-0.64 - 0.73 (m, 2 H), 1.50 (s), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 4.06 (br. s), 6.25 (d, J = 0.4), 6.39 (def, J = 9.0, 0.4), 6.79 (d, J = 9.0). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 170.7 (s), 144.3 (s), 134.5 (s), 127.2 (s), 118.0 (d), 108.6 (d), 99.9 (d), 77.8 (s), 25.7 (d), 23.4 (2q), 7.3 (2t).

Intermediario 190.4 A temperatura ambiente, una solución de 2-amino-4-nitro-fenol (82.5 gramos, 0.54 moles, Tokyo Chemical Industry) en N, N-dimetilformamida (660 mililitros) se trata con 2-bromo-isobutirato de etilo (160 mililitros, 1.07 moles) y KF (124.7 gramos, 2.15 moles), se agita a la misma temperatura durante 1 hora, se calienta a 60X, y se agita durante 48 horas. Después de verter la mezcla en H2O (3500 mililitros), el precipitado resultante se recolecta mediante filtración, y se lava con H2O y Et2O por varias veces, para dar el producto deseado como un sólido amarillo. Rf (hexano/EtOAc 2:1) 0.42. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.48 (s), 7.16 (d, J = 9.0), 6.42 (d, J = 0.4), 8.00 (dd, J = 9.0, 0.4). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) 167.7 (s), 147.5 (s), 142.0 (s), 128.0 (s), 119.2 (d), 117.3 (d), 110.3 (d), 78.9 (s), 23.7 (2(7). Ejemplo 191 El Ejemplo 191 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 191.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 542: ctRßf = 2.53, 2.57 minutos. Intermediario 191.1 El Intermediario 191.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (70 miligramos, 0.125 milimoles) con tetrahidro-piran-3-il-amina (25 miligramos, 0.182 milimoles, CAS-675112-58-0) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 642: BtRer = 1 93 minutos. Ejemplo 192 El Ejemplo 192 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 192.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =621 ctRef = 3.20 minutos. Intermediario 192.1 El I ntermediario 192.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (32.9 milig ramos, 0.058 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 192.2 (12.7 miligramos, 0.058 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 721 : ctRe, = 4.24 minutos. Intermediario 192.2 El I ntermediario 192.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 192.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco (para la sal de clorhid rato) : M + H = 1 80 ctRe, = 1 .90 minutos.

Intermediario 1 92.3 A una solución del terbutil-éster del ácido ((S)-2-hid roxi-2-metil-1 -fenil-propil)-carbámico (Síntesis, 2004, 909) ( 1 1 2.1 miligramos, 0.422 milimoles) en N .N-dimetil-formamida (3 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega NaH (71 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 1 .78 milimoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 0 minutos, la solución se enfría a 0X . Entonces, se agrega yodu ro de metilo (26.27 microlitros, 0.422 milimoles) a la mezcla de reacción . La solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 .25 horas. La reacción se apaga con KHSO4 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc, se lava con H2O , y se seca sobre MgSO4. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice para dar el Intermediario 1 92.3 deseado. M + H -tBu = 224 ctRe, = 3.97 minutos.

Ejem plo 193 El Ejemplo 193 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 193.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =573 ctR?f = 2.67 minutos. Intermediario 193.1 El Intermediario 193.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 183.2 (38.2 miligramos, 0.0698 milimoles) y clorhidrato de (R)-4,N*1*,N*1*-trimetil-pentan-1 ,2-diamina (Publicación Internacional Número WO2006009869) (15.15 miligramos, 0.0698 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 673: ctRßí = 3.65 minutos.

Ejemplo 194 El Ejemplo 194 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 194.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =621 ctRßf = 3.18 minutos. Intermediario 194.1 El Intermediario 194.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (21.26 miligramos, 0.038 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 194.2 (13.7 miligramos, 0.063 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 721: ctRßf = 4.25 minutos. Intermediario 194.2 El Intermediario 194.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 194.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco (para la sal de clorhidrato): M + H = 180 ctRe, = 1.89 minutos.

Intermediario 194.3 El Intermediario 194.3 se sintetiza mediante la alquilación de. terbutil-éster del ácido ((R)-2-hidroxi-2-metil-1-fenil-propil)-carbámico (Journal del Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (4), 387-398.) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 192.3: M + H-Bu = 224 ctRe, = 3.96 minutos. Ejemplo 195 El Ejemplo 195 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 195.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 509: ctRßf = 2.86 minutos. Intermediario 195.1 El Intermediario 195.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 195.2 (34 miligramos, 0.143 milimoles) y el Intermediario 173.2 (46 miligramos, 0.118 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125: Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 609: ctRßf = 3.83 minutos. Intermediario 195.2 Una mezcla del Intermediario 195.3 (260 miligramos, 1.2 milimoles) y ciclo-propil-amina (210 miligramos, 3.7 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros) se agita en un tubo sellado a 100°C durante 10 horas; entonces se irradia mediante microondas a 180°C durante 30 minutos. Después de la dilución con EtOAc, la mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre Mg2SO , se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 195.2: aceite amarillo pálido; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.51 (2 H, m), 0.78 (2 H, m), 1.98 (3H, s), 2.03 (2 H, quinteto), 2.71 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.52 (2 H, t), 4.37 (2 H, t), 5.03 (1H, br), 7.87 (1H, s). Intermediario 195.3 A una solución de 3-m xetoxi-propan-1-ol (1.4 gramos, 15.5 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se le agrega NaH (60 por ciento, 440 miligramos, 11 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución resultante se transfiere a una solución de 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina (2 gramos, 12.3 milimoles) a -8°C. La mezcla se agita durante 50 minutos, y entonces la reacción se apaga con la adición de KHSO4 acuoso. La mezcla se extrae con éter, y los extractos se lavan con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Mg2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 195.3: Aceite incoloro; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.05 (2 H, quinteto), 2.13 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.53 (2 H, t), 4.48 (2 H, t), 8.81 (1H, s). Ejemplo 196 El Ejemplo 196 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 196.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 529: ctRßf = 2.89 minutos. Intermediario 196.1 El Intermediario 196.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (102 miligramos, 0.18 milimoles) con (R)-(-)-2-amino-3-metíl-butano (23 microlitros, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 629: ctR?f = 3.93 minutos. Ejemplo 197 El Ejemplo 197 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 197.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 593: ctRßí = 2.96 minutos. Intermediario 1 97.1 El Intermediario 1 97.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 01 miligramos, 0.18 milimoles) con (R)-(+)-4-metoxi-a-metil-bencil-amina (29 microlitros, 0.20 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-M S: M + H = 693: C = 3.97 minutos. Ejem plo 198 El Ejemplo 198 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 198.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 529: ctRe, = 2.87 minutos. Intermediario 198.1 El I ntermediario 198.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 10 miligramos, 0.20 milimoles) con (S)-(+)-2-amino-3-metil-butano (25 microlitros, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 629: ctRe, = 3.96 minutos. Ejemplo 1 99 El Ejemplo 199 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 199.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 593: ctRef = 2.97 minutos. Intermediario 199.1 El Intermediario 199.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (103 miligramos, 0.18 milimoles) con (S)-(-)-4-metoxi-a-metil-bencil-amina (30 microlitros, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 693: C = 3.98 minutos. Ejemplo 200 El Ejemplo 200 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 200.1 (100 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 570: ctRßf = 2.54 minutos. Intermediario 200.1 El Intermediario 200.1 se sintetiza mediante la condensación del clorhidrato de 1-amino-ciclopentan-carbonitrilo (32 miligramos, 0.216 milimoles) con el Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 652: ctRef = 3.81 minutos. Ejemplo 201 El Ejemplo 201 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 201.1 (70 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 555: c =2.40 minutos. Intermediario 201.1 El Intermediario 201.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 20*1.2 (100 miligramos, 0.19 milimoles) con 1-metil- 1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (28 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 655: ctRef = 3.32 minutos. Intermediario 201.2 V El Intermediario 201.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 201.3 (400 miligramos, 0.74 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 530: ctRef = 3.05 minutos. Intermediario 201.3 El Intermediario 201.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 19.3 (303 miligramos, 1.04 milimoles) con (3R, 5S)-Material de partida-F (250 miligramos, 0.87 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 544: ctRTf = 3.42 minutos. Ejemplo 202 El Ejemplo 202 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 202.1 (80 miligramos, 0.13 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 633: ct ßf = 2.66 minutos.

Intermediario 202.1 El Intermediario 202.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 201.2 (100 miligramos, 0.19 milimoles) con (R)-1-fenetil-amina (28 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 633: ct ßf = 3.57 minutos.

Ejemplo 203 El Ejemplo 203 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 203.1 (30 miligramos, 0.04 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 578: ctRßf = 3.60 minutos. Intermediario 203.1 El Intermediario 203.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 203.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) con el Intermediario 103.2 (22 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 678: ctRßf = 4.62 minutos.

Intermediario 203.2 H El I ntermediario 203.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del I ntermed iario 203.3 (250 miligramos, 0.46 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 3.2. Material blanco amorfo , ES-MS: M + H = 535: ctRßf = 3.88 minutos. Intermediario 203.3 El Intermediario 203.3 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 203.4 (160 miligramos, 573 milimoles) con (3R.5S)-Material de partida-F ( 1 37 miligramos, 0.48 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 : Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 549: ct ef = 4.31 minutos. Intermediario 203.4 El I ntermediario 203.4 se sintetiza mediante la reacción del I ntermedia rio 203.5 (350 miligramos, 1 .2 milimoles) con ciclo-propil-amina (685 miligramos, 12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 41 .2: Aceite amarillo, ES-MS: M + H = 280: c = 2.52 minutos. Intermediario 203.5 El I ntermediario 203.5 se sintetiza mediante la reacción del I ntermediario 203.6 (650 milig ramos, 2.7 milimoles) con N-bromo-succinimida (730 miligramos, 4.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 42.3 : Aceite amarillo, ES-MS : M + H = 303, 305: ctRef = 4.06 minutos. Intermediario 203.6 El I ntermediario 203.6 se sintetiza mediante la reducción de Mitsunobu del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-4-metil-benzoico (CAS No. 72922-62-4 , 1 gramo, 5.5 milimoles) con 3-metoxi-propanol , seguida por reducción de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 42.5 y el I ntermediario 62.5: Aceite amarillo, ES-MS: M + H = 241: ctRßf = 2.87 minutos. Ejemplo 204 El Ejemplo 204 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 204.1 (40 miligramos, 0.06 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 538: ctR?f = 3.28 minutos. Intermediario 204.1 El Intermediario 204.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 203.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) con (R)-1-fenetil-amina (14 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 638: ct ßf = 4.31 minutos.

Ejemplo 205 El Ejemplo 205 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 205.1 (60 miligramos, 0.08 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 660: c = 2.75 min utos. Intermediario 205.1 A una solución del Intermediario 205.2 (1 50 milig ramos, 0.21 milimoles) en CH2CI2 acuoso, se le agregan NaHCO3 acuoso al 5 por ciento ( 1 mililitro) y anhídrido acético (103 miligramos, 1 milímol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 horas a temperatu ra ambiente, la mezcla de reacción se diluye con C H2CI2 (20 mililitros) y se lava con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O , y salmuera , luego se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. La purificación mediante RP-H PLC proporciona el I ntermediario 205.1 : Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 760: ctRef = 3.65 minutos.

Intermediario 205.2 A una solución del I ntermediario 205.3 (655 miligramos, 0.77 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) se le ag regan trietil-silano (600 miligramos, 5.2 milimoles), trietil-amina (1 55 miligramos, 1 .54 milimoles) , y PdCI2 (89 miligramos, 0.5 milimoles) a temperatu ra ambiente . Después de agitar durante 4 horas a temperatu ra ambiente, la mezcla de reacción se apaga con H2O (50 mililitros) y se extrae con EtOAc (1 00 mililitros) . La fase orgánica se lava sucesivamente con NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O , y salmuera , luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna con SiO2 proporciona el I ntermediario 205.2: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 71 8: ctRef = 3.29 minutos. Intermediario 205.3 El I ntermediario 205.3 se sintetiza mediante la condensación del bencil-éster del ácido 4-amino-4-fenil-piperidin-1 -carboxílico (CAS No. 619295-93-1, 310 miligramos, 1 milimol) con el Intermediario 108.2 (467 miligramos, 0.83 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 852: C = 4.43 minutos. Ejemplo 206 El Ejemplo 206 se sintetiza mediante a desprotección del Intermediario 206.1 (55 miligramos, 0.07 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 696: ctRßf = 2.99 minutos. Intermediario 206.1 El Intermediario 206.1 se sintetiza mediante la sulfonilación del Intermediario 205.2 (150 miligramos, 0.21 milimoles) con cloruro de metan-sulfonilo (114 miligramos, 1 milimol) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 205.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 796: c = 3.88 minutos.

Ejemplo 207 El Ejemplo 207 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 207.1 (57 miligramos, 0.08 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 579: ctR?f = 3.20 minutos. Intermediario 207.1 El Intermediario 207.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 73.2 (50 miligramos, 0.128 milimoles) y el Intermediario 207.2 (39 miligramos, 0.1 28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 9.1 . Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 679: BtRßí = 2.21 minutos. Intermediario 207.2 A temperatura ambiente, una solución del Intermediario 87.4 (1.530 gramos, 5.20 milimoles) en EtOAc (15 mililitros) se trata con dihidrato de cloruro de estaño(ll) (4.17 gramos, 18.5 milimoles), se calienta a 80X, se agita durante 6 horas bajo reflujo, se enfría a temperatura ambiente, y se trata con NaOH 5N (10 mililitros). Después de la filtración para remover el precipitado resultante, la torta se lava con una pequeña cantidad de EtOAc. A temperatura ambiente, el filtrado combinado se trata con 2-yodo-propano (3.1 mililitros, 31.0 milimoles), se calienta a 70X, se agita durante 18 horas a la misma temperatura bajo reflujo, y se enfría a temperatura ambiente. Después de la separación de ambas capas, la capa acuosa se extrae con EtOAc (6 mililitros, 3 veces), y la capa orgánica combinada se lava con salmuera (10 mililitros), se seca (Na2SO ), y se evapora. La cromatografía por evaporación instantánea con SiO2 (70 gramos, hexano/EtOAc 11:8) da el producto deseado como un sólido amarillo claro. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0.45. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.21 (d, J = 6.2), 1.45 (s), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 3.34 (s), 3.40 (br. s), 3.43 (t, J = 6.0), 3.55 (septeto, J = 6.2), 3.94 (t, J = 6.0), 6.24 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.32 (cf, J = 0.4), 6.77 (d, J = 9.0). Ejemplo 208 El Ejemplo 208 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 208.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 586 AtRß, = 2.25 minutos. Intermediario 208.1 El Intermediario 208.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (121.8 miligramos, 0.22 milimoles) y clorhidrato de ( )-4,N*1*,N*1*-trimetil-pentan-1 ,2-diamina (Publicación Internacional Número WO2006009869) (47.2 miligramos, 0.22milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 686: AtRe, = 3.15 minutos.

Intermediario 208.2 El Intermediario 208.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del I ntermediario 208.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 3.2: ES-MS: M + H = 560: ctRef = 3.38 minutos. Intermediario 208.3 El Intermediario 208.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R, 5R)-material de partida F ( 1 39.6 miligramos, 0.486 milimoles) y el I ntermediario 150.2 ( 148 miligramos, 0.486 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 574: AtRef = 3.80 minutos. Ejemplo 209 El Ejemplo 209 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 209.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 569: ctRßf = 3.27 minutos. Intermediario 209.1 El Intermediario 209.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (99 miligramos, 0.18 milimoles) con (R)-(-)-1-ciclohexil-etil-amina (28 microlitros, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 669: ct ef = 4.20 minutos. Ejemplo 210 El Ejemplo 210 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 210.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.53: ctRßf = 499 minutos.

Intermediario 210.1 El Intermediario 210.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (56 miligramos, 0.1 milimoles) y ciclo-propil-amina (8 microlitros, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 599: ctRef = 3.53 minutos. Ejemplo 211 El Ejemplo 211 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 211.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 3.08: ctRef = 575 minutos. Intermediario 211.1 El Intermediario 211.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y clorhidrato de trans-2-fenil-ciclo-propil-amina (37 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (33 microlitros, 0.23 milimoles). ES-MS: M + H = 675: ctRef = 4.07 minutos. Ejemplo 212 El Ejemplo 212 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 212.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.71: ctRßf = 513 minutos. Intermediario 212.1 El Intermediario 212.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (56 miligramos, 0.1 milimoles) y ciclobutil-amina (10 microlitros, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 613: ctRef = 3.74 minutos.

Ejemplo 213 El Ejemplo 213 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 213.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.54: ctRßí = 543 minutos. Intermediario 213.1 El Intermediario 213.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 213.2 (30 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (33 microlitros, 0.22 milimoles). ES-MS: M + H = 643: ctRßf = 3.53 minutos. Intermediario 213.2 El Intermediario 213.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 213.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. El material se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario 213.3 El Intermediario 213.3 se sintetiza mediante metilación del terbutil-éster del ácido 1-(hidroxi-metil)-ciclopropil-carbámico (J. Med. Chem. 1988, 31, 2004-2008) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3: 1H RMN (CDCI3) d 0.73-0.90 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 3.37 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 5.00 (br s, 1 H): Rf = 0.38 (AcOEt: n-Hexano = 1:1). Ejemplo 214 El Ejemplo 214 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 214.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 557 ct Ref = 2.69 minutos.

