MX2008008164A - Compuestos anti-virales - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de Hepatitis C ("HCV") u otros virus.. Esta invención también estádirigida a composiciones que comprenden dichos compuestos, co-formulación o co-administación de dichos compuestos con otros agentes anti-virales o terapéuticos procedimientos e intermediarios para las síntesis de dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales.

Description

COMPUESTOS ANTI-VIRALES Esta solicitud reclama el beneficio e incorpora aqu í por referencia todo el contenido de la Solicitud Provisional de E . U .A. No . 60/752,473, presentada el 21 de Diciembre del 2005.

CAM PO DE LA I NVE NCION La presente invención se refiere a compuestos efectivos para inhibir la replicación del virus de Hepatitis C ("HCV"). La presente i nvención también se refiere a métodos para hacer dichos compuestos, composiciones que comprenden dichos compuestos, i ntermediarios para las síntesis de dichos compuestos, y métodos para utilizar dichos compuestos/composiciones para el tratamiento de infección por HCV o condiciones/síntomas asociados con la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por HCV.

ANTECE DENTES El HCV, un patógeno humano, es un virus de ARN que pertenece al género Hepacivirus en la familia de Flaviviridae. Como es característico con todos los otros m iembros de la familia de Flaviviridae, el HCV tiene viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de estructura de cadena positivo que codifica todas las proteínas específicas de virus en un marco de lectura abierto, no interrumpido, individual . El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que codifican una poliproteína grande, individual de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína de núcleo, proteínas de envoltura E 1 y E2, una proteína pl unida a membrana, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Una proteasa celular segmenta la proteína viral en la unión NS2-NS3 permitiendo que una proteasa viral (proteasa NS3) medie segmentaciones o escisiones subsecuentes. La proteína NS3 también exhibe actividades de trifosfatasa de nucleósido y helicasa de ARN . NS5A es una fosforoproteína involucrada en repiicación. NS5B es una polimerasa de ARN dependiente de ARN . La Publicación de Patente de E. U .A. No. 2004/0265792 , publicada el 30 de Diciembre del 2004, menciona que la inhibición de las proteínas no estructurales antes mencionadas puede inhibir la repiicación de HCV.

La infección por HCV está asociada con patolog ía progresiva del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La enfermedad del hígado de etapa final asociada con HCV es la indicación más frecuente para trasplante de hígado entre adultos. La hepatitis C crónica puede ser tratada con una inyección , una vez a la semana, de peginterferón-alfa en combinación, diaria, con ribavarina . El peginterferón-alfa es interferón-alfa unido a glicol polietilénico para reducir la eliminación del fármaco a partir del cuerpo. Esto da como resultado un apego mejorado y actividad anti-viral clínicamente superior cuando se compara con tratam ientos de inyecciones diarias de interferón-alfa . Permanecen limitaciones substanciales en eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios sufren de efectos laterales y la eliminación viral del cuerpo es por lo regular inadecuada. Se han hecho intentos para diseñar fármacos que específicamente inhiban las funciones del virus de hepatitis C . Boehringer Ingelheím, patente de E. U.A. No. 6,323, 180 menciona compuestos de tri-péptido como inhibidores de proteasa de serina de HCV propuestos para el tratamiento de infección por HCV. Otro aspecto es ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals) , un inhibidor antisentido complementario a una secuencia conservada del ARN del virus de hepatitis C. esta molécula se une al ARN viral e inhibe la expresión de proteínas requeridas para replicación . La inhibición de la traducción de HCV, a través de ARN de levadura que se une a polipéptidos celulares y evita su interacción con el sitio de entrada de ribosoma interno viral (I RES), se describe en Das et al , J . VIROLOGY, 72(7):5638-5647 ( 1 998) . Se han propuesto compuestos heterocíclicos, bicíclicos fusionados para diversos usos relacionados con la vida-ciencia. Ejemplos de dichos compuestos heterocíclicos incluyen compuestos naftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolopirimidina y tiazolo/tienopirimidina. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo naftiridina para usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Boots WO 93/1 3097, publicada el 8 de julio de 1 993, menciona compuestos [ 1 , 8]naftiridina, tales como 4-(4-metoxianilino)-6-etoxi-7-metil-1 ,8- naftiridin-3-carboxylato-clorhidrato de etilo, propuesto para usarse como agentes anti-reumáticos. Boots WO 95/0051 1 , publicada el 5 de Enero de 1 995, menciona 4-aminopiridinas de anillo fusionado, tales como 3-etoxi-5-(2-etoxi-5-piridilamino)-2-metil- 1 , 8-naftiridina, propuestas como agentes anti-reumáticos. Zeneca WO 98/1 3350, publicada el 2 de Abril de 1998, menciona compuestos [ 1 , 8]naftiridina, tales como clorhidrato de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-mettlanilino)-l,8-naftiridina, propuesta como agentes anti-angiogénicos. Neurogen WO 2004/055004, publicada el 1 ° de Julio del 2004, menciona compuestos de naftiridina como moduladores de receptor de capsaicina, los compuestos específicos siendo ácido 5-(4-trifluorometil-fenilamino)-2-(3-trifluorometil-pirid in-2-il )-[1 , 6] naftiridin-7-carboxílico, y ácido 2-metoximetil-4-(4-trifluorometil-fenilamino)-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-[1 ,8]naftiridin-3-carboxílico. Se han investigado compuestos biciclicos fusionados del tipo piridopirimidina para varios usos de tratamiento de enfermedades . Por ejemplo, Pfizer WO 98/05661 , publicada el 12 de Febrero de 1 998, menciona compuestos piridopirimidina substituida, tales como 8-(1 -etil-propil)-2-metil-5,6,7 , 8-tetrahidro-pirido(2, 3-d)pirimidin-4il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-am¡na , como antagonistas de CRF (hormona) (CRH) de factor de liberación de corticotrofina propuesta para el tratamiento de Enfermedad de Alzheimer y obesidad. Pfizer WO 98/2361 3, publicada el 4 de Junio de 1 998, menciona compuestos de pirimidina biciclos-fusionados, incluyendo compuestos piridopirimidinil-aminofenilo, tales como (3-etinil-fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il-amina, propuesta para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer. Glaxo Wellcome Patente de E. U .A. No. 6, 1 69,091 , expedida el 2 de Enero del 2001 , menciona compuestos bicíclicos heteroaromáticos, tales como 4-(4-benciloxianilino)pirido[2,3-d]-pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso y cáncer. Eli Lilly WO 01 /32632, publicada el 1 0 de Mayo del 2001 , menciona compuestos de pirimidina 4-substituida , incluyendo clorhidrato de 2-trifluorometil-4-[2-(2-(2-clorofenil)etilamino]pirido-[2,3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluRI propuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con disfunción de glutamato tales como convulsiones , migraña, psicosis, ansiedad y dolor. Abbott laboratorios WO 01 /57040, publicada el 9 de Agosto del 2001 , menciona compuestos 4-aminopirido [2, 3-d]pirimidina 6, 7-disubstituida, tales como 4-amino-6-(4-metilfenil)-7-(4-bromofenil)pirido[2, 3-d]pirimidina, como inhibidores de cinasa de adenosina propuestos para el tratamiento de dolor e inflamación. Neurogen WO 2004/055004, publicada el 1 ° de Julio del 2004, menciona compuestos piridopirimidinil-aminofenilo, tales como ácido 2-metil-2-{4-l2-metil-7-(3-metil-piridin-2-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-fenil}-propionico, como moduladores de receptor de capsaicina. Pfizer patente de E. U.A. No. 6, 395,733, expedida el 28 de mayo del 2002, menciona compuestos de pirimidina de anillo fusionado heterociclicos, tales como 3-cloro-fenil-pirido[2, 3-d]p¡rimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedad híper-proliferativa, tal como cáncer. Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo pirimidopirim idina tanto para el control de plagas como para usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Dow Elanco, Patente de E . U .A. No. 5, 350,749, expedida el 27 de Septiembre de 1 994, menciona compuestos de pirimido [2 ,3-dJ-pirimidina 4-substituidos propuestos para usarse como fungicidas, insecticidas y m iticidas. Warner-Lambert WO 95/1 9774, publicada el 27 de Julio de 1 995 , menciona compuestos de pirimidopirimidina, tales como 4-benci la m i ??-7-metilam i nopirimido[4, 5-d] pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina propuestos para el tratamiento de cáncer, restenosis vascular y psoriasis. Se han investigado compuestos biciclicos fusionados de tipo tienopirimidina para varios usos en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, Warner-Lambert WO 95/1 9774, publicada el 27 de Julio de 1 995, menciona compuestos de pirimidina fusionados heterociclicos, incluyendo 4-(3-bromoanilino)tieno[2,3-d]pirimidina, como inhibidores de cinasa de tirosina propuestos para el tratamiento de cáncer, restenosis vascular y psoriasis. Glaxo Wellcome, Patente de E. U.A. No. 6, 169,091 , expedida el 2 de Enero del 2001 , menciona compuestos bicíclicos heteroaromáticos, tales como clorhidrato de 5-metil-4-(4-fenoxianilino)tieno[2,3-d]pirimidina como inhibidores de cinasa de tirosina, propuestos para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso y cáncer. Eli Lilly WO 01 /32632, publicada el 1 0 de mayo del 2001 , menciona compuestos de pirimidina 4-substituidos, tales como clorhidrato de 6-metil-4-[2,6-diclorobenciltio)etilamino]-tieno[2, 3-d]pirim idina, como antagonistas de mGluR I para el tratamiento de trastornos neurologicos asociados con disfunciones de glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. Bristol-Myers Squibb WO 2004/014852, publicada el 1 9 de Febrero del 2004, menciona iminotiazolidinonas, incluyendo derivados bicíclicos fusionados de 2-(4-aminofenil)-5H-tiazolo[2, 3-6]quinazolin-3-ona, como inhibidores de proteína NS5A propuestos para evitar la replicación de HCV. Bristol-Myers Squibb WO 2004/01431 3, publicada el 1 9 de Febrero del 2004, menciona terapias de combinación para el tratamiento de enfermedades virales, incluyendo iminotiazolidinona, compuestos anti-HCV que inhiben proteína NS5A en combinación con otros agentes capaces de interferir con la función de HCV.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que tienen las Fórmulas l(a), l(b), 11 (a ) o ll (b), tautómeros de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o tautómeros. Estos compuestos, tautómeros o sales pueden ser utilizados, ya sea individualmente o en combinación con otros fármacos o agentes, para inhibir la replicación de HCV u otros virus . Estos compuestos, tautómeros o sales pueden ser también utilizados, ya sea individualmente o en combinación con otros fármacos o agentes, para interrumpir las funciones de HCV u otros virus. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención. Una composición de la presente invención puede incluir uno o más compuestos, tautómeros o sales de la presente invención . Una composición de la presente invención también puede incluir uno o más agentes anti-virales o terapéuticos. Además, la presente invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención , o composiciones que los comprenden, para inhibir la replicación de HCV u otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto HCV u otro virus, o células infectadas con HCV u otro virus, con una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, inhibiendo así la replicación de HCV u otro virus. La presente invención además se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden , para inhibir la proliferación o transmisión de HCV u otros virus. Estos métodos comprenden poner en contacto HCV u otros virus, o poner en contacto células infectadas con HCV u otros virus, con una cantidad efectiva de un compuesto, tautomero o sal de la presente invención, inhibiendo así la proliferación o transmisión de HCV u otros virus . Además, la presente invención se refiere a métodos para utilizar los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, o composiciones que los comprenden, para tratar HCV u otras infecciones virales. Estos métodos comprenden administrar a u n paciente con la necesidad de dicho tratam iento, de una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de la presente invención, reduciendo así el nivel de HCV u otros virus en la sangre o tejido en el paciente. La presente invención también se refiere a los usos de los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales. Además, la presente invención se refiere a procedimientos para hacer los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención, e intermediarios empleados en estos procedimientos. Otros aspectos, objetos y ventajas de la presente invención son evidentes en la descripción detallada que sigue. Sin embargo, se debe apreciar que la descripción detallada, aunque indica modalidades preferidas de la presente invención, se proporciona solo a manera de ilustración, y no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.

DESCRIPCION DETALLADA La siguiente descripción es ilustrativa por naturaleza y no pretende limitar la presente descripción, aplicación , o usos .

Compuestos La presente invención se refiere a compuestos que tienen las Fórmulas 1 (a) o 1(b), tautómeros de los m ismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde : Z es -N R41-; A es un carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R1 8, en donde R1 8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORS l -LS-N(RSRS ¦), -Ls-C(=N RS)RS . -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs., -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs- ), -LS-N(RS )C(=NRS)RS . -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs . ) ¦ y -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs- ) ; R1 0, R17, R31 , R33, R35 y R41 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo , fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo , -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs. - Ls-C(0)Rs. -Ls-OC(0)Rs. -Ls-C(0)ORs, - -N(RsRs ), -Ls-C(=NRs)Rs -, -LS-S(0)RS, -Ls-S02Rs. -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs' ) , -Ls- N(RS )C(=N RS)RS- . -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs -, -Ls-S02N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C 8) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M18); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -LS-N(RS)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs )-, -Ls-C(=NRS)N(RS )-. -Ls-N(RS )C(=NRS)-. -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(0)-; R22 es carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -l_s-OC(0)Rs. -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ¦). -Ls-C(=NRs)Rs , -Ls-S(0)Rs> -LS-S02RS, -LS-C(0)N(RSRS ). -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C(=NRS)N(RS Rs- ), -LS-N(RS )C(=NRS)RS ·. -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N = C(NRsRs )(NRsRs ). -Ls-N(Rs)S02RS,1 -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ·), - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 -Cíe) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de 3-M18); o R22 es alquilo, alquenilo o alquinilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-. -OS(0)2-, - OS(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-. -OC(0)0-, -C(0)N(R15)-, -N(R15)C(0), -C(0)N(R15)0-, - N(R1 )C(0)0-, -C(0)N(R15)N(R15 ), -S-, -C(S)-. -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)N(R1S), -N(R15)-, -N(R 5)C(S)-, -N(R15)S(0)-, -N(R15)S(0)2-, -S(0)2N(R15)-, S(0)N(R15), -C(S)N(R15)0-, y -C(S)N(R1S)N(R15')-, en donde R15 y R1S se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R50 es — L1 — A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs > -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs. -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ) , -Ls-C( = N RS)RS -. -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRS)N(RS RS..), -Ls-N(Rs )C(=NRs)Rs- . -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs ), -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ), -LS-N (RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y -LE-Q-LE — (heterociclilo de M3-M|8) , y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi , mercapto, nitro, ciano , amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alcoxi , tioalcoxi, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino, alcoxicarbonilamino, -Ls-O-Rs. -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs ) , -Ls-C(=NRs)Rs', -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs ) , -LS-N(RS )C(=N RS)RS , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs"). -Ls-N(Rs)S02Rs . -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs-Rs"). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y — LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M1 8) ; Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Rs. Rs y s se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, aicoxialcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi , alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo , alcoxicarboniiamino y alcoxicarbonilaminoalquilo; LE y LE- se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo q ue consiste de un enlace, alquileno, alquen ileno, alquinileno, -alquilen-O-alquileno-, alquilen-S-alquileno, -alqu ilen-NC( 0)-alquileno, y alquilen-C(0)N-alquileno; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, alq uinileno, -S-, -O-, -C(O)-, -N(Rs)-, -N(Rs)C(0) , -C(0)N(RS)-, - N(Rs)C(0)0- , -OC(0)N(Rs)-. -N(Rs)C(0)N(Rs )-. -C(=NRS)N(RS )-, -N(RS )C(=NRS)-, -S(O)-, -SOz-, -O-SO2-, -S02-0- , -O-S(O), -S(0)-0- , -C(0)0- y -OC(O) ; R1 0, R1 5, R1 5 , R17, R1 8, R2e, R30, R31 , R33, R35, R38, y R41 están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi , mercapto, nitro, ciano , amino, carboxi, formilo, fosfato, alcoxi , alquilamino, alcoxicarbonilo y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C1 8 y heterociclilo de M3-M 8 en - LE-Q- LE-(carbociclilo de C3-C 1 8) y - LE-Q- LE -(heterociclilo de M3- M 1 8) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi , tioalcoxi , alcoxialquilo, tioalcoxialquilo , alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo , alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, carbocicliloxi, heterocicliloxi , carbocicloalcoxi , heterocicloalcoxi , carbocicloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilaminoalquilo. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula 1(a) o 1 (b), sus tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o tautómeros, en donde: Z es -NR41-; A es un carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R1 8, en donde R 8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -LS-C(=NRS)RS , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs , -LS-C(=NRS)N(RS Rs ). -Ls-N(Rs.)C(=NRs)Rs . -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ) , -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ). -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ) ; R 0, R17, R31 , R33, R35 y R41 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, carbociclilo de C3-Ce, heterociclilo de M3-Me, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, - Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C(=NRS)RS -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ¦). -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(= N Rs)N(Rs Rs ), -Ls- N(RS )C(=N RS)RS ··. -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ) , -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs-) , -Ls-N (Rs)S02N(Rs Rs ··). -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C 8) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de 3-M1 8); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)-, -Ls-N(Rs)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs )-, -Ls-C( = NRs)N(Rs )-. -Ls-N(Rs )C(=NRs)-. -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de C -Ce o heterociclilalquilo de Ci-C6, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi , mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato , azido, alquilo de C, -Ca, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, , -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ) , -Ls-C(=NRs)Rs . -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs.)C(=NRs)Rs , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.Rs..). -Ls-N=C(NRsRs.)(NRsRs ), -Ls-N(Rs)S02RS\ -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ), - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 - Ci8) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M 8); o R22 es alquilo de ??-?ß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce, , y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-C(0)-, -Ls-S(0)2-, -Ls-S(O)-, -Ls-OS(0)2-, -Ls-OS(0)-, -Ls-C(0)0, -Ls-OC(O)-, -Ls-OC(0)0-, -Ls-C(0)N(R1 5)-, -Ls-N(R1 5)C(0) , -Ls-C(0)N(R1 5)0-, -Ls-N(R1 5)C(0)0-, -Ls-C(0)N(R1 5)N(R1 5 ) , -Ls-S-, -Ls-C(S)-, -Ls-C(S)0-, -Ls-OC(S)-, -LS-C(S)N(R1 5), -LS-N(R1 5)-, -LS-N(R1 5)C(S)-, -Ls-N(R15)S(0)-, -Ls-N(R1 5)S(0)2-, -Ls-S(0)2N(R15)-, -Ls-S(0)N(R1 5) , -Ls-C(S)N(R1 5)0-, y -LS-C(S) N(R S)N(R1 5 ')-, en donde R1 5 y R1 5 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, y alquinilo de C2-C3; R50 es — L1 — A1 , en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRs ), -LS-C(=N RS)RS -, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs , -LS-C(=NRS)N(RS Rs ). -Ls-N(Rs )C( = NRs)Rs . -Ls-N(RS)C(0)N(RS -Rs ), -LS-Nf RSJSOzRS1-, - LS-S02N(RsRs ¦), -LS-N(RS)S02N(RS RS"), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y -LE-Q-LE - (heterociclilo de M3-M|8) , y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alcoxi de d -C6, tioalcoxi de d-C6, alquilcarbonilo de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de CrC6 l alquilcarboniloxi de Ct-C6, alquilamino de d-C6, alcoxicarbonilamino de d-C6, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ·), -Ls-C(=NRs)Rs , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs ). -LS-N(RS )C(=NRS)RS , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs"). -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ). -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs"). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de Ci -C6, heterociclilalquilo de Ci-Ce, -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C18) y — LE-Q-LE-(heterociclilo de M3- 1 8) ; Ls se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-Ce, alquenileno de C2-C6 y alquinileno de C2-C6; Rs. Rs y Rs se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, alcoxi de Cj-Ce, tioalcoxi de d -Ce, alcoxi de d -Ce-alquilo de C, -C6, alcoxi de Ci-Ce-alcoxi de Ci-C6-alquilo de d -Ce, tioalcoxi de d -d-alquilo de C -C6, alquilcarbonilo de C^Ce, alquilcarbonilo de d-Ce-alquilo de Ct-Ce, alcoxicarbonilo de d -Ce, alcoxicarbonilo de d-CB -alquilo de Ci-C6, alquilcarboniloxi de C -Ce, alquilcarboniloxi de Ci-Ce-alquilo de Ci-Ce, alquilamino de Ci-C6) alquilamino de Ci-C6-alquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilamino de C^-Ce y alcoxicarbonilamino de C^-Ce-alquilo de C!-Ce; LE y LE se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de C,-C6, alquenileno de C2-Ce y alquiniieno de C2-Ce, -alquileno de C2-Ce-0-alquileno de Ci-C6-, -alquileno de Ci-Ce-S-alquileno de Ci-Ce-, -alquileno de Ci-C6-NC(0)-alquileno de C,-C6-, y alquileno de C1-C6-C(0)N-alquileno de 0,-Ce; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de ?,-?ß, alquenileno de C2-Ce, alquiniieno de C2-Ce, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-. -N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs)-, -C(=NRS)N(RS.)-, -N(RS )C(=NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R10 R15 R15- R17 R18 R26 R30 R31 R33 R35 R38 y R41 están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, alcoxi de C^-Ce, alquilamino de Ci- Cs, alcoxicarbonilo de C^-Ce, y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C18 y heterociclilo de M3-M18 en -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C18) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M18) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi , mercapto, nitro , ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo de C^ -Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-Ce, tioalcoxi de Ci-Ce, alcoxi de (^-Ce-alquilo de Ci-C6, tioalcoxi de Cí-Ce-alquilo de Ci -Ce, alquilcarbonilo de Ci -Ce, alquilcarbonilo de Ci-Ce-alqu ilo de Ci -Ce, alcoxicarbonilo de C -C6, alcoxicarbonilo de Ci -C6-alquilo de Ci -Ce, alquilcarboniloxi de C,-Ce, alquilcarboniloxi de C^Ce-alquilo de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6, alquilamino de d-Ce-alquilo de Ci -Ce, alcoxicarbonilamino de C^ -Ce, carbocicliloxi de C3-C7, heterocicliloxi de M3-M7, carbociclo de C3-C7- alcoxi de C, -Ce, heterociclo de M3-M7-aloxi de d-Ce. carbociclo de C3-C7-alcoxicarbonilo de Ci -Ce, heterociclo de M3-M7-alcoxicarbonilo de C,-C6, y alcoxicarbonilamino de Ci -C6-alquilo de d -Ce. En un ejemplo de esta modalidad, A es un carbociclilo de C5- Ce, opcionalmente substituido con uno o más de R1 8. En otro ejemplo de esta invención, A es un heterociclilo de M5- 6, opcionalmente substituido con uno o más de R1 8. En otro ejemplo más de esta invención, Y es -Ls-0, -Ls-S-, Ls-C(0)N(R1 5)-, o -Ls-N(R15)C(0)-, R15 es hidrógeno, alquilo de ?,-?ß, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-Ce, y L1 es alquileno de Ci-C6 opcionalmente substituido con uno o más de R38, en donde A1 es un carbociclilo de C4-C6 o heterociclilo M4-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otro ejemplo adicional de esta invención, Y es -Ls-0-, -Ls- S-, -l_s-C(0)N(R1 5)- o -Ls-N(R1 5)C(0)-, R15 es hidrógeno, alquilo de d -Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y L1 es un enlace (es decir, R50 es -A1 ), en donde A1 es un carbociclilo de C4-C6 o heterociclilo M -M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En un ejemplo más de esta invención , Y es -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)N(R1 5)- o -Ls-N(R1 5)C(0)-, R1 5 es hidrógeno, alquilo de C ^ -Ce , alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-Ce, y L1 es un enlace (es decir, R50 es -A1 ) o alquileno de C^Ce opcionalmente substituido con uno o más de R38, en donde A1 es un anillo bicíclico (por ejemplo, un anillo bicíclico fusionado o un anillo bicíclico en puente) , el cual tiene de 6 a 14 átomos en el anillo y está opcionalmente substituido con uno o más de R30. En otro ejemplo de esta invención , X es -O-, o -S-, y R22 es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo 5-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R26. En otro ejemplo más de esta invención, X es -S- o -O-, y R22 es donde R es hidroxi, amino , alquilamino de C i -C6, alcoxi de C^ -Ce, alcoxicarbonilamino de Ci -C6 o alcoxicarboniloxi de C i -C6, y R22 (por ejemplo, R48 o el anillo fenilo en R22) está opcionalmente substituido con uno o más de R2S. En otro ejemplo de esta modalidad, A es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo 5-Me y está opcionalmente substituido con uno o más de R1 8, en donde: X es -O- o -S-; R 22 es en donde R 48 es hidroxi amino, alquilamino de C -C6, alcoxi de Ci-C6, alcoxicarbonilam ino de o alquilcarboniloxi de Ct -Ce, y R22 (por ejemplo, R48 o el anillo fenilo en R22) está opcionalmente substituido con uno o más de R26; Y es -Ls-O-, -Ls-S-, -Ls-C(0)N(R1 5)-, o -Ls-N(R 5)C(0)-, en donde R1 S es hidrógeno, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6¡ R50 es -L1-A1 , en donde: L1 es alquileno de C,-Ce opcionalmente substituido con uno o más de R38, y A1 es carbociclilo de C4-C6 o heterociclilo M4-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30; y L1 es un enlace (es decir, R50 es -A1 ), en donde A1 es carbociclilo de C4-C6 o heterociclilo -M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30; o L1 es un enlace (es decir, Rs o es -A1 ) o alquileno de C1 -C6 opcionalmente substituido con uno o más de R38, en donde A1 es un anillo bicíclico (por ejemplo, un anillo bicíclico fusionado o un anillo bicíclico en puente) , el cual tiene de 6 a 14 átomos en el anillo y está opcionalmente substituido con uno o más de R30.

El átomo(s) en el anillo en la porción además puede ser substituido con S u otros átomos heterogéneos. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos que tienen las Fórmulas 11(a) o 11(b), tautómeros de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos o tautómeros, 11(a) n<b) en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, y alcoxialquilaminocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ha loalquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo , hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi , alcoxialquilamino y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi , haloalquilo, arilalquilam ino, hidroxi , alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N- [alquilarilamino(arilsulfanil)arilalquil]-N-[(alcoxicarbonil)alquil]amino, alcoxiarilalcoxi , haloarilalcoxi, nitroarilalcoxi , cianoarilalcoxi , ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi , arilalcoxi , alquilarilalcoxi , haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R1 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , haloariloxi, y alquilo; R 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, arilsulfanilo, arilsulf inilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo , alcoxiarilo, arilalcoxi , y alquilcarbonilaminoarilo; en donde R1 2 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R16; R 6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi , aminocarboni lo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarboni lamino, h id roxi hete roari lea rbon i lamino, hidroxialquilheteroarilcarbon ¡lamino , heteroarilcarbonilaminoalquilcarboni lam ino, heteroarilalquilcarboni lamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo , alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi , alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquiicarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona , arilalqu i lcarboni lamino, alq u ilari loxia Iqu i lea rboni lamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbon il- amino, heteroarilalquilcarbon i lamino, alquilcarbonilheterociclo- carbonilamino, amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hodroxoalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarboni lo, hidroxiiminoalquilo, heteroariio substituido con alquilo y heteroariio; R1 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfanilo, arilalcoxi , haloarilalcoxi , alquilcarbonilaminoariloxi , alquilaminoariloxi , hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi y alquilcarbonilaminoarilalcoxi. En una familia de subgrupo de esta modalidad dentro de las Fórmulas 11 (a) o 11(b) , R1 2 se selecciona del grupo que consiste de, n es un entero seleccionado del grupo que consiste de cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, am inocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarboni lamino, h ete roa ril carbón i lamino , hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarboni lamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, ariiaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo; R 6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbon ¡lamino , h eteroaril carbón Mam i noalqu i Icarboni lamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarbonilamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, ariiaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo , alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi , alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi , hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi , iminoalquilo , alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroari Icarboni laminoalqu Mea rbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, alquilcarbonilheterociclocarbonilamino, am ino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo substituido con alquilo, y heteroarilo. En un subgrupo adicional de la primera modalidad dentro de las Fórmula 11(a) o 11 (b), R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, etoxicarbonilo, 3-N-metoxi-N-metilaminocarbonilo y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, t-butoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo , etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1 , 1 -bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1 , 1 -bis-(t-butoxicarbonilo), ciano- 1 -etioxicarbonilmetilo, ciano- 1 -t-butoxi-carbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino ? , ?-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1 -etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metilo, fenilo, trifluorometilo, fenilmetilamino, hidroxi, t-butoxi-carbonilaminometilo, carbonilamino, metilcarbonilo, amino, bromo, cloro, fluoro, metil[1 ,8]naftiridin-4-ilamino-(2-fenilsulfanilfen-5-flmetfl)amino-(N-t-butoxf-carbonil-N-metilo), metoxifenilmetoxi, bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi, cianofenilmetoxi, trifluorometilo, fenoximetilo, bromofenoximetilo, cianometoxi, fenilmetoxi, metilaliloxi, propoxi, metilfenilmetoxi , metilfenilmetoxi , fluoro-3-metilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo , trifluorometilfenilaminocarbonilo, N , N-dimetilaminofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi, y clorofenilmetoxi; R1 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , clorofenoxi y metilo; R1 2 es como se describió anteriormente con relación a las Fórmulas 11 (a ) y l l(b); R 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulf añilo, aminofenilsulf añilo , fenilmetoxi, bromofenilmetoxi, metilcarbonilaminofenoxi, N, N-dimetilaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R1 4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , fluoro , metilo, metoxi, hidroxi , aminocarbonilo, N-metilam inocarbonilo, N , N-dimetilaminocarbonilo, amino, t-butilcarbonilamino, 2,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbon i lam ino, (2-hidroxi-6-metilpirid¡nil)-carbon ¡lamino, (3-pirazinil)carboni lamino, furanilcarbonilamino-metilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1 -hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo , fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo , propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N, N-dimetilaminocarbonilo; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi , etoxi , propoxi , isopropoxi, N, N-dimetilamino-naft-1 -ilsulfoniloxi , etilsulfoniloxi , isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi , etoxicarbonilmetoxi, hidroxicarbonilmetoxi, t-butilcarbonilamino, cicloprop i I carbón i lamino, benciloxicarbonilpirrolidinilcarbonylam ino , fenoxi, metilcarbonilamino, iminoetilo, tionoetilo, (S)- 1 -fenilpropilcarbonilamino, metilfenoximetilcarboni lamino, (R)-1 -fenil-1 -metoxi metilcarbonilamino, (S)-1 -fenil-1 -metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbon ¡lamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, amino, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi, isopropilsulfoniloxi , metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmetilsulfoniloxi, metilcarbonilamino, N-metilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetilo, metoxietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, N-metoxi-N-metilaminocarbonilo, ?, ?-dietilaminocarbonilo, N-(2-metoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-hidroxi-1 -iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N . N-dimetilaminocarbonilo, 2 ,6-dimetilfuranilo, 1 H-[1 , 2,4]triazolilo, y piridinilo.

Sales de los Compuestos de esta Invención Los compuestos de la presente invención, o sus tautómeros , pueden ser utilizados en la forma de sales. Dependiendo del compuestos particular, una sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto también puede ser utilizada como un auxiliar en el aislamiento, purificación, y/o resolución del compuesto.

Cuando se pretende administrar una sal a un paciente, la sal de preferencia es farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y/o para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. En general , estas sales típicamente pueden ser preparadas a través de medios convencionales con un compuesto de esta invención, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico u orgánico. Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroiónico, ácido carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos generalmente incluyen , por ejemplo, las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, de heterociclilo, carbóxicas, y sulfónicas de ácidos orgánicos. Ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato , propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antránilico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato) , metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, ácido algénico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen, pero no se limitan a sales de metal alcalino (Grupo la) , sales de metal alcalinotérreo (Grupo l ia), y otras sales de metal aceptables. Dichas sales pueden hacerse a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Ejemplos no limitantes de sales orgánicas preferidas pueden hacerse a partir de aminas terciarias y sales de amina cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina , ? , ?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (C,-Ce) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, m iristilo y estearilo) , halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Soivatos, Profármacos, e Isómeros Los compuestos de la presente invención, sus tautómeros, y sus sales, también pueden existir en la forma de soivatos con agua, por ejemplo, hidratos, o con solventes orgánicos tales como metanol , etanol o acetonitrilo para formar, respectivamente, un metanolato , etanolato o acetonitrilato. Los compuestos de la presente invención pueden existir en cada forma de de solvato o sus mezclas. En un aspecto, los compuestos, tautómeros o sales de la presente invención pueden estar en la forma de profármacos. Algunos son ésteres alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos en compuestos de esta invención. Otros ésteres alifáticos o aromáticos de grupos hidroxilo o amino en los compuestos de esta invención. La presente invención también se refiere a profármacos de grupos hidroxilo en los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente substituidos conocidos como centros quirales. Estos centros quirales son designados como " R° o "S* dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S° utilizados aquí, son configuraciones como se define en Nomenclature of Organic Chemistry, Sección E: Stereochemistry, Recommendations 1 974 , PURE APPL. CHEM . , 45: 1 1 -30 (1 976) . Los compuestos de esta invención pueden existir, sin limitación, como estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros individuales o diaestereómero) , mezclas de estereoisómeros (por ejemplo, cualquier mezcla de enantiómeros o diaestereómeros) , o mezclas racém icas . Todos estos estereoisómeros individuales, mezclas y racematos están abarcados dentro del alcance de la invención. Los compuestos identificados aqu í como estereoisómeros individuales pretenden describir compuestos que están presentes en una forma que está substancialmente libre de otros estereoisómeros (por ejemplo, otros enantiómeros o diaestereómeros). Por "substancialmente libre", se quiere dar a entender que por lo menos un 80% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; preferiblemente, por lo menos un 90% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado; y muy preferiblemente, por lo menos un 95%, 96% , 97% , 98% ó 99% del compuesto en una composición es el estereoisómero deseado. Cuando la estereoqu ímica del carbono(s) quiral presente en una estructura química no es especificada, la estructura química pretende abarcar compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en la estructura química. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando muchos métodos conocidos en la técnica. Estos compuestos incluyen, pero no se l imitan a, síntesis estereoespecífica , separación cromatográfica de diaestereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros , conversión de enantiómeros en una mezcla enantiómerica a diaestereómeros, seguido por separación cromatográfica de los diaestereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, y resolución enzimática . La síntesis estereoespecífica típicamente involucra el uso de materiales ópticamente puros apropiados (enantioméricamente puros) u opcionalmente puros substanciales y reacciones sintéticas que no causan racemización o inversión de estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas de estereoisómeros de compuestos, incluyendo mezclas racémicas, que resultan de una reacción sintética, pueden ser preparadas, por ejemplo, a través de técnicas cromatográficas como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros puede lograrse en resinas de cromatografía quiral, muchas de las cuales están comercialmente disponibles. En un ejemplo no limitante, el racemato es colocado en solución y cargado a la columna conteniendo una fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después pueden ser separados a través de HPLC. La resolución de enantiómeros también puede lograrse convirtiendo enantiómeros en una mezcla a diaestereómeros a través de la reacción con auxiliares quirales. Los diaestereómeros resultantes pueden ser separados a través de cromatografía de columna o cristalización/re-cristalización. Esta técnica es útil cuando los compuestos que van a ser separados contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formarán una sal o enlace covalente con el auxiliar quiral. Ejemplos no limitantes de auxiliares quirales adecuados incluyen aminoácidos quiralmente puros, ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos organosulfónicos. Una vez que los diaestereómeros son separados a través de cromatografía , los enantiómeros individuales pueden ser regenerados. Frecuentemente, el auxiliar quiral puede ser convertido y utilizado de nuevo. Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas o lipasas , pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivad de éster de un grupo carboxilo en los compuestos que van a ser separados puede ser tratado con una enzima, la cual selectivamente hidroliza solo uno de los enantiómeros en la mezcla. El ácido enantioméricamente puro resultante después puede ser separado del éster no hidrolizado. Alternativamente, se pueden preparar sales de enantiómeros en una mezcla, utilizando cualquier método conocido en la técnica , incluyendo el tratamiento del ácido carboxílico con una base ópticamente pura adecuada tal como alcaloides o fenetilamina, seguido por precipitación o cristalización/re-cristalización de las sales enantioméricamente puras. Los métodos adecuados para la resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, pueden encontrarse en ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al. , 1981 . John Wiley and Sons, New York, NY). Un compuesto de esta invención puede poseer uno o más dobles enlaces de carbono-carbono insaturado. Todos los isómeros de doble enlace, tales como los isómeros cis (Z) y trans E, y mezclas de los mismos, pretenden ser abarcados dentro del alcance de un compuesto presentado a menos que se especifique otra cosa. Además, cuando un compuesto existe en varias formas tautoméricas , un compuesto descrito no está limitado a ningún tautómero específico, sino que más bien abarca todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, las cuales pueden ser separables. La asimetría torsional debido a rotaciones restringidas alrededor de un enlace individual asimétrico, por ejemplo, debido a la impedancia esférica o tensión de anillo, puede permitir la separación de diferentes conformeros. Los compuestos de la invención incluyen cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas. Ciertos compuestos de la invención también pueden existir en forma zwiteriónica y la invención incluye cada forma zwiteriónica de estos compuestos y sus mezclas.

Definiciones Los compuestos de la presente invención generalmente se describen aqu í utilizando nomenclatura estándar. Para un compuesto descrito que tiene el centro(s) asimétrico, se debe entender que todos los estereoisómeros del compuesto y sus mezclas están abarcados en la presente invención, a menos que se especifique otra cosa. Ejemplos no lim itantes de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diaestereómeros, y cis-transisómeros. Cuando un compuesto descrito existe en varias formas tautoméricas, el compuesto pretende abarcar todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos se describen aqu í utilizando fórmulas generales que incluyen variables (por ejemplo, R17, A1 , L1 , X, Y, o Z). A menos que se especifique otra cosa, cada variable dentro de dicha fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que ocurra más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada ocurrencia. Si los substituyentes se describen como siendo "independientemente seleccionados" de un grupo, cada substituyente se selecciona independientemente del otro. Cada substituyente, por lo tanto, puede ser idéntico a o diferente del otro substituyente(s). El número de átomos de carbono en un substituyente de hidrocarbilo puede ser indicado por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el substituyente. De esta manera, por ejemplo, "alquilo de C -Ce" se refiere a un substituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como se ilustra más adelante, cicloalquilo de C3-C6 significa un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Un prefijo unido a un substituyente de múltiples componentes solo se aplica al primer componente que inmediatamente sigue al prefijo. Para ilustrar, el término "alquilarilo" contiene dos componentes: alquilo y arilo. De esta forma , por ejemplo, alquilarilo de C -C6 se refiere a un alquilo de Ci -C6 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo. Asimismo, alquilarilo de C6-C1 0 se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo de C6-C1 0. Similarmente, el prefijo "halo" en el haloalcoxialquilo indica que el componente alcoxi está substituido con uno o más radicales de halógeno, mientras que el prefijo "halo" en alcoxihaloalquilo indica que el componente alquilo está substituido con uno o más radicales halógeno. Cuando se utilizan palabras para describir un elemento de enlace entre otros dos elementos de una estructura química ilustrada, el componente descrito más a la izquierda del elemento de enlace es el compuesto que está unido al elemento izquierdo en la estructura ilustrada. Para mostrar, si la estructura química es X-L-Y y L se describe como metilariletilo, entonces el químico podría ser X-metil-aril-etil-X. Si un elemento de enlace en una estructura descrita es un enlace, entonces el elemento izquierdo en la estructura ilustrada está unido directamente al elemento derecho en la estructura ilustrada. Por ejemplo, si una estructura química se muestra como X-L-Y y L se selecciona como un enlace, entonces la estructura química podría ser X-Y. Para otro ejemplo, si la porción química es representada como -L-X y L se selecciona como un enlace, entonces la porción química podría ser -X. para otro ejemplo más, si una estructura química es descrita como X — L — L2 — Y, X — L — L2 — L3 — Y o X — — 1_2-.... -LN — Y, y L1t l_2, L3, ... LN se seleccionan como enlaces, entonces la estructura química podría ser X-Y. Cuando una fórmula química se utiliza para describir un substituyente, el guión en el lado derecho (o izquierdo) de la fórmula indica la porción del substituyente que tiene la valencia(s) libre. Si un substituyente es descrito como estando "substituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar de uno o más radicales hidrógeno sobre un carbono, nitrógeno u oxígeno del substituyente. De esta forma, por ejemplo, un substituyente alquilo substituido es un substituyente alquilo en donde por lo menos un radical que no es hidrógeno está en el lugar de un radical(es) hidrógeno en el substituyente alquilo. Para ilustrar, el monofluoroalquilo es un alquilo substituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es alquilo substituido con dos radicales fluoro. Se debe reconocer que si existen dos o más substituciones en un substituyente, cada uno de los radicales que no son hidrógeno puede ser idéntico o diferente a menos que se establezca otra cosa. Un substituyente es "capaz de substitución" si éste comprende por lo menos un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno que esté unido a uno o más átomos de hidrógeno. Si un substituyente es descrito como siendo "opcionalmente substituido", el substituyente puede ser ya sea substituido o no substituido. Si un substituyente se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno, ese substituyente puede ser ya sea no substituido, o substituido hasta un número particular de radicales que no son hidrógeno o hasta el número máximo de posiciones substituibles en el substituyente, lo que sea menos. De esta manera, por ejemplo, si un substituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente substituido con hasta tres radicales que no son hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de tres posiciones substituibles podría ser opcionalmente substituido con hasta solamente tantos radicales que no son hidrógeno como sea posible ya que el heteroarilo tiene posiciones substituibles. Para ilustrar, el tetrazolilo (el cual tiene solamente una posición substituible) podría ser opcionalmente substituido con hasta un radical que no es hidrógeno. Para ilustrar adicionalmente, si un amino-nitrógeno se describe como siendo opcionalmente substituido con hasta dos radicales que no son hidrógeno, entonces un amino nitrógeno primario será opcionalmente substituido con hasta dos radicales que no son hidrógeno, mientras que un amino nitrógeno secundaria será opcionalmente substituido con hasta solamente un radical que no es hidrógeno. El término "alquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más dobles enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Cada doble enlace de carbono-carbono puede tener una geometría ya sea cis o trans dentro de la porción alquenilo, relativa a grupos substituidos en los carbonos de doble enlace. Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen etenilo (vinilo), 2-propeniio, 3-propenilo, 1 ,4-pendienilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -buenilo, 2-butenino y 3-butenilo. El término "alquenileno" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente, el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Un grupo alquenileno típicamente contiene de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de grupos alquenileno incluyen — C(H)=C(H)— , -C(H)=C(H)-CH2— , — C(H)=C(H)— CH2— CH2— , — CH2— C(H) = C(H)-CH2 , — C(H) = C(H)— CH(CH3)— , y — CH2— C(H)=C(H)— CH(CH2CH3)— . El término "alcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, -O-alquilo). Ejemplos no limitantes de dicho substituyente incluyen metoxi (-0-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi. El término "alcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El térm ino "alcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecula r de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquilo). Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a N(RARB)-, en donde RA es alquilo-O-C(O), y RB es alquilo-O-C(O)- o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. El término "aicoxicarbonilaminoalquilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a N(RARB)-alquileno-, en donde RA es alquilo-O-C(O), y RB es alquilo-O-C(O)- o hidrógeno. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. El término "alcoxicarbonilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-etoxi-2-oxoetilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 3-etoxi-3-oxopropilo, 4-etoxi-2(etoxicarbonil)-4-oxobutilo, 5-metoxi-5-oxopentilo, y 6-metoxi-6-oxohexilo. El término "alquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, iso-amilo, hexilo y octilo. El término "alquilamino" (solo o en com binación con otro término(s)) se refiere a -N RARB-, en donde RA es alquilo, y R B es hidrógeno o alquilo. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, alquilamino de Ct-Ce se refiere a -N RARB, en donde RA es alquilo de Ci-C6, y RB es hidrógeno o alquilo de C,-C6. El término "alquilaminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -N( RARB)-alquileno, en donde RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. RA y RB pueden ser idénticos o diferentes. De esta manera, alquilamino de Ci-Ce-alquilo de Ci -Ce se refiere a N (RARB)-alquileno de Ci-Ce, en donde RA es alquilo de Ci -C6, y RB es hidrógeno o alquilo de Ci-C6. El término "alquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-alquilo) . Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, etilcarbonilo 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil- 1 -oxopropilo, 1 -oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "aiquilcarbonilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen , pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3, 3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi . Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se lim itan a , acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi. El término "alquilcarboniloxialquilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a un grupo alquilcarboniloxi unido a la porción molecular de origen a través de una porción alquileno . Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, 2-(acetiloxi)etilo, 3-(acetiloxi)propilo, y 3-(propioniloxi) propilo . Los términos "alquileno'' o "alquilenilo" (solos o en combinación con otro término(s)) denotan un gripo divalente derivado de una cadena hidrocarbilo saturado de cadena recta o ramificada que típicamente contiene de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, y aún más típicamente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente hidrocarbilo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más triples enlaces y típicamente de 2 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 2 a 8 átomos de carbono, y aún muy típicamente de 2 a 6 átomos de carbono . Ejemplos no limitantes de dichos substituyentes incluyen, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo. El término "alquinileno" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado divalente , el cual puede ser lineal o ramificado y el cual tiene por lo menos triples enlaces de carbono-carbono. Los grupos de alquinileno representativos incluyen, a manera de ejem plo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, y -CH2-C¾C-CH(CH2CH3)-. El término "amino" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -NH2. El térm ino "amino monosubstituido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente amino, en donde uno de los radicales hidrógeno es reemplazado por un substituyente que no es hidrógeno. El término "amino disubstituido" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente amino, en donde ambos átomos de hidrógeno son reemplazados por substituyentes que no son hidrógeno, el cual puede ser idéntico o diferente. El término "aminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-NH2 l el cual también puede ser ilustrado como: El término "aminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -alquileno-NH2 El térm ino "aminoalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -C(0)-alquileno-NH2- Por ejemplo , "aminometilcarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "aminosulfonilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) significa -S(02)-N H2, el cual también puede ser ilustrado como: El término "arilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos no lim itantes de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo e indenilo. Un grupo arilo puede ser conectado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo. El término "arilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de arilalquilo substituido/no substituido incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 4-(benciloxi)bencilo, 4-metoxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpropilo, 3-(fenoxi)bencilo, 3(1 ,3-benzodioxol-5-il)propilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naftilmetilo, 3, 5-di-ter-butil-2-hidroxibencilo, 3-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 4-[3- (dimetilamino)propoxi]bencilo, (6-metoxi-2-naftil)metilo, y 2-naft-2-iletilo. El término "arilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, arilalquilo-C(O)-). Ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen , pero no se limitan a, 2-naftilacetilo y fenilacetilo. El término "arilalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, arilalquilo-O-). Ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi , 3-naft-2-ilpropoxi , y 5-fenilpentiloxi . El término "arilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen , pero no se limitan a, benciloximetilo, 2-(benciloxi)etilo, y (2-feniletoxi)metilo. El término "arilalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro términ )) se refiere a un grupo arilaicoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen , pero no se limitan a , benciloxicarbonilo y naft-2-ilmetoxicarbonilo. El término "arilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo y naftoilo. El término "ariloxi0 (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. Ejemplos representativos de ariloxi substituido/no substituido incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3, 5-dimetoxifenoxi . El término "ariloxialquilo'' (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen , pero no se limitan a, 2-fenoxietilol , 3-naft-2-iloxipropilo, y fenoximetilo. El término "ariloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "ariltio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, arilo-S-). Ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, feniltio, naftalen- 1 -iltio, y naftalen-2-iltio. El término "ariltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a arilo-S-alquileno. Ejemplos representativos de ariltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, (feniltio)metilo, 2-(feniltio)etilo, y 3-(feniltio)propilo. El término "ariltioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariltioalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. El término "ariltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo ariltioalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Los términos "carbociclilo" o "carbocíclico" (solos o en combinación con otro término(s)) se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo"), que contiene cero átomos de anillo de átomos heterogéneos y típicamente de 3 a 1 8 átomos en el anillo. "Atomos de anillo" o "miembros de anillo" son los átomos unidos conjuntamente para formar el anillo o anillos de un substituyente cíclico. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un anillo individual, o dos o más anillos fusionados, o anillos en puente o espiro. Un carbociclilo puede contener de 3 a 14 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C3-C14, tal como cicloalquilo de C3-C14), de 3 a 1 0 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C3-C1 0, tal como cicloalquilo de C3-C10), de 3 a 8 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C3-C8, tal como cicloalquilo de C3-C8), de 3 a 6 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C3-C6, tal como cicloalquilo de C3-C6), de 4 a 10 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C -C10, tal como cicloalquilo de C4-C 0 y cicloalquenilo de C4-Ci0), de 4 a 8 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C4-C8, tal como cicloalquilo de C„-C8 y cicloalquenilo de C4-CB), o de 5 a 7 miembros de anillo (es decir, carbociclilo de C5-C7, tal como cicloalquilo de C5-C7, cicloalquenilo de C5-C7 y fenilo). Un carbociclilo substituido puede tener una geometría ya sea cis o trans. Ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluye, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-napftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), decalinilo, y norpinanilo. Un grupo carbociclilo puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo. El término "carbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C10-alquilo de Ci-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C 0 unido a la porción molecular de origen a través de un alquileno de C^Ce Asimismo, el carbociclilo de C5-C7-alquilo de C^Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C5-C7 unido a la porción molecular de origen a través de un alquileno de C^-Ce. El término "carbociclilalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclílalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, carbociclil-alquileno-O-). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C10-alcox¡ de C^-Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10-alquilo de C^Ce unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. De la misma manera, un grupo carbociclilo de C5-C7-alcoxi de Ci-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C5-C7-alquilo de CrCe unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi. El término "carbociclilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-alquileno-O-alquileno). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-Cio-alcoxi de d-Ce-alquilo de C,-C6 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10-alcoxi de C- -CB unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno de C^-Ce. El término "carbociclilalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquileno-carbociclilo). Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C10-alcoxicarbonilo de C -Ce se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10-alcoxi de C,-Ce unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Como un ejemplo no limitante, "feniletoxicarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbociclilalquilcarboni lo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-alquileno-carbociclilo) . Por ejemplo, el "feniletilcarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbociclilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbon ilo (es decir, carbociclilo-C(O)-) . Por ejemplo, el "fenilcarbonilo" puede ser i l ustrado como: El término "carbocicliloxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi (es decir, carbociclilo-O-) El término "carbocicliloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclilo-O-alquileno). El término "carbocicliloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-O-carbociclilo). Por ejemplo, "feniloxicarbonilo" puede ser ilustrado como: El término "carbocicliltio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre (es decir, carbociclilo-S-). El término "carbocicliltioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-S- . El término "carbocicliltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-S-alquileno. El término "carbocicliltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbocicliltio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, carbociclil-S-alquileno-). El término "carbociclilcarbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de otro grupo carbociclilo (es decir, carbociclil-carbociclilo-) . Por ejemplo, el carbociclilo de C3-C 1 0-carbociclilo de C5-C7 se refiere a un grupo carbociclilo de C3-C10 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbociclilo de C5-C7 (es decir, carbociclilo de C3-C1 0-carbociclilo de C5-C7) . El término "carbociclilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilcarbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. El término "carbociclilalcoxicarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-O-carbociclil-alquileno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C 0-alcoxi de Ct-Co-carbociclilo de C3-C7-alquilo de C3-C se refiere a carbociclilo de C3-C10-alquileno de Ci-Ce-0-carbociclilo de C5-C7-alquileno de C3-C4-. El término "(carbociclilalquilo)carbociclilalquilo° (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-carbociclil-alquileno. Por ejemplo, carbociclilo de C3-C10-alquilo de Ci -Ce-carbociclilo de C5-C7-alquilo de C3-C se refiere a carbociclilo de C3-Ci 0-alquileno de C^Ce-carbociclilo de C5-C7-alquileno de C3-c4-. El término "carbociclilalcoxiheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-O- heterociclil-alquileno-. El término "carbociclilcarbonilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a carbociclil-C(O)-heterociclil-alqu ileno-. El término "carbociclilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-heterociclil-alquileno-. El término "carbociclilcarbonilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-C(O)-carbociclil-alquileno-. Por ejemplo, carbociclilcarbonilo de C3-C1 0-carbociclilo de C -C8-alquilo de d-Ce se refiere a carbociclilo de C3-Ci 0-C(O)-carbociclilo de C4-C8-alquileno de Ci-Ce-. El término °(carbociclilalquilo)heterocicloalquilon (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a carbociclil-alquileno-heterociclil-alquileno. El término "carbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -C(O)-, el cual también puede ser ilustrado como: El término "carboxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -C(0)-OH , el cual también puede ser ilustrado como: El término "carboxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "amino cíclico'' (solo o en combinación con otro término(s)) significa una porción heterociclilo que comprende por lo menos un átomo de anillo de nitrógeno, los átomos de anillo restantes siendo carbono y opcionalmente nitrógeno o azufre. Ejemplos no limitantes de dichas porciones incluyen grupos piperidinilo, piperazinilo y tiazina . El término "cicloalquenilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un substituyente carbociclilo no aromático, parcialmente insaturado que tiene cero miembros de anillo de átomo heterogéneo y típicamente de 4 a 1 8 miembros de anillo de carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y octah id ron afta le ni lo. El término "cicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo carbociclilo saturado que contiene cero miembros de anillo de átomo heterogéneo y típicamente de 3 a 1 8 miembros de anillo de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo y norpinanilo. El término "cicloalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El térm ino "ciano" (solo o en com binación con otro térm ino(s)) significa -CN , el cual también puede ser ilustrado como: El término "dialquilamino" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a -N RARB L en donde RA y R B independientemente se seleccionan de grupos alquilo. El término "dialquilaminocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo dialquilam ino unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, N ( RARB)-C(0)-, en donde RA y RB se seleccionan independientemente de grupos alquilo). El término "formilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo -C(0)H . El término "halógeno" o "halo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical flúor (el cual puede ser representado como -F), radical cloro (el cual puede ser representado como -Cl) , radical bromo (el cual puede ser representado como -Br) , o radical yodo (el cual puede ser representado como -I). El prefijo "halo" indica que el substituyente al cual está unido el prefijo está substituido con uno o más radicales halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, "haloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alquilo, en donde por lo menos un radical hidrógeno es reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos no lim itantes de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo. Además se ilustra, "haloalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente alcoxi , en donde por lo menos un radical hidrógeno es reemplazado por un radical halógeno. Ejemplos no limitantes de substituyentes haloalcoxi incluyen clorometoxi, 1 -bromoetoxi, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometiloxi"), y 1 , 1 , 1 -trifluoroetoxi. Se debe reconocer que si un substituyente está substituido por más de un radical halógeno, aquellos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca otra cosa) . El prefijo "perhalo" indica que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual está unido el prefijo es reemplazado con radicales halógeno independientemente seleccionado, es decir, cada radical hidrógeno en el substituyente es reem plazado con un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. De esta forma, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada radical hidrógeno en el substituyente al cual está unido el prefijo está substituido con un radical flúor. Para ilustra, el término "perfluoroalquilo" significa un substituyente alquilo, en donde un radical flúor está en lugar de cada radical hidrógeno. Ejemplos no limitantes de substituyentes perfluoroalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3), perfluoroisopropilo, perfluorobutilo, perfluorodecilo, y perfluorododecilo. Para ilustrar más, el término "perfluoroalcoxi" significa un substituyente alcoxi , en donde cada radical hidrógeno es reemplazado con un radical flúor. Ejemplos no limitantes de substituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-O-CF3), perfluoroisopropoxi, perfluorobutoxi , perfluorodecoxi, y perfluorododecoxi . Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que típicamente contiene de 3 a 18 átomos en el anillo, en donde por lo menos uno de los átomos en el anillo es un átomo heterogéneo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre) , el resto de los átomos en el anillo independientemente siendo seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterociclilo puede ser enlazado a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en el grupo, siempre que se presente una molécula estable. Un heterociclilo puede ser, sin limitación, un anillo individual, el cual típicamente contiene de 3 a 14 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M3- 14) , de 3 a 8 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de 3-M8), de 2 a 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de ?3- ?), o de 5 a 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo de M5-M6). Ejemplos no limitantes de heterociclilos de anillo individual incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofurani lo , pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo , im idazoli lo , isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatioiilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolini lo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo ( incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 , 3,4-oxadiazolilo) , oxatriazolilo (incluyendo 1 , 2 , 3,4-oxatriazolilo y 1 , 2, 3, 5-oxatriazolilo) , dioxazolilo (incluyendo 1 ,2, 3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como " 1 ,2-diazinilo")), pirim idini lo (también conocido como " 1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo"), piperazinilo, triazinilo (incluyendo" s-triazinilo (también conocido como " 1 , 3, 5-triazinilo") , as-triazinilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como " 1 ,2,3-triazinilo"), oxazinilo (incluyendo 1 ,2,3-oxazinilo, 1 , 3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2, 6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo) , isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinilo) , oxazolidinilo , isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1 ,2,5-oxatiazinilo o 1 ,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3,5,2- oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Un heterociclilo también puede incluir, sin limitación , dos o más anillo fusionados juntos, tales como, por ejemplo, naftiridinilo (incluyendo [1 ,8] naftiridinilo, y [1 ,6] naftiridinilo), tiazolpírimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidini lo, piridopirimidi nilo , pirazolopirim idinilo, indolizinilo, pirindinilo, piranopirroli lo, 4H-qu inolizinilo, purinilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, y pirido[4,3-b]-piridinilo), piridopirimidina, y pteridinilo. Otros ejemplos no limitantes de heterociclilos de anillo fusionado incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tales como indolilo, isoindolilo, indoleninilo (también conocido como "pseudoindoilo"), isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo") , benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1 -benzazinilo") y isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinolinilo (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como " 1 , 3-benzodiazinilo")) , benzopiranilo (incluyendo "cromenilo" y "isocromenilo") , benzotiopiranilo (también conocido como "tiocromenilo"), benzoxazolilo, indoxazinilo (también conocido como "benzisoxazolilo") , antranililo, benzodioxolilo, benzodioxanilo , benzoxadiazolilo, benzofuranilo (también conocido como "coumaronilo"), isobenzofuranilo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo") , isobenzotienilo (también conocido como "isobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo , benzotiadiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazini lo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2, 3, 1 -benzoxazinilo, y 3, 1 ,4 benzoxazinilo), benzisoxazinilo (incluyendo 1 ,2 benzisoxazinilo y 1 ,4-benzisoxazinilo), tetrahidroisoquinolinilo , carbazolilo, xantenilo, y acridinilo. El término heterociclilo de "dos anillos fusionados" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo saturado, parcialmente saturado, o aromático conteniendo dos anillos fusionados. Ejemplos no limitantes de heterociclilos de dos anillos fusionados incluyen naftiridinilo (incluyendo [1 ,8] naftiridinilo, y [1 ,6] naftiridinilo), tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, piridopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, indolizinilo, pirindinilo , piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, piridopiridinilo, pteridinilo , indolilo, isoindolilo, indoleninilo, isoindazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, indoxazinilo, antranililo , benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo , isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el átomo(s) de azufre es oxidado a SO o S02 El átomo(s) heterogéneo(s) nitrógeno en un heterociclilo puede o no ser cuaternizado, y puede o no ser oxidado a N-óxido. Además, el átomo(s) heterogéneo(s) nitrógeno puede o no ser N-protegido. Como se utiliza aquí, el número de átomos en el anillo en una porción heterociclilo puede ser identificado por el prefijo Mx- y" , en donde x es el número m ínimo e y es el número máximo de átomos de anillo en la porción heterociclilo. El término "heterocicloalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi . El término "heterocicloalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — alquilen-O-alquileno — ) . El término "heterocicloalcoxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heterociclil — alquileno-O-C(O) — ) . El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (por ejemplo, heterocicloalquilo de Ci-Ce) . El término "heterocicloalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicloalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, — C(O) — alquilen — heterociclilo). El término "heterociclocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-heterociclilo). El térm inos "heterocicliloxi" o "(heterociclo)oxi" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a un grupo heterocicli lo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi. El término "(heterociclo)oxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterocicliloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — O — alquileno — ). El término "(heterociclo)oxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo (heterociclo)oxi unido a la porción molecular de origen a través de a carbonilo grupo (es decir, heterociclil— O — C(O) — ). El término "heterociclotio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . El término "heterociclotioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere un heterociclil — alquileno — S — . El término "heterociclotioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere un heterociclil — alquilen — S — alquileno — . El término "heterociclotioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterociciotio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — S — alquileno — ) . El término "heterociclocarbociclilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbociclilo (es decir, heterociclo-carbociclilo — ) . El término "heterociclocarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heterociclocarbociclilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heterociclil — carbociclil — alquileno — ) . El término "(heterociclo)alcoxicarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — O — carbociclil — alquileno — . El término "(heterociclo)carbonilcarbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — C(O) — carbociclil — alquileno — . El término "(heterociclo)heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — heterociclo — alquileno — . El térm ino "(heterociclo)alcoxiheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término (s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — O — heterociclo — alquileno — . El término "(heterociclo)carbonilheterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un hete rocíelo — C(O) — heterociclo — alquileno — . El término "(heterocicloalquil)carbociclilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — carbociclil — alquileno — . El término "(heterocicloalquil)heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heterociclo — alquilen — heterociclo — alquileno — . De esta forma, por ejemplo, (heterociclo de M3-M10-alquilo de d-C6)-heterociclo de M5-M6-alquilo de C -C 3 significa heterociclo de M3-M 1 0-alquileno de C -Ce-heterociclo de M5-M6-alquileno de C^Cs. El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un heterociclilo aromático que típicamente contiene de 5 a 1 8 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo individual, o dos o más anillos fusionados. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de cinco miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo) pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1 ,2, 3-, 1 ,2,4-, 1 ,2, 5-, y 1 , 3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de seis m iembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1 ,3,5-, 1 ,2, 4-, y 1 ,2,3-triazinílo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo; isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo, y antranililo. Ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo). El término "heteroarilalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi (es decir, heteroaril — alquileno — O — ). Ejemplos representativos de heteroarilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-piridin-3-iletox¡ , 1 , 3-tiazol-5-ilmetoxi , 3-quinolin-3-ilpropoxi , y 5-piridin-4-ilpentiloxi . El término "heteroarilalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — alquilen — O — alquileno) . Ejemplos representativos de heteroarilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, (2-piridin-3-iletoxi)metilo, (3-quinolin-3-ilpropoxi)metilo, ( 1 , 3-tiazol-5-ilmetoxi)metilo, y 2-(5-piridin-4-ilpentilox¡)etilo . El término "heteroarilalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno. Ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-quinolinilmetyl, 3-pyridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 1 H-imidazol-4-ilmetilo, 1 H-pirrol-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilalquilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril — alquilen — C(O) — ). El término "heteroarilcarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de heteroarilcarboniio incluyen , pero no se limitan a , piridin-3-ilcarbonilo, ( 1 , 3-tiazol-5-il)carbonilo, y quinolin-3-ilcarbonilo. El térm ino "heteroariloxi" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi. Ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloxi, y quinolin-3-iloxi . El término "heteroariloxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — O — alquileno — ) . El término "heteroariloxicarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariloxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo (es decir, heteroaril— O — C(O) — ) . El término "heteroariltio" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . El térm ino "heteroariltioalkoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a heteroaril — alquileno — S — . El término "heteroariltioalcoxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a heteroaril — alquilen — S — alquileno — .

