MX2008008395A - Nuevo derivado de arilamidina, sal del mismo y agente antifungico que los contiene. - Google Patents

Abstract

Se divulga un derivado de arilamidina representado por la siguiente fórmula general: (ver fórmula) (en donde R1 y R2 representa en forma independiente un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) o una sal del mismo, que es un útil como agente antifúngico.

Description

NUEVO DERIVADO DE ARILAMIDINA, SAL DEL MISMO Y AGENTE ANTIFÚNGICO QUE LOS CONTIENE CAMPO TÉCNICO La presente invención trata un nuevo derivado de arilamidina y sal del mismo que tiene actividad antifúngica, y un agente antifúngico que comprende los mismos como un ingrediente activo. TÉCNICA ANTERIOR La micosis profunda grave tal y como candidiasis invasiva con frecuencia puede ser una enfermedad fatal. Se ha considerado que un mecanismo de defensa principal de un organismo huésped contra los hongos tales como Cándida que originalmente se debe a inmunidad no específica por neutrófilos. En la medida que este mecanismo de defensa funciona normalmente, el riesgo de infección por hongos es limitado. Sin embargo, en años recientes, el riesgo de desarrollar micosis profunda ha aumentado debido a un aumento en el número de pacientes con enfermedades subyacentes que comprometen el sistema inmunitario del organismo, tales como tumores malignos ó SIDA, el exceso de uso de fármacos contra el cáncer o fármacos inmunosupresores , el uso excesivo de sustancias antibióticas antibacterianas u hormonas esteroides y el uso a largo plazo de hiperalimentación intravenosa o cateterismo venoso (Documento 1 no de patente) . Sólo 7 agentes, para dicha micosis profunda se conocen, a saber amfotericina B, flucitosina, miconazol, fluconazol, itraconazol y micafungina y voriconazol. La Amfotericina B tiene una acción fungicida extremadamente fuerte, pero su uso clínico está limitado debido a un problema respecto a los efectos secundarios tales como nefrotoxicidad . La Flucitosina tiene un problema de desarrollo de tolerancia y rara vez se utiliza solo en la actualidad. Micafungina tiene una baja actividad contra el Cryptococcus spp. Otros agentes genéricamente se denominan agentes antifúngicos zol y muy frecuentemente se usan en la actualidad considerando un equilibrio entre la efectividad y la seguridad, aunque su acción fungicidas tienden generalmente a ser inferior en comparación con aquella de amfotericina B (Documento 2, No de Patente) . En la actualidad, Cándida albicans resistente a fluconazol se ha detectado con gran frecuencia derivados de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, quienes el fluconazol se les han administrado repetidamente. Además, la mayoría de las cepas resistentes muestran resistencia cruzada a itraconazol y otros agentes de azol . Además, el asilamiento de las cepas resistentes de pacientes que no tienen SIDA, que han desarrollado candidiasis mucocutánea crónica o candidiasis profunda, han sido reportados (Documento 3, No de Patente) . Los problemas con respecto a la resistencia afectan gravemente el manejo de los pacientes con micosis profunda, cuyo número ha ido en aumento (Documento 3, No de Patente) . Por otro lado un derivado de arilamidina que tiene una actividad antifúngica se conoce (Documentos 1 y 2 de patente) . Documento 1 de Patente] : WO-A-03-074476. Documento 2 de Patente: WO-A-2006-003881 Documento 1, No de Patente: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol . 17: pp. 265-266, 1990. Documento 2, No de Patente: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 21: pp. 277-283, 1994. Documento 3, No de Patente: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms), Vol. 28: pp. 51-58, 2001. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN Se tiene un gran deseo de tener un agente antifúngico, cuyo mecanismo de acción sea diferente de aquellos de los agentes existentes y el cual se ha efectivo incluso contra los hongos resistentes a agentes azol al mismo tiempo que se tiene una reducción de efectos secundarios y que pueda ser absorbido oralmente . Bajo dichas circunstancias, los presentes inventores han estudiado intensamente y han descubierto que un derivado de arilamidina representado por la fórmula general fl] ó una sal del mismo: [Fórmula 1] (en donde R1 y R2 representa de manera idéntica o diferente un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido) es superior en absorción oral, efectivo contra hongos resistentes a agentes de azol y tiene efectos secundarios reducidos, concluyendo por lo mismo la presente invención . Efectos de la invención Los efectos de la presente invención tienen fuerte actividad contra los hongos incluyendo hongos resistentes a agentes de azol, son superiores en absorción oral, tienen interacción reducida con otros agentes, son altamente seguros y útiles como un agente antifúngico. MEJOR MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN La presente invención se describe a continuación en detalle . En la descripción, salvo que se indique lo contrario, un átomo de halógeno hace mención a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; un grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada tal y como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo e isopentilo; un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono significa propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo ; un grupo aralquilo significa un grupo ar-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo; un grupo alcoxialquilo significa un grupo alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono - alquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal y como metoximetilo y 1 -etoxietilo ; un grupo aralquiloxialquilo significa un grupo ar-alquiloxi con 1 a 6 átomos de carbono -alquilo con 1 a 6 átomos de carbono tal y como bencíloximetilo y fenetiloximetilo . Un grupo alcanosulfonilo significa un grupo alcanosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono tales como metanosulfonilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo; un grupo arilsulfonilo significa, por ejemplo, grupo bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y naftalenosulfonilo; ' un grupo alcanosulfoniloxi significa un grupo alcanosulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono tal como metanosulfoniloxi y etanosulfoniloxi , un grupo arilsulfoniloxi significa, por ejemplo, grupo bencenosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi . Un grupo acilo, significa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoilo de cadena recta o cadena ramificada con 2 a 12 átomos de carbono, tal y como, acetilo, propionilo e isovalerilo, un grupo ar-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono tal como bencilcarbonilo, un grupo aroilo tal como benzoilo y naftoilo, un grupo carbonilo heterocíclico tal y como nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo y furoilo, un grupo carboxi-alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono tal y como 3-carboxipropanoilo y 4-carboxibutanoilo, un grupo alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono tal y como 3- (metoxicarbonil) propanoilo y 4- (metoxicarbonil) butanoilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoilo, un grupo ftaloilo y un grupo ct-aminoalcanoilo de cadena recta o cadena ramificada cuya terminal N es opcionalmente protegida, y que se derivada de un aminoácido (Ejemplos del aminoácido incluyen: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, tiptofan, prolina e hidroxiprolina) ; un grupo alquiloxicarbonilo, significa un grupo alquiloxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o cadena ramificada tal y como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1, 1-dimetilprópoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2 -etilhexiloxicarbonilo , terc-butoxicarbonilo y terc-pentiloxicarbonilo ; un grupo aralquiloxicarbonilo significa un grupo ar-alquiloxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono tal y como benciloxicarbonilo y feniloxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo, significa un grupo tal feniloxicarbonilo; un grupo heterocíclico con contenido de oxígeno significa un grupo tal como tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo; un grupo oxicarbonilo heterocíclico significa un grupo como 2-furfuriloxicarbonilo y 8 -quinoliloxicarbonilo ; un grupo sililo sustituido significa, por ejemplo, un grupo tal como trimetilsililo, trietilsililo y tributilsililo . Cada uno de los grupos antes descritos pueden también ser sustituidos opcionalmente además por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo alquilo inferior. Un grupo protector amino abarcan todos los grupos convencionales que pueden utilizarse como grupos protectores para un grupo amino, por ejemplo, un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo , un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxialquilo , un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido. Un grupo protector hidroxilo incluye todos los grupos convencionales que pueden usarse como grupos protectores para un grupo hidroxilo, por ejemplo, un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo heterocíclico con contenido de oxígeno, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alcanosulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido. Un grupo de salida incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alcanosulfoniloxi , un grupo arilsulfoniloxi . Una sal del compuesto de la fórmula (1) incluye, por ejemplo, una sal con un ácido mineral tal y como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico; un sal con un ácido carboxílico orgánico tal y como ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido L-tartárico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido trifluoroacético ; y una sal con un ácido sulfónico tal y como ácido metanosulfónico ; ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico . Una sal preferible del compuesto de la fórmula general (1) incluye una sal farmacológicamente aceptable. Un posible sustituyente para un grupo alquilo de 3 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido de R1 y R2 incluye un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo . Un compuesto preferido de la presente invención incluye los siguientes compuestos: el compuesto, en donde R1 de preferencia es un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono, de mayor preferencia un grupo propilo, isopropilo o butilo, y de mayor preferencia aun un grupo butilo; el compuesto, en donde R2 de preferencia es un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono, de mayor preferencia en grupo propilo, isopropilo o butilo y de mayor preferencia aún un grupo butilo. El compuesto en donde R2 y R3 son idénticos es preferible. Un método para producir los compuestos de la presente invención se describen.' Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos combinando por si mismo métodos públicamente conocidos como por ejemplo, por el siguiente método de producción . [Método de Producción 1] en donde R3 representa un grupo alquilo inferior; y R1 y R2 son como se definen anteriormente. (1-1) El compuesto de la fórmula general [4] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [2] con el compuesto de la fórmula [3] en la presencia de un ácido. Un solvente utilizado en la reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte de manera adversa la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: los alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol y 2-metil -2 -propanol ; amidas tales como N, -dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; los hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetiléter, dietilenglicol dietiléter y etilenglicol monometil éter; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; cetonas tales como acetona y 2-butanona; esteres tales como acetato de etilo; ácidos carboxílicos tales como el ácido acético. Estos solventes pueden usarse en combinación. El compuesto de la forma general [3] puede ser utilizado como un solvente. Ejemplos de un ácido usado en la reacción incluyen el cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido perclórico, ácido p-toluensulfónico y ácido metanosulfónico . Un ácido así puede ser utilizado por 1 a 200 veces moles, preferiblemente 5 a 100 moles para la cantidad del compuesto de la fórmula [2] . En la reacción, la cantidad de uso del compuesto de la fórmula general (3) puede ser 2 a 1,000 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [2] y para el compuesto de la fórmula [3] de preferencia se usa como un solvente . La reacción puede ser conducida en -30 a 150 °C, preferiblemente 10 a 50 °C durante 30 minutos a 24 horas. (1-2) El compuesto de la fórmula general [5] puede ser producida haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (4) con amoniaco o una sal de amonio. Un solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, en el entendido que no afecte adversamente la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y 2-metil-2-propanol; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monometil éter; nitrilos tales como acetonitrilo ; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; compuestos heteroaromáticos tales como piridina; y agua. Estos solventes pueden ser utilizados en combinación. Ejemplos de una sal de amonio incluyen, por ejemplo, cloruro de amonio, bromuro de amonio y acetato de amonio. La cantidad de uso del amoniaco o de una sal de amonio utilizados puede ser 3 a 100 veces moles, preferiblemente 3 a 10 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [4] . La reacción puede ser conducida de 0 a 150 °C, preferiblemente 20 a 120 °C por un minuto a 24 horas. (1-3) El compuesto de la fórmula general [1] puede ser producido sometiendo el compuesto de la fórmula [5] a una reacción de alcoxicarbonilación con un derivado reactivo en la presencia o ausencia de una base. Un solvente utilizado en la reacción no se restringe de manera particular, en la medida que no afecte adversamente a la reacción. Ejemplo del solvente incluye: amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monometil éter; nitrilos tales como sulfóxido de acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; cetonas tales como la acetona, la metilisobutilacetona y 2-butanona; ésteres como el acetato de etilo; ácidos carboxílicos como el ácido acético; compuestos heteroaromáticos tales como piridina; y agua. Estos solventes pueden ser utilizados en combinación. Ejemplos derivado reactivo incluyen: ésteres de ácido clorofórmico como el cloroformato de propilo, cloroformato de isopropilo, cloroformato de butilo y cloroformato de isobutilo; y ésteres activos como carbonato de 4-nitrofenil propilo, carbonato de 4 -nitrofenilo isopropilo, carbonato de butilo 4 -nitrofenilo, carbonato de isobutilo 4-nitrofenilo, lH-imidazol-l-carboxilato de propilo, lH-imidazol-l-carboxilato de butilo, lH-imidazo-1-carboxilato de isopropilo y lH-imidazol-l-carboxilato de isobutilo. Estos derivados reactivos pueden ser utilizados sin aislamiento después de su preparación en el sistema de reacción . Ejemplos de una base, que pueden ser opcionalmente utilizados en la reacción, incluyen: alcóxidos metálicos como el metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y hidruro de potasio; y bases orgánicas como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] = undec-7-eno (DBU) y piridina. La cantidad del derivado reactivo y la base utilizada puede ser 2 a 100 veces moles, de preferencia 2 a 10 veces moles, para la cantidad del compuesto de la fórmula [5] . La reacción puede llevarse a cabo en -20 a 100 °C, de preferencia en 20 a 80°C por 1 minuto a 24 horas. [Método de Producción 2] Reducción en donde R4 representa un grupo acilo, alquilo inferior o aralquilo que es opcionalmente sustituido y R1 y R2 son como se definen anteriormente. El compuesto de la fórmula [6] puede ser producido a partir del compuesto de la fórmula [2] . A continuación, el compuesto de la fórmula [6] puede ser alquilado o acilado para producir el compuesto de la fórmula general [7] . Además, reduciendo el compuesto de la fórmula [6] , se puede producir el compuesto de la fórmula [5] . El compuesto de la fórmula [5] también puede ser producido reduciendo el compuesto de la fórmula general [7] . Estas reacciones pueden conducirse de acuerdo con, o con base en los métodos descritos en Tetrahedron Vol . 51, p. 12047-12068, (1995); Synthetic Communication, Vol. 26 p. 4351-4367 (1996); Synthesis, Vol. 16, p. 2467-2469 (2003); Heterocycles vol. 60, p. 1133-1145 (2003); y Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, Vol. 12, p. 1203-1208 (2002), etc. Después, el compuesto de la fórmula [5] puede ser alcoxicarbonilado para producir el compuesto de la fórmula general [1] . A continuación se describe en mayor detalle una serie de las reacciones. (2-1) El compuesto de la fórmula [6] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [2] con hidroxilamina o su sal en la presencia o ausencia de una base . Un solvente utilizado en la reacción no se restringe de manera particular, en la medida que no afecte adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol y 2-metil-2-propanol; amidas como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno y xileno; éteres como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilén glicol dietil éter y etilen glicol monometil éter; sulfóxidos como el dimetilsulfóxido; cetonas tales como la acetona y el 2-butanona; compuestos heteroaromáticos como la piridina; y agua. Estos solventes pueden ser usados en combinación. Ejemplos de una base que pueden usarse de manera opcional en la reacción, incluyen: alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina y piridina. La cantidad de uso de la base puede ser de 2 a 100 veces moles, preferiblemente 2 a 20 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [2] . Ejemplos de la sal de hidroxilamina incluyen una sal de clorhidrato y una sal de sulfato. La cantidad de uso de hidroxilamina o su sal puede ser 2 a 100 veces moles, preferiblemente 2 a 20 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [2] . La reacción puede ser conducida de 0 a 150 °C preferiblemente 50 a 150 °C por un minuto a 24 horas. (2-2) El compuesto de la fórmula general [7] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [6] con un derivado reactivo o un agente alquilante en la presencia o ausencia de una base. Un solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y l-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metilo cloroformo y cloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monometil éter; nitrilos tales como acetonitrilo ; sulfóxidos como dimetilsulfóxidos ; cetonas como la acetona y el 2-butanona; ásteres tales como etil acetato; ácidos carboxílicos como el ácido acético; compuestos heteroarómaticos tales como piridina; y agua. Estos pueden utilizarse en combinación.