Intermediario 214.1 El Intermediario 214.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 214.2 (40.6 miligramos, 0.268 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 657: ctRe, = 3.69 minutos. Intermediario 214.2 El Intermediario 214.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 214.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco para la sal de clorhidrato: ES-MS: M + H = 116 BtRe, = 0.71 minutos. Intermediario 214.3 A una solución del terbutil-éster del ácido ((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-carbámico (Journal of Organic Chemistry (2004), 69(17), 5725-5734.) (261.0 miligramos, 1.29 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) bajo N2 a OX, se le agrega NaH (114 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.85 milimoles). Después de agitar a esa temperatura durante 5 minutos, se agrega yoduro de metilo (80.3 microlitros, 1.29 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se apaga con H2O, se extrae con EtOAc, y se seca sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida proporciona el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el Intermediario 214.3 deseado. ES-MS: M + H-tBu = 160: AtRe, = 2.90 minutos.

Ejemplo 215 El Ejemplo 215 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 215.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 570: ctRßf = 2.59, 2.65 minutos.

Intermediario 215.1 El Intermediario 215.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (98 milig ramos, 0.1 75 milimoles) con 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (28 miligramos, 0.21 7 milimoles, CAS-854697-78-2) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 671 : ctReí = 3.45 minutos. Ejemplo 216 El Ejemplo 216 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 216.1 (65 miligramos, 0.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 564: ctRßf = 3.29 minutos.

Intermediario 216.1 El Intermediario 216.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 37.2 (48 miligramos, 0.18 milimoles) con el Intermediario 169.2 (50 miligramos, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 664: ctRßf = 4.37 minutos. Ejemplo 217 El Ejemplo 217 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 217.1 (100 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 552: ctRßf = 2.79 minutos. Ejemplo 218 El Ejemplo 218 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 218.1 (45 miligramos, 0.08 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 501: ctRßf = 2.63 minutos. Intermediario 218.1 El Intermediario 218.1 se sintetiza mediante la condensación de isopropil-amina (8.3 miligramos, 0.135 milimoles) con el Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 601: ctRef = 3.66 minutos. Ejemplo 219 El Ejemplo 219 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 219.1 (10 miligramos, 0.02 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 503: ctRßf = 2.30 minutos. Intermediario 219.1 El Intermediario 219.1 se sintetiza mediante la condensación de 2-amino-propanol (8.3 miligramos, 0.135 milimoles) con el Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 603: ctRef = 3.18 minutos. Ejemplo 220 El Ejemplo 220 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 220.1 (50 miligramos, 0.08 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 531: ct ßf = 2.58 minutos. Intermediario 220.1 El Intermediario 220.1 se sintetiza mediante la condensación de 2-etoxi-etil-amina (12 miligramos, 0.135 milimoles) con el Intermediario 108.2 (50 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 631: C = 3.58 minutos. Ejemplo 221 El Ejemplo 221 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 221.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 571 ctRef = 2.81 minutos. Intermediario 221.1 El Intermediario 221.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (148.1mg, 0.265 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 221.2 (60.5 miligramos, 0.365 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 671: ctRe, = 3.84 minutos. Intermediario 221.2 El Intermediario 221.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 221.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco (para la sal de clorhidrato): ES-MS: M + H = 130 ctRßf = 1 03 minutos. Intermediario 221.3 El Intermediario 221.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-carbámico (Journal of Organic Chemistry (2004), 69(17), 5725-5734.) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 214.3. Aceite blanco incoloro: ES-MS: M + H-tBu = 174 ctReí = 3.22 minutos. Ejemplo 222 El Ejemplo 222 se sintetiza mediante la desprotección del I nterm ed iario 222.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 587 ctRef = 3.1 7 minutos. Intermediario 222.1 El I ntermediario 222.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (1 19.2 miligramos, 0.21 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 148.2 (68 miligramos, 0.37 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS : M + H = 687: ctRßí = 4.30 minutos. Ejem plo 223 El Ejemplo 223 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 223.1 (35 miligramos, 0.05 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 569: ctR?f = 3.20 minutos. Intermediario 223.1 El I ntermediario 223.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 2 ,5-dimetil-ciclohexil-amina (60 miligramos) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 39.1 : Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 669: ctRef = 4.29 minutos.

Ejem plo 224 El Ejemplo 224 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 224.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 577 ct ef = 3.1 3 minutos. Intermediario 224.1 El Intermediario 224.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.268 milimoles) y (R)-etil-bencil-amina (0.0385 mililitros, 0.268 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 677: ctRe, = 4.15 minutos. Ejemplo 225 El Ejemplo 225 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 225.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 577 ctRe, = 3.12 minutos.

Intermediario 225.1 El I ntermediario 225.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 ( 1 50 miligramos, 0.268 milimoles) y (S)-etil-bencil-amina (0.0385 mililitros, 0.268 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 677: ctRe, = 4.14 minutos.

Ejem plo 226 El Ejemplo 226 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 226.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 573: ctRe, = 3.03 minutos.

Intermediario 226.1 El Intermediario 226.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (155.6 miligramos, 0.278 milimoles) y clorhidrato de ( )-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (Org. Lett. 2001, 3, 1241) (56 miligramos, 0.33 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 673: ctR?, = 4.14 minutos. Ejemplo 227 El Ejemplo 227 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 227.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 583: ctR?f = 2.67 minutos.

Intermediario 227.1 El I ntermediario 227.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 152.2 (76 miligramos, 0.40 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 683: C = 3.71 minutos. Ejemplo 228 El Ejemplo 228 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 228.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 587: ctRßf = 2.78 minutos.

Intermediario 228.1 El I ntermediario 228.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) con clorhidrato de (S)-1 -etoxi-metil-3-metil-butil-amina (Publicación Internacional N úmero WO931 5047, 54 miligramos, 0.30 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 687: ctRef = 4.27 minutos. Ejemplo 229 El Ejemplo 229 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 229.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-M S: M + H = 555: ctRß( = 3.04 minutos.

Intermediario 229.1 El Intermediario 229.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el Intermediario 229.2 (29.4 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 655: ctRef = 4.14 minutos. Intermediario 229.2 Se agrega EtMgBr (13.2 mililitros, 13.2 milimoles, 1 M en tetrahidrofurano) bajo argón, a -78X, a una solución de 4-ciano-tetrahidro-4H-pirano (500 miligramos, 6.01 milimoles) y Ti(O'Pr) (1.94 mililitros, 6.60 milimoles) en Et2O (60 mililitros). La solución se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En esta etapa, se agrega BF3-OEt2 (1.69 mililitros, 12.02 milimoles), y se continúa la agitación durante 2 horas. Se agrega agua (10 mililitros), seguida por HCl acuoso al 10 por ciento (10 mililitros) y Et2O (20 mililitros). Se agrega una solución acuosa de NaOH al 10 por ciento, a la mezcla transparente resultante hasta que el pH llega a ser básico. El producto se extrae con Et2O (30 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2SO . Después de la evaporación del solvente, el producto se utiliza para la siguiente reacción sin purificación: Aceite amarillo. ES-MS: M + H = 114: BtRe, = 1 25 minutos. Ejemplo 230 El Ejemplo 230 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 230.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 671:AtRef = 3.68 minutos. Intermediario 230.1 El Intermediario 230.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.1786milimoles) y clorhidrato de 1-metoxi-metil-ciclopentil-amina (Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(11), 3068-3076.) (40.5 miligramos, 0.187 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 571: AtRßf = 2.50 minutos. Ejemplo 231 El Ejemplo 231 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 231.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 621: At ef = 2.87 minutos. Intermediario 231.1 El Intermediario 231.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (100 miligramos, 0.1786 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 192.2 (40.5 miligramos, 0.187 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 721: AtRß, = 4.09 minutos. Ejemplo 232 El Ejemplo 232 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 232.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 557: ctRßf = 2.52 minutos. Intermediario 232.1 El I ntermediario 232.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 02 miligramos, 0. 1 8 milimoles) con clorhidrato de (1 R,2R)-2-amino-ciclohexanol (31 miligramos, 0.20 milimoles, CAS-1 3374-31 -7) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 657: ctRef = 3.37 minutos. Ejemplo 233 El Ejemplo 233 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 233.1 de una manera análoga a la preparación del Ejem plo 1 9: ES-MS: M + H = 585: ctRe, = 2.85 minutos. Intermediario 233.1 El I ntermediario 233.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (105 miligramos, 0.1 9 milimoles) con el clorhidrato de 1 -metoxi-ciclohexano-metanamina (51 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 685: ct e, = 3.70 minutos. Ejemplo 234 El Ejemplo 234 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 234.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 569: ctRe, = 3.1 9 minutos. Intermediario 234.1 El I ntermediario 234.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 1 8 milig ramos, 0.21 milimoles) con (S)-(+)-1 -ciclohexil-etil-amina (34 microlitros, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 669: BtRe, = 4.36 minutos. Ejemplo 235 El Ejemplo 235 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 235.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 585: ctRßf = 2.79 minutos. Intermediario 235.1 El I ntermediario 235.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 33 miligramos, 0.24 milimoles) con el clorhidrato de trans-2-etoxi-ciclohexanamina (47 miligramos, 0.26 milimoles, CAS-56251-94-6) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 685: ctRef = 3.83 minutos. Ejemplo 236 El Ejemplo 236 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 236.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 3.04: ctRef = 593 minutos. Intermediario 236.1 El Intermediario 236.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 1-(4-fluoro-fenil)-ciclo-propil-amina (J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136, 41 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 693: ctRe, = 4.05 minutos. Ejemplo 237 El Ejemplo 237 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 237.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.65: ctRßí = 557 minutos. Intermediario 237.1 El I ntermediario 237.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (123 miligramos, 0.2 milimoles) y el I ntermediario 237.2 (50 milig ramos, 0.33 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (46 microlitros, 0.33 milimoles). ES-MS: M + H = 657: ctR?f = 3.66 minutos. Intermediario 237.2 El Intermediario 237.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 237.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. El material se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación . Intermediario 237.3 El Intermediario 237.3 se sintetiza mediante la etilación del terbutil-éster del ácido 1 -(hid roxi-metil)-ciclopropil-carbámico (J. Med. Chem. 1 988, 31 , 2004-2008) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 51 .3. ES-MS: M + H = 21 5: ctRef = 2.92 minutos. Ejemplo 238 El Ejemplo 238 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 238.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.60: ct ßf = 543 minutos. Intermediario 238.1 El I ntermediario 238.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (94 milig ramos, 0.1 7 milimoles) y el I ntermediario 213.2 (23 milig ramos, 0.1 7 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (26 microlitros, 0.1 8 milimoles). ES-MS: M + H = 643: ctR?, = 3.61 minutos. Ejem plo 239 El Ejemplo 239 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 239.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 2.79: ctRß, = 51 5 minutos.

Intermediario 239.1 El Intermediario 239.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (94 miligramos, 0.1 7 milimoles) y terbutil-amina (23 miligramos, 0.1 7 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS : M + H = 61 5: ctR?f = 3.88 min utos. Ejem plo 240 El Ejemplo 240 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 240.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 573: ctR?f = 3.07 minutos. Intermediario 240.1 El I ntermediario 240.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el clorhidrato de (S)-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (J. Org. Chem. 1978, 43, 892. 36.4 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 4.12 minutos. Ejemplo 241 El Ejemplo 241 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 241.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 587: ctRßf = 3.09 minutos. Intermediario 241.1 El Intermediario 241.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el clorhidrato de (S)-1-etoxi-metil-3-metil-butil-amina (Publicación Internacional Número WO9315047, 36.4 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 687: ctRef = 4.21 minutos. Ejemplo 242 El Ejemplo 242 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 242.1 (120 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 515: ctRßf = 2.84 minutos. Intermediario 242.1 El Intermediario 242.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 148.2 (49mg, 0.27 milimoles) con el Intermediario 242.2 (110 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 615: ctR?í = 3.85 minutos. Intermediario 242.2 El Intermediario 242.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Interm ediario 242.3 (1 20 milig ramos, 0.24 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 13.2: Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 488: ctRef = 3.1 3 minutos. Intermediario 242.3 El I ntermediario 242.3 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 190.2 (31 1 miligramos, 1 .25 milimoles) con (3R,5S)-Material de partida-F (300 miligramos, 1 milimol) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 19.1 : Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 502: ctRßí = 3.48 minutos. Ejemplo 243 El Ejemplo 243 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 243.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 555: ctR?f = 3.06 minutos.

Intermediario 243.1 El Intermediario 243.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con cicloheptil-amina (41.0 miligramos, 0.36 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 655: ct ef = 3.91 minutos.

Ejemplo 244 El Ejemplo 244 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 244.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 585 :ct ßf = 3.03 minutos.

Intermediario 244.1 El Intermediario 244.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (102.4 miligramos, 0.183 milimoles) y el clorhidrato de 1-etoxi-metil-ciclopentil-amina (Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(11), 3068-3076.) (32.8 miligramos, 0.183 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 685: AtRßf = 3.90 minutos. Ejemplo 245 El Ejemplo 245 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 245.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.73: C = 545 minutos.

Intermediario 245.1 El Intermediario 245.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 2-metoxi-1 ,1-dimetil-etil-amina (25 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 645: ctRe, = 3.81 minutos. Ejemplo 249 El Ejemplo 249 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 249.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.88: ctRef = 559 minutos. Intermediario 246.1 El Intermediario 246.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 246.2 (28 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 659: ctRef = 4.00 minutos. Intermediario 246.2 El Intermediario 246.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 246.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. El material se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario 246.3 El Intermediario 246.3 se sintetiza mediante la etilación del terbutil-éster del ácido (2-hidroxi-1 ,1-d¡metil-etil)-carbámico (J. Org. Chem. 2003, 68, 743-746) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3: 1H RMN (CDCI3) D 1.19 (t, 3 H), 1.29 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 3.33 (s, 2 H), 3.51 (q, 2 H), 4.78 (br s, 1 H). Ejemplo 247 El Ejemplo 247 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 247.1 (45 miligramos, 0.07 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 529: ctRßf = 2.93 minutos. Intermediario 247.1 El Intermediario 247.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 148.2 (18mg, 0.1 milimoles) con el Intermediario 247.2 (43 miligramos, 0.085 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 629: ctRß/ = 4.08 minutos. Intermediario 247.2 El Intermediario 247.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 247.3 (45 miligramos, 0.087 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 502: ctR?f = 3.37 minutos. Intermediario 247.3 A una solución del Intermediario 242.3 (50 miligramos, 0.1 milimoles) en N.N-dimetil-formamida se le agregan K2CO3 (17 miligramos, 0.12 milimoles) y yoduro de metilo (20 miligramos, 0.2 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 horas. Después de agregar KHSO4 acuoso al 5 por ciento, la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan (Na2SO ). La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante RP-HPLC da el Intermediario 247.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 516: ctR?f = 3.76.

Ejemplo 248 El Ejemplo 248 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 248.1 (80 miligramos, 0.1 3 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 514: ctRßf = 3.1 5 minutos. Intermediario 248.1 El I ntermediario 248.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 248.4 (83 miligramos, 0.22 milimoles) y el I ntermediario 248.2 (56 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 25. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 614: BtRßí = 2.1 8 minutos. Intermediario 248.2 El I ntermediario 248.2 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 248.3 (500 miligramos, 1 .79 milimoles) y ciclo- propil-amina (305 miligramos, 5.30 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 112.2. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 256; HPLC: AtRßí = 4.07 minutos. Intermediario 248.3 El Intermediario 248.3 se sintetiza mediante la condensación de 5-bromo-2-cloro-fenol (1.50 gramos, 7.20 milimoles) y 3-metoxi-propil-éster del ácido toluen-4-sulfónico (1.95 gramos, 8.00 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 280; HPLC: AtRßf = 4.59 minutos. Intermediario 248.4 El Intermediario 248.4 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 248.5 (920 miligramos, 2.36 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 377; HPLC: BtRe,= 1.78 minutos.

Intermediario 248.5 El I ntermediario 248.5 se sintetiza mediante la condensación del (3S, 5R)-Material de partida-F (765 miligramos, 2.66 milimoles) con (R)-l -Fenil-etil-amina (0.88 mililitros, 2.92 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 391 : BtRef = 1 .93 minutos. Ejem plo 249 El Ejemplo 249 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 249.1 (60 miligramos, 0.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 51 2 : ctRßt = 3.18 minutos. Intermediario 249.1 El I ntermediario 249.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 248.4 (83 miligramos, 0.22 milimoles) y el Intermediario 249.2 (56 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 612: BtRe, = 2.20 minutos. Intermediario 249.2 El Intermediario 249.2 se prepara mediante la ciclopropilación con el Intermediario 249.3 (340 miligramos, 1.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.2. Sólido blanco, ES-MS: M + H = 254: BtRßí = 2.14 minutos. Intermediario 249.3 A una solución del Intermediario 249.4 (555 miligramos, 2.28 milimoles) en EtOH (3 mililitros) se le agregan cloruro de amonio (244 miligramos, 4.56 milimoles), agua (3 mililitros) y Zn (746 miligramos, 11.4 milimoles). La mezcla se agita a 80X durante 30 minutos, y entonces se filtra sobre Celite. El filtrado se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 249.3 como un aceite incoloro. ES-MS: M + H = 214: BtRßf = 1-54 minutos.