El término "heteroariltioalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo heteroariltio unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, heteroaril — S — alquileno — ). El término "hidrógeno" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) se refiere a un radical hidrógeno, y puede ser representado como -H . El término "hidroxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a — OH . El término "hidroxialquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un substituyente alquilo, en donde uno o más radicales hidrógeno son reemplazados con — OH . Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "ceto" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un radical oxo, y puede ser representado como =0. El término "iminoalquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un radical de la fórmula en donde H puede ser opcionalmente substituido con alquilo o hidroxi, en cuyo caso el substituyente podría ser alquiliminoalquilo o hidroxiiminoalquilo, respectivamente. El término "nitro" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -N02.

El término "oxo° (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a una porción =0 (es decir, El término "oxi" (solo o en combinación con otro término(s)) significa — O — . El término "propargilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa el radical monovalente representado como : -CH2-CH=CH. El término "sulfonilo" (solo o en combinación con otro térm ino(s)) significa -S(0)2-, el cual también puede ser representado como: El término "sulfinilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa -S(O)-, el cual también puede ser representado como: El término "tío" o °tia° (solo o en combinación con otro término(s)) significa — S — . El término "tiol", "mercapto", o "sulfhidrilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un substituyente sulfhidrilo (es decir, — SH) . De esta manera, por ejemplo, tioalquilo significa un substituyente alquilo, en donde uno o más radicales hidrógeno son reemplazados con — SH , m ientras que alquiltio significa alquil — S — . El término "tioalcoxi" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular de origen a través de — S — . Ejemplos representativos de tioalcoxi i ncluyen , pero no se limitan a , metiltio, etiltio, y butiltio. El término "tioalcoxiaiquilo" (solo o en combinación con otro término(s)) se refiere a un grupo tioalcoxi unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquileno (es decir, alquil — S — alquileno — ) . El término "tiocarbonilo" (solo o en combinación con otro término(s)) significa un carbonilo, en donde el átomo de oxígeno ha sido reemplazado con un azufre. Dicho substituyente puede ser representado como -C(S)-, y también puede ser representado como: El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza adjetivamente para dar a entender que el nombre modificado es apropiado para usarse como un producto farmacéutico o como una parte de un producto farmacéutico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad total de cada substancia activa que es suficiente para mostrar un beneficio importante para el paciente, por ejemplo, una reducción en la carga viral. El término "profármaco" se refiere a derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos química o metabólicamente divisibles y se vuelven, a través de solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Un profármaco de un compuesto puede ser formado en una forma convencional a través de la reacción de un grupo funcional del compuesto (tal como un grupo amino, hidroxi o carboxi). La forma de derivado de profármaco por lo regular ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retrasada en un organismo de mamífero (ver, Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados a través de la reacción del compuesto ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas a través de la reacción del compuesto ácido de origen con una amina adecuada. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, benzoato u otros derivados acilados de alcohol o grupos funcionales amina dentro de los compuestos de la invención. El término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente, ya sea orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física por lo regular incluye un enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la estructura de red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto de solución-fase como aislables. Los solvatos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos y metanolatos. El término "quiral" se refiere a moléculas que no tienen un plano de simetría y, por lo tanto, no son súper-imponibles en su imagen de espejo. Una molécula quiral puede existir en dos formas, u na a mano derecha y una a mano izquierda. El término "estereoisómero" se refiere a isómeros que tienen sus átomos conectados en el m ismo orden pero tienen diferentes disposiciones tridimensionales. El término estereoisómero incluye, por ejemplo, enantiómeros y diaestereómeros. El término " isómero cis-trans" se refiere a estereoisómeros que difieren en su estereoquímica sobre un doble enlace o anillo. Los isómeros cis-trans también se llaman isómeros geométricos. El término "enantiómero" se refiere a estereoisómeros de una substancia quiral que tienen una relación de imagen de espejo. El término "diaestereómero" se refiere a estereoisómeros q ue no son enantiómeros, o imágenes de espejo entre sí. El término "mezcla racémica" se refiere a una mezcla que consiste de enantiómeros de partes iguales ( + ) y (-) de una substancial quiral . Aunque las moléculas individuales son quirales , las mezclas racémicas son ópticamente inactivas. El término "tautómero" se refiere a isómeros que son inter- convertibles. Por ejemplo, enoles y cetonas son tautómeros ya que son ¡nter-convertidos a través del tratamiento ya sea con ácido o base. El término "isómero de posición' se refiere a cualquiera de dos o más isómeros constitucionales que difieren en la posición de un substituyente particular o grupo. Los grupos funcionales pueden ser unidos en posiciones estructuralmente no equivalentes sobre un esqueleto o estructura de carbono. Por ejemplo, [1 ,3] imidazol. representado como , y [1 ,4] imidazol, representado como isómeros de posición. El término "grupo N-protector" o "N-proteg ido" se refiere a aquellos grupos capaces de proteger un grupo amino contra reacciones indeseables. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en Greene and Wuts, PROTECTI NG GROUPS I N CHEM ICAL SYNTH ESIS (3o ed. , John Wiley & Sons, NY ( 1 999), la cual se incorpora aqu í por referencia en su totalidad . Ejemplos limitantes de grupos N-protectores incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, o 4-nitrobenzoilo; grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo o p-toluensulfonilo; grupos sulfenilo tales como fenilsulfenilo (fenil-S-) o trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-) ; grupos sulfinilo tales como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-) o t-butilsulfinilo (t-Bu-S(O)-) ; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo , p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 4, 5-trimetoxi benciloxicarbon ilo, 1 -(p-bifenilil)- l -metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo , aliloxicarbonilo, 2,2 , 2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, o feniltiocarbonilo; grupos alquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, o benciloximetilo; p-metoxifenilo; y grupos sililo tales como trimetilsililo. Grupos N-protectores preferidos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloiio, t-butiiacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . Las siguientes abreviaturas se utilizaron en los Métodos Sintéticos Generales y Ejemplos descritos más adelante: AcOH = ácido acético atm = atmósferas Boc = N-t-butoxicarbonilo (grupo protector) CDI = 1 , V-carbonildiimidazol CH2CI2 = cloruro de metileno (diclorometano) Cul = yoduro cuproso [yoduro de cobre (I )] DCE = 1 ,2-dicloroetano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DMA = N-N-dimetilacetamida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N , N-dimetilformam ida DMSO = sulfóxido de dimetilo E DCI = clorhidrato de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EMME = éster dietílico de ácido 2-etoxmetlen-malón ico Et3N = trietilamina Éter = éter dietílico Etl = yoduro de etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol Fe = fierro Fe(AcAc)3 = acetilacetonato de fierro (I I I) Cloruro de Fmoc = cloroformiato de 9-fluorenilmetilo HOBt = N-Hidroxibenzotriazol Base de Hunig = N. N-düsopropiletilamina I PA = alcohol isopropílico K2C03 = carbonato de potasio KOH = hidróxido de potasio LDA = diisopropilamina de litio MeOH = metanol MsCI= cloruro de metansulfonilo NaH = hidruro de sodio N H2OH»HCI = clorhidrato de hidroxilam ina NM P = 1 -metil-2-pirrolidinona Mg2S04 = sulfato de magnesio Na2S04 = sulfato de sodio N H3 = amoniaco N H4CI= cloruro de amonio N H4OH = hidróxido de amonio PG = grupo protector tal como Boc- o Troc- POCI3 = oxi-cloruro fosforoso R-MgCI = reactive de Grignard R-l = alquil yoduro o alquil yoduro substituido SnCI2 = cloruro estanoso (cloruro de estaño (I I)) TFA = ácido trifluoroacético TH F = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Anhídrido tríflico = anhídrido trifluorometansulfónico Troc = 2, 2 , 2-trichloroetoxicarbonil-(grupo protector) .

Métodos Sintéticos Generales y Ejemplos Los siguientes métodos sintéticos y esquemas ilustran los métodos generales a través de los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados. Se pueden obtener materiales de partida de fuentes comerciales o prepararse utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. A manera de ejemplo, se pueden utilizar rutas sintéticas similares a aquellas mostradas aquí más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones de la misma, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. La presente invención pretende abarcar compuestos preparados ya sea a través de procedimientos sintéticos o procedimientos metabólicos. Los procedimientos metabólicos incluyen aquellos que existen en cuerpo humano o animal (in vivo), o aquellos que existen in vitro. Si un substituyente descrito aquí no es compatible con los métodos sintéticos de esta invención, el substituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción utilizadas en esos métodos. El grupo protector puede ser removido en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermediario deseado o compuesto objetivo. Los grupos protectores adecuados y métodos para proteger o desproteger substituyentes son bien conocidos en la técnica, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en Greene y Wuts, supra.

Preparación de Compuestos [1,8]Naftiridina 7-Substituida-4-Substituida Los compuestos de las Fórmulas l(a) o l(b) pueden ser sintetizados haciendo reaccionar, en donde A, X, Y, R1 0, R17, R22, R31 , R33, R35, y R50 tienen los significados establecidos en las modalidades anteriores o ejemplos , y K es Cl u otro halógeno. Asimismo, la síntesis de los compuestos de las Fórmulas l l(a) o l l(b) generalmente involucra la reacción de, en donde R2, R3, R7, R9, R 1 , R1 2, y R1 3 tienen los significados establecidos en las modalidades anteriores o ejemplo, y K es Cl u otro halógeno. En los Esquemas 1 , 2, 3 y 4 que se muestran a continuación, se muestra un método representativo para la preparación de estos compuestos de tipo [ 1 , 8]naftiridina. Los compuestos [1 , 8]naftiridina 7-substituida-4-substituida en general son sintetizados (Esquema 4) acoplando un compuesto 4-cloro-[1 ,8]naftiridina 7-substituida 8 con un compuesto de acoplamiento tal como 1 0, 1 1 y 1 2 (Esquema 3). Otras [ 1 , 8]naftiridinas 4-substituidas pueden ser preparadas en una forma similar, utilizando los compuestos de acoplamiento apropiados.

Preparación de 2-Aminopiridínas 6-Substituidas En una preparación típica descrita en el Esquema 1 , una solución de 2 , 6-dicloropiridina se trató con hidróxido de amonio en un reactor de metal sellado a aproximadamente 180°C durante aproximadamente 40 horas. Después de enfriar a temperatura am biente, el producto se filtró proporcionando 6-cloro-2-aminopiridina. Una solución de este producto y hexan-2, 5-diona en benceno se trató con ácido acético, se calentó bajo condiciones de reflujo con remoción azeotrópica de agua durante aproximadamente 20 horas. Esta mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente , se diluyó con ácido clorh ídrico y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 6-cloro-2-(2, 5-dimetil-pirrol-1 -il-piridina) 1 . El compuesto 1 se trató con un reactivo de Grignard (RMgX) y tetrahidrof urano seco (TH F) y 1 -metil-2-pirrolidinona (N MP) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agregó acetilacetonato de fierro (I I I) [Fe(AcAc)3] y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 8 horas. Durante la reacción, se agregaron dos cargas de adición del reactivo de Grignard y un catalizador de fierro. La reacción se extinguió vaciándola a ácido acético al 5% y extrayendo con éter. La capa se éter se secó sobre sulfato de amonio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar 2-(2, 5-dimetil-pirrol-1 -il)-piridina 6-substituida 2. El compuesto 2 puede ser directamente convertido a 2-aminopiridina 6-substituida o además puede ser funcionalizado haciéndolo reaccionar con un yoduro de alquilo o un yoduro de alquilo substituido en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) . En este caso, se agregó gota a gota , una solución del compuesto 2 en tetrahidrofurano seco durante aproximadamente 30 minutos a una solución agitada de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano seco a -30°C. Después se agregó gota a gota, un yoduro de alquilo o un yodu ro de alquilo substituido (R-l ) en tetrahidrofurano durante aproximadamente 30 minutos, después se calentó a temperatura ambiente. Después de dos horas, la mezcla de reacción se extinguió vaciándola en una solución de cloruro de sodio saturada y se extrajo con éter. La solución de éter se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío proporcionando 2-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)piridina 6-substituida 3. Una solución ya sea del compuesto 2 ó 3 y clorhidrato de hidroxilamina, en etanol y agua, se calentó a aproximadamente 1 00°C durante aproximadamente 1 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío proporcionando la aminopiridina 6-substituida 4 utilizada en el Esquema 2. El 6-substituyente en el Esquema 1 es R7, el cual se describe más adelante.

ESQUEMA 1 Preparación de 4-Cloro-[1 ,8]Naftiridinas 7-Substituida Una preparación típica descrita en el Esquema 2 consiste en mezclar una 2-aminopiridina 6-substituida 4 y éster dietílico de l ácido 2-etoximetilen-malónico (EM ME) y calentamiento a aproximadamente 100°C con agitación durante aproximadamente 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hexano, el sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío para dar el éster del ácido aminometilen malónico 5. El compuesto 5 después se disolvió en éter difenílico y la solución resultante se calentó a 250°C durante aproximadamente 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con hexano, el sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío proporcionando el éster etílico del ácido 4-oxo- 1 ,4-dihidro-[1 , 8]naftiridin-3-carboxílico 7-substituido "E". Una solución del compuesto 6 e h idróxido de potasio ( KOH) se calentó en un reactor de metal sellado a 180°C durante aproximadamente 1 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 6 con 1 N ácido clorh ídrico. El precipitado resultante se filtró y se secó proporcionando [1 ,8]naftiridin-4-ol 7-substituido 7. Una mezcla del compuesto 7 se mezcló con oxicloruro de fósforo ( POCI3) y se calentó a aproximadamente 50°C con agitación durante 6 horas, se enfrió y se extinguió vaciándola sobre hielo. Se enfrió y después se ajustó el pH a 1 0 con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo con cloruro metileno, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío proporcionando 4-cloro-[1 , 8]naftiridina 7-substituida 8. Los substituyentes para el com puesto 8 se muestran en el Esquema 2 como R7, el cual ha sido descrito anteriormente.

ESQUEMA 2 § 7 & Preparación de Agentes de Acoplamiento de Aminofenilo (10, 11 y 12) Es posible una amplia variedad de agentes de acoplamiento de am inifenilo. Los agentes en el Esquema 3 son ilustrativos de esta variedad. En una preparación típica , un compuesto 2-cloro-nitrobenceno substituido en dimetilformamida (DMF) se trató con un tiofenolato de sodio a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 2 horas, se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2-fenilsulfanil-nitrobenceno substituido. Este compuesto nitrobenceno después se redujo con cloruro estanoso (SnCI2) o fierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 12 con 1 N hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2-fenilsulfanil-aminibenceno substituido 1 0. Similarmente, el compuesto 2-hidroxi-nitrobenceno substituido correspondiente se disolvió en dimetilformam ida en reacción con una solución de pentóxido de sodio, se agitó y se calentó a 1 00°C durante aproximadamente 5 días. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2-fenoxi-nitrobenceno. Este compuesto nitrobenceno después se redujo con cloruro estanoso (SnCI2) y fierro (Fe) en etanol. La mezcla de reacción se ajustó a un pH de 1 2 con 1 N hidróxido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 2-fenoxi-aminobenceno substituido. Sim ilarmente, el compuesto 1 0, en donde R9 es hidroxi o hidroxilo protegió, puede además ser modificado mediante la alquilación del grupo hidroxi utilizando un bromuro de bencilo substituido para dar el compuesto 5-substituido-fenoxi-2-substituido-fenilsulfanil-aminobenceno 1 1 .

ESQUEMA 3 R9 es como se definió anteriormente ; X es OH , N H2, N HR, halógeno, alquilo o alcoxi ; R es alquilo, alcoxi, bromo, fluoro, cloro o ciano.

Preparación de 4-Aminofenil-[1 ,8]naftiridinas 7-Substituidas Como se muestra en el Esquema 4, el agente de acoplam iento (compuesto 10, 1 1 , 12 o similares) apropiado para la síntesis de la 4-aminofenil-[1 ,8]naftiridina 7-substituida se disolvió esn etanol y se hizo reaccionar con el compuesto 8 en etanol a 80°C durante aproximadamente 7 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se recristalizó a partir de tetrahidrofurano con unas gotas de metanol. La filtración proporcionó la 4-aminofenil-[1 ,8]naftiridina 7- substituida 1 3, 14 ó 1 5.

ESQUEMA 4 X es como se definió anteriormente; R es como se definió anteriormente .

Preparación de Agentes de Acoplamiento de Amida Como se describió en el Esquema 3, es posible una amplia variedad de agentes de acoplamiento de aminofenilo. Estos agentes de acoplamiento de aminofenilo pueden ser utilizados para preparar la 4-aminofenil-[1 ,8]naftiridina 7-substituida de acuerdo con los procedim ientos ilustrados en el Esquema 4. En el Esquema 5, se describen compuestos de aminofenilo con una substitución de amida en la posición 3-fenilo. Una anilina substituida en cloruro de metileno se trató con cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo y ? , ?-d üsopropilam ina y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El solvente se removió bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio , se filtró y se concentró bajo vacío para dar la fenil-4-cloro-3-nitrobenzamida N-substituida 16. El compuesto 16 además pudo ser modificado a través de desplazam iento del grupo 4-cloro para producir las fenoxibenzam idas 3-am ino-4-substituidas 1 7 y las fenilsulfanilbenzamidas 3-am ino-4-substituidas 18. Los compuestos 17 típicamente pueden ser preparados haciendo reaccionar la benzamida 1 6 en N , N-dimetilformam ida anhidra con 4-(N-t-butoxicarbonil)aminofenol (N-Boc-4-hidroxiani lina) y carbonato de potasio a temperatura ambiente, después se calentaron a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio para producir el compuesto substituido 4-N-t-butoxicarbonilamino 17. El grupo protector Boc puede ser removido bajo una variedad de métodos para producir compuestos de la estructura 1 7. En una forma similar, el compuesto 1 6 se hizo reaccionar con 4-aminotiofenol y acetato de sodio anhidro en etanol anhidro calentando bajo reflujo durante aproximadamente 1 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el etanol se removió bajo vacío , el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacio. La titulación del sólido con acetato de etilo-cloruro de metileno proporcionó el compuesto 18.

ESQUEMA 5 SL Ifi El anillo amida-fenilo, el anillo fenoxi y el anillo fenilsulfanilo pueden ser substituidos como se describió anteriormente. Algunos ejemplos requerirán del uso de grupos protectores segu ido por la remoción del grupo protector en el momento apropiado. R es como se definió anteriormente.

Preparación de Agentes de Acoplamiento de Amida Inversa La preparación de agentes de amida inversa para acoplamiento se muestra en el Esquema 6. En una preparación típica, se hizo reaccionar 4-fluoro-3-nitroanilina con un cloruro de benzoilo substituido, base de Hunig (N . N-diisopropiletilamina) en tetrahidrofurano con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se agregó agua a la solución y el sólido resultante (compuesto 19) se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío . Una solución del compuesto 19, 4-jidroxitiofenol y carbonato de potasio en N. N-dimetilformamida se calentó as aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar el intermediario 4-hidroxifenilsulfanilo. Una solución de este intermediario, polvo de fierro y cloruro de magnesio en tetrahidrofurano y agua se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla resultante se enfrió y se diluyó con metanol y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el análogo 4-hidroxi del compuesto 23. Similarmente, un compuesto 1 9 se hizo reaccionar con 4-aminotiofenol y carbonato de cesio en ? , ?-dimetilformam ida a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua de hielo y se acidificó a un pH de 5 con 1 N ácido clorhídrico. La solución se extrajo con acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar la 4-aminofenilsulfanil-3-nitroanilida correspondiente. Una solución de cloruro de metileno de esta anilida después se hizo reaccionar con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y piridina durante aproximadamente 16 horas. La solución después se lavó con agua , después con salmuera y después los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se tituló con hexano y acetato de etilo para dar el com puesto 22 Troc-amino-protegido. Este compuesto Troc-amino-protegido después se disolvió en etanol y tetrahidrofurano y se hizo reaccionar con polvo de fierro y cloruro de amonio a reflujo durante aproximadamente 6 horas. La mezcla resultante se enfrió, se diluyó con etanol y se filtró. Los filtrados se concentraron bajo vacío para dar el compuesto Troc-amino-protegido 23. Similarmente, una solución del compuesto 1 9 en N, N- dimetilformamida anhidra se hizo reaccionar con 4-t-butoxicarbonilaminofenol (N-Boc-4-hidroxian ilina) y carbonato de potasio a temperatura ambiente, y después se ca lentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto N-Boc protegido 20. El compuesto 20 después se disolvió en etanol , tetrahidrofurano y agua y se hizo reaccionar con polvo de fierro y cloruro de amonio calentando la mezcla a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró, y el filtrado se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto de agente de acoplamiento 22.

ESQUEMA 6 Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada paso individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y substituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique otra cosa, los solventes, tem peraturas, y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionadas por algún experto en la técnica. Las reacciones pueden ser procesadas en una forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y además purificando de acuerdo con metodolog ías generalmente conocidas en la técnica , pero no limitándose a, cristalización, destilación , extracción , titulación y cromatografía. Se debe entender que las modalidades y esquemas antes descritos y los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración, y no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la presente descripción.

Ejemplo 1 (7-Metil-[1 ,8] naftiridin-4-i l)-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenil)-amina Ejemplo 1 a Ester dietílico del ácido 2-[(6-metil-piridin-2-ilamino)-metilen]- malónico Una mezcla de 2-metil-5-aminopiridina (12.48 g, 1 1 5 mmoles) y éster dietílico del ácido 2-etoxima detiien-malónico (7.46 mi, 89.2 mmoles) se calentó a 1 00°C con agitación durante 2.5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con hexano. Se filtró y se secó bajo vacío dando el compuesto del título (21 .05 g, 85%).

Ejemplo 1 b Ester etílico del ácido 7-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro-[1 ,8] naftiridin-3- carboxílico Una solución de éter difenílico se calentó a 250°C y el producto del Ejemplo la (2.50 g , 9.0 mmoles) se agregó en varias pequeñas porciones durante un período de aproximadamente 5 minutos , después se calentó a 250°C durante 30 m inutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró y se secó bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido color canela ( 1 .47 g, 71 %) .

Ejemplo 1 c 7- etil-[1 ,8]naftiridin-4-ol Una solución del producto del Ejemplo Ib ( 1 .30 g , 5.59 mmoles) y NaOH (233 mg, 5.82 mmoles) en 20 mi de agua se calentó en un reactor de metal sellado a 1 80°C durante 16 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 6 con 1 N HCI. El precipitado resultante se filtró y se secó bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido negro (743 mg, 82%).

Ejemplo 1 d 5-Cloro-2-metil-[1 ,8]naftiridi na Una mezcla del producto del Ejemplo 1c (320 mg, 2.0 mmoles) en 6 mi de POCI3 se calentó a 50°C con agitación durante 6 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió vaciando a hielo. El pH se ajustó a 10 con NH4OH y se extrajo con CH2CI2. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido color canela (322 mg, 90%).

Ejemplo 1e 4-Metil-2-nitro-1-fenilsulfanil-benceno Una solución de tiofenolato de sodio (3.96 g, 30 mmoles) en 60 mi de DMF se calentó a 50°C con 4-cloro-3-nitrotolueno (2.65 mi, 20 mmoles) con agitación durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2- Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (4.29 g, 87%) ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 2.36 (s, 3H) 6.76 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.16 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.58 (m, 2H) 8.03 (s, 1H).

Ejemplo 1f 5-Metil-2-fenilsulfanil-fen i lamina Una solución del producto del Ejemplo le (1.17 g, 7.0 mmoles) en 25 mi de EtOH absoluto y SnCI2 (3.58 g, 29.8 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH se ajustó a 12 con 1N NaOH y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (835 mg, 82%) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 2.30 (2, 3H) 6.62 (d, J=8.83 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 7.10 (m, 3H) 7.21 (m, 2H) 7.54 (d, J=7.72 Hz, 2H).

Ejemplo 1g (7- etil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenil)-amina Una solución agitada del producto del Ejemplo 1 (65 mg, 0.36 mmoles) y el producto del Ejemplo 1f (77 mg, 0.36 mmoles) en 3 mi de EtOH se calentó a 80°C durante 7 h. Se concentró bajo vacío. Se recristalizó a partir de THF con unas pocas gotas de MeOH. La filtración dio el compuesto del título como la sal de clorhidrato como un sólido blanco (62 mg, 43%) 1H NMR (300MHz, CDCI3) d ppm: 1.62 (brs, 1H) 2.43 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 6.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.05-7.35 (m, 8H) 7.70 (brs, 1H) 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 10.80 (brs, 1H); MS (ESI+) m/z 358 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 356 (M-HCI)-.

Ejemplo 2 (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 2a 2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-metil-piridina Una solución de 2-metil-5-aminopindina (5.0 g, 46 mmoles) y hexan-2,5-diona (5.4 mi, 46 mmoles) en 60 mi de benceno se trató con HOAc (0.5 mi, 7.9 mmoles). La solución se calentó bajo reflujo con la remoción azeotrópica de agua durante 20 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. Se lavó con HCI diluido y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (4.7 g, 55 %).

Ejemplo 2b 2-(2,5-Dimet¡l-pirrol-1-il)-6-propil-piridina Una solución del producto del Ejemplo 2a (7.53 g, 40.0 mmoles) en 30 mi de THF seco se agregó gota a gota con agitación a una solución de LDA (42.4 mmoles) en 30 mi de THF seco a -30°C. Se agitó a -30°C durante 30 minutos. Se agregó Etl (3.42 mi, 42.0 mmoles) en 20 mi de THF seco gota a gota con agitación durante 30 minutos después se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se extinguió vaciando a una solución de NaCI saturado y se extrajo con éter. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. El producto se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (5.21 g, 60%).

Ejemplo 2c 6-Propil-piridin-2-i lamina Una solución del producto del Ejemplo 2b (348 mg, 1.52 mmoles) y NH2OH HCI (530 mg , 7.62 mmoles) en 4 mi de EtOH/1 .5 mi agua. Se calentó a 100°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH2CI2. Se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un aceite ám bar (223 mg, 100%).

Ejemplo 2d Ester d ietílico del ácido 2-[(6-Propil-piridin-2-ilam ino)-meti len]- malónico El producto del Ejemplo 2c (223 mg, 1 .52 mmoles) se hizo reaccionar con éster dietílico del ácido 2-etoxima detilen-maión ico 0.350 mi, 1 .75 mmoles) siguiendo el procedimiento en el Ejemplo la para dar el compuesto del título después de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (386 mg , 80%) .

Ejemplo 2e Ester etílico del ácido 4-oxo-7-propil-1 ,4-dihidro-[1 ,8]naftiridina-3- carboxílico El producto del Ejemplo 2d (6.87 g, 22.4 mmoles) se calentó en éter difenílico siguiendo el procedimiento en el Ejemplo Ib dando el compuesto del título como un sólido color canela (4.73 g , 81 %) .

Ejemplo 2f 7-Propil-{1,8}naftiridin-4-ol El producto del Ejemplo 2e (4.73 g, 18.1 mmoles) se hizo reaccionar con NaOH (756 mg, 18.9 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c dando el compuesto del título como un sólido (3.42 g, 100 %).

Ejemplo 2g 5-Cloro-2-propil-[1,8]naftiridina El producto del Ejemplo 2f (145 mg, 0.76 mmoles) se hizo reaccionar con POCI3 4 mi siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d dando el compuesto del título como un sólido (135 mg, 86 %).

Ejemplo 2h (5-Metil-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-propil-[ ,8]naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 2g (65 mg, 0.3 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (68 mg, 0.31 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como una sal de clorhidrato como un sólido el cual se tituló con éter dando (110 mg, 84 %). ? NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 2.38 (qnt, J=7.35 Hz, 2H) 2.99 (dd, J=7.35 Hz, J=7.72 Hz, 2H) 6.31 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.23 (s, 5H) 7.35 (m , 4H) 7.79 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=6.98 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 1 1 . 1 0 (s, 1 H) 14.35 (br s , 1 H) ; MS (ESI-) m/z 386 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 384 ( -HCI)-.

Ejemplo 3 (7-Etil-[1 ,8]naft¡ridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenil)-amina Ejemplo 3a 2-(2,5-Dimetil-pirrol-1 -il)-6-etil-piridina A una solución del producto del Ejemplo 2a (6.82 g, 36.6 mmoles) en 75 mi de TH F seco enfriada a -40°C bajo una atmósfera de N2 se agregó gota a gota n-BuLi como una solución de 2.5M en hexanos (16 mi, 40 mmoles). La solución resultante se agitó a baja temperatura durante 30 minutos después se trató con CH3I (2.4 mi , 38.6 mmoles). Al término de la adición , la mezcla se dejó calentar a -30°C y después 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción subsecuentemente se extinguió vaciando a solución de salmuera, el producto se asiló a través de con EtOAc. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano dio el compuesto del título (4.42 g, 60%).

Ejemplo 3b 6-Etil-pirid in-2-ilami na El producto del Ejemplo la (4.93 g, 0.025 mol) se disolvió en una mezcla de EtOH (80 mi) y agua (30 mi). A esto se agregó clorhidrato de hidroxilamina (8.6 g , 0. 1 23 mol) y la mezcla resultante se calentó a 1 00°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vació a solución de hidróxido de sodio diluida y el producto crudo se aisló a través de extracción con CH2CI2 y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el com puesto del título. El material se utilizó como se aisló.

Ejemplo 3c Ester dietílico del ácido 2-[(6-et¡l-piridin-2-ilamino)-metilen] malónico El producto crudo del Ejemplo 3b se combinó con éster dietílico del ácido 2-etoxima detilen-malónico (6.6 mi, 0.032 mol) y la mezcla se calentó bajo una atmósfera de N2 en un baño de aceite a 1 00°C durante 2 horas. Se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano dando el compuesto del título (7. 16 g, 98%).

Ejemplo 3d Ester ©Itálico deO ácido 7-???-4-? ?-1 ,4-dihidro-|[1l ,8]ima1ftirDdioiia-3- carboxíDico El producto del Ejemplo 3c (7.16 g, 0.024 mol) se calentó en éter bifenílico siguiendo el procedimiento en el Ejemplo Ib dando el compuesto del título (4.73 g, 79%) como un sólido color canela.

Ej ©mro pío 3© 7-Etil-[1,8]nairftiridin-4-ol El producto del Ejemplo 3d (4.70 g, 19.1.mmoles) se hizo reaccionar con NaOH (0.808 g, 20.2 mmoles) siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1c dando el compuesto del título como un sólido verde claro (2.43 g, 73%).

Ejemplo 3ff S.CIoro-2-etiI-[Hl8]na<ftiridiinia El producto del Ejemplo 3e (200 mg , 1.14 mmoles) se trató con POCI3 siguiendo el procedimiento del Ejemplo id dando el compuesto del título como un sólido café (183 mg, 83%).

Ejemplo 3 (7-EíSS-|H ,8}n&Ufai im- -l -{5-m®M-2-$@mUsuW3iñ -$@ñ )-amma El producto del Ejemplo 3f (88 mg, 0.46 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (100 mg, 0.46 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como una sal de clorhidrato, el cual se tituló con éter dando (134 mg, 70%). 1H ¡ MR (300 M z, DMSO-d6) d ppm: 1.34 (t, J=7.35 Hz, 3H) 3.02 (q, J=7.35 Hz, 2H) 6.69 (d, J=6.99Hz, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.10 (dd, J = 7.35 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.30 (dd, J = 8.09 Hz, J=7.72 Hz, 2.H) 7.56 (dd, J=2.94 Hz, J=9.19 Hz. 1H) 7.71 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.82 Hz. 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.02 (d, J=8.45 Hz, 1H) 11.16 (br s, 1H) 14.56 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 376 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 374 ( -HCI)-.

Ejemplo 4 4-[2-(7-Etil-[1 ,8Jnaftiridin-4-»lamino)-4-metil-fen»lsulfanil]fenol Ejemplo 4a Esfier 4-imi©¾ -2-iniiíiro-f©Bii8JíCO del ácido ftiriffluoro-meitansiid. iónico Una solución del 4-metil-2-nitro-fenol (6.0 g, 39.1 mmoles) y Et3N (16.38 mi, 117.5 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2 se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (7.25 mi, 43.1 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. Se extinguió a través de la adición de MeOH. Se lavó secuencialmente con 10% ácido cítrico, 0.5 m KOH y agua. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 dando un aceite ámbar (11.22 g, 100%).

Ejemplo 4b 4-(4-Met¡0-2-niíro-ffenoOsiuiOffain)il)-ffenol El producto del Ejemplo 4a (11.22 g, 39.3 mmoles) y 4-mercaptofenol (4.96 g, 39.3 mmoles) en 100 mi de EtOH se trató con Na2C03 y se calentó durante la noche bajo eflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgS0 > se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc/hexano dando un aceite rojo (8.65 g, 85%).

Ejemplo 4c 4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 4b (8.65 g, 31.3 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un sólido blanco (8.51 g, 100%).

Ejemplo 4d 4-[2-(7-Etil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 4c (131 mg, 0.530 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 3f (97 mg, 0.503 mmoles) durante 21 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como una sal de clorhidrato, el cual se tituló con 5:1 éter/ THF dando (210 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.37 (t, J=7.35 Hz, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.05 (q, J=7.35 Hz, 2H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.00 (m, 1H) 7.17-7.29 (m. 4H) 7.84 (d, J=8.83 Hz, 1H) 8.43 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.09 (d, J=8.83 Hz, 1H) 9.90 (s, 1H) 11.12 (br s, 1H) 14.38 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 388 (M-CI) + , (ESI-) m/z 386 (M-HCI)-.

Ejemplo 5 4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 0.156 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (361 mg, 0.156 mmoles) durante 5 horas a través del procedimiento en el Ejemplo 1g dando el compuesto del título después de purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como la sal de ácido trifluoroacético (231 mg, 30%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.33 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.73 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.19 (d, .T=8.46 Hz, 2H) 7.24 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.44 (d, J=6.99 Hz. 1H) 9.01 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.91 (s, 1H) 11.03 (s, 1H) 14.38 (br. s, 1H); MS (ESI + ) m/z 374 ( +H) + .

Ejemplo 6 4-[4-Meí¡l-2-(7-propH-[1,8]na(ftiir din-4-ilam¡no)-ffeiniilsulíainieí]-feinioO El producto del Ejemplo 2g (275 mg, 0.133 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (231 mg, 0.133 mol) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título después la purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como la sal de ácido trifluoroacético (288 mg, 42%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) 6 ppm: 0.98 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 1.85 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) 3.00 (t, J=7.35 Hz 2H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.73 (d,J=8.46 Hz, 2H) 7.00 (m, 2H) 7.19 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.43 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9.04 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.90 (s, 1H) 11.04 (s, 1H) 14.40 (br. s, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.

Ejemplo 7 (5-M©llií-2-ff©ny suiBífflin) -ff©ír.ilí-(7-ftiráf 0iiiorom©fitB- 1.©limalFft-s-.ia.ini-^-óO)- ainraomia Ejemplo 7a Acido 2,S-DÍ bromo-rDicoííiniico Una muestra de ácido 2,6-dicloro-nicotínico (2.50 g, 13.0 mmoles) se hizo reaccionar con 25 mi de 30% Br/HOAc en un reactor de metal sellado a 110°C durante 2 horas a 12.4431 kg/cm2. Se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título dando el compuesto del título como un sólido (3,22 g, 88 %).

Ejemplo 7b Eslíes* eHíDSco del ácido 7-toiroinn)©-1l-l-eir-tou1-5B-4-ojiO-1,4-d.l)idiro [1,8]raaffti5nd]üinia-3-ca[r!bojnll5co El producto del Ejemplo 7a se sometió a la secuencia de reacción en la patente US 6,818,654 para dar el compuesto del título.

Ejemplo 7c EsSeir eííiico del ácido ¾-4©r-foM4iO-4-o.io-7-ftir5ffOMOiroimel.iO-H ,4- dolhiidiro-[1 ,8]inia1F<tiiridina-3-cairboKílíco El producto del Ejemplo 7b (101 mg, 0.28 mmoles) se hizo reaccionar con éster metílico del ácido difluoro-fluorosulfonil-acético (0.132 mi, 1.43 mmoles) en 2 mi de D F con Cul (71 mg, 0.37 mmoles) a 75°C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2 dando el compuesto del título como un sólido (57 mg, 59 %).

Ejemplo 7d S-Cloro-2-ltnfiuoiroimiel.oll-fl .ejnaftiiridina El producto del Ejemplo 7c se desprotegió con ácido trifluoroacético siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16b y después se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 1b-1d para dar el compuesto del título como un sólido (142 mg, 87 %). El rendimiento es para el último paso de la secuencia.

Ejemplo 7© (5-MeíiI-2-f©nHsulfaniU-feir¾il)-(7-íirif!iJioromeí -[1,8Jna BB'idón-4-oJ)- El producto del Ejemplo 7d (65 mg, 0.28 mmoles) y el producto del Ejemplo 1f (61.5 mg, 0.28 mmoles) se hizo reaccionar 28 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como una sal de clorhidrato después de titulación con éter dando (131 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 6.43 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.23 (m, 4H) 7.35 (m, 4H) 8.39 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.55 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.48 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.55 (brs, 1H); MS (ESI ±) m/z 412 (M-CI)+; (ESI-) m/z 410 (M-HCI)-.

Ejemplo 8 (7-lsopropil-[1 ,8] naftiridin-4-il)-( 5-meti l-2-fenilsu lfan il-fenil)- amina Ejemplo 8a 2-(2,5-Dimet¡l-pirrol-1 -il)-6-isopropil-pir¡dina El producto del Ejemplo 1 2b ( 1 .5 g , 7.26 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de isopropil-magnesio (4.35 m i, 8.7 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12c, después de 1 hora, se proporcionó una segunda carga del reactivo de Grignard y el catalizador de fierro dando el com puesto del título. El producto se purificó a través de cromatografía de columna de gel de síl ice eluyendo con 2% EtOAc/hexano dando (880 mg, 56%).

Ejemplo 8b 5-Cloro-2-isopropil-[1 ,8]naftiridina El producto del Ejemplo 8a se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 2c-2g para dar el compuesto del título.

Ejemplo 8c (7-lsopropil-[1 ,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenilsulfan il-fenil)-amina El producto del Ejemplo 8b (0.098 g , 0.475 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (0.102 g, 0.475 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g para dar el compuesto del título, el cual se purificó a través de HPLC con TFA. Se convirtió a la sal de clorhidrato a través del tratamiento con 4N HCI en dioxano a temperatura ambiente dio la sal de clorhidrato (0.076 g, 38%). H NMR (300 Hz, D SO-de) d ppm 1.37 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.30 (m, 1H) 6.32 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.24 (s, 5H) 7.34 (m, 3H) 7.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9,08 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.16 (s, 1H) 14.36 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 386.0 ( + H) + .