Ejemplos del derivado reactivo incluyen: anhídridos de ácido tales como acetilformilóxido, anhídrido acético, anhídrido tricloroacético y anhídrido trifluoroacético; anhídridos de ácidos mixtos de un ácido carboxílico orgánico tales como ácido acético y ásteres de monoalquilo de ácido fórmico como el cloroformato de etilo y el cloroformato de isobutilo; anhídridos de ácidos mixtos de un ácido carboxílico orgánico como el ácido acético y ácidos orgánicos como el ácido piválico; cloruros de ácido como el cloruro de acetilo, cloruro de tricloroacetilo y cloruro de trifluoroacetilo; bromuros de ácido como el bromuro de acetilo,- ásteres activos como el éster de p-nitrofenilo, éster N-hidroxisuccinimida y éster N-hidroxiftalimida . Estos derivados reactivos pueden utilizarse sin aislamiento de su preparación en el sistema de reacción. El derivado reactivo puede ser preparado en el sistema de reacción utilizando un agente reactivo de acoplamiento. Ejemplos de un agente reactivo de acoplamiento incluyen carbodiimidas tales como ?,?'-diciclohexilcarbonidiimida y N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida; los carbonilos tales como carbonildiimidazol ; ácidos de azidas tales como difenilfosforilo azida; cianuro de ácido tales como dietilfosforil cianuro; 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l , 2 -dihidroquinolina; hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio; y hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio . Ejemplos de un agente alquilante incluyen: haluro de alquilo como el yoduro de metilo o el yoduro de etilo; haluros de aralquilo como el cloruro de bencilo y el bromuro de bencilo; y ésteres de sulfatos tales como sulfatos de dimetilo . Ejemplos de una base usada en la reacción, incluyen alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio; bales inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; bases orgánicas tales como trietilamina y piridina. La cantidad del derivado reactivo, el agente alquilante y la base utilizados pueden ser cada uno 2 a 100 veces moles, preferiblemente 2 a 10 veces moles con base en el compuesto de la fórmula [6] . La reacción puede ser conocida en -20 a 100°C, preferiblemente 0 a 50 °C por un minuto a 24 horas. (2-3) El compuesto de la fórmula general [5] puede producirse sometiendo el compuesto de la fórmula general [6] a reacción por reducción. Además, el compuesto de la fórmula [5] también puede ser producir sometiendo el compuesto de la fórmula general [7] a reacción por reducción. Ejemplos de una reacción de reducción utilizados incluyen una reacción de hidrogenación catalítica que emplea un catalizador metálico y una reducción que emplea un metal y ácido tal como el ácido acético de zinc. Cuando el compuesto de la fórmula general [6] ó el compuesto de la fórmula general [7] se someten a reacción por hidrogenación catalítica, sin limitar particularmente el solvente usado, siempre que no afecte adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol y 2 -metil-2 -propanol ; amidas tales como N, N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida , y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileho; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter,- dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monoetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo; cetonas como la acetona y 2-butanona; ésteres como etil acetato; ácidos carboxílicos tales como el ácido acético; compuestos heteroaromáticos tales como piridina; y agua. Estos solventes se pueden usar en combinación. Ejemplos del catalizador de metal incluyen: catalizadores de paladio tales como carbono de paladio, óxido de paladio, hidróxido de paladio y negro de paladio, catalizadores de níquel tales como níquel de Raney y óxido de platino; la cantidad de uso de los mismos puede ser 0.001 a 1 vez (peso /peso), preferiblemente 0.01 a 0.5 veces (peso /peso) para la cantidad del compuesto de la fórmula [6] ó el compuesto de la fórmula general [7] . Ejemplos del agente reductor diferentes al hidrógeno incluyen el ácido fórmico; los formatos tales como formato de sodio, formato de amonio y formato de trietilamonio; ciclohexano y ciclohexadieno . La cantidad de uso de los mismos pueden ser 2 a 100 veces moles, preferiblemente 2 a 10 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [6] ó el compuesto de la fórmula general [7] . La presión del hidrógeno para la reacción de hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula [6] puede ser presión atmosférica de 30 atm, preferiblemente 2 a 10 atm. La presión de hidrógeno para la reacción de hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula general [7] puede ser la presión atmosférica. La reacción puede conducirse en 0 a 200 °C, preferiblemente 0 a 100 °C por un minuto a 24 horas. (2-4) El compuesto de la fórmula general [1] puede producirse sometiendo el compuesto de la fórmula [5] a una reacción de alcoxicarbonilación con un derivado reactivo en la presencia o ausencia de una base. La reacción puede conducirse con base en el método de producción 1-3. (Método de Producción 3) en donde R5 representa un grupo alquilo inferior o aralquilo que es opcionalmente sustituido; R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente. El compuesto de la fórmula general [9] puede producirse a partir del compuesto de la fórmula general [4].. Reduciendo el compuesto de la fórmula general [9] se puede producir el compuesto de la fórmula general [5] . Después el compuesto de la fórmula [5] puede ser alcoxic rbonilado para producir el compuesto de la fórmula general [1] .