Intermediario 249.4 El Intermediario 249.4 se sintetiza mediante la alquilación de 4-fluoro-2-metil-5-nitro-fenol (1 71 miligramos, 1 milimol) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 37.5. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 244: BtRßf = 2.02 minutos. Ejem plo 250 El Ejemplo 250 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 250.1 (35 miligramos, 0.05 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 555: ctRßf = 3.1 1 minutos. Intermediario 250.1 El Intermediario 250.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (100 miligramos, 0.1 8 milimoles) y 1 -amino- 1-metil-ciclohexano de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 655: BtRe, = 2.19 minutos. Ejemplo 251 El Ejemplo 251 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 251.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 571: c = 2.81 minutos. Intermediario 251.1 El Intermediario 251.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (118.2 miligramos, 0.21 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 221.2 (46.9 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 671: ctRef = 3.92 minutos. Ejemplo 252 El Ejemplo 252 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 252.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 573 :ct ßf = 2.92 minutos. Intermediario 252.1 El Intermediario 252.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.1786 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 252.2 (34 miligramos, 0.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 4.04 minutos. Intermediario 252.2 El Intermediario 252.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 252.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 132:BtRef = 1.17 minutos. Intermediario 252.3 El Intermediario 252.3 se sintetiza mediante la alquilación de Boc-D-valinol (Journal of Organic Chemistry (2000), 65(16), 5037-5042.), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. ES-MS: M + H-Boc = 132:ßtRe, = 2.03 minutos. Ejemplo 253 El Ejemplo 253 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 253.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 559 :ctRe, = 2.74 minutos.

Intermediario 253.1 El I ntermediario 253.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 00 miligramos, 0.1 78 milimoles) y (R)-1 -metoxi-metil-2-metil-propil-amina (WO9507257) (27.3 miligramos, 0.1 78 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 659: ctRef = 3.87 minutos. Ejem plo 254 El Ejemplo 254 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 254.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 607 :ctRef = 3.08 min utos.

Intermediario 254.1 El Intermediario 254.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y (S)-2-etoxi-1-fenil-etil-amina (Publicación Internacional Número WO2005080373) (35.9 miligramos, 0.178 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 707: ct e, = 4.09. minutos. Ejemplo 255 El Ejemplo 255 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 255.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 619: ctRef = 3.13 minutos. Intermediario 255.1 El Intermediario 255.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el Intermediario 255.2 (46.2 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 718: BtR?í = 2.18 minutos. Intermediario 255.2 El Intermediario 255.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 255.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 178: BtR?f = 1 32 minutos. Intermediario 255.3 A una solución del terbutil-éster del ácido ((1 R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il)-carbámico (300 miligramos, 1.20 milimoles) en N,N- dimetil-form am ida (3 m ililitros) bajo N a OX, se le agrega NaH ( 1 04 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral , 2.60 milimoles) . Después de agitar a la misma temperatura durante unos cuantos minutos, se agrega Etl (0.1 0 mililitros, 1 .20 milimoles) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga con H2O y la mezcla se extrae con EtOAc y se seca sobre Na2SO . La concentración bajo presión red ucida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el I ntermediario 255.3 : ES-MS : M + H-'Bu = 222: BtRßt = 2.14 minutos. Ejemplo 256 El Ejemplo 256 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 256.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 577: ctRßf = 3.14 minutos. Intermediario 256.1 El I ntermediario 256.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con 1-metil-1-fenil-etil-amina (54.0 miligramos, 0.40 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 677: BtRe, = 2.17 minutos. Ejemplo 257 El Ejemplo 257 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 257.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 593 :ctRßf = 2.94 minutos. Intermediario 257.1 El Intermediario 257.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.2136 milimoles) y (S)-2-metoxi-1-fenil-etil-amina (Tetrahedron: Asymmetry (2003), 14(5), 525-528.) (40.08 miligramos, 0.2136 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS : M + H = 693: ctRe, = 3.93 minutos. Ejemplo 258 El Ejemplo 258 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 258.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 61 9: ctRe, = 3.20 minutos. Intermediario 258.1 El I ntermediario 258.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (1 00 miligramos, 0.1 8 milimoles) con el Intermediario 258.2 (46.2 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: Material blanco amorfo , ES-MS: M + H = 71 8: BtRe, = 2.1 8 minutos. Intermediario 258.2 El Intermediario 258.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 258.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 178: BtRe, = 1.32min. Intermediario 258.3 El Intermediario 258.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-carbámico (300 miligramos, 1.20 milimoles) con NaH (104 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.60 milimoles), y Etl (0.10 mililitros, 1.20 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H-'Bu = 222: ctRe, = 4.07 minutos. Ejemplo 259 El Ejemplo 259 se sintetiza mediante la desprotección del Interm ediario 259.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 2.38: ctRßf = 544 minutos. Intermediario 259.1 El I ntermediario 259.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (1 00 miligramos, 0.1 8 milimoles) y 2-amino-2-metíl-propionitrilo (23 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 626: ctRef = 3.65 minutos. Ejem plo 260 El Ejemplo 260 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 260.1 (72 miligramos, 0.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 23. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 569: ctRßí = 3.1 9 minutos.

Intermediario 260.1 El Intermediario 260.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (R)-2,2-dimetil-ciclohexil-amina (44 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 669: BtRe, = 2.20 minutos. Ejemplo 261 El Ejemplo 261 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 261.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 573: ctRef = 2.97 minutos. Intermediario 261.1 El Intermediario 261.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 261.2 (42.8 miligramos, 0.26 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 673: ctRe, = 4.01 minutos. Intermediario 261.2 El Intermediario 261.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 261.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 132: BtRe, = 1.20 minutos. Intermediario 261.3 El Intermediario 261.3 se sintetiza mediante la alquilación de Boc-L-valinol (Journal of The American Chemical Society (2004), 126(37), 11440-11441.) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3: M + H-Boc = 132: BtRe, = 2.17 minutos. Ejemplo 262 El Ejemplo 262 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 262.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 607: ctRe, = 3.06 minutos. Intermediario 262.1 El I ntermediario 262.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (1 00 miligramos, 0.1 78 milimoles) y clorhidrato de a-etoxi-metil-bencen-metanamina (Patente Europea Número EP691 346) (47.3 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3: ES-MS: M + H = 707: ctRe, = 4.1 3 minutos. Ejemplo 263 El Ejemplo 263 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 263.1 (44 miligramos, 0.07 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 569: ctRe, = 3.19 minutos. Intermediario 263.1 El Intermediario 263.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (S)-2,2-dimetil-ciclohexil-amina (44 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 669: BtRef = 2.23 minutos. Ejemplo 264 El Ejemplo 264 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 264.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 619: ct ßf = 3.05 minutos. Intermediario 264.1 El Intermediario 264.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el Intermediario 264.2 (47.0 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 719: ctRßf = 4.15 minutos. Intermediario 264.2 El Intermediario 264.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 264.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 178: BtR?f = 1.32 minutos. Intermediario 264.3 El Intermediario 264.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((1 S,2S)-2-hidroxi-indan-1-il)-carbámico (140 miligramos, 0.56 milimoles) con NaH (49.3 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 1.23 milimoles), y Etl (0.05 mililitros, 0.67 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H-fBu = 222: BtRef = 2.06 minutos. Ejemplo 265 El Ejemplo 265 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 265.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 575: ctR?f = 2.73 minutos. Intermediario 265.1 El Intermediario 265.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 2-metoxi-1-metoxi-metil-1-metil-etil-amina (37 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 675: C = 3.80 minutos. Intermediario 265.2 El Intermediario 265.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 265.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. El material se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Intermediario 265.3 El Intermediario 265.3 se sintetiza mediante metilación del 2-terbutoxi-carbonil-amino-2-metil-1 ,3-propanodiol comercialmente disponible, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. ES-MS: M + H = 234: ctRßí = 3.38 minutos. Ejemplo 266 El Ejemplo 266 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 266.1 (120 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 531: ctRßf = 2.54 minutos. Intermediario 266.1 El Intermediario 266.1 se sintetiza mediante la condensación de la (R)-2-metoxi-1-metil-etil-amina (CAS No, 626220-76-6, 40 miligramos, 0.322 milimoles) con el Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 631: ctRßf = 3.57 minutos. Ejemplo 267 El Ejemplo 267 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 267.1 (115 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 545: ctRef = 2.68 minutos. Intermediario 267.1 El Intermediario 267.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 267.2 (45 miligramos, 0.322 milimoles) con el Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 645: ct ef = 3.73 minutos. Intermediario 267.2 El Intermediario 267.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 267.3 (441 miligramos, 2.17 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.15 (3H, t), 1.17 (3H, d), 3.37-3.59 (5 horas, m), 8.00 (3H, br). Intermediario 267.3 El Intermediario 267.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbámico (898 miligramos, 5.13 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.17 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.45 (9H, s), 3.33-3.39 (2 H, m), 3.43 - 3.52 (2 H, m), 3.80 (1H, br), 4.69 (1H, br). Ejemplo 268 El Ejemplo 268 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 268.1 (110 miligramos, 0.17 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 545: ctRTf = 2.68 minutos. Intermediario 268.1 El Intermediario 268.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 268.2 (45 miligramos, 0.322 milimoles) con el Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 645: ctRef = 3.74 minutos. Intermediario 268.2 El Intermediario 268.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 268.3 (221 miligramos, 1.06 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.24 (3H, t), 1.44 (3H, d), 3.52-3.67 (5 horas, m), 8.39 (3H, br). Intermediario 268.3 El Intermediario 268.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbámico (936 miligramos, 5.34 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t), 1.19 (3H, d), 1.45 (9H, s), 3.33 - 3.39 (2 H, m), 3.43 - 3.52 (2 H, m), 3.80 (1H, br), 4.69 (1H, br). Ejemplo 269 El Ejemplo 269 se sintetiza mediante la desprotección del Intermed ia rio 269.1 (40 miligramos, 0.06 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Intermediario 1 03.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 563: ctRßf = 3.48 min utos. Intermediario 269.1 El I ntermediario 269.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 269.2 (56 miligramos, 0.2 milimoles) con el I ntermediario 1 69.2 (70 miligramos, 0.1 7 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 25. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 663: ctRßí = 3.85 minutos. Intermediario 269.2 El I ntermediario 269.2 se sintetiza mediante la deshidratación del I ntermediario 269.3 (400 miligramos, 1 .5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 90.3. Sólido blanco, ES-MS: M + H = 265: ctRßf = 2.59 minutos.

Intermediario 269.3 El Intermediario 269.3 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 269.4 (500 miligramos, 1.5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 89.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 281: ctRßf = 2.03 minutos. Intermediario 269.4 Una mezcla de 2,4-dícloro-nicotinato de metilo (8 gramos, 39 milimoles), 3-metoxi-propanol (18 gramos, 195 milimoles), y K2CO3 (16 gramos, 116 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (70 mililitros) se agita a 80°C. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en hielo/EtOAc (500/500 centímetros cúbicos, volumen/volumen), y se separa. La fase orgánica se lava sucesivamente con H2O dos veces, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El material crudo se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación. Una mezcla del producto crudo, ciclopropil-amina, y K2CO3 en N-metil-pirrolidinona se agita a 80°C. Después de agitar durante 28 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en hielo/EtOAc (500/500, volumen/volumen) y se extrae. La fase orgánica se lava sucesivamente con H2O dos veces, salmuera, se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna con SiO2 proporciona el Intermediario 269.4: Sólido blanco, ES-MS: M + H = 399: ctRßj = 2.19 minutos. Ejemplo 270 El Ejemplo 270 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 270.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 593: ct ef = 2.90 minutos. Intermediario 270.1 El Intermediario 270.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y clorhidrato de (R)-(-)-1-amino-1-fenil-2-metoxi-etano (Organic Syntheses (1998), 75 19-30.).33.2 miligramos, 0.178 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES-MS: M + H = 693: ctRe, = 3.97 minutos. Ejemplo 271 El Ejemplo 271 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 271.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 619: AtRef = 2.70 minutos. Intermediario 271.1 El Intermediario 271.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) con el Intermediario 271.2 (47.0 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 719: BtRe, = 2.17 minutos. Intermediario 271.2 El Intermediario 271.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 271.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 178: BtRßf = 1 34 minutos. Intermediario 271.3 El Intermediario 271.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((1 R,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-carbámico (Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 255., 250 miligramos, 1.00 milimoles) con NaH (88 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.20 milimoles), y Etl (0.09 mililitros, 1.1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H-fBu = 222: BtRßf = 2.07 minutos. Ejemplo 272 El Ejemplo 272 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 272.1 (1 20 miligramos, 0.19 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 103.2. Material blanco amorfo , ES-MS: M + H = 531 : ctRß, = 2.58 minutos. Intermediario 272.1 El Intermediario 272.1 se sintetiza mediante la condensación de (S)-2-metoxi-1 -metil-etil-amina (40 miligramos, 0.322 milimoles) con el I ntermediario 108.2 ( 120 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 631 : ctRef = 3.59 min utos. Ejemplo 273 El Ejemplo 273 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 273.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 559 :ct ?f = 2.80 minutos. Intermediario 273.1 El Intermediario 273.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y (S)-1-metoxi-metil-2-metil-propil-amina (Journal of Organic Chemistry (1988), 53(13), 2991-9) (27.3 miligramos, 0.178 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 659: ctRßf = 3.85 minutos. Ejemplo 274 A una solución del Intermediario 274.1 (110 miligramos, 0.18 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros) se le agregan TMSOTf (98 microlitros, 0.54 milimoles), y 2,6-lutidina (64 microlitros, 0.54 milimoles), a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava sucesivamente con H O, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el Ejemplo 274. Material en polvo blanco; ES-MS: [M + H]+ = 526; HPLC: ctRßf = 2.63 minutos. Ejemplo 275 A una solución del Intermediario 275.1 (140.9 miligramos, 0.19 milimoles) en CH3CN (2 mililitros) / H2O (2 mililitros) a temperatura ambiente bajo N2, se le agrega ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante HPLC en fase inversa, para dar el Ejemplo 275 deseado. ES-MS: M + H = 559: ctRßí = 2.94 minutos. Intermediario 275.1 El Intermediario 275.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 275.2 (101.8 miligramos, 0.165 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 148.2 (36 miligramos, 0.198 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 743: ctRßf = 4.63, 4.71 minutos. Intermediario 275.2 El Intermediario 275.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 275.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. ES-MS: M + H = 616: ctRef = 3.88 minutos. Intermediario 275.3 El Intermediario 275.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R, 5R)-material de partida F (150 miligramos, 0.52 milimoles) y el Intermediario 275.3 (192.9 miligramos, 0.535 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19.1. ES-MS: M + H = 630: ctRef = 4.30 minutos. Intermediario 275.4 El Intermediario 275.4 se sintetiza mediante la alquilación de la 6-ciclopropil-amino-2, 2-d imeti l-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (776.8 miligramos, 3.34 milimoles) y 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-2H-pirano (0.61 mililitros, 4.01 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2. ES-MS: M + H -THP= 277: ctR?f = 3.33 minutos. Ejemplo 276 El Ejemplo 276 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 276.1 (50 miligramos, 0.08 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 547: ctRef = 2.86 minutos. Intermediario 276.1 El I ntermediario 276.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 269.2 (56mg, 0.2 milimoles) con el I ntermediario 292.3 (67 miligramos, 0.1 7 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 25. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 647: ctRef = 3.83 minutos. Ejemplo 277 El Ejemplo 277 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 277.1 (60 miligramos, 0.09 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 573: ctRßf = 2.93 minutos. Intermediario 277.1 Una mezcla del I ntermediario 277.2 (1 00 miligramos, 0.1 32 milimoles) y HCl en MeOH (0.5M en MeOH , 1 0 mililitros) se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con H2O (50 mililitros) y se extrae con EtOAc (100 mililitros). La fase orgánica se lava sucesivamente con KHSO4 acuoso al 5 por ciento, NaHCO3 acuoso al 5 por ciento, H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna con S¡O2 proporciona el Intermediario 277.1: Material amarillo amorfo, ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 3.96 minutos. Intermediario 277.2 El Intermediario 277.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 148.2 (45 miligramos, 0.25 milimoles) con el Intermediario 277.3 (130 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 757: ctRßf = 4.67 minutos. Intermediario 277.3 Intermediario 277.3 se sintetiza mediante la hidrólisis del I ntermediario 277.4 (61 0 miligramos, 0.95 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 3.2. Material amarillo amorfo, ES-MS: M + H = 630: ctR?f = 3.93 min utos. Intermediario 277.4 El I ntermediario 277.4 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 277.5 (600 miligramos, 1 .54 milimoles) con (3R,5S)-Material de partida-F (340 miligramos, 1 .2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 644: ctR?í = 4.32 min utos. Intermediario 277.5 El Intermediario 277.5 se sintetiza mediante la alquilación de la 6-ciclo-propil-amino-2 ,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (500 miligramos, 2.1 5 milimoles) con 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahid ro-pirano (580 miligramos, 2.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2. Material amarillo amorfo, ES-MS : M + H = 375: ctRßf = 3.43 minutos. Ejem plo 278 El Ejemplo 278 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 278.1 (50 miligramos, 0.08 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 536: ctRßí = 3.41 minutos. Intermediario 278.1 El Intermediario 278.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 249.2 (38 miligramos, 0.15 milimoles) y el Intermediario 292.3 (60 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 636: BtRßf = 2.36 minutos. Ejemplo 279 El Ejemplo 279 se sintetiza mediante la desprotección del Intermedia rio 279.1 (20 miligramos, 0.03 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 23. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 492: ctRßí = 2.79 minutos. Intermediario 279.1 El I ntermediario 279.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 249.2 (38 milig ramos, 0.1 5 milimoles) y el Intermediario 279.2 (54 miligramos, 0.1 5 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .1 . Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 592 : ctRßf = 3.92 minutos. Intermediario 279.2 El Intermediario 279.2 se sintetiza mediante saponificación del I ntermediario 279.3 (60 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 357: Bt ßf = 1 .58 minutos.