Ejemplo 9 (5-Meíon¡-2-feni!s ll7aníl-feni!)-(7-me4¡l-[il,8Jiniaif1ik5dl5n-^- )-am5in)a Ejemplo 9a 4-Rfle4oHÍ-2-nitro-1 -feniisulfan i l-benceno Una solución de 1-cloro-4-metoxi-2-nitro-benceno (3.75 g, 20.0 mmoles) se hizo reaccionar con tiofenolato de sodio (3.96 g, 30.0 mmoles) a 70°C durante 48 horas siguiendo el procedimiento en el Ejemplo le dando el compuesto del título como un aceite amarillo después cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc/ hexano (2.70g, 54 %).

Ejemplo 9b 5-Rfle4oKi-2-fenilsuíffan5l-ffenilam¡na El producto del Ejemplo 9a (2.70 g, 10.2 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 (9.40 g, 50.0 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un sólido blanco (2.28 g, 96%).

Ejenra Do 9c El producto del Ejemplo 9b (69 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (53 mg, 0.30 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como una sal de clorhidrato después de titulación con sólido (119 mg, 96 %). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 2.75 (s,.3H) 3.83 (s, 3H) 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.07 (m, 7H) 7.57 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.85 (d, J=6.99Hz, 1 H) 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.16 (br s, 1H) 14.43 (brs. 1H); MS (ESI+) m/z 374 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 372 (M-HCI)-.

Ejemplo 10 Ester etílico del ácido 7-metil-4-(S-metil-2-fenilsulfanil-fenilamiño)- [1 , 8] naf ti cid i na -3 -car box Mico Ejemplo 10a Ester etílico del ácido 4-cloro-7-metil-[1 ,8Jnafftindima-3-carbojiíIico El producto del Ejemplo Ib (1.0 g, 4.30 mmoles) se hizo reaccionar con 12 mi de POCI3 durante 4 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1d dando el compuesto del título como un sólido café-rosa (619 mg, 57%).

Ejemplo 10b Ester etílico del ácido 7-metil-4-(5-metil-2-fenilsulfanil-feniIamino) [1,8]naftiiriá)irta-3-c rboxMico El producto del Ejemplo 10a (438 mg, 2.03 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (510 mg, 2.03 mmoles) durante 10 minutos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4% eOH/CH2CI2 como un sólido (114 mg, 57 %). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 1.33 (t, J=6.99 Hz, 3H) 2.16 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 4.29 (q, J=7.11 Hz, 2H) 6.86 (s, .1H) 7.04 (d, J=8.09 Hz. 1H) 7.15-7.34 (m, 6H) 7.39 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.17 (s, 1H) 10.13 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 430 (M + H)+, (ESI-) m/z 428 (M-H)-.

Ejemplo 11 Metoxi-metil-amida de ácido 7-metil-4-(5-metil-2-fenilsulfanM- fenilamino)-[1,8]naftiridina-3-carboxilico Ejemplo 11a Acido 7-Metil-4-(5-metil-2-fenilsulfanil-fenilamino)-[1 ,8]naftirid ina- 3-carboxilico El producto del Ejemplo 10 (250 mg, 0.58 mmoles) se hizo reaccionar con 2 mi de 1N NaOH en 4 mi de dioxano a 65°C durante 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, el pH se ajustó a 3 con 1N HCI y el sólido resultante se aisló a través de filtración a vacío para dar el compuesto del título (215 mg, 92 %).

Ejemplo 11b Metoxi-metil-amida del ácido 7-metil-4-(5-metil-2-fenilsulfanil fenilamíno)-[1 ,8]naftiridina-3-carboxílico El producto del Ejemplo 11a (50,5 mg, 0.125 mmoles) se hizo reaccionar con 1 ,1'-carbonildiimidazol (40.8 mg, 0.215 mmoles) en 2 mi de DMF bajo una atmósfera de N2 durante 30 minutos. Se agregó clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (25 mg, 0.215 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. Después de purificación del producto crudo a través de HPLC con AA, el producto se aisló como la base libre (12 mg, 21 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.23 (s, 3H) 2.67 (s, 3H) 2.89 (s, 3H) 3.39 (s, 3H) 6.86 (s, 1H) 6.91-7.04 (m, 1H) 7.15-7.35 (m, 7H) 7.44 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.34 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 445 (M + H) + , 467 ( + Na)+, MS (ESI-) m/z 443 (M-H)-.

Ejemplo 112 4 [2-(7-.sotouttS8-|[1I,83iroaff4.ir.tíiira^ fenol Ejempllo 12a 6 - C I o ir o - p o r S tí i ira - 2 - 51 a mm o n a Una solución de 2,6-dichloropiridina (500 g, 3.37 mol) se trató con NH4OH en un reactor de metal sellado a 180°C durante 40 hoas. Después de enfriar a temperatura ambiente el producto se aisló a través de filtración por succión dando el compuesto del título como un sólido (400 g, 92%).

Ejempllo H2b 2-Cloiro-S-(2,5-dtiniii©4iií-p5irro!-1l-N)-p5iric!lóinia El producto del Ejemplo 12a (20 g, 156 mmoles) se trató con hexano-2,5-diona (18.3 mi, 156 mmoles) durante 2 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2a dando el compuesto del título (17.7 g 55%).

Eje im lo 12c 2-(2,5 Bomeíí8-p5ir[roB-H-DD)-6-ssotou450-pDr5i-Sfna El producto del Ejemplo 12b (1.0 g, 4.84 mmoles) se trató con 2.0 cloruro de isobutil-magnesio (2.90 mi, 5.81 mmoles) en 30 mi, THF y 3 mi NMP a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Se agregó Fe(acac)3 (85 mg, 0.242 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Durante el curso de la reacción, se agregaron dos cargas adicionales del reactivo de Grignard y catalizador. La reacción se extinguió vaciando a 5% ácido acético y extrajo con éter. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título que se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10% EtOAc/hexano para dar (620 mg, 56%).

Ejemplo H2d S-Cloro-Z-isobutil-Cl.einaftiridina El producto del Ejemplo 12c se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 2c-2g para dar el compuesto del título.

Ejemplo 12e 4-[2-(7-lsobutil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 12d (100 mg, 45.3 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (105 mg, 45.3 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título después de purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como la sal de ácido trifluoroacético (90 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (d, J=6.99 Hz, 2H), 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.13-7.34 (m, 4H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.99 (br. s., 1H), 14.36 (br. s., 1H); MS (ESI + ) m/z 416 (M + H) + ; (ESI-) m/z 414 (M-H)-.

Ejemplo 13 4-[2-(7-Etoxi-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 13a Ester etílico del ácido 1-ter-butil-7-cloro-4-oxo-1 4-dihidro- [1,8]naftiridina-3-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de ácido 2,6-dicloro-nicotínico como se describió en la patente US 6,818,654 para dar el compuesto del título.

Ejemplo 13b Ester etílico del ácido 7-cloro-4-oxo-1 ,4-d ihid ro-[1 ,8]naftiridina-3- carboxílico El producto del Ejemplo 13a (0.282 gm, 0.91 mmoles) se combinó a temperatura ambiente con 2 mi de TFA conteniendo 2 gotas de ácido sulfúrico. La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 16.5 horas. Los volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se suspendió en agua. El producto se recogió a través de filtración a vacío, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color crema (0.214 gm , 93%) .

Ejemplo 13c [1 ,8]Naftiridina-2,5-diol El producto del Ejemplo 13b (0.208 gm , 0.82 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 1 c para dar el compuesto del título como un sólido café oscuro (0.196 gm, 97 %).

Ejemplo 13d 2,5 Dicloro-[1 ,8]naftirid ina El producto del Ejemplo 1 3c (0.1 1 1 gm, 0.68 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 1 d para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0. 1 24 gm , 91 %) .

Ejemplo ü 3e 4-(2-(7-C[oro-[H ,8] nafíiirid i ini-4-ilamSrio)-4-meíi!-1feini ils ui ííaini olJ-IFenol El producto del Ejemplo 13d (0.67 g, 3.36 mmoles) y el producto del Ejemplo 4c (0.78 g, 3.36 mmoles) en 10 mi de etanol se calentaron bajo reflujo durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió, se concentró bajo vacío dejando un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional (1.43 g, 100 %).

Ejemplo 13ff El producto del Ejemplo 13e (0.025 g, .063 mmoles) se trató con 2 mi 21% en peso NaOEt en EtOH. La mezcla resultante se calentó a reflujo 4 horas. El solvente se concentró bajo vacío dejando un residuo oleoso café. El aceite crudo se purificó a través de HPLC con TFA. El compuesto del título se aisló como una sal de ácido trifluoroacético dando un polvo café claro (20 mg, 78%). 1H NMR (300 ¡VI Hz, DMSO-de) d ppm: 1.44 (t, J=6.99 Hz, 3H) 2.32 (s, 3H) 4.56 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.24 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.68-6.81 (m, 2H) 6.98 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.05-7.34 (m, 3H) 7.34 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.92 (d, J=9.19 Hz, 1H) 10.81 (s, 1H) 14.17 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 404(M+H)+; (ESI-) m/z 402(M+H)-.

Ejemplo 14 4-[2-(2,7-Dimetil-[1 ,8]naftir¡din-4-ilamino)-4-metil-fen ¡lsulfanil] - fenol Ejemplo 14a 2,7-Dimetil-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona U n matraz conteniendo 2-metil-5-aminopirid ina (5.0 g , 46.2 mmoles) y acetoacetato de etilo (6.54 m i, 552.3 mmoles) y 5 mi de ácido polifosfórico se calentó a 120°C durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se vació a agua, se neutralizó con 1 N NaOH . Se extrajo con CH2CI2 se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando un aceite amarillo que se calentó en éter difen ílico a 250°C durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexano y el producto se aisló a través de filtración por succión dando el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación.

Ejemplo 14b 4-Cloro-2.7-dimetil-[1 ,8]naftiridina El producto del Ejemplo 14a (500 mg , 2.87 mmoles) se hizo reaccionar con 10 mi de POCI3 durante 2 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 d dando el compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación .

Ejemplo H4c 4-[2-(2,7-Diraief.iil-[1l ,8]inia1f1..iridDin- 1-giamiinio)-4-met -1FeinollsuDIFanDll]- ffeooi El producto del Ejemplo 14b (60 mg, 0.31 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (72 mg, 0.31 mmoles) durante 12 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como un sólido crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA dando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (45 mg, 37 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.23 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 6.10 (s, 1H) 6.68 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.99-7.20 (m, 3H) 7.20-7.38 (m, 2H) 7.75 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.86 (s, 1 H) 10.78 (s, 1H) 14.21 (s, 1H); MS (APCI) m/z 386 (M-H)-.

Ejemplo 15 Ifeimol Ejemplo USa 4-[2-(7-Cfloiro-[1] ,8]inia1fíBC-Dir-SfTi-4- am5íTio)-4-me4ill-1fe!Tiils ífanH]-feinol El producto del Ejemplo 13e (670 mg, 3.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (780 mg.3.36 mmoles) durante 5.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como la sal de clorhidrato (1.43 g, 100%).

Ejemplo 15b 4-[2-(7- etoxi-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 15a (0.100 g, 0.254 mmoles) se trató con 5 mi de metanol y NaOMe en polvo (95%, 0.27 g, 5 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo 18 horas. El solvente se concentró bajo vacío dejando residuo oleoso naranja. El aceite crudo se purificó a través de HPLC (gradiente 0 a 95% CH3CN/0.1% TFA) dando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético que se aisló como un polvo amarillo (75 mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.32 (s, 3H) 4.10 (s, 3H) 6.25 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.65-6.81 (m, 3H) 6.99 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.13-7.29 (m, 3H) 7.38 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.94 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 9.89 (s, 1H) 10.81 (s, 1H) 14.21 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M + H) + ; (ESI-) m/z 388 ( +H)-.

Ejemplo 16 4-[4-Metil-2-([1 ,8]naftiridin-4-¡lamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 16a Ester etílico del ácido 1-ter-butil-4-oxo-1,4-dihidro- [1 ,8]naftiridina-3-carboxílico Una muestra de ácido 2-cloro-nicotínico se sometió a la secuencia de reacción en la patente US 6, 81 8,654 para dar el compuesto del título.

Ejemplo 16b Esleír eftílico defl ácido 4-lhi5diro ti-|[H ,8]iraaff4oir5dSin)a-3-cairlbonDllico El producto del Ejemplo 16a (6.36 g , 23.1 mmoles) se hizo reaccionar con 50 mi de ácido trifluoroacético y 1 mi de H2S04 durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido (5.05 g , 99%) .

Ejemplo 16c 4-Cioro-[1 ,8]nafftirfclina El producto del Ejemplo 16b se sometió a las reacciones siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1 c y Ejemplo 1 d dando el compuesto del título como un sólido (106 mg, 96%).

Ejemplo 16d 4-[4-Mei5l-2-([1 ,8|naft5ridin -<¾-ilam ino)-fenilsuil?an il3lfenol El producto del Ejemplo 16c como una solución 0.9M en metanol (0.080 mi, 0.07 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c como una solución 0.7 en etanol (0.100 mi, 0.07 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (0.017 g, 51%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.33 (s, 3H) 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.69-6.78 (m, 2H) 7.02 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.16-7.20 (m, 2H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.92 (dd, J=8.46, 4.41 Hz, 1H) 8.51 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.10-9.23 (m, 2H) 11.14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 360.0 (M + H)+, (ESI-) m/z 358.1 (M-H)-.

Ejemplo 117 4-{2-(7-0$opiro|p..-fi],@]roafftt.nd^ El producto del Ejemplo 8b (100 mg, 0.435 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c (105 mg, 0.435 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g produciendo el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA dando la sal del ácido trifluoroacético (90 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.89 (d, J=6.99 Hz, 2H), 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.13-7.34 (m, 4H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.43 (d,J=6.99 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.99 (br. s., 1H), 14.36 (br. s., 1H); MS ESI+ m/z 416 (M+H)+; ESI- m/z 414 (M-H)-.

Ejemplo 18 N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftir¡din-4-ilamino) fenilsulfanil] fenil}-acetamida Ejemplo 18a N-[4-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 4a (1 g, 3.51 mmoies) se hizo reaccionar con N-(4-mercapto-fenil)-acetamida (0.65 g, 351 mmoies) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b dando el compuesto del título (1.04 g, 98 %).

Ejemplo 18b N-[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 18a (0.30 gm, 1 mmoies) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.27 gm, 100%) como un aceite ámbar, el cual se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 18c N-{4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-acetam¡da El producto del Ejemplo 18c (0.27 gm, 1 mmoies) se combinó con el producto del Ejemplo 1d (0.178 gm, 1 mmoles) y se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1g para dar el producto crudo como un sólido café que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético, que se convirtió a la sal de clorhidrato a través del tratamiento con 4N HCI en dioxano a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (40.0 mg, 7.5 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.24 (m, 5H) 7.50 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.02 (m, 1H) 10.08 (s, 1H) 11.09 (s, 1H) 14.37 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 415.1 (M + H) + , (ESI-) m/z 413.1 (M-H)-.

Ejemplo 19 N-{4-[2-(7-Etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-met¡l-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 3f (92 mg, 0.47 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (130 mg, 0.47 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como un sólido después purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como una sal de ácido trifluoroacético (68 mg, 26 %). ? NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 1.37 (t, J=7.72 Hz, 1H) 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.05 (q, J = 7.72 Hz, 2H) 6.31 (d, J=6.98 Hz, 1.H) 7.15 (d, J=8.83 Hz, 1H) 7.20-7.35 (m, 3H) 7.49 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99(d, J=8.82 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H) 11.01 (br s, 1H) 14.39 (br s, 1H). MS (ESI+) m/z 429 ( + H-CI) + ; (ESI-) m/z 427 (M-H-CI)-.

Ejemplo 2fl> feimsJ)-aceiam idla El producto del Ejemplo 2g (93 mg, 0.44 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (123 mg, 0.44 mmoles) durante 23 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título después de purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como una sal de ácido trifluoroacético sólido (72 mg, 29 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.84 (dq, J = 14.75, 7.46 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H). 9.00 (d, J=8.46 Hz. 1H), 10.05 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 443 (M + H) + ;(ESI-) m/z 441 (M-H)-.

Ejemplo 21 M.4l4-[4-Meíil-2-(7-íriffliuioiromeíSI-[1 ,8]nafíí?rid^s^l-4-i^a?^(^i?1O)- fenilsullfani9]-fe??i0}-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 7d (50.0 mg, 0.215 mmoles), y el producto del Ejemplo 18b (59.0 mg, 0.215 mmoles) en etanol (2 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 80°C durante 16 horas. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el etanol se removió bajo vacío, y el residuo crudo resultante se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (22.0 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 6.33 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.46 Hz, 1,H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 9.17 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H-TFA) + , (ESI-) m/z 467 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 22 N-{4-{2-(7-sec-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil}- fenil}-acetamida Ejemplo 22a 2-sec-Butil-5-cloro-[1 ,8]naftiridina Ejemplo 22b N-(4-[2-(7-sec-But¡l-[1,8]naftiridin-4-Hamino)-4-metil-fenilsulfanil}- fenilj-acetamida El producto del Ejemplo 22a (50 mg, 0.226 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (62 mg, 0.226 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC en TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (33 mg, 32 %). *H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.85 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.99 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 13.60, 6.99 Hz, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.01-3.13 (m, 1H), 6.32 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.02 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 457 (M + H) + , (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Ejemplo 23 N-(4-[2-(7-Ciclopentil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida Ejemplo 23a 5-Cloro-2-ciclopentil-[1 ,8]naftiridina Ejemplo 23b N-{4-[2-(7-Ciclopentil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 23a (50 mg, 0.215 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (58 mg, 0.215 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (29 mg, 29 %). 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.71-1.76 (m, 3H), 1.79-1.93 (m, 4H),2.04 (s, 3H),2.14 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 6.31 (d, J = 6.99 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H),8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H),8.99 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 469 (M + H) + , (ESI-) m/z 467 (M-H)-.

Ejemplo 24 N-(4-{2-[7-(2-Hidroxi-etil)-[1,8]naftiridin-4-ilamino]-4-metil- fenilsulfanil}fenil)-acetamida Ejemplo 24a N-{4-[2-(7-Cloro-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 13d (200 mg, 1.0 mmoles) y el producto del Ejemplo 18b (215 mg, 1.0 mmoles) se hicieron reaccionar siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando un sólido crudo que se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título 200 mg, 48%).

EJemmpio 24b Ester doeíollíco del ácido 2-{5-[2-(4-acefilamino-ffenilsu^fainil)-5- meío II -fe ti o la mi m oj -[1 ,8]inia1Ftiir.doini-2-y}-mallóiniiico A una lechada de borohidruro de sodio (95%, 0.045 g , 1 .8 mmoles) en 10 mi THF anhidro a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó malonato de dietilo (0.32 g , 2.0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 24a (0.141 g, 0.3 mmoles), se calentó a 1 1 0°C durante 2 horas, se enfrió y se dividió entre EfOAc y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando el compuesto del título como un vidrio amarillo, (0. 14 g, 84% rendimiento).

Ejemplo 24c ffeiniBlIs lffairiijlll-IFoiniolIJi-aceliainnijda El prod ucto del Ejemplo 24b (56 mg , 0. 10 mmoles) se hizo reaccionar con NaBH4 (40 mg, 1 .00 mmoles) en 5 mi EtOH durante 24 horas. Se extinguió con NH CI acuoso y el pH se ajustó a 7 con HCI diluido. Se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del titulo crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA dando la sal del ácido trifluoroacético ( 15 mg, 25 %). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.16 (t, J=6.43 Hz, 2H) 3.91 (t, J=625 Hz, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.22-7.33 (m, 4H) 7.51 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.83 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.42 (d,J=6.99 Hz, 1H) 8.94-9.05 (m, 1H) 10.04 (s, 1H) 11.03 (s, 1H) 14.40 (s, 1H); S (ESI+) m/z 445 (M+H-TFA)+.

Ejemplo 25 N-{4-[2-(7-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida Ejemplo 25a 2-Butil-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina El producto del Ejemplo 2a 1.0 g, 5.37 mmoles) se hizo reaccionar con yoduro de propilo (0.55 mi, 5.64 mmoles) en lugar de yoduro de etilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2b para dar el compuesto del título (790 mg, 64%).

Ejemplo 25b 2-Butil-5-cloro-{1,8]naftiridina El producto del Ejemplo 2a se sometió a la secuencia sintética en los Ejemplos 2b-2g para dar el compuesto del título.

Ejemplo 25c N-14-[2-(7-Butil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 25b (170 mg, 0.77 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (209 mg, 0.77 mmoles) durante 19 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título después purificación del producto crudo a través de HPLC con TFA como una sal de ácido trifluoroacético como un sólido (130 mg, 30 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.95 (t, J = 7.72 Hz, 3H) 1.39 (sexto, 2H), J = 7.72 Hz) 1.80 (qnt, J = 7.72 Hz, 2H) 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.01 (dd, J = 7.36 Hz, 2H) 6.81 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H) 722-7.32 (m, 4H) 7.50 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 10.06 (br s, 1H) 11.02 (br s, 1H) 14,41 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 457 (M + H); (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Ejemplo 26 N-{4-[4-Metil-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenil}- acetamida El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.304 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (83 mg, 0.304 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (29 mg, 24 %). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H). 2.35 (s, 3H), 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.46, 4.41 Hz, 1H),8.48 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.11 (dd, J=8.46, 1.47 Hz, 1H),9.17 (dd, J=4.41, 1.47 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 401 (M + H) + , (ESI-) m/z 399 (M-H)-.

Ejemplo 27 Ester dietílico del ácido 2-{5-[2-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-5 metil-fenilamino]-[1 ,8] naftiridin-2-il}-malónico El producto crudo del Ejemplo 24b se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 3% MeOH/CH2CI2 seguido por HPLC con TFA dando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (70 mg, 42 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.22 (t, J=7.17 Hz, 6H) 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 4.24 (q, J=6.99 Hz, 4H) 5.55 (s, 1H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.22-7.33 (m, 4H) 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.96 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.46 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.16 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H) 11.20 (s, 1H) 14.53 (s, 1H); MS (ESI +) m/z 559 (M+H=TFA)+.

Ejom llo 28 Ester eíoOoco deí ácido {S-[2-(4-ace1tillainniDno-feiniillsuQfairtil)-S-m®ti¡l- 1Fero5iamiinioJ-[1f8]|iraa1Fíindirí-2-il anniiinioj-acetico El producto del Ejemplo 24a (47 mg, 0.10 mmoles) se hizo reaccionar con el clorhidrato del éster etílico de glicina (84 mg, 0.10 mmoles) en 2 mi de EtOH en un tubo sellado a 150°C durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El pH se ajustó a 7 con 1M HCI y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un sólido de ácido trifluoroacético (12, mg, 19 %). 1H N R (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 1.22 (t, J=6.99 Hz, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 4.15 (q, J=723 Hz, 2H) 4.27 (d, J=6.25 Hz, 2H) 6.08 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.07 (d, J=6.62 Hz, 1H) 7.19-7.30 (m, 4H) 7.57 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.04 (t, J=6.62 Hz, _1H)-8.53 (d, J=9.19_. Hz, 1H) 8.72 (t, J=5.88 Hz, 1H) 10.08 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 13.43 (d, J=5.88 Hz, 1H); MS (ESI +) m/z 502(M+H-TFA)+.

EjempDo 29 Esíor ©íóíico d© ésíer ter-toutílliico <2®(l ácido 2-{5-[2-(4-ac©4iiamiroo 1? © n 5 II s no 0 ff a ira ól ) - S - mre © i 5 II - ff® n l¡ si ron S un o } - [ D , S ] ireaWDFOiSSBTi-Z-yj-inniaOdirooco A una lechada de borohidruro de sodio (95%, 0.025 g, 1.0 mmoles) en 5 mi THF anhidro a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó malonato de ter-butil etilo (0.188 g, 1.0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 46a (0.47 g, 0.1 mmoles), se calentó a 110°C durante 2 horas. La solución se enfrió y se agregó a agua, se acidificó a través de 1M HCI a un pH de 4 y se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera saturada. Se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 1% MeOH en CH2CI2 para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato (0:040 g, 64% rendimiento). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.26 (t, J=7.11 Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 2.04 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 4.16 (q, J=7.11 Hz, 2H) 5.76 (s, 1H) 6.07 (d, J=5.88 Hz, 1H) 6.98 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.11 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.26 (m, 4H) 7.56 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.03 (d, J = 5.88 Hz, 1H) 8.25 (d, J=9.93 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 10.05 (s, 1H) 13.18 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 587 (M+H) + .

Ejemplo 30 Esíeir ©ttóüco del ácido (5-[2-(4-ac®ttSlamñiroo-ffeim!lsy[ffaroíO)-5-m©tt5ll- ferooBainniiinioJ-fH t®Jm3>HwM' -2-'ü}- i3im<Qi-3icé 'iCo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 substituyendo cianoacetato de etilo (0.240 mg, 2.1 mmoles) para malonato de diefilo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano para dar para dar un polvo amarillo (0.092 g, 55% rendimiento). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.28 (t,J=6.99 Hz, 3H) 03 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 4.24 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.15 (d, J = 5.88 Hz, 1H) 7.01 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.17 (d, J=9.56 Hz, 2H) 7.23 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.13 (d, J=5.88 Hz, 1H) 8.60 (d, J = 9.56 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) 13.09 (s, 1H); MS (ESI +) m/z 512 (M + H) + .

Ejemplo 31 Ester ter-butílico del ácido {5-[2-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-5- metil-feni lamino] -[1,8] naftirid i n-2-il}-cia no-acético El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 substituyendo cianoacetato de ter-butilo (0.282 mg, 2.0 mmoles) para malonato de dietilo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano para dar para dar un polvo amarillo (0.067 g, 37% rendimiento). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.52 (s, 9H) 2.03 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 6.14 (d, J = 5.88 Hz, 1H) 6.98-7.27 (m, 6H) 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H) 8.11 (d, J=5.88 Hz, 1H) 8.55 (d, J=9.56 Hz, 1H) 9.33 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) 13.12 (s, 1H), MS (ESI+) m/z 540 (M+H)+.

Ejemplo 32 N-{4-[2-(7-Cianometil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Se agregó el producto del Ejemplo 31 (0.101 g, 0.19 mmoles) a mi ácido trifluoroacético y 5 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El residuo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (0.083 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H) 2.35 (s, 3H) 4.64 (s, 2H) 6.35 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.48 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.44 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.09 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.04 (s, 1H) 11.14 (s, 1H) 14.58 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 440 (M + H) + .

Ejemplo 33 N-{4-[3-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-bifenil-4-ilsulfanil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 106c (53 mg, 0.11 mmoles) en una mezcla de solución de bicarbonato de sodio saturado (0.5 mi) y tolueno (1 mi) se trató con ácido fenil borónico (14 mg, 0.11 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio (8 mg, 0.0074 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La capa orgánica se concentró bajo vacío dejando el compuesto del título crudo como un aceite naranja, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (15 mg, 30 %). H N R (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 2.06 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 6.44 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.41-7.52 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.35 Hz, 2H), 7.75-7.87 (m, 3H), 8.44 (d, J=6.62 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 10.10 (s,'1H) 11.12 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 477 ( + H) + .

Ejemplo 34 W-{4-[5-Hidiro».-4-meftDll-2-(7-meft..^^ ffenóís lfainiSS]-ff©iniil}-ace¾ainnióda EjeoTrap.© 34A Una mezcla de 2-metil-4-nitro-5-cloro fenol (1.5 g, 8.0 mmoles), 4-acetamido tiofenol (1.6 g, 8.8 mmoles) y carbonato de cesio (5.74 g, 17.6 mmoles) en DMF (10 mi) se calentó 2.5 horas a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua y 10% solución de cloruro de sodio acuoso, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se removió bajo vacío dejando el compuesto del título como un sólido (2.5 g, 81 %).

Ejem Do 34b Una solución del producto del Ejemplo 34a (2.5 g, 6.45 mmoles), polvo de fierro (1.79 g, 32 mmoles) y cloruro de amonio (0.514 g, 9.6 mmoles) en metanol (10 mi), tetra idrofurano (10 mi), y solución de agua (5 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x. 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1 7g, 91%).

Ejemplo 34c N- ^-|[®-Mi«airoKa-^-m®1toO-2--C7-innisttaO-|[ l ,®]o^stirftBfrocElD(rD>^-BlsiinniDinio)- <T© mi i 0 s 0 ff a n 101 - <F e mi 5 II } - a c © í a mro i a El producto del Ejemplo 1d (102 mg, 0.570 mmoles) se hizo reaccionar en etanoi (2 mi) con el producto del Ejemplo 34b (161 mg, 0.560 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (50 mg, 21 %). *? NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 2.05 (s, 3H) 2.12 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.61 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.77 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 8.96 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 9.90 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) 10.84 (s, 1H) 14.24 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.

Ejemplo 35 N-(4-[2-(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-trifluorometil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 35a N-[4-(2-Amino-4-trifluorometil-fenilsulfan¡l)-fenil]-acetamida Una solución de 2-cloro-5-trifluorometil-fenilamina (250 mg, 1.11 mmoles) en DMF se hizo reaccionar con N-(4-mercapto-fenil)-acetamida (185 mg, 1.11 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo le durante 16 horas para dar el producto (350 mg, 88%) que se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título como un sólido (260 mg, 80%).

Ejemplo 35b N-{4-[2-(7-Propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-trifluorometil- fenilsulfanil]-fenil)-acetamida El producto del Ejemplo 2g (50 mg, 0.242 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 35a (79.0 mg, 0.242 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal de ácido ditrifluoroacético (10.5 mg, 10 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.98 (t, J=735 Hz, 3H), 1.81-1.92 (m, J=7.35 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.54 Hz, 2H), 6.44 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, J=8.46 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=8.82, 1.47 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ESI + ) miz 497 (M + H) + , ESI- m/z 495 (M-H)-.

Ejemplo 36 N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-trifluorometil- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 35a (91 mg, 0.280 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando ia sal del ácido trifluoroacético (21.5 mg, 20 %). 1H N R (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 2.07 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.43 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=8.64, 1.65 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.52 (d, J=7.35 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 469 (M + H-TFA) + , (ESI-) m/z 467 ( -H-TFA)-.

EjeinnipD© 37 Esleír tter-lbiLiiítDÍiico d©D ácido [2-([4-ac©1ióla[nni5inio- ein)ólsylllfaimD[l¡)-5 m©ft -ff©iniHl-[7-(2-hódirojij-©í )-n,8]inaffíiiríd8(ni-4- 3-cairbámDco El producto del Ejemplo 24 (22 mg, 0.05 mmoles) se hizo reaccionar con el dicarbonato de di-ter-butilo (16 mg, 0.07 mmoles) en 2 mi de THF seco. Se agregó Et3N (8.0 mg, 0.08 mmoles) y una cantidad catalítica de ?,?-4-dimetilaminopiridina y se agitó durante 2 horas. Se vació a agua y se neutralizó con 1M HCI. Se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del titulo crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1% MeOH/ CH2CI2 proporcionando el producto como un sólido de base libre (7.0 mg, 26 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.59 (s, 9H) 2.03 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 2.96 (t, J=6.62 Hz, 2H) 3.81 (m, 2H) 4.74 (t, J = 5.33 Hz, 1H) 5.76 (d, J=6.90 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 6.85 (m, 2H) 7.22 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.70 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.50 (d, J=8.09 Hz, 1H) 10.00 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 545 (M + H) + , Ejeirtraplo 38 N-{4-[2-(7-Bu il-[i), 8] tniaihti iridia fferaill}-acetaimi.da El producto del Ejemplo 20 (100 mg, 0.226 mmoles) se disolvió en HOAc (1 mi) y se enfrió 0°C. A esto se agregó hexahidrato bis(monoperoxiftalato) de magnesio (56 mg, 0.113 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (34 mg, 32 %). H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.07 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2749 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 6.03 (d, J=6.84 Hz. 1H). 7.31 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.79 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.84 Hz, 1H), 9.05 (d, J=8.79 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 459 ( + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 457 (MH-TFA)-.

Ejemplo 39 N -{3-Fluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 39a 2-Fluoro-1 -met¡lsulfanil-4-nitro-benceno A una solución de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenceno ( 1 .50 g , 9.3 mmoles) en MeOH ( 1 5 m i) se agregó 1 5% solución NaSMe acuosa (4.44 mi, 10.3 mmoles) gota a gota a 5°C, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. El sólido obtenido se d isolvió en 1 50 mi de EtOAc, se lavó con H20 (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de lavado con n-hexano frío para dar el producto deseado como cristales amarillos ( 1 .58 g, 90 %) .

Ejemplo 39b 3-Fluoro-4-metilsulfanil-fen i lamina El producto del Ejemplo 39a ( 1 .57 g , 8.4 mmoles) y polvo de Fe ( 1 .41 g, 25.2 mmoles) en una mezcla de EtOH (7.5 mi) y HOAc (7.5 mi) gradualmente se calentó a 80°C y se calentó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió entre CHCI3 y 1 0 % NaHC03, y después se filtró a través de celite. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04, y se evaporó para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de lavado con n-hexano para dar el producto deseado como cristales café pálido (1.08 g, 82 %).

Ejemplo 39c N-(3-Fluoro-4-metilsulfanil-fenil)-acetamida El producto del Ejemplo 39c (1.08 g, 6.9 mmoles) y Ac20 (0.97 mi, 10.3 mmoles) en piridina (10 mi) se calentó a 50°C durante 2 horas, y después se evaporó. El residuo se diluyó con H20, se acidificó a un pH de 3 con 10 % HCI, y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de lavado con n-hexano para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1.26 g, 92 %).

Ejemplo 39d N-[3-Fluoro-4-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 39c (1.00 g, 5.0 mmoles) y t-BuSNa (1.88 g, 15.1 mmoles) en DMF anhidra (10 mi) se calentó a 160°C durante 4 horas bajo un flujo de N2, y después se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó 1-cloro-4-metil-2-nitrobenceno (2.36 mi, 17.6 mmoles) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas bajo un flujo de N2. La mezcla se diluyó con H20 y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre gS0 , y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 EtOAc/ hexano para dar el compuesto del título como cristales amarillos (1.04 g, 65 %).

Ejemplo 3Se El producto del Ejemplo 39d se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 39f N-{3-F.yoro- -[4-m®tDÍ-2-(7-pirop¡ill-[1 ,8] nafftgrídon-4-. lamino) f® mi 50 s u 0 Ifa ?p? ó I] -If© 50 > -a c ® tta m i «fl a El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0.48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 39e (140 mg, 0.48 mmoles) durante 22 horas a 120°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como un sólido (120 mg, 54 %). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.86 (sexteto, J=7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H) 2.36 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.3 Hz, 2H),6.28 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.55 (dd, J=12.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 9.04 (d , J=8.8 Hz, 1 H); MS (ES I + ) m/z 461 (M + H) + , ESl-m/z 459 (M-H)- Ejemplo 40 N-{3,5-Difluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-¡lamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamido Ejemplo 40a N-[3>5-Difluoro-4-(4-met¡l-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedim iento del Ejemplo 39a utilizando 1 ,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno en lugar de 1 ,2-difluoro-4-nitrobenceno. El producto 2,6-difluoro-1 -metilsulfanil-4-nitrobenceno después se sometió a los procedim ientos de los Ejemplos 39b, 39c y 39d para dar el compuesto del título.

Ejemplo 40b N-[4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-3,5-difluoro-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 40a se redujo con Fe y N H4C I siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 40c N-{3 ,5-Difluoro-4-[4-metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ei producto del Ejemplo 40c (100 mg, 0.48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0.48 mmoles) durante 16 horas a 120°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título como una sal (120 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.86 (sexteto, J=7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 12.1, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H); S (ESI+) m/z 461 (M+H)+, (ESI-) m/z 459 (M-H)-.

Ejemplo 41 (7-MetM-[1 ,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenoxi-fenil)-amina Ejemplo 41a 4-Metil-2-nitro-1-fenoxi-benceno Una solución de trihidrato de fenóxido de sodio (5.0 g, 30 mmoles) y 4-cloro-3-nitrotolueno (2.65 mi, 30 mmoles) se calentó en 60 mi de DMF a 100°C durante 5 días con agitación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1c. El producto se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 dando el compuesto del título como un sólido naranja (136 g, 30 %).

Ejemplo 41b 5-Metil-2-fenoxi-fenilamina El producto del Ejemplo 41a (884 mg, 3.86 mmoles) se trató con SnCI2 (3.5 g, 19.0 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite amarillo (710 mg, 93%).

Ejemplo 41c (7-Metil-[1 ,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-fenoxi-fenil)-amina El producto del Ejemplo 41b (65 mg, 0.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título que se tituló con éter dando el producto como una sal de clorhidrato (12 mg, 8.8%). H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 0.95 (t, J=7.73 Hz, 3H) 1.82 (q, J = 7.72 Hz, 2H) 2.97 (dd, J=7.73 Hz, 2H) 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1 H) 6.99 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 7.12 (dd, J = 8.82 Hz, 2H) 7.30 (dd, J=8.09 Hz, 2H) 7.66 (dd, J=8.82 Hz, J=2.58 Hz, 1H) 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.26 (br s, 1H) 14.45 (brs, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M-CI)+; (ESI-) m/z 388( M-HCI)-.

EjemmpHo 42 (5-CBoro-2-ffeiniojiD-fferBal)-(7-eííll-[1l a Ejtstnn ipDo 42a 4-CIoiro-2-inig1-iro-1l-f®ít02iD-l¡3>(S7iicisinio A una solución de DMF (50 mi) se agregó 1 -bromo-2-nitro-4-cloro-benceno (5.0 g, 21.1 mmoles), fenol (1.9 g, 21.1 mmoles), y Na2C03 (2.3 g, 21.1 mmoles). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vació a agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó con agua y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando un aceite amarillo que se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con Hexanos.Acetato de etilo (90:10) para dar el compuesto del título (3.8 g, 74%).

Ej®inn>|p>D® 421b 5 - C 0 o r o - 2 - ff ® un o J? B - ff© mi ó ß a BTÍB D ETD a El producto del Ejemplo 42a (13 g, 52.1 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 (49.3 g, 260 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un sólido blanco 9.0 g, 79%).

Ejemplo 42c (5-Clloro-2-ffenoKí-fefiiH)-(7-elt!h[1,8]iniafltirBdiini-4-5l)-amSna El producto del Ejemplo 42b (100 mg, 0.46 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 3f (88 mg, 0.46 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título, el cual se tituló con 2:1 éter/THF dando el producto como una sal de clorhidrato (134 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.34 (t, J=7.35 Hz, 3H) 3.02 (q. J=7.35 Hz, 2H) 6.69 (d, J=6.99Hz, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.10 (dd, J = 7.35 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.30 (dd, J=8.09 Hz, J=7.72 Hz, 2H) 7.56 (dd, J=2.94 Hz, J=9.19 Hz, 1H) 7.71 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.02 (d, J=8.45 Hz, 1H) 11.16 (br s, 1H) 14.56 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 376 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 374 (M-HCI)-.

EjemrapDo 43 El producto del Ejemplo 42b (60 mg, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 7d (63 mg, 0.27 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo como un sólido, el cual se tituló con 4:1 éter/ THF dando el producto como una sal de clorhidrato (112 mg, 91 %). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 6.82 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.98 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.13 (m, 2H) 7.32 (dd, J=7.73-Hz, J=8.82 Hz, 2H) 7.57 (dd, J=2.57 Hz, J=8.82 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 8.36 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.69 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.42 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.47 (br s, 1H) 14.40 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M-CI)+; (ESI-) m/z 414 (M-HCI)-.

Ejemplo 44 4-[4-Bencilamino-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilam¡no)- fenilsulfan¡l]-fenol Ejemplo 44a 4-(4-Amino-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol Una solución de 4-cloro-3 nitro anilina (1.0 g, 5.79 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0.75 g, 6.00 mmoles), carbonato de cesio (3.9 g, 12 mmoles) en DMSO (10 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (50 mi) a la solución y la lechada resultante se trató con acetato de etilo (100 mi). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 10% bicarbonato de sodio y 10% cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido rojo (1.45 g, 92%).

Ejemplo 44b 4-(4-B enzilami no-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol Una solución del producto del Ejemplo a (0.63 g , 2.4 mmoles) , benzaldehído (0.24 g, 2.3 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0. 1 5 g , 2.4 mmoles) en metanol ( 1 0 mi) conteniendo 1 % ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mi) y la solución resultante se concentró al vacío a un sólido amarillo. El sólido se disolvió en acetato de etilo (50 mi) , y se lavó con agua, 1 0% bicarbonato de sodio y 1 0% cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió al vacío dejando un aceite amarillo claro. El aceite se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con CH2CI2 después 1 % metanol en CH2CI2. Las fracciones que contenían el producto, se combinaron y se evaporaron a sequedad dando el compuesto del título como un sólido amarillo (0.63 g, 77%).

Ejem plo 44c 4-(2-Amino-4-bencilamino-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 44b se redujo con Fe y NH CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 4d ¦Bemi?olamSno-2-(7-piropi!-[1l .SJiniaftiiridoini-^-ilamiinio)- f e p ii 1 s 1111F a ?p? i 11 - 1F ® ?p o I El producto del Ejemplo 2g (105 mg, 0.50 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 44c (161 mg, 0.50 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (68 mg, 22 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.83 (sexteto, J=7.35 Hz, 2H) 2.97 (dd, J=7.35 Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 6.15 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.51 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.93 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.22-7.38 (m, 8H) 7.78 (d. J=8.83 Hz, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.66 (s, 1H) 10.90 (br s, 1H) 14.21 (br s ,1H); MS (ESI+) m/z 493 (M + H-TFA) + .

Ejemrcpfl© 45 f ® p i 0 s ? I a ti ¡i II ] -ff e ini o 1 El producto del Ejemplo 1d (57 mg, 0.319 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 44c (102 mg, 0.319 mmoles) durante 72 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (169 mg, 91 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.74 (s, 3H) 4.30 (s, 2H) 6.15 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 6.56-7.39 (m, 11H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 7.36 Hz, 1H) 9.50 (br s, 1H) 10.85 (br s, 1H) 14.25 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 465 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 463 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 46 N-{4-[4-Metil-2-(7-morfolin-4-il-{1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 46a N-{4-.[2-(7-Cloro-[1,8)naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 13d (200 mg, 1.0 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (215 mg, 1.0 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (200 mg, 45 %).

Ejemplo 46b N-{4-[4- etil-2-(7-morfolin-4-il-[1,8jnaftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil)-acetamida El producto del Ejemplo 46a (0.047 g, 0.1 mmoles) y morfolina (0.087 g, 1.0 mmoles) en etanol (0.5 mi) se calentaron en un tubo sellado a 110°C durante 1 hora, se enfrió y se concentró. El residuo crudo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (0.030 g, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.56-3.93 (m, 8H), 6.07 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.07 (t, J=6.80 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 13.42 (d, J=5.88 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 486 (M + H) + .

Ejemplo 47 (7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-p-tolilsulfanil-fenil)-amina Ejemplo 47a 4-Metil-2-nitro-1 -p-tolilsulfan i I -benceno El producto del Ejemplo 4a (5.00 g, 17.53 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metiltiofenol (2.17 g, 17.53 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo le durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5 % EtOAc/hexano proporcionando un sólido (3.53 g, 78 %).

Ejemplo 47h 5-Metil-2-p-tolilsulfanil-fen i lamina El producto del Ejemplo 47a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 47c (7-Metil-[1 ,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-p-tolilsulfanil-fenil)-amina El producto del Ejemplo 1d (267 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 47b (358 mg, 1.56 mmoles) durante 48 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (347 mg, 46 %). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm. 2.22 (s, 3H) 2.37 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 6.27 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.14 (m, 2H) 7.29 (m, 3H) 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.95 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 11.25 (br. s., 1H) 14.39 (br. s., 1H); MS (ESI+) m/z 372 (M+H) + .

Ejemplo 48 (7-Metil-[1 ,8]naftiridin-4-il)-(5-metil-2-m-tolilsulfanil-fenil)-amina Ejemplo 48a 4-Metil-2-nitro-1-m-tolilsulfanil-benceno El producto del Ejemplo 4a (9.46 g, 33.17 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metiltiofenol (4.12 g, 33.17 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo le durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano proporcionando un sólido (7.50 g, 87 %).

Ejemplo 48b 5-Metil-2-m-tolilsulfanil-fen i lamina El producto del Ejemplo 48a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 48c (7- etil-[1,8]naft¡ridin-4-il)-(5-metil-2-m-tolilsulfanil-fenil)-am¡na El producto del Ejemplo 1d (267 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 48b (358 mg, 1.56 mmoles) durante 48 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (116 mg, 15 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.10 (s, 3H) 2.38 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 6.27 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.00 (m, 3H) 7.40 (m, 3H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.37 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.92 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.08 (br. s., 1,H) 14.45 (br. s., 1H); MS (ESI+) m/z 372 (M + H) + .

Ejemplo 49 [2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridi il)-amina Ejemplo 49a 1 -(4-Fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2 nitrobenceno El producto del Ejemplo 4a (5.00 g, 17.53 mmoles) se hizo reaccionar con 4-fluorotiofenol (2.24 g, 17.53 mmoles) en lugar de tiofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo le durante 18 horas dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano proporcionando un sólido (3.39 g, 74 %).

Ejemplo 49b 2-(4-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina El producto del Ejemplo 49a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 49c [2-(4-Fluoro fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 1d (167 mg, 0.94 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 49b (218 mg, 0.94 mmoles) durante 48 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (224 mg, 49 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.37 (m, 3H) 2.77 (m, 3H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.32 (m, 5H) 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.04 (br. s., 1H) 14.43 (br. s., 1H); MS (ESI + ) m/z 376 (M + H) + .

Ejemplo 50 [2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-met¡l-[1,8]naftiridin-4- ¡l)-am¡na Ejemplo 50a 1 -(4-Metoxi fenilsulfanil)-4-metil-2-nitro-benceno El producto del Ejemplo 4a (5.0 g, 175 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metoxi-bencenotíol (2.45 g, 175 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b dando el producto como un sólido (3.76 g, 78%).

Ejemplo 50b 2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina El producto del Ejemplo 50a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del titulo.

Ejemplo 50c [2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 1d (167 mg, 0.94 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (245 mg, 0.94 mmoles) durante 48 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (325 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.35 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.31 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.04 (br. s., 1H) 14.32 (br. s., 1H); MS ESI+ m/z 388 (M + H) + .

Ejemplo SU [2-(3, 1-Diimeío¾S-ffe(!iHs l1FanDll)-5-meíií-1F® JTiill-(7-imieísl- [1 ,8]nafftiiridin-4-ill)-ainn)ina Ejemplo 5üa [2-(3,4-D5m©1íonó-ffecT)eís lffair¾jl)-5-mett5l-ifeiniól amoima El producto del Ejemplo 4a (11.25 g, 39.5 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dimetoxi-bencenotiol (6.71 g, 39.5 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b dando el producto como un sólido (7.75 g, 64 %).

Ejemplo 511 b 2-(3, J-Dom©So^5-fenils llffanii!)-5-meíi¡-feiniíamSinia El producto del Ejemplo 51a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo SUc [2-(3,4-0ime1.OKD-{r®in) syD1Faini )-S-m®1. -1F®in)i.]-(7-m®1.D.-|[1l,8]- mi aííó irscO i m 1 )-am i n a El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 51b (430 mg, 1.56 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (628 mg, 79%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.35 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 3.56 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 6.24 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.82 (m, 3H) 7.29 (m, 3H) 7.79 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.38 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.97 (s, 1H) 14.35 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 418 (M + H) + .

Ejemplo 52 3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 52a 3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol El producto del Ejemplo 4a (10.14 g, 35.6 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenol (4.48 g, 35.6 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4b dando el producto como un sólido (7.88 g, 85 %).

Ejemplo 52b 3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)fenol El producto del Ejemplo 52a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 52c 3-[4- etil-2-(7-metil-t1,8]naft¡ridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 1d (277 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 52b (245 mg, 1.56 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de /PLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (399 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.38 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.53-6.58 (m, 2H) 6.61 (d, J=8.09 Hz, 1H) 6.90-7.08 (m, 1H) 7.27-7.47 (m, 3H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.58 (s, 1H) 10.96 (s, 1H) 14.34 (s, 1H); S (ESI+) m/z 374 (M+H)+.

Ejemplo 53 [3-(7-Metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4-fenilsulfanil-fenil]-metanol Ejemplo 53a Ester etílico del ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzoicoo Una solución de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzoicoo (15.0 g, 76.1 mmoles) se hizo reaccionar con anhídrido trifiuorometansulfónico (14.0 mi, 83.7 mmoles) durante 15 minutos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4a para dar el compuesto del título como un aceite ámbar (22.26 g, 89 %).

Ejemplo 53b Ester etílico del ácido 3-nitro-4-fenilsulfanil-benzo¡coo El producto del Ejemplo 53a (22.6 g, 67.6 mmoles) se hizo reaccionar con tiofenolato de sodio (7.54 g, 67.6 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo le dando el compuesto del título como un sólido (13.2 g, 67 %).

Ejemplo 53c Ester etílico del ácido 3-amino-4-fenilsulfanil-benzoicoo El producto del Ejemplo 53b se hizo reaccionar con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un sólido.

Ejemplo 53c Ester etílico del ácido 3-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-4- fenilsulfanil-benzoicoo El producto del Ejemplo Id (2.06 g, 1.16 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 53b (3.18 g, 1.16 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (3.61 g, 59%).

Ejemplo 53d [3-(7-Rflettil-[1 ,8]iniafíóirjdón-4-sSamino)-4- einiHsy!íainiH-1FefTit[l3-íTiie1taDiol El producto del Ejemplo 53c (2.30 g, 5.54 mmoles) en 60 mi de THF se hizo reaccionar con LiAIH (420 mg, 11.0 mmoles) durante 18 horas seguido por extinción con HCI diluido. El pH se ajustó a 10 con NH4OH. Se extrajo con CH2CI2, se secó sobre gS04 se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (325mg, 70 %). 1H NMR (300 IV) Hz, DMSO-de) d ppm: 2.76 (s, 3H) 3.99 (br. s, 1H) 4.58 (s, 2H) 6.31 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.25 (s, 5H) 7.40 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.42 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.06 (br. s., 1H) 14.44 (br. s., 1H); MS (ESI+) m/z 374 ( + H) + .

Ejemropl© 54 [2-( -Eío?ii-1?e[n)ysM0{fa[niy)-5-metty-íf©ro ií J-am iima Ejemplo 54a H -(4-Eíoni-ff©niilsyllffainiD8)-4-fTnieíóI-2-iniüttiro--jeiniceinio El producto del Ejemplo 4b (500 mg, 1.91 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0.048 g, 2.01 mmoles) en 10 mi THF a 0°C durante 2 horas. Se calentó a temperatura ambiente y se agregó Etl (0.232 mi, 2.87 mmoles) lentamente después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Las capas separadas se extinguieron con agua y secaron secó sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el producto como un sólido (510 mg, 92 %). Se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 54b [2-(4-Etoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 54a (259 mg, 1.56 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (241 mg, 30 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d„) d ppm: 1.31 (t, J=6.99 Hz, 3H) 2.34 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 3.97 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.26 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.83 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.01 (s, 1H) 14.38 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 402 (M + H) + .