A continuación se describe en detalle una serie de estas reacciones. (3-1) El compuesto de la fórmula general [9] se puede producir haciendo reacción el compuesto de la fórmula general [4] con el compuesto de la fórmula general [8] ó una sal del mismo . Los ejemplos del compuesto de la fórmula general [8] incluyen O-metilhidroxilamina y O-bencilhidroxilamina. Ejemplos de la sal del compuesto, de la fórmula general [8] incluyen una sal de clorhidrato y una' sal de sulfato. La reacción se puede conducir de acuerdo con el método de producción (1-2) . (3-2) El compuesto de la fórmula [5] se puede producir reduciendo el compuesto de la fórmula general [9] . La reacción puede ser conducida de acuerdo con el método de producción (2-3) . (3-3) El compuesto de la fórmula general [1] puede producirse sometiendo el compuesto de la fórmula [5] a una reacción de alcoxicarbonilación con un derivado reactivo en la presencia o ausencia de una base. La reacción puede conducirse con base en el método de producción*1! -3.

En los métodos de producción interiores, los compuestos en estados de solvatos, hidratos y diversas formas de cristales pueden ser utilizados. El método de producción del compuesto de la fórmula [2] que es una materia prima para la producción de compuesto de la presente invención, se describe a continuación. El compuesto de la fórmula [2] puede producirse combinando por si mismo, método públicamente conocidos, por ejemplo, a través del siguiente método de producción. (Método de Producción A) 1) HO-^^-C [11] „ 2) desprotección en donde Rs representa un grupo de protección amino; y L1 y L2 representan grupos de salida. Ejemplos de los compuestos de la fórmula general [10] incluyen 4-3 (3-bormopropil) piperidina-l-carboxilato de bencilo (J. Med. Chem. , vol . 46, p. 2606-22620 (2003)), tere- butil 4- (3-bromopropil) -1-piperidinecarboxilato (Tetrahedron, Vol. 55, p. 11619-11639 (1999)) y 3 - [N- [ (terc-butoxi) carbonil] piperidin-4-il]propil yoduro (J. Med. Chem. , Vol . 37, p. 2537-2551 (1994)). Además, los mismos pueden ser sintetizados utilizando una materia prima de terc-butil 4- (3-hidroxipropil) -1-piperidinecarboxilato, etc., combinando métodos públicamente conocidos. El compuesto de la fórmula [12] puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [10] con el compuesto de la fórmula [11] en la presencia o ausencia de una base, seguido por desprotección. Un solvente utilizado en la reacción no se limita particularmente, siempre y cuando no afecte adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, 2 -propanol y 2 -metil -2 -propanol ; amidas tales como N, N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano , anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monometil éter; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; cetonas tales como acetona y 2-butanona; esteres tales como acetato de etilo, compuestos heteroaromáticos tales como piridina; y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación. Ejemplos de una base que pueden ser utilizados opcionalmente en la reacción, incluyen: alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butoxi de potasio y terc-butóxido de sodio; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina , N, N-diisopropiletilamina y piridina. La cantidad de uso de la base puede ser 1 a 10 veces moles, preferiblemente 1 a 3 veces moles, con base en el compuesto de la fórmula general [10] . La cantidad de uso del compuesto de la fórmula [11] que se usa en esta reacción puede ser 1 a 20 veces moles, preferiblemente 1 a 5 veces moles con base en el compuesto de la fórmula general [10] . La reacción puede ser conducida én 0 a 200 °C, preferiblemente 0 a 150 °C por un minuto a 24 horas. La remoción del grupo protector amino representado por R6 puede llevarse a cabo de acuerdo con o con base en, un método descrito, en "grupos protectores en síntesis orgánica" (tercera edición, p. 494-653 (1999)) ó el equivalente. (A-2) El compuesto de la fórmula [2] puede producirse mediante la reacción del compuesto de la fórmula [12] con el compuesto de la fórmula general [13] . La reacción se puede conducir con el método de producción A-1. [Método de producción B] en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; y L1 y L2 son como se definen anteriormente . Como el compuesto de la fórmula general [14] , se conoce 3 (4-piperidinil) -1-propanol . Además, el compuesto déla fórmula general [14] puede ser producido utilizando como materia prima terc-butil 4 - (3 -hidroxipropil ) - 1 -piperidinocarboxilato y similares y combinando métodos públicamente conocidos. (B-l) El compuesto de la fórmula [15] puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [13] con el compuesto de la fórmula general [14] , seguido por desprotección, si es necesario. La reacción puede ser conducida de acuerdo con el método de protección A-1. La remoción del grupo protección hidroxilo indicado como R7 puede ser realizado de acuerdo con o con base en un método descrito, en "Grupos de Protección en Síntesis Orgánica" (third edición, p. 17-245 (1999)) o equivalente. (B-2) El compuesto de la fórmula general [16] puede ser producido convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula [15]) a un grupo de salida. Cuando el grupo de salida es un grupo alcanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi , el compuesto de la fórmula [15] puede entrar en reacción, en la presencia o ausencia de una base, con un cloruro de alcanosulfonilo, como el cloruro de metanosulfonilo, o un cloruro dé arilsulfonilo tal y como cloruro de p-toluenosulfonilo . Ejemplos de una base que pueden utilizarse opcionalmente en la reacción, incluyen: alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y terc-butóxido de sodio las bases inorgánicas como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina , N, -diisopropiletilamina y piridina. La cantidad del cloruro de alcanósulfonilo o el cloruro de arilsulfonilo así como también la base utilizada pueden ser 1 a 10 veces moles, de preferencia de 1 a 3 veces moles, para la cantidad del compuesto de la fórmula [15] . Cuando el grupo de salida es un átomo de halógeno, el compuesto de la fórmula [15] puede hacerse reaccionar con, por ejemplo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, tribromuro de boro y tetrabromuro-trifenilfosfina de carbono. La cantidad de tales reactivos utilizada puede ser 1 a 3 veces moles, preferiblemente 1 a 3 veces moles, para la cantidad del compuesto de la fórmula [15] . Un solvente utilizado en la reacción no se restringe de manera particular, en la medida que no afecte adversamente la reacción. Ejemplos del solvente incluyen: amidas como ?,?-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida y 1-metil-2-prirrolidona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metilo, cloroformo y hidrocarburos aromáticos como el benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilen glicol dimetil éter, dietilen glicol dietil éter y etilen glicol monoetil éter; nitrilos tales como el acetonitrilo; sulfóxidos como el sulfóxido de dimetilo y compuestos de heteroaromáticos tal como la piridina. Estos solventes pueden ser utilizados en combinación.