Intermediario 279.3 El Intermediario 279.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 213.2 (54 miligramos, 0.4 milimoles) y (3S.5R)-Material de partida-F (115 miligramos, 0.4 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 371: BtRe, = 1.72 minutos. Ejemplo 280 El Ejemplo 280 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 280.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 573 :ctRßt = 3.07 minutos. Intermediario 280.1 El Intermediario 280.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 104.2 (147.2mg, 0.263 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 261.2 (44.9 miligramos, 0.268 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 673: ctRef = 4.21 minutos. Ejemplo 281 El Ejemplo 281 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 281.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =613 :ctRef = 3.34 minutos. Intermediario 281.1 El Intermediario 281.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 281.2. (70.8 miligramos, 0.34 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: ES- MS: M + H = 713: ctRßf = 4.56 minutos.

Intermediario 281.2 El Intermediario 281.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 281.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =172 :BtRef = 1 48 minutos.

Intermediario 281.3 El Intermediario 281.3 se sintetiza mediante la alquilación del Boc-D-cicIohexil-glicinol comercialmente disponible, de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. M + H-Boc = 172: Bt Rßf = 2.34 minutos. Ejemplo 282 El Ejemplo 282 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 282.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =61 3 :ct ßf = 3.39 minutos. Intermediario 282.1 El I ntermediario 282.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 ( 120 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 281 .2. (50 miligramos, 0.24 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 71 3: ctRef = 4.53 minutos.

Intermediario 282.2 El Intermediario 282.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 282.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 172: BtRe, = 1.55 minutos. Intermediario 282.3 A una solución del ?/-Boc-L-ciclohexil-glicinol comercialmente disponible (499 miligramos, 2.05 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (8 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan NaH (164 miligramos, 4.10 milimoles) y Etl (179 microlitros, 2.26 milimoles) a OX. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, se agrega H2O a la solución resultante. La fase acuosa se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida y la purificación con cromatografía en columna de gel de sílice dan el Intermediario 282.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 272: BtR?f = 2.46 minutos.

Ejemplo 283 El Ejemplo 283 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 283.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 515: ctRef = 2.79 minutos. Intermediario 283.1 El Intermediario 283.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (S)-(+)-sec-butil-amina (22 microlitros, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 615: ctRe, = 3.90 minutos.

Ejemplo 284 El Ejemplo 284 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 284.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1.: ES-MS: M + H = 515: ctRßf = 2.81 minutos. Intermediario 284.1 El Intermediario 284.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (R)-(-)-sec-butil-amina (22 microlitros, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 615: ctRef = 3.89 minutos.

Ejemplo 285 El Ejemplo 285 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 285.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. ES-MS: M + H = 545: ctRef = 2.82 minutos. Intermediario 285.1 El Intermediario 285.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 50 milig ramos, 0.27 milimoles) y el I ntermediario 267.2 (41 miligramos, 0.30 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 645: ctRe, = 3.91 min utos. Ejemplo 286 El Ejemplo 286 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 286.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 559: C = 2.90 minutos. Intermediario 286.1 El I ntermediario 286.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) y (R)-1 -metoxi-metil-2-metil-propil-amina (46 miligramos, 0.30 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 659: ctRßf = 4.05 minutos. Ejemplo 287 El Ejemplo 287 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 287.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 619: ctRßf = 2.70 minutos. Intermediario 287.1 El Intermediario 287.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con clorhidrato de (S)-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (J. Org. Chem. 1978, 43, 892, 68.7 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 4.11 minutos. Ejemplo 288 El Ejemplo 288 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 288.1 de una manera análoga a la preparación del O Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 572: ct ef = 3.08 minutos. Intermediario 288.1 El Intermediario 288.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 252.2 (60.0 miligramos, 0.35 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 672: BtRß, = 2.23 minutos. Ejemplo 289 El Ejemplo 289 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 289.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =599: C = 3.18 minutos.

Intermediario 289.1 Intermediario 289.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (1 20 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 289.2 (41 .3 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 699: ctRßf = 4.38 minutos. Intermediario 289.2 El I ntermediario 289.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 289.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 1 58 :BtR?, = 1 .39 minutos. Intermediario 289.3 A una solución del N-Boc-D-cicIohexil-glicinol comercialmente disponible (500 miligramos, 2.05 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega NaH (102.6 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.565 milimoles). La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante unos cuantos minutos. Se agrega yoduro de metilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se apaga con KHSO4 acuoso saturado, se extrae con Et2O, y se seca sobre MgSO . La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermediario 289.3 deseado. M + H-Boc =158 :BtRe, = 2.24 minutos. Ejemplo 290 El Ejemplo 290 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 290.1 (110 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 589: ctRßf = 3.34 minutos.

Intermediario 290.1 El Intermediario 290.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 148.2 (45mg, 0.25 milimoles) con el Intermediario 290.2 (110 miligramos, 0.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 689: ctRßf = 4.52 minutos. Intermediario 290.2 El Intermediario 290.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 290.3 (350 miligramos, 0.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 562: ctRe, = 3.77 minutos. Intermediario 290.3 El Intermediario 290.3 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 207.2 (640 miligramos, 2.1 milimoles) con (3R, 5S)-Material de partida-F (500 miligramos, 1.7 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 576: ctRef = 4.20 minutos. Ejemplo 291 El Ejemplo 291 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 291.1 (20 miligramos, 0.03 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 519: ctRef = 2.64 minutos. Intermediario 291.1 El Intermediario 291.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 291.2 (35mg, 0.15 milimoles) con el Intermediario 292.3 (54 miligramos, 0.14 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 619: ctRef = 3.57 minutos.

Intermediario 291.2 Una mezcla del Intermediario 291.3 (100 miligramos, 0.4 milimoles) y SOCI (4 mililitros) se agita a 0°C. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se concentra al vacío. El residuo se utiliza para la siguiente reacción sin mayor purificación. Una mezcla del residuo y NaBH4 (100 miligramos, 2.64 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con H2O y se extrae con Et2O. La fase orgánica se lava con H2O, y salmuera, luego se seca sobre Na2SO y se concentra al vacío. La purificación mediante RP-HPLC proporciona el Intermediario 291.2: Sólido blanco, ES-MS: M + H = 237: ctRß, = 2.20 minutos. Intermediario 291.3 Y °YA NH El Intermediario 291.3 se sintetiza mediante la reducción del Intermediario 269.4 (700 miligramos, 2.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.4. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 253: C = 1.70 minutos.

Ejem plo 292 El Ejemplo 292 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 292.1 (20 miligramos, 0.03 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 573: ctR?f = 3.1 2 minutos. Intermediario 292.1 El I ntermediario 292.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 292.2 (60 miligramos, 0.25 milimoles) con el I ntermediario 292.3 (85 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 9.1 . Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 673: ct«ß/ = 4.27 min utos . Intermediario 292.2 El I ntermediario 292.2 se sintetiza mediante la alquilación de la 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (500 miligramos, 2.15 milimoles) con 1-bromo-2-metoxi-etano (576 miligramos, 2.6 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2: Material amarillo amorfo, ES-MS: M + H = 291: ctRef = 2.72 minutos. Intermediario 292.3 El Intermediario 292.3 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 292.4 (450 miligramos, 1.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 401: C = 3.37 minutos. Intermediario 292.4 El Intermediario 292.4 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 148.2 (228 miligramos, 1.2 milimoles) con (3S, 5R)-Material de partida-F (320 miligramos, 1.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 415: C = 3.77 minutos. Ejemplo 293 El Ejemplo 293 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 293.1 (52 miligramos, 0.088 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 494: ctRßf = 2.98 minutos. Intermediario 293.1 El I ntermediario 293.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 293.2 (70 milig ramos, 0.14 milimoles) y clorhidrato de (R)-l -etoxi-metil-propil-amina (21 miligramos, 0.1 5 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 592 : ctRßf = 3.92 minutos. Intermediario 293.2 El Intermediario 293.2 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 249.2 (280 miligramos, 1 .1 milimoles) y (3S, 5R)- M aterial de partida-F (345 miligramos, 1 .2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 25. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 509: BtRßf = 3.95 minutos. Ejemplo 294 El Ejemplo 294 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 294.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =587: ctRef = 3.1 7 minutos. Intermediario 294.1 El I ntermediario 294.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 294.2 .(44 miligramos, 0.242 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 687: C = 4.26 minutos. Intermediario 294.2 El Intermediario 294.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 294.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =146 :BtRe, = 1.34 minutos. Intermediario 294.3 El Intermediario 294.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((S)-1-hidroxi-metil-2,2-dimetil-propil)-carbámico (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2004), 52(1), 111-119) (300 miligramos, 1.38 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H -Boc =146 :BtRe, = 2.26 minutos. Ejemplo 295 El Ejemplo 295 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 295.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =573: ctRef = 3.05 minutos. Intermediario 295.1 El Intermediario 295.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y clorhidrato de (S)-1-metoximetil-2,2-dimetil-propilamina (Tetrahedron Letters (1982), 23(36), 3711-14.) . (37.2 miligramos, 0.221 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 4.07 minutos. Ejemplo 296 El Ejemplo 296 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 296.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Sólido blanco; ES-MS: M + H = 547: ctRef = 1-97 minutos. Intermediario 296.1 El Intermediario 296.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 296.2 (36 miligramos, 0.14 milimoles) y el Intermediario 292.3 (42 miligramos, 0.11 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125. Aceite amarillo pálido; ES-MS: M + H = 647: ctRßí = 2.54 minutos. Intermediario 296.2 A una solución del Intermediario 296.3 (1.0 gramos, 3.6 milimoles) en tetrahidrofurano, se le agrega por goteo MeLi (14 mililitros, 14 milimoles, 1.0M en Et2O) a -78°C. La mezcla de reacción se calienta a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, la reacción se apaga con NH4CI acuoso y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Mg2SO , se filtran, y se concentran al vacío. A una solución del residuo resultante y trietil-silano (2.8 mililitros, 18 milimoles, CAS: 617-86-7) en CH2CI2, se le agrega ácido trifluoro- acético (1.4 mililitros, 18 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente se remueve al vacío. Una solución del residuo en EtOAc se lava con NaHCO3 acuoso saturado y agua, se seca sobre Mg2SO , se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 296.2 (897 miligramos, 3.4 milimoles): Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 265: ctRe, = 2.12 minutos. Intermediario 296.3 Una mezcla del Intermediario 296.4 (2.0 gramos, 7.7 milimoles) y ciclo-propil-amina (2.7 mililitros, 38.5 milimoles) en N-metilpirrolidona (NMP, 10 mililitros) se agita con condensador a 90°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y de diluir con EtOAc, la mezcla se lava con agua y salmuera, se seca sobre Mg2SO4, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el Intermediario 296.3 (1.4 miligramos, 5.0 milimoles): Aceite amarillo pálido; ES-MS: M + H = 281: ctRe, = 1-92 minutos.

Intermediario 296.4 A una solución del ácido 2,6-dicloro-nicotínico (10 gramos, 52 milimoles. CAS: 38496-18-3) en 3-metoxi-1-propanol (26 mililitros, 90 milimoles, CAS:1589-49-7), se le agrega por goteo NaH (6.2 gramos, 160 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a 60°C. Después de agitar a 60°C durante 4 horas, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido cítrico acuoso y agua, se secan sobre Mg2SO4, se filtran, y se concentran al vacío. Una mezcla del residuo resultante, Mel (9.7 mililitros, 156 milimoles), y K2CO3 (22 gramos, 156 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (20 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan tres veces con agua, se secan sobre Mg2SO4, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el Intermediario 296.4 (13 gramos, 50 milimoles): Aceite amarillo pálido; ES-MS: M + H = 260: ctRßf = 2.00 minutos.

Ejemplo 297 El Ejemplo 297 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 297.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =587:ctRef = 3.1 5 min utos. Intermediario 297.1 El I ntermediario 297.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 ( 1 20 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 297.2 (38.8 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 686: ctRßf = 4.31 minutos. Intermediario 297.2 El I ntermediario 297.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermedia rio 297.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 146 :BtR?, = 1 .35 minutos. Intermediario 297.3 El Intermediario 297.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((R)-1 -hidroxi-metil-2 ,2-dimetil-propil)-carbámico (300 miligramos, 1 .38 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 151 .3. Material blanco: M + H -Boc = 146: BtRe, = 2.25 minutos. Ejem plo 298 El Ejemplo 298 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 298.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 2.82 : ctRe, = 557 minutos. Intermediario 298.1 El I ntermediario 298.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 00 miligramos, 0.1 8 milimoles) y el I ntermediario 237.2 (33 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (30 microlitros, 0.22 milimoles). ES-MS: M + H = 657: ctRßt = 3.87 minutos. Ejemplo 299 El Ejemplo 299 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 299.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 3.1 9: ctR?f = 575 minutos.

Intermediario 299.1 El Intermediario 299.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 299.2 (140 miligramos, 0.25 milimoles) y clorhidrato de (f?)-1-metoxi-metil-3-metil-butil-amina (Org. Lett. 2001, 3, 1241.) (46 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (42 microlitros, 0.30 milimoles). ES-MS: M + H = 675: ctR?f = 4.37 minutos. Intermediario 299.2 El Intermediario 299.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 299.3 (1.9 gramos, 3.3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. ES-MS: [M + H]+ = 562; HPLC: ct ßf = 3.80 minutos. Intermediario 299.3 El I ntermediario 299.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R,5S)-Material de partida (630 miligramos, 2.2 milimoles) y el I ntermediario 207.2 (670 miligramos, 2.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 19.1 . ES-MS: M + H = 562 : ctRe, = 3.80 minutos. Ejemplo 300 El Ejemplo 300 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 300.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 599: ctRßf = 3.33 minutos. Intermediario 300.1 El I ntermediario 300.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermed iario 108.2 ( 1 51 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 300.2 (57 miligramos, 0.30 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 699: ctRef = 4.39 minutos. Intermediario 300.2 El I ntermediario 300.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 300.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. ES-MS: M + H = 1 58 : BtRßf = 1 .49 minutos. Intermediario 300.3 A una solución de ?/-Boc-L-ciclohexil-glicinol (505 miligramos, 2.07 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2 a temperatu ra ambiente, se le agregan NaH (91 milig ramos, 2.28 milimoles) y Mel (142 microlitros, 2.28 milimoles) a 0X . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente d urante 5 horas. Entonces, se agrega H2O a la solución resultante. La fase acuosa se extrae con C H2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO . La concentración bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el I ntermediario 300.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 258: BtR?, = 2.35 minutos.

Ejemplo 301 El Ejemplo 301 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 301.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 531: ctRßf = 2.71 minutos. Intermediario 301.1 El Intermediario 301.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 267.2 (44.0 miligramos, 0.35 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 631: BtRß, = 2.07 minutos. Ejemplo 302 El Ejemplo 302 se sintetiza mediante la desprotección del I nterm ediario 302.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 575: C = 3.20 minutos. Intermediario 302.1 El I ntermediario 302.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 299.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 252.2 (45.0 miligramos, 0.35 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 675: BtRßí = 2.29 min utos. Ejemplo 303 El Ejemplo 303 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 303.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. ES-MS: M + H = 547: ctRßí = 2.96 minutos. Intermediario 303.1 El I ntermediario 303.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 299.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 267.2 (45.0 milig ramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 646: BtRe, = 2.1 8 minutos. Ejemplo 304 El Ejemplo 304 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 304.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 627 : ctRßf = 3.61 minutos. Intermediario 304.1 El I ntermediario 304.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 304.2 (71.5 miligramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 727: BtRe, = 2.43 minutos. Intermediario 304.2 El Intermediario 304.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 304.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 186: BtRe, = 1 68 minutos. Intermediario 304.3 El Intermediario 304.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(S)-2-amino-3-ciclohexil-propan-1-ol (1.0 gramos, 3.88 milimoles) con NaH (346 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 8.56 milimoles) y Etl (0.31 mililitros, 3.88 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 286: BtRe, = 2.49 minutos.: Rf = 0.75 (AcOEt:n-Hexano = 1:2). Ejemplo 305 El Ejemplo 305 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 305.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 61 3 : ctRßí = 3.43 minutos. Intermediario 305.1 El I ntermediario 305.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 1 08.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 305.2 (67.0 miligramos, 0.33 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 71 3: ctRßf = 4.60 min utos. Intermediario 305.2 El I ntermediario 305.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 305.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 172: BtR?, = 1.57 minutos. Intermediario 305.3 El Intermediario 305.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(S)-2-amino-3-ciclohexil-propan-1-ol (1.0 gramos, 3.88 milimoles) con NaH (346 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 8.56 milimoles) y Mel (0.24 mililitros, 3.88 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 272: BtRß, = 2.40 minutos. Ejemplo 306 El Ejemplo 306 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 306.1 (110 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 575: ctRef = 3.13 minutos.