Ejemplo 55 (7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-propoxi-fenilsulfanil)- fenilj-amina Ejemplo 55a 4-Metil-2-nitro-1-(4-propoxi-fenilsulfanil)-benceno El producto del Ejemplo 4b (600 mg, 2.30 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0.83 g, 2.30 mmoles) en 10 mi THF a 0°C durante 2 horas. Se calentó a temperatura ambiente y se agregó Etl (0.232 mi, 2.87 mmoles) lentamente después se filtró a 50°C durante 7 días. Las capas separadas se extinguió con agua y se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el producto como un sólido (700 mg, 100 %). Se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 55b (7- etil-[1 ,8]naftiridin-4-il)45--metil-2-(4 propoxi-fenilsulfanil)- fenil]-amina El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 55a (273 mg, 1.56 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (187 mg, 23 %). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.62-1.79 (m, 2H) 2.34 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 3.86 (t, J=6.43 Hz, 2H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.46 Hz. 2H) 7.29 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.42 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.01 (s, 1H) 14.39 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 416 (M + H) + .

Ejemplo 56 [2-(4-lsopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil- [1,8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 56a 2-(4-lsopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenilamina El producto del Ejemplo 4b (600 mg, 2.30 mmoles) se hizo reaccionar con NaH (0.83 g, 2.44 mmoles) en 10 mi THF a 0°C durante 2 horas. Se calentó a temperatura ambiente y se agregó i-Pr-I (0.574 mi, 5.74 mmoles) lentamente después se filtró a 50°C durante 10 días. Las capas separadas se extinguieron con agua y se secaron sobre MgS04l se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el producto como un sólido (730 mg, 100 %). Se redujo con SnCf2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título.

Ejemplo 56b [2-(4-lsopropoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]- naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 1d (250 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 56a (427 mg, 1.56 mmoles) durante 5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (185mg, 23 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.23 (d, J=6.25 Hz, 6H) 2.34 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 4.48-4.58 (m, 1H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.14 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.22 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.27 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.79 (d, J=-8.82 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.99 (s, 1H) 14.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M + H) + .

Ejemplo 57 N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-propil- [1,8]naftiridin-4-ilamino)-benzamida Ejemplo 57a N-(4-Bromo-feníl)-4-cloro-3-n¡tro-benzamida Una mezcla de 4-bromoanilina (2.58 g 14.99 mmoles) en CH2CI2 seco (100 mi) se trató con cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (3.60 g, 1 7.99 mmoles) y ?, ?-diisopropil-etilamina (3.14 mi, 1 7.99 mmoles) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 7 horas. El solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título y el residuo se tomó en acetato de etilo ( 100 mi) y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido color canela (5. 132 g , 14.45 mmoles, 96%) .

Ejemplo 57b N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-nitro- benzamída Una solución del producto del Ejemplo 57a (553 mg, 1 .557 mmoles) en DMF anhidra ( 15 mi) se trató con 4-mercaptofenol (196 mg , 1 .557 mmoles) y carbonato de cesio ( 1 .01 5 g , 3. 1 14 mmoles) a temperatura ambiente, después se calentó a 1 00° bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. El residuo se tomó en H20 (30 mi) y el pH se ajustó a 3 con 1 N HCI acuoso. La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 > se filtró y se concentró bajo vacio dando el compuesto del título. El residuo titulado con cloruro de metileno y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea de gel de sílice con a gradiente de 6% a 30% acetato de etilo/ cloruro de metileno para dar el producto del título como sólido amarillo oscuro (517 mg, 1.16 mmoles, 75%).

Ejemplo 57c 3-Amino-N-(4-bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 57b se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 57d N-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-3-(7-propil- [1,8]naftiridin-4-ilamino)-benzamida El producto del Ejemplo 2g (138 mg, 0.154 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 57C (64 mg, 0.154 mmoles) durante 40 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (30 mg, 20 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.99 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.69-1.96 (m, 2H) 3.02 (t, J=7.35 Hz, 2H) 6.42 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.87 (d, J=8.46 Hz. 2H) 7.02 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.54 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.72 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.87 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=8.46, 1.84 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.62 Hz, 1H) 9.09 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.09 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 11.14 (s, 1H) 14.54 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 585/587 (M + H) + .

Ejemplo 58 Ester 4-[4-metil-2-(7-metil-[1 ,8] naftiridin-4-i lamino) fenilsulfanil]fenílico del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1- sulfónico El producto del Ejemplo 5 (167 mg, 0.94 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de 5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfonilo (245 mg, 0.94 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 con N,N-diisopropiletilamina (0.530 mi, 410 mmoles) durante 22 horas. Se lavó con agua y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (35 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.75 (s, 3H) 2.86 (s, 6H) 6.65 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.76 (d, J = 9.19 Hz, 2H) 6.87 (d, 2H) 7.16 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.34 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.53-7.62 (m, 2H) 7.69-7.79 (m, 3H) 7.97 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.50 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.60 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.82 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS 1H) 8.50 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.60 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H); MS (DCI NH3+) m/z 611 (M + H) + .

EjemnipDo SS> Estter 4-[4-mme1toD-2-(7-innieiol-[1l ,8]iniafíDirDdlSini-4-jíainnioinio)-1FenS¡suífairti3]- femiOico del ácido eía ?p? SILO y" IFó moco El producto del Ejemplo 5 (100 mg, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (31.0 mg, 0.24 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (20 mg, 14%). 1H NA/IR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.98 (s, 1H) 8.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8:39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.45-7.50 (m, 1H) 7.36-7.42 (m, 2H) 7.25 (d, 2H) 7.17 (d, 2H) 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H) 3.47 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 2.75 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 1.34 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (DCI NH3+) m/z 466 (M+H)+.

Ejemplo 60 Eslíe ir feiniii.suBtfainiDlJ-iFein). lloco di©, ácido propairo-2-stullffóin)i¡co El producto del Ejemplo 5 (80.0 mg, 0.195 mmoles) se hizo reaccionar con el cloruro de propan-2-sulfonilo (27.8 mg, 0.195 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (20 mg, 21%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.35-7.42 (m, 2H) 7.24-7.29 (m, 2H) 7.12-7.19 (m, 2H) 6.33 (d, J=699 Hz, 1H) 2.75 (s, 3H) 3.66 (m, 1) 2.39 (s, 3H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, 6H); MS (DCI NH3+) m/z 480 (M + H) + .

Ejemplo 61 Ester 4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenílico del ácido metansulfónico El producto del Ejemplo 5 (80 mg, 0.195 mmoles) se hizo reaccionar con el cloruro de metansulfonilo (22.3 mg, 0.195 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (36 mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.45-7.51 (m, 1H) 7.35-7.42 (m, 2H) 7.26 (d, 2H) 7.19 (d, 2H) 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H) 3.34 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.40 (s, 3H); MS (DCI NH3+) m/z 452 (M + H) + .

Ejemplo 62 Ester 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenílico del ácido etansulfónico El producto del Ejemplo 4 (20 mg, 0.47 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (72 mg, 0.56 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (70 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.31 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.11 (d, 1H) 6.85 (d,1H) 6.74 (s, 2H) 6.64 (d, 2H) 6.53 (d, 2H) 5.75 (d, 1H) 2.81 (q, 2H) 2.42 (q, 2H) 1.78 (s,3H) 0.76 (m, 6H); MS (ESI + ) m/z 484 (M + H) + .

Ejemplo 63 Ester 4-[4-met¡l-2-(7-metil-[1,8]-naftiridin-4-ílamino)- fenilsulfanil]-feniílico del ácido fenil-metansulfónico El producto del Ejemplo 5 (120 mg, 0.294 .mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de fenil-metansulfonilo (55 mg, 0.294 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 58 dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (15 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.31 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.11 (d, 1H) 6.85 (d, 1H) 6.74 (s. 2H) 6.64 (d, 2H) 6.53 (d, 2H) 5.75 (d, 1H) 2.81 (q, 2H) 2.42 (q, 2H) 1.78 (s, 3H) 0.76 (m, 6H); MS (ESI + ) m/z 484 (M+H)+.

Ejemplo 64 Ester etílico del ácido {4-[4-metil-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenoxi}-acético El material del Ejemplo 5 (0.200g, 0.536 mmoles) se suspendió en acetona al cual se agregó K2C03. Esto se trató con bromo-etil-acetato (0.089 g, 0.536mmoles) en ese tiempo la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (24 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.22 (t, J=6.99 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.20 (q, J=6.99 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.49 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.63 (d, J=7.72 Hz, 1H), 9.06 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H); MS(ESI) m/z 460 (M+H)+, (ESI-) m/z 458 (M-H)-.

Ejemplo 65 Acido {4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil] fenoxi}-acético El producto del Ejemplo 64 (0.246g 535mmoles) se disolvió en 10 mi de 5% NaOH y 10 mi de EtOH y se calentó a 100°C durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. En ese momento todo el solvente se removió bajo vacío y el aceite café se volvió a disolver en agua, ai cual se agregaron 2 mi de HCI y se formó un precipitado amarillo. El precipitado se recogió a través de filtración y el sólido se secó bajo vacío durante la noche (150 mg, 64%) H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.33 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.46 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, J=8.46 Hz, 4H), 7.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.08 (d, J=8.09 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M + H) + , (ESI-) m/z 430 ( -H)-.

Ejjeomipl)© ®(B 2,2-0.-tp?<e4.?-^-{4?-[[4-?pp)©(???-2-? 7-m©¾5.-![1l .SIiniaiFftSirSc Dini-^-flOaainniatrDo)- <F e n 58 s i 1f a mi 5 II J - 1F e mi i II } - p ir o p o o mi a m 5 d a El producto del Ejemplo 83 (0.50 g, 0.134 mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (0.016 g, 0.134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La DMF se removió bajo una corriente de N2, y el residuo crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacétíco (40.0 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.22 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.46 Hz, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.99 (s, 1 H) MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+, (ESI-) m/z 455 (M-H)-.

Ejemplo 67 N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naft¡r¡din-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-butíramida El producto del Ejemplo 83 (0.50 g, 0.134mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de butirilo (0.016 g, 0.134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La DMF se removió bajo una corriente de N2> y el residuo crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (41.0 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.54-1.65 (m, 2H), 2.27 (t, J=7.35 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+, (ESI-) m/z 441 (M-H)-.

Ejemplo 68 {4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-amida de ácido ciclopropancarboxílico El producto del Ejemplo 83 (0.50 g, 0.134mmoles) se disolvió en DMF y se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (0.016 g, 0.134 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La DMF se removió bajo una corriente de N2, y el residuo crudo se purificó a través de HPLC con TFA dando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (25. mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.80 (d, J=6.25 Hz, 4H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.31 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.99 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+, (ESI-) m/z 439 (M-H)- Ejemplo 69 Ester bencílico del ácido 2-{4-[4-metil-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4- ilamino)-fenilsulfanil] fenilcarbamoil)-pirrolidin-1 -carboxílico Se disolvió carbobenciloxi-prolina (0.110 g, 0.443 mmoles) en THF al cual se agregó N-metil-morfolina (0.133 g, 0.443 mmoles). Después se agrego chloroformiato de isopropenilo neto (0.053 g, 0.443 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este momento el producto del Ejemplo 83 (0.150 g, 0.402 mmoles) se agregó como una solución en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04) se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (118 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz. DMSO-de) d ppm: 1.82-1.98 (m, 3H), 2.22 (s, 2 1-1), 2.35 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.27-4.40 (m, 1H); 4.89-4.98 (m, 1H), 5.00-5.13 (m, 2H), 6.35 (t, J=6.80 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.24-7.39 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 11.95, 8.64 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 14.39 (s, 1H)¡ MS (ESI+) m/z 604 (M+H)+, (ESI-) m/z 602 (M-H)-.

Ejemplo 70 (7-Metil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenilsulfanil)- fenil]-amina Ejemplo 70a 5- etil-2-(4-fenoxi-fenilsulfanil)-fenil amina El producto del Ejemplo 4c (0.500 g, 1.91mmoles) se disolvió en CH2CI2 junto con ácido fenil-borónico (0.701 g, 5.74 mmoles), acetato de cobre (II) (0.659 g, 3.83 mmoles), y trietilamina (0.387 g, 3.83 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, en ese momento se agregaron 2 equivalentes más de cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas, en ese momento se agregaron otros 2 eq de cada reactivo. Se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20% EtOAc/hexano (0.100 g, 15%). El producto se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (90 mg, 98%).

Ejemplo 70b (7- etil-[1,8]naftiridin-4-il)-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenilsulfanil)- fenil]-amina El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.28 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 70a (86 mg, 0.28 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (64 mg, 50%). ? NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 2.37 (s, 3H), 2.73-2.79 (m, 3H), 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 450 (M + H) + , (ESI-) m/z 448 (M-H)-.

Ejemplo 71 N-(3-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-acetamida Ejemplo 71a 3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina El producto del Ejemplo 4a (1.00g, 3.51mmoles) y 3-Amino-bencenotiol (658 mg, 5.26mmoles) se disolvieron en DMF, al cual se agregó K2C03 (848 mg, 6.14 mmoles). La mezcla de reacción después se calentó a 100C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (650 mg, 71%).

Ejemplo 71b N-[3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 71a (650 mg, 2.50 mmoles) se disolvió en DCM y se agregó cloruro de acetilo (196 mg, 2.50 mmoles). Se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, en ese tiempo, se recogió un sólido a través de filtración proporcionando el compuesto del título (690 mg, 61%) Ejemplo 71c N-[3-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 71b se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f proporcionando el compuesto del título (120mg, 20%).

Ejemplo 71d N-{3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenil sulfanil]- fenil)-acetamida El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.559 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 71c (152 mg, 0.559 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (45 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.97 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.33 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 415 (M + H) + , (ESI-) m/z 413 (M-H)-.

Ejemplo 72 {2-{4-(1 -lmino-etil)-fenilsulfanil]-5-metil-fenil}-(7-metil- [1 ,8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 72a Ester naftalen-2-ilmetílico del ácido tioacetimídico; sal de HBr Se disolvieron 2-bromometil-naftaleno (2.00 g, 9.05 mmoles) y tioacetimida (680 mg, 9.05 mmoles) en CH3CI y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (1.500 g, 77%).

Ejemplo 72b {244-(1-lmino-etil)-fenilsulfanil)-5-metil-fenil}-(7-metil-[1,8]- naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 72a (239 mg, 0.805mmoles) y el producto del Ejemplo 83 (150 mg, 0.403mmoles) se disolvieron en EtOH y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (118 mg, 70%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.32 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.38 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.79 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.89-9.00 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 414 (M + H) + , (ESI-) m/z 412 (M-H)-.

Ejemplo 73 1-{4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-etantiona El producto del Ejemplo 18 (265mg, 639mmoles) y reactivo de Lawesson (517 mg, 1.28 mmoles) se disolvieron en 3 mi de tolueno y se calentaron a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando la sal del ácido trifluoroacético (14 mg, 5 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d ppm: 2.33 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.88 (d, J=10.30 Hz, 1H), 7.06-7.21 (m, 3H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.63 (d, J=8.82 Hz, 1H), 11.59 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 431 (M + H) + , (ESI-) m/z 429 (M-H)- Ejemplo 74 N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-2-fenil-butiramida matraz conteniendo 3 equivalentes de resina PS-DCC (' ?,?,'-dicilcohexilcarbodiimida unida a polímero) se agregó ácido 2-fenil-butírico (27 mg, 0.16 mmoles) disuelto en 3 mi de DMA, seguido por HOBt (22 mg, 0.16 mmoles), el producto del Ejemplo 83 (50 mg, 0.134 mmoles) y dietilisopropilamina (52 mg, 0.402 mmoles). La reacción se calentó a 55°C durante la noche, se filtró y se transfirió a un frasco conteniendo 3 equivalentes de resina de MP-Carbonato (carbonato macroporoso). El vaso de reacción y la resina PS-DCC se lavaron con MeOH y los filtrados combinados se agitaron sobre la resina de MP-carbonato durante 2 horas a temperatura ambiente. La resina de MO-carbonato se removió a través de filtración y las reacciones se concentraron a sequedad. Se purificaron a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (2 mg, 4 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D20) d ppm: 0.83-0.89 (m, 3H), 1.66-1.74 (m, J=7.17, 6.90, 6.90, 6.90, 6.90 Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 3H), 2.72-2.75 (m, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 6.37 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.85 Hz. 2H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.85, 1.53 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 8.84-8.88 (m, 1H), 10.28 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 519 ; (ESI-) m/z 517 , 631 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 75 ??-{4-[4-?® 0-2-(7-?pp)ß??-[1?,d1^ ff © mi S 0 } - 4 - 1f © mi 5 II - Ib u i d ir a mi 5 di a El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-fenil butírico (27 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74. (1 mg, 2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.85-1.92 (m, J = 7.55,7.55, 7.55, 7.55 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.32-Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, J=7.63 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.89 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 519; (ESI-) m/z 517, 631 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 76 N-{4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-2-o-toliloxi-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando ácido o-toliloxi-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.93 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.88 (d, J=8.85 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 77 N-(4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-2-p-toliloxi-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando ácido p-toliloxi-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.24 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.33 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.54 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.24 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.87 (d, J=8.85 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 78 2-Metoxi-N-(4-(4-metil-2-(7-metil-{1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil)-2-fenil-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando ácido R-metoxi-fenil-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.35 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 6.36.(d, J=7.02 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.54 Hz, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.32 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.02 Hz, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 79 2-Metoxi-N-{4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-2-fenil-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando ácido S-metoxi-fenil-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (3 mg, 5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.35 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 6.36 (d, ¡=7.32 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.54 Hz, 3H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.41 (t, J= 7.17 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 521; (ESI-) m/z 519, 633 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 80 ({4-[4- etil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenilcarbamoil}-metil)-amida del ácido furan-3- carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido [(furan-2-carbonil)-amino]-acético (27 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (1 mg, 2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.36 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.67 (dd. J=3.66. 1.83 Hz, 2H). 7.16 (d. J=3.05 Hz. 1H). 7.22 (t. J = 8.85 Hz. 3H). 7;29-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1H). 7.85 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.32 Hz, 1H). 8.87 (d. J = 8.85 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 524 ; (ESI-) m/z 521.

Ejemplo 81 N-{4-{4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil] fenil}-4-tiofen-3-il-butiramida El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-tiofen-2-il-butírico (27 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (0.7 mg, 1%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.89-1.96 (m. 2H), 2.34-2.39 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.44 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.19, 3.36 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.45 (d. J=8.85 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.89 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 525; (ESI-) m/z 523, 637(M+TFA-H)-.

Ejemplo 82 {4-[4-Metil-2-(7-metil-[1)8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-amida del ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico (27 mg, 0.16 mmoles) como el ácido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 74 (0.7 mg, 1%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.77-1.84 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.05-3.12(m, 1 H), 3.83-3.91 (m, 1H),4.37-4.43(m, 1H),6.30-6.36(m, 1 H),7.18-7.25(m,4H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 526; (ESI-) m/z 524, 638(M+TFA-H)-.

Ejemplo 83 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 18 (200 mg, 0.48 mmoles) se suspendió en 6N HCI (10 mi) y se calentó en aire a 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió subsecuentemente en un baño de hielo y se hizo básica con NaOH sólido (2.64 gm). El producto crudo se aisló a través de extracción con diciorometano y se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (96.1 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm; 2.31 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.57 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.90 (d, J=7.72 Hz. 1H) 7.07 (d. J=8.46 Hz, 2H) 7.23 (m, J=7.72 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.46 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 11.05 (s, 1H). MS (ESL + ) m/z 373.1 (M + H) + ; (ESI-) m/z 371.1 (M-H)-.

EJemropí© 84 4- 4-G½le{.aa-2-(7-inniGlt§ll-Iil ,S|iniairtDiradg -4--Damiinio)-feinióOsuiDf arBiO]- beinizainniida Ejemplo 84a Acodo 4-¾4-innie1i -2-iniSiro-ff [niBSsi-]iFair¾ J-bein)?ODCoo El producto del Ejemplo 4a (0.94 g, 3.31 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 4-mercapto-benzoicoo (0.51 g, 3.31 mmoles) en etanol acuoso a 80 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se vació a agua y se acidificó con ácido acético glacial. El producto sólido se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.877 g, 91 %) suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejemplo 84b 4-í4-Kjettil-2-6iiüíiro-ffeiniilsylíasiil)-beini?amDtíla El producto del Ejemplo 84a (0.3 g, 1.04 mmoles) se disolvió en THF (15 mi) y se trató con N-metilmorfolina (0.131 mi, 1.19 mmoles) seguido por enfriamiento en un baño de hielo y adición de isobutilcloroformiato (0.148 mi, 1.14 mmoles). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. Se permitió un enfriamiento subsecuente en un baño de hielo seguido por la adición de gas amoniaco y calentando a temperatura ambiente. El compuesto del título se aisló a través de la adición de agua y la colección del sólido a través de filtración a vacío se utilizó sin purificación adicional (0.289 g, 96%).

Ejemplo 84c El producto del Ejemplo 84c (0.289 g, 1.0 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estanoso (0.95 g, 5 mmoles) como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.226 g, 88%).

Ejemplo 84d 4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- benzamida El producto del Ejemplo 1d (0.156 g, 0.875 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 84d (0.226 g, 0.875 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como la sal de ácido trifluoroacético (0.185 g, 38 %). ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.37-2.46 (m, 3H) 2.74 (s, 3H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.19 (d, 7=8.46 Hz, 2H) 7.31-7.46 (m, 3H) 7.47-7.57 (m, 1H) 7.68 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.39 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.02 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 401.0 (M+H)+; (ESI-) m/z 399.0 (M-H-).

Ejemplo 85 N-Metil-4-[4-metil-2-(7-met¡l-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-benzamida Ejemplo 85a N-Metil-4-(4-nitro-fenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 84b (0.32 g, 1.11mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84c substituyendo N-metil amina en metanol para amoniaco para dar el compuesto del título (0.32 g, 94%).

Ejemplo 85b 4-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-N-metil-benzamida El producto del Ejemplo 85a se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0.28 g, 97%).

Ejemplo 85c N-Metil-4-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-benzamida El producto del Ejemplo 85b (0.277 g, 1.05 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0.09 g, 0.504 mmoles) durante 41 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como la sal de ácido trifluoroacético (0.078 g, 28 %). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 2.41 (s, 3H) 2.70-2.82 (m, 6H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.35-7.45 (m, 2H) 7.51 (d, 1H) 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.33-8.45 (m, 2H) 8.90 (d, J=-8.82 Hz, 1H) 11.03 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 415.0 (M+H) + ; (ESI-) m/z 413.1 (M-H)-.

Ejemplo 86 3-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- benzamida Ejemplo 86a Acido 3-(4-Metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzoico El producto del Ejemplo 84a (0.94 g, 3.29 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3-mercapto-benzoicoo (0.51 g, 3.31 mmoles) como se describió en el Ejemplo 84b para dar el compuesto del título (0.77 g, 80 %).

Ejemplo 86b 3-(4-metil-2-nitrofenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 86a (0.25 g, 0.86 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84c para dar el compuesto del título (0.238 g, 95 %).

Ejemplo 86c 3-(4-met¡l-2-amino fenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 86b se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0.204 g, 96%).

Ejemplo 86d 3-[4-Metil-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- benzamida El producto del Ejemplo 86c (0.204 g, 0.79 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0.144 g, 0.79 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como la sal de ácido trifluoroacético (0.159gm, 38%). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm 2.39 (s, 3H) 2.74 (s. 3H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.18-7.55 (m, 6H) 7.61-7.79 (m, 3H) 7.90 (s, 1H) 837 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 401.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 399.0 ( -H)-.

Ejemplo 87 N -Metil-3-[4-meti l-2-(7-metil-[1 ,8]nafti ridin-4-i lam i no)- fenilsulfanil]-benzamida Ejemplo 87a N-Metil-3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 86a (0.25 g , 0.86 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84c substituyendo N-metil amina en metanol para amoniaco para dar el compuesto del título (0.25g, 96%).

Ejem plo 87b N-Metil-3-(4-metil-2-amino-fenilsulfan il)-benzamida El producto del Ejemplo 87a se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0.208 g , 92%) .

Ejemplo 87c N-Metil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1 ,8]naftir¡din-4-ilamino)- fenilsulfani lj-benzamida El producto del Ejemplo 87b (0.208 g , 0.76 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1 d (0.1 36 g, 0.76 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como la sal de ácido trifluoroacético (0.204, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d9) d ppm: 2.39 (s, 3H) 2.65-2.81 (m, 6H) 6.27 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.20-7.82 (m, 8H) 8.35 (d, J=6.99 Hz, 2H) 8.87 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 10.97 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 415.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 4110 (M-H)-.

Ejemplo 88 Dimetil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilam¡no)- fenilsulfanil]-benzamida Ejemplo 88a N,N-Dimetil-3-(4-metil-2-nitro-fenilsulfanil)-benzamida El producto del Ejemplo 86a (0.25 g, 0.86 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84c substituyendo N,N-dimetilamina en metanol para amoniaco para dar el compuesto del título (0.26 g, 100%) Ejemplo 88b 3-(2-Amino-4-metil fenilsulfanil) N.N-dimetil-benzamida El producto del Ejemplo 88a se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 84d para dar el compuesto del título (0.175g, 71%).

Ejemplo 88c N,N-Dimetil-3-[4-metil-2-(7-metil-[1,8]naftirid¡n-4-ilamino)- fenilsulfanil]-benzamida El producto del Ejemplo 88b (0.175 g, 0.610 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (0.109 g, 0.61 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.1552 g, 45%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d„) d ppm: 2:40 (s, 3H) 2.75 (s. 6H) 2.92 (s, 3H) 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.11-7.53 (m, 7H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H); S (ESI+) m/z 429.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 427.0 (M-H)-.

Ejemplo 89 [2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil-[1,8]naftíridin-4- il)-amina Ejemplo 89a 1-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-4-metil-2-nitrobenceno El producto del Ejemplo 4a (1.50 g, 5.3 mmoles) y 2-fluorobencenotiol (0.56 mi, 5.3 mmoles) en EtOH (15 mi) se agregó una solución de Na2COa acuoso (0.563 g, 5.3 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a se llevó a reflujo durante 1 hora, y después se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, 5% KOH y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un cristal amarillo, el cual se purificó a través de lavado con n-hexano frío para dar el producto del título como un cristal amarillo (1.15 g, 83 %).

EjempOo 89b 2-(2-Fl oiro-feii¾iSs(L3JiFainii5)-5-fne1.D¡-1FefTi5íamina El producto del Ejemplo 89a se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 8Sc [2-(2-Ffluoiro-ff©[ra5BsMlffaroiil)-5-!m©fty^ j¡0)-amni.na El producto del Ejemplo 1d (200 mg, 1.12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 89b (260 mg, 1.12 mmoles) durante 72 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (180 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.32 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.11 (br-s, 1H), 6.95-7.45 (m, 811), 8.26 (br-s, 1H), 8.55-8.70 (m, 1H), 9.08 (br-s, 1H); S (ESI+) m/z 376 ( + H) + , (ESI-) m/z 374 (M-H)-.

Ejemplo 90 Esíeir íer-buíóSico del ácido [3-(7-mefil-[1 ,8]naftiridin-4-ilaimino)-4- e tro d 0 s 0 ffa mi S B - b ® mi © S 0 ] - c a ir b s mni i c o Ejemplo 90a 3 -n 9ttiro-4-(iFe n i ??? o ) be ???S? n iftn 0 o Una solución de fiofenolato de sodio (16.29 g, 123.3 mmoles) en 150 mi de DMF se calentó a 100°C con 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (15.0 g, 82.2 mmoles) con agitación durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano dando un sólido amarillo (4.0 g, 19%).

EjempDo 9©b 3-Amoirao-4-(feirii ¾óo)b©iniCBllcairbamaSo d® tteir-biLottilo Una solución del producto del Ejemplo 90a (4.0 g, 15.6 mmoles) y di-ter-butil-dicarbonato (1.70 g, 7.79 mmoles) se redujo catalíticamente utilizando Ra-Ni en MeOH a 4.218 kg/cm2 bajo una atmósfera de 1-12. La remoción del catalizador y la concentración bajo vacío dio el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10% EtOAc/hexano dando una mezcla de los dos ejemplos como un aceite claro (2.41 g, 46%).

Ejemplo 90d ter-but¡l-(3-(7-metil-1,8-naftir¡din-4-ilamino)-4- (feniltio)fenil)metilcarbamato El producto del Ejemplo I d (557 mg, 3.12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 90b (1.032 mg, 3.12 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (310 mg, 17%). 'H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 1.37 (s, 9H) 2.76 (s, 3H) 4.19 (d, J=6.25 Hz, 2H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.25 (s, 5H) 7.31 (s, 1H) 7.37 (d, J=3.31 Hz, 2H) 7.44-7.56 (m, 1H) 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.42 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 11.05 (s, 1H) 14.43 (s, 1H); S (ESI+) m/z 473 ( +H) + .

Ejemplo 91 [2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil- [1 ,8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 91A 2,5-Dimetil-3-(4-metil-2-n¡tro-fenilsulfanil)-furan El compuesto del título se preparó a partir de 1 -cloro-4-metil-2-nitro-benceno (2.00 g, 11.7 mmoles), 2,5-dimetil-furan-3-tiol (1.50 g, 11.7 mmoles), y K2C03 (3.233 g, 23.4 mmoles) calentado en DMF a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (3.5 g, 85%).

Ejemplo 91b 2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenilamina El producto del Ejemplo 91a se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.

Ejemplo 91c [2-(2,5-Dimetil-furan-3-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-metil- [1,8]naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.217 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 91b (51 mg, 0.217 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (2.6 mg, 3.2%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.15 (d, J=15.08 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.09 ??, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.62 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H-TFA) + , (ESI+) m/z 399 (M+Na-TFA)-; (ESI+) m/z 773 (2M + NaTFA)-.

Ejemrapllo 92 Estteir ©íóOoco d®. ácidlo {^-{2-l<BiOKtC3¡Tbo im<siU-{7-meW- [1 ,®]iraairi.iiir.doini-4- )-ainniiiiniol-4-raiei -1Feini s OtFamiiiOJ-lFeíTiojiii J-acéíóco El producto del Ejemplo 5 (200 mg, 0.536 mmoles) se suspendió en acetona al cual se agregaron K2C03 (81 mg; 0.589 mmoles), y bromoacetato de etilo (89 mg, 0.536 mmoles). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. Se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (15 mg, 6%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.21 (td, J=7.08, 2.39 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.18 (ddd, J=14.16, 10.66, 7.17 Hz, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.47 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 4H), 7.86 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.46 Hz, 1H); S (ESI+) m/z 546 ( + H-TFA) + .

Ejeinniplo 93 amiinia Ejemplo 93A 2-Cíoro-1 -(4-cDoiro-íeiniOKÍ)-4-!Tiiíiro-bencefTio Una solución de 1 ,2-dicloro-4-nitro-benceno (9.2 g, 48 mmoles), 4-cloro-fenol (6.2 g, 48 mmoles) y carbonato de potasio (19.9 g, 144 mmoles) en DMF (80 mi) se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vació a agua (600 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (13.5 g, 99%).

Ejemplo 33 B 3-CDoiro-4-(4-clloB-o-f©noní)-íenieamoinia Una solución del producto del Ejemplo 93A (8.49 g, 30 mmoles), polvo de fierro (8.4 g. 150 mmoles) y cloruro de amonio (2.4 g, 45 mmoles) en etanol (180 ml), THF (210 mi), y solución de agua (60 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió con agua y acetato de etilo. La capa acuoso se extrajo a través de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con gel de sílice eluyendo con hexano a hexano/acetato de etilo (8:2) para dar el compuesto del título (6.5 g, 86%).

Ejemplo 93C [3-Cloro-4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-(7-metil-[1,8]naft¡ridin-4-il)- amina El Ejemplo 93B (254 mg, 1.0 mmoles) y Ejemplo 1d (179 mg, 1.0 mmoles) en etanol (10 ml) se llevaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo, se secó para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato (411 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.76 (s, 3H) 6.94 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.33 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.49 (m, 3H) 7.80 (m, 2H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.18 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.34 (s, 1H) 14.49 (s, 1. H); (ESI-) m/z 394 (M-HK Ejemplo 94 [2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-trifluorometil- [1 ,8]naftiridin-4-M)-amina El producto del Ejemplo 7d (50 mg, 0.215 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (53 mg, 0.215 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (28 mg, 30%). *H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.38 (d, J= 6.99 Hz, 1H), 6.78 6.89 (m, 2H), 7.11 7.19 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 4H), 8.41 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.58 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.43 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 442 (M+HTFA)+; (ESI-) m/z 440 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 95 4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-N-fenil-benzamida Ejemplo 95a Acido 4-metil-2-n¡tro-benzoicoo Una suspensión de 4-metil-2-nitrobenzonitrilo (5.00 g, 30.8 mmoles) y 50% H2S04 (25 mi) en HOAc (25 mi) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se vació a hielo-agua (150 g) bajo agitación y se agitó a 5°C durante 30 minutos. Los cristales depositados se recogieron a través de filtración, se lavaron con H20 y n-hexano, y se secaron a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un cristal café pálido (4.85 g, 87%).

Ej eran pío SSIb 4 - CKI ® í i 1 - 2 - mi i i r o - W - ff e ira ÓD - b e ira z a mro 5 é a El producto del Ejemplo 95a (1.00 g, 5.5 mmoles) y SOCI2 (4.03 mi, 55.0 mmoles) se llevaron a reflujo durante 2 horas. Se removió el exceso de SOCI2 bajo presión reducida para dar el cloruro ácido correspondiente como un aceite amarillo pálido. A una solución del cloruro ácido obtenido anteriormente en THF (15 mi) se agregó anilina (0.53 mi, 5.8 mmoles) y Et3N (1.17 mi, 8.3 mmoles) gota a gota a 5°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 días. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se diluyó con H20, se acidificó a un pH de 3 con 10% HCI y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con 10% NaHC03, se secó sobre gS04 se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un cristal café pálido, el cual se purificó a través de lavado con n-hexano para dar el producto deseado como un cristal café pálido (0.80 g, 57%).

Ejjeinmpll© S)@e 2 - A mro o su o - <$ - m © ft ?? - M - ff ® ira i i - b e mi z a mn> 5 ú a El producto del Ejemplo 95b se redujo con Fe y NH CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejem lo 95dl - eKU-2-{7-meW-i ,®in8¡Uiñ ' -Q-'ü3imino) M - ife mi 51- toe miz a mi ú a El producto del Ejemplo 1d (150 mg, 0.84 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 95c (190 mg, 0.84 mmoles) durante 6 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 CH2CI2/ eOH proporcionando el compuesto del título (210 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 6.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.9 Hz, 11.1), 8.94 (d, J=8.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 369 (SW + H), ESI-m/z367 (M-H).

Ejemplo 96 M-[3-(7-raeíy-[1,8J a(FíoiridDn-4- amónoí-4-(?©in sy[fafTiól-fee 3- ac íamDdla Ejemplo 96a 3 - N ¡ í ir o - 4 - © ira S D s i ff a mi 80 - f e n o I a mni S mi a Una mezcla de 2-nitro-4-cloro anilina (1.0 g, 5.79 mmoles), tiofenol sódico (0.84 g , 6.4 mmoles) en DMF ( 1 0 ml) se calentó 2.5 horas a 1 00°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo ( 1 00 ml) y la capa orgánica se lavó con agua , 20% solución de hidróxido de potasio acuoso y 10% solución de cloruro de sodio acuoso, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se concentró bajo vacío dejando el compuesto del título como un sólido rojo (0.98 g , 69%) .

Ejemplo 96b N-(3 Nitro-4-fenilsulfanil-fenil)-acetamida El producto del Ejemplo 96a (0.98g , 3.97 mmoles) en pirid ina ( 1 0 ml) se trató con anhídrido acético (0.38 g , 3.74 mmoles) y se calentó a 80°C 2 horas. El solvente se concentró bajo vacío dejando el compuesto del título como un aceite rojo el cual se utilizó sin purificación adicional (0.96 g , 98%).

Ejemplo 96c N-(3-Amino-4-fenilsulfanil-fenil)-acetamida Una solución del producto del Ejemplo 96b se redujo con Fe NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar compuesto del título.

Ejemplo S6d) N-[3-(7-Meim-[1.8]iniaffí5ridiB-4-i¡. amfno)-4-fenilsulfanil-fenil]- acettannioda El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.560 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 96c (140 mg, 0.560 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (77 mg, 27 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.08 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 6.33 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.06-7.26 (m, 4H) 7.43-7.61 (m, 2H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.36 (s, 1H) 11.02 (s, 1H) 14.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)+, (ESI-) m/z 399 (M + H)-.

Ejemplo 97 [Z-^-Mettoxi-ffeiro-Dsuflffaroyj S-me&^ si J-ainraómia El producto del Ejemplo 2g (275mg, 1.33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (326 mg, 1.33 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (392 mg, 56 %). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.85 (m, 2H) 2.34 (s, 3H) 3.00 (t, J=7.54 Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.11 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.27 (m, 4H) 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.02 (d, J=8.46 Hz, 1H) 11.06 (br. s., 1H) 14.37 (br. s., 1H); MS (ESI + ) m/z 416 (M+H)+.

Ejemplo 98 El producto del Ejemplo 2g (275mg, 1.33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 52b (307 mg, 1.33 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (305 mg, 45 %). 1H NfWR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.75-1.94 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.98 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.49-6.66 (m, 3H) 6.91-7.04 (m, 1H) 7.29-7.44 (m, 3H) 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.96 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.57 (s, 1H) 10.95 (s, 1H) 14.34 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 402 (M + H-TFA) + .

Ejeinnipfl© 99 ffeinióDsuDffainiDDI-ffeinióDDCo c9®0 ácido propaini-2-siuiSfóiniiÍco El producto del Ejemplo 6 (120 mg, 0.274 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropil sulfonilo (43 mg, 0.30 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (43 mg, 0.33 mmoles), y DMAP catalítico en CH2CI2 durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (40 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.75 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.20 (d, J=6.71 Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.26 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.17-7.21 (m, 2H) 7.08 (d, J=9.16 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.54 Hz, 2H) 6.15 (d, J=6.71 Hz, 1H) 3.43 3.51 (m, J = 13.43, 1H) 2.79 (t, J=7.63, 7.63 Hz, 2H) 2.20 (s, 3H) 1.61-1.67 (m, 2H) 1.21 (d, J=6.71 Hz, 6H) 0.78 (t, J = 7.32 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 508 (M + H) + .

Ejemplo 100 Ester 4-[4-metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenílico del ácido metansulfónico El producto del Ejemplo 6 (100 mg, 0.228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo (28 mg, 0.251 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (88.4 mg, 0.684 mmoles), y DMAP catalítico en CH2CI2 durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (20 mg, 15 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.77-1.90 (m, 2H) 2.40 (S, 3H) 2.98 (t, J=7.54 Hz, 2H) 3.43 (s, 3H) 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.19 (d, 2H) 7.27 (d, 2H) 7.36-7.40 (m, 2H) 7.48 (d, 1H) 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 8.46 Hz, 1H); MS (DCI NH3+) 480 m/z (M + H) + .

Ejemplo 101 Ester 4-[4-metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenílico del ácido etansulfónico El producto del Ejemplo 6 (100 mg, 0.228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de etansulfonilo (28 mg, 0.228 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (88.5 mg, 0.685 mmoles), y DMAP catalítico en dicloroetano durante 18 h dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (30 mg, 22 %). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.34 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.79-1.87 (m, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.98 (t, J=7.54 Hz, 2H) 3.47 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 6.34 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.14-7.19 (m, 2 11) 7.27 (d, 2H) 7.39 (s, 2H) 7.46 (d, 1H) 7.78 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.92 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 494 (M + H) + .

Ejemplo 102 Ester 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil-fenilsulfanil]- fenílico del ácido propan-2-sulfónico El producto del Ejemplo 4 (100 mg, 0.233 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropil sulfonilo (40mg, 0.280 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (90 mg, 0.70 mmoles), y DMAP catalítico en dicloroetano durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (12 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm. 8.93 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.40 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.46 (d, 1H) 7.37 (s, 2H) 7.27 (d, 2H) 7.15 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 6.35 (d, J=6.99 Hz, 1H) 3.66 (m, J = 7.72 Hz, 1H) 3.03(q, J = 7.72 Hz, 2H) 2.40 (s, 3H) 1.40 (d, 6H) 1.36 (t, 3H); MS (ESI + ) m/z 494 (M + H)+.

Ejemplo 103 Ester 4-[2-(7-etil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-metil fenilsulfanil]-fenílico del ácido fenil-metansulfónico El producto del Ejemplo 4 (98 mg, 0.228 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de bencil sulfonilo (43 mg, 0.228 mmoles), N.N-diisopropiletilamina (88 mg, 0.686 mmoles), y DMAP catalítico en dicloroetano durante 18 h dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (35 mg, 23%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.35 (t, J=7.54 Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.03 (q, J=7.72 Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.38-7.49 (m, 8H) 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.91 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 542 (M+H) + .

Ejemplo 104 N-(4-[4-RfletN-2-(7-me1tH-[1,8]naftiridm^ ffemiDl}-ac©liainniiida Ejemplo 104A 4-M©tt -2-(7-me4H-[1l,83iniaffííródiiri-4-illainnBinio)-feiríoll El producto del Ejemplo 1d (893 mg, 5 mmoies) y 2-amino-4-metil-fenol (616 mg, 5 mmoies) en etanol (20 mi) se llevaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo titulado con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo como la sal de clorhidrato.

EjerapSo 104B Estter 4®r-l oííljco del ácido (2-hódiroji!-S-inniei.i8-feiniií)-(7-mei.jll- [H,S]iraalFft5rDdüiro-<3-51}-ca[rbá[nraico A una mezcla del Ejemplo 104 A (1.51 g, 5 mmoies) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.4 g, 11 mmoies) en 20 mi THF anhidro se agregó NaOH (40 mi, 1N, 40 mmoies). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y se vació a agua, neutralizó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (1.70 g, 93%).

Ejemplo H04C M-(4-[4-M®2ií-2-(7-meíiS-[1,8]nafí¡6-!<.in-4-t!amiíiio)-feinioKimeíi5]- 1F e m i II } - a c e 4 a mni 5 ú a Una solución de Ejemplo 104B (37 mg, 0.1 mmoles), N-(4-clorometil-fenil)-acetamida (22 mg, 0.12 mmoles), carbonato de cesio (130 mg, 0.4 mmoles) y yoduro de fetrabutilamonio (0.001 g) en D F (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vació a agua y se extrajo a través de acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. Al residuo se agregó diclorometano (2 mi) y ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 2% metanol en diclorometano a 5% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.00 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.74 (s, 3H) 5.05 (s, 2H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.25 (m, 3H) 7.40 (d, J=8.46 Hz, 2H) · 7.73 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.43 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.98 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.89 (s, 1H) 10.65 (s, 1H) 14.25 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 413 (M + H) + .

Ejemplo 105 Ester etílico del ácido 2-{5-[2-(4-acet¡lamino-fenilsulfanil)-5- metil-fenilamino]-[1 ,8]naftiridin-2-il}-propionico A una lechada de borohidruro de sodio (95%, 0.025 g, 1.0 mmoles) en 5 mi THF anhidro a 0°C bajo una atmósfera de N2 se agregó éster dietílico del ácido 2-metil-malónico (0.174 g, 1.0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se trató con el producto del Ejemplo 24a (0.047 g, 1.0 mmoles), microondas a 120°C durante 1 hora, se enfrió, se dividió entre acetato de etilo y agua y neutralizó con 1M HCI. La capa acuosa se extrajo a través de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre sílice eluyendo con 1% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.031 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.14 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.52 (d, J=7.35 Hz, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 4.10 (m, 3H) 6.17 (s, br, 1H) 7.04 (m, 3H) 7.26 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.48 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.45 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.11 (s, 1H) 10.05 (s, 1H); (ESI+) m/z 501 (M + H) + .

Ejemplo 106 N-{4-[4 Bromo-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fen¡lsulfanil]- fenil}-acetamida Ejemplo 106a N-[4-(4-Bromo-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida Una mezcla de 2-fluoro-4-bromo nitro benceno (0.875 g, 3.9 mmoles), 4-acetamido tiofenol (0.797 g, 4.29 mmoles) y carbonato de cesio (1.4 g, 4.29 mmoles) en DMF (8 mi) se calentó 2.5 horas a 100°C. La mezcla se enfrió, se vació a hielo y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó bajo vacío dejando el compuesto del título como un sólido amarillo (1.4 g, 100 %).

Ejemplo 106b N-[4-(2-Amino-4-bromo-fenilsulfanil)-fenil}-acetam¡da Una solución del producto del Ejemplo 106a (1.4 g, 3.9 mmoles), polvo de fierro (0.874 g, 15.6 mmoles) y cloruro de amonio (0.253 g, 4.68 mmoles) en metanol (6 mi), THF (6 mi), y solución de agua (2 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 92%).

Ejemplo ü©6c N-{4-[4-Bromo-2-(7-metf l-C1,8]naffiirtdin^ 1F e m> i 0 } - a c e tt a mi i d a El producto del Ejemplo 1d (106 mg, 0.59 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (2 mi) con el producto del Ejemplo 106b (200 mg, 0.59 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (53mg, 19%). 1H Í MR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.05 (s, 3.-H) 2.77 (s, 3H), 6.41 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.58 (d,J=8.82 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.46, 2.21 Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.48 (d. J=6.99 Hz. 1H), 8.96 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 14.53 (s, 1H); MS (DCI NH3) m/z 479 (M + H) + .

Ej®mn)|pDo OID)? <f o orí S 0 s y 1 ffa n 3 II ] - IFe cu 50 } - a c e 4 a m l d a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 47 substituyendo hidrato de hidracina (0.050 g, 1.0 mmoles) para morfolina. El producto crudo se purificó a través de HTP utilizando HPLC con TFA para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético (0.0125 g, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 6.13 (d, J=7.35 Hz, 1 H, 7.06 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.82 Hz, 2H), 8.10 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.62 (d, J=9.56 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 13.64 (s, 1H); MS (ESI+) miz 431 (M+H)+; Ejemplo 108 N-(4-{2-[7-(2-Dimetilamino-etox¡)-[1,8]naftiridin-4-ilamino]-4- metil-fenilsulfanil}-fenil)-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27 substituyendo N.N-dimetiletanolamina (0.044 g, 0.5 mmoles) para malonato de dietilo. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (0.05 g, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.04 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 2H), 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 8.33 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.95 (d, J=9.19 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 14.23 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+; Ejemplo 109 N-(4-{2-[7-(2-Metoxi-etilamino)-[1,8]naftiridin-4-ilamino]-4-metil- fenilsulfanil}-fenil)-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 47 substituyendo 2-metoxietilamina (75 mg, 1.0 mmoles) para morfolina. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (10 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.96 Hz, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 6.05 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, J=7.91, 7.91 Hz, 4H), 7.56 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.96-8.11 (m, 1H), 8.33-8.49 (m, 2H), 10.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.42 (d, J=5.88 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 474 (M + H) + .

Ejemplo 110 (7-lsobutil-[1,8]naftiridin-4-il)-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil- fenilj-amina El producto del Ejemplo 12d (60 mg, 0.271 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (66 mg, 0.271 mmoles) durante 25 horas dando siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g el compuesto del título crudo que se tituló con 3:1 éter/THF proporcionando el compuesto del título como una sal de clorhidrato (121 mg, 96%). '? NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6H) 2.24 (m, J=6.62 Hz, 1H) 2.34 (s, 3H) 2.89 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.10 (d,J=8.09 Hz, 1H) 7.23-7.32 (m. 4H) 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.07 (d,J=8.46 Hz, 1H) 11.09 (br s, 1H) 14.40 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 430 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 428 ( -HCI)-.

Ejemplo 111 Ester etílico del ácido {5-[2-(4-amino-fenilsulfanil)-5-metil fenilamino]-[1 ,8]naftiridin-2-il}-ciano-acético El producto del Ejemplo 30 (19 mg, 0.037 mmoles), 2 mi de etanol y 1 M ácido clorhídrico (1.5 mi) se combinaron y se calentaron a 90°C durante 3 horas, se enfriaron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título. El producto crudo se purificó a través de HPLC con TFA para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (10. mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.28 (t, J=6.99 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.11 Hz, 2H), 6.14 (d, J=5.88 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.72 Hz, 1H), 6.98-7.28 (m, 5H). 8.15 (d, J=5.88 Hz, 1H), 8.65 (d, J=9.56 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H). 13.14 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.

EjemnipDo 11112 M-{4-[2-(7-DsobySi!-[1l,83na1FltkDdBini-4-yamono)-4-meín-fenys í?ainióll]- íef¾üí}-aceíamída Ei producto del Ejemplo 12d (50 mg, 0.226 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b (62 mg, 0.226 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (35 mg, 33 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (d, J=6.62 Hz, 7H), 2.03 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.89 (d, J=7.35 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 457 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 455 ( -H-TFA)-.

Ej eran pío 1113 ff © mi S II s 0 ff a mi i II ] - b e orí ? a innt i d a El producto del Ejemplo 85b (0.155 g, 0.57 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g como una solución de 3.15IV1 en etanol (0.18 mi, 0.57 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.180 g, 56 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.72- I.91 (m, 2H) 2.41 (s, 3H) 2.75 (d, J=4.41 Hz, 3H) 2.97 (t, J=7.35 Hz, 2H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.33-7.47 (m, 2H) 7.50 (d, 1H) 7.63 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.30-8.44 (m, J=6.62, 6.62 Hz, 2H) 8.91 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.86- II.09 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 443.2 ( + H) + ; (ESI-) m/z 441.2 ( -H)-.

Ejeinra Do 114 M-raeíDS-3-[4-rai©¾ -2-(7-pirop5S-[1 1G e in ó 0 s u I ff a n o 1] -he n za m i ? a El producto del Ejemplo 87b (0.155 g, 0.57 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2g como una solución de 3.15 en etanol (0.18 mi, 0.57 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.042 g, 13 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.76-1.91 (m, 2H) 2.39 (s, 3H) 2.70 (d, J=4.41 Hz, 3H) 2.91-3.04 (m, 2H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.18-7.42 (m, 4H) 7.42-7.51 (m, 1H) 7.55-7.63 (m, 2H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.28-8.41 (m, J=6.99 Hz, 2H) 8.88 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.95 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 443.2 (M + H) + ; (ESI-) m/z 441.2 (M-H)-.

Ejemplo 115 (4-[4-t¾íile4il-2-(7-piropiii-[1 ,8]natftirid n-4-5!am¡imQ)-tfemlsulffaniO]|- femil}-metanoO Ejemplo 115a El producto del Ejemplo 84b (0.5 g, 1.73 mmoles) se disolvió en THF (15ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución enfriada bajo nitrógeno se agregó diborano como una solución de 1.0WI en THF (3.6 mi, 3.6 mmoles) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto crudo se aisló a través de procesamiento de extracción (éter/agua) y se secó con MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice dio el alcohol como un sólido amarillo brillante (0.392 g, 82%).

Ejemplo 111151b l<&-{2-fommo- -m<Bk'ü~$<Bm'ü&Ml$am'ü) einiDl]-inn)eíain)oO El producto del Ejemplo 115a (0.389 g, 1.41mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estanoso (1.4 g, 7.05 mmoles) como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo como un aceite naranja.