(B-3) El compuesto de la fórmula general [2] puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [16] con el compuesto de la fórmula general [11] . La reacción puede ser conducida de acuerdo con el método de producción A-l. (Método de Producción C) en donde L3 representa un grupo saliente; y L2 es como se define anteriormente. Ejemplos del compuesto de la fórmula general [17] incluyen 3 -cloro- 1 -propanol y 3 -bromo-1 -propanol . (C-l) El compuesto de la fórmula general [18] puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general [11] con el compuesto de la fórmula general [17] . Esta reacción puede ser conducida de acuerdo con el método de producción A-l. (C-2) El compuesto de la fórmula general [13] puede ser producido convirtiendo el grupo hidróxilo o del compuesto de la fórmula general [18] a un grupo saliente. La reacción puede ser conducida de acuerdo con el método de producción B-2. Cuando el compuesto de la presente invención es utilizado como una medicina, auxiliar de formulación generalmente usado para formulación, por ejemplo, un excipiente, un portador y un diluyente, pueden mezclarse de manera apropiada. La medicina puede ser administrada por vía oral o parenteral en una manera usual en una forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, pildora, suspensión, emulsión, un líquido, una formulación en polvo, un supositorio, gotas para los ojos, gotas para la nariz, gotas para el oído, emplasto, un ungüento o una inyección. El método de administración, la dosis y la frecuencia de las administraciones también pueden seleccionarse en forma apropiada dependiendo de la edad, peso corporal y síntomas de un paciente. De manera general, para un adulto, una dosis de 0.01 a 1,000 mg/kg por día puede ser administrada, dividida en una a varias fracciones, por vía oral o parenteral (por ejemplo, por inyección, infusión de goteo y administración rectal) . Para aclarar la utilidad del compuesto de la presente invención, se condujeron las siguientes pruebas.