Intermediario 306.1 El Intermediario 306.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (R)-1-amino-indano (31 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 675: BtRe, = 2.24 minutos. Ejemplo 307 El Ejemplo 307 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 307.1 (120 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 575: ctRe, = 3.10 minutos. Intermediario 307.1 El Intermediario 307.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y (S)-1-amino-indano (31 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 675: ßtRe, = 2.25 minutos. Ejemplo 308 El Ejemplo 308 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 308.1 (60 miligramos, 0.1 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 508: ctRßf = 3.21 minutos. Intermediario 308.1 El Intermediario 308.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.2 (100 miligramos, 0.19 milimoles) y clorhidrato de (/"?)-1-etoxi-met¡l-propil-amina (29 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 608: Bt eí = 2.33 minutos. Intermediario 308.2 El Intermediario 308.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.3 (535 miligramos, 2 milimoles) y (3R.5S)-material de partida-F (575 miligramos, 2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 523: BtRßf = 2.25 minutos. Intermediario 308.3 El Intermediario 308.3 se prepara mediante la ciclopropilación con el Intermediario 308.4 (2.9 gramos, 12.8 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.2. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 308: C = 4.45 minutos. Intermediario 308.4 El Intermediario 308.4 se prepara mediante hidrogenación con el Intermediario 308.5 (3.3 gramos, 12.8 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.5. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 228: BtR?f = 1 .76 minutos. Intermediario 308.5 El Intermediario 308.5 se prepara mediante alquilación con 2-etil-4-fluoro-5-nitro-fenol (5.7 gramos, 30.78 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. Aceite amarillo pálido , BtRß, = 1 .96 minutos, TLC : Rf = 0.5 (Hexano:AcOEt = 3: 1 ) . Ejemplo 309 El Ejemplo 309 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 309.1 (82 miligramos, 0.1 3 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 23. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 518: ctRßf = 3.65 minutos. Intermediario 309.1 El Intermediario 309.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.2' (100 miligramos, 0.19 milimoles) y clorhidrato de 1-metil-ciclohexil-amina (38 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 618: BtRef = 2.50 minutos. Ejemplo 310 El Ejemplo 310 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 310.1 (52 miligramos, 0.08 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 522: ctRef = 3.39 minutos. Intermediario 310.1 El Intermediario 310.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 310.2 (102 miligramos, 0.19 milimoles) y clorhidrato de (R)-l-etoxi-metil-propil-amina (29 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 622: BtReí = 2.40 minutos. Intermediario 310.2 El Intermediario 310.2 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.3 (533 miligramos, 1.96 milimoles) y (3R.5S)-material de partida-F (564 miligramos, 1.96 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 125. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 391: AtRßf = 3.97 minutos. Intermediario 310.3 El Intermediario 310.3 se prepara mediante ciclopropilación con el Intermediario 310.4 (1.84 gramos, 7.63 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 87.2. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 281: ctRßf = 2.42 minutos. Intermediario 310.4 El Intermediario 310.4 se prepara mediante hidrogenación con el Intermediario 310.5 (2.1 gramos, 7.74 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.5. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 241: ctRßf = 1.87 minutos. Intermediario 310.5 El Intermediario 310.5 se prepara mediante alquilación con 2-isopropil-4-fluoro-5-nitro-fenol (2.83 gramos, 14.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 37.5. Aceite amarillo pálido, 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.25 (6H, d), 2.10 (2 H, quinteto), 3.34 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.57 (2 H, t), 4.13 (2 H, t), 7.08 (1H, d), 7.51 (1H, d). Ejemplo 311 El Ejemplo 311 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 311.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =573: ct Rß, = 3.01mín. Intermediario 311.1 El Intermediario 311.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y clorhidrato de (R)-1-metoxi-metil-2,2-dimetil-propil-amina (Tetrahedron Letters (1982), 23(36), 3711-14.) (32.7 miligramos, 0.25 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 676: ctRef = 4.16 minutos. Ejemplo 312 El Ejemplo 312 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 312.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 3.11: ctRßf = 573 minutos. Intermediario 312.1 El Intermediario 312.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 299.2 (140 miligramos, 0.25 milimoles) y el Intermediario 221.2 (46 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3 en la presencia de Et3N (42 microlitros, 0.30 milimoles). ES-MS: M + H = 673: ctRßf = 4.20 minutos. Ejemplo 313 El Ejemplo 313 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 313.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 571: ctRßf = 2.89 minutos.

Intermediario 313.1 El Intermediario 313.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 313.2 (54.0 miligramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 671: BtRef = 2.15 minutos. Intermediario 313.2 A una solución del Intermediario 313.3 (0.1 M en metanol) se le agrega paladio sobre carbón (5 por ciento molar). Entonces se pasa una corriente lenta de hidrógeno a través de esta solución durante 1 día. De cuando en cuando, se agrega una solución de ácido clorhídrico para acidificar la solución. Después de la filtración a través de un tapón de Celite, el filtrado se concentra al vacío. El producto se utiliza para la siguiente reacción sin purificación: Aceite amarillo. ES-MS: M + H = 130: BtRßí = 1.39 minutos. Intermediario 313.3 Se agrega EtMgBr (8.85 mililitros, 8.85 milimoles, 1 M en tetrahidrofurano) bajo argón a OX, a una solución del Intermediario 313.4 (700 miligramos, 2.36 milimoles) y Ti(O'Pr)4 (1.14 mililitros, 3.89 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros). La solución se calienta lentamente a temperatura ambiente, y entonces se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega agua (10 mililitros), seguida por HCl acuoso al 10 por ciento (10 mililitros) y Et2O (20 mililitros). A la mezcla transparente resultante se le agrega una solución acuosa de NaOH al 10 por ciento, hasta que el pH se hace básico. El producto se extrae con Et2O (30 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el producto se utiliza para la siguiente reacción sin purificación: Aceite amarillo. ES-MS: M + H = 310: ßÍRe, = 1.85 minutos. Intermediario 313.4 El ácido 2-isopropoxi-acético (1.0 gramos, 8.47 milimoles) se trata a temperatura ambiente con cloruro de oxalilo (0.87 mililitros, 11.0 milimoles) en CH2CI (20 mililitros), y la mezcla se agita durante 1 hora a esta temperatura. Entonces se evapora el exceso de cloruro de oxalilo al vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2 (30 mililitros), y luego se agregan Et3N (3.38 gramos, 25.4 milimoles) y dibencil-amina (2.51 gramos, 12.7 milimoles). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con ácido clorhídrico 1N (20 mililitros), una solución saturada de NaHCO3 (100 mililitros), y salmuera (100 mililitros), y se seca con NaSO4. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermediario 313.4 (1.71 gramos): ES-MS: M + H = 298: BtRef = 2.13 minutos. Ejemplo 314 El Ejemplo 314 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 314.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =621: ctRef = 3.31 minutos.

Intermediario 314.1 El I ntermediario 314.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 1 08.2 ( 120 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 314.2 (46.1 miligramos, 0.214 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 721 : ctRßf = 4.38 minutos. Intermediario 314.2 El Intermediario 314.2 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 314.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 1 80 :BtRef = 1 .48 minutos. Intermediario 314.3 El Intermediario 314.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(R)-fenil-alaniol (Tetrahedron Letters (2004), 45(11), 2467-2471.) (200 miligramos, 0.795 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H -Boc = 180: BtRßf = 2.24 minutos. Ejemplo 315 El Ejemplo 315 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 315.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =607: ctRef = 3.19 minutos. Intermediario 315.1 El Intermediario 315.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y clorhidrato de (S)-1-metoximetil-2-fenil-etil-amina (Journal of Organic Chemistry (1988), 53(13), 2991-9.) (43.16 miligramos, 0.214 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 707: ctRef = 4.18 minutos. Ejemplo 316 El Ejemplo 316 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 316.1 (104 miligramos, 0.16 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 550: ctRe, = 3.64 minutos. Intermediario 316.1 El Intermediario 316.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.2 (100 miligramos, 0.19 milimoles) y clorhidrato de (R)-1-etoxi-metil-3-metil-butil-amina (29 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 650: BtRß, = 2.50 minutos. Ejemplo 317 El Ejemplo 317 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 317.1 (114 miligramos, 0.17 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 564: ctRßf = 3.78 minutos. Intermediario 317.1 El Intermediario 317.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 310.2 (102 miligramos, 0.19 milimoles) y clorhidrato de (R)-1-etoxi-metil-3-metil-butil-amina (38 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 664: BtRe, = 2.56 minutos. Ejemplo 318 El Ejemplo 318 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 318.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =621 : ctRef = 3.29 minutos. Intermediario 318.1 El Intermediario 318.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 318.2 (46.1 miligramos, 0.214 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 721 : ctRßf = 4.42 minutos.

Intermediario 318.2 El Intermediario 318.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 318.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =180: ßtRef = 1.50 minutos. Intermediario 318.3 El Intermediario 318.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(S)-fenil-alaniol (Journal of Organic Chemistry (2000), 65(16), 5037-5042.) (200 miligramos, 0.795 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H -Boc =180: BtRßf = 2.24 minutos. Ejemplo 319 El Ejemplo 319 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 319.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 627: AtRßí = 3.07 minutos. Intermediario 319.1 El Intermediario 319.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 319.2 (67.0 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 727: BtR?f = 2.51 minutos. Intermediario 319.2 El Intermediario 319.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 319.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 186: BtR?í = 1.70 minutos. Intermediario 319.3 El Intermediario 319.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(R)-2-amino-3-ciclohexil-propan-1-ol (471 miligramos, 1.83 milimoles) con NaH (161 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 4.00 milimoles) y Etl (0.15 mililitros, 1.83 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 286: BtRe, = 2.53 minutos. Ejemplo 320 El Ejemplo 320 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 320.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 613: C = 3.43 minutos. Intermediario 320.1 El Intermediario 320.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (150 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 320.2 (68.5 miligramos, 0.33 milimoles), de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 71 3: BtRe, = 2.43 minutos. Intermediario 320.2 El Intermediario 320.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 320.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 1 72 : BtRßt = 1 .63 minutos. Intermediario 320.3 El I ntermediario 320.3 se sintetiza mediante la alquilación de N-Boc-(R)-2-amino-3-ciclohexil-propan-1 -ol (440 miligramos, 1 .71 milimoles) con NaH ( 1 51 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 3.76 milimoles) y Mel (0.1 1 mililitros, 1 .71 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 148.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 272 : BtRef = 2.43 minutos. Ejemplo 321 El Ejemplo 321 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 321.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 601: C = 3.46 minutos. Intermediario 321.1 El Intermediario 321.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 292.3 (150 miligramos, 0.38 milimoles) con el Intermediario 321.2 (130 miligramos, 0.41 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 701: BtRe, = 2.42 minutos. Intermediario 321.2 El Intermediario 321.2 se sintetiza mediante la alquilación del I ntermed iario 1 90.2, 6-ciclopropil-amino-2 ,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona (600 miligramos, 2.59 milimoles) con NaH ( 1 1 3 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.84 milimoles) , Kl (471 miligramos, 2.84 milimoles) y p-toluensulfonato de 2-isopropoxi-etilo (735 miligramos, 2.84 milimoles , Macromolecules 1996, 29, 7544-7552) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 50.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 31 9: BtRe, = 2.02 minutos. Ejem plo 322 El Ejemplo 322 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 322.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =607: ctRef = 3.20 min utos. Intermediario 322.1 El Intermediario 322.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (120 miligramos, 0.214 milimoles) y clorhidrato de (R)-1-metoxi-metil-2-fenil-etil-amina (Tetrahedron Letters (1999), 40(7), 1241-1244.) (43.16 miligramos, 0.214 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 707: ctRßf = 4.25 minutos. Ejemplo 323 El Ejemplo 323 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 323.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =607: ctRef = 3.21 minutos. Intermediario 323.1 El Intermediario 323.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 323.2 (35.9 miligramos, 0.178 m ilimoles) , de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 707: ctRe, = 4.22 minutos. Intermediario 323.2 El I ntermediario 323.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 323.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 166: BtRe, = 1 .39 minutos. Intermediario 323.3 El Intermediario 323.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((R)-3-hidroxi-1 -fenil-propil)-carbámico (Publicación Internacional Número WO2005009959) (200 miligramos , 0.795 milimoles), de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 289.3. Material blanco: M + H -Boc = 1 66: BtRß, = 2.1 5 minutos.

Ejemplo 324 El Ejemplo 324 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 324.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 621: ctRßf = 3.33 minutos. Intermediario 324.1 El Intermediario 324.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 324.2 (38.3 miligramos, 0.178 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 721: ctRßí = 4.39 minutos.

Intermediario 324.2 El Intermediario 324.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 324.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =180: BtRef = 1.50 minutos. Intermediario 324.3 El Intermediario 324.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((R)-3-hidroxi-1-fenil-propil)-carbámico (Publicación Internacional Número WO2005009959) (200 miligramos, 0.795 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H -Boc =166: BtR?f = 2.15 minutos. Ejemplo 325 El Ejemplo 325 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 325.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 585: ctRß, = 3.77 minutos. Intermediario 325.1 El Intermediario 325.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 292.3 (100 miligramos, 0.25 milimoles) con el Intermediario 325.2 (83 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 685: AtRßf = 4.57 minutos. Intermediario 325.2 El Intermediario 325.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 190.2, 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona (600 miligramos, 2.59 milimoles) con NaH (113 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.84 milimoles), y 1-yodo-pentano (0.37 miligramos, 2.84 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 303: BtRef = 2.21 minutos. Ejemplo 326 El Ejemplo 326 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 326.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =621:ct Re, = 3.29 minutos. Intermediario 326.1 El Intermediario 326.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 326.2 (38.3 miligramos, 0.178 milimoles), de una man ra análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 721: ctRßí = 4.44 minutos. Intermediario 326.2 El Intermediario 326.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 326.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =180 :BtRe, = 1.46 minutos. Intermediario 326.3 El Intermediario 326.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((S)-3-hidroxi-1-fenil-propil)-carbámico (Tetrahedron Letters (1994), 35(10), 1589-92.) (246 miligramos, 0.98 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H =280, c Ref = 4.13 minutos. Ejemplo 327 El Ejemplo 327 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 327.1 (25 miligramos, 0.04 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H =520: ctRßf = 3.09 minutos. Intermediario 327.1 El I ntermediario 327.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 308.2 ( 100 miligramos, 0.1 9 milimoles) y clorhidrato de (1 R,2 R)-2-amino-ciclohexanol (32 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .1 . Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 620: BtRe, = 2.28 minutos. Ejem plo 328 El Ejemplo 328 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 328.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =607:ctRß, = 3.17 minutos. Intermediario 328.1 El Intermediario 328.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 328.2 (35.9 miligramos, 0.178 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 707: ctRßf = 4.26 minutos. Intermediario 328.2 El Intermediario 328.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 328.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =166: BtRef = 1.41 minutos.

Intermediario 328.3 El Intermediario 328.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido ((S)-3-hidroxi-1 -fenil-propil)-carbámico (Tetrahedron Letters (1994), 35(10), 1589-92.) (237 miligramos, 0.89 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 289.3. Material blanco: M + H = 266, 3.79 minutos. Ejemplo 329 El Ejemplo 329 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 329.1 (60 miligramos, 0.09 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H =533: C = 2.95, 3.09 minutos. Intermediario 329.1 El Intermediario 329.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.2 (50 miligramos, 0.1 milimoles) y alfa-amino-epsilon-caprolactama (15 miligramos, 0.12 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 633: BtRe, = 2.18 minutos. Ejemplo 330 El Ejemplo 330 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 330.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H = 593 :ct Re, = 3.17 minutos. Intermediario 330.1 El Intermediario 330.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 208.2 (100 miligramos, 0.178 milimoles) y clorhidrato de (R)-(-)-1-amino-1-fenil-2-metoxi-etano (Organic Syntheses (1998), 75 19-30.) (36.1 miligramos, 0.19 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H =693 : ctRßt = 4.19 minutos. Ejemplo 331 El Ejemplo 331 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 331.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =587:ct Ret = 3.32 minutos. Intermediario 331.1 El Intermediario 331.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (62.68 miligramos, 0.112 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 331.2 (24.5 miligramos, 0.13 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 687: ctRß/ = 4.31 minutos.

Intermediario 331.2 El Intermediario 331.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 331.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =146 :Bt Ret = 1.91 minutos. Intermediario 331.3 El Intermediario 331.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido [(S)-1-(2-hidroxi-etil)-3-metil-butil]-carbámico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5925658) (61.2 miligramos, 0.264 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 289.3. Material blanco: M + H -Boc =146 :Bt Re, = 2.34 minutos. Ejemplo 332 El Ejemplo 332 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 332.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =601:ctRef = 3.51 minutos. Intermediario 332.1 El Intermediario 332.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (46.8 miligramos, 0.084 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 332.2 (16.4 miligramos, 0.084 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 701: ctRe, = 4.55 minutos. Intermediario 332.2 El Intermediario 332.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 332.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =160 :Bt ?, = 1 58 minutos. Intermediario 332.3 El Intermediario 332.3 se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido [(S)-1-(2-hidroxi-etil)-3-metil-butil]-carbámico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5925658) (71.4 miligramos, 0.3086 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 151.3. Material blanco: M + H -Boc =160 :BtRe, = 2.38 minutos. Ejemplo 333 El Ejemplo 333 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 333.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 619: ctRe, = 3.57 minutos.