Ejemplo 115c {4-[4-Met¡l-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-metanol El producto del Ejemplo 2g como una solución de 3.15M en etanol (0.08 mi, 0.25 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 115b (0.061 g, 0.25 mmoles) durante 18.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.0195 g, 14 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J = 7.35 Hz. 3H) 1.75-1.93 (m, 2H) 2.31-2.42 (s, 3H) 2.91-3.08 (m, 2H) 4.42 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.11-7.42 (m, 7H) 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.98 . (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.01 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 416.2 (M + H) + , (ESI-) m/z 414.3 (M-H)-.

Ejemplo 116 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-pirido [2,3-d]pir¡mid¡n-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 116A 4-[2-Amino-4-(4-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-4-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(4-bromo-benciloxi)-1-cloro-2-nitro-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar el producto del título.

Ejemplo 11683 4-f4-(4-Biromo-be^cyonS)-2-(7-meíy-poiródo[2,3-d]pkimB(C.oini-4- 50 a mro 5 mi o ) -ff ® ira S I s no 0 a ira o BJ -ff © ira o D El producto del Ejemplo 116A se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 237B utilizando el procedimiento del Ejemplo 237F substituyendo el producto del Ejemplo 116A para el producto del Ejemplo 237E para proporcionar el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético (19 mg, 17%). 1H NftAR (300 M z, DMSO-D6) d ppm: 2.72 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.63 (m, 2H) 7.03 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.10 (m, 2H) 7.21 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.40 (m, 2H) 7.54 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.73 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 8.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H) 11.08 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 545, 547 (M + H)+.

Ejemplo 117 M-{^-[[4l-iHáíílironi-2-(7-piropiSfi-|['. ,8]]ir,©ffaSró(tí]óoT)-41-iflam.6io)-ff©ira SOsisliFainií 0]- IFe ira ó D } -ac © tta mra 8 ú a El producto del Ejemplo 2g (35 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 232B (46 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (15mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.72-1.92 (m, 2H) 2.01 (s, 3H) 2.98 (t, J=7.35 Hz, 2H) 6.30 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.89 (d, J=2.57 Hz, 1H) 6.91-6.98 (m, 1H) 7.04 (s, 2H) 7.38 (d, J=8.82 Hz, 3H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.34 (d. J=6.99 Hz, 1H) 8.93 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.94 (s, 1H) 10.28 (s, 1H) 10.94 (s, 1H) 14.30 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 445 (M + H) + .

Ejjeinntip.o 11118 [2-(2,5-???pp?©1.5.-1G??G8??)-3^ [1 ,8]iroafttür5t_orii-4-ol)-ami(nia El producto del Ejemplo 12d (80 mg, 0.362 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 91b (85 mg, 0.362 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (28 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6H), 2.14 (d, J = 13.97 Hz, 6H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.90 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.28 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.05 (d, J=8.82 Hz, 1H), 11.02 (br. S., 1H); MS (ESI+) m/z 418 ( +HTFA) + .

Ejemplo 119 N-{4-[4-(2- etil-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 119a N-{4-[2-Amino-4-(2-metil-benciloxi)-fenilsulfanil}-fenil}-acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 2-metilbencilo (13 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (32 mg, 100%).

Ejemplo 119b N-{4-(4-(2- etil-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 119a (32 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (23mg, 42%). 1H NMR (300 M z, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.69-1.94 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.32 (s, 3H) 2.99 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 5.14 (s, 2H) 6.32 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.98-7.30 (m, 7H) 7.41 (dd, J = 11.40, 8.82 Hz, 4H) 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.38 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 11.02 (s, 1H) 14.37 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 549( 1+H) + .

Ejemplo 112© N-{^- ^-(3-E!íiI®üDB-lb®inicóD 3iD)-2-(7-piiro| sD-(1l ^^intafftSir.cfliiini-'d-DlIainniDinitai])- (f © n 51 s II a n 5 II ] - 1F e mi i i } - a c e 4 a pp? ¡ d a EjeinrapOo H2©a Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 3-metilbencilo (13 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (32 mg, 100%).

Ejemnip.© Ü2©b W-{4-[4-(3-fM®4i0-b®mc.loK¡)-2-(7-me«S0-[^ ffenilsulffaroiljl-feni!^-acetamiidla El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 120a (32 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.62-1.93 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.31 (s, 3H) 2.99 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 5.11 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.97-7.33 (m, 8H) 7.34-7.50 (m, 3H) 7.80 (d,J=8.82 Hz, 1H) 8.36 (d,J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 11.01 (s, 1H) 14.36 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 549 (M + H) + .

Ejemplo 121 (5-Bromo-2-fenílsulfanil-fenil)-(7-metil-[1>8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 121a S-Bromo-2-fenilsulfanil-fenilamina Una solución de 4-bromo-2-nitrofenol (10.0 g, 45.9 mmoles) y Et3N (14.0 mi, 137.6 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2 se trató con anhídrido trifluorometansulfónico (8.5 mi, 50.5 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. Se extinguió a través de la adición de MeOH. Se lavó secuencialmente con 10% ácido cítrico, 0.5 m KOH y agua. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 dando un aceite ámbar (15.2 g, 95%).

Ejemplo 121b (4-Bromo-2-nitrofenil)(fenil)sulfano El producto del Ejemplo 121a (15.2 g, 43.4 mmoles) y bencenotiol (4.4 mi, 43.4 mmoles) en 100 mi de EtOH se trató con Na2C03 y se calentó durante la noche bajo reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano dando un aceite amarillo (133 g, 99%).

Ejemplo 121c 5-bromo-2-(feniltio)bencenamina El producto del Ejemplo 121b (2.0 g, 6.45 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (1.8 g, 100%).

Ejemplo 121d (5-Bromo-2-fenilsulfanil-fenil)-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 121c (437 mg, 1.56 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (129 mg, 15%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H) 6.43 (d, J=-6.99 Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.34 (s, 5H) 7.69 (dd, J=8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.81 (m, 2H) 8.47 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 422 (M + H-TFA) + .

Ejemplo 122 4-[4-Metil-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-fenol Ejemplo 122a 4-(4-metil-2-nitrofenoxi)fenol Una solución de hidroquinona (3.2 g, 29.0 mmoles) y K2C03 (8.0 g, 54.0 mmoles) en 40 mi de DMF se calentó a 100°C con 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (3.0 g, 19.3 mmoles) con agitación durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre gS04. Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexano dando un aceite naranja (1.89 g, 40%).

Ejemplo 122b 4 - ( 2 - a pp> d mi o - 4 - mni e tt 50 ff e tro o n ó ) 1F e mi o í Ei producto del Ejemplo 122a (1.89 g, 7.71 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un sólido blanco (1.42 g, 86%).

Ejemplo 122c 4-(4-metil-2-(7-metil-1 ,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)fenol El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 122b (336 mg, 1.56 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (226 mg, 31 %). H N R (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 2.34 (s, 3H) 2.74 (s, 3H) 6.56 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.64-6.71 (m, 2H) 6.75-6.81 (m, 2H) 6.89 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.26 (dd, 1.84 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.48 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.95 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.34 (s, 1H) 10.91 (s, 1H) 14.36 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 358 ( + H-TFA) + .

EjemmpDo 1123 Acodlo éstteir ieir-lljyttiilliico foi§-lZ-{7 -m® U-l^ ,Q]maUwMiñ- -'ü3im'm€>}- 4-í©njlsiil!ía8TiSI!-bencs8]-caB--íámtco El producto del Ejemplo 1d (556 mg, 3.12 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 90c (1.032 g, 3.12 mmoles) durante 18 h siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (228 mg, 31%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d„) d ppm: 1.35 (s, 9H) 2.76 (s, 6H) 4.45 (s. 4H) 6.28 (d, J=6.99 Hz, 2H) 7.20-7.31 (m, 12H) 7.34 (s, 4H) 7.77 (d, J = 8.82 Hz, 21-1) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 2H) 8.90 (d, J=8.82 Hz, 2H) 11.00 (s, 2H) 14.40 (s, 2H); S (ESI + ) m/z 829 (M + H-TFA) + .

Ejemplo Ü24 (5-Biroinn)0-2-?enoxD-fenDD)-(7-piropiiD-|[H .SlroatfttondDm-^-ilIJ-ainnHinia Ejemplo 124a 4-biromo-2 ira.tiro-11 -ffemiojiiibeniceinio Una solución de fenol (2.35 g, 25.0 mmoles) y 2C03 (9.4 g, 68.1 mmoles) en 40 mi de D F se calentó a 100°C con 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5.0 g, 22.7 mmoles) con agitación durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Se lavó con agua y la capa orgánica se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 15% EtOAc/hexano dando un aceite amarillo (6.6 g, 99%).

EjempSo Ü24to 5-B iromo-2 -f e moni benzesia mona El producto del Ejemplo 124a (6.6 g, 22.5 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite café (5.9 g, 100%).

Ejemplo Ü24c N-(5 biroinmo-2-1?eiraoJiD?esTii8)-7-| iropiBS-1l f®-inia1FllóródIóini-4-ainn)ói¡T)a El producto del Ejemplo 2g (275mg, 1.33 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 124b (351 mg, 1.33 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (470 mg, 65%). 'H NM (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.72-1.93 (m, 2H) 2.91-3.02 (m, 2H) 6.70 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.10 (t, J=8.27 Hz, 2H) 7.27-7.36 (m, 2H) 7.68 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz. 1H) 8.89 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.90 (s, 1H) 14.49 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 436 (M+H-TFA) + .

Ejemplo 12S (5-Biroimio-2-feiniOKS-f©irail)-(7-m©íii¡-[1l ,8]naffiridin-4-il)-aniina El producto del Ejemplo 1d (278 mg, 1.56 mmoles) se reaccionar con el producto del Ejemplo 124b (412 mg, 1.56 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (206 mg, 25 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.73 (s, 3H) 6.69 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 6.96 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.05-7.15 (m, 3H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.68 (dd, J=8.82, 2.57 13z, 1H) 7.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.86 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.93 (s, 1H) 14.49 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 408 (M+H-TFAJ+.

Ejemplo 126 4-[4-CDoiro-2-(7-inrc® O-[il.@]irca? ^ inri eiox ó -eti 1 ) - toe roza ira. ó di a Ejemplo 126a 4-(4-C.oro-2-snitrofenoxi)bein)zoa1lo de metilo Una mezcla de 1 ,4-dicloro-2-nitrobenceno (20.0 g, 104.2 mmoles) y 4-hidroxibenzoato de metilo (15.85 g, 104.2 mmoles) en 150 mi de EtOH se trató con Na2C03 y se calentó durante la noche bajo reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. Se extrajo con EtOAc. Se secó sobre WlgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10% EtOAc/hexano dando el compuesto del título como un sólido amarillo (29.6 g, 92%).

EjemnipDo 1126b Acodo 4-(4-c8oiro-2-roDírotfeiro ox ) benzoico© El compuesto del Ejemplo 126a (29.6 g, 96.2 mmoles) en 200 mi de MeOH se trató con LiOH acuoso (1 M) y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCI acuoso (1 ). El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó con aire dando el compuesto del título como un sólido amarillo (28.2 g, 100%).

Ejemplo 128c COoiruiro de 4-(4-cloiro-2-nitrofenioK¡)ben?o¡lo El producto del Ejemplo 126b (4.0 g. 13.6 mmoles) en 40 mi de CH2CI2 se trató con cloruro de oxalilo (3.5 g, 27.2 mmoles) y DMF (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo (4.2 g, 100%).

Ejemplo 126d 4-(4-cllo[ro-2-iniiírofefTioJi5)-M-(2-metoKDetSÍ)berí?aim)oda El compuesto del Ejemplo 126c (1.0 g, 3.2 mmoles) en CH2CI2 se agregó a una mezcla de 2-metoxietanamina (722 mg, 9.61 mmoles) en CH2CI2. La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50% EtOAc/hexano dando el compuesto del título como un aceite amarillo (1.1 g, 100%).

Ejemplo 126e 4-(2-Amino-4-clorofenoxi)-N-(2-metoxietil)benzamida El producto del Ejemplo 126d (1.0 g, 2.85 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (900 mg, 100%).

Ejemplo 126f 4-(4-Cloro-2-(7-met¡l-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-N-(2- metoxietil)benzamida El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 126e (200 mg, 0.62 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (89.4 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm: 2.73 (s, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.32-3.50 (m, 4H) 6.72 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.30 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.70-7.80 (m, 4H) 8.42 (t, J=5.15 horasz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 10.90 (s, 1H) 14.54 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 463 (M + H-TFA) + .

Ejemplo 127 4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-propil- benzamida Ejemplo 127a 4-(4-Cloro-2-nitrofenoxi)-N-propilbenzamida El producto del Ejemplo 126c (1.0 g, 3.2 mmoles) se hizo reaccionar con propan-1-amina (568 mg, 9.61 mmoles) durante 12 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 126d dando el compuesto del título (1.02 g, 100 %).

Ejemplo 127b 4-(2-Aamino-4-clorofenoxi)-N-propilbenzamida El producto del Ejemplo 127a (1.0 g, 2.99 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (834 mg, 92%).

Ejemplo 127c 4-(4-Cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-N- propilbenzamida El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 127b (190 mg, 0.62 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (45.9 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.86 (t, J=7.54 Hz, 3H) 1.39-1.60 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 3.08-3.26 (m, 2H) 6.72 (d. J=6.99 Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz. 1H) 7.69-7.80 (m, 4H) 8.34 (t, J = 5.52 Hz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 10.91 (s, 1H) 14.55 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 447 (M + H-TFA)+.

Ejemplo 128 4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-metoxi-N- metil-benzamida Ejemplo 128a 4-(4-Cloro-2-nitrofenoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida El producto del Ejemplo 126c (1.0 g,-3.20 mmoles) se hizo reaccionar con N-metoxima detanamina (391 mg, 6.41 mmoles) durante 12 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 126d dando el compuesto del título (1.03 g, 100 %).

Ejemplo 11281b 4-(2-ami¡ o-4-clorolFeirío¾ -N-meíoKi-tVi-meft Ibeinizainriiidla El producto del Ejemplo 128a (1.0 g, 2.97 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (911 mg, 100%).

Ejemplo 128c 4-(4-Cüoro-2-(7-rinieíiO-1 , 8-nafflliirodín -4-5 lamí no)fenoxi)-N -meíoxi-N - m e 4 ? II b e ra z. a inm o di a El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 128b (192 mg, 0.62 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (50.9 mg, 15%). 1H N R (300 MHz, D SO-de) d ppm: 2.72 (s, 3H) 3.19 (s, 3H) 3.42 (s, 3H) 6.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.63 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.88 (s, 1H) 14.46 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 449 (M+H-TFA) + .

Ejemplo 129 4-(4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N,N-dietil- benzamida Ejemplo 129a 4-(4-Cloro-2-nitrofenox¡)-N,N-dietilbenzamida El compuesto del Ejemplo 126c (1.0 g, 3.2 mmoles) en CH2CI2 se agregó a una mezcla de dietilamina (469 mg, 6.41 mmoles) en CH2CI2- La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50% EtOAc/hexano dando un aceite amarillo (1.1 g, 100%).

Ejemplo 129b 4-(2-Amino-4-clorofenoxi)-N,N-dietilbenzamida El producto del Ejemplo 129a (1.0 g, 2.87 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (772 mg, 85%).

Ejemplo 129c 4-(4-Cloro-2-(7-metil-1,8-naftiridin-4-ilamino)fenoxi)-N,N- dietilbenzamida El producto del Ejemplo 1d (111 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 129b (199 mg, 0.62 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifiuoroacético (49.2 mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.01 (s, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.35 (s, 1H) 3.53-3.81 (m, 4H) 6.70 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.73 (d, J=6.25 Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.82 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.92 (s, 1H) 14.55 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 461 (M + H-TFA) + .

EjeraipiDo H3fl> benzainniiidla El producto del Ejemplo 2g (75mg, 0.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 127b (111 mg, 0.36 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifiuoroacético (25.8 mg, 12%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.86 (t, J=7.35 Hz, 3H) 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.37-1.56 (m, 2H) 1.72-1.88(m,2H)2.96(t, J = 7.54 Hz, 2H)3.08-3.22 (m, 2H) 6.72 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.61 (dd. J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.82 Hz, 4H) 8.34 (t, J=5.70 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.90 (s, 1H) 14.55 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 475 ( + H-TFA) + .

EJemrapBo 1131 4-[4-CBo[ro-2-í7-|piropól-[1l ,©l^afÍDirSdDini-4-DDainniD[nioJi-1Fein)0¾51-KI-í2- irm e 4 o ? S - e t ó 1 ) - b e mi ? a m i ú a El producto del Ejemplo 2g (75mg, 0.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 126e (116 mg, 0.36 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (101.7 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.70-1.90 (m, 2H) 2.90-3.01 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.32-3.47 (m, 4H) 6.73 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.29 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.71-7.81 (m, 4H) 8:42 (t, J=4.78 Hz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.92 (s, 1H) 14.57 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M + H-TFA) + .

Ejjemrapl© H32 -[4-Cloir©-2-(7-p[r©py-[1l,S](mafftt5nd5[^^ M - pp) © 4 S II - b © m ? a pp? 5 d¡ a El producto del Ejemplo 2g (75mg, 0.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 128b (111 mg, 0.36 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (76.3 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm: 0.88-1.03 (m, 3H) 1.70-1.91 (m, 2H) 2.88-3.00 (m, 2H) 3.18 (s, 3H) 3.42 (s, 3H) 6.71 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.36 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.59-7.66 (m, 1H) 7.71-7.79 (m, 2H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 10.89 (s, 1H) 14.54 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 477 (M + H-TFA) + .

Ejemplo 133 4-[4-Cloro-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-etil-N-metil- benzamida Ejemplo 133a 4-(4-Cloro-2-nitrofenoxi)-N-etil-N-metilbenzamida El compuesto del Ejemplo 126c (1.0 g, 3.2 mmoles) en CH2CI2 se agregó a una mezcla de N-metiletanamina (379 mg, 6.41 mmoles) en CH2CI2- La mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo vacío dando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50% EtOAc/hexano dando un aceite amarillo (1.03 g, 100%).

Ejemplo 133b 4-(2-Amino-4-chlorofenoxi)-N-etil-N-metilbenzamida El producto del Ejemplo 133a (1.0 g, 2.99 mmoles) se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f dando el compuesto del título como un aceite claro (751 mg, 83%).

Ejemplo 133c 4-(2-(1,8-Naftiridin-4-ilamino)-4-clorofenoxi)-N-etil-N metilbenzamida El producto del Ejemplo 16c (100mg, 0.61 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 133b (185 mg, 0.61 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (141 mg, 42%). 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.86-1.18 (m, 3H) 2.62-2.92 (m, 5H) 6.76 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.94 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.85 (dd, J=8.46, 4.41 Hz, 1H) 8.61 (d; J=6.99 Hz, 1H) 8.96 (dd, J=8.64, 1.29 Hz, 1H) 9.14 (dd, J=4.23, 1.29 Hz, 1H) 11.06 (s, 1H) 14.74 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 433 (M + H-TFA) + .

Ejem |pDo 134 -(4-Biromo-beimcóllo3iD)-2-(7-innietol-[1 ,8| imaffíS redo ?p?-4-i lame imo)- 1F e mi o II s y II ff tro i i ] -ff e n o I El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.559 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 116A (224 mg, 0.559 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (129 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.76 (s, 3H) 5.12 (s, 2H) 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 8.45 HZ, 2H) 7.07-7.25 (m, 5H) 7.39 (d, J=8.45 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.45 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.45 Hz, 1H) 8.39 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.99 (d,J=8.45 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.05 (br s, 1H) 14.40 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 544,546 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 542, 544( -HTFA)-.

EjemrapDo 1135 ff e mi 5 II s no 0 IFa n § § ] - ffe ira o I Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromo-3-bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(3-bromo-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-[2- amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol. El producto del Ejemplo 1 d (57 mg, 0.319 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (128 mg, 0.319 mmoles) durante 28 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (118 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.76 (3H) 5.15 (s, 2H) 6.25 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.06-7.68 (m, 811) 7.80 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.45 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.02 (br s, 1H) 14.39 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 544. 546 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 542, 544 (M-H-TFA)-.

EjemnipDo Ü36 4-l[4-i(3-Biroinnio-_jesTicSloiii)-2-(7-pirop5i-[1l ,& s¡Wtñúm-^-Us¡mino f e mi ó 1 s i» í a mi ¡ II J - e mi o I El producto del Ejemplo 2g (62 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]fenol (120 mg, 0.30 mmoles) durante 48 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (86 mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.73 Hz, 3H) 1.85 (dt, J=7.73 Hz, 2H) 3.00 (dd, J=7.72 Hz, 2H) 5.15 (s, 2H) 6.27 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.07-7.69 (m, 7H) 7.65 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.03 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.81 (s, 1H) 11.05 (br s, 1H) 14.43 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 572, 574 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 570-572 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 137 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-([1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 116A (120 mg, 0.30 mmoles) durante 26 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifiuoroacético (95 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 5.12 (s, 2H) 6.30 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.64 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.08-7.25 (m, 3H) 7.39 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.91 (dd, J=4.42 Hz, 1H) 8.46 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.12 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 9.17 (d, J=4.42 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.10 (br s, 1H) 14.49 (br s, 1H); (ESI + ) m/z 529, 531 (M + H-TFA)+; (ESI-) m/z 528, 530 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 138 4-{4-(3-Bromo-benciloxi)-2-([1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (120 mg, 0.30 mmoles) durante 40 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (87 mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 5.15 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.08-7.47 (m, 6H) 7.56 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.65 (m, 1H) 7.92 (dd, J=4.41 Hz, J=8.46 Hz. 1H) 8.18 (d, J=6.99 Hz. 1H) 9.14 (dd, J=8.83 Hz, 1H) 9.17 (dd, J=5.88 Hz, J = 1.84 Hz, 1H) 9.80 (s, 1H) 11.16 (br s,1H) 14.53 (br s,1H); S (ESI + ) m/z 529, 531 ( + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 528, 530 (M-H-TFA)-.

Ejemplo H3S ffenillsiuillffan.lj-ffenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-3-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 1 -cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol. El producto del Ejemplo id (53 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0.30 mmoles) durante 20 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (60 mg, 33%). 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.76 (s, 3H) 5.16 (s, 2H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.64 (d, 5=8.46 Hz, 2H) 7.03-7.36 (m, 7H) 7.45 (m, J=6.26 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.39 (d, J=6.98 Hz, 1H) 8.99 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.02 (br s,1H) 14.39 (br s,1H); MS (ESI + ) m/z,484 (M + H-TFA)+; (ESI-) m/z, 482 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 140 4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1-bromometil-4-fluoro-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 1 -cloro-4-(4-fluoro-benciloxi)-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-{2-amino-4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol. El producto del Ejemplo 1 d (53 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(4-fluoro-benciloxi) fenilsulfanilj-fenol (102 mg, 0.30 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (115 mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d ppm: 2.76 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.26 (d, 5=6.99 Hz, 1H) 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.10 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.15-7.27 (m, 4H) 7.49 (m, J = 5.88 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.98 Hz, 1H) 8.98 (d. J=8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.03 (br s,1H) 14.36 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z, 484 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 482 ( -H-TFA)-.

Ejemplo 141 4-[4-(4-Fluoro-benciloxi)-2-([1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del 4-[2-amino-4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0.30 mmoles) durante 20 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (99 mg, 56%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 5.11 (s, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.64 (d, J=8.45 Hz, 2H) 7.08-7.27 (m, 6H) 7.50 (m, J = 5.51 Hz, 2H) 7.91 (d, J=4.41 Hz, 1H) 8.47 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.13 (dd, J=1.47 Hz, J=8.45 Hz, 1H) 9.17 (dd, J=1.47 Hz, J=4.05 Hz, 1H) 9.79 (s, 1H) 11.14 (br s,1H) 14.50 (br s,1H); MS (ESI + ) m/z.470 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 468 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 142 4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-([1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoies) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (102 mg, 0.30 mmoies) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (75 mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 5.16 (s, 2H) 6.31 (d, J=7.36 Hz, 1H) 6.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.09-7.28 (m, 6H) 7.29 (2, 1H) 7.44 (m, J=6.61 Hz, 1H) 7.93 (dd, J=4.41 Hz, 1H) 8.47 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.14 (dd, J=1.47 Hz, J=8.46 Hz, 1H) 9.18 (dd, J=1.47 Hz, J=4.41 Hz, 1H) 9.79 (s, 1H) 11.16 (br s,1H) 14.52 (br s,1H); MS (ESI + ) m/z, 470 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 468 ( -H-TFA)-.

Ejemplo 143 4-[4-(4-Cloro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 143a 4-[2-Amino-4-(4-cloro-bencíloxi)-fenilsulfanil]-fenol Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1- cloro-4-bromometil benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(4-cloro-benciloxi)-1-cloro-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 143b 4-[4-(4-C loro-be nciloxi)-2-(7-propil-[1 , 8] naf ti rid ¡ ?-4-i lamín o)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 2g (85 mg, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 143a (146 mg, 0.41 mmoles) durante 26 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (89 mg. 68%). 'H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.98 (t. J=7.35 Hz, 3H) 1.83 (sexteto, J = 7.35 Hz, 2H) 3.00 (dd, J = 7.35 Hz, 2H) 5.13 (s, 2H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.05-7.25 (m, J = 8.45 Hz, 4H) 7.48 (m, 4H) 7.83(d, J = 8 A5 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 11.03 (br s, 1H) 14.40 (br s,1H); MS (ESI + ) m/z, 528, 530 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 144 4-[4-(3-CI oro-be nciloxi)-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 144a 4-[2-Am ino-4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol U na solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con 1 -cloro-3-bromometil benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar 4-(3-cloro-benciloxi)-1 -cloro-2-nitrobenceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 144b 4-[2-Am ino-4-(3-cloro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 2g (85 mg , 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1 44a ( 146 mg , 0.41 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de H PLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (85 mg , 65%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d„) d ppm : 0.98 (t, J=7.32 Hz , 3H) 1 .85 (sexteto, J=7.35 Hz, 2H) 3.00 (dd, J=7.72 Hz, 2H) 5.1 5 (s, 2H) 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.07-7.25 (m , 5H) 7.35-7.54 (m, 3H) 7.83 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 7.36 Hz, 1H) 9.02 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.79 (s, 1H) 11.02 (br s,1H) 14.39 (br s,1H); MS (ESI+) n,/z,528, 530 (M + H-TFA)+; (ESI-) m/z, 526, 528 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 145 4-[4-(3-Fluoro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftir¡din-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 2g (85 mg, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con 4-[2-amino-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenol (141 mg, 0.41 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (95 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.36 Hz, 3H) 1.85 (sexteto, J = 7.72 Hz, 2H) 3.00 (dd, J = 7.36 Hz, 2H) 5.16 (s, 2H) 6.27 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.09-7.34 (m, 7H) 7.43 (m, J=6.25 Hz, 1H) 7.83 (d, J = 8.83 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.03 (d, J=8.83 Hz, 1H) 9.80 (s, 1H) 11.04 (br s,1H) 14.45 (br s,1H); MS (ESI + ) m/z, 512 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 510 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 1146 -(3-CDoro-l einicilQxS)-2-(|[1 ,8]iniafíoiridlDini-4-iSainnióinio)-fenii!s ll1Fainil3- fenol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 144a (107 mg, 0.30 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (109 mg, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.77 (s, 3H) 5.16 (s, 2H) 6.25 (d, J=6.98 Hz, 1H) 6.66 (d, J=8.83 Hz, 2H) 7.07-7.25 (m, J=8.46 Hz, 5H) 7.38-7.53 (m, 3H) 7.80 (d, J = 8.45 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.83 HZ, 1H) 9.79 (s,1H) 11.02 (br s,1H) 14.38 (br s,1H); MS (ESI+) m/z 500 (M + H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 1147 feuiiol El producto del Ejemplo 16c (50 mg, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 143a (107 mg, 0.30 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (50 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 5.14 (s, 2H) 6.31 (d, J = 7.36 Hz, 1H) 6.64 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.05-7.40 (m, J = 8.46 Hz, 4H) 7.46 (m, J = 5.52 Hz, 3H) 7.93 (m, J=4.41 Hz, 1H) 8.48 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.17 (m, J = 1.47 Hz, J=5.88 Hz, 3H) 9.79 (s,1H) 11.15 (br s, 1H) 14.54 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z.486 ( +H-TFA)+; (ESI-) m/z,484 (M-H-TFA)-.

Ejemropll© 148 íeimiDso-JlFainioIlJ-íeinioll El producto del Ejemplo 1d (71 mg, 0.40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 144a (143 mg, 0.41 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (122 mg. 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H) 5.16 (s, 2H) 6.25 (d, J=6.98 Hz, 1H) 6.66 (d, J = 8.83 Hz, 2H) 7.07-7.25 (m, J=8.46 Hz, 5H).7.38-7.53 (m, 3H) 7.80 (d, J = 8.45 Hz, 1H) 8.40 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.99 (d, J=8.83 HZ, 1H) 9.79 (s, 1H) 11.02 (br s,1H) 14.38 (br s,1H); MS (ESI+) m/z 500 (M + H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 (M-H-TFA)-.

Ejemplo H4S Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol se hizo reaccionar con bromometil-benceno utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 237C para proporcionar.4-benciloxi-1 -cloro-2-nitro-benceno que se trató secuencialmente utilizando los procedimientos de los Ejemplos 237D y 237E para proporcionar 4-(2-amino-4benciloxi-fenilsulfanil)-fenol. El producto del Ejemplo 16c (100 mg, 0.559 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4benciloxi fenilsulfanil)-fenol (224 mg, 0.559 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (mg, %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 5.14 (s, 2H), 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.61-6.69 (m, 2H), 7.08-7.23 (m, 5H), 7.32-7.46 (m. 5H), 7.92 (dd, J=8.46, 4.41 Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.10-9.21 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 452 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 450 (M-H-TFA)-.

Ej europio 15§ 4-|[4-([<^-Cloiro-0s® inicDflojrD>-2-(7-(nni®í.al-S1l ,S]| imalFltiiri ilS ini- Í-DDaoini iinio]i- ff e mi i 0 s i ff a mi i 0 ] - tf e mi o 0 El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.559 mmoles) se hizo reaccionar con ei producto del Ejemplo 143a (224 mg, 0.559 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (mg, %). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.77 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.09-7.24 (m, 5H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 500 ( +H-TFA)+; (ESI-) m/z 498 ( -H-TFA)-.

EjeinnipOo 191 4-[4-Beiracy©ni¡-2-(7-[nroetty-[il,@]maffft.F fe ira oí El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.280 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-fenol (91 mg, 0.280 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, ei cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (22 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.76 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.26 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.08-7.22 (m, 5H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.99 (d, J=8.46 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.01 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 466 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 464 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 152 4-(4-Benciloxi-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenol El producto del Ejemplo 2g (50 mg, 0.241 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-fenol (78 mg, 0.241 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (2 mg, 2%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, J=7.43, 7.43, 7.43, 7.43, .7.43 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.54 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.09-7.23 (m, 5H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.02 (d, J=8.82 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.00 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 494 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 492 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 153 N-{4-[4-(3- etoxi-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil)-fenil}-acetamida Ejemplo 153a N-{4-[2-Amino-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenilsulfanil}-fenil}- acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 3-metoxibencilo (19 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (33 mg, 100 %).

Ejemplo 153b N-{ ^[4-(3-(&etoxi-benc..oxi)-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- ffemi ó Os p Dffa mi S 0] -ffe mi S B}-a celia mra S ú a El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 153a (33 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (14mg, 30%). 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.69-1.93 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.99 (t, J=6.99 Hz, 2H) 3.75 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.29 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.91 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1H) 6.95-7.05 (m, 2H) 7.13 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.16-7.24 (m, 2H) 7.31 (t, J=8.09 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.35 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 14.36(s,1H); MS (ESI+) m/z 565(M + H) + .

Ejemplo 154 N-{4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil)-acetamida Ejemplo 154a N-{4[2-Amino-4-(3-bromo-bencilox¡)-fenilsulfanil]-fen¡l}-acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 3-bromobencilo (24 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (37 mg, 100 %).

Ejemplo 154b N-{4-[4-(3-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 154a (37 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (15mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.65-1.90 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.99 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 5.17 (s, 2H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.28-7.40 (m, 3H) 7.42 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.55 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.37 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 14.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 613(M+H) + .

Ejemplo 155 N-{4-[4-(3-Nitro-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 155a N-(4-[2-Amino-4-(3-nitro-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 3-nitrobencilo (21 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (34 mg, 100%).

Ejemplo 155b N-{4-[2-(7-Metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-4-(3-nitro-benciloxi)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 155a (34 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (13 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.72-1.92 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.99 (t, J=7.54 Hz, 2H) 5.32 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.19-7.25 (m, 1H) 7.27 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.72 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.37 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 11.01 (s, 1H) 14.37 (s, 1H); MS (ESI+) miz 580(M+H)+.

Ejemplo 1S6 M-{4-[4-(4-C¡amo-fo©nc¡0oKi)-2-(7-piropi.-[il, 8] mafíiinc-iin-4-? Oa momio )- ffe ira D II s u I ffa mi 5 í ] - 1F® mi i 0 } - si c ® 4 a m i ú a Ejemplo HSSa M-{4-|[2-.¾ oira0-4-(4-ci¡a!rao-b©m^ Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 4-cianobencilo (19 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (33 mg, 100%).

Ejemplo 156b N-{4-[4-(4-Ciano-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftir¡din-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 156a (33 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (12 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3?) 1.69-1.92 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.99 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 5.27 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.17-7.27 (m, 2H) 7.37 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.42 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.09 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.46 Hz, 2H) 8.38 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 11.01 (s, 1H) 14.38 (s, 1H); S (ESI+) m/z 560 (M+H)+.

Ejemplo 157 N-{4-[4-(2-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 157a N-{4-[2-Amino-4-(2-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenil}- Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (56 mg, 0.17 mmoles), 2-bromobencilo bromuro de (26 µ?, 0.17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (75 mg, 100 %).

EjempB© H57fe> M-{^-l^-{2-ET mo-ben¡cUo )-2-{7-p7op -l^,& n^U7Íd"m-^- 3ímimiai} ff © ira o 0 s OJO II ff a n i II ] -ff e n o II } -a c e4a m 5 d a El producto del Ejemplo 2g (35 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 157a (75 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (18 mg, 29%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de), d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.72-1.92 (m, 2H) 2.02 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J=6.99'Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.28-7.51 (m, 5H), 7.60 (dd, J=7.54, 1.65 Hz, 1H), 7.69 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.39 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 14.37 (s, 1H): MS (ESI + ) m/z 613M + H) + .

Ejemplo 158 N-{4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-propil-[1 ,8] naftiridin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 158a N-{4-[2-Am ino-4-(4-bromo-benciloxi)-fenilsulfanil]-fenil}- acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232B (28 mg , 0.085 mmoles) , bromuro de 4-bromobencilo (24 mg , 0.096 mmoles) y carbonato de potasio ( 1 3 mg , 0.09 mmoles) en DM F (1 m i) se agitó a temperatura ambiente 1 5 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (37 mg, 100%).

Ejemplo 158b N-{4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-{1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1 d (1 8 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol ( 1 mi) con el producto del Ejemplo 1 58a (37 mg , 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (26 mg, 42%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.67-1.92 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.99 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 5.14 (s, 2H) 6.30 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.16-7.26 (m, 2H) 7.31 -7.49(m,5H)7.53-7.66(m,2H)7.80(d, J=8.46 Hz, 1H) 8.37(d, J=6.99 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 14.37 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 615 (M + H)+.

Ejemplo 159 W-(¡4-[4-Cíoiro-2-(7-m©S5!-[¾ 98]miafíSiritílóm-4-iílamiinio)-ffeiniOKil-ferüiD}- acoíainniodla Ejemplo 159a M-|4-(4-Cloiro-2-r¡i5íiro-feinioxi)-ffeinioll]-aceíainni«da Una mezcla de 2-fluoro-5-cloro-nitro-benceno (0.5 g, 2.85 mmoles), 4-acetamidofenol (0.45 g, 3.00 mmoles) y carbonato de cesio (0.98 g, 3.00 mmoles) en DIVISO (5 mi) se calentó 6 horas a 90°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua, 20% solución de hidróxido de potasio acuoso y solución de 10% de cloruro de sodio acuoso, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se concentró bajo vacío dejando el compuesto del título como un sólido color canela (0.71 g, 81%).

Ejemplo 159b N-{4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 159a se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 159c N-{4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-fenil}- acetamida El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 159b (77 mg, 0.280 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (25 mg, 17%). 'H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 1.92-2.11 (m, 3H) 2.74 (s, 3H) 6.69 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.87-6.99 (m, 2H) 7.07 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.45-7.57 (m, 3H) 7.69 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.91 (d, J=8.46 Hz. 1H) 9.93 (s, 1H) 10.92 (s, 1H) 14.50 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 419 ( +H)+, (ESI-) m/z 417 (M-H)-.

Ejemplo USO [2-(3,^-Oiime1.DE-7einiilsuDirainiy )-S-met.i8-1FeiniD]-(7-pro|pil-[l ,8]- n atf í 5 ri d i n -4-í 1 )-am i n a El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0.338 .mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 4c substituyendo 3,4-dimetilbenzentiol para 4-mercaptofenol durante 20 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo que se tituló con 4:1 éter/THF proporcionando el compuesto del título como una sal de clorhidrato (135 mg, 88%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 0.99 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.82 (m, J=7.35 HZ, 2H) 1.93 (s, 3H) 2.05 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 2.99 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 6.20 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.94 (m, 3H) 7.32 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H).8.33 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H) 10.96 (br s, 1H) 14.29 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 414 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 412 (M-HCI)-.

Ejjemrap.o ÜSD (T-Eftii.-ílI.ejiniatfttDir.dSro-^-t^^ f©íijS}-amjna El producto del Ejemplo 3f (79 mg, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 50b (88 mg, 0.41 mmoles) durante 23 horas dando siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g proporcionando el compuesto del título crudo que se tituló con 3:1 éter/ THF para dar el compuesto del título (162 mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.37 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 2.34 (s, 3H) 3.05 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 6.27 (d, J=6.98 Hz, 1H) 6.85 (m, J=8.82 Hz, J=2.20 Hz, 2H) 7.10 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.23-7.32 (m, 4H) 7.83 (d, J=8.83 Hz, 1H) 8.41 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.11 (d, J=8.83 Hz, 1H) 11.16 (br s, 1H) 14.39 (br s, 1H); MS (ESI + ) m/z 402 (M-CI) + ; (ESI-) m/z 400 (M-HCI)-.

Ejemplo 162 4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftirid¡n-4-ilam¡no)-fenoxi]-N-metil- benzamida Ejemplo 162a 4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)- -metí I -benzamida El producto del Ejemplo 126c (225 mg, 0.72 mmoies) se hizo reaccionar con metilamina (1.0 mi, 2.0 mmoies) en THF (20 mi) a temperatura ambiente. El THF se removió bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexanos/acetato de etilo (30:70) para dar el compuesto del título (110 mg, 50%).

Ejemplo 162b 4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-metil-benzamida El producto del Ejemplo 162a (200 mg, 0.65 mmoies) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (100 mg, 55 %).

Ejemplo ÜS2c 4-[4-Cíoiro-2-(7-piropy-|[1!,8Jiraa1F1..!ri¡d¡^^ beirozanruida El producto del Ejemplo 2g (64 mg, 0.31 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 162b (85.0 mg, 0.31 mmoles) en etanol (5 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (25 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d8) d ppm: 8.85 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.33 (d, J=4.17 Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 4H) 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.29 (d, 1H) 6.97 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.73 (d, J=6.99 Hz, 1H) 2.93-3.00 (t, 2H) 2.71(d, 3H) 1.76-1.87 (m, 2H) 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+.

EJemniplo 163 Oxiinnia de i-{4-[4-cloro-2-(7-piropíí-[1,8]iriiafítir5tílSfTi-4-BlainniSinio) 1f e ira o ?x ij -1f© mi o i } - e í a ira o ira a Ejemplo H@3a 1 -|4-(2-Ameirao-4-c[©FO-ff©m0XD)-ffeiraDÍ]-eía!reoinia El producto del Ejemplo 164a (1.0 g, 3.4 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.70 g, 78 %).

Ejemplo 163b Oxima de 1 -[4-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-fenil]-etanona Al producto del Ejemplo 163a (150 mg, 0.57 mmoles) en etanol (15 mi) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (41.8 mg, 0.60 mmoles), y disopropiletilamina (82 mg, 0.63 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se vació a agua. La solución se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (65 mg, 42 %).

Ejemplo 163c Oxima de 1-(4-[4-cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenoxi]-fenil}-etanona El producto del Ejemplo 2g (45 mg, 0.217 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 163b (60.0 mg, 0.217 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (25 mg, 31%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.32, 2.44 Hz, 3H) 1.81-1.88 (m, 2H) 2.09 (s, 3H) 2.99 (t, 2H) 6.74 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.97 (d, J=9.28 Hz, 2H) 7.26 (d, J=9.28 Hz, 1H) 7.56 (d, J=8.79 Hz, 2H) 7.61 (dd, J = 9.03, 2.69 Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.77-7.79 (m, 1H) 8.57 (d, J=6.84 Hz, 1H) 8.93 (d, J = 8.30 Hz, 1H); S (ESI +) m/z 447 (M + H)+.

Ejemplo 164 1-{4-[4-Cloro-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4 ilamino)-fenoxi]-fenil}- etanol Ejemplo 164a 1-[4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-fenil]-etanona Se agregó 1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (5 g, 21.2 mmoles) a una solución de 4-hidroxiacetofenona (2.87 g, 21.1 mmoles), y K2C03 (7.28 g, 0.052 mol) en DMF (50 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 15 horas. La reacción se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacio dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título (4.8 g, 77.8 %).

Ejemplo 11 S 4 Ib H -[4-(4-Cloiro-2- oíiro-1Feiniojíi)-feraill3-ettaiinioI Ei producto del Ejemplo 164a (0.7 g, 2.4 mmoles) se agregó a etanol (30 mi) y se agregó borohidruro de sodio (115 g, 3.11 mmoles) en porciones. La reacción se agitó durante 1 hora y después el exceso de borohidruro de sodio se destruyó a través de la adición gota a gota de ácido acético. La reacción se vació en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (0.634 g, 90 %).

Ejjemropll© ü@4c ü -[4 -{ 2 - A m i m o -4-c 0 o PO -ff© DD OK i ) -ff© on d 1] -® (ia mi oí El producto del Ejemplo 164b (0.58 g, 1.9 mmoles) se redujo con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.36 g, 70 %).

Ejemplo Ü64d 1-{4-I4-C0oir©-2-(7-propy-[1l,8IiraaffSSn^ eftaeoD El producto del Ejemplo 2g (125 mg, 0.60 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 164c (160 mg, 0.60 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (40 mg, 12%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.91 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.70 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.12 (d, J=8.82 Hz, 1H) 6.87-6.94 (m, 2H) 6.69 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 4.63 (q, J = 6.25 Hz, 1H) 2.97 (t, J=7.54 Hz, 2H) 1.75-1.88 (m, J=7.35, 7.35, 7.35, 7.35 Hz, 2H) 1.19 (d, J=6.25 Hz, 3H) 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 432 ( -H)-.

Ejemplo ÜSS Estes* 4-{4-clloiro-2-(7-innieíDl-[1l ,&Jms¡Wi7iúi -^'Usímino)-^®mo } femiííüco Ú<BÍ ácido ptropaini-S-siuillfómiDCo Ejjeinropll© H(S5a 4-Cloiro-1I-(4-DTnie(loi:ó-iFeinioiió)-2-ini5(liro-l ©inic©DTio Se agregó 1 -bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42.2 mmoles) a una solución de 4-metoxifenol (5.3 g, 42.2 mmoles), y K2C03 (14.5 g, 105 mmoles) en DftflF (50 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90: 1 0) para dar el compuesto del título (8.0 g , 67 %) .

Ejemplo 165b 4-(4-Cloro-2-n¡tro-fenoxi)-fenol Al Ejemplo 1 65a (0.98 g , 3.5 mmoles) en CH2CI2 (20 m i) se agregó tribromuro de boro (0.95 g , 3.90 mmoles). La reacción se agitó durante 1 8 horas. Se agregó metanol para destruir el exceso de tribromuro de boro. La reacción se vació a agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sod io, se fi ltró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90: 1 0) para dar el compuesto del título (0.57, 60%) .

Ejemplo 165c 4-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-fenol El producto del Ejemplo 1 65b ( 1 .0 g , 3.7 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1 f para dar el compuesto del título (0.7 g, 78 %).

Ejemplo ü(S5d 4-[4-Cloro-2-(7-inniettill-[1l ,8]naftiridin-4-¡lamino)-fenoxi]-fenol El producto del Ejemplo 1d (80 mg, 4.5 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 165c (106 mg, 4.5 mmoles) en etanol (15 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (40 mg, 18%).

Ejemplo 1S5e feim 5 í ico de. ácido piropaini-Z-siLii. fornico El producto del Ejemplo 165d (43 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isopropilsulfonilo (14.5 mg, 0.102 mmoles), ?,?-diisopropiletilamina (33 mg, 0.255 mmoles), y DWJAP catalítico en CH2CI2 durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (16 mg, 31%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 1.38 (d, J=6.99 Hz, 6H) 2.73 (s, 3H) 3.54-3.65 (m, 1H) 6.69 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.01 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.20 (d, J=9.19 Hz, 2H) 7.27 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.70-7.75 (m, 2H) 8.51 (d, ¡=6.99 Hz, 1H) 8.81 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 484 (M +H)+.

Ejemplo 166 4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-metil- benzamida El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.562 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 162b (155.0 mg, 0.562 mmoles) en etanol (5 ml) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (40 mg, 13%). H NMR (300 MHz, DMSO-d„) d ppm: 8.82 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.33 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.71-7.78 (m, 4H) 7.61 (dd, J=8.82, 2.57 Hz. 1H) 7.30 (d, J=8.82 Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.72 (d, J=6.99 Hz, 1H) 2.71-2.77 (m, 6H); MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .

Ejemplo 167 [2-(4-Aminometil-fenoxi)-5-cloro-fenil]-(7-metil-[1,8]naftiridin-4- il)-amina Ejemplo 167a 4-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-benzonítrilo Se agregó 1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42.3 mmoles) a una solución de 4-cianofenol (5.0 g, 42.3 mmoles), y K2C03 (14.6 g, 0. 10 mol) en DiViF (50 mi) . La mezcla se calentó a 80° C durante 1 5 horas. La reacción se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea el uyendo con (hexanos/acetato de etilo 4: 1 ) para dar el producto (9.0 g , 77.8%) .

Ejemm pD© D (S7 lb Al producto del Ejemplo 1 1 6a (0.5 g , 1 .8 mmoles) en etanol absoluto (20 m i) se agregó BiCI3 (0.86 g , 27.3 mmoles), y NaBH4 (0.55 g, 14.6 mmoles) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 20 horas. La reacción se filtró a través de celite para remover el bismuto. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 5% HCI durante 1 5 horas y después se hizo básico con hidróxido de amonio (pH=10). La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido (0.34 g, 77%).

EjempBo 1S7c 4-[4-Cloro-2-(7-meíil-[i ,8]imaff1iSiridlóini-4-i!ainnioinio)-íe(niOKi] benzoinióiirillo El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.408 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 167b (100 mg, 0.408 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (125 mg, 44%).

Ejemplo 167(9 [2-(4-Amoiniome1tDll lfeiniosD)-S-cSoiro-fenil]-(7-iiinie<til-[1l ,8jina1Fí5ntíloini-4- 5D J-ammoima El producto del Ejemplo 167c (88 mg, 0.175 mmoles) se hizo reaccionar con hidruro de litio-aluminio (13.3 mg, 0.351 mmoles) en THF (5 mi) a 60°C durante 15 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (15 mg, 14%). 1H NMR (300 Hz, D SO-de) d ppm: 11.04 (s, 1H) 8.92 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.54 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.18 (s, 2H) 7.72-7.80 (m, 2H) 7.59 (dd, J=9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.40 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.99-7.12 (m, 3H) 6.74 (d, J=6.99 Hz, 1H)3.97(q, J = 5.52 Hz, 2H)2.74(s,3H); S(ESI + ) m/z 391 (M + H) + .

Ejemplo 1168 3-{4-C0oiro-2-(7-piropií-f1 ,8jnaffímd5ini-4-Dlam¡rao)-fferooj-.]-N,N- doinraeftDl-lbeirazainniü la Ejemplo 168a Acido 3-(4-C!oro-2-miíro-fe¡nioin)-lbenzotcoo A una solución de DMF (50 mi) se agregó 1 bromo-2-nitro-4-cloro-benceno (10.0 g, 42.2 mmoles), ácido 3-hidxoxibenzoicoo (5.8 g, 42.0 mmoles), y K2C03 (17.5 g, 0.13 mol). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vació a agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando un aceite crudo. Este aceite se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/MeOH (90:10) para dar el compuesto del título (7.4 gm, 60%).

EjempOo 168b CDoruiro de 3-(4-cloco-2-iniiíiro-FeinioKo)-lbein?oilo El producto del Ejemplo 168a (2.0 g. 6.8 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo (9.0 g, 13.6 mmoles) y DMF catalítico a 60°C durante 5 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se removió bajo vacío. El residuo se expulsó con benceno para dar el producto deseado (2.2 g, 94%).

Ejemmpl© U68c 3-(^-CDoiro-2-n.t.iro-feinioKD)-N,N-d.m®&iD-beinizamDda Al producto del Ejemplo 168b (2.0 g, 6.4 mmoles) en THF (25 mi) se agregó dimetilamina (0.6 g, 13.3 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% HCI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.9 g, 87%).

Ej ©im lo US® di 3-í2-Amoin)o-4-cOoiro-1f©in)oii -W, W-dDmeíDÍ-b©rii?fflinniódIa El producto del Ejemplo 168c (1.5 g, 4.6 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.91 g, 68 %).

Ejempío 168e 3-[4-Clloiro-2-(7-piropH-E1l,8]fTiaiFííirídjn-4- amifTio)-ffeinioji53-W,W- «3 i mni e 4 S 0 - Ib © mi z s¡ m i d a El producto del Ejemplo 2g (177 mg, 0.86 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 168d (249 mg, 0.86 mmoles) en etanoi (5 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA. proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (100 mg, 20.2%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d ppm: 8.86 (d, J=8.79 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.84 Hz. 1H) 7.74 (d, 1H) 7.72 (d, 1H) 7.60 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1H) 7.28-7.33 (m, 1H) 7.27 (d, 2H) 7.06 (d, J = 7.81 Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.06, 2.69 Hz, 1H) 6.71 (d, J=6.84 Hz, 1H) 2.96 (t, 2H) 2.91 (s, 3H) 2.70 (s, 3H) 1.79-1.86 (m, 2H) 0.96 (t, J=7.49 Hz, 3H); MS(ESI+) m/z 461 ( + H) + .

EJeinnipí© HS9 Esíef eíólóco ácido 3-[4-cDoiro-2-l[7-piropQD-[il,9!]inisifitDiriidl9ini-4- 5 D a im J ?p? o ) - 1f e ra o x 91 - b e ra z o 5 c o o Ejemrapll® HSSa Estteir eSíOoco di®, ácódo 3-{4-e!Qir©-2-[moftir©-i?©[m©KD}-to©[fi)z©oc©© Al producto del Ejemplo 168a (2.0 g, 6.8 mmoles) en etanoi (50 mi) con enfriamiento, se hizo burbujear gas HCI durante 10 horas. El exceso de etanoi se removió bajo vacío. El sólido se tomó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (2.0 g, 91%).