Como Compuestos Comparativos, un compuesto descrito en el Ejemplo 91 de WO-A-03-074476 y los compuestos descritos en los Ejemplos 32 y 33 de WO-A-2006-003881 se utilizaron. El Compuesto Comparativo 1 (WO-A-03-074476, Ejemplo 91) Compuesto Comparativo 2 (WO-A-2006-003881, Ejempl Compuesto Comparativo 3 (WO-A-2006-003881, Ejempl Ejemplo de Prueba 1: Prueba que utiliza un model de infección con Cándida de murino (administración oral) . Como Compuestos de Prueba, se utilizaron lo compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3 y el Ejempl 4. El TIMM 1623 de Cándida albicans se cultivó a 35°C durante la noche en una placa con medio de agar de dextrosa Sabouraud (SDA) , y el cultivo obtenido se suspendió en solución salina fisiológica estéril, que después se diluyó para preparar una solución de inoculo. Ratones machos (de 4 semanas de edad, 5 ratones por grupo) recibieron intraperitonealmente 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 días antes de la inyección y 100 mg/kg el siguiente día después de la inyección para obtener condición comprometida pasajera. La solución de inoculo preparada de TIMM 1623 de Cándida albicans en la cantidad de 0.2 mL se inoculó en la vena de la cola de cada ratón para inducir la infección (más o menos 3X104 CFU/ratón) . Los Compuestos de Prueba se disolvieron en 0.1 mol/L de ácido clorhídrico, y la solución se diluyó con agua estéril y se administró oralmente en la dosis de 3 mg/kg peso corporal del ratón. Este tratamiento se inició 2 horas después de la infección y se condujo una vez al día durante 7 días. A un grupo que no recibió Compuestos de Prueba, se le administró una cantidad igual de una solución salina fisiológica estéril. La viabilidad de los ratones se observó y se registro durante 14 días después de la inyección. Como resultado, los ratones en el grupo que no recibieron Compuestos de Prueba murieron todos, mientras que el 80% ó más de los ratones de los grupos qué recibieron los compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3 y Ejemplo 4, sobrevivieron . Los Compuestos del Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3 y Ejemplo 4, demostraron excelente eficacia terapéutica. Ejemplo de Prueba 2: La prueba utilizando un modelo de infección con cándida de murino (administración subcutánea) . Como un Compuesto de Prueba, se utilizó el compuesto del Ejemplo 3. Los ratones machos (de 4 semanas de1 edad, 5 machos por grupo) recibieron intraperitonealmente 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 días antes de la infección y 100 mg/kg el día siguiente después de la inyección para obtener la condición comprometida pasajera. El TIMM 1623 de Cándida albicans cultivado en SDA a 35°C se suspendió en una solución salina fisiológica estéril para preparar una suspensión en 1.5xl05 células /mL. Cada 0.2 mL de la solución se inoculó en la vena de la cola de cada ratón para inducir la infección (más o menos 3xl04 CFU/ratón) . El Compuesto de Prueba se disolvió en una cantidad pequeña de 0.1 mol/L de ácido clorhídrico, y la solución se diluyó con una solución salida estéril fisiológica para obtener una solución de 0.01 mg/mL. La solución se administró subcutáneamente en la dosis de 10 mL/kg peso corporal del ratón (0.1 mg/kg peso corporal). Las administraciones se condujeron una vez 2 horas después de que la infección y una vez diaria para los siguientes 3 días consecutivos, sumando 4 veces. A un grupo que no recibió Compuesto de Prueba, se le administró una cantidad igual de una solución salina fisiológica estéril. La viabilidad de los ratones se observó y se registró durante 21 días después de la infección. Como resultado, los ratones en el grupo que no recibieron Compuesto de Prueba murieron todos, mientras que el 80% de los ratones en el grupo que recibió el compuesto del _Ejemplo 3 sobrevivieron. 1 El compuesto del Ejemplo 3 demostró excelente eficacia terapéutica. Ejemplo de Prueba 3: La prueba que utiliza un modelo de Infección de Aspergillus de murino (administración oral) . Como Compuestos de Prueba se : utilizaron el compuesto del Ejemplo y el Compuesto Comparativo 1. Las esporas de fumigatus Aspergillus IFM46895 se I cultivaron en un medio de agar de dextrosa de papa a 30 °C por una semana. Las esporas recuperadas se suspendieron en una solución salina estéril fisiológica que contenía 0.05% Tween 80, que después se diluyó para preparar una solución de inoculo. ' Ratones machos (de 4 semanas de edad!, 5 ratones por grupo) recibieron intraperitonealmente 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 días antes de la inyección y 100 mg/kg el día siguiente después de la infección para obtener condición comprometida pasajera. Cada 0.2 mL de la solución de inoculo se inoculó en la vena de la cola de cada ratón para inducir la infección (más o menos 1x10s CFU/ratón) . Los Compuestos de Prueba se disolvieron en una cantidad pequeña de 0.1 mol/L ácido clorhídrico y la solución se diluyó con agua destilada estéril para obtener una solución de 1 mg/mL. La solución se administró oralmente en la dosis de 10 mL/kg peso corporal del ratón (10 mg/kg peso corporal) . Las administraciones se condujeron una vez 2 horas después de la infección y una vez diario para los siguientes 6 días, sumando 7 veces; A un grupo que no recibió Compuestos de Prueba, se le administró una cantidad igual de una solución salina fisiológica estéril. La viabilidad de los ratones se observó y registró durante 21 días después de la infección. Como resultado, los ratones en el: grupo que no recibieron Compuesto de Prueba murieron todos. 20% de los ratones en el grupo que recibió el Compuesto Comparativo 1 sobrevivieron, mientras que el 80% de los ratones que recibieron el compuesto del Ejemplo 3 sobrevivieron. El compuesto del Ejemplo 3 demostró excelente eficacia terapéutica. Ejemplo de Prueba 4: Prueba utilizando un modelo de infección de Aspergillus en murino. Como Compuesto de Prueba, se utilizó el compuesto del Ejemplo 3. Las esporas de Aspergillus fumigatus IFM46895 se cultivaron en un medio de agar de dextrosa de papa a 30 °C durante una semana. Las esporas recuperadas se suspendieron en una solución salina fisiológica estéril que contenía 0.05% T een 80, que después se diluyó para preparar una solución de inoculo . Ratones machos (de 4 semanas de edad, 5 ratones por grupo) recibieron intraperitonealmente 200 mg/kg de ciclofosfamida 4 días antes de la infección y 100 mg/kg el día siguiente después de la infección para obtener condición pasajera comprometida. Cada 0.2 mL de la solución de inoculo se inoculó en la vena de cola de cada ratón para inducir la infección (más o menos lxlO5 CFU/ratón) . El Compuesto de Prueba se disolvió en una cantidad pequeña de 0.1 mol/L ácido clorhídrico, y la solución se diluyó con una solución salina fisiológica estéril para obtener una solución de 0.03 mg/mL. La solución se administró subcutáneamente en la dosis de 10 mL/peso corporal de ratón (0.3 mg/kg peso corporal) . Las administraciones se condujeron una vez 2 horas después de la infección y una vez diario para los siguientes 6 días, sumando 7 veces . A un grupo que no recibía Compuesto de Prueba, se le administró una cantidad igual de una solución salida fisiológica estéril. La viabilidad de los ratones se observó y se registró durante 21 días después de la infección. Como resultado, los ratones en el grupo que no recibían Compuesto de Prueba murieron todos, mientras que el 60% de los ratones en el grupo que recibió el compuesto del Ejemplo 3 sobrevivieron. El compuesto del Ejemplo 3 demostró excelente eficacia terapéutica. Ejemplo de Prueba 5: Prueba de inhibición de proliferación en células Vero. Como Compuesto de Prueba, se utilizaron los compuestos del Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 y el Compuesto Comparativo 1. La citotoxicidad de los compuestos se evaluó utilizando células Vero. Los Compuestos de Prueba respectivos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) 1 para preparar soluciones en 10 mg/mL. Las soluciones se diluyeron con E'MEM con 10% FBS para una concentración final de 50 µg/mL y se colocaron en una placa de 96 pocilios. Las células se suspendieron en E'MEM con 10% FBS y se cultivaron en la placa de 96 pocilios en 3000 celdas /pocilio y después se cultivaron en una incubadora de C02 a 37 °C durante 3 días. La proliferación de las células Vero se evaluó a través de un ensayo utilizando sal monosódica 2 , 3-bis- (2-metoxi-4-nitro-5- sulfofenil) -5- [ (fenilamino) carbonil] -2H-tetrazolio (sal interior) ( "XTT" ) . A saber, una solución de XTT que contenía 1 mg/mL de XTT y 25 µ????/?-. de metosulfato de fenazina (PMS) se agregó a cada pocilio. Después de incubar en una incubadora de C02 durante 2 horas. La absorbencia a 450 nm (referencia en 655 nm) de los pocilios respectivos se midió a través de un lector de microplacas. El T/C (%) se calculó a partir de los índices de absorbencia del control (sin el compuesto) y los pocilios respectivos, resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Un compuesto de la presente invención fue muy superior en seguridad al Compuesto Comparativo 1. Ejemplo de Prueba 6: Estudios de toxicidad de dosis intravenosa repetida en ratones. Como Compuestos de Prueba, el compuesto del Ejemplo 3, el Compuesto Comparativo 2 y el Compuesto Comparativo 3 se utilizaron . Un estudio de toxicidad de dosis intravenosa se condujo utilizando ratones machos de la cepa ICR (6 semanas de edad, 5 ratones por grupo) . Las soluciones de administración se prepararon agregando 3 veces la cantidad molar de ácido clorhídrico a los Compuestos de Prueba respectivos, y agregando también una solución salida fisiológica estéril. Los compuestos del Ejemplo 3 y el Compuesto Comparativo 2, respectivamente en 25 mg/kg y el Compuesto Comparativo 1 en 6.25 mg/kg se administraron en la vena de la cola una vez al día durante 3 días. Para el grupo de control, se administró una solución salina fisiológica estéril. p El día 1 después de la terminación de la administración, cada ratón fue esterilizado, las muestras de sangre se tomaron de la vena abdominal utilizando una jeringa de inyección que contenía heparina como un anticoagulante (Novo-Heparina 1,000 unidades para inyección Aventis Pharma Ltd.), y las muestras fueron centrifugadas (3,300 rpm, 4°C, 10 min; Modelo Kubota 5900) para obtener el plasma. Las pruebas bioquímicas de sangre con respecto a aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) para las muestras se condujeron de acuerdo con el método de medición de consenso de JSCC. Los valores para los Compuestos de Prueba y Compuestos Comparativos se calcularon con base en los valores para el control (administración de una solución salina fisiológica estéril) como 100. Ninguna anormalidad en AST ó ALT se observó para el compuesto del Ejemplo 3. Por otro lado, a través de los Comparativos 2 y 3, se observaron aumentos en AST y ALT, indicando ocurrencia en daños del hígado. Un compuesto de la presente invención fue superior en seguridad al Compuesto Comparativo 2 y el Compuesto Comparativo 3. Ejemplo de Prueba 7: Estudio de toxicidad aguada en ratones (administración oral) . Se preparó una suspensión de 100 mg/mL del compuesto del Ejemplo 3 con 0.1 mol/L de ácido clorhídrico. La solución del Compuesto de Prueba se administró oralmente a ratones machos (6 semanas de edad, 2 ratones por grupo) en 10 ml/kg (1000 mg/kg peso corporal) y se observo a los ratones hasta el día 2 después de la administración. Como resultado, todos los ratones sobrevivieron hasta el día 2 después de la administración. Ejemplo de Prueba 8: Estudio de toxicidad aguda en ratones (administración intravenosa) . El Compuesto del Ejemplo 3 se disolvió en una pequeña cantidad de 0.1 mol/L de ácido clorhídrico, y la solución se diluyó con una solución salina fisiológica estéril para obtener 5 mg/mL de solución. La solución de Compuesto de Prueba se administró intravenosamente a ratones machos (4 semanas de edad, 2 ratones por grupo) en 10 mg/kg (50 mg/kg peso corporal) y los ratones sobrevivieron hasta el día 2 después de la administración. Como resultado, todos los ratones sobrevivieron hasta el día 2 después de la administración. Ejemplos de Prueba 7 y 8 demostraron que un compuesto de la presente invención era superior en seguridad. Ejemplo de Prueba 9: Efectos inhibidores en una enzima metabolizadora de fármaco hepático en humanos. (1) Efecto inhibidor en CYP2D6 Los efectos inhibidores del compuesto del Ejemplo 3, Compuesto Comparativo 1, Compuesto Comparativo 2 y Compuesto Comparativo 3 en la enzima metabolizadora de fármacos hepáticos para humanos CYP2D6 fueron comparados. Un microsoma preparado de células de insecto que expresan CYP2D6 humano se utilizó, y una sustrato fue 3 - [2 - (N, -dietil -N-metilamonio) etil] -7-metoxi-4-metilcumarin yoduro. La reacción se condujo en una solución amortiguadora de fosfato (100 mmol/L, pH 7.4), incluyendo concentraciones finales de 20 nmol/L para la enzima, 1.5 µG???/L para el sustrato, 1.5 mmol/L para la forma oxidada de nicotinamida adenina dinucléotido fosfato (NADP+) , 3.3 mmol/L para glucosa-e-fosfato, 3.3 mmol/L para cloruro de magnesio y 0.4 Unidades/mL para glucosa-6-fosfato de hidrogenasa (G6PDH) . Las concentraciones de los compuestos respectivos en la solución de reacción se prepararon en una serie de 3 veces dilución con una gama de concentración final de 72 a 0.0329 µ????/L·. Las soluciones de reacción se incubaron a 300°C durante 30 minutos. Entonces la reacción se determinó a través de una solución de 80% acetonitrilo (que contenía tris en una concentración final de 0.1 mol/L) , y la actividad de la enzima se determinó midiendo la florescencia con longitud de onda 465 nm utilizando longitud de onda de excitación de 400 nm. El efecto inhibidor se expresó como IC50. Quinidina se utilizó como un control positivo. El compuesto del Ejemplo 3 no tuvo efecto inhibidor en CYP2D6 hasta 72 µG???/L. El Compuesto Comparativo 1 con IC50 de 0.68 µ????/L, inhibió a CYP2D6 humano de manera definida. El Compuesto Comparativo 2 y el Compuesto Comparativo 3 inhibieron CYP2D6 humano. (2) Efecto inhibidor en CYP2C19 Los efectos inhibidores del compuesto del Ejemplo 3 y el Compuesto Comparativo 1 en la enzima metabolizadora de fármacos hepáticos en seres humanos CYP2C19 se compararon. Un microsoma preparado de células de insectos que expresan el CYP2C19 humano se utilizó. La dibencilfluoresceína se utilizó como un sustrato. La reacción se condujo en una solución amortiguadora de fosfato (100 mmol/L, pH 7.4), incluyendo las concentraciones finales de 15 nmol/L para le enzima, 1.0 µp???/L para el sustrato, 1.55 mmol/L para la forma oxidada de nicotinamida adenina dinucleótido de fosfato (NADP+) , 3.3 mmol/L para glucosa-6-fosfato, 3.3 mol/L para cloruro de magnesio y 0.4 Unidades/mL para glucosa -6-fosfato dehidrogenasa (G6PDH) . Las concentraciones de los compuestos respectivos en la solución de reacción se prepararon en una serie de 3 diluciones con un rango de concentración final de 72 a 0.0329 µ????/?·. Las soluciones de reacción se incubaron a 37 °C durante 30 minutos. Después la reacción se determinó a través de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/L y el reactante se incubó durante otras 2 horas a 37 °C. La actividad enzimática se determinó midiendo la fluorescencia con longitud de onda de 535 nm utilizando longitud de onda de excitación de 485 nm. El efecto inhibidor fue representado como IC50. La Tranilcipromina se utilizó como un control positivo . El compuesto del Ejemplo 3 no tuvo efectos sobre la actividad de CYP2C19 en 72 µG???/L. Aunque el Compuesto Comparativo 1 inhibió de manera definitiva el CYP2C19 humano con IC50 de 4.36 µt???/L. (3) Efecto inhibidor de CYP3A4 Efectos inhibidores del compuesto del Ejemplo 3 y el Compuesto Comparativo 1 en la enzima metabolizadora de fármacos hepáticos CYP3A4 se comparó. Un microsoma preparado de células de insecto que expresan el CYP3A4 humano se utilizó. Dibencilfluoresceína se utilizó como un sustrato. La reacción se condujo en una solución amortiguadora de fosfato (100 mmol/L, pH 7.4) incluyendo concentraciones finales de 2.5 nmol/L para la enzima, 1.0 µ????/L para el sustrato, 1.55 mmol/L para nicotinamida adenina dinucleótidos fosfato en forma oxidada (NADP+) , 3.3 mmol/L para glucosa-6-fosfato, 3.3 mmol/L para cloruro de magnesio y 0.4 Unidades/mL para glucosa- 6- fosfato de hidrogenasa (G6PDH) . Las concentraciones de los compuestos respectivos en la solución 1 de reacción se prepararon en una serie de 3 diluciones con un rango de concentración final de 72 a 0.0329 µ????/L. Las soluciones de reacción se incubaron a 3 °C durante 15 minutos. Después la reacción se determinó mediante una solución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio, y la solución se incubó otras 2 horas a 37 °C. L actividad enzimática se determinó midiendo la fluorescencia con longitud de onda de 535 nm utilizando longitud de onda de excitación de 485 nm. El efecto inhibidor se expresó como IC50. El clotrimazol se utilizó como un control positivo. El compuesto del Ejemplo 3 con el IC50 de 45.4 µp???/L, inhibió débilmente el CYP3A4 humano. Mientras que el Compuesto Comparativo 1 inhibió de manera definida el CYP3A4 humano con IC50 de 4.73 µ????/L. Un compuesto de la presente invención demostró débil efecto inhibidor de diversas enzimas metabolizadoras de fármaco hepático, habiendo limitado el riesgo ;de interacción de fármacos con otros agentes, y fueron superiores en, seguridad en comparación con los Compuestos Comparativos.