Intermediario 333.1 El I ntermediario 333.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 00 miligramos, 0.1 8 milimoles) con el Intermediario 258.2 (46.2 miligramos, 0.22 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 71 9: BtRe, = 2.43 minutos. Ejemplo 334 El Ejemplo 334 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 334.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-M S: M + H = 571 : ctRe, = 3.20 minutos. Intermediario 334.1 I ntermediario 334.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 208.2 (1 50 miligramos, 0.27 milimoles) con el I ntermediario 31 3.2 (54.0 milig ramos, 0.32 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 671 : BtRe, = 2.28 min utos. Ejemplo 335 El Ejemplo 335 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 335.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . M + H =572 , ctRßí = 2.96 minutos. Intermediario 335.1 A una solución del I ntermediario 335.2 (212 miligramos, 0.265 milimoles) en MeOH ( 10 mililitros) y CH2CI (5 mililitros) , se le agrega hidrato de hidrazina (66 miligramos, 1 .32 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar du rante 30 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI (20 mililitros) y se lava con H2O (50 mililitros). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica mediante RP-H PLC para proporcionar el Intermediario 335.1 : Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 672 : BtRef = 2.05 minutos. Intermediario 335.2 El Intermediario 335.2 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 292.3 (200 miligramos, 0.499 milimoles) y el I ntermediario 335.3 (230 miligramos, 0.549 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS : M + H = 802 : BtRß, = 2.43 minutos. Intermediario 335.3 El Intermediario 335.3 se sintetiza mediante la alquilación del I ntermediario 190.2, 6-ciclopropil-amino-2 ,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]- oxazin-3-ona (200 miligramos, 0.861 milimoles) y 2-(3-bromo-propil)-isoindol-1,3-diona (254 miligramos, 0.947 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2. M + H =420, BtRßf = 2.07 minutos. Ejemplo 336 El Ejemplo 336 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 336.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. M + H =601, ctR?í = 3.53 minutos. Intermediario 336.1 El Intermediario 336.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 292.3 (150 miligramos, 0.375 milimoles) y el Intermediario 336.2 (179 miligramos, 0.562 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 7. 1 : BtRef = 2.45 minutos. Intermediario 336.2 A una solución del I ntermediario 190.2, y 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (200 miligramos, 0.861 milimoles) en N .N-dimetil-formamida (10 mililitros) , se le agrega NaH al 60 por ciento en aceite mineral (38 miligramos, 0.95 milimoles) a 0°C . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Después de agregar 1 -cloro-4-metoxi-butano ( 1 1 6 miligramos, 0.947 milimoles) y Nal (1 3 miligramos, 0.0861 moles) a temperatura ambiente, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agrega agua (30 mililitros) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran bajo presión reducida . El residuo se pu rifica mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice, para dar el I ntermediario 336.2: Material amarillo amorfo, ES-MS : M + H = 319: BtRef = 1 .97 minutos.

Ejem plo 337 El Ejemplo 337 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 337.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =601:AtRef = 2.77 minutos. Intermediario 337.1 El Intermediario 337.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (62.6 miligramos, 0.118 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 337.2 (21.9 miligramos, 0.118 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 701: AtRß, = 4.03 minutos. Intermediario 337.2 A una solución del Intermediario 337.3 (47 miligramos, 0.14 milimoles) en MeOH , se le agrega Pd(OH)2 al 20 por ciento / C, y la mezcla de reacción se hidrogenoliza (4 kilogramos/centímetro cuadrado) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la conversión completa, se filtra el catalizador. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. Entonces, se agrega HCl 4N en dioxano (1 mililitro), y el solvente se evapora para dar la sal. Material blanco: M + H =160 :AtRef = 1 61 minutos. Intermediario 337.3 El Intermediario 337.3 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 337.4 (182.4 miligramos, 0.56 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 289.3. Material blanco: M + H=340 :ctR?f = 3.63 minutos. Intermediario 337.4 A una solución del metil-éster del ácido (R)-2-dibencil-amino-4-metil-pentanoico (Journal of Organic Chemistry (1997), 62(7), 2292-2297.) (767.7 miligramos, 2.358 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega MeMgBr (7.6 mililitros de 0.93M en tetrahidrofurano. 7.07 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apaga con KHSO4 acuoso saturado, y se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, y se seca sobre MgSO . La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el Intermediario 337.4. M + H = 326: ct ßf = 3.30 minutos. Ejemplo 338 El Ejemplo 338 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 338.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =601 :ct Ref = 3.14 minutos. Intermediario 338.1 El Intermediario 338.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.178 mílimoles) y el clorhidrato del Intermediario 338.2 (36.3 miligramos, 0.185 m ilimoles) , de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 701 : ctR?f = 4.25 minutos. Intermediario 338.2 El Intermediario 338.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 338.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H =160: AtRef = 1 .66 minutos. Intermediario 338.3 El Intermediario 338.3 se sintetiza mediante la alquilación del I ntermediario 338.4 (201 .5 miligramos, 0.87 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 151 .3. Material blanco: M + H-Boc = 160: a Rßf = 3.79 minutos. Intermediario 338.4 A una solución del ácido (R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-metil- hexanoico (471 miligramos, 1.92 milimoles) (Synthesis, 1992, 1104) en tetrahidrofurano (1 mililitro) bajo N2 a OX, se le agregan trietilamina (0.4 mililitros, 2.88 milimoles), y cloroformato de isobutilo (0.25 mililitros, 1.92 milimoles). La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante unos cuantos minutos. La filtración sobre Celite y la concentración bajo presión reducida dan el anhídrido. A una solución del anhídrido en MeOH bajo N2 a 0X, se le agrega NaBH4 (726 miligramos, 19.2 milimoles). La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 2 horas. La concentración bajo presión reducida para remover solvente (MeOH) da un sólido. Entonces, se agrega a la mezcla KHSO acuoso, el cual se extrae con CH2CI2, y se seca sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida da el producto crudo. The producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el Intermediario 338.4. Ejemplo 339 El Ejemplo 339 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 339.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =587: ctRe, = 2.49 minutos. Intermediario 339.1 El I ntermediario 339.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 99.4mg , 0.1 77 milimoles) y el clorhid rato del I ntermediario 339.2 (48.5 miligramos, 0.27 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 32.3. ES-MS: M + H = 687: ctRe, = 4.09 minutos. Intermediario 339.2 El Intermediario 339.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 339.3 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H = 146: AtR?f = 1 .46 minutos. Intermediario 339.3 El I ntermediario 339.3 se sintetiza mediante la alquilación del I nterm ediario 338.4 (200.4mg , 0.87 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 289.3. Material blanco: M + H-Boc = 146: AtRef = 3.48 minutos. Ejemplo 340 El Ejemplo 340 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 340.1 (35 miligramos, 0.05 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Intermediario 103.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 575: ctR?f = 3.1 5 minutos. Intermediario 340.1 El Intermediario 340.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 340.2 (60 miligramos, 0.25 milimoles) con el I ntermediario 292.3 (85 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 9.1 . Material blanco amorfo, ES-MS : M + H = 675: ctRßr = 4.24 min utos. Intermediario 340.2 El Intermediario 340.2 se sintetiza mediante ia alquilación del Intermediario 190.2, 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona (465 miligramos, 2 milimoles) con 3-fluoro-1-tosiloxi-propano (557 miligramos, 2.64 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 59.2. Sólido color café, ES-MS: M + H = 293: c Re, = 2.93 minutos. Ejemplo 341 El Ejemplo 342 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 341.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 601: ctRef = 3.38 minutos. Intermediario 341.1 El Intermediario 341.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 292.3 (108 miligramos, 0.27 milimoles) con el Intermediario 341.2 (98 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 701: BtRßt = 2.27 minutos. Intermediario 341.2 El Intermediario 341.2 se sintetiza mediante la alquilación del Intermediario 190.2, 6-ciclopropil-amino-2,2-dimetil-4H-benzo[1 ,4]-oxazin-3-ona (500 miligramos, 2.15 milimoles) con NaH (104 miligramos al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 2.58 milimoles) y yoduro de ß-propoxi-etilo (505 miligramos, 2.37 milimoles, Patente Japonesa Número JP2001011072), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 150.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 319: BtRef = 1.88 minutos. Ejemplo 342 El Ejemplo 342 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 342.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =601:ct Re, = 3.18 minutos. Intermediario 342.1 El Intermediario 342.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (140 miligramos, 0.25 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 342.2 (54 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. ES-MS: M + H = 701: ctRe, = 4.25 minutos. Intermediario 342.2 El Intermediario 342.2 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 342.3 (590 miligramos, 1.74 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 337.2. ES-MS: M + H =160 :Bt Re, = 1.38 minutos. Intermediario 342.3 El I ntermediario 342.3 se sintetiza mediante la alquilación del I ntermediario 342.4 (182.4 milig ramos, 0.56 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 289.3. Material blanco: M + H= 340 :ct Re, = 3.59 minutos. Intermediario 342.4 El Intermediario 342.4 se sintetiza mediante la alquilación del metil-éster del ácido (S)-2-dibencilamino-4-metil-pentanoico (Solicitud de Patente Europea ( 1 997) , EP 767168 A2 1 9970409) (2.4 gramos, 7.25 milimoles) , de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 337.4. Aceite incoloro: M + H=326 :ct e, = 3.23 minutos. Ejemplo 343 El Ejemplo 343 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermedia rio 343.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9. Material blanco: M + H =600:ct Re, = 2.60 minutos. Intermediario 343.1 A una solución del I ntermediario 343.2 (60 miligramos, 0.08 milimoles) en N . N-dimetil-formamida (3 mililitros) se le agrega una solución de dimetil-amina 2M en tetrahidrofu rano (3 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 horas a 50°C , la mezcla de reacción se diluye con AcOEt (20 mililitros) y se lava con H2O , luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 700: ct ßt = 3.47 min utos. Intermediario 343.2 A una solución del Intermediario 277.1 (104 miligramos, 0.16 milimoles) en C H2CI2 (3 mililitros) se le ag regan Et3N (27 microlitros, 0.19 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (13 microlitros, 0.17 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con CH CI2 (20 mililitros) y se lava con H2O, luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 751: ct R?t = 4.08 minutos. Ejemplo 348 El Ejemplo 348 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 348.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. ES-MS: M + H = 483: AtRßf = 3.02 minutos. Intermediario 348.1 El Intermediario 348.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 348.2 (72 miligramos, 0.14 milimoles) con isoamil-amina (18 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 583; HPLC: ctRßf= 4.13 minutos. Intermediario 348.2 El Intermediario 348.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 348.3 (80 miligramos, 0.15 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 514; HPLC: ctRßf = 3.67 minutos. Intermediario 348.3 El Intermediario 348.3 se sintetiza mediante la condensación del (3S,5R)-Material de partida-F (50 miligramos, 0.17 milimoles) con el Intermediario 1.3 (54 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 528; HPLC: c = 4.14 minutos. Los Ejemplos 349-350 se sintetizan mediante condensación y desprotección a partir del (3S , 5 R)-Material de partida-F de un a manera análoga a la preparación del Ejem plo 348. Ejem plo 349 El Ejemplo 349 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 349.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 490: ctRef = 3.35 minutos. Intermediario 349.1 El Intermediario 349.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 349.2 (1 12.5 milig ramos, 0.33 milimoles) con el Intermediario 37.2 (150 miligramos, 0.57 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 590; H PLC: BtRe,= 2.12 minutos.

Intermediario 349.2 El Intermediario 349.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 349.3 (248.5 miligramos, 0.697 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 343; HPLC: BtRßf= 1 83 minutos. Intermediario 349.3 El Intermediario 349.3 se sintetiza mediante la condensación de (3R, 5S)-Materíal de partida-F (200 miligramos, 0.696 milimoles) con isoamil-amina (24 miligramos, 0.84 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M]+= 357; HPLC: At e,= 1 95 minutos. Ejemplo 350 El Ejemplo 350 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 350.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 501: ctR?f = 3.10 minutos. Intermediario 350.1 El Intermediario 350.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 349.2 (122.5 miligramos, 0.36 milimoles) con el Intermediario 87.2 (99.4 miligramos, 0.36 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 601; HPLC: BtRßf= 2.02 minutos. Ejemplo 351 El Ejemplo 351 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 351.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. ES-MS: M + H = 482: ctRßf = 2.88 minutos.

Intermediario 351.1 El Intermediario 351.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 351.2 (121 miligramos, 0.33 milimoles) con el Intermediario 351.6 (100 miligramos, 0.47 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 583: C = 3.93 minutos. Intermediario 351.2 A una solución del Intermediario 351.3 (141 miligramos, 0.43 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan AcOH (0.091 mililitros, 1.596 milimoles), ciclo-propil-amina (0.11 mililitros, 1.57 milimoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (338 miligramos, 1.596 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se agrega NaHCO3 acuoso saturado a la solución resultante. La fase acuosa se extrae con CH2CI2. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2SO4, y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título. ES-MS: M + H = 368: ctRßf = 2.65 minutos.

Intermediario 351 .3 A una solución del I ntermediario 351 .4 (436 miligramos, 1 .33 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le ag rega el peryodinano Dess-Martin (670 miligramos, 1 .58 milimoles) . La mezcla de reacción se agita a esa temperatura durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el Intermediario 351 .3. ES-MS: M + H = 327: ctRßf = 2.97 minutos. Intermediario 351 .4 A una solución del Intermediario 351 .5 (1 .42 gramos, 4.1 5 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2 a OX , se le agregan trietil-amina (0.78 mililitros, 5.6 milimoles) y cloroformato de isobutilo (0.61 mililitros, 4.68 milimoles). Después de agitar a la misma temperatura du rante 5 minutos, la solución de la reacción se filtra a través de Celite, y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el anhídrido mixto correspondiente. A una solución del anhídrido en tetrahidrofurano/MeOH (10 mililitros / 10 mililitros) bajo N2 a OX, se le agrega NaBH4 (324 miligramos, 8.58 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga con NH CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se seca sobre Na SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica sobre gel de sílice para proporcionar el Intermediario 351.4. ES-MS: M + H = 329: ctRßf = 2.87 minutos. Intermediario 351.5 A una solución de trietil-amina (7.1 mililitros, 0.051 moles) y 3-metil-butil-amina (3 mililitros, 0.025 moles) en tetrahidrofurano (49 mililitros) bajo N2 a 0X, se le agrega el material de partida-E (1 gramo, 0.039 moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, se agrega KHSO4 acuoso saturado. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04. La concentración bajo presión reducida da el Intermediario 351.5. ES-MS: M + H = 343: ctRef = 3.00 minutos.

Intermediario 351.6 A una solución del Intermediario 1 .4 (1 .51 97 gramos, 0.069 moles) en lBuOH (30 mililitros) y H2O (1 5 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregan 2-metil-2-buteno ( 1 5.6 mililitros, 0.1 5 moles), NaH PO4 (4.0 g ramos, 0.033 moles), y NaCIO2 (2.88 gramos al 80 por ciento, 0.025 milimoles). Después de agitar a esa temperatura durante la noche, se ag rega salmuera. La fase acuosa se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el I ntermediario 351 .6. ES-MS: M + H = 234: ctR?f = 2.61 minutos. (rac)-trans-Material de partida-G A una solución del material de partida-B (4.97 gramos, 25 milimoles) en CH2CI2 (70 mililitros) bajo N2, se le agregan trietilamina (5.2 mililitros, 37.5 milimoles) , Boc2O (5.7 g ramos, 26.1 milimoles) y DMAP ( 1 16.6 miligramos, 0.95 milimoles) a 0X . La solución resultante se agita a temperatu ra ambiente durante la noche, y entonces se agrega NH4CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 , se seca sobre Na2SO4, se concentra bajo presión reducida, y se somete a cromatografía en gel de sílice para dar el (rac)-trans-Material de partida-G como un material de jarabe blanco. ES-MS: M + H-tBu =246; HPLC: AtRßf =3.17 minutos para el isómero trans, 3.30 minutos para el isómero cis. Ref. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1541-1545. (rac)-trans-Material de partida-H A una solución del (rac)-trans-Material de partida-G (702.3 miligramos, 2.33 milimoles) en MeOH (4.8 mililitros)-H2O (1.2 mililitros) bajo N2, se le agrega Ba(OH)2.8H2O (367 miligramos, 1.16 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a esa temperatura durante 50 minutos, se agregan H2O y KHSO acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO , se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía en gel de sílice para dar el (rac)-trans-Material de partida-H como un material de jarabe blanco. ES-MS: M + H-tBu =232; HPLC: AtRßf =2.50 minutos para el isómero trans. Ref. Aust,. J. Chem. 1986, 39, 2061 Ejemplo 352 El Ejemplo 352 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 352.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 490; HPLC: AtRßf = 2.88 minutos. Intermediario 352.1 El Intermediario 352.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 352.2 (117.4 miligramos, 0.34 milimoles) y el Intermediario 37.2 (90.2 miligramos, 0.34 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 590; HPLC: AtRef = 4.18 minutos.