Ejemplo ü&SIb Ester etílico del ácido 3-(2-amoimo-4-cloiro-ffeniojiD)-beíii?oico El producto del Ejemplo 169a (1.5 g, 4.7 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (1.0 g, 73%).

Ejoinrapio HSSc Ester etílico del ácido 3-|[4-clloiro-2-(7-pirop5i-I1l ,8]miaiFltiiroiil5mi-4- o 1 a pp? o n o ) - í e si o x i 1 - b e n z o i c o El producto del Ejemplo 2g (113 mg, 0.55 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 169b (160 mg, 0.55 mmoles) en etanol (5 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (200 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.76 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.54 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 5.70, 3.13 Hz, 2H) 7.58-7.65 (m, J=5.70, 5.70, 2.57 Hz, 2H) 7.29-7.43 (m, 3H) 7.20 (dd, J = 7.72, 2.21 Hz, 1H) 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1H) 4.23 (q, J=6.99 Hz, 2H) 2.96 (t, J=7.54 Hz, 2H) 1.77-1.85 (m, 2H) 1.29 (t, 3H) 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 461 ( + H) + .

Ejemplo ü 70 H -{3-H-CIoiro-2-(7-piropiil-[1l ,8]iniaffi.iiiriidiin-4- amDinio)-ffenojxD]-1Feiniiii}- eíarool EjemnipO© D7lD)a Se agregó 1 -bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (10 g, 42.2 mmoles) a una solución de 3-hidroxiacetofenona (5.5 g, 42.2 mmoles), y K2C03 (11.7g, 84.6 mmoles) en DMF (50 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 70:30) para dar el compuesto del título (8.6 g, 70%).

EjemrapJ© H7©to H -[3-(4-CIIoiro-2 (-iro 1F<ginioxo)-ff<BroiiD]|-®1.ain>o.

Al producto del Ejemplo 170a (1.8 g, 6.2 mmoles) en etanol (50 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.32 g, 8.64 mmoles) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de borohidruro de sodio se destruyó a través de la adición de ácido acético. La reacción se vació en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. El residuo crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo/metanol (75:15:5) para dar el producto deseado (0.98 g, 54%).

Ejemnipll© D7©c ü-[3-(2-¾inni5inio-4-cloiro Ifoimoir ? J-ífeire i OJ -etta tra oO El producto del Ejemplo 170b (0.98 g, 3.3 mmoles) se redujo con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.61 g. 70 %).

Ejemplo 170d 1 -{3-[4-CHoiro-2-(7-piropill-[1l ,8JiniatFltiiridiirí-4-íllaimino)-1Fe o»S]-1Feiniiií}- eftarooQ El producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0.68 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 170c (178 mg, 0.68 mmoles) en etanol (5 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (110 mg, 30%). 1H NMR (300 M z, DMSO-de) d ppm: 8.86 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.71 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.17-7.22 (d, 2H) 7.01 (d, J=7.72 Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 6.78 (dd, J=7.54, 2.02 Hz, 1H) 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1H) 4.55-4.62 (q, J=6.62 Hz, 1H)2.96(t, J=7.54 Hz, 2H)1.76-1.86(m,2H)1.12(d, J=6.62 Hz, 3H)0.95(t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 434 (M + H) + .

Ejemnipllo 1711 EJempSo 1711a El producto del Ejemplo 168b (1.8 g, 6.13 mmoles) se agregó a NH4OH frío (15 mi) y se agitó durante 1 hora. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (1.66 g, 92%).

EjjemropO© 117111b 3-(2-Ainnióinio-< -cDoiro-f<siniox9)-b®Bi?ainniD«3s El producto del Ejemplo 171a (0.56 g, 1.9 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.60 g, 83 %).

Ejemplo 171c 3-[4-Cloro-2-(7-prop¡l-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-benzamida El producto del Ejemplo 2g (140 mg, 0.68 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 171b (178 mg, 0.68 mmoles) en etanoi (5 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (110 mg, 30%). 'H N R (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.81 (d, J=8.54 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 6.76-6.79 (m, 2H) 6.64 (d, J=8.54 Hz, 2H) 6.44 (s, 1H) 6.37 (t, J=7.93 Hz, 1H) 6.31 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.16 (dd, J=7.93, 2.44 Hz, 1H) 6.84(d, J=7.32 Hz, 1H) 2.95 (t, J=7.32 Hz, 2H) 1.80 (m, 2H) 0.95 (t, J=7.32 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 433 (M+H) + .

Ejemplo 172 3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N-etil- benzamída Ejemplo 172a 1-{3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-fenil}- etanol Al producto del Ejemplo 168b (1.6 g, 5:1 mmoles) en THF (25 mi) se agregó etilamina (0.4 g, 8.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% HCI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.4 g, 85%).

Ejemplo H72b 3-(2-AmniDinio-4-cDoiro- einio?ii)-W-e1tjS-bei¡Ti?am¡dla El producto del Ejemplo 172a (0.90 g, 2.8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.65 g, 81%).

Ejemplo 172c 3-[4-C[oiro-2-(7-pirop -[1,8Jna1f4kidifTi-4-illammo)-1?eiriOKÓ3-N-eí - beirD?ainn)D(dla El producto del Ejemplo 2g (128 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 172b (180 mg, 0.62 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (70 mg, 20%). H N R (500 M z, D SO-de) d ppm: 8.84 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.53 (d, J=7.26 Hz. 1H) 8.39 (t, J=5.45 Hz, 1H) 7.72-7.76 (m, 2H) 7.60 (dd, J=8.82, 2.59 Hz, 1H) 7.54 (d, J=7.78 Hz, 1H) 7.32-7.36 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 7.78, 2.59 Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.26 Hz, 1H) 3.19-3.25 (m, 2H) 2.96 (t, J = 7.52 Hz, 2H) 1.79-1.84 (m, 2H) 1.08 (t, J=7.00 Hz, 3H) 0.95 (t, J=7.52 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 461 (M + H) + .

Ejemplo D73 beinizamida Ejemplo 1173a Al producto del Ejemplo 168b (0.81 g, 2.6 mmoles) en THF (25 mi) se agregó bencilamina (0.25 g, 2.6 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0.67g, 5,2mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5 % HCI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (0.8 g, 85%).

Ejeimpío 173b 3-(2-Am8iroo-4-cloro-feffioxj)-W-fen!!-b©[ra2am5da El producto del Ejemplo 173a (0.84 g, 2 3 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el producto deseado (0.60 g, 77%).

Ejemplo 173c 3-[4-Cíoiro-2-(7-pir© ill-|[1 ,S3inia1Fí5iródoini-4-Slainniiinio)-1F©inioat]-N-1FeiniiI- to era 2 a mida El producto del Ejemplo 2g (131 mg, 0.63 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 173b (214 mg, 0.63 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (125 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm. 10.11 (s, 1H) 8.80 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.53 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.67-7.75 (m, 4H) 7.58-7.67 (m, 2H) 7.40-7.46 (m, 2H) 7.30-7.37 (m, 3H) 7.08-7.18 (m, 2H) 6.70 (d, J=7.35 Hz, 1H) 2.92 (t, 2H) 1.73-1.82 (m, 2H) 0.92 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.

Ejemplo 174 3-[4-C.oir®-2-(7-p^p.9-|1.@!iroatfttDir.<^ h o di irox 5 -ff e mi i 0 ) - toe iraza o di a Ejemplo 174a M- -(í®ir-B íDÍ-cílím©íy-syainiíloK5)-íeini i-3-(4-cDoro-2-in5íiro-íeiniOK - I eimzamódla Al producto del Ejemplo 168b (1.3 g, 4.2 mmoles) en THF (25 mi) se agregó 3-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenilamina (1.0 g, 4.2 mmoies), y ?,?-diisopropiletilamina (0.67g, 5.2 mmoies). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 5% HCI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.3 g, 85%).

Ejemplo 174b 3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida Al producto del Ejemplo 174a (1.5 g, 3.0 mmoies) en THF (25 mi) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (0.94 g, 3.6 mmoies). La reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.0 g, 86%).

Ejemplo 174c 3-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)-N-(3-hidroxi-fenil)-benzamida El producto del Ejemplo 174b (1.0 g, 2.6 mmoies) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.71 g, 84%).

Ejemplo 174d 3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1 ,8]naft¡rid¡n-4-ilamino)-fenoxi] N-(3- hidroxi-fenil)-benzamida El producto del Ejemplo 2g (144 mg, 0.70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 174c (247 mg, 0.70 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (123 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.02 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.74 (m, 2H) 7.69 (d, 2H) 7.61 (dd, 1H) 7.43 (s, 2H) 7.33 (s, 2H) 7.17 (m, 1H) 7.12 (s, 2H) 6.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.52 (m, 1H) 2.93 (t, J=7.54 Hz, 2H) 1.72-1.86 (m, 2H) 0.93 (t, J=7.35 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 525 (M+H) + .

Ejemplo 175 3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naft¡r¡d¡n-4-¡lamino)-fenoxi]-N-propil- benzamida Ejemplo 175a 3-(4-Cloro-2-nitro-fenoxi)-N-propil-benzamida A Ejemplo 168b (1.0 g, 3.2 mmoles) en THF (25 mi) se agregó n-propilamina (0.38 g, 6.4 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con 5% HCi, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (0.88 g, 82%).

Ejemplo 175b 3-(2-Amino-4-cloro fenoxi)-N-propil-benzamida El producto del Ejemplo 175a (0.88 g, 2.6 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.61 g, 76%).

Ejemplo 175c 3-[4-Cloro-2-(7-propil-[1,8]naftíndin-4-Mamino)-fenoxi]-N-propil- benzamida El producto del Ejemplo 2g (110 mg, 0.53 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 175b (162 mg, 0.53 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (50 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm. 0.85 (t, J=7.54 Hz, 3H) 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.42-1.54 (m, 2H) 1.75-1.88 (m, 2H) 2.96 (t, J=7.54 Hz, 2H) 3.15 (q, 2H) 6.69 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=7.54, 2.39 Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.32-7.36 (m, 2H) 7.54 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.60 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.72-7.77 (m, 2H) 8.39 (t, J=5.70 Hz, 1H) 8.52 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.82 (d, J=8.82 Hz, 1H); S (ESI+) m/z 475 ( + H) + .

Ejemplo 176 {3-I4-COoiT0-2-(7-m®4.O-[1I,8]in)affftDir.d^ metanol Ejemmpllo 1176a A una solución de D F (50 mi) se agregó 1-bromo-2-nitro-4-cloro-benceno (10.0 g, 42.2 mmoles), 3-hidroxibenzaldehído (5.2 g, 42.2 mmoles), y K2C03 (11.5 g, 84.6 mmoles). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. La reacción se vació a agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo. Este sólido se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del título (4.4 gm, 41%).

Ejemplo H7Sb [3-(4-Cioiro-2-[roa4ro-ff©(raojn)-tfeiroS]3-meíain)ol Al producto del Ejemplo 176a (2.0 g. 7.2 mmoles) en etanol (25 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.32 g, 8.6 mmoles). La reacción se agitó durante 4 horas. El exceso de borohidruro de sodio se destruyó a través de la adición de ácido acético. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.9 g, 94%).

EjtsmnipDo H7Sc [3-(2-Ainni5inio-4-c8oiro-1F©iiTiosó)-<Fein)í8]-[nn)®líainiol El producto del Ejemplo 176b (1.9 g, 6.8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (1.4 g, 83%).

Ejemplo 176d {3-[4-Cloro-2-(7-m©s -[1l,8l(nia1fíjirSd5in-4- amóin)o)-fenoKi]-ffeiniüll}- El producto del Ejemplo 1d (110 mg, 0.62 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 176c (153 mg, 0.62 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (50 mg, 16%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 8.96-9.00 (m, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.70-7.74 (m, 2H) 7.57 (dd, J=9.01, 2.39 Hz, 1H) 7.15-7.25 (m, 2H) 7.00 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 6.88 (s, 1H) 6.82 (dd, 1H) 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1H) 4.37 (s, 2H) 2.74 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 392 (M + H) + .

Ejemplo 177 H -{3-[4-Cíoro-2-(7-innieíiS-[il .SJfnaiiiridiin-^-ilamiinioJ-feinonoJ-lfeineO}- eftamioll El producto del Ejemplo 1d (125 mg, 0.70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 170c (184 mg, 0.70 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (59 mg, 16%). H N R (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 1.15 (d, J=6.25 Hz, 3H) 2.62 (s, 3H) 4.60 (q, J=6.37 Hz, 1H) 6.64 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.73-6.79 (m, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.01 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.16 (t, J=8.09 Hz, 2H) 7.56 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.68-7.72 (m, 2H) 8.53 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 9.18 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 406 (M + H) + .

Ejemplo H7S 3-[4-Cloro-2-(7-mettH-[il,83íiiaí1tirídjn-4-iiam5no)-í©no^!j-N-(3- OI i d ?t?p ü -ff e ira i I ) - be n?a DTTD i d a El producto del Ejemplo 1d (125 mg, 0.70 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 174c (237 mg, 0.70 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (120 mg, 28%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.00 (s, 1H) 8.81 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.55 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.72-7.75 (m, 2H) 7.65-7.71 (m, 1H) 7.62 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.42 (s, 2H) 7.30 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.16 (dd, J=7.35, 2.57 Hz, 1H) 7.10 (d, J=5.52 Hz, 2H) 6.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.48-6.55 (m, 1H) 2.69 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.

EjemnipDo 1179 [5-CDoiro-2-( sopmp -ff®in>oxii)-7®irM^ a finí i na Ejemplo Ü79a 4-????t?-1?-(4-03???G?|???-??©??)? ?)-2-?p?d??G?-?1?©?t??©?t?? Se agregó 1 -bromo-4-cloro-2-nitrobenceno (12 g, 50.7 mmoles) a una solución de 4-isopropilfenol (8.3 g, 60.8 mmoles), y K2C03 (14.0 g, 101 mmoles) en DMF (70 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. La reacción se vació a agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con (hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar el compuesto del título (13.5 g, 92%).

Ejemplo H7Sb El producto del Ejemplo 179a (13.7 g, 46.8 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (10.3 g, 84.4 %).

Ejemplo 179 |S-C0oiro-2-(4-jisopiropii-feiniosg)-f®ini.9]-(7-innietill- 1l ,8] ñafió iri din -4-50) - ammioiia El producto del Ejemplo 1d (120 mg, 0.67 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 179b (175 mg, 0.67 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (60 mg, 17%). 1H NMR (300 Hz, D SO-de) d ppm: 8.86 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.51 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.70 (d, 1H) 7.55 (dd, J=7.87, 1H) 7.14 (m, 3H) 6.89 (d, J=8.64, 2.76 Hz, 2H) 6.67 (d, J=6.98 Hz, 1H) 2.79 (m, 1H) 2.73 (s, 3H) 1.09 (d, J= 6.99 Hz, 6H); MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + .

Ejemnipll© USO {2-|3-(1-Azic9o-®t.iO)-1PeiniOKgl-S-clo o-1F®iniDD}-(7- iropóll-[1 ,8]naí1.óiritílóini- 4 - i II ) -a mó mi a Ejemplo ü@©a 2-[3-n-^?8d<oi-ellóD)-lf©[nioiiD]-5-cloiro-fe[niDllamisTia Al producto del Ejemplo 170c en tolueno (25 mi) se agregó azida de difenilfosforilo (1.72 g, 6.23 mmoies), seguido por 1,8-diazabicyclo[4.3.0]undec-7-eno ( 0.95 g, 6.2 mmoies). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo/metanol (85:17:3) para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 50%).

Ejjemropll© US ©Ib {2-[3-(1-A?.do-®4i.)-ffenoK¡]-5-e.oiro-ffe^ El producto del Ejemplo 2g (130 mg, 0.63 mmoies) se hizo reaccionar con Ejemplo 180a (181 mg, 0.63 mmoies) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (11 mg, 11%). 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.91 (t, J = 7.42 Hz, 3H) 1.23 (d, J=6.59 Hz, 3H) 1.74-1.81 (m, 2H) 2.91 (t, J=7.69 Hz, 2H) 4.61 (q, J=6.59 Hz, 1H) 6.67 (d, J=7.14 Hz, 1H) 6.82 (s, 2H) 6.99 (d, J = 7.14 Hz, 1H) 7.21 (d, J=8.79 Hz, 2H) 7.52 (dd, J=8.79 Hz, 1H) 7.64 (d, J=2.75 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.79 Hz, 1H) 8.48 (d, J=6.04 Hz, 1H) 8.81 (d, J=8.79 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z. 459 (M + H) + .

Ejemplo 1811 3-[4-F0uoiro-2-(7-piropil-[1 ,81inia iiirjc.in-4-yamíinio)-1Feinio¾il-N. W- d ó mro e ft i 0 - Ib © ora z a mro 5 d a Ejemplo 181a Ester etílico del ácido 3-(4-1fiuoro-2-nitiro-tferooKj)-lberj?oieo Se agregaron 2,5-difluoronitrobenceno (5.0 g, 31.4 mmoles), 3-hidroxibenzoato de etilo (5.2 g, 31.4 mmoles), y KZCO 3 (8.7 g, 62.8 mmoles) a DMF (50 mi). La solución se calentó a 85°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió. La reacción se vació a agua destilada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua destilada, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/acefato de etilo (90:10) para dar el compuesto del título (7.0 g, 73%).

Ejemplo 1811b Ac.dlo 3-(4-ffÍMO[ro-2-irosttro-1FerooJiB)-toeiro2o5eo El producto del Ejemplo 181a (3.0 g, 9.8 mmoles) se agregó a una solución de THF/H20 (5:1). Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.82 g, 19.5 mmoles) en una porción. La solución se calentó a 60°C durante 2 horas. La reacción se enfrió. Se agregó agua destilada. El pH se ajustó a 4.0 con 10 % HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaHC03 saturado, agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título (2.65 g, 97%).

Ejemplo HSÜc dormir© de 3-(4-Fluor©-2-ira5tt[ro-1T©[rooi:o)-[beini20DBo El producto del Ejemplo 181b (1.6 g, 5.6 mmoles) se trató con cloruro de oxalilo (0.86 g, 6.7 mmoles) y DMF catalítica a temperatura ambiente durante 6 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se removió bajo vacío. El residuo se expulsó con benceno para dar el compuesto del título (1.66 g, 94%).

Ejemplo 181d 3-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-N,N-dimetil benzamida El producto del Ejemplo 181c (1.0 g, 3.4 mmoles) se agregó a THF (25 mi) y se agregó dimetilamina (0.31 g, g, 6.8 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vació en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 5% HCI, agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (0.90 g, 87%).

Ejemplo 181e 3-(2-Amino-4-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-benzamida El producto del Ejemplo 81 d (1.1 g, 3.4 mmoles) se redujo con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.88 g, 88%).

Ejemplo 181f 3-(4-Fluoro-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoxi]-N,N- dimetil-benzamida El producto del Ejemplo 2g (110 mg, 0.53 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 181e (154 mg, 0.53 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como el ácido trifluoroacético (65 mg, 20%). 1H N R (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 0.95 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.74-1.87 (m, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.90 (s, 3H) 2.96 (t, 2H) 6.71 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.91 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1H) 7.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.27 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.36-7.45 (m, 2H) 7.56 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.83 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+H)+.

EJempüo 182 {2-[4-í1l-Amí(rao-©íDl)-feiniOKiJ-5-clloiro-í©nül}-(7-innieftSÍ-['í , S| roa-tFíñ e-ñ <ril 0 im - Ejemplo 182a 1 -[<¾-( 1 -Azi do-eíi l )-f © nosi] -4-cl o ?t?-2-nittiro-to© im ceno Al producto del Ejemplo 164b (0.30 g, 1.0 mmoles) en tolueno (20 mi) se agregó azida de difenilfosforilo (036 g 6.26 mmoles), seguido por 1 ,8-diazabicyclo[4.3.0]undec-7-eno ( 0.19 g, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. La reacción se vació a agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% HCI, NaCI sat. (1X), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacio dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo/metanol (85:15:5) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 94 %).

Ejemplo 1182b Eslíes* bencílico del ácido {1 -[4-(4-C!oro-2-nóíro-tfemoxi)-feml]-eti!}-carfoámico Al producto del Ejemplo 182a (1.3 g 4.1 mmoles) en THF (20 mi) se agregó trimetilfosfina (4.7 g, 5.4mmoles). Después la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con cloroformiato de bencilo (0.85 g, 5.0 mmoles) y se agitó 18 horas. La reacción se vació a 0.1 M fosfato de potasio regulador de pH, pH = 7.0 y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El residuo se trató con éter etílico frío. El precipitado blanco resultante se recogió para dar el compuesto del título (1.9 g, 74 %).

Ejemplo 1182c E site ir bencílico del ácido {1l-[<H2-ainniino-4-cDoiro-?OOTOXi)-i½nó.] eíelj-cacbámico El producto del Ejemplo 182b (1.0 g, 2.34 mmoles) se hizo reaccionar con SnCI2 como se describió en el Ejemplo 237E para dar el compuesto del título (0.75 g, 80%).

Ejemplo 182d {2-[4-(1-Amoinio-etSt)-fenoJii]-5-ciloiro-fenil}-(7-meíil-['i .ejnalFíiiridin- 4-SII)-a momia EI producto del Ejemplo 1d (120 mg, 0.67 mmoles) se hizo reaccionar con Ejemplo 182b (266 mg, 0.67 mmoles) en etanol (10 mi) a 85°C en un tubo sellado durante 18 horas. El etanol después se removió bajo vacío. El compuesto crudo después se trató con un exceso de 48% HBr durante 10 horas. El exceso de HBr se removió bajo vacío y el residuo crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el compuesto del título como el ácido trifluoroacético (15 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.38 (d, J=6.62 Hz, 3H) 2.74 (s, 3H) 4.36 (q, 1H) 6.72 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.13 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.59 (dd, J=8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.72-7.78 (m, 2H) 8.24 (s, 2H) 8.53 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 403 (M-H)-.

Ejemplo 1S3 N-(4- 2-(7-[M©s -|1l,83iríaftikódSirs-4- am5oo)-4-1.iri1f! oiom©it 1F e n s no II 1F a mi 5 í ] - © n i i } - a c © 4 a m ó di a Ejemplo 183a N-[4-(2 Nitro-4-ftinffl<igorom® i-?®nilsulf ini!) fenidj-acetamida El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (250 mg, 1.10 mmoles), N-(4-mercaptofenil)-acetamida (185 mg, 1.10 mmoles), y K2C03 (268 mg, 1.94 mmoles) se calentó en DMF a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (350 mg, 88 %).

Ejemplo 1183b El producto del Ejemplo 183a (350 mg, 0.985 mmoles), y Pt(IV)02 (4 mg, 0.2 mmoles) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 50 mi y se disolvieron en 1 mi de EtOH y 1 mi de THF. La mezcla de reacción placed bajo vacío y se rellenó con H2 utilizando a globo. El globo se dejó durante la noche y al día siguiente la mezcla de reacción se purgó y se rellenó con N2, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (260 mg, 80%).

Ejemplo 183c N-{4-[2-(7-R9efll-[1,8]naftlricl¡n-4-llafnino)-4-trlfluoromefil é n S II s no 11? a nú 5 II ] - 1F © n i II } - a © © a ron d d a El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.280 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 183b (91 mg, 0.280 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (18 mg, 16 %). 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 2.07 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.43 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=8.64, 1.65 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 9.00 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 469 (M+H-TFA)*; (ESI-) m/z 467 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 184 [S-l^®tt -2-( IIKI-|1,2,4]1tiri¡a?og-3- sul1FaEii )-f®ini ]-(7-piro|poO- Ejemplo 184A -M©llH-2-(1lH-[1,2,4]llróa?oD-3- s llfainioO)-lF©iniDOainnióin)a El compuesto del título se preparó a partir de 1 -cloro-4-metil-2-nitro-benceno (3.00 g, 17.5 mmoles), 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (1.94 g, 19.2 mmoles), y 2C03 (4.22 g, 30.6 mmoles) se calentó en DMF a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (1.1 g, 26%).

Ejemplo 11841b 5-Metil-2-(1 Hl -[11,2,4] triazol-1 -3-ilsulfanil)-fenillamina El producto del Ejemplo 184a se redujo con SnC12 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.

Ejemplo 184c [5-l^et.ill-2-(1IHI-[1l,2,4 iri¡azoll-3-ilsuliranilI)-feiriill]-(7-propil- [H ,8]inia1fllii[rDdlüíTi-4-5ll)-ainniS[nia El producto del Ejemplo 2g (60 mg, 0.290 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 184b (60 mg, 0.290 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (17 mg, 16%). 1H N R (300 Hz, D SO-de) d ppm: 0.98 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 6.33 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m. 2H), 7.46 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 11.07 (s, 1H), 14.16-14.55 (m, 2H); S (ESI + ) m/z 377 ( + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 375 (M-HTFA)-.

Ejemplo H 85 t2-(2-AmD O-íFeir.y suBfffflBTi¡BÍ-5-meíiD-feoTii.]-(7-|p(ropá J-E11 ,8]inaffí.B'ó«ílór.-4- SO) -aura 5 na Ejemplo D85A 2-(4-KJeftól-2 imólliro-iF iniDlIs tfainiolJ-fesTiíliainnióinia El compuesto del título se preparó a partir de 1 -cloro-4-metil-2-nitro-benceno (3.00 g, 17.5 mmoles), 2-amino-bencenotiol (2.41 g, 19.23 mmoles), y 2C03 (4.22 g, 30.6 mmoles) se calentó en DMF a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. (0.990 g, 21%) Ejemplo 185b W-[2-(4-raettBÍ-2-iniiiiliro-ifeirDysull?a[n) )-i?©ini 3- ce¾amDitila El material del Ejemplo 185a (0.990 3.80 mmoles) se disolvió en CH2CI2 al cual se agregó cloruro de acetilo (0.328 g, 4.183 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en ese tiempo el compuesto del título se recogió a través de filtración (910 mg, 79 %).

Ejemplo 185c N-[2-(2-Amino-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 185b se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título.

Ejemplo 185d N-(2-[4-Metil-2-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fen¡l}-acetamida El producto del Ejemplo 2g (150 mg, 0.726 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 185c (198 mg, 0.726 mmoles) durante 42 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (150 mg, 46%) Ejemplo 185e [2-(2-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil-[1,8]naft¡ridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 185d se disolvió en 50 % HCI: H20 y se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica con 2N NaOH, y se extrajo con CH2CI2. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. Se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (87 mg, 64%). H N R (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.79-1.92 (m, J=7.43, 7.43, 7.43, 7.43, 7.43 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.54 Hz, 2H), 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H , 7.15-7.20 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.42 (d, J=6.99 Hz, 1H), 9.06 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 399 (M-H-TFA)-.

Ejemplo HSS M-{3-[3-l¡$ett.ll-5-(7-piropy-|[1l,8]in)affttó^^ <F e mi i I ) - a c © 4 a m ó d a Ejemplo 3-AmDinio-l orDceiDOI.Dol cotoire Se trató 3-amino-bencenotiol (2.00 g, 15.98 mmoles) de acuerdo con las condiciones descritas en 187a para proporcionar el compuesto del título (3.67 g, 100%).

Ejemplo 1861b 3.(3 Eílelljl-S-iniDíiro-1F©ini¡ll ¡faini5í)-í©iniíIamina El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 187d utilizando Ejemplo 187c (400 mg, 1.85 mmoles), y Ejemplo 186a (348 mg, 1.85 mmoles) proporcionando el compuesto del título (300 mg, 62%).

Ejemplo Ü8(5c M-[3-(3-EM©1. -5-n8(.iro-ffeini s(U!S1Fainiy)- einióll-ac©iíamódla El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de Ejemplo 185b utilizando Ejemplo 186b (115 mg, 0.442 mmoles) y cloruro de acetilo (52 mg, 0.663 mmoles) para proporcionar (130 mg, 97 %).

Ejemplo 186d M-I3-(3-Am Sinio-5-roieíiJ-1Feiniils S aríiI)-fisfiió¡3-aceíafTTijda El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 186c (130 mg, 0.430 mmoles), y Pt02 (2 mg, 0.009 mmoles) para proporcionar (73 mg, 62%).

Ejemplo 186? M-{3-[3-raeí -5-(7-po-op -n ^l afÍBródi^-^-naminoí-feraílsiLJiilfanBBJ- lfeinijílJ-aceliainniDdla El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0.338 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 186d (73 mg, 0.338 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (14 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.96 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.35 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 8.45 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.98 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 443 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 441 ( -H-TFA)-.

Ejeinnipllo U S 7 W-{4-[3-B3e1.ii.-5-(7 piropiD-íü ,8]|na7l.liiridin-4-ilainniino)-1Fenil8uI?aiit91]| tFenó!}-aceíamidla EjemrapDo Ü87a M-(4-[¡3©ircap1.o-ifeiniyj ace1tainni.da cobire Se disolvieron N-(4-mercapto-fenil)-acetamida (1.00 g, 5.98 mmoles) y Cu20 (385 mg, 27.0 mmoles) en EtOH y se calentó a reflujo durante 24 horas. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el compuesto del título se recogió a través de filtración (1.374 g, 100%).

Ejemplo ÜS7fc> 2 - B ir o m o - 4 - m e í ¡ I - S - mi i t r o - ff e mi i I a m i mi a El compuesto del título se preparó disolviendo 4-metil-2-nitro fenilamina (20.0 g, 131 mmoles) en 200 mi de HOAc. La mezcla de reacción después se calentó a 100°C hasta que la mezcla de reacción se hizo homogénea. En este punto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y Br2 (25.21 g, 157 mmoles) se agregó gota a gota durante el curso de 10 minutos. Se formó un sólido naranja, y después del término de la adición la mezcla de reacción se diluyó con agua y el compuesto del título se recogió a través de filtración (29 g, 96%).

Ejemplo 187c 11 -Bromo-3-meísí-S-miíio--jeniceno El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 187b (10.0 g, 43.2 mmoles) se disolvió en 60 mi de MeOH y 8 mi de H2S04 (concentrado). Esta mezcla se calentó a 85°C, en ese momento se agregó NaN02 (7.466 g, 108.2 mmoles) en porciones de manera que la mezcla de reacción no burbujeo más. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó agitar a 85°C durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (8.00 g, 85%).

Ejemplo 187d W-[4-(3-[Meíoí-5-ni!4iro-feni¡sulfanil)-1Feri 3-ace4aimí -a El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 187c (400 mg, 1.85 mmoles), Ejemplo 187a (425 mg, 1.852 mmoles), 10 mi de quinolina, y 2 mi de piridina se calentó a 170°C durante 22 horas. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con 30 % HCI y se extrajo con éter y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. Se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 30 % acetato de etilo en hexanos (280 mg, 50%).

Ejemplo H87e W-[ -(3-AmDir90-5-im©l.iS-1f©iniys[L5lfa )-f®ini i-ac©1íamDd!a El compuesto del título se obtuvo utilizando el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 187d (280 mg, 0.926 mmoles), y Pt02 (2 mg, 0.009 mmoles) proporcionando el compuesto del título (240 mg, 95%).

Ejemplo 187? W-{ -[3-^eíjl-5-(7-prop -[il ,8] a 1i!pdiíra-4-olam¡no)-f©n?s Jlfaf^il]- íeí^?5!}-a?ceíamida El producto del Ejemplo 2g (70 mg, 0.338 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 187e (198 mg, 0.726 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (5 mg, 4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.96 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.54 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.10 (d, J = 15.44 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.90 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 443 ( + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 441 (M-H-TFA)-.

Ejemplo Ü88 [3-(4-A iinio-1?®irM.$(uiJffain)5])-^^ ó 0) -a m i roa El producto del Ejemplo 187 (60 mg, 0.136 mmoles) se trató de acuerdo con las condiciones del de Ejemplo 185 para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.96 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.76-1.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (t, J=7.54 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.74-6.83 (m, 2H). 6.94 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.45 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.46 Hz. 1H), 10.90 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 401 (M + H-TFA)+.

Ejemplo 189 (3-BeBTiC! lOKB-íeini j| )-(7-p(TO(p. í-[1 ,8]ríafíiirid on-4-ü)-am ina Ejemplo 1189a 11 -BeirocS.oxi-S-iroDíiroI einiceiroo Se trató 3-nitro-fenol (1.00 g, 7.189 mmoles) con bromuro de bencilo (1.352 g, 7.91 mmoles), y K2C03 (1.242 g, 8.986 mmoles) en DMF. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora, en ese momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio dando el compuesto del título (1.6 g, 97%).

Ejemplo H89b 3 - B e ro c 51 o ? i - e mi i l a m i n a El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 183b utilizando el producto del Ejemplo 189a (1.600 g, 6.98 mmoles), y Pt02 (15 mg, 0.070 mmoles) proporcionando (1.00 g, 72%).

Ejercí) pío 189c (3-Besiiciíojiü-ff nil)-(7-piropn-|1l ,8]miaiFíüiridóm-4-óll)-ainni5iíTia El producto del Ejemplo 2g (30 mg, 0.145 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 189b (29 mg, 0.145 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (27 mg, 50%). 1H R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.77-1.90 (m, J=7.35 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.35 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.80 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.46, 1.10 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, J=3.68 Hz, 2H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.35 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 370 ( + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 368 ( -H-TFA)-.

EjeompOo US© Ejemplo 1S0A ü -(4-Bir©inni© lb©inic5.©HÍ)-3-in).1-iro-b®in)C©in)© Se trató 3-nitro-fenol (1.00 g, 7.189 mmoles) con bromuro de 4-bromo-bencilo (1.976 g, 7.90 mmoles) siguiendo el procedimiento de 189a proporcionando el compuesto del título (2.1 g, 97%).

Ejemplo 1S0B 3-(4-Biromo-bePCÍIonó)-1Feinio!amS a El compuesto del título se preparó a través de reducción del producto del Ejemplo 190a con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f.

Ejeomipi® Ü90c El producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.316 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 190b (88 mg, 0.316 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (80 mg, 60 %). 1H NMR (300 Hz, D SO-de) d ppm: 2.75 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.81 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H); 7.43 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.51 (t, J=8.09 Hz, 1H). 7.62 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.;17.(d, J=6.99 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 422 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 419 (M-H-TFA)-.

Ejemplo 1191 N-{4-([3-F. lio ??-5-(7 -piro pit-[H ,8] n af&i r ñ d. ori - S--D la m i n o ) -?e n ??] -7® n i S> - aceíainnódla Ejemmpllo HSHa M-[4i-iI3-FD oiro-5-inii1tiroi-feinioitó J-1FeiniS0]-aceSainniDda A una solución de N-(4-hidroxifenil)acetamida (1.00 g, 6.5 mmoles) en D SO (12 mi) se agregó una solución de 1M t-BuOK/THF (7.13 mi, 7.13 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo un flujo de N2. Se agregó 1 ,3-difluoro-5-nitrobenceno (0.89 mi, 7.8 mmoles) a temperatura ambiente, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 50°C durante 2 horas bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un sólido café pálido, el cual se purificó a través de lavado con i-Pr20 para dar el producto deseado como un cristal ligeramente café (1.73 g, 92%).

Ej@mi.pllo ÜSUto N-[4-(3-Amiinio-S-{f0 oiro-?@iniosi)-{reiniDB]-acGftam¡ídla El producto del Ejemplo 191a se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo D91c N-{4-[3-FDuoiro-5-(7-piropDB-(1.8lroaftt.n^ a c©ís inm i d 3 El producto del Ejemplo 3f (150 mg, 0.84 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 191b (190 mg, 0.84 mmoles) durante 6 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 CH2CI2/MeOH proporcionando el compuesto del título (210 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 6.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J=88 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J=8.8 Hz, 1H); S (ESI + ) m/z 369 (M + H) + , (ESI-) m/z 367 (M-H)-.

EjetnnipOo DS2 EjeinnipOo DS2a Esíoir meftífl DCO dl@D ácido -(3-ffDiuioiro-5-inióíiro-f©iniono)-lb©[ni20DCO A una solución de éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico (3.00 g , 1 9.5 mmoles) en DIVISO (30 mi) se agregó t-BuOK (2.56 g , 21 .5 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo un flujo de N2. Se agregó 1 , 3-difluoro-5-nitrobenceno (2.34 mi, 20.5 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título como un aceite café oscuro, el cual se cristalizó con i-Pr20. Los cristales se recogieron a través de filtración para dar el producto deseado como un cristal amarillo pálido (1 .92 g, 40 %). El filtrado dio producto adicional ( 1 .46 g , 30 %) como un cristal amarillo pálido a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4: 1 EtOAc/hexano.

Ejemplo 192b Acodo 4-(3-fí oco-5 iraittro-tFeinoxgl-lbe!nizoico El producto del Ejemplo 1 92a (3.30 g , 1 1 .3 mmoles) y 2N NaOH ( 1 1 .3 mi , 22.7 mmoles) en eOH (33 mi) se llevó a reflujo durante 30 m inutos, y después se evaporó. El residuo se disolvió en H20 y se acidificó a un pH de 2 con 10 % HCI bajo agitación. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con H20, y se secó al vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un cristal ligeramente amarillo (3.03 g, 96 %).

Ejeinropll© 1192c 4- -FDi.oiro-5-iniS1íro-feinio?ió)-M, W-dom©í -b©ini?amD(da El producto del Ejemplo 192b (1.00 g, 3.6 mmoles) y SOCI2 (3.97 mi, 54.1 mmoles) se llevó a reflujo durante 1 hora. El exceso de SOCI2 se removió bajo presión reducida para dar el cloruro ácido correspondiente como un aceite café pálido. A una solución de 2N e2NH / THF se agregó una solución (18.0 mi, 36.1 mmoles) de cloruro ácido obtenida en THF (10 mi) gota a gota a 5°C durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se trató con H20 y el sólido resultante se recogió a través de filtración. El sólido se lavó con H20 y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un cristal amarillo pálido (1.09 g, 99%).

Ejemplo 192d Estieir mmoftíioco del ácido 41-(3-ameinio-S-fDiuioiro-1F©inioj:i)-ben?ODCO El producto del Ejemplo 192c se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejeinmpll® 1S2© 4-[3-Fliuioiro-5-(7-imieíil-[il ,8]inia{Ftii iic9oini-4-ollainniiinio)-lfeinioxDl-N,N- damettol-beinizainniidla El producto del Ejemplo 1d (80 mg, 0.45 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 192d (130 mg, 0.45 mmoles) durante 20 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el producto (150 mg, 79%). 1H NM (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H), 2.98 (br-s, 611), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J=8.5 Hz, 11-1); MS (ESI+) m/z 417 (M + H)+, (ESI-) m/z 415 (M-H)-.

Ejemplo 1193 4-{3-C0oiro-5-(7-p>irG>p5ll-|[H ,®Jñ8iHí\rMim-i&~U8imm<D)-ti<BmQ]itl'ti<&n«si Ejemplo 193a 1 -Cíoiro-3, S-dSmieíiro-lbeiniceinio A una mezcla de t-BuONO (5.41 mi, 41.0 mmoles) y CuCI2 (4.41 g, 32.8 mmoles) en CH3CN (100 ml) se agregó 3,5-dinitroanilina (5.00 g, 27.3 mmoles) lentamente a 58-60°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 65°C durante 30 minutos, y después se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc 200 mi, se lavó con 20% HCI, 10% NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre gS04 se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 EtOAc/ hexano para dar el producto del título como un cristal amarillo pálido (4.60 g, 83 %).

Ejemmpll© H 933 4 -( 3 -C 0 o r© -5 - tu i 4 iro -ffe mi o» 5 ) -ff ® BU O 0 El producto del Ejemplo 193a (1.00 g, 5.0 mmoles), hidroquinona (0.50 g, 4.5 mmoles) y 2C03 (0.78 g, 5.6 mmoles) en DMF (10 mi) se calentó a 110°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre EW¡gS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. El residuo se trató con i-Pr20 y el material insoluble se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:2 EtOAc/ hexano para dar el producto del título como un aceite amarillo pálido (0.51 g, 43%).

Ejemplo 193c 4-(3-Am8no-5-cBoiro-ff®noKii)-f®inioI El producto del Ejemplo 192c se redujo con Fe y NH CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 193(9 El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0.48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 134c (140 mg, 0.48 mmoles) durante 17 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el compuesto del título (140 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.86 (sexteto, J=7.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 214), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, III), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=8.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 406, 408 ( + H) + , (ESI-) m/z 404, 406 (M-H)-.

Ejemplo 194 M-{ H3-Clloiro-5-(7-pirop -f1,83<n)afttin^ Ejemplo 194a W-[4-(3-Cioro-5-inijíiro IFeirm juvenil] -a ceta ida El producto del Ejemplo 193a (1.06 g, 5.2 mmoles), N-(4- hidroxifenil)acetam»do (0.70 g, 4.5 mmoles) y K2C03 (0.79 g , 5.7 mmoles) en DMF ( 14 mi) se calentó a 1 1 0°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo como un cristal café pálido, el cual se purificó a través de lavado con i-Pr20 para dar el producto deseado como un cristal café pálido (1 .28 g, 92%).

Ejemplo 194b N-[4-(3 Amino-5-cloro-fenoxi)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 1 92c se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 194c N-{4-[3-Cloro-5-(7-propil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenox¡]-fenil}- acetamida El producto del Ejemplo 2g (1 00 mg, 0.48 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1 94oc ( 1 30 mg , 0.48 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el producto ( 1 1 0 mg, 51 %). 1 H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.87 (sexteto, J = 7.0 Hz, 21), 2.08 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J=8.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 447, 449 (M + H)+, (ESI-) m/z445, 447 (M-H)-.

Ejemplo 195 4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoximetil]-N- metil-benzamida Ejemplo 195a Ester metílico del ácido 4-(3-cloro-5-nitro-fenoximetil)-benzoico El producto del Ejemplo 13a (2.50 g, 12.3 mmoles), éster metílico del ácido 4-hidroximetilbenzoico (2.30 g, 13.6 mmoles) y K2C03 (2.14 g, 15.4 mmoles) en DMF (50 mi) se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. El precipitado se recogió a través de filtración y se lavó con H20 y i-Pr20 para dar el compuesto del título como un cristal café pálido (2.54 g).

Ejemplo 195b Acido 4-(3-Cloro-5 nitro-fenoximetil)-benzoico El producto del Ejemplo 195a (2.50 g, 13.5 mmoles) y-2N NaOH (7.77 mi, 15.5 mmoles) en MeOH (25 mi) se llevó a reflujo durante 1 hora, y después se evaporó. El residuo se disolvió en H20 y se acidificó a un pH de 2 con 10 % HCI bajo agitación. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con H20, y se secó al vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un cristal café pálido (2.30g , 62%) .

Ejemplo 195c 4-(3-Cloro-5-nitro-fenoximetil)-N-metil-benzamida El producto del Ejemplo 1 95b (0.70 g , 2.3 mmoles) y SOCI2 (2.50 mi, 34.1 mmoles) se llevó a reflujo durante 1 hora. El exceso de SOCI2 se removió bajo presión reducida para dar el cloruro ácido correspondiente como un sólido café pálido. A una solución de 2N MeNH2/THF ( 1 1 .4 mi , 22.8 mmoles) se agregó una solución del cloruro ácido obtenido anteriormente en THF (7 mi) gota a gota a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se trató con H20, se acidificó a un pH de 2 con 1 0 % HCI , y después el sólido resultante se recogió a través de filtración . E l sólido se lavó con H20 y i-Pr20, y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un cristal café pálido (0.69 g, 95 %) .

Ejemplo 195d 4-(3-Amino-5-cloro-fenoximetil)-N-metil-benzamida El producto del Ejemplo 1 95c se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del. Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 195e 4-t3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoximetil]N- metil-benzamida El producto del Ejemplo 1d (100 mg, 0.56 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 195d (160 mg, 0.56 mmoles) durante 15 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el producto (240 mg, 99%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 2.75 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (br-t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (br-t, J = 1.9 Hz, III), 7.20 (br-t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.47 (br-s, 1H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 11.08 (br-s, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M + H) + , (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.

Ejemplo 196 [3-(4-Bromo-benciloxi)-5-cloro-fenil]-(7-prop¡l-[1 ,8] naftiridin-4-il )- amina Ejemplo 196a 1 -(4-Bromo-bencíloxi)-3-cloro-5-nitro-benceno El producto del Ejem plo 1 93a (0.75 g , 3.7 mmoles) , alcohol 4-bromobencílico (0.77 g , 4. 1 mmoles) y K2C03 (0.64 g , 4.6 mmoles) en DMF (1 5 mi) se calentó a 1 1 0°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, se acidificó a un pH de 2 con 1 0% HCI , y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El residuo se trató con 50 mi de una mezcla de n-hexano y EtOAc (3: 1 ) y gel de sílice. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó y el sólido resultante se lavó con i-Pr20 para dar el compuesto del título como un cristal amarillo pálidos (0.70 g).

Ejemplo 196b 3-(4-Bromo-benciloxi)-5-cloro-fenilamina El producto del Ejemplo 1 96a se redujo con Fe y N H4CI siguiendo el procedim iento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 1SSc [3-í -Btromo-beiniCíloKc)-5-clofO-1FefTiíl]-(7-pirop5S-[1l ,8jiraaíttsródlSini-4-iill)- a momia El producto del Ejemplo 2g (100 mg, 0.39 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 196b (120 mg, 0.39 mmoles) durante 22 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el compuesto del título (1990 mg, 100%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83 (sexteto. J=7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.05-7.17 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.51 (d,-J=6.7 Hz, 1H), 9.05 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 482, 484, 486 (M + H) + , (ESI-) m/z 480, 482.484 (M-H)-.

Ejemplo 1197 N-{4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1,8]naftiridln-4-il amlnol-fenoslmetil]- Ejempto 197a Estteir 4-ac©ttálainniSinio-b©inicííSco del ácido acético A una solución de 4-hidroximetilanilina (2.00 g, 15.9 mmoles) en piridina (20 mi) se agregó Ac20 (3.76 mi , 39.8 mmoles) gota a gota durante 5 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora y después se evaporó. El residuo se diluyó con H20 (20 mi) y se acidificó a un pH de 3 con HCI conc. a 5°C bajo agitación. El cristal resultante se recogió a través de filtración, se lavó con una pequeña cantidad de H20 fría y se secó a temperatura ambiente al vacío durante la noche para dar el compuesto del títu lo como un cristal café pálido (2.90 g, 88%).

Ejemplo 197b N -(4-Midiroxom©ttil-tf©nSfl )-ac©üa!nrcida El producto del Ejemplo 197a (4.00 g, 1 9.3 mmoles) en THF (40 mi) se agregó una solución de LiOH acuoso (0.91 g, 21 .2 mmoles gota a gota a temperatura ambiente durante 1 0 m inutos. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 27 horas y después se evaporó. El residuo acuoso se diluyó con H20, el pH se ajustó a 4 con 10% HCI, y después se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre gS0 , se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título el cual se purificó a través de lavado con EtOAc frío para dar el compuesto del título como cristales incoloros (2.92 g , 92%).

Ejemplo 197c N-[4-(3-Cloro-5-n itro-fenoximet¡l)-fenil]-acetamida El producto del Ejemplo 1 93a ( 1 .00 g , 4.9 mmoles), y el producto del Ejemplo 197b (0.90 g, 5.4 mmoles) y K2C03 (0.86 g, 6.2 mmoles) en DMF (20 mi) se calentaron a 1 00°C durante 1 0 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20. El sólido resultante se recogió a través de filtración, se lavó con H20, y se secó al vacío para dar un cristal café, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:2 EtOAc/ hexano para dar el compuesto del título como un cristal naranja oscuro (0.47 g, 30%).

Ejemplo 197d N-[4-(3-Amino-5-cloro-fenoximetil)-fenM]-acetamida El producto del Ejemplo 196c se redujo con Fe y NH4CI siguiendo el procedimiento del Ejemplo 237E para dar el compuesto del título.

Ejemplo 197e N-{4-[3-Cloro-5-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoximetil]- fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1 d (70 mg, 0.39 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 197d (110 mg, 0.39 mmoles) durante 23 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de titulación con EtOAc proporcionando el compuesto del título (140 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (br-s, 1H), 7.17 (br-s, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.17 (br-s, 1H); MS (ESI+) m/z 433, 435 (M+H) + , (ESI-) m/z 431, 433 (M-H)-.

Ejemplo 198 El producto del Ejemplo 2g (82 mg, 0.40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (88 mg, 0.40 mmoles) durante 24 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo que se tituló con 3:1 éter/THF proporcionando el compuesto del título como una sal de clorhidrato (159 mg, 93%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) ppm: 0.95 (t, J=7.73 Hz, 3H) 1.82 (q, J=7.72 Hz, 2H) 2.97 (dd, J=7.73 Hz, 2H) 6.68 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.99 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.12 (dd, J=8.82 Hz, 2H) 7.30 (dd, J=8.09 Hz, 2H) 7.66 (dd, J = 8.82 Hz, J = 2.58 Hz, 1H) 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.77 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.52 (d, J=6.98 Hz, 1H) 9.07 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.26 (br s, 1H) 14.45 (brs, 1H); MS (ESI+) m/z 390 (M-CI)+; (ESI-) m/z 388( M-HCI)-.

Ejemplo 199 2,2-Dimetil-N-{3-{4-metil-2-(7-propil-[1 ,8] naft¡ridin-4-ilam ino)- fenilsulfanil]-fenil}-propionamida Ejemplo 199a 3-(4-Metil-2 nitro-fenilsulfanil)-feni lamina El compuesto del título se preparó a partir de 3-amino-bencenotiol (5.034 g , 40.21 mmoles), 1 -cloro-4-metil-2-nitro-benceno (4.600 g , 26.81 mmoles) y K2C03 (6.484 g , 46.92 mmoles) disuelto en DMF y se calentó a 100°C durante 16 horas. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (2.3 g, 32%).

Ejemplo 199b N-[3-(4-Metil-2-nitro fenilsulfanil)-fenil]-acetamida El compuesto del título se preparó utilizando 3-(4-met¡l-2-nitro-fenilsulfanil)-fenilamina (8.20 g, 31 .50 mmoles) y cloruro de acetilo (2.72 g, 34.65 mmoles) disuelto en CH2CI2. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, en ese tiemplo el compuesto del título se recogió a través de filtración (8.78 g, 92%).

Ejemropllo ilSSc W-[3-(2-Amiinio- -meíól-1Ferü!!syllíaini¡!)-1Feiniill3-aceilamSda El producto del Ejemplo 199b se redujo con SnCI2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 para dar el compuesto del título.

Ejemplo H99d ?-{3-[4·?®????·2-(7-??G?????-? .SlmafíiiricaSini-^-ilaminoJ-íenóísiilIlFaeTiDll]- 1F© m o II } - a c © 4a mra S di a El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 2g (750 mg, 3.63 mmoles), y el producto del Ejemplo 199c (988 mg, 3.63 mmoles) combinado en 10 mi de EtOH y se calentó a 80°C durante 40 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se removió bajo vacio dando el compuesto del titulo (1.2 g, 74%).

EjeroapDo Ü9S)® iH)-amina El compuesto del título se preparó tratando el producto del Ejemplo 199d (1.20 g, 2.71 mmoles) con 10 mi de una solución de 50% de HCI en agua. Esta mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. En este momento la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se hizo básica con 2N NaOH. Esto después se extrajo con CH2CI2, que después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (720 mg, 66%).

Ejemplo 199? 2,2-DSmeí -W-{3-[4-mett -2-(7-piropH-E1l,8]iriaf1téirBdiii¾- -¡llamDno)- ff e n 5 D s u II 1f a mi 50 ] If © mi S i ) - p ir o p ¡ o im a mn> ó d a El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2,2-dimetil-propionico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). 'H NMR (500 MHz, DMSO-D20) d ppm: 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.00 (m, 2H), 6.31 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H)r 7.72 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.85 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 485 ( +TFA+H) + ; (ESI-) m/z 483 · (M+TFA-H).

Ejemplo 200 {3-|4-M©¾ -2-(7-piropíl-[1,8]naffíSir3dlin-4- amíno)-1F©mi sMÍ1fanó[l- ffeiraolj-amida deí ácido 2,S-dimeíS!-ifyiraini-3-cairbonóllico El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2,5-dimetil- furan-3-carboxílico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D20) d ppm: 0.93 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.93 Hz, 1H). 7.35 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.63, 2.14 Hz, 2H), 7.54 (d, J=-7.93 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.14 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.85 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 523 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 521 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 201 {3-[4-Metil-2-(7-propil-{1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando ácido tiofen-2-carboxílico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, 0MSO-D2O) d ppm: 0.90 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.03, 1.07 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=3.81, 1.07 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.81 (d, J=8.54 Hz, 1H) MS. (ESI+) m/z 511 (M+TFA+H) + .

Ejemplo 21012 S-Hod(roKí-M-(3-[4-meíóS-2-í7-p[ropB¡-[1 ,8]??affíSnd]ilí1-4-o]ami(I^o)- ff©?plíBsyllffa?pl5ß]-fef^l^!)-niicoío?pla?pp?Ddla El compuesto del título se preparó utilizando ácido 6-hidroxi-nicotínico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). H NMR (500 MHz, DMSO-D20) d ppm: 0.92 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.69-1.77 (m: 2H), 2.37-2.42 (m, 3H), 2.82-2.88 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.46 (d, J=9.46 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J=8:85 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9.76, 2.75 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.44 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.82 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 522 (M+TFA+H) + ; (ESI-) m/z 520 ( +TFA-H).

Ejjeinnipll© 203 El compuesto del título se preparó utilizando ácido 2-hidroxi-6-metil-nicotínico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D20) 8 ppm: 0.89 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.64-1.71 (m, J=7.48, 7.48, 7.48, 7.48 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 3H), 6.22 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.46 (d, J=7.32 Hz. 1H), 6.86 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.54 Hz, 2H), 8.21 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.85 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 536 ( +TFA+H) + .

Ejemnipilo 204 {3-[4-M©1iD[l-2-(7-p[ro|p -[il,®lna liD[r5dSsTi-4- ainniiii)T)0 Jl- {F®m.0suO?aini0I]-feini90}-ainniD .a c9@B ácido piira?Sn-2-ca6-bo¾ílsco El compuesto del título se preparó utilizando ácido pirazin-2-carboxílico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). H N R (500 Hz, 0 SO-D2O) d ppm: 0.87 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.63-1:70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 6.28 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.93 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.78-8.84 (m, 2H), 8.94 (d, J=2.44 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 507 (M+TFA+H)+.

Ejemplo 205 ({3-[4-meíi[-2-(7-pí-opBÍ-[il,8]nafíit'it-in-'¾-i!amono)- 1f®n syllfaini9ll]-fe(ni cairbainnioiifi)-metill)-ami -a del ácido ffiuiraini-2- eairboi-.Diic© El compuesto del título se preparó utilizando ácido [(furan-2-carbonil)-amino]-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-DzO) d ppm: 0.96 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.01 (m, 2H), 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.37 (d, J=5.49 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 552 ( +TFA+H) + .

Ejemplo 2©S W-{3-{4-M©fiiI- -(7-piropy-iil,83in)a1Ft,5irD^^ 1f e n i 0 } - 4 - (t o o ff ® m - 2 - ó J - Ib y t í ir a m i d a El compuesto del título se preparó utilizando ácido 4-tiofen-2-il-butírico (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D20) d ppm: 0.96 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.28 (t, J=7.48 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.79-2.84 (m. 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 6.29 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.96 (dd, J=4.88, 3.36 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=5.03, 1.07 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.84'(d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 553 ( +TFA+H) + .

Ejemplo 207 ff©e¾ l}-2-(3-1F©inioK!-ffenií)-aceíainniDí_a El compuesto del título se preparó utilizando ácido (3-fenoxi fenil)-acético (26 mg, 0.16 mmoles) como el ácido en el procedimiento para el Ejemplo 74 proporcionando el compuesto del título (3 mg, 5%). H NMR (500 MHz, D SO-DzO) d ppm: 0.96 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 6.32 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.07 (ddd, J=7.78, 4.12, 3.97 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.15 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.02 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.54 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 611 (M+TFA+H) + .

Ejemplo 208 W-ADoi-3-[4-cíoiro-2-(7-me(ii5-[1l ,8]inia1ftl5rSc!lüirí-4-jíainiTijfi)o)-f©ini02io3- Ibeinizainnioda Ejemplo 20@a Esíeir mettóllóco del ácido 3-í4-cloiro-2-ini5llro-ÍFe[n)OKDj)-l!-)©ini?o5co Se disolvió 1 -bromo-4-cloro-2-nitro-benceno (7.00 g, 29.60 mmoles) en DMF al cual se agregaron K2C03 (5.11 g, 37.01 mmoles) y ésfer metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico (4.95 g, 32.57 mmoles). La mezcla de reacción después se calentó a 100°C durante 2 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título. (7.2 g, 79%) Ejemplo 208b Ester metí. ico del ácido 3-(2-amSno-4-c8oro-iFenonS)-besTizoico El producto del Ejemplo 208a (7.20 g, 23.40 mmoles) se redujo con SnCI2 (13.310 g, 70.20 mmoles) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (6.2 g, 95 %).

Ejemplo 208c Ester metílico del ácido 3-[4-cloro-2-(7-metil-[1 ,8] naftiridin-4- iiam i no)-fenoxi]-benzoico El producto del Ejemplo 1 d ( 1 75 mg , 0.979 mmoles) y el producto del Ejemplo 208b (272 mg, 0.979 mmoles) se disolvieron en 2 m i de EtOH abs. y se calentó a 80°C durante 1 6 horas. En este momento la mezcla de reacción se enfrió y el solvente se removió produciendo el compuesto del titulo como una espuma café que se tomó después sin purificación (41 0 mg, 93%).

Ejemplo 208d Acido 3-[4-cloro-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-ilamino)-fenox¡] - benzoico El producto del Ejemplo 208c (447 mg, 1 .065 mmoles) se disolvió en 5 mi de una solución de 1 : 1 (TH F: agua) . A esto se agregó LiOH (51 mg, 2.129 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60"C durante 2 horas la mezcla de reacción después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se llevó a neutra con HOAc. El producto se extrajo con acetato de etilo. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título ( 180 mg , 42%).

Ejemplo 2©8e N-Aiil-3-[4-cloro-2-(7-metil-[1.SJnaftiiridin^-Uaminc -fenoxí] Ib ero 2 a mida El producto del Ejemplo 208d (60 mg, 0.147 mmoles) se disolvió en THF al cual se agregó N-metil-morfolina (49 mg, 0.162 mmoles), y cloroformiato de isopropenilo (36 mg, 0.295 mmoles). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, en ese momento se agregó la alilamina (42 mg, 0.739 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra 1 hora. Después el THF se removió bajo una corriente de N2 y después el aceite crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético. (8.0 mg, 9.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 1.92 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 3.86 (d, J = 5.15 Hz, 2H), 5.04-5.16 (m, 2H), 5.73-5.98 (m, 1H), 6.73 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.72, 2.21 Hz, 1H), 7.27-7.43 (m, 3H), 7.51-7.65 (m, 2H), 7.69-7.82 (m, 2H), 8.54 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.82 (d, J=8.46 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 445 (M+TFA+H)+; (ESI-) m/z 443 (M+TFA-H)-.

Ejemplo 211 (5-Cloro-2-fenoxi-fenil)-(7-fenil-[1 ,8]naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 211a 2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-6-fenil-piridina 2-Cloro-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (0.097 g, 0.47 mmoles) preparada como se describió en el Ejemplo 8a se hizo reaccionar durante 24 horas con tributil-fenil-estanano (0.185 mi, 0.564 mmoles) bajo nitrógeno en tolueno a 75°C en presencia de 2 % molar de tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O). Los volátiles subsecuentemente se removieron bajo presión reducida para producir el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (0.103 g, 88%).

Ejemplo 211b 6-Fen i l-piridin-2-i lamina La piridina substituida descrita en el Ejemplo 211a (0.289 g, 1.7 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 2c para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 211 He 5 - C II o 7 o - 2 - ff e mi i I - [ H , 8 ] n a f t i r i d 5 n a El producto del Ejemplo 211b se hizo reaccionar siguiendo los procedimientos a partir del Ejemplos 2d, 2e, 2f y 2g para dar el compuesto del título.

EjemropD© 2HHdl í 5-C.oiro-2-ff©[rBO?i.-iF©ín)itDÍ-í T-ffeintDD-lf l ,@ [TttaffíiirD(Eafl(JT)-'0--DOJ-a(nniü(n)a El producto del Ejemplo 211f (0.108 g, 0.45 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (0.100 g, 0.46 mmoles) durante 28 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como la sal de ácido trifluoroacético (0.144 g, 57%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 6.75 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.99 (d, J=7.72 Hz, 2H) 7.11 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.32 (t, J=7.91 Hz, 2H) 7.59 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.64 (m, 3H) 7.75 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.36 (dd, J=6.62, 2.94 Hz, 2H) 8.51 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.61 (d. J=6.99 Hz, 1H) 9.10 (d, J=8.82 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 423.9 (M+H)+; (ESI-)-m/z 422.0 (M-H)-.

Ejemplo 212 Ester metílico del ácido 2-(7-metil-[1 ,8] nafti ridin-4-ilam ino)- bifenil-4-carboxílico Ejemplo 21 2a Ester metílico del ácido 4-bromo-3-nitro-benzo¡co Se disolvió ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico comercialmente disponible ( 1 .1 7 g, 4.76 mmoies) en metanol (5 mi) conteniendo 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó en aire a 90°C durante 6 horas y se agregó más MeOH (7 mi) seguido por ácido sulfúrico concentrado (0.6 mi) . El calentamiento se continuó otras 24 horas. Se hizo procesamiento de extracción (acetato de etilo-agua) seguido por secado sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del titulo en rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 21 2b Ester metílico del ácido 2-nitro-bifenil-4-carboxílico El producto del Ejemplo 212a (0. 1 00 g , 0.384 mmoies) se combinó con yodobenceno (0.375 mi, 3.35 mmoies) y polvo de cobre (0.1 88 g , 2.96 mmoies) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 21 8°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó subsecuentemente con diclorometano y se filtró a través de celite. El producto crudo, obtenido a través de concentración bajo vacío, se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de silice (acetato de etilo-hexanos) para dar el com puesto del título (0.0847 g , 86%) .

EJ europio 2112c E site ir nraettíDico d l ácido 2-awiiiinio to íffe irD o El producto del Ejemplo 21 2b (0.0795 g , 0.309 mmoles) se disolvió en etanol (2 mi) y a esto solución se agregó óxido de Pt(IV) (5.2 mg). La mezcla de reacción se desgasificó al vacío, después se expuso a una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se removió a través de filtración mediante celite y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.

EjempSo 21 2(9 Estteir imiefiíDico del ácido 2-(7-ßtp?©d5??-|1 ,8J nfflffíiir5diini-4-i llamoirío)- b 5 i? ® n i 0 - 4 - c a ? b o x.5 i i c o El producto del Ejemplo 1 d (0.0552 g , 0.309 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 21 2c (0.070 g , 0.309 mmoles) durante 92 horas siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con AA. El sólido resultante se tituló con 4N HCI en dioxano para generar la sal de clorhidrato que se recogió a través de filtración a vacío (0.0747 g, 55%). '? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2.72 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 6.27 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.30 (m, J=6.99 Hz, 3H) 7.52 (m, 2H) 7.74 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 8.16 (dd. J=7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.15 (d, J=8.82 Hz, 1H) 11.54 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 369.9 (M + H)+.

Ejemplo 213 (4-Metil-bifenil-2-il)-(7-propil-[1,8)naftiridin-4-M)-amina Ejemplo 213a 4-Metil-2-nitro-bifenilo A una solución de 1-bromo-4-metil-2-nitro benceno comercialmente disponible (0.107 g, 0.49 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) se agregó CsC03 (0.305 g, 0.94 mmoles) seguido por ácido fenilborónico (0.062 g, 0.49 mmoles) y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1fosfabiciclo[3.3.3.]undecano como una solución de 0.1M en tolueno (0.200 mi, 4% molar). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la suspensión resultante durante 3 minutos después se agregó acetato de paladio (0.0043 g, 4% molar), el recipiente de reacción se selló y se sumergió en un baño de aceite a 80°C y se calentó durante 22 horas. La subsecuente filtración a través de celite y la remoción de volátiles bajo vacío dio el producto crudo (0.105g, 100 %), el cual fue suficientemente puro para usarse como aislado.

EjemropD© 213b leííi-l ilfeiniüJ-2-ilamSinia El producto del Ejemplo 213a se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 212c para dar la amina del título (0.088 g, 100%).

EJotnm pBo 2113c El producto del Ejemplo 2g (0.106 g, 0.49 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 213b (0.088 g, 0.49 mmoles) durante 65 horas siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.122 g, 52%). 1H NÍWR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.96 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.81 (d, J=7.72 Hz, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.89-3.02 (m, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.14-7.58 (m, 8H) 7.77 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.32 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.91 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.91-11.08 (m, 1H); MS (ESI+) m/z354.0 (M+H)+; (ESI-) m/z 351.9 (M-H)-.

Ejemplo 214 (^-Meüil-l óíeini -a- í-ÍT-piro -íil.Sliniaffl.SirDdiini-^-Daj-amiinia Ejemplo 214a Jeíoni-4-meí -2-m!íiro-bo1FeiniHo Se hizo reaccionar 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0.107 g, 0.49 mmoies) como se describió en el Ejemplo 213a substituyendo ácido 4-metoxifenilborónico (0.074 g, 0.49 mmoles) para ácido borónico para dar el bifenilo del título en rendimiento cuantitativo y suficiente pureza para usarse como un asilado en el siguiente paso.

Ejemplo 214b 4°-Rflettoxi -bífero i J-2-i lamo na El producto del Ejemplo 214a se hizo reaccionar como se describió en 212c para dar la amina del título (0.107 g, 100%).

Ejemplo 214c (4*-IM®ttoxii-4-m©yil-lb.1f©iroy^ El producto del Ejemplo 1d (0.088 g, 0.49 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 214b (107 mg, 0.49 mmoles) durante 65 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.106 g, 45%). 1H N R (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 2.41 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 6.29 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.27-7.53 (m, 5H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.32 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.90 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.88-11.05 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 356.0 ( + H) + ; (ESI-) m/z 354.1 ( -H)-.

Ejemplo 2*33 Ejempío 2115a M-(4'-Ríl©1íií-2,-ii¾i1tiro-bjffeiiij!-4-D!)-aceíamida Se hizo reaccionar 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0.102 g, 0.49 mmoles) como se describió en el Ejemplo 213a substituyendo N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (0.130 g, 0.49 mmoles) para ácido fenilborónico y calentando durante 18 horas a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y los volátiles se removieron bajo vacío y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos para dar el bifenilo del título (0.051 mg, 38%).

Ejempio 215b ?-(2'-???5 Sinio-4'-meíy-tejf©iAiiS-4-5ll)-ac©4aíTniDda El producto del Ejemplo 215a (0.062 g, 0.23 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 212c para dar la amina del título en rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 215 N-[4,-Metil-2,-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-bifenil-4-il]- acetamida El producto del Ejemplo 1d (0.041 g, 0.23 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 215b (0.062 g, 0.23 mmoles) durante 46 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.073 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.98 (s, 3H) 2.42 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 6.28 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.27-7.56 (m, 7H) 7.74 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.33 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.95 (s, 1H) 11.06 (s, 1H); S (ESI+) m/z 383.1 ( +H)+, (ESI-) m/z 381.1 (M-H)-.

Ejemplo 216 N-[4,-Metil-2,-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-bifenil-3-il]- acetamida Ejemplo 216a N-(4,- etil-2'-nitro-bifenil-3-il)-acetamida Se hizo reaccionar 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0.107 g, 0.49 mmoles) como se describió en el Ejemplo 215a substituyendo ácido 3-acetamidofenilborónico (0.086 g, 0.49 mmoles) para ácido fenilborónico, diciclohexilamina (4% molar) para 2,8,9-trüsobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3.]undecano y substituyendo dioxano para tolueno para dar el bifenilo del título (0.0552 g, 42%).

Ejemplo 2HS.J M-(2'-Amíin)o-4'-me¾tí-b!f©iniíí-3-Bt)-ac©íamidla El producto del Ejemplo 216a (0.070 g, 0.26 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 212c para dar la amina del título en rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 2116 acetamni iclla El producto del Ejemplo 1g (0.046 g, 0.26 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 216b (0.063g, 0.26 mmoles) durante 47 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.085 g. 64%). 'H NM (300 M z, DMSO-de) d ppm: 1.93 (s, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.71 (s, 3 H) 6.34 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.17 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.22-7.31 (m, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.40-7.54 (m, 2H) 7.72 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.88 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.88 (s, 1H) 10.99 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 383.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 381.1 (M-H)-.

Ejemplo 217 (3'-Metoxi-4-metil-bifenil-2-il)-(7-metil-[1,8] naftiridin-4-il)-amina Ejemplo 217a 3'-Metoxi-4-metil-2-nitro-bifenilo Se hizo reaccionar 1-bromo-4-metil-2-nitro-benceno (0.107 g, 0.49 mmoles) como se describió en el Ejemplo 216a substituyendo ácido 3-metoxifenilborónico (0.074 g, 0.45 mmoles) para ácido 3-acetamidofenilborónico para dar el bifenilo del título (0.083 g, 76%).

Ejemplo 217b 3'-Metoxi-4-metil-bifen i l-2-¡ lamina El producto del Ejemplo 217b (0.083 g, 0.34 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 212c para dar la amina del título en rendimiento cuantitativo.

Ejemplo 217c (3- etoxi-4-metil-bifenil-2-il)-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-il)-amina El producto del Ejemplo id (0.065 g, 0.36 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 2171) (0.072 g, 0.34 mmoles) durante 96 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando una sal de ácido trifluoroacético (0.102 gm, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.43 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.62 (s, 3H) 6.29 (d, J=7.35 Hz, 1 TI) 6.77 (dd, J = 7.91, 2.02 Hz, 1H) 6.87-7.00 (m, 2H) 7.17 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.41-7.46 (m, 1H) 7.51-7.56 (m, 1H) 7.75 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.91 (d, J=8.82 Hz. 1H) 11.99-12.22 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 356.0 ( + H) + ; (ESI-) m/z 354.0 (M-H)-.

EjjemmipDo 2118 (7-Piro|pj.-[1l,8]iniaffMiri)d5ira^ Ejemplo 2118a 2 - N 5 í ir o - - i B* 5 ff I no o ir o m © 4 S I - Ib S <F e tro i I o Se hizo reaccionar 1 -bromo-2-nitro-4-trifluorometil-benceno comercialmente disponible (0.130 g, 0.48 mmoles) con ácido fenilborónico (0.072 g, 0.59 mmoles) como se describió en el Ejemplo 213a substituyendo dioxano para tolueno, cloruro de bis(frifenilfosfina)-paladio (II) para acetato de paladio y omitiendo el 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabicíclo[3.3.3.]undecano. La reacción se completó después de 3 horas y el bifenilo del título se recuperó en un rendimiento cuantitativo, suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejempio 218b 4-TntfBuorom©ii!-foiffefnSI-2-i lamina El producto del Ejemplo 218a se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 212c substituyendo 3:1 THF/EtOH (4 mi) para etanol para dar la amina del título en un rendimiento cuantitativo.

EjemrapDo 218c El producto del Ejemplo 2g como una solución 3.15 en etanol (0.078 mi, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 218b (0.057 g, 0.24 mmoles) durante 64 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió la adición periódica del producto del Ejemplo 2g (0.103 mi, 0.32 mmoles) en todos, y se continuó el calentamiento a 100°C (70 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.0058 g, 5%). 1H N R (300 ivlHz, D SO-d6) d ppm: 0.96 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.73-1.92 (m, 2H) 2.90-3.02 (m, 2H) 6.37 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.32 (d, J=7.72 Hz, 3H) 7.48 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.86 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.94-8.03 (m, 2H) 8.35 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.91 (d, J= 8.82 Hz, 1H); MS (ESI + ) m/z 408.1 (M + H) + ; (ESI-) m/z 406.2 (M-H)- EJempJo 219 (S-raeiol-boffeinic 0-2-5 D)-(7-(propSI-[il ,8] naf1tiiricnn-4-iI)-amina Ejemplo 219a 2 - B ir o m o - 4 - mra ® 45 ! - 1 - mi i 4 ir o - b e on c e mi o A un matraz conteniendo 90% nitrito de t-butilo ( 1 .47 mi, 1 1 .2 mmoies) y bromuro de cobre (I I) (2.0 g, 8.95 mmoies) en CH3CN (40 mi) a 70°C bajo nitrógeno se agregó gota a gota una solución de 5-metil-2-nitro-fenilamina comercialmente disponible ( 1 . 1 3 g , 7.46 mmoies) en CH3CN (8 mi). Después de 20 minutos, la reacción se extinguió vaciando a HCI diluido y el producto crudo se aisló a través de extracción con éter, secando con MgS04 y concentración bajo vacío. La cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice dio el compuesto del título (0.81 1 g, 50%).

Ejemplo 219b S-G9e1til-2-ni1.iro-bifenilo El producto del Ejemplo 219a (0.20 g , 0.93 mmoies) se hizo reaccionar con ácido fenilborónico (0. 135 g, 1 . 1 1 mmoies) durante 19.5 horas a 80°C como se describió en el Ejemplo 21 8a. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celite, el filtrado se concentró bajo vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el bifenilo del título (0.187 g, 94%) como un aceite amarillo.

Ejemplo 219c 5 MetH-bii1feini..-2-. lamina El producto del Ejemplo 219b (0.0885 g, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 212c para dar la amina del título (0.0724 g, 96 %).

Ejemmplo 2ÜSd El producto del Ejemplo 2g como una solución 4.1 en etanol (0.10 mi, 0.40 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 219c (0.0724 g, 0.40 mmoles) durante 66 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0.03 mi, 0.12 mmoles) y se continuó el calentamiento a 100°C (19 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.060 g, 32%). 1H NA/IR (300 Hz, DMSO-de) d ppm. 0.95 (t. J=7.35 Hz, 3H) 1.70-1.89 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.88-3.00 (m, 2H) 6.28 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.11-7.53 (m, 8H) 7.76 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 10.98 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 354.2 (M + H) + .

Ejemplo 220 [2-(4-Amino-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-(7-propil-[1,8]naftiridin-4- il)-amina El producto del Ejemplo 20 (0.197 g, 0.445 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 83 dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.98 (t, J=7.25 Hz, 3H) 1.80-1.91 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.96-3.04 (m, 2H) 6.31 (d, J=6.96 Hz, 1H) 6.57 (d, J=8.69 Hz, 2H) 6.91 (d, J = 8.11 Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.69 Hz, 2H) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.83 (d, J=8.69 Hz, 1H) 8.45 (d, J=6.96 Hz, 1H) 9.06 (d, J=8.69 Hz, 1H) 11.03 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 401.1 (M + H) + ; (ESI-) m/z 399.1 (M-H)-.

Ejemplo 221 4-[4-Fenoximetil-2-(7-propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanilj-fenol Ejemplo 221a (4-Bromo-3-nitro-fenil)-metanol Se hizo reaccionar ácido 4-bromo-3-nitro-benzoico comercialmente disponible (5.95 g , 0.024 mole) como se describió en el Ejemplo 1 15a para dar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo crudo suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejemplo 221 b 1 -Biromo-2-ini Bíiro-4-1Feii¾OK5meSiD-6jeiricerío El producto del Ejemplo 221 a (0.5 g, 2.1 5 mmoles) se combinó con fenol (0.203 g , 2. 1 5 mmoles) y trifenilfosfina (0.735 g, 2.80 mmoles) en THF anhidro (7 mi) bajo nitrógeno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. A la solución fría se agregó gota a gota diisopropilazodicarboxilafo (0.467 mi, 2.37 mmoles). La agitación a 0°C se continuó durante 1 5 minutos, después el baño frío se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y 90 minutos antes se extinguió y procesó vaciando a HCI diluido y extracción con éter. Los extractos combinados se secaron MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo que se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc hexanos para dar el compuesto del título (0. 162 g, 25%).

EjemnipOo 221 c 4-(2-l^ifi(ro-4-1feinionem©1-oD-iF©fi D!sullfafió5)-í®ffiiol El producto del Ejemplo 221 b (0. 16 g , 0.52 mmoles) se hizo reaccionar con 90% 4-mercapto-fenol (0.073 g, 0.52 mmoles) en DMF a 80°C bajo nitrógeno en presencia de carbonato de potasio (0.126 g, 0.91 mmoles). La reacción se extinguió después de 18 horas vaciando a HCI diluido y extracción con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío dando el compuesto del título crudo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexanos para dar el compuesto del título (0.155 g, 84%).

Ejemplo 221 d 4-(2-Ainnióirao-4-fenoí:Dinrs©¾SI-íF©in)óDs SiFain)iiS)l-f©[niol El producto del Ejemplo 221c (0.154 g, 0.43 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro estanoso (0.41 g, 2.17 mmoles) como se describió en el Ejemplo 1f para dar el compuesto del título (0.132 g, 100 %).

Ejemplo 221 4-[4-F©ini©Jiiinraett5S-2-(7-piro iH^,8!ii^ ffeimi.saaBfaffBDOS - © ira o D p El producto del Ejemplo 2g como una solución 4.1M en etanol (0.050 mi, 0.205 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 221d (0.066 g, 0.205 mmoles) durante 16.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0.025 mi, 0.102 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (12 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.0269 g, 21.5%). 1H N R (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 0.98 (t, J = 7.54 Hz, 3H) 1.76-1.99 (m, 2H) 3.00 (t, J=7.35 Hz, 2H) 5.12 (s, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.91-7.07 (m, 4H) 7.17-7.37 (m, 4H) 7.43-7.55 (m, 2H) 7.84 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.47 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9.04 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 494.2 (M + H) + ; (ESI-) m/z 492.2 (M-H)-.

EjemmpDo 222 4-[2-(7-[^®y.-[1l,8]in)a1Htiiirid.ro^ fenol El producto del Ejemplo 1d (0.037 g, 0.205 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 221d (0.066 g, 0.205 mmoles) durante 16.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.041 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H) 5.13 (s, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H)6.79(d, J=8.46 Hz, 2H)6.88-7.12(m,4H)7.20-7.36(m,4H)7.467.56 (m, 2H) 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.48 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.02 (d, J=8.46 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 466.3 (M + H) + ; (ESI-) m/z 464.2 (M-H)- Ejemplo 223 4-[4-(4-Bromo-benciloxi)-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol Ejemplo 223a 1 -Bromo-4-(4-bromo-fenoximetil)-2-nitrobenceno El producto del Ejemplo 221a (0.5 g, 2.15 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221b substituyendo 4-bromo-fenol (0.372 g, 2.15 mmoles) para fenol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.238 g, 29 %).

Ejemplo 223b 4-[4-(4-Bromo-fenoximetil)-2-nitro-fenilsulfanillfenol El producto del Ejemplo 223a (0.236 g, 0.61 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221c para dar el compuesto del título (0.188 g, 71%).

Ejemplo 223c 4-[2-Amino-4-(4-bromo-fenoximetil)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 223b (0.186 g, 0.43 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221d para dar el compuesto del título (0.121 g, 70%).

Ejemplo 223 4-[4-H~Biroinn)O-1F®irooK0innieft..)-^^ e im 5 I s tu 0 ffa ñ i 10 -f e ?p? o I El producto del Ejemplo 1 d (0.03 g, 0.167 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 223c (0.060 g, 0.15 mmoles) durante 17.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 1d (0.016 g, 0.09 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (18 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.056 g, 55%). 1H N R (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H) 5.12 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.92-7.08 (m, 3H) 7.25 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.42-7.54 (m, 4H) 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.47 (d, .1=6.99 Hz, 1H) 9.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 546.0 (M + H) + .

EJemniplo 224 4-l[4-(4-B[romo-b©inicolloiiii}-2-(7-pirop -['íl ,811 iaffíí o-o So ??-4-oOainni. mío )- i© ira i 0 s u II ff a tro i I ] - If e mi o 0 El producto del Ejemplo 2g como una solución 4.1 (Vi en etanol (0.055 mi, 0.225 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 223c (0.060 g, 0.15 mmoles) durante 17.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0.028 mi, 0.114 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (18 horas). El compuesto del titulo crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.044 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0:98 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.77-1.96 (m, 2H) 3.00 (t, J=7.54 Hz, 2H) 5.13 (s, 2H) 6.31 (d, J=6.99 Hz, 1H) 6.79 (d, J=8.82 Hz, 2H) 6.91-7.07 (m, 3H) 7.26 (d, J=8.46 Hz, 2H) 7.40-7.56 (m, 4H) 7.84 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.47 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.04 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.98 (s. 1H); MS (ESI+) m/z 573.9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572.1 (M-H)- Ejemplo 225 4l-(4-(3-Biroinnio-lb©inic¡lloaii)|-2-(7-m©1l5l-f1l ,8Jnaffttiir.düiro-4-iHaimSin>o)- ff© m 5 D s HD 0 ff a mi o 01 -iF® mi o II Ejemplo 225a 1 -!Biromo-4-(3-l iromo-íeiniojiSm©ísl)-2-iniSíiro-(hieiniceirío El producto del Ejemplo 221a (0.5 g, 2.15 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221b substituyendo 3-bromo-fenol (0.372 g, 2.15 mmoles) para fenol para dar el compuesto del titulo (0.832 g, 56 %).

Ejemplo 225b 4-[4-(3-Bromo-fenoximetil)-2-nitro-fen¡lsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 225a (0.462 g, 1.19 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221c para dar el compuesto del título (0.412 g, 80%).

Ejemplo 225c 4-[2-Amino-4-(3-bromo-fenoximetil)-fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 225b (0.412 g, 0.95 mmoles) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 221d para dar el compuesto del título (0.310 g, 81%).

Ejemplo 225d 4-[4-(3-Bromo fenoximetil)-2-(7-metil-{1 ,8]naftiridin-4-ilamino)- fenilsulfanil]-fenol El producto del Ejemplo 1d (0.034 g, 0.193 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 225c (0.078 g, 0.193 mmoles) durante 15 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 1d (0.019 g, 0.109 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (18 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.041 g, 32%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 2.77 (s, 3H) 5.15 (s, 2H) 6.30 (d, J=7.35 Hz, 1H) 6.79 (d, J=8.46 Hz, 2H) 6.95-7.08 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 7.20-7.30 (m, 4H) 7.45-7.55 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.47 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9.01 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H); Ms (ESI+) m/z 546.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 542.0.

EjemnipDo 226 4-[^-(3-Bí-oinnio-lbeoTicólo?ió)-2-(7-|piropiil-n ,@]msini ém' - -~ü3imiwD)- El producto del Ejemplo 2g como una solución 4.1 en etanol (0.075 mi, 0.308 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 225c (0.078 g, 0.193 mmoles) durante 15 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 2g (0.028 mi, 0.114 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (18 horas). El compuesto del título crudo se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.038 g, 28%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.85 (d, J=7.35 Hz, 2H) 3.00 (t, J=7.54 Hz, 2H) 5.16 (s, 2H) 6.31 (d, J=7.35 Hz, 1H)6.79(d, J=8.46Hz, 2H) 6.95-7.09 (m, 2H) 7.16 (d, 1H) 7.18-7.34 (m, 4H) 7.42-7.58 (m, 2H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.48 (d, J=6.99 Hz, 1H) 9.04 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.99-11.19 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 573.9 (M+H)+; (ESI-) m/z 572.3 (M-H)-.

Ejem pBo 227 (7-PuTeii -ff^®]palfiikidñirí-4- )-[S-mei.y-2-( kodi -2-¡ís !fafTiol)-fferiol]- aomióinia Ejemplo 227a El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de éster 4-metil-2-nitro-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (3.50 g, 12.27 mmoles) reaccionado con piridina-2-tiol (2.046 g, 18.41 mmoles), y 2C03 (2.968 g, 21.48 mmoles) en DMF a 100°C durante 16 horas la mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacío dando el compuesto del título (2.52 g, 78%).

EjemnipSo 227b 5-í¾©ííl-2-(pBG-BdSn-2-¡ísy8tf3mill) í en ti amina El producto del Ejemplo 277a (2.250 g, 10.23 mmoles) se redujo con SnCI2 (5.820 g, 30.70 mmoles) 2 hrs. 80°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1f proporcionando el compuesto del título, el cual se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30 % EtOAc/ hexanos (1.52 g, 70%).

Ejemplo 227c (7-G9etil-[1f8]naftlrldln-4-il)-[5-metil-2-(pi ridin-2-ilsulfanil)-fenil]- amina El producto del Ejemplo 227b (60 mg, 0.278 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1d (50 mg, 0.278 mmoles) durante 16 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como un ácido trifluoroacético (24 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DW¡SO-d6) d ppm: 2.44. (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 6.45 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, J = 7.72, 1.10 Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, J = 1.84 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.46, 3.31 Hz, 2H), 8.21-8.27 (m, J=2.94, 0.74 Hz, 1H), 8.38 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 359 (M + H-TFA) + ; (ESI-) m/z 357 ( -H-TFA)-.

Ejemplo 228 5-Cloro-2-f©iniOKÍi-1f©ini í-[1I.SJinia 1íóiródD[ni-5- -ainniDinia Ejemplo 228a 2 - T ir ó mni ® 4 ó II s i i a mi Si © í i n i II - st> 5 c o 4 i ira o n 511 r 50 o En un recipiente de presión adecuadamente dimensionado, se combinó 2-cloro-nicotinonitrilo comercialmente disponible (1.5 g, 10.8 mmoles) con trifenilfosfina (0.228 g, 8 mole %) y acetato de paladio (II) (0.083 g, 3.5% molar) en trietilamina (20 mi). Se hizo burbujear nitrógeno a través de la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos después se agregó trimetilsililacetileno (8.5 mi, 60.1 mmoles), el recipiente se selló y se sumergió en un baño de aceite a 80°C. Después de 18.5 horas, el tubo de presión se enfrió a temperatura ambiente y los contenidos se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío y el producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/ hexanos para dar el compuesto del título (1.62 g, 75%) como un sólido color canela.

Ejemplo 228b 2-(2,2-Dimetoxi-etil)-nicotinonitrilo El producto del Ejemplo 228a (1.62 g, 8.09 mmoles) se hizo reaccionar con metóxido de sodio como una solución 25%/peso (8.74 g, 40.4 mmoles) en metanol (5 mi) durante 2 horas a 80°C. El producto crudo se aisló a través de exfracción con éter, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (1.46 g, 94%) suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejemplo 228c 2-(2,2-D5inraetoK5-eíüí)-fH!COttinafiniidla El producto del Ejemplo 228b (1.46 g, 7.6 mmoles) se disolvió en metanol (20 mi) al cual se agregó a temperatura ambiente carbonato de sodio como una solución 3N (35 mi) seguido por peróxido de hidrógeno como una solución al 15% (35 mi). La reacción se dejó agitar durante 4.5 horas después se dividió a través de la adición de acetato de etilo y cloruro de sodio sólido. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y los orgánicos combinados se agitaron con bisulfito de sodio sólido seguido por secado sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (1.36 g, 85%) suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejemraplo 22®dl [1,6] WaffttondiffD-S-o» El producto del Ejemplo 228c (1.36 g, 6.47 mmoles) se disolvió en benceno (35 mi) y a esto solución se agregó para-toluensulfonato de piridinio (0.20 g, 0.8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 23 horas después se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejj ©implo 22©© S-C.ore-P.SJinialFft.ir.dliinia El producto del Ejemplo 228d (0.250 g, 1.71 mmoles) se combinó con oxicloruro de fósforo (4 mi) y se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 18.5 horas seguido por destilación a vacío para remover los volátiles. El residuo se hizo una lechada con hielo y se hizo básica (pH 7-8) con hidróxido de amonio concentrado. El compuesto del título se recogió a través de filtración a vacío, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar un sólido gris (0.245 g, 87 %) suficientemente puro para usarse como aislado.

Ejemplo 22 (5-C8oiro-2-1f©iniOK íf©irBÍI)-[1l.iS]iniaí1ljiródDini-5-SS-ainnióin)a El producto del Ejemplo 228e (0.040 g, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 42b (0.048 g, 0.24 mmoles) durante 48 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.046 g, 40%). 1H R (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 6.96 (d, J=7.35 Hz. 2H) 7.00-7.10 (m, 2H) 7.22-7.39 (m, 4H) 7.66 (dd, J=8.46, 4.41 Hz, 1H) 7.91 (d, J=1.84 Hz, 1H) 8.07 (d, J=6.25 Hz, 1H) 8.76 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.07 (d, J=3.31 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 348.0 (M + H) + ; (ESI-) m/z 346.1 (M-H)-.

EjeoinipOo 2 9 W-{4-I4-[^eíoD-2-í[1.SlfialfíSt-idon-S-aíamonoí-íeffíñDsySffanítl-iFeíii^- acislainnió íla El producto del Ejemplo 228e (0.040 g, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 18b como una solución 1.5M en etanol (0.162 mi, 0.24 mmoles) durante 17.5 horas a 100°C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 228e (0.027 g, 0.16 mmoles) y se continuó el calentamiento a 100°C (24h) dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (0.038 g, 27%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 2.02 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 7.12-7.37 (m, 5H) 7.38-7.53 (m, 3H) 7.73-7.92 (m, J = 8.64, 4.60 Hz, 2H) 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.18 (d, J=4.04 Hz, 1H) 9.99 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 401.3 (M + H) + ; (ESI-) m/z 399.0 (M-H)-.

EjempSo 230 (S-Meftil-Z-fonil 8ulfanil-fenil)-[il , 8]n&ftiridin-4-il-aroiina El producto del Ejemplo 16c (0.051 g, 0.31 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1f (0.066 g, 0.31 mmoles) durante 22.5 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g. El consumo del material de partida requirió de una segunda adición del producto del Ejemplo 16c (0.018 g, 0.113 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C (22 horas) dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con acetato de amonio proporcionando el producto como la base libre, la cual subsecuentemente se trató con ácido trifluoroacético para producir la sal de ácido trifluoroacético correspondiente (0.062 g, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d„) d ppm: 2.38 (s, 3H) 6.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.23 (s, 5H) 7.30-7.42 (m, 3H) 7.89 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H) 8.46(d, J=6.99 Hz, 1H) 9.03-9.10 (m, 1H) 9.15(dd, J=4.41, 1.47 Hz, 1H) MS (ESI+) m/z 344.0 ( + H) + ; (ESI-) m/z 342.0 (M-H)-.

Ejemplo 231 N-{4-[4-Cloro-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenilsulfanil]- fenil)-acetamida Ejemplo 231a N-{4-(5-Cloro-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil}-acetamida Una mezcla de 2,4-dicloro-nitro-benceno (0.25 g, 1.3 mmoles), 4-acetamido-tiofenol (0.26 g, 1.43 mmoles) y carbonato de cesio (0.466 g, 1.43 mmoles) en DMF (3 mi) se calentó 2.5 horas a 100°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y la capa orgánica se lavó con agua y 10% solución de cloruro de sodio acuoso, después, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se filtró y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/metanol dejando el compuesto del título como un sólido amarillo (0.25 g , 63%) .

Ejem plo 231 1b W-(4-(5-cloiro-2-[n)iiíiro1F©in) D]ttSo)1Feini!D)ace1íainriiódla U na solución del producto del Ejemplo 231 A (0.25 g , 0.77 mmoles) , polvo de fierro (0.29 g , 5.2 mmoles) y cloruro de amonio (0.084 g, 1 .6 mmoles) en metanol (2 mi), tetrahidrofurano (2 mi) , y solución de agua (0.7 mi) se calentó a reflujo durante 1 .5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 m i) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 1 0 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 1 0% cloruro de sodio después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 87%).

EjeimipBo 231 c N-(4-[5-Cloro-2-(7-mefil-[1 ,8]naftiridin-4-Ham ff® p y } -a c ® 3a im ó <dl si El producto del Ejemplo 1 d (48 mg , 0.27 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (2 mi) con el producto del Ejemplo 231 b (78 mg , 0.27 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético. (12 mg, 28%). 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.06 (s, 3H) 2.77 (s, 3H), 6.39 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 7.51 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.97 (d, J=8.82 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 14.48 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M + H)+.

Ejemplo 232 M-{4-|[4-C5aimom©fto?XD-2-J7-ffiii)®1iSI-|1! .©¡inia ltSir.dlSini-^-DlfflmDiJiioJi- ff e mi ó 0 s 0 <F a mi o I ] - tf e ira 5 II ) - a c © ¾ a mni i ú a Ejemplo 232a W-[^-(4-Hl8droni-2-irD5líro-íenilsuífafTiol)-í©iríil3-ac©íamida Una mezcla de 3-nitro-4-clorofenol (1.59 g, 8.97 mmoles), 4-acetamidotiofenol (2 g, 10.76 mmoles) y carbonato de cesio (7.0 g, 21.53 mmoles) en D F (20 mi) se calentó 2.5 horas a 100°C. La mezcla se enfrió, se vació en hielo y el sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó bajo vacío el compuesto del título dejando un sólido amarillo (2.7 g, 100%).

Ejemplo 2321b M-[4-(2-Am5iio- -hidliroKi-feinioDsullffarí¡l)-feniD3-ace4aimi5(-a Una solución del producto del Ejemplo 232A (2.7 g, 8.97 mmoles), polvo de fierro (2.0 g, 35.9 mmoles) y cloruro de amonio (0.58 g, 10.76 mmoles) en metanol (6 mi), THF (6 mi), y agua (2 mi) solución se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se lavaron con 10% cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del titulo (2.46 g, 77%).

Ejjemropl® 232c ^ - [ 4 - ( - ?p?? ? ?p? o - - c i a int o ?p?? e Ito Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0.17 mmoles), 2-bromoacetonitrilo (20 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (53 mg, 100%).

Ejemplo 232d N-{4-[4-Cianometoxi-2-(7-metil-[1 ,8]naftiridin-4-il amino)- fenilsulfanil]-fenil}-acetamida El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 232c (53 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (9 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.03 (s, 3H) 2.76 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.32 (d, J=6.99 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.23 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.99 Hz, 1H)8.96 (d, J=8.46 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 14.42 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 456 ( + H) + .

Ejemplo 233 N-{4-[4-Benciloxi-2-(7-metil-[1,8]naftiridin-4-ilamino) fenilsulfanil]-fenil}-acetamida Ejemplo 233a N-[4-(2-Amino-4-benciloxi-fenilsulfanil)-fenil]-acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, mmoles), bromuro de bencilo (21 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) en D F (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (62 mg, 100%).

Ejemplo 233b N-{4-[4-BeiniciDo}ii¡-2-(7-m®till-[1,8]iniaftiridi¡iri-4-yaitnino)- ff e un ó D s 8 ff a un S 0 ] - ff e mi 3 D ) - a c © 4 a m i ú a El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 233a (62 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (24 mg, 47%). 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm: 2.02 (s, 3H) 2.75 0, 3H) 5.15 (s, 2H) 6.29 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.16-7.27 (m, 2H) 7.29-7.52 (m, 8H) 7.78 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.36 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.94 (d, J=8.82 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 11.00 (s, 1H) 14.34 (s, 1H); S (ESI + ) m/z 507 (M + H) + .

Ejenrapll© 234 l^-{^-|[4-{2-I^I@^ B-aD5D(aiKs}-2-C7-innt(&1íóB-f'0 t@]iroa?ftDiridDini-- --i0amÍin)ci$- ff e ira 5 II s y II tf a im 51 ] - ® mi í l } - a c e t a m i d a EJemniplo 234a -{4-[2-Amainio-4-(2-m®lil-ali(loKi)-iFenHsiL-]fainH3-ieny}-aceiainniidla Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0.17 mmoles), 2-metil-3-bromo-propeno (20 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (55 mg, 100%).

Ejemplo 234b © n S 0 s B IFa ira d 0 J - ff © tu i II } - a c © 4 a mra 5 d a El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 234a (55 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (12mg, 25%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm: 1.76 (s, 3H) 2.02 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.30 (d, J=7.35 Hz, 1H), 7.04-7.19 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.46 Hz, 2H)7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.37 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.94 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 14.33 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 471(M+H)+.

Ejemplo 235 N-{4-[2-{7-Meíol-|1l ,8]na<Pttoridiiin-4-ollami8io)-^-piropo-tii-fenH3ull1Fainil]- ffemi¡ill}-acettamída Ejemnip.© 235a M-[4-í2-Amoinio-4-ps'opoiiB-feiniysylffai¡¾DD)-ffeiniiill-acetlainniB(dla Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (56 mg, 0.17 mmoles), 2-metil-3 bromo-propeno (20 mg, .0.17 mmoles) y carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (55 mg, 100%).

EjjeinropO© 235b feini }-ac©Sams ¡la El producto del Ejemplo 1d (30 mg, 0.17 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 235a (55 mg, 0.17 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (14 mg, 30 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.97 (t, J=7.35. Hz, 3H) 1.59-1.83 (m, 2H) 2.02 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 3.97 (t, J=6.43 Hz, 2H) 6.31 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.04-7.18 (m, 4H) 7.25-7.45 (m, J = 8.64, 3.86 Hz, 3H) 7.77 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.94 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 9.96 (s, 1H) 10.99 (s, 1H) 14.31 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 459 (M+H) + .

Ejemplo 236 Ester metílico del ácido 4-[4-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-3-(7- propil-[1,8]naftiridin-4-il am i no)-fenoximetil] -benzoico Ejemplo 236a Ester metílico del ácido 4-[4-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-3- am i no-fe noximetil] -benzoico Una mezcla del producto del Ejemplo 232b (28 mg, 0.085 mmoles), bromuro de 4-carbometoxibencilo (22 mg, 0.096 mmoles) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmoles) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente 15 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se vació en hielo y el sólido se recogió a través de filtración proporcionando el compuesto del título (35 mg, 100%).

Ejemplo 236b Ester metílico del ácido 4-[4-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-3-(7- propil-[1,8]naftiridin-4-ilamino)-fenoximetil]-benzoico El producto del Ejemplo 1d (18 mg, 0.085 mmoles) se hizo reaccionar en etanol (1 mi) con el producto del Ejemplo 236a (35 mg, 0.085 mmoles) durante 18 horas siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1g dando el compuesto del título crudo, el cual se purificó a través de HPLC con TFA proporcionando el producto como una sal de ácido trifluoroacético (22 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 0.97 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.75-1.93 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.99 (t, J=7.54 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) 5.26 (s, 2H) 6.30 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.46 Hz, 1H),7.42 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.97 (d, J=8.46 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H),11.01 (s, 1H), 14.38 (s, 1H); MS (ESI + ) m/z 593(1+H)+.

Ejemplo 237 4-[H4-M®1tox.-lb®inicyo2ii)-2-(7-me1HI^ ó í s¡ mra i ira o ) -ff ® mi 50 s <u 0 ffa mi 5 OJ -ff® ira o í Ejemplo 237a 2 - A mro í n o - S - mro ® 4 o I - mi í c o t ü DD O ira í 4 r 51 o Se hicieron reaccionar 2-cloro-6-metil-nicotinonitrilo (25 g, 0.164 mol) y amoniaco líquido (250 mi) en 500 mi de etanol en un recipiente a alta presión sellado a 130°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se lavó con agua (2 x 50 mi) después se secó en un horno de vacío durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (18 g, 82%). 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d ppm:2.30 (s, 3H), 6.52 (d, . 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 7:73 (d, J = 7.7 Hz, 1H).

EjempDo 237b N ' -( 3-C iairo ?-d-meit.0 -pii iród ? ???^ Una solución del producto del Ejemplo 237a (10 g, 75.19 mmoles) y ?,?-dimetilformamida dimetil acetal (11 mi, 82.71 mmoles) en tolueno (100 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (13.78 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm: 2.41 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).

Ejemplo 237c -C!oro-4-(4-m©1ioj:i beincsloj:í)-2-iniiís,o-to©iniceinio Una solución de 4-cloro-3-nitro-fenol (0.5 g, 2.88 mmoles), 1-chiorometil-4-metoxi-benceno (0.496 g, 3.17 mmoles), carbonato de potasio (1.19 g, 8.64 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.005 g, 0.0135 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se agregó hielo-agua (10 mi) a la solución y el sólido resultante se recogió a través de fjitracjón y se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (0.812 g, 96%).

Ej mnipío 237dl Una solución del producto del Ejemplo 237c (0.812 g, 2.76 mmoles), 4-hidroxitiofenol (0.419, 3.32 mmoles) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vació a hielo-agua (20 mi) y la solución resultante se acidificó con 1N ácido clorhídrico acuoso. La solución después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi), los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.06 g, 100%).

Ejjenniipllo 237® Una solución del producto del Ejemplo 237d (1.06 g, 2.76 mmoles), polvo de fierro (0.63 g, 11.04 mmoles) y cloruro de amonio (0.18 g, 3.31 mmoles) en meíanol (18 mi), tefrahidrofurano (18 mi), y solución de agua (6 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol (50 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo vacío a un volumen de 10 mi, la solución se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.99 g, 100%).

Ejemplo 237f 4-{4-(4- etoxi-benciloxi)-2-(7-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)-fenilsulfanil]-fenol Una solución del producto del Ejemplo 237b (28.4 mg, 0.151 mmoles), y el producto del Ejemplo 237e (53.3 mg, 0.151 mmoles) en ácido acético (1 mi) se agitó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C durante 20 minutos. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, el ácido acético se removió bajo vacío, y el residuo resultante se tituló con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido color canela (26.5 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm: 9.92 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.46 Hz, 3H), 6.61-6.72 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 497.2 (M + H)+, (ESI-) m/z 495.3 (M-H)-.

Evaluación Biológica Los compuestos representativos de la invención se analizaron de acuerdo con los ensayos descritos a continuación.

Se utilizaron aquí los siguientes acrónimos: I C50 50% de concentración inhibidora TC50 50% de concentración de toxicidad ???? Medio Esencial Modificado con Dulbecco™ ARN ácido ribonucleico RT-PCR reacción de cadena de pol imerasa de transcriptasa inversa SEAP fosfatasa alcalina secretada El genoma de virus de hepatitis C codifica una poliproteína grande, la cual después de procesamiento produce los componentes funcionales necesarios para sintetizar ARN de progenie. Las líneas de célula seleccionables que producen niveles altos y sostenidos de ARN de HCV sub-genómico (replicones) han sido derivadas de células de hepatoma humano (Huh7) como se describe en I keda y otros, J. VIROLOGY, 76(6):2997-3006 (2002), y Blight y otros, SCIENCE, 290: 1972-1974 (2000). El mecanismo de replicación de ARN en estas líneas de célula se considera idéntico a la replicación de ARN de HCV de longitud completa en hepatocitos infectados. Los compuestos de esta invención son inhibidores de replicación de ARN de HCV en sistemas de ensayo de replicón descritos a continuación.

Evaluación de ios Inhibidoras de HCW en Replicón de MCW Se evaluaron compuestos representativos de la invención para su efecto inhibidor en los replicones 1 a y 1 b del genotipo de HCV.

También se evaluaron a través del ensayo de MTT para citotoxicidad a las células huésped. Las l íneas de célula fueron mantenidas de acuerdo con los métodos descritos por Yi y otros, VI ROLOGY, 304(2): 1 97-21 0 (2002).

?. Ensayo «Se ARN y Ensayo de SEÁP El propósito de estos ensayos fue evaluar la eficiencia de los compuestos para inhibir la replicación de replicones 1 a y 1 b del genotipo de HCV in vitro. Se colocaron en placas células de replicón 1 a y/o 1 b del genotipo a 3-5 x 1 03 células por cavidad en una placa de 96 cavidades en un medio DMEM conteniendo suero de becerro fetal al 5%. Al día siguiente, el medio de cultivo se removió y se reemplazó con un medio fresco conteniendo ocho diluciones en serie del compuesto. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó nada de inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de C02 a 37°C. En el día 4, se agregaron 1 00 µ? de regulador de pH de lisis (RTL) (Qiagen) a cada cavidad después de la remoción del cultivo. El ARN se purificó de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Qiagen RNAeasy) y se eluyó en 200 µ? DE AGUA. El nivel de ARN de HCV se cuanfificó a partir de porciones (5 µ? de 200 µ?) del ARN purificado a través del método RT-PCR en tiempo real. Los iniciadores y sonda se derivaron de una secuencia específica en la Región 5* No traducida (5'UTR). La reacción de RT-PCR se realizó a 48°C durante 30 minutos, seguido por 40 ciclos fijados a 95°C, 15 s; 54°C, 30 s; y 72°C, 40 s. Alternativamente, se midió la actividad de SEAP en cada sobrenadante de cultivo después de cuatro días de incubación con el compuesto de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calculó el porcentaje de reducción de ARN de HCV o SEAP en presencia del compuesto y se calculó la concentración inhibidora al 50% (IC50) a través de un análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0, software GraphPad, San Diego, CA). Cuando se probaron utilizando el método anterior, los compuestos representativos de la presente invención inhibieron la replicación del replicón de HCV inhibido con valores de IC50 en la escala de aproximadamente 0.3 nM a aproximadamente 100 µ?.

B. Ensayo de Citotoxicidad El propósito de este ensayo fue determinar la toxicidad de los compuestos en células huésped virales in vitro. Se midió la citotoxicidad de los compuestos utilizando un ensayo de proliferación/viabilidad de célula a base de enzima mitocondrial en células de replicón. En resumen, se colocaron en placas células de replicón de HCV a 3-5 x 103 células pro cavidad en una placa de 96 cavidades en un medio de DME conteniendo FCS al 5%. En el día 1, el medio de cultivo se removió y se reemplazó con un medio fresco conteniendo ocho diluciones en serie del compuesto. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó ningún inhibidor al medio. Las placas se incubaron en una incubadora de C02 a 37°C. En el día 4, se ag regó una solución de abastecim iento de la sal de tetrazol io, MTT (4 mg/m l en PBS , Sigma #cat. M 21 28) a cada cavidad a 25 µ ? por cavidad. Las placas se incubaron durante 4 horas más, se trataron con SDS al 20% más 0.02 N HCI a 50 µ? por cavidad para Usar las células. Después de una incubación durante la noche, se m idió la densidad óptica leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650 nm . Se calculó el porcentaje de reducción del color azul de formazan formado con relación al control y se calculó la concentración de toxicidad al 50% (TC50) a través de un análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism (versión 4.0 , software GraphPad, San Diego, CA). Cuando se trataron utilizando el método anterior, los valores de TC50 de los compuestos representativos de la presente invención fueron mayores que los valores de IC50 correspondientes de estos compuestos.

Composiciones Farmacéuticas y Usos La presente invención modaliza composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Como un ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de esta invención, en donde cada compuesto se selecciona independientemente de las Fórmulas 1 (a) , 1(b), 11(a) o 11(b). De preferencia, cada compuesto se selecciona independientemente de los Ejemplos 1 -237.

La presente invención también modaiiza composiciones farmacéuticas que comprenden sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o profármacos de los compuestos de esta invención . Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser zwiteriones o derivarse de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables . De preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención retiene la efectividad biológica del ácido o base libre del compuesto sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica, tiene una relación de beneficio/riesgo razonable, y es efectiva para su uso pretendido y no biológicamente o de otra manera indeseable. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a los siguientes: acetato, adipafo, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfafo, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato (isetionato), lactato, maleato, mefansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonafo, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinafo, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Los grupos que contienen nitrógeno básico también pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo o butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil o diamil sulfatos) , halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de decilo, laurilo, miristilo o estearilo) , halogenuros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo o fenetilo) . Otras sales que pueden ser utilizadas en la presente invención incluyen sales con metales alcalino o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas . Ejemplos de ácidos que pueden ser utilizados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succinico, ácido cítrico, u otros ácidos inorgánicos u orgánicos adecuados. La presente invención además modaliza composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención (o una sal , solvato o profármaco del mismo) y otro agente terapéutico. En un ejemplo no limitante, una composición farmacéutica de la presente invención incluye 1 , 2 ,3 ó más compuestos de la invención (o sales, solvatos o profármacos del m ismo) , y 1 , 2, 3 o más agentes terapéuticos. A manera de ilustración y no de limitación, estos otros agentes terapéuticos pueden ser seleccionados de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VIH u otros agentes anfi-HCV), inmunomoduladores, agentes anti-cáncer o quimioterapéuticos, o agentes anti-inflamatorios. Ejemplos específicos de estos otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b) ; inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales o quiméricos terapéuticos); ARNsi antisentido; inhibidores de VIH; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para probar cirrosis e inflamación en el hígado; IFN Omega (Bio edicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de proteasa de serina BILN-2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania); antiviral de Summetrel (endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); Roferon A IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegasys PEGilado IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegays y Ribavirina PEGilada IFN-alfa 2a/ribavirina (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); inmunosupresor de HCV IgG CelICept (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); IFN-alfa linfoblastoide Wellferon (GalxoSmithKIine pie, Uxbridge, UK); IFN-alfa 2b de albúmina Albuferon-alfa (Human Genome Sciences Inc., Rockville, D); Levovirin ribaviridina (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); inhibidor de IDN-6556 caspase (Idun Pharmaceuticals Inc,. San Diego, CA); antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); INF-gama Actimmune (InterMune Inc., Brisbaen, CA); Infergen A IFN alfacon-1 (InterMune Inc., Brisbaen, CA); ISIS 14803 anfisenfido (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmacueticals Inc., Nueva York, NY); inhibidor JTK-003 RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); Pegasys y Ceplene PEGilado IFN-alfa 2a/modulador inmune (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); modulador inmune Ceplene (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); inmunosupresor HCV IgG Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Ratón, FL); Intron A y Zadaxin IFN-alfa 2b/alfa 1-timosin (RegeneRx Biopharmaceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de Levovirin IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de Viramidina IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); ribozima de Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); Intron A IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron PEGilado IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Rebetron IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron/Ribavirina PEGilado IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador inmune Zadazim (SciClone Pharmacueticals Inc., San Mateo, CA); Rebif IFN-beta 1a (Serono, Geneva, Suiza), IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de T67 beta-fubulina (Tularik Inc., South San Francisco, CA); inhibidor de VX-497 IMPDH (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc., Plantatiom FL); anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals); compuesto VX-950, Vért (de aquí en adelante compuesto SCH503034, Schering-Plough Co.); y (de aquí en adelante compuesto GS91 37 , Gilead Sciences, I nc. , Foster City, CA). Cualquier otro agente8s) terapéutico deseable también puede ser incluido en una composición farmacéutica de la presente invención. En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , y uno o más de otros agentes antivirales. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , y uno o más de otros agentes anti-HCV. En un ejemplo, cada uno de los compuestos de la presente invención independientemente se selecciona de las Fórmulas 1(a), 1 (b) , 11 (a) o 11 (b) , o Ejemplos 1 -237 , y cada uno de los otros agentes anti-HCV se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o no nucleósido), inhibidores de proteasa de HCV, o inhibidores de helicasa de HCV. En una modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y dos o más de otros inhibidores anti-HCV. Preferiblemente, cada compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11 (a) o 11 (b) , o Ejemplos 1 -237. Los otros inhibidores anti-HCV pueden seleccionarse de la misma clase de inhibidor (por ejemplo, todos estos se seleccionan de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, o de inhibidores de proteasa de HCV) , o se seleccionan de diferentes clases de inhibidor (por ejemplo, uno o más se seleccionan de un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV y el otro u otros se seleccionan de inhibidores de proteasa de HCV) . En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvafos o profármacos de los mismos), y al menos un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV. Preferiblemente , cada compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas 1(a), 1 (b), 11(a) o 11(b), o Ejemplos 1 -237. En otra modalidad , una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y al menos un inhibidor de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas l(a), l(b) , 11 (a) o l l (b) , o Ejemplos 1 -237. En otra modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , y al menos un inhibidor de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, y al menos un inhibidor d proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas 1 (a) , 1 (b) , 11 (a) o 11 (b) , o Ejemplos 1 -237. En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los m ismos) , y dos o más agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas 1 (a) , 1 (b) , 11 (a) o 11 (b), o Ejemplos 1 -237. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , y tres o más de otros agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se selecciona independientemente de las Fórmulas l (a), l (b), l l(a) o l l(b), o Ejemplos 1 -237.

Ejemplos no limitantes de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV incluyen aquellos descritos en WO 01901 21 (A2) , US 6348587B 1 , WO 016031 5, WO 01 321 53, E P 1 162196A1 , y WO 0204425. Ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa de HCV incluyen BILN-2061 , VX-950, y SCH503034. En otra modalidad , una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos), y uno o más de otros agentes antivirales, tales como agentes anti-HBV o anti-VI H . Ejemplos no limitantes de agentes anti-HBV incluyen adefovir, lamivudina, y tenofovir. Ejemplos no limitantes de fármacos anti-VIH incluyen ritonavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, fipranavir, TMC-1 14, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina , estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-1 25, L-870812, S-1360, enfuvirtida, T-1249, y otros inhibidores de proteasa de VIH , transcriptasa inversa, integrase o de fusión. Otros agentes antivirales deseables también pueden ser incluidos en una composición farmacéutica de la presente invención , como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. En una modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas l (a) , l (b) , 11 (a ) o l l(b), o Ejemplos 1 -237, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-HBV. En otra modalidad, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1 (a), 1(b), 11(a) o 11(b), o Ejemplos 1 -237, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-VIH. En otra modalidad más, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas l (a) , l(b) , 11 (a) o M(b), o Ejemplos 1 -237, o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-hepatitis A, anti-hepatitis D, anti-hepatifis E o anti-hepatitis G . En otra modalidad adicional, una composición farmacéutica de la presente invención comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1(a), 1(b) , 11(a) o 11 (b), o Ejemplos 1 -237 , o una sal, solvato o profármaco del mismo, y por lo menos un agente adecuado para el tratamiento de inflamación de hígado. Una composición farmacéutica de la presente invención típicamente incluye un veh ículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no limitantes de vehículos/excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa o sacarosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz o almidón de papa), celulosa o sus derivados (por ejemplo , carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa o acetato de celulosa) , aceites (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz o aceite de soya), glicoles (por ejemplo, glicol polietilénico) , agentes reguladores de pH (por ejemplo, hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio), agar, ácido alg ínico, tragacanto en polvo, malta, talco, mantequilla de cacao, agua libre de pirógeno, salina isotónica, solución de Ringer, etanol o soluciones reguladoras de pH de fosfato. También se pueden incluir en una composición farmacéutica de la presente invención, según apreciado por aquellos expertos en la técnica, lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes o agentes proporcionadores de perfume, o antioxidantes. Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada a un paciente con la necesidad de la misma a través de una variedad de rutas, tales como oral, parenteral, sublingual, rectal, tópicamente o a través de una aspersión para inhalación . La administración tópica puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. La administración parenteral incluye, pero no se limita a , inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, y técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser form uladas basándose en sus rutas de administración utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una preparación inyectable estéril puede ser preparada como una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable estéril, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Los supositorios para administración rectal pueden ser preparados mezclando fármacos con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao o glicoles polietilénicos, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán los fármacos. Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden ser cápsulas, tabletas, pildoras, polvos o gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, los compuestos activos pueden ser mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosis sólidas también pueden comprender otras substancias además de diluyentes inertes, tales como agentes lubricantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH . Las tabletas y pildoras además pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos . Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica . Las formas de dosis l íquidas también pueden comprender agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes o proporcionadores de perfume. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención tam bién pueden ser adm inistradas en la forma de liposomas, como se describe en la patente de E. U .A. No. 6, 703,403. La formulación de fármacos que son aplicables a la presente invención generalmente se discute en, por ejemplo, Hoover, John E. , REMI NGTON'S PHARMACEUTICAL SCI ENCES ( ack Publishing Co. , Easton , PA: 1 975), y Lachman, L. , eds. , PHARMACEUTICALS DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y. , 1 980). La presente invención además modaliza métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para inhibir la replicación de HCV. En una modalidad, los métodos comprenden poner en contacto el virus de HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de ios mismos) , inhibiendo asi la replicación del virus HCV. En otra modalidad, los métodos comprenden poner en contacto células infectadas con virus HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , inhibiendo asi la replicación del virus HCV en las células. En otra modalidad más, los métodos comprenden poner en contacto el virus HCV o células infectadas con una cantidad efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) , inhibiendo así la replicación del virus HCV. Como se utiliza aquí, "inhibir" significa reducir significativamente, o abolir, la actividad que está siendo inhibida (por ejemplo, replicación viral) . En muchos casos, los compuestos representativos de la presente invención pueden reducir la replicación del virus HCV (por ejemplo, en los ensayos de replicón de HCV como se describió anteriormente) por al menos un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir todos los subtipos de HCV. Ejemplos de subtipos de HCV q ue son manejables para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, genotipos 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 de HCV, incluyendo los genotipos 1 a, 1 b, 2a, 2b, 2c ó 3c de HCV. En una modalidad , un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación del genotipo 1 a de HCV. En otra modalidad, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación del genotipo 1 b de HCV. En otra modalidad más, un compuesto o compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) se utilizan para inhibir la replicación de los genotipos tanto 1 a como 1 b de HCV. La presente invención también modaliza métodos para utilizar los compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para tratar infección por HCV. Estos métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco de los mismos) a un paciente con HCV, reduciendo asi el nivel viral de HCV en la sangre o h ígado del paciente. Como se utiliza aqu í, el término "tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición a la cual dicho término se aplica. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar. En una modalidad, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente . Preferiblemente, el compuesto(s) empleado en estos métodos tiene las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o se selecciona de los Ejemplos 1 -237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo. En otro aspecto, la presente invención modaliza métodos para utilizar una composición farmacéutica de la presente invención para tratar una infección por HCV. Cualquier composición farmacéutica descrita aquí puede ser utilizada para este propósito. Estos métodos típicamente comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Cuando la composición farmacéutica incluye otros agentes terapéuticos, también pueden tratar otras enfermedades, trastornos o condiciones en el paciente. En una modalidad, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1 (a) , 1 (b) , 11 (a) o 11(b) , o de los Ejemplos 1 -237, o es una sal , solvato o fármaco del mismo, y por lo menos otro agente anti-HCV seleccionado de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de heiicasa de HCV. En otra modalidad, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y por lo menos otros agentes anti-HCV, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de heiicasa de HCV. En otra modalidad más, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y 1, 2 ó más inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo aquellos descritos en WO 0190121 (A2), US 6348587 B1, WO 0160315, WO 0132153, EP 1162196 A1 y WO 0204425). En otra modalidad adicional, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas l(a), l(b), ll(a) o ll(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y 1, 2 ó más inhibidores de proteasa de HCV (por ejemplo, BILN-2061, VX-950 y SCH503034). En otra modalidad más, la composición farmacéutica que se administra comprende por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas l(a), l(b), 11 (a) o ll(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y por lo menos un agente anti-VI H, agentes anti-HBV, agentes antihepatitis A, agente anti-hepatitis D , agentes anti-hepatitis E, o agentes anti-hepatitis G . En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para utilizar un compuesto(s) de la presente invención y otro agente(s) terapéutico para tratar infección por HCV. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto(s) de la presente invención y otro agente(s) terapéutico a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. Cada compuesto de la presente invención de la presente invención (o una sal , solvato o profármaco del mismo) y el agente(s) terapéutico puede ser combinado en una sola formulación y se administra simultáneamente a la paciente. También pueden ser administrados simultáneamente pero en diferentes formulaciones. Además, pueden ser administrados secuencialmente. En una modalidad, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas 1(a) , 1 (b), 11 (a) o 11(b) , o de los Ejemplos 1 -237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno o más agentes seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye dos o más agentes seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV, inhibidores de proteasa de HCV o inhibidores de helicasa de HCV. En otra modalidad más, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno, dos o más inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, aquellos descritos en WO 0190121 (A2), US 6348587B1, WO 0160315, WO 0132153, EP1162196A1 y WO 0204425). En otra modalidad adicional, el compuesto(s) de la presente invención que es administrado incluye uno o más compuestos seleccionados de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o de los Ejemplos 1-237, o es una sal, solvato o fármaco del mismo, y el otro agente(s) terapéutico que es administrado incluye uno, dos o más inhibidores de proteasa de HCV (por ejemplo, BILN-2061, VX-950 y SCH503034). Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) también puede ser co-administrado con otros fármacos deseados, tales como agentes anti-VIH, agentes anti-HBV, agentes anti-hepatitis A, agentes anti-hepatitis D, agentes antihepatitis E, agentes anti-hepatitis G, u otros fármacos antivirales. Un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) puede ser administrado a un paciente en una sola dosis o dosis divididas. Una dosis diaria típica puede variar, sin limitación, de 0. 1 a 200 mg/kg del peso del cuerpo, tal como 0.25 a 1 00 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual pueden contener estas cantidades o sub-múlfiplos de las mismas para formar la dosis diaria. Preferiblemente, cada dosis contiene una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención que sea efectiva para reducir la carga viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. La cantidad del ingrediente activo, o los ingredientes activos que son combinados, para producir una forma de dosis individual puede variar dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Se deberá entender que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad , el peso del cuerpo, salud en general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y la severidad de la terapia que experimenta la enfermedad particular. En otro aspecto más, los compuestos de las Fórmulas 1 (a), 1(b) , 11(a) o 11(b) , o sus sales, estereoisómeros o faufómeros farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados como un solo agente farmacéutico, o utilizarse en combinación con uno o más de otros agentes, para tratar infecciones o síntomas asociados con otros virus que contienen ARN. El tratamiento o prevención de infección causada por virus que contienen ARN puede ser provisto a través de una terapia de combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer agente anti-virai provisto por uno o más compuestos, o sales del mismo, de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente provisto por uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de otro agente anti-viral; un modulador inmune huésped ; derivado de interferón , tal como interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, interferón-beta, e ¡nterferón-gama ; una citocina; una vacuna ; un análogo de nucleósido; inhibidores de enzimas clave que dan como resultado disfunción de HCV, ejemplos de dichas enzimas son metaloproteasa de HCV, proteasa de serina de HCV, deshidrogenase de monofosfato de inosina (I PDH), y helicasa de HCV; inhibidores de proteínas de partícula viral tales como proteína NS4B de HCV, y proteína NS5a de HCV; y agentes que inhiben la función de HCV, tal como la entrada de HCV, ensamble de HCV, y egreso de HCV. También se incluyen vacunas que comprenden antígenos de HCV o combinaciones auxiliares de antígeno dirigidas contra HCV. Además se incluyen agentes que interactúan con componentes celulares huésped para bloquear la síntesis de proteína viral inhibiendo el paso de traducción iniciada por el sitio d entrada de ribosoma interno (I RES) de replicación viral de HCV o para bloquear la maduración de la partícula viral y liberación con agentes dirigidos hacia la familia de viroporina de proteínas de membrana tales como, por ejemplo, HCV P7.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad , la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1(a), 1 (b), 11(a) o 11(b) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa , interferón-alfa pegilado , interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna, y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, y un segundo agente antiviral , o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1(a) , 1(b), 11(a) o 11(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad adicional, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente anfiviral que inhibe la repltcación de HCV inhibiendo funciones celulares huésped asociadas con replicación viral, o una combinación de los mismos, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus q ue contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, un agente o combinación de agentes que tratan o alivian síntomas de infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1 (a), 1(b), 11 (a) o 11(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección de hepatitis B (HBV) , con una cantidad terapéuticamente efectiva de un com puesto de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11 (b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad adicional, la presente invención se dirige a un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN que comprende co-administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento, uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VI H) , con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1 (a), 1(b), 11(a) o 11(b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La frase "terapia de combinación" (o "co-terapia"), pretende abarcar la administración de cada agente en una forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco, y pretende también abarcar la co-administración de estos agentes en una forma substancialmente simultánea, tal como a través de ingestión oral o una cápsula individual teniendo una relación fija de estos agentes activos o ingestión de múltiples cápsulas separadas para cada agente. "Terapia de combinación" también incluirá la administración simultánea o secuencial a través de rutas oral, intravenosa, intramuscular u otras rutas parenterales en el cuerpo, incluyendo absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa, como los encontrados en los pasajes de seños. La administración secuencial también incluye combinaciones de fármaco, en donde los agentes individuales pueden ser administrados a diferentes tiempos y/o diferentes rutas pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto benéfico, por ejemplo, a través de co-acción de efectos farmacocinéticos o farmacodinámicos de cada agente. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de HCV u otras infecciones virales. En una modalidad , la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención seleccionados de las Fórmulas 1 (a), 1 (b), 11(a) o 11(b), o una sal, solvato o profármaco de los m ismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. En otra modalidad , la presente invención se refiere al uso de dos o más compuestos de la presente invención (o sales, solvatos o profármacos de los mismos) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV, en donde cada uno de los dos o más compuestos independientemente se selecciona de las Fórmulas 1 (a) , 1 (b) , 11 (a) o 11 (b) . En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y por lo menos un agente terapéutico adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Preferiblemente, el compuesto(s) de la presente invención se selecciona de las Fórm ulas 1(a), 1(b) , 11 (a) o 11 (b), y el agente(s) terapéutico ad icional puede ser seleccionado, a manera de ilustración y no de limitación, de agentes antivirales (por ejemplo, agentes anti-VI H u otros agentes anti-HCV) , inmunomoduladores, agentes anfi-cáncer o quimioterapéuticos, y agentes anti-inflamatorios. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, ribavirina; interferones (por ejemplo, IFN alfa 2a o 2b); inhibidores de proteasa; inmunosupresores; anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales o quiméricos terapéuticos); antisentido o ARNsi; inhibidores de VIH; inhibidores de hepatitis B (HBV); agentes para el tratamiento de cirrosis e inflamación del hígado; Omega IFN (BioMedicines Inc., Emeryville, CA); inhibidor de proteasa de serina BILN-2061 (Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingeiheim, Alemania); antiviral de Summetrel (endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA); Roferon A IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegasys PEGilado IFN-alfa 2a (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); Pegays y Ribavirina PEGilada IFN-alfa 2a/ribavirina (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); inmunosupresor de HCV IgG CelICept (F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Suiza); IFN-alfa linfoblastoide Wellferon (GalxoSmithKIine pie, Uxbridge, U ); IFN-alfa 2b de albúmina Albuferon-alfa (Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD); Levovirin ribaviridina (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA); inhibidor de IDN-6556 caspase (Idun Pharmaceuticals Inc.. San Diego, CA); antifibrótico IP-501 (Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA); INF-gama Acfimmune (InterMune Inc., Brisbaen, CA); Infergen A IFN alfacon-1 (InterMune Inc., Brisbaen, CA); ISIS 14803 antisentido (ISIS Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, CA/Elan Pharmacueticals Inc., Nueva York, NY); inhibidor JTK-003 RdRp (Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón); Pegasys y Ceplene PEGilado IFN-alfa 2a/modulador inmune (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); modulador inmune Ceplene (Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA); inmunosupresor HCV IgG Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Ratón, FL); Intron A y Zadaxin IFN-alfa 2b/alfa 1-timosin (RegeneRx Biopharmaceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA); inhibidor de Levovirin IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); inhibidor de Viramidina IMPDH (Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA); ribozima de Heptazima (Ríbozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO); Intron A IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron PEGilado IFN-alfa 2b (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Rebetron IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); Ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); PEG-Intron/Ribavirina PEGilado IFN-alfa 2b/ribavirina (Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ); modulador inmune Zadazim (SciClone Pharmacueticals Inc., San Mateo, CA); Rebif IFN-beta 1a (Serono, Geneva, Suiza), IFN-beta y EMZ701 IFN-beta y EMZ701 (Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá); inhibidor de T67 beta-tubulina (Tularik Inc., South San Francisco, CA); inhibidor de VX-497 IMPDH (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA); inhibidor de proteasa de serina VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co., Inc., Indianapolis, IN); IFN-alfa natural Omniferon (Viragen Inc., Plantatíom FL); anticuerpo monoclonal XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals); compuesto VX-950 (Vértex Pharmaceuticals Inc.); compuesto SCH503034 (Schering-Plough Co ); y compuesto GS91 37 (Gilead Sciences, I nc. , Foster City, CA) . En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención (o una sal, solvato o profármaco del mismo) y por lo menos un agente anti-viral adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección viral. Preferiblemente, el compuesto(s) de la presente invención se selecciona de las Fórmulas l(a), l(b), 11 (a) o 11(b), y el agenfe(s) antiviral adicional puede ser seleccionado, sin limitación, de agentes anti-HCV o anti-VI H . En un ejemplo, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1(a), 1(b), 11(a) o 11(b) (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente anti-HCV adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Ejemplos no limitantes de agentes anti-HCV incluyen inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV (por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o no nucleósido) o inhibidores de proteasa de HCV. En otro ejemplo, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1(a), 1(b). 11(a) o 11(b) (o una sal, solvato o profármaco del mismo), y por lo menos dos o más agentes anti-HCV adicionales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. Cada uno de los agentes anti-HCV adicionales pueden ser independientemente seleccionados de inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV o inhibidores de proteasa de HCV.

En otra modalidad adicional, la presente i nvención modal iza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1 (a) , 1(b), 11 (a) o 11(b) (o una sal , solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente anti-VI H para la fabricación de un medicamento para el tratam iento de infección por HCV o VI H . En otra modalidad más, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas I 1(a) , 1(b), 11(a) o 11 (b) (o una sal, solvato o profármaco del mismo) , y por lo menos un agente anti-hepatitis A, anti-hepatitis B, anti-hepatitis D, antihepatitis E o anti-hepatitis G para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hepatitis viral. En una modalidad adicional, la presente invención modaliza el uso de por lo menos un compuesto de la presente invención seleccionado de las Fórmulas 1 (a) , 1(b), 11 (a) o 11 (b) (o una sal , solvato o profármaco del mismo), y por lo menos un agente para tratar inflamación del hígado, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hepatitis C. La descripción anterior de la presente invención proporciona la ilustración y la descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a lo precisamente descrito. Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o pueden adquirirse a partir de la práctica de la invención . De esta manera, se debe observar que el alcance de la invención se define por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (9)

REB¥ÍWDÍCACÍOMES

1.- Un compuesto, tautomero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautomero, en donde el compuesto tiene la Fórmula l(a) o l(b), en donde: Z es -NR41-; A es un carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R 8, en donde R18 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ), -Ls-C(=NRS)RS , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ¦), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs )¦ -Ls-N(Rs)C(=NRs)RS", -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ). -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ), -Ls- N(RS)S02N(RS Rs ); R1 0, R1 7, R31 , R33, R35 y R41 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno , oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ls-O-Rs, -Ls-S-RS ) - Ls-C(0) Rs, -Ls-OC(0) Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs ), -Ls-C( = NRs)Rs -, -Ls-S(0) Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs- ), -Ls- N(RS )C(=NRS)RS -, -Ls-N (Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs ). -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs- ). -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C1 e) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M1 8) ; X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(O)-, -Ls-N(Rs)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0) N(Rs )-, -Ls-C(=N RS)N(RS ¦)-, -LS-N(RS )C(=N RS)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RsRs ) , -Ls-C(=NRs)Rs . -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs-Rs ). -Ls-N(Rs )C(=NRs)Rs -, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -LS-N=C(NRSRS )(NRSRS ) , -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls- S02N(RSRS ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs- ). - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 -Ci8) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-M18) ; o R22 es alquilo, alquenilo o alquinilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R26; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -O-, -C(O)-, -S(0)2-, -S(O)-, -OS(0)2-, - OS(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -OC(0)0-, -C(0)N(R1 5)-, -N(R1 5)C(0), -C(0)N(R1 5)0-, - N(R1 5)C(0)0-, -C(0)N(R1 5)N(R1 5 ), -S-, -C(S)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(S)N(R15) , -N(R1 5)-, -N(R 5)C(S)-, -N(R1 5)S(0)-, -N(R1 5)S(0)2-, -S(0)2N(R15)-, S(0)N(R1 5) , -C(S)N(R1 5)0-, y -C(S)N(R1 S)N(R1 5 )-, en donde R1 5 y R1 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo; R50 es — L1 — A1 , en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno , alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs. -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs. -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ). -Ls-C(=NRs)Rs -, -Ls-S(0)RS ) -LS-S02RS, -Ls-C(0)N(RsRs ¦) . -Ls-N(Rs)C(0)Rs-, -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs ) , -Ls-N(RS.)C(=NRS)RS -, -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs ·), -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ), -LS-N(RS)S02N(RS'RS"), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y -LE-Q-LE — (heterociclilo de M3- )8), y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alcoxi, tioalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , alquilamino , alcoxicarbonilamino, -Ls-O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0) Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N (RsRs ), -Ls-C(=NRs)Rs-, -Ls-S(0)Rs. -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs- ), -Ls-N(Rs )C(=NRs)Rs -. -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs.Rs") , -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ) , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo , heterociclilalquilo, -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 e) y — LE-Q-LE-(heterociclilo de M3-Mi e); I_s se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno; Rs. Rs y Rs se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo , alquinilo, alcoxi , tioalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilamino, alq uilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino y alcoxicarbonilam inoalquilo; LE y LE se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, -alquilen-O-alquileno-, alquilen-S-alquileno, -alquilen-NC(0)-alquileno, y alquilen-C(0)N-alquileno; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, _s- , -O-, -C(O)-, -N(Rs)-, -N(Rs)C(0) , -C(0)N(RS)-. - N(Rs)C(0)0-, -OC(0)iS!(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-. -C( = NRS)N(RS ¦)-, -N(RS )C( = N RS)-, -S(O)-, -SO2-. -0-S02-, -SO2-O-, -O-S(O) , -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R 1 0 R 1 5 R1 5- R 1 7 R 1 8 R 2B R30 R31 R33 R 35 R38 y R41 e s t á n en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C 8 y heterociclilo de M3-M1 8 en -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de M3-M1 8) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro , ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, tioalcoxialquilo, alquiicarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniioxi , alquilcarboniloxialquilo , alquilamino, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino, carbocicliloxi, heterocicliloxi, carbocicloalcoxi , heterocicloalcoxi, carbocicloalcoxicarbonilo, heterocicloalcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilam inoalquilo .

2. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Z es -NR41-; A es un carbociclilo o heterociclilo, y está opcionalmente substituido con uno o más de R1 8, en donde R1 8 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo de C,-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C e, -Ls- O-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs. -Ls-N(RsRs ), -Ls-C( = NRs)Rs', -Ls-S(0)RS ) -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs., -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs- ). -Ls-N(Rs )C(=N Rs)Rs , -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02RS'. -Ls-S02N(RsRS - ), y -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ) ; R1 0, R17, R31 , R33, R35 y R41 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi , mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi , formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, carbociclilo de C3-Ce, heterociclilo de M3-Me, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, - Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRs ), -Ls-C(=N RS)RS -, -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ) , -Ls-N(Rs)C(0)RS', -Ls-C( = NRs)N(Rs Rs ) . -Ls- N(Rs )C(=NRs)Rs-, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs ), -Ls-N(Rs)S02Rs-, -Ls-S02N(RsRs ). -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ). -LE-Q-LE-(carbociclilo de C3-C1 8) y -LE-Q-LE- (heterociclilo de M3-M18); X se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)-, -Ls-N(Rs)-, - Ls-N(Rs)C(0)-, -Ls-C(0)N(Rs)-, -Ls-N(Rs)C(0)0-, -Ls-OC(0)N(Rs) -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs)-. -Ls-C(=NRs)N(Rs )-, -Ls-N(Rs )C(=NRs)-, -Ls-S(0)-, -Ls-S02-, -Ls-C(0)0-y -Ls-OC(O)-; R22 es carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de C^-Ce o heterociclilalquilo de Ci-Ce, y está opcionalmente substituido con uno o más de R28, en donde R26 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de C,-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce>, -Ls-O-Rs. -Ls-S-Rs. -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRs ), -Ls-C(=NRs)Rs , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ¦), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=NRs)N(Rs Rs' ). -LS-N(RS )C(=NRS)RS", -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs' ), -Ls-N=C(NRsRs )(NRsRs'). -Ls-N(Rs)S02RS', -Ls-S02N(RSRs ), -Ls-N(Rs)S02N(Rs Rs ·), - LE-Q-LE-(carbociclilo de C3 -Cíe) y -LE-Q-LE-(heterociclilo de ?3- ß); o R22 es alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-Ce., y está opcionalmente substituido con uno o más de R2S; o R22 es hidrógeno; Y se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -Ls-0-, -Ls-C(O)-, -Ls-S(0)2-, -Ls-S(O)-, -Ls-OS(0)2-, -Ls-OS(0)-, -Ls-C(0)0, -Ls-OC(O)-, -Ls-OC(0)0-, -Ls-C(0)N(R15)-, -Ls-N(R15)C(0), -Ls-C(0)N(R15)0-, -Ls-N(R15)C(0)0-, -Ls-C(0)N(R15)N(R15 '), -Ls-S-, -Ls-C(S)-, -Ls-C(S)0-, -Ls-OC(S)-, -LS-C(S)N(R15), -LS-N(R15)-, -LS-N(R15)C(S)-, -Ls-N(R1 )S(0)-, -Ls-N(R15)S(0)2-, -Ls-S(0)2N(R15)-, -Ls-S(0)N(R15), -Ls-C(S)N(R15)0-, y -LS-C(S)N(R1S)N(R15')-, en donde R15 y R15 se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, y alquinilo de C2-CB; R50 es — L1 — A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo, heterociclilo, alquilo, alquenilo y alquinilo, y L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde A1 está opcionalmente substituido con uno o más de R30, y R30 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, -Ls-0-Rs, -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)RSl -Ls-OC(0)Rs, -Ls-C(0)ORs, -Ls-N(RSRS ), -LS-C(=NRS)RS -. -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls- N(Rs)C(0)Rs , -LS-C(=NRS)N(RS Rs ), -Ls-N(Rs )C(=NRs)Rs , -Ls-N(RS)C(0)N(RS'-Rs ). -LS-N(RS)S02RS'-, -LS-S02N(RsRs ), -LS-N(RS)S02N(Rs RS"), -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-Ci8) y -LE-Q-LE- (heterociclilo de 3-M|8), y en donde L1 está opcionalmente substituido con uno o más de R38, y R38 se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi de Ci-Ce, tioalcoxi de C,-C6, alquilcarbonilo de C,-CB, alcoxicarbonilo de C -C6, alquilcarboniloxi de Ci-Ce, alquilamino de Ci-C6, alcoxicarbonilamino de Ci-C6, -Ls-0- Rs. -Ls-S-Rs, -Ls-C(0)Rs, -Ls-OC(0)Rs. -Ls-C(0)ORs, -LS-N(RSRS ¦) , -Ls-C(=N Rs)Rs , -Ls-S(0)Rs, -Ls-S02Rs, -Ls-C(0)N(RsRs ), -Ls-N(Rs)C(0)Rs , -Ls-C(=N Rs)N(Rs Rs ), -LS-N(RS )C( = NRS) RS ¦, -Ls-N(Rs)C(0)N(Rs Rs"), -Ls-N(Rs)S02Rs , -Ls-S02N(RsRs ), -Ls-N(Rs)S02N(RS'Rs"). carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo de Cí-Ce, heterociclilalquilo de Ci-Ce, -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-C1 8) y — LE-Q-LE-(heterociclilo de 3-M 1 8) ; L-s se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de Ci-Ce, alquenileno de C2-Ce y alquinileno de C2-C6; Rs, Rs y Rs se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, alcoxi de Ci-C6, tioalcoxi de Ci -Ce, alcoxi de Ci -Ce-alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce-alcoxi de C i -Ce-alquilo de Ci -Ce, tioalcoxi de d -d-alquilo de Ci -C6, alquilcarbonilo de Ci -Ce, alquilcarbonilo de d-C8-alquilo de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci -Ce, alcoxicarbonilo de Ci -Ce -alquilo de Ci-C6 > alquilcarboniloxi de C i -Ce, alquilcarboniloxi de C ,-Ce-alquilo de C i -Ce, alquilamino de Ci-Ce, alquilamino de d -Ce-alquilo de Ci-C6, alcoxicarbonilamino de Ci-C6 y alcoxicarbonilamino de d-Ce-alquilo LE y LE se seleccionan independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d -Ce, alquenileno de C2-Ce y alquinileno de C2-Ce, -alquileno de C2-Ce-0-alquileno de Ci -Ce-, -alquileno de Ci -Ce-S-alquileno de Ci-Ce-, -alquileno de d- Ce-NC(0)-alquiteno de C, -C6-, y alquileno de d-d-C(0) N-alquileno de d -Ce; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de un enlace, alquileno de d-d, alquenileno de C2-Ce, alquinileno de C2-Ce, -S-, -O-, -C(O)-, -N(RS)-, -N(Rs)C(0), -C(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)0-, -OC(0)N(Rs)-, -N(Rs)C(0)N(Rs )-, -C(=NRS)N(RS )-, -N (RS )C(=NRS)-, -S(O)-, -S02-, -0-S02-, -S02-0-, -O-S(O), -S(0)-0-, -C(0)0- y -OC(O); R1 0, R1 5, R1 5', R17, R18, R26, R30, R31 , R33, R35, R38, y R41 están en forma independiente opcionalmente substituidos en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, alcoxi de d-d. alquilamino de d -Ce, alcoxicarbonilo de d -d, y azido; y cada porción carbociclilo de C3-C 8 y heterociclilo de M3-M1 8 en -LE-Q-LE -(carbociclilo de C3-Ci e) y -LE-Q-LE -(heterociclilo de íW3-M 8) está en forma independiente opcionalmente substituida en cada ocurrencia con al menos un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro , ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo de d-d. alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, alcoxi de Ci-Ce, tioalcoxi de d-d, alcoxi de d-d-alquilo de d-d, tioalcoxi de d-Ce-alqu¡lo de d-d, alquilcarbonilo de d -d, alquilcarbonilo de d -d-alquilo de d -Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Ce. alcoxicarbonilo de d-d-alquilo de Ci -Ce, alquilcarboniloxi de C -Ce, alquilcarboniloxi de d -d-alquilo de C^Ce, alquilamino de Ci-Ce, alquilamino de Ci-Ce-alquilo de Ci -Ce, alcoxicarbonilami no de Cí-Ce, carbocicliloxi de C3-C7 , heterocicliloxi de M3-M7, carbociclo de C3-C7- alcoxi de Ci -Ce, heterociclo de M3-M7-aloxi de C^Ce, carbociclo de C3-C7-alcoxicarbonilo de C^Ce, heterociclo de M3-M7-alcoxicarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilam ino de d -Ce-alquilo de C ^ -Ce.

3. - El compuesto, tautómero , o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -2, en donde A es carbociclilo de C5-C6 o heterociclilo de M5-Me y está opcionalmente substituido con uno o más de R1 8.

4. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -3, en donde Y es -Ls-0-, -Ls-S-, Ls-C(0)N(R1 5)-, o -LS-N(R1 5)C(0)-, R15 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce > alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-C6, y L es alquileno de Ci-C6 opcionalmente substituido con uno o más de R38, en donde A1 es un carbociclilo de C4-Ce o heterociclilo M4-Í\/Ie y está opcionalmente substituido con uno o más de R30.

5. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -3, en donde Y es -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)N(R1 5)- o -Ls-N(R1 5)C(0)-, R15 es hidrógeno, alquilo de C,-Ce, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, y L1 es un enlace, en donde A1 es un carbociclilo de C4-C6 o heterociclilo M4-M6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R30.

6. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -3, en donde Y es -Ls-0-, -Ls-S-, -Ls-C(0)N(R15)- o -LS-N(R 5)C(0)-, R1 5 es hidrógeno, alquilo de ?, -?ß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, y L1 es un enlace o alqui leno de C, -C6 opcionalmente substituido con uno o más de R38, en donde A1 es un anillo bicíclico (por ejemplo, un anillo biciclico fusionado o un anillo bicíclico en puente), el cual tiene de 6 a 14 átomos en el anillo y está opcionalmente substituido con uno o más de R30.

7. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -6, en donde X es -O-, o -S-, y R22 es carbociclilo de C5-Ce o heferociclilo M5-fVl6 y está opcionalmente substituido con uno o más de R26.

8. - El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -6, en donde X es -S- o -O-, y R22 es , en donde R es hidroxi , amino, alquilamino de Ci-Ce, alcoxi de Ci -Ce, alcoxicarbonilamino de d -C6 o alcoxicarboniloxi de C -Ce, y R22 está opcionalmente substituido con uno o más de R28.

9.- Un compuesto, tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde el compuesto tiene la Fórmula 11 (a ) o l l(b), en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxicarboni lo, y alcoxialquilam inocarbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, y alcoxicarbonilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo , haloalqu ilo, alcoxi , cicloalquilo, alcoxicarbonilalqui lo, alcoxicarbonilalquilamino, cianoalcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, hidroxialquilo, morfolino, hidrazino, alquilaminoalcoxi, alcoxialquilamino y arilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilalquilamino, hidroxi , alcoxicarbonilaminoalquilo, alquilcarbonilo, amino, halógeno, N-[alquilarilam ino(arilsulfanil)arilalquil]-N-[(alcoxicarbonil)alquil]amino, alcoxiarilalcoxi , haloarilalcoxi , nitroarilalcoxi , cianoarilalcoxi , ariloxialquilo, haloariloxialquilo, cianoalcoxi , arilalcoxi , alquilarilalcoxi , haloalquilarilaminocarbonilo, alquilaminoarilaminocarbonilo, arilalcoxi, alquilaliloxi, y alcoxicarbonilo; R1 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, haloariloxi , y alquilo; R1 2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , arilsulfanilo, arilsulfinilo, ariloxi, mercapto, arilaminocarbonilo, arilo, alcoxiarilo, arilalcoxi, y alquilcarbonilaminoarilo; en donde 12 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de R1 6; R 6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilam ino, hidroxiheteroarilcarbonilamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbon ¡lamino, heteroarilalquilcarboni lamino, ariloxiarilalquilcarboni lamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxíarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi , arilalquilsulfoniloxi , alcoxicarbonilalcoxi , hidroxicarbonilalcoxi , cicloalquilcarbonilamino, arilalcoxicarbonilheterociclocarbonilamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalquilcarbonilamino, alquilariloxialquilcarbonilamino, arilalcoxialquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonil-amino, heíeroarilalquilcarbon i lamino, alquilcarbonilheterociclo-carbonilamino, am ino, aminocarbonilo, alquilam inocarbonilo , hodroxoalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilaminocarbonilo, hidroxiiminoalquilo, heteroarilo substituido con alquilo y heteroarilo; R 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , halógeno, alquilo, alquilcarbonilaminoarilsulfonilo, aminoarilsulfani lo , arilalcoxi, haloarilalcoxi, alquilcarbonilaminoariloxi, alquilaminoariloxi, hidroxiariloxi, alquilaminocarbonilarilalcoxi y alquilcarbonilaminoarilalcoxi . 1 0.- El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: R1 2 se selecciona del grupo que consiste de, n es un entero seleccionado del grupo que consiste de cero y uno; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , halógeno, alquilo, alcoxi , hidroxi , aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarboni lamino , hete roa ri l carbón i lamino , h id roxiheteroaril carbón i lamino, hidroxialquilheteroarilcarbonilam ino , heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilamino, heteroarilalquilcarbonilamino, ariloxiarilalquilcarboni lamino, alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilam inocarbonilo, alcoxialqui lo , alcoxiarilaminocarbonilo, y azidoalquilo; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alqu ilo, alcoxi , hidroxi , am inocarbonilo , alquilaminocarbonilo, amino, alquilcarbonilamino, alquilheteroarilcarbonilamino, heteroarilcarboni lamino, hidroxiheteroarilcarboni lamino, hidroxialquilheteroarilcarboni lamino, heteroarilcarboni laminoalq uilcarbon ilamino, heteroarilalquilcarbonilamino , ariloxiari la Iquilcarbon ¡lam ino , alilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, arilaminocarbonilo, hidroxiarilaminocarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilaminocarbonilo, azidoalquilo, alquilaminoarilsulfoniloxi , alquilsulfoniloxi, arilalquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilalcoxi , hidroxicarbonilalcoxi, cicloalquilcarbonilamino, a rilalcoxicarbonilheterociclocarbon ¡lamino, ariloxi, iminoalquilo, alquiltiona, arilalqu i Icarboni lamino, alquilariloxialquilcarbonilamino , a rilalcoxia Iquilcarbon i lam ino, heteroari Icarbon i laminoa Iquilcarbon i la mi no, heteroarilalquilcarbonilamino, alqu ¡lea rbonílheterociclocarboni lamino, amino, aminocarbonilo, alquilam inocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalqui lo, alcoxialquilaminocarbon ilo, hidroxiim inoalquilo, heteroarilo substituido con alquilo, y heteroarilo . 1 1 .- El compuesto, tautómero, o sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno , etoxicarbonilo, 3-N-metoxi-N-metilaminocarbonilo y metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, t-butoxicarbonilo, y etoxicarbonilmetilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo , etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, trifluorometilo , metoxi, etoxi, ciclopentilo, hidroxietilo, butilo, 1 , 1 -bis-(etoxicarbonil)metilo, etoxicarbonilmetilamino, 1 , 1 -bis-(t-butoxicarbonilo) , ciano- 1 -etioxicarbonilmetilo, ciano-1 -t-butoxi-carbonilmetilo, cianometilo, morfolinilo, etoxicarboniletilo, hidrazino ? , ?-dimetilaminoetoxi, metoxietilamino, y ciano-1 -etoxi-carbonilmetilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo , metilo, fenilo, trifluorometilo, fenilmetilamino, hidroxi , t-butoxi-carbonilaminometilo, carbonilamino, mefilcarbonilo, amino, bromo, cloro, fluoro, metil[1 , 8]naftiridin-4-ilamino-(2-fenilsulfanilfen-5-flmetfl)amino-(N-t-butoxf-carbonil-N-metilo) , metoxifenilmetoxi , bromofenilmetoxi, nitrofenilmetoxi , cianofenilmetoxi , trifluorometilo , fenoximetilo, bromofenoximetilo, cianometoxi, fenilmetoxi, metilaliloxi, propoxi, metilfenilmetoxi, metilfenilmetoxi , fluoro-3- metilfenilam inocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo, trifluorometilfenilaminocarbonilo , N , N-dimetilam inofenilaminocarbonilo, fluorofenilmetoxi , y clorofenilmetoxi; R1 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, clorofenoxi y metilo; R1 2 es como se describió anteriormente con relación a las Fórmulas 11 (a) y l l(b); R1 3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro, metilo, metilcarbonilaminofenilsulfanilo, aminofenilsulfanilo, fenilmetoxi , bromofenilmetoxi , metilcarbonilaminofenoxi , N , N-dimetiiaminofenoxi, hidroxifenoxi, y metilaminocarbonilfenoxi; R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, metilo, metoxi, hidroxi , aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N , N-dimetilaminocarbonilo, amino, t-butilcarbonilamino, 2 ,6-dimetilfuranil)carbonilamino, tienilcarbonilamino, hidroxipiridinilcarbonilamino, (2-hidroxi-6-mettlptridinil)-carboni lamino , (3-pirazinil)carbon ¡lamino , furanilcarbonilamino-metilcarbonilamino, (3-tienil)propilcarbonilamino, (3-fenoxi)fenilmetilcarbonilamino, N-alilaminocarbonilo, etoxicarbonilo, 1 -hidroxietilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, hidroxifenilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, azidoetilo, y N , N-d imet i I aminocarbonilo; R1 S se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , metilcarbonilamino, metilo, isopropilo, fluoro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi , N , N-dimetilam ino-naft-1 -ilsulfoniloxi , etilsulfonilo i , isopropilsulfoniloxi, metilsulfoniloxi, bencilsulfoniloxi , etoxicarbon i I metoxi, hidroxicaTbon i I metoxi, t-butilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, benciloxicarbonilpirrol id inilcarbony lamino, fenoxi , metilcarbonilamino, iminoetilo, tionoetilo, (S)- 1 -fenilpropilcarbon ¡lamino, metilfenoximetilcarbon i lamino, (R)- 1 -fenil- 1 -metoximetilcarbo ni lamino, (S)-1 -fenil-1 -metoximetilcarbonilamino, furanilcarbonilaminometilcarbonilamino, tienilpropilcarbonilamino, metilcarbonilpiperidinilcarbonilamino, am ino, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, etoxicarbonilmetoxi , isopropilsulfoniloxi , metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, fenilmefilsulfoniloxi , metilcarbonilamino, N-metilaminocarbonilo, hidroximetilo, aminoetílo, metoxietilaminocarbonilo, propilam inocarbonilo, N-metoxi-N-metilaminocarbonilo, ? , ?-dietilaminocarbonilo, N-(2-mefoxietil)aminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, W-hidroxi-1 -iminoetilo, hidroxietilo, aminometilo, N, N-dimefilaminocarbonilo, 2,6-dimetilfuranilo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, y piridinilo. 1 2. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -1 1 . 1 3. - El uso de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -1 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir replicación de virus HCV. 14.- El uso de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por HCV. 15. - Un método para inhibir replicación de virus HCV, que comprende poner en contacto el virus HCV con una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11, inhibiendo así la replicación de dicho virus. 16. - Un método para tratar infección por HCV, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 a un paciente con HCV, reduciendo así el nivel viral de HCV en la sangre o hígado del paciente. 17. - Un procedimiento para hacer un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11, que comprende los pasos descritos en uno de los Esquemas 1-6.