Ejemplos La presente invención se describirá ahora a través de Ejemplos de Referencia y Ejemplo, aunque la presente invención no debe limitarse a los mismos En lo sucesivo, la proporción de mezcla de un eluyente siempre se expresa en una proporción de volumen, y un respaldo de cromatografía de columna es el Gel de Sílice de B BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical Ltd.), salvo que se especifique de otro modo. Las abreviaturas de los Ejemplos tienen los siguientes significados respectivamente: Ac : acetilo, Me: metilo, Ms : metanosulfonilo, DMSO-de: sulfóxido de dimetilo deuterado. Ejemplo de Referencia 1 En una suspensión de 9.42 g de terc-butóxido de potasio en 100 mL en N, N-dimetilformamida, 10.0 g de 4-cianofenol y 7.02 mL de 3 -cloro- 1 -propanol se agregaron bajo enfriamiento por agua, y la suspensión se agitó en 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción después de haber sido enfriada a temperatura ambiente, se agregaron 200 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 5% carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. 11.9 g de la sustancia oleosa obtenida, se disolvió en 100 mL de dioxano. A la mezcla se agregó 9.28 mL de trietilamina y 5.15 mL de metanosulfonilo se agregó gota a gota bajo enfriamiento en hielo durante 8 minutos, que después fue agitado a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción, después de adición por goteo de 100 mL de agua, se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La materia sólida se recolectó mediante filtración y se lavó con 100 mL de agua y 50 mL de 2 -propanol para obtener metanosulfonato de 12.3 g de 3 - (4 -cianofenoxi ) propilo como un sólido blanco. XH-NMR (CDCl-j) d: 2.27 (2H, tt, J=6.0, 6.0 Hz), 3.02 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.0 Hz) , 4.45 (2H, t, J=6.0 Hz) , 6.93-6.99 (2H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) .

Ejemplo de Referencia 2 En una solución de 50.0 g de metanosulfonato de 3- (4-cianofenoxi) propilo en 250 mL de N, N-dimetilformamida, 32.5 g de yoduro de potasio, 32.9 g de bicarbonato de sodio y clorhidrato de 37.0 g de 3 (4-piperidinilo) - 1-propanol se agregaron a temperatura ambiente, que después se agitó durante 7 horas en 70 °C. La mezcla de reacción, después de haber sido enfriada a temperatura ambiente, se agregaron 250 mL de agua y se 150 mL de tolueno, y después se agregó ácido clorhídrico para ajustar el pH a 1.0. La capa acuosa se separó, se ajustó a pH 10.0 con una solución acuosa de 20% de hidróxido de sodio y se agitó en temperatura ambiente durante minutos y bajo enfriamiento en hielo durante 30 minutos.

La materia absorbida se recolectó por filtración y se lavó 2 veces con 50 mL de agua y 2 veces con 50 mL de tolueno para obtener 52.3 g de monohidrato de 4-{3- [4- (3-hidroxipropil) -1-piperidinil] propoxi}benzonitrilo como sólido blanco. ^-NMR (CDC13) 6: 1.20-1.75 (10H, m) , 1.85-2.05 (4H, m) , 2.46-2.50 (2H, m) , 2.90-2.94 (2H, m) , 3.64 <2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.92-6.96 <2H, m) , 7.55-7.59 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 3 Una solución de 96.2 g de monohidrato de 4-{3- [4-(3-hidroxipropil) -1- piperidinil] propoxi}benzonitrilo en 870 mL de tetrahidrafurano se calentó para extraer por evaporación 480 mL. de tetrahidrofurano bajo presión atmosférica. A la solución, 36.4 g de trietilamina se agregó bajo enfriamiento por agua, después 36.1 g , de cloruro de metanosulfonílo se agregó gota a gota durante 10 minutos, y la solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de agregar 6.07 de trietilamina y 6.87 g de cloruro de metanosulfonilo, la solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, a la cual 3.03 g de trietilamina y 3.44 g de cloruro de metanolsulfonilo se agregaron adicionalmente , y la solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A la solución se agregó entonces 192 mL de 2-propanol, y 670 mL de agua se agregaron gota a gota durante 25 minutos bajo enfriamiento en hielo. Después de la agitación durante 30 minutos en la misma temperatura, la materia sólida se recolectó por filtración, se lavo 2 veces con 100 mL de una solución acuosa de 50% (v/v) 2-propanol para obtener metanosulfonato 4-{l-[3-(4-cianofenoxi) propil] -4- piperidinil} propilo como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) d: 1.18-1.38 (5H, m) , 1.55-1.82 (4H, m) , 1.88-2.05 (4H, m) , 2.44-2.52 (2H, m) , 2.88-2.9,6 (2H, m) , 3.01 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz) , 4.22 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m) , 7.56-7.59 (2H, m) . Ejemplo de Referencia 4 En una solución de 91.9 g de metanosulfonato 4-{l- [3- (4-cianofenoxi) propil] -4- piperidinil} propilo en 460 mL de dimetilsulfóxido, 66.9 g de carbonato de potasio y 28.8 g de 4-cianofenol se agregaron a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 2 horas en 60 °C. A la mezcla de reacción, después de haber sido enfriada1 a temperatura ambiente, se agregaron 640 mL de agua gota a gota durante 20 minutos, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos y bajo enfriamiento en hielo en 30 minutos. La materia sólida se recolectó mediante filtración y se lavó 2 veces con 180 mL de agua y después 360 mL de 2-propanol para obtener 90.0 g de 4 - (3 - {4 - [3 - (4 -cianofenoxi ) propil] -1- piperidinil} propoxi) benzonitrilo como sólido blanco. 1H-NMR {CDC13) d: 1.20-1.45 (5H, m) , 1.65-2.05 (8H, m) , 2.40-2.55 (2K, m) , 2.85-3.00 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz) . Ejemplo de Referencia 5 En una suspensión de 12.6 g de 4- (3-{4- [3- (4-cianofenoxi) propil] -1- piperidinil} propoxi) benzonitrilo en 126 mL de dimetilsulfóxido, 19.1 mL de una solución acuosa de 50% hidroxilamina, y la suspensión se agitó durante 19 horas en 50°C. A la mezcla, después de haber sido enfriada a temperatura ambiente, se agregó gota a gota 260 mL de agua durante 50 minutos, que después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y bajo enfriamiento con agua durante 2 horas. La materia sólida se recolectó por filtración para obtener 15.0 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (hidroxiimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi} -N' -hidrobenzamidina como un sólido blanco. 1H-NMR (D S0-d6) d: i.05-1.40 (5H, m) , 1.60-1.80 {4H, m) , 1.80-1.90 (4H, m) , 2.35-2.45 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m) , 3.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, t, J=6.5 Hz) , 5.65-5.75 (4H, m) , 6.85-6.95 (4Hf m) , 7.55-7.65 (4H, m) , 9.43 (1H, s) , 9.43 (1H, s) . Ejemplo de Referencia 6 En una suspensión de 1.07 g de 4 -{3- [4- (3 -{4- [amino (hidroxiimino) metil] fenoxi} propil) -1- piperidinil] propoxi} -N' -hidrobenzamidina en 10 mL de ácido acético, 0.64 mL de anhídrido acético se agregó a temperatura ambiente, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla, después de agregar 0.10 g de 5% de paladio en carbono, se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 5 horas y 15 minutos. La mezcla se filtró para remover las materias insolubles, y después de agregar 4 mL de 6.0 mol/L de ácido clorhídrico, la mezcla se volvió a filtrar para remover las materias insolubles, y el solvente se removió por evaporación bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó 5.0 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 12.5, después la materia sólida se recolectó por filtración para obtener 0.61 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil) -1-piperidinil] propoxi} -benzamidina como sólido blanco. XH-NMR (DMS0-d6) 5: 1.00-1.40 (5H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 1.80-1.95 (4H, m) , 2.35-2.45 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.30-7.20 (4H, broad) , 6.85-7.00 (4H, m) , 7.65- 7.80 (4H, m) . Ejemplo de Referencia 7 En una solución de 0.75 g de propanol y 1.90 mL de trietilamina en 10 mL de tetrahidrofurano, una solución de 2.50 g de cloroformato de 4 -nitrofenilo en 15 mL de tetrahidrofurano se hizo gotear bajo enfriamiento en hielo. Después de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. Al residuo, se agregó hexano, y las materias insolubles se removieron por filtración. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 2.59 g de carbonato de 4-nitrofenil propilo se obtuvo como una materia oleosa amarillo claro. XH-NMR (CDCI3) d: 1.03 <3H, t, J=7.4 Hz)', 1.71-1.85 (2H, m) , 4.26 (2H, t, J=6.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.28 (2H, d, J=9.0 Hz) . Ejemplo de Referencia 8 En una solución de 3.00 g de 4-nitrofenil y 3.31 mL de trietilamina en 30 mL de tetrahidrofurano, 2.46 mL de cloroformato de isopropilo se agregó gota a gota bajo enfriamiento en hielo. A la mezcla de reacción, después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acosa de cloruro de sodio saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 mL de acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de 5% carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 3.00 de carbonato de 4-nitrofenil isopropilo se obtuvo como un sólido amarillo claro. ''H-NMR (CDC13) d: 1.41 (6H, d, J=6.3 Hz) , 4.96-5.07 (1H, m) , 7.36-7.41 (2H, m) , 8.25-8.30 (2H, m) .

Ejemplo de Referencia 9 En una solución de 3.00 g de 4-nitrofenol y 3.31 mL de trietilamina en 30 mL de tetrahidrofurano, 2.75 mL de cloroformato de butilo se agregó gota a gota bajo enfriamiento en hielo. A la mezcla de reacción, después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 4.60 g de carbonato de butilo 4 -nitrofenilo se obtuvo como una materia oleosa amarilla clara. XH-NMR (CDCI3) 5: 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz) , 1.41-1.52 (2H, m) , 1.70-1.80 (2H, m) , 4.30 (2H, t, J=6.6 Hz) , 7.36-7.41 (2H, m) , 8.26-8.31 (2H, m) .

Ejemplo de Referencia 10 De manera similar al Ejemplo de Referencia 9, a partir de 3.00 g de 4-nitrofenol y 2.80 mL de cloroformato de isobutilo, 5.63 g de carbonato de isobutilo 4 -nitrofenilo se obtuvo como una materia oleosa amarilla clara. XH-NMR (CDC13) 5: 1.02 (6H, d, J-6.6 Hz), 2.02-2.13 (l'H, m) , 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz) , 7.39 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.28 (2H, d, J=9.1 Hz) . Ejemplo 1 En una solución de 1.71 g de carbonato de 4-nitrofenilo propilo en 15 mL de N, -dimetilformamida , 1.50 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil)-l-piperidinil] propoxi} -benzamidina se agregó a temperatura ambiente, y la solución se agitó en la misma temperatura durante 4 horas. Cloroformo y agua se agregaron a la mezcla se reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, 2 veces con una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 4:1). La sustancia sólida obtenida se disolvió en cloroformo, se lavó con una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 1.25 g de 4 - {3 - [4 - (3 - {4 - [amino (propoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi} -N' - (propoxicarbonil ) benzamidina se obtuvo como sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) 6: 0.99 (6H, t, J=7. Hz) , 1.22-1.45 (5K, m) , 1.66-1.86 (8H, m) , 1.90-2.04 ( 4H, m) , 2.46-2.54 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m) , 3.99 {2H, t, ,7=6.5 Hz) , 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.11 (4H, t, J=7.0 Hz), 6.88- 6.96 (4H, m) , 7.82-7.88 (4H, m) .

Ejemplo 2 De manera similar al Ejemplo 1, a partir de 1.71 g de carbonato de 4-nitrofenil isopropilo y 1.50 g de 4-{3-[4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi} -benzamidina, 1.35 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (isopropoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil) -1-piperidinil] propoxi} -N' - (isopropoxicarbonil) benzamidina se obtuvo como sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.20-1.46 (5H, m) , 1.34 ( 12H, d, J=6.3 Hz), 1.56-1.86 (4H, m) , 1.88-2.04 (4H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.90-2.98 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz) , 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.94-5.04 (2H, m) , 6.88-6.96 (4H, m) , 7.80-7.88 (4H, m) .

Ejemplo 3-1 De manera similar al Ejemplo 1, a partir de 1.82 g de carbonato de butil 4 -nitrofenilo y 1.50 g' de 4-{3-[4-(3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil) -1- piperidinil] propoxi} -benzamidina, 1.39 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (butoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil) -1- piperidinil] propoxi} -N' - (butoxicarbonil) benzamidina se obtuvo como sólido blanco .

?-NMR (CDC13) d: 0.95 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.50 (9H, m) , 1.60-2.05 (12H, m) , 2.45-2.54 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz) , 4.06 (2H, t,. J=6.3 H2), 4.16 (4H, t, J=6.8 Hz), 6.88-6.96 (4H, m) , 7.82-7.88 (4H, m) . Ejemplo 3-2 En una solución de 1.82 g de carbonato de butil 4-nitrofenilo en 15 mL de N, -dimetilformamida, 1.50 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil) -1- piperidinil] propoxi} -benzamidina se agregó a temperatura ambiente, y la solución se agitó en la misma temperatura durante 2 horas. Cloroformo y agua se agregaron a la mezclas de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó 2 veces con una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 4:1). La sustancia sólida obtenida se disolvió en cloroformo, se lavó 2 veces con una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 1.39 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (butoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi}-N' - (butoxicarbonil) benzamidina se obtuvo como sólido blanco . "'H-NMR (CDCI3) d: 0.95 (6H, t, J=7.3 Hz) , 1.20-1.50 (9H, m) , 1.60-2.05 (12H, m) , 2.45-2.54 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz) , 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.16 (4H, t, J=6.8 Hz) , 6.88-6.96 (4H, m) , 7.82- 7.88 (4H, m) . Ejemplo 4 En una solución de 1.82 g de carbonato de isobutil 4-nitrofenil en 15 mL de N, N-dimetilformamida , 1.50 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (imino) metil] fenoxi} propil)-l-piperidinil] propoxi} -benzamidina se agregó a temperatura ambiente, y la solución se dejó reaccionar en la misma temperatura durante 17 horas. Cloroformo y agua se agregaron a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, y se secó en sulfato de magnesio anhidro, seguido por remoción de solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó con una cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo: metanol = 4.1) . El residuo obtenido se disolvió en cloroformo, se lavó con una solución acuosa de 5% de carbonato de potasio y una solución acuosa de cloruro de sodio saturada sucesivamente, se secó en sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, 1.43 g de 4-{3- [4- (3-{4- [amino (isobutoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil) -1-piperidinil] propoxi}-N' - (isobutoxicarbonil) benzamidina se obtuvo como sólido blanco. 1_H-NMR (CDC13) d: 0.99 (12H, d, J=6.8 Hz), 1.20-1.45 (5H, m) , 1.55-2.12 (10H, m) , 2.46-2.53 (2H, m) , 2.90- 3.00 (2H, m) , 3.94 (4H, d, J=6.8 Hz), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.88-6.96 (4H, m) , 7.80-7.90 (4H, m) .

Ejemplo de Formulación 1 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 y 18 g de cloruro de sodio se agregaron a 1.8 L de agua para inyección. El pH se ajustó a 4 a través de ácido clorhídrico. Después de disolver el compuesto, se agregó agua para inyección para preparar 2 L. La solución se filtró a través de filtro de membrana de 0.22 µ??, y 100 mL ,de la solución obtenida se llenó y se selló en una ampolleta para obtener una inyección.

Ejemplo de Formulación 2 La mezcla de 500 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, 350 mg de lactosa, 250 mg de almidón de maíz y 400 mg de celulosa cristalina (marca: Ceolus PH101, Asahi Kasei Chemicals Corp.), 0.6 mL de solución acuosa de 5% de hidroxipropilcelulosa y agua se agregaron, y la mezcla se amasó. La mezcla obtenida se secó en 60 °C y se mezcló con 100 mg de crospovidona (marca: Kollidon CL, BASF), 100 mg de ácido silícico anhidro ligero y 20 mg de estearato de magnesio. Se obtuvo un comprimido con forma redonda y diámetro de 8 mm comprimiendo 175 mg de la mezcla. Ejemplo de Formulación 3 La mezcla de 500 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, 200 mg de lactosa y 530 mg de almidón de maíz, 0.6 mL de una solución acuosa de 5% hidroxipropilcelulosa y agua se agregaron, y la mezcla se amasó. La mezcla obtenida se secó a 60 °C y se combinó con 70 mg de crospovidona (marca: Kollidon CL, BASF), 180 mg de celulosa cristalina (marca: Ceolus PH302, Asahi Kasei Chemicals Corp.) y 20 mg de estearato de magnesio. En una cápsula de gelatina Tipo 3, se llenaron 150 mg de la mezcla para obtener una formulación encapsulada. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Compuestos de la presente invención tienen una fuerte actividad contra los hongos incluyendo hongos resistentes a agentes azol, buenas propiedades de absorción oral y gran seguridad, y por lo tanto son útiles como agentes antifúngicos .

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de arilamidina representado por una fórmula general o una sal del mismo: [Fórmula 1] en donde R1 y R2 representa de manera idéntica o diferente un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido .
2. 2. el derivado de arilamidina o una sal del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 representa de manera idéntica un grupo alquilo con 3 a 4 átomos de carbono.
3. 3. 4-{3- [4- (3-{4- [amino (propoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi}-N'-(propoxicarbonil) benzamidina o una sal de la misma.
4. 4. 4-{3- [4- (3-{4- [amino (isopropoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi}-N'- ( isopropoxicarbonil) benzamidina o una sal de la misma. 5. 4-{3- [4- (3-{4- [amino (butoxicarbonilimino) metil] fenoxi} propil)-l- piperidinil] propoxi}-N'-(butoxicarbonil) benzamidina o una sal de la misma. 6. Un agente antifúngico compuesto del derivado de arilamidina o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5. 5.