Intermediario 352.2 A una solución del Intermediario 352.3 (505.0 miligramos, 1.42 milimoles) en tetrahidrofurano (8.5 mililitros), se le agrega NaOH 1N acuoso a temperatura ambiente. Después de agitar a esa temperatura durante 4 horas, se agrega ácido cítrico a OX. La fase orgánica se extrae con Et2O, se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida para dar el Intermediario 352.2. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 342; HPLC: ctRßf = 3.00 minutos para el isómero-iYans, 3.09 minutos para el isómero-c/s. Intermediario 352.3 El Intermediario 173.3 se sintetiza mediante la condensación del (rac)-trans-Material de partida-H (2.5 gramos, 8.7 milimoles) y 3-metil-butil-amina (1.2 mililitros, 10.44 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 356; HPLC: BtRßt = 1-82 minutos. Ejemplo 353 El Ejemplo 353 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 353.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 483; HPLC: AtRßf = 2.97 minutos. Intermediario 353.1 El Intermediario 353.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 353.2 (71.3 miligramos, 0.21 milimoles) y el Intermediario 1.3 (53.7 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 583; HPLC: AtRßt = 4.34 minutos. Ejemplo 354 El Ejemplo 354 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 354.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 . Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 489; H PLC : AtRef = 2.54 minutos. Intermediario 354.1 El I ntermediario 354.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 352.2 (96.5 milig ramos, 0.28 milimoles) y 6-etil-amino-4-(3-metoxi-propil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona (74 miligramos, 0.28 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 59.1 . Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 589; H PLC : AtRßf = 3.67 minutos. Ejemplo 355 El Ejemplo 355 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 355.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 501; HPLC: AtRßf = 2.54 minutos. Intermediario 355.1 El Intermediario 355.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 352.2 (59.2 miligramos, 0.18 milimoles) y el Intermediario 19.3 (49.1 miligramos, 0.18 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 59.1. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 601; HPLC: AtRßf = 3.68 minutos. Ejemplo 356 El Ejemplo 356 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 356.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Aceite blanco incoloro; ES-MS: [M + H]+= 490; HPLC: AtRßt = 2.68 minutos. Intermediario 356.1 El Intermediario 356.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 352.2 (60 miligramos, 0.226 milimoles) con el Intermediario 101.2 (68.4 miligramos, 0.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 590; HPLC: c = 4.10 minutos. Ejemplo 357 El Ejemplo 357 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 357.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. Aceite blanco incoloro; ES-MS: [M + H]+= 4.78; HPLC: AtRef = 2.67 minutos. Intermediario 357.1 El Intermediario 357.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 352.2 (36.6 miligramos, 0.144 milimoles) con el Intermediario 58.2 (49.47 miligramos, 0.144 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 578; HPLC : AtRßí = 3.82 minutos. Ejemplo 358 El Ejemplo 358 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 358.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: [M + H]+= 490; HPLC: c = 2.70 minutos. Intermediario 358.1 Una mezcla del Intermediario 58.4 (49 miligramos, 0.22 m ilim oles) y SOCI2 (1 .0 mililitros) en CH2CI2 (1 .0 mililitros) se agita a 50 °C du rante 3 horas. Después de q ue se concentra la mezcla al vacío, el cloruro de ácido se trata con el I ntermediario 358.2 (53 miligramos, 0.14 milimoles) y Et3N (0.030 mililitros, 0.22 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mililitros) a 0°C durante 1 hora. Después de que se concentra la mezcla al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el I ntermediario 358.1 : Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 590; H PLC : BtR?f = 1 .97 minutos. Intermediario 358.2 El I ntermediario 358.2 se sintetiza mediante la alqu ilación reductiva de ciclo-propil-amina (0.5 mililitros, 7.1 5 milimoles) con el I ntermediario 358.3 (778 miligramos, 2.38 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .3. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 368; H PLC: ctRef = 2.67 minutos. Intermediario 358.3 A la solución del Interm ed iario 358.4 (926 miligramos, 2.82 milimoles) en CH2CI2 ( 14.1 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le ag rega peryodinano Dess-Martin (1 .43 miligramos, 3.38 milimoles). La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que la reacción se apaga con NaHCO3 acuoso saturado y Na2SO3 acuoso al 5 por ciento, bajo enfriamiento con un baño de hielo, la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera , se seca sobre Na2SO y se concentran bajo presión reducida, para proporcionar el I ntermediario 358.3: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 288: AtRßf = 3.65 minutos. Intermediario 358.4 A una solución del Intermediario 109.3 ( 1 .06 g ramos, 2.98 milimoles) en tetrahidrofu rano ( 14 mililitros) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agrega LiBH (129.8 miligramos, 5.96 milimoles) . La mezcla de reacción se agita a la misma temperatu ra durante 2 horas. Después de que la reacción se apaga mediante la adición de H2O , la mezcla se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO , se filtra y se concentra bajo presión reducida , para proporcionar el I ntermediario 358.4: Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 329: ctR?f = 2.91 minutos. Ejemplo 359 El Ejemplo 359 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 359.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: [M + H]+= 490; H PLC : ctRßt = 2.91 minutos. Intermediario 359.1 El I ntermediario 359.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 358.2 (56 miligramos, 0.1 5 milimoles) con ácido 3-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi)-benzoico (preparado mediante la hidrólisis del I ntermediario 37.5) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 358.1 . Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+= 590; H PLC: ctRßf = 4.03 min utos. Ejemplo 360 El Ejemplo 360 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 360.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. ES-MS: M + H = 501: C = 3.19 minutos. Ejemplo 361 El Ejemplo 361 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 361.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. ES-MS: M + H = 501: AtRßf = 3.00 minutos. Intermediario 361.1 El Intermediario 361.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 361.2 (121.7 miligramos, 0.229 milimoles) con 3-metil-butil-amina (0.027 mililitros, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 601: AtRßf = 4.74 minutos. Intermediario 361.1 El Intermediario 361.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 361.2 (180.8 miligramos, 0.34 milimoles) con 3-metil-butil-amina (0.039 mililitros, 0.34 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 601: BtR?, = 2.19 minutos. Intermediario 360.2 El Intermediario 360.2 se sintetiza mediante la saponificación del Intermediario 360.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 532: At ?f = 3.65 minutos. Intermediario 361.2 El Intermediario 361.2 se sintetiza mediante la saponificación del Intermediario 361.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 532: AtRef = 3.68 minutos. Intermediarios 360.3 y 361.3 Los Intermediarios 360.3 y 361.3 se sintetizan mediante la condensación del Intermediario 360.4 (266.8 miligramos, 0.87 milimoles) con el Intermediario 1.3 (227 mililitros, 0.88 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 32.3. Las mezclas cis-trans correspondientes se separan mediante cromatografía en gel de sílice. C/s-3,5-piperidina, Intermediario 360.3: ES-MS: M + H = 546: AtRßf = 4.27 minutos. Trans-3,5- piperidina , I ntermed iario 361 .3: ES-MS: M + H = 546 : AtRßf = 4.25 minutos. Intermediario 360.4 A una solución del 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3, 5-tricarboxílico (racémico) (214.2 miligramos, 0.74 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2 a -78X , se le agrega lentamente LDA (0.89 mililitros de 2 M en tetrahidrofurano / heptano / 2-etil-benceno, 1 .78 milimoles). Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la temperatura de la reacción se deja elevar a 0X. La solución se agita a 0X durante 1 5 minutos, y entonces la mezcla de reacción se enfría a -78X . Se agrega ?/-fluoro-bencen-sulfonamida (682.8 miligramos, 2. 1 6 milimoles) a la solución. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado y KHSO4 acuoso saturado . La fase acuosa se extrae con EtOAc, la fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra bajo presión reducida , para dar el producto crudo . El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el I ntermediario 360.4 como una mezcla de 3, 5-piperidina cis-trans. ES-MS: M + H-'Bu = 251 : AtR?f = 2.64, 2.78 minutos. Ejemplo 362 El Ejemplo 362 se sintetiza mediante la desproteccíón del Intermediario 362.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1. ES-MS: M + H = 499: BtRef = 1.79 minutos. Intermediario 362.1 El Intermediario 362.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 362.2 (108 miligramos, 0.204 milimoles) con isoamíl-amina (19.6 miligramos, 0.225 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.1. ES-MS: M + H = 599: BtRef = 2.16 minutos.

Intermediario 362.2 El Intermediario 362.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 362.3 (136 miligramos, 0.25 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. ES-MS: M + H = 530: ßtRef = 1.93 minutos. Intermediario 362.3 El Intermediario 362.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxi-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) (100 miligramos, 0.33 milimoles) con el Intermediario 1.3 (94 miligramos, 0.363 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.3. ES-MS: M + H = 544: BtRe, = 2.07 minutos.

Ejemplo 363 El Ejemplo 363 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 363.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 588: ctR?f = 3.48 minutos. Intermediario 363.1 A una solución del Intermediario 363.2 (1 70 miligramos, 0.3 milimoles) y 1 -isobutil-3-metil-butil-amina (65 miligramos, 0.36 milimoles) en N . N-dimetil-formamida (2 mililitros) , se le agregan EDCI . HCI (86 miligramos, 0.45 milimoles) , y HOAt (61 miligramos, 0.45 milimoles) a 0 °C, y entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se apaga con H2O y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava sucesivamente con H2O , luego se seca sobre Na2SO4 y se concentra bajo presión reducida. El resid uo se purifica mediante cromatog rafía en columna de gel de sílice para dar el Intermediario 363.1. ES-MS: [M + H]+ = 688; HPLC: c = 5.18 minutos. Intermediario 363.2 El Intermediario 363.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 363.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: [M + H]+ = 3.65; HPLC: ctRßf = 563 minutos. Intermediario 363.3 El Intermediario 363.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxi-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) (91 miligramos, 0.3 milimoles) y ciclopropil-[5-(3-metoxi-propoxi)-croman-7-ilmetil]-amina (96 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 363.1. Material blanco amorfo; ES-MS: [M + H]+ = 577; HPLC: ctRßf = 4.12 minutos. Ejemplo 364 El Ejemplo 364 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 364.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19 ES-MS: M + H = 588: ctRßf = 2.99 minutos. Intermediario 364.1 El Intermediario 364.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 363.2 (38 miligramos, 0.21 milimoles) y 1-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amina (38 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Intermediario 363.3: ES-MS: [M + H]+ = 688; HPLC: ctRßr = 4.24 minutos.

Ejemplo 365 El Ejemplo 365 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 365.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 590: C = 3.35 minutos. Intermediario 365.1 El I ntermediario 365.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 363.2 (120 miligramos, 0.2 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 148.2 (37mg , 0.2 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 363.3 en la presencia de Et3N (31 microlitros, 0.22 milimoles): ES-MS: M + H = 690: ctRef = 4.67 minutos.

Ejemplo 366 El Ejemplo 366 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 366.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 603: c = 3.1 5 minutos. Intermediario 366.1 El Intermediario 366.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 366.2 (120 miligramos, 0.2 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 148.2 (25 miligramos, 0. 1 3 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 363.3 en la presencia de Et3N (20 microlitros, 0.1 3 milimoles): ES-MS: M + H = 703: ctRef = 4.45 minutos.

Intermediario 366.2 El Intermediario 366.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 366.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: M + H = 576: c = 3.53 minutos. Intermediario 366.3 El Intermediario 366.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxi-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M . Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) y el Intermediario 87.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1 : ES-MS: M + H = 590: ctRßf = 3.86 minutos.

Ejemplo 367 El Ejemplo 367 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 367.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19: ES-MS: M + H = 545: ctRßf = 2.87 minutos. Intermediario 367.1 El Intermediario 367.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 366.2 (60 miligramos, 0.1 milimoles) y (S)-(+)-2-amino-3-metil-butano (14 microlitros, 0.12 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 363.3 en la presencia de Et3N (20 microlitros, 0.13 milimoles): ES-MS: M + H = 645: ctRßf = 4.16 minutos. Ejemplo 368 El Ejemplo 368 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 368.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 9: ES-MS: M + H = 603: ctRßf = 3.22 minutos. Intermediario 368.1 El I ntermediario 368.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermediario 368.2 (1 00 miligramos, 0.1 8 milimoles) y el clorhidrato del I ntermediario 148.2 (35 miligramos, 0.1 9 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 363.3 en la presencia de Et3N (30 microlitros, 0.22 milimoles): ES-MS: M + H = 703: ctRef = 4.56 minutos.

Intermediario 368.2 El Intermediario 368.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 368.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2: ES-MS: M + H = 576: C = 3.66 minutos. Intermediario 368.3 El Intermediario 368.3 se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxi-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) y el Intermediario 150.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1: ES-MS: M + H = 590: ctRßf = 4.03 minutos.

Ejemplo 369 El Ejemplo 369 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 369.1 (60 miligramos, 0.1 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Ejemplo 369. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H =520: ctRef = 3.1 7 min utos. Intermediario 369.1 El I ntermediario 369.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 308.2 (100 miligramos, 0.19 milimoles) y 4-metil-tetrahidro-piran-4-il-amina (43 miligramos, 0.21 milimoles) de una manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .1 . I ntermediario 369.1 : Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 620: AtRe, = 3.85 minutos. Ejem plo 370 El Ejemplo 370 se sintetiza mediante la desprotección del I ntermediario 370.1 (62 miligramos, 0.09 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 123. Material blanco amorfo, ES-MS: M + H = 557: ctRß, = 2.77 minutos. Intermediario 370.1 El Intermediario 370.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 108.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y 4-metil-tetrahidro-piran-4-il-amina (43 miligramos, 0.23 milimoles) de una manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Intermediario 370.1 : Aceite incoloro, ES-MS: M + H = 657: AtR?f = 3.32 minutos. Ejemplo 371 El Ejemplo 371 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 371.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. Material blanco: M + H =575:At Ref = 3.33 minutos. Intermediario 371.1 El Intermediario 371.1 se sintetiza mediante la condensación del Intermediario 371.2 (100 miligramos, 0.18 milimoles) y el clorhidrato del Intermediario 148.2 (40 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19 en la presencia de Et3N (31 microlitros, 0.22 milimoles). Intermediario 371.1: ES-MS: M + H = 675: AtRet = 4.51 minutos. Intermediario 371.2 El Intermediario 371.2 se sintetiza mediante la hidrólisis del Intermediario 371.3 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 13.2. ES-MS: M + H = 548: ctRet = 3.25 minutos.

Intermediario 371.3 El Intermediario 371.3 se sintetiza mediante la condensación del (3R,5S)-material de partida y el Intermediario 127.2 de una manera análoga a la preparación del Intermediario 19.1. Intermediario 371.3: ES-MS: M + H = 562: AtRet = 4.16 minutos. Ejemplo 372 El Ejemplo 372 se sintetiza mediante la desprotección del Intermediario 372.1 de una manera análoga a la preparación del Ejemplo 19. ES-MS: M + H = 561: ctRef = 3.28 minutos. Intermediario 372.1 El Intermediario 372.1 se sintetiza mediante la condensación del I ntermed iario 207.2 (140 miligramos, 0.25 milimoles) y el I ntermediario 246.2 (46 miligramos, 0.3 milimoles) de u na manera análoga a la preparación del Ejemplo 19 en la presencia de Et3N (42 microlitros, 0.30 milimoles) . Intermediario 372.1 : ES-M S : M + H = 661 : ctRef = 4.44 minutos. Ejem plo 373: Cápsulas Blandas 5000 cápsulas de gelatina blanda , cada una comprend iendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, se preparan como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de Preparación : El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol , Gattefossé S .A. , Saint Priest, Francia), y se muele en un pulverizador h ú medo , para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.41 9 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda , utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Ejem plo 375: Tabletas que comprenden los compuestos de la fórm ula I Se preparan tabletas, que comprenden , como ing rediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I , de cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprimen por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, E.U.A.). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (19)

1. REIVI N DICACION ES
2. Un compuesto de la fórmula I': en donde: R1 es hid rógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustitu ido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alq uilo insustituido o sustituido , alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; ó R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hid rocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido;
3. R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo insustituido, o alcoxilo insustituido; R7 y R8 son, independientemente uno del otro, hidrógeno o halógeno; y T es metileno o carbonilo; o una sal del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I: en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, o cicloalquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, arilo insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; ó R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido; y T es metileno o carbonilo; o una sal del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, o ciclo-alquilo insustituido o sustituido; R2 es alquilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido; R4 es alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; ó R3 y R4 pueden formar juntos un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, el cual puede estar insustituido o sustituido; y T es carbonilo (C(=O)); o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las expresiones generales tienen los siguientes significados: "de 1 a 7 átomos de carbono" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando esta fracción ramificada (una o más veces) o de una sola cadena y enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal; halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una, o donde sea apropiado, más veces), el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo (= tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tio orfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolinilo, quinolinilo, o en especial indolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, por ejemplo por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, ciano, y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo; a partir de cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, en especial por hasta cuatro fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo insustituido o sustituido, naftilo, indenilo, o indanilo; y a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carboniloxilo, benzoil- o naftoil-oxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, hidroxi-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftil-oxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=O)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S( = O)-), fenil- o naftil-sulfinilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, N-mono-, N'-mono-, N,N-di-, ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-amino o -amino-carboniloxilo, y N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ó N,N,N'-tri-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, y/o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonil-amino; en donde cualquier fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, piridilo, o indolinilo mencionado como sustituyente, o como parte de un sustituyente, de alquilo sustituido (mencionado en el párrafo precedente), está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, (los siguientes sustituyentes -oxilo de preferencia no están enlazados a un átomo de nitrógeno del anillo) hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo (de preferencia no enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo), alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionen los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; el alquilo insustituido o sustituido muy especialmente preferido es fenil-metilo, 2-ciclohexil-2-fenil-etilo, 2,2-difenil-etilo, 2,2-difenil-n-butilo, 2,3-difenil-n-propilo, naftil-metilo, 2-fenil-2-piridil-etilo, indolil-metilo, 2-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-2,2-difenil-etilo, 4-metil-2-fenil-n-pentilo, ó 5-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-2-difenil-metil-pentilo, en donde cualquier fenilo, naftilo, piridilo, o indolilo mencionado como sustituyente de alquilo sustituido está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , ?-hidroxi-alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno , en especial cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano; alquenilo insustituido o sustituido es alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, con uno, o si es posible, más dobles enlaces , que es de cadena recta o ramificada , el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aquéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustituido, y a partir de arilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente o más adelante ; alquinilo insustituido o sustituido es alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alq uinilo de 2 a 7 átomos de carbono, con uno, o si es posible, más triples enlaces, que es de cadena recta o ramificada, el cual está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo hasta tres fracciones seleccionadas a partir de aq uéllas mencionadas como sustituyentes para alquilo sustitu ido, y a partir de arilo insustituido o sustituido, cada uno de preferencia como se describe anteriormente o más adelante; arilo insustituido o sustituido es u n a rilo mono- o bi-cíclico con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fen ilo, indenilo , inda n ilo , 0 naftilo, y está insustituido o sustituido por u na o m ás, en especial por u na a tres fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en : un sustituyente de la fórm ula -(alq u ileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, y alquileno en cada caso puede ser de cadena recta o ramificada , y puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por u na o más fracciones como se definen para alquilo sustituido, en especial por halógeno, especialmente flúor, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxilo , naftoiloxilo, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o ciano; r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-; -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido com o se define anteriorm ente, en especial alq uilo de 1 a 7 áto mos de carbono, o es fenilo, naftilo , fenil- o naftil-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, o halo-alq uilo de 1 a 7 átomos de ca rbono ; en donde este sustituye nte de -(alquileno de 0 a 7 átomos de ca rbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal , isopropilo, butilo normal , isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario; halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, hidroxi-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo ó 2-metoxi-etilo, ?-hid roxi-alcoxilo de 2 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, fenilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino- alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átom os de carbono-N H-CO-N H -alq u ilo de 1 a 7 átomos de carbono , alquilo de 1 a 7 átom os de carbono-N H-SO2-N H-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hid roxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fluoro-metoxilo, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carboniloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N , N-di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, hetero-ciclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidin-2,4-dion-1-, -3-, ó -5-ilo y tetrahidrofuranilo, [fenil-, o naftil-, o -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterociclilo, o trihalógeno (en especial trifluoro)-metoxi]-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo o naftilo de preferencia está insustituido o sustituido, de preferencia por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, y en donde el es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo; tal como bencilo o naftil-metilo, tetrahidro-furanil- o tetrahidro-piranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil- o naftil-, o en especial heterociclilo mono- o bi-cíclico)-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo o heterociclilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o en especial heterociclilo mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, (heterociclil o fenil o naftil)-oxilo, (benzoil o naftoil o heterociclil-carbonil)-oxilo, (fenil o naftil o heterociclil)-amino-carboniloxilo, (fenil o naftil o heterociclil)-tio, (benzoil o naftoil o heterociclil)-tio, nitro, amino, d i - ( ( n a f t i I o fenil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, (benzoil o naftoil o heterociclil)-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-sulfonil-amino, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido, de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclil)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-amino-carbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-oxicarbonil-amino, (fenil o naftil o heterociclil)-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico))-oxi-carbonilo, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico)-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil o fenil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico))-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico)-sulfinilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico)-sulfonilo en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido de preferencia por una o más, en especial por una a tres fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (fenil o naftil o heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo, y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, heterociclilo (en especial mono- o bi-cíclico), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o heterociclilo (en especial mono-o bi-cíclico)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde cualquier fenilo o naftilo o heterociclilo (cuyo heterociclilo de preferencia es como se define para heterociclilo, más preferiblemente se selecciona a partir de pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y tienilo), mencionado como sustituyente o como parte de un sustituyente de arilo sustituido (mencionado en los dos párrafos anteriores, empezando con "un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H" y terminando con "amino-sulfonilo"), está insustituido o sustituido por una o más, de preferencia hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, halógeno, en especial flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxilo, naftiloxilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o fenil-o naftil-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, naftiloxi-carbonilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfonilo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil, naftil, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo, y nitro, o de preferencia, en donde se mencionan los sustituyentes preferidos, por uno o más de estos sustituyentes mencionados; heterociclilo insustituido o sustituido es una fracción heterocíclica mono- o bi-cíclica con un sistema de anillo insaturado, parcialmente saturado, o saturado, de preferencia con 3 a 22, más preferiblemente 3 a 14, átomos del anillo, y con uno o más, de preferencia con uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo hasta tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, y a partir de oxo y tioxo; de una manera preferible, heterociclilo insustituido o sustituido se selecciona a partir de las siguientes fracciones:
4. H0> Q"Y .NH HNY- HNY. . J- a-
5. O O O S S
6. NH Ll HN GM A N I HM HN A , NH HN A \ \ / I I H pNi A N ' I.H? H HNN A ,, N. r H HN A 'N.H i
7. Y¡ Y¡ I i XX t? p.c? M ai H . H0 * ca H cc H±. en donde, en cada caso en donde esté presente un H enlazado a un átomo del anillo, conectando el enlace con el asterisco a la fracción de heterociclilo respectiva con el resto de la molécula, el H puede ser reemplazado con este enlace, y si están presentes, uno o más átomos de H adicionales enlazados a un átomo del anillo, pueden ser reemplazados por uno o más sustituyentes como justamente se describieron. Los heterociclilos insustituidos o sustituidos muy preferidos son tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piridilo, tiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, indolilo, quinoiinilo, ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados para arilo sustituido anteriormente, en especial por una o más, especialmente hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, en especial cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano; cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo mono- o bi-cíclico, más preferiblemente mono-cíclico, de 3 a 10 átomos de carbono, el cual puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a cuatro sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, en especial cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, a partir de fenilo que está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halógeno, tal como cloro, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, carbamoílo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, y ciano; a partir de carbamoílo y a partir de ciano; se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclo-octilo, que está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, y ciano; acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido 0 sustituido, formilo o (alquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-carbonilo o -sulfonilo, o (en especial si está enlazado con N, S, u O) alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, aril-oxi-carbonilo insustituido o sustituido, heterocicliloxi-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, ariloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, heterocicliloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, cicloalquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo insustituido o sustituido, o N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo o -amino-sulfonilo, con la condición de que la fracciones enlazadas con -oxicarbonilo de preferencia estén enlazadas a un átomo de nitrógeno en el resto de la molécula; las fracciones de acilo preferidas son alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres, por ejemplo por una o dos fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, N-mono- ó N,N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, y alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, tal como acetilo, 2-metil-propionilo, 2 etil-butirilo, 3-metil-butirilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo, 3,3-dimetil-butirilo, 3-hidroxi-2,2-dimetil-propionilo, N,N-dimetil-amino-acetilo, ó 2-(N-acetil-amino)-4-metil-butirilo, benzoílo o naftoílo insustituido o sustituido por mono-, di-, ó tri-(halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 4-metil-benzoílo, ó 3,4-dimetoxi-benzoílo, fenil- o naftil-alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, en donde el fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por uno o más, en especial por hasta tres sustituyentes de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-fenil-propionilo, 2,2-dimetil-2-fenil-acetilo, ó 3-etoxi-fenil-acetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-carbonilo que está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo, y ciano, tal como ciclopropil-carbonilo, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil-carbonilo, 1 -ca rbamoi I-ciclopropil-carbonilo, ciclobutil-carbonilo, ó 1-ciano-ciclopropil-carbonilo, benzo[b]tiofenil-carbonilo, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonilo, tetrahidrofuranil-carbonilo, tal como tetrahidrofuran-2-carbonilo, piperidinil-carbonilo que está insustituido o sustituido por alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como l-acetil-piperidin-4-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como metil-sulfonilo, (fenil- o naftil-)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, tal como fenil-metan-sulfonilo, (fenil- o naftil-)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (mono-, di-, o tri-)-sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, ciano, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo], o (fenil- o naftil-)-sulfonilo (insustituido o (mono-, di-, o tri-sustituido por [alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, halo-alquilo inferior, halógeno, oxo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, ciano, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo]), en donde, si hay más de un sustituyente presente, los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de aquéllos mencionados, tales como metansulfonilo, fenil-metan-sulfonilo, fenil-sulfonilo, naftalen-1-sulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, toluen-4-sulfonilo, 4-iso pro pi I-be nce n-s ulfon ilo, bifenil-4-sulf onilo, 2 -trif luoro -me til -bencen-sulfonilo, 3-trif luoro-metil-bencen-sulfonilo, 4-trif I uoro-metil-sulfonilo, 4-cloro-bencen-sulfonilo, 3-cloro-bencen-sulfonilo, 3-cloro-be nce n-s ulfo ni lo, 2,4-difluoro-bencen-sulfonilo, 2, 6-dif lu oro-be nce n-sulfonilo, 2,5-dicloro-bencen-sulfonilo, 2,4-dicloro-bencen-sulfonilo, 3, 4-d ¡cloro-be nce n-s ulfon ¡lo, 3, 5-d i cío ro-ben ce n-s ulfo ni lo, 2,3-dicloro-bencen-sulfonilo, 3-metoxi-bencen-sulfonilo, 4-metoxi-bencen-sulfonilo, 2,5-dimetoxi-bencen-sulfonilo, 2,4-dimetoxi-bencen-sulfonilo, 4-trif luo ro-metox i-be ncen -sulfo ni lo, 2-benciloxi-bencen-sulfonilo, 4-fenoxi-bencen-sulfonilo, 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulf onilo, 3-acetil-bencen-sulfonilo, 4 -a ce til-am ¡no-be ncen -sul fonil o, 4-ciano-bencen-sulfonilo, 3-ciano-bencen-sulfonilo, 2-ciano, bencensulfonilo, ó 4-metan-sulfonil-bencen-sulfonilo; halo-tiofen-2-sulfonilo, tal como 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo, quinolin-sulfonilo, tal como quinolin-8-sulfonilo, tiazol-sulfonilo sustituido por (alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 2-acetil-amino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo, pirazol-sulfonilo sustituido por (halógeno y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo, piridin-sulfonilo, tal como piridin-3-sulfonilo, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (insustituido o sustituido por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o por halógeno), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, en especial N-terbutil-amino-carbonilo, N-fenil-amino-carbonilo, N-(3-cloro-fenil)-amino-carbonilo, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, en especial N-bencil-amino-carbonilo, o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-ox¡-carbonilo, por ejemplo alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como metoxi-etil-carbonilo, isopropiloxi-carbonilo, terbutiloxi-carbonilo, isobutiloxi-carbonilo, ó 2-(metoxi)-etox¡-carbonilo, o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo; el anillo de hidrocarburo saturado que contiene nitrógeno, de 3 a 7 miembros, formado por R3 y R4, el cual puede estar insustituido o sustituido, de preferencia está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo por uno a cuatro sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo, en especial un anillo de 4 a 7 miembros que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes, tales como un sustituyente, seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, tal como cloro, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; de preferencia se forma un anillo de pirrolidina o piperidina mediante R3 y R4, el cual está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano; y T es metileno (CH2) , o de preferencia carbonilo (C(=O)) ; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las fracciones T-N R1 R2 y N R3R4 están enlazadas en la configu ración cis con respecto a la piperidina central, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las fracciones T-N R1 R2 y N R3R4 están enlazadas en la configuración trans con respecto a la piperidina central , o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 , el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula IA ó l'A: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, en donde R1, R2, T, R3, y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 11 a 17.
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula IB ó l'B: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, en donde, R1, R2, T, R3, y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 11 a 17.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula IC ó IX: (IC) o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, en donde R1, R2, T, R3, y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 11 a 17.
10. 10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, el cual tiene la configuración mostrada en la siguiente fórmula ID ó l'D: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo, en donde R1, R2, T, R3, y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 11 a 17.
11. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como etilo o isopropilo, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo; R2 es pirimidilo, piridilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, pirid il-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, quinolinil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 1 H-piridin-2-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cromanil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2,3-dihidro-benzofuranil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, o es acilo, tal como fenil-carbonilo o indolil-carbonilo, en donde cada fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, quinolinilo, 1 H-piridin-2-onilo, tiofenilo, croman i lo, 2,3-di-hidro-benzo-furanilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazilo, ó 4H-benzo-[1 ,4]oxazin-3-on-ilo mencionados para R2 hasta donde un sustituyente o una parte de un sustituyente esté insustituido o sustituido por una o más, en especial hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, fenilo que está mono-, di-, o trisustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: alquilo ramificado de 4 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, piridilo, o pirimidinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente, arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, o ciano; en especial N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, amino-carbonilo, ciano, heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo o etoxilo, ó N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, tal como CON(Me) ; alquilo de cadena recta de 1 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar enlazado al átomo de carbono terminal o no terminal, y el cual puede estar insustituido o sustituido con uno o más, tal como uno o dos del grupo que consiste en: heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial pirazilo, isoxazolilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiofenilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicioheptilo, ciciohexilo, o ciclopentilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; en especial heterociclilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial pirazilo, isoxazolilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, piridilo, o pirrolidin-2-onilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe en la presente; arilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, en especial fenilo insustituido o sustituido como se describe en la presente; cicloalquilo insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, tal como cicioheptilo o ciciohexilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente; hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono-ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, y N-mono- ó N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo; - cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono insustituido o sustituido, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o ciclopropilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, arilo insustituido o sustituido, tal como fenilo e indanilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, heterociclilo insustituido o sustituido, tal como azepan-2-onilo, tetrahidro-piranilo, 1 H-piridin-2-onilo, piridilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo, el cual está insustituido o sustituido como se describe en la presente, o acilo, tal como (alquilo insustituido o sustituido, arilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido)-sulfonilo, en especial fenil-metan-sulfonilo; ó R3 y R4 forman juntos un anillo de pirrolidina o piperidina, que está insustituido o sustituido por hasta cuatro fracciones seleccionadas a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y ciano; y T es carbonilo o metileno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo.
12. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde: R6 es OH, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde: R7 y R8 son, independientemente uno del otro, F.
14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde: uno de R7 y R8 es hidrógeno, y el otro es F.
15. 15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, u 11, seleccionado a partir de los compuestos de la fórmula: como están representados en la siguiente tabla: Ejemplos R1 R2 R3 R4 H H 25 Ejemplo R1 R2 R3 R4 360 H Ejemplo R1 R2 R3 R4 361 H Ejemplo R1 R2 R3 R4 362 H o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) s mismos, respectivamente.
16. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12, seleccionado a partir de los compuestos de la fórmula: como están representados en la siguiente tabla: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los m ismos, respectivamente .
17. 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 1 3, ó 14, seleccionado a partir de los compuestos de la fórm ula: como están representados en la siguiente tabla: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos, respectivamente .
18. 18. Un compuesto, o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente. 1 9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1 8, en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión . 20. El uso de un compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, 1 8 ó 1 9, para la fabricación de u na composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, en especial hipertensión . 21 . El uso de un compuesto, o de u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7, 18 ó 1 9, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina , en especial hipertensión . 22. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, y cuando menos un material de veh ículo farmacéuticamente aceptable. 23. Un método de tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina , el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9. 24. Un proceso para la fabricación de u n compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo este proceso: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I I : (l l ) en donde T es metileno o de preferencia carbonilo, PG es un g rupo protector, y R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con u n compuesto de la fórmula l l l : R1 -N H-R2 (l l l) en donde R 1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 3; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde PG es un grupo protector, y R 1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R1 y R2 son como se definen pa ra un compuesto de la fórmula IV; y si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar u na mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesq uiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada , con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. 25. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula Vl la ó Vl lb: en donde PG es un grupo protector, con un alcohol R5OH , en donde R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo este proceso: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI : en donde PG es como se define en la fórmula Vlla ó Vllb, en la presencia de un catalizador de amina quiral. 26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19. 19. 27. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, comprendiendo este proceso: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vlla): en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula lll: R1-NH-R2 (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para obtener la amida deseada de la fórmula VIII: el cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula IX: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, para obtener un compuesto de la fórmula X: y, si se desea , subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, en u n compuesto diferente de la fórmula I , convertir u na sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I , en los isómeros individ uales; en donde, en cualq uiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. 28. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, comprendiendo este proceso: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl la) : en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) u n derivado activado del mismo, con u n compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para obtener la amida deseada de la fórmula XI: la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula Xll: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula lll: R1-NH-R2 (lll) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para obtener un compuesto de la fórmula XIII: y, si se desea, subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, en u n compuesto diferente de la fórmula I , convertir u na sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I , en los isómeros individ uales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesq uiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. 29. U n proceso para la fabricación de u n compuesto de la fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, comprendiendo este proceso: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl l b) : en donde PG es u n grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula l l l : R1 -NH-R2 (l l l) en donde R1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para obtener la amida deseada de la fórmula XIV: la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula XV: cuyo compuesto o (de preferencia) u n derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula V: R3-N H-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, para obtener un compuesto de la fórmula XI I I : y, si se desea , subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir u n compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, en u n compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar u na mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I , en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesquiera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo. 30. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se da en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 9, comprendiendo este proceso: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Vl l b) : en donde PG es un grupo protector, y R5 es alquilo o alquenilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (de preferencia) un derivado activado del mismo, con un compuesto de la fórmula V: R3-NH-R4 (V) en donde R3 y R4 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para obtener la amida deseada de la fórmula XVI: la cual se somete a hidrólisis de la fracción de éster, para obtener un compuesto de la fórmula XVII: cuyo compuesto o (de preferencia) un derivado activado del mismo, a su vez se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula lll: R1-NH-R2 (lll) en donde R 1 y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 1 9; para obtener un compuesto de la fórmula X: y, si se desea , subsecuentemente a cualquiera o más de los procesos mencionados anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I , en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla que se pueda obtener de isómeros de un compuesto de la fórmula I , en los isómeros individ uales ; en donde, en cualquiera de los materiales de partida , en adición a los g rupos protectores específicos mencionados, puede haber grupos protectores adicionales presentes, y cualesqu iera grupos protectores o resinas enlazadas se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo.