MX2008008141A

MX2008008141A - Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil)oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico como antagonistas del receptor h1 y h3 para el tratamiento de discunciones inflamatorias y/o alergicas

Info

Publication number: MX2008008141A
Application number: MX/A/2008/008141A
Authority: MX
Inventors: Teanby Hodgson Simon; Alexandrou Procopiou Panayiotis; Victoria Vinader Brugarolas Maria
Original assignee: Glaxo Group Limited; Teanby Hodgson Simon; Alexandrou Procopiou Panayiotis; Victoria Vinader Brugarolas Maria
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2008-06-20
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la formula (I), o una sal del mismo en donde el anillo de naftaleno puede ser sustituido en las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 por R1, y R1 representa -CH2CH2COOH o -CH=C(CH3) COOH, y a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de varias enfermedades de rinitis alérgica.

Description

ACIDO 3-(4-(r4-(4-(f3-(3,3-DIMETIL-1-PIPERIDINIL) PROPIL) OXI) FENIÜ-1- PIPERIDINIL1CARBONILM-NAFTALENIUPROPANOICO O PROPENOICO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H1 Y H3 PARA EL TRATAMIENTO DE DISFUNCIONES INFLAMATORIAS Y/O ALÉRGICAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de varias enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio. La rinitis alérgica, inflamación pulmonaria y la congestión, son condiciones médicas que son, muchas veces, relacionadas con otras condiciones, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), rinitis alérgica estacional y rinitis alérgica perenne. En general estas condiciones son mediadas, al menos en parte, por inflamación relacionada con la liberación de histamina desde varias células, en particular células mastoides. La rinitis alérgica, conocida como "fiebre del heno", afecta a gran escala la población en el mundo entero. Hay dos tipos de rinitis alérgica, estacional y perenne. Los síntomas clínicas de rinitis alérgica estacional típicamente incluyen prurito nasal e irritación, estornudos y escurrimiento nasal, los cuales muchas veces se acompañan por congestión nasal. Los síntomas clínicas de rinitis alérgica perenne son similares excepto que el bloqueo nasal puede ser más pronunciado. Cualquier tipo de rinitis alérgica puede también causar otros síntomas tales como prurito en la garganta y/o ojos, lagrimeo y edema alrededor de los ojos. Los síntomas de rinitis alérgica pueden variar en intensidad desde el nivel de molestia o debilitación. La rinitis alérgica y otras condiciones alérgicas son relacionadas con la liberación de histamina de varios tipos de células, pero particularmente células mastoides. Los efectos fisiológicos de histamina son mediados de manera clásica por tres subtipos de receptores, denominados H1, H2 y H3. Los receptores H1 son ampliamente distribuidos a través de SNC y periferias, y son involucrados en insomnio e inflamación aguda. Los receptores H2 medían la secreción de ácido gástrico es respuesta a la histamina. Los receptores H3 son presentes en las terminales nerviosas en ambas, SNC y periferias e inhibición mediada de liberación neurotransmisora [Hill y col., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)]. Recientemente un cuarto miembro de la familia de receptor de histamina ha sido identificado, denominado receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:415-419, (2001)]. Cuando la distribución del receptor H4 aparece ser restringida a las células de los sistemas inmunes e inflamatorios, un rol fisiológico para este receptor se debe de clarificar. La activación de los receptores en los vasos sanguíneos y los terminales nerviosos es responsable de muchos de los síntomas de rinitis alérgica, los cuales incluyen prurito, estornudo, y la producción de escurrimiento nasal acuoso. Los compuestos de antihistamina, i.e. fármacos, los cuales son antagonistas del receptor H1 tales como clorfeniramina y cetirizina, son efectivos en el tratamiento del prurito, estornudo y rinorrea relacionadas con rinitis alérgica, pero no son efectivos en contra de los síntomas de congestión nasal [Aaranson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)]. De esta manera los antagonistas del receptor H1 han sido administrados en combinación con agentes simpatomiméticos tales como pseudoefedrina u oxímetazolina para tratar síntomas de congestión nasal de la rinitis alérgica. Estos fármacos son pensados para producir una acción descongestionante activando receptores ß-adrenergicos e incrementando el tono vascular de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal. El uso de fármacos simpatomiméticos para el tratamiento de congestión nasal es frecuentemente limitado por las propiedades del estimulante SNC y sus efectos en la-presión sanguínea y ritmo cardiaco. Un tratamiento el cual disminuye la congestión nasal sin tener efectos en el SNC y sistema cardiovascular puede, de esta manera, ofrecer ventajas sobre las terapias existentes. Los receptores H3 de histamina son expresados ampliamente en ambas, SNC y terminales nerviosos y medían la inhibición de liberación neurotransmisora. La estimulación eléctrica in vitro de los nervios simpáticos periféricos en vena de safena humana aislada resulta en un incremento en la liberación de noradrenalina y contracción muscular lisa, la cual puede ser inhibida por los agonistas de receptor H3 de histamina (Molderings y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992); Valentine y col., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)]. Los agonistas del receptor H3 también inhiben el efecto de activación de nervio simpático en tono vascular de mucosa nasal porcina [Varty & Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345,(2002)]. In vivo, los agonistas del receptor H3 inhiben la disminución de resistencia de las vías de aire nasales producidas por la activación de nervio simpático [Hey y col., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)]. La activación de receptores H3 de histamina en la mucosa nasal humana inhibe la vasoconstricción simpática [Varty y col., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]. Además, los antagonistas del receptor H3, en combinación con antagonistas del receptor H1, mostraron que revierten los efectos de la activación de célula mastoide en la resistencia de las vías aéreas nasales y el volumen de la cavidad nasal, un índice de congestión nasal [Mcleod y col., Am J. Rhinol., (13;391-399, (1999)], y más evidencia para la contribución de receptores H3 al bloqueo nasal inducido por histamina, es proporcionada por estudios de provocación nasal de histamina llevados a cabo en sujetos humanos [Taylor-Clark y col., BR. J. Pharmacol., 144, 867-874, (2005)], aunque el mecanismo H3 en este aspecto apareciera ser novedoso e impredecible. Una clase novedosa de compuestos ha sido encontrada que son los antagonistas del receptor H1 y H3 de histamina dual. Por antagonistas del receptor H1 y H3 de histamína "dual" se refiere que el compuesto tiene actividad de ambos subtipos de receptor. En particular, la actividad del receptor H1 puede ser entre aproximadamente 10 pliegues de la actividad y el receptor H3 y más particularmente estos compuestos pueden ser aproximadamente equipotentes en ambos subtipos de receptor. De esta manera, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la formu la ( I) 7 en donde el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 2, 3 , 4, 5, 6 ,7 o 8 por R\ y R1 representa -C H2CH2COOH o -CH = C(CH3)COO H ; o una sal del mismo, ta l como una sal farmacéuticamente acepta ble. Los compuestos de la invención pueden ser esperados ser útiles en el tratamiento de varias disfunciones , en particular disfunciones infla matorias y/o alérgicas, ta les como disfunciones inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio, por ejemplo rinitis alérgica , que son relacionadas con la liberación de histamina de las células , tales como células mastoides. Los compuestos de la invención pueden mostrar un perfil mejorado sobre los agonistas de los antagonistas de receptor H 1 /H3 dual en q ue pueden poseer uno o más de las siguientes propiedades: (i) la actividad del antagonista de receptor H3 con un pKi mayor de aproximadamente 7; (ii) agonista de antagonista de receptor H 1 con un pKi mayor de aproximadamente 7; (iii) penetración del SN C más baja ; (iv) biodisponibilidad mejorada; y (v) compensación más baja y/o media vida más larga en sangre. Los compuestos'que tienen un tal perfil pueden ser esperados ser efectivos oralmente, y/o capaces de administración diaria, una vez al día y/o además puede tener un perfil de efecto lateral mejorado comparado con otras terapias existentes. En una modalidad de la invención, R1 representa -CH2CH2COOH. En otra modalidad de la invención, el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 4 por R1. Los compuestos de la formula (I) incluyen el compuesto de los Ejemplos como se describe a continuación y sales de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables. De esta manera, otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de ácido 3-(4-{[4-(4-{3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil] oxi} fenil-1 -piperidinil] carbonil}-1-naftalenil)propanoico o sales del mismo, tal como sal farmacéuticamente aceptable. Se debe además de entender que las referencias a un compuesto de acuerdo con la presente invención o a los compuestos de la invención incluyen uno o más compuestos de la formula (I) y sales de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye isómeros geométricos de los compuestos de la formula (I) que incluyen configuraciones cis y trans, y regioisómeros que incluyen uniones dobles exo y endo (por ejemplo -CH = C(CH3)COOH y -CH-C(=CH2)COOH), como isómeros individuales aislados para ser sustancialmente libres u otros isómeros (i.e. puro) o como mezclas de los mismos. De esta manera, por ejemplo, la presente invención incluye un isómero individual aislado para ser sustancialmente libre u otros isómeros (i.e. puro) tal como menos de 10%, por ejemplo menos de 1% o menos de 0.1% de otro isómero es presente. La separación de isómeros geométricos se puede obtener por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccional, cromatografía o CLAR. Algunos compuestos de la formula (I) pueden existir en varias formas tautoméricas. Se debería de entender que la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de la formula (I) como tautómeros individuales o mezclas de los mismos. Los compuestos de la formula (I) pueden ser en forma cristalina o amorfa. Además, un compuesto de la formula (I) puede existir en una o más formas polimorfas. Por ello, la presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimorfas del compuesto de la formula (I). En general, la forma polimorfa más estable de manera termodinámica de un compuesto de la formula (I) es de particular interés. Las formas polimorfas del compuesto de la formula (I) pueden ser caracterizadas y diferenciadas utilizando un número de técnicas analíticas convencionales, incluyendo pero no limitándose a patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en Inglés), espectro infrarrojo (IR, por sus siglas en Inglés), espectro Raman, calorimetría de escaneo diferencial (DSC, por sus siglas en Inglés), análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en Inglés) y resonancia magnética nuclear de estado sólido (RMN, por sus siglas en Inglés). Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar solvatos con los solventes en los cuales son reaccionados o de los cuales son precipitados o cristalizados. Por ejemplo, un solvato con agua es conocido como "hidrato". Los solventes con puntos altos de ebullición y/o solventes con una gran propensión de formar uniones de hidrógeno tales como agua, xileno, ?/-metil, pirrolidínona y metanol, pueden ser utilizados para formar solvatos. Los métodos para identificación de solvatos incluyen, pero no son limitados a, RMN y microanálisis. De esta manera, los solvatos de los compuestos de la formula (I) están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser en forma de y/o pueden ser administrados como una sal aceptable farmacéuticamente. Para la revisión de sales apropiadas ver Berge y co! J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Sales aceptables farmacéuticameníci apropiadas incluyen ácido y sales de adición base. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada utilizando un ácido deseado o una base apropiada. La sal puede ser precipitada de la solución y puede ser recolectada por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente. Una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente puede ser formada por reacción de un compuesto de la formula (I) con un ácido inorgánico u orgánico apropiado (tal como ácido hidrobrómico, hidroclórico, fórmico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico), opcionalmente en un solvente apropiado, tal como solvente orgánico, para obtener la sal, la cual es usualmente aislada por ejemplo por cristalización y filtración. Por ello, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la formula (I) puede ser, por ejemplo, una sal de hidrobromuro, hidrocloruro, formato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato o naftalensulfonato. En una modalidad, se proporciona una sal de hidrocloruro del compuesto de ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil] oxi} fenil) -1-piperidinil [carbonil}-1-naftalenil) propanoico. En otra modalidad, se proporciona una sal de hidrobromuro de un compuesto de ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil] oxi} fenil) - 1 -p i perid inil [carbonil}-1-naftalenil)propanoico. Una sal de adición base aceptable farmacéuticamente puede ser formada por reacción de un compuesto de la formula (I) con una base inorgánica u orgánica apropiada (por ejemplo trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, usina o histidina), opcionalmente en un solvente apropiado tal como un solvente orgánico, para obtener la sal de adición base la cual es usualmente aislada, por ejemplo por cristalización o filtración. Otras sales aceptables farmacéuticamente apropiadas incluyen sales de metal farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metal alcalino aceptable farmacéuticamente o sales de metal alcalinotérreo tal como sales de sodio, potasio, calcio o magnesio; en particular sales de metal farmacéuticamente aceptables de una o más porciones de ácido carboxílico q ue pueden ser presentes en el compuesto de la formula (I). Otras sales aceptables no-farmacéuticamente , por ejemplo oxalatos o trifluoroacetatos , pued en ser utilizados , por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de la i nvención, y son inclu idos dentro del alcance de la i nvención . La invención incluye dentro de su alcance todas las formas esteq uiométricas y no-estequ iométricas de sales de los compuestos de la formula ( I ). Incluido dentro del alcance de ia invención son todos los solvatos, por ejemplo hidratos y pol imorfos de compuestos y sales de la invención. La presente invención también proporciona procesos para la preparación de un compuesto de la formula ( I) o una sal del mismo. De acuerdo con un primer proceso (A) , un compuesto de la formula ( I) puede ser preparado por desprotección y opcionalmente hidrogenar un compuesto de la formula (la) en donde ;^_representa una unión sencilla o doble, y el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8 por R y R , 1 a representa un derivado protegido de R1 tal como un éster de R1, por ejemplo CH2CH2COORx o -CH = C(CH3)COORx en donde cada R independientemente representa un grupo protector de ácido carboxílico tal como C^Ce alquilo, por ejemplo, metil etil o t-butil, especialmente metil o etil. Otros grupos protectores apropiados incluyen aralquilo tal como bencilo. La desprotección puede ser llevada a cabo bajo condiciones estándar. Por ello, la hidrólisis de un éster de ácido carboxílico puede ser llevada a cabo en presencia de una base apropiada, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un sistema de solvente acuoso apropiado tal con metanol/agua o tetrahidrofurano, opcíonalmente a una temperatura elevada tal como reflujo. De manera alternativa de un ést-er de ácido carboxílico, por ejemplo, el éster t-butil puede ser llevado a cabo en presencia de un ácido apropiado como cloruro de hidrogeno en dioxano bajo condiciones estándar para hidrólisis de ácido. La desprotección por hidrogenólisis bajo condiciones estándar, tales como en presencia de catalizador de metal, tal como paladio en carbón puede ser utilizado cuando un grupo protector es aralquilo, tal como bencilo. La hidrogenación puede ser llevada a cabo bajo condiciones estándar. Por ello, la hidrogenación puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de hidrogenación apropiado tal como paladio en carbón u oxido de platino en un solvente apropiado tal como etanol, opcionalmente a presión atmosférica, y opcionalmente a una temperatura elevada tal como 40 o 60°C. En una modalidad del proceso A, R1a es como se define, y ^^ representa una unión sencilla en cual caso un paso de hidrogenación no es requerido. Los compuestos de la formula (I) pueden ser preparados reaccionando un compuesto de la formula (II) en donde R ,1a es como se define anteriormente para la formula (la), con un compuesto de la formula (III) (III) en donde representa una unión sencilla o doble, bajo condiciones que forman amida. La amida de la formula (la) puede ser preparada bajo condiciones estándar para unión de amida, por ejemplo en presencia de un agente de unión apropiado tal como hexafluorofosfato O-(benzotriazol-l-il)-?/,?/,?/'.?T-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en Inglés) o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)- ?/,?,?/'.?/'-tetrametiluronio (TBTU, por sus siglas en Inglés), en presencia de una base apropiada tal como N.N-dimetilformamida.

Alternativamente el compuesto (la) puede ser preparado reaccionando un cloruro ácido de un compuesto de formula (II) con una amina (III) en presencia de una base apropiada, tal como trietilamina o carbonato de potasio, en un solvente tal como diclorometano a una temperatura entre 0 y 20°C. Un compuesto de la formula (II) en donde R1a representa -CH2CH2COORx y Rx es como se define anteriormente, puede ser preparado por hidrogenación de un compuesto de la formula (IV) En donde el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 2,3,4,5,6,7 u 8 por R1b, y R1b representa -CH = CH-COORx y Rx es como se define anteriormente. La hidrogenación se lleva a cabo bajo condiciones estándar. De esta manera, la hidrogenación puede ser llevada a cabo en presencia de un agente de hidrogenación apropiado tal como paladio en carbón u oxido de platino en un solvente apropiado tal con etanol. Opcionalmente a una presión atmosférica, y opcionalmente a una temperatura elevada tal como 40 a 60°C. Un compuesto de la formula (IV), como se define anteriormente puede ser preparado por una reacción Heck en la cual un compuesto de la formula (V) o un derivado protegido del mismo En donde el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 por bromo o yodo, es reaccionado con éster acrilato tal como metilacrilato, etilacrilato, t-butilacrilato y bencilacrilato. Se apreciará por los expertos en la técnica que el sustituyente Br/I será en la posición en la cual se desea introducir el grupo de carboxilato en el compuesto de la formula (IV). Generalmente, la reacción Heck puede ser llevada a cabo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, una fosfina tal como trifenilfosfina, un catalizador apropiado tal como acetato de paladio (II), en un solvente apropiado, tal como ?/,?/-dimetilformamida, a una temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente 100°C. En un método alternativo, un compuesto de la formula (IV) descrito anteriormente puede ser preparado mediante una reacción ittig en la cual corresponde el compuesto de la formula (VI) en donde el anillo de naftaleno es sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 por CHO, es reaccionado con un ilido de fósforo que contiene un grupo de carboalcoximetileno (-CH-COORx) en donde Rx representa d.6 alquilo) tal como carboetoximetileno-trifenilfosforano, en un solvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura elevada tal como reflujo.

Los compuestos de la formula (II), en donde -CH = C(CH3)COORx y Rx es como se ha definido anteriormente, pueden ser preparados por una reacción Heck en la cual el compuesto de la formula (V) o un derivado protegido del mismo es reaccionado con un éster de acrilato tal como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato t-butil, bajo condiciones similares a la reacción Heck descritas anteriormente. De manera alternativa, un compuesto de la formula (II), en donde R1a representa-CH = C(CH3)COORx y Rx es como se ha definido anteriormente, puede ser preparado por una reacción Wittig en la cual el compuesto o formula (VI) como se describe anteriormente, es reaccionado con un ilido de fósforo que contiene un grupo carboetoximetileno (-CH- COORx en donde Rx representa C1-6 alquilo), tal como carboxietileno-trifenilfosforano, bajo condiciones similares a la reacción Wittig descritos anteriormente. Los compuestos de las formulas (V) y (VI) son conocidos, o pueden ser preparados de materiales disponibles de manera comercial (por ejemplo, 1 ,4-dibromonaftalenio es comercialmente disponible de Acros y/o Alfa) de acuerdo con los métodos publicados o por métodos descritos en el mismo. El ácido 5-bromo-1-naftalencarboxílico puede ser preparado por métodos descritos en J. E. Baldwin y col., Tetrahedron 1990, 46, 3019-28, ácido 4-bromo-1-naftaleno puede ser preparado por métodos descritos en Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41; y el ácido 8-formil-1-naftalencarboxilico puede ser preparado por los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 1870.

Los esteres de acrilato son conocidos y/o disponibles comercialmente. El metil acrilato, metil metacrilato y bencilacrilato es disponible de Aldrich y/o Acros, y/o ABCR, y/o Chemos. Los compuestos de la formula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: en la cual 1. carbonato de potasio, 2-butanona; 2. yoduro de sodio, carbonato de potasio, acetonitrilo; 3. nBuli, THF. De manera alternativa, el cloruro de magnesio isopropil puede ser utilizado en vez de pBuli a temperatura ambiental; a)trietiisilano, ácido trifluoroacético, diclorometano; b) 2M HCl en éter, para obtener una mezcla de los compuestos de la formula (III); 5. paso de hidrogenación opcional, 10 % peso de paladio de etanol a base de carbón. 6. cloruro de hidrógeno, etanol. Se apreciará que la mezcla de los compuestos de la formula (III) mostrada anteriormente puede ser utilizada en reacciones consiguientes sin la necesidad de llevar a cabo el paso de hidrogenación 5. 4-yodofenol, 1-bromocloropropano, 3,3-dimetil piperidina, y N-Boc-piperidona son conocidos y/o disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich, Alfa, Manchester Organics, Matriz Scientific, ASDI y/o Chem Service. De acuerdo con un segundo proceso (B), un compuesto de la formula (I) puede ser preparado: (i) reaccionando un compuesto de la formula (II) con un compuesto de la formula (III) para formar un compuesto de la formula (la); y (ii) desprotegiendo u opcionalmente deshidrogenando el compuesto de la formula (la) para formar un compuesto de la formula (I). En el proceso (B), la amina protegida intermedia, por ejemplo el éster de amida (la) no es aislado. La unión de amida y desprotección, tal como por hidrólisis de éster de ácido carboxílico, e hidrogenación opcional puede ser llevada a cabo bajo condiciones estándar como se describe anteriormente.

De acuerdo con un tercer proceso (C), u n compuesto de la formula (I ) en donde R 1 representa -CH2CH2COO H puede ser preparado por hidrogenación y desprotección de un compuesto de la formula (le): en donde representa una unión senci lla o doble , y el anillo de naftaleno puede ser sustituido en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 por R1 c y R1 c representa -CH = CH COORx en donde Rx re presenta un grupo ácido carboxílico apropiado tal como aralq u ilo por ejemplo bencilo. La hidrogenación y desprotección (por hidrogeno lis is) se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar tales como los q ue se describen aquí, y puede ser combinado en un paso sencillo. Un compuesto de la formula ( le) puede ser preparado reaccionando un compuesto de la formula (IV) con un compuesto de la formula (I I I). De acuerdo con un cuarto proceso (D), un compuesto de la formula () se puede preparar por interconversión de otros compuestos de la formula (I). Por ello, un compuesto de la formula (I) puede también ser preparado de otros compuestos de la formula (I ) utilizando procedimientos de ínter conversión convenciona les tales como isomerización de isómeros geométricos por ejemplo ínter conversión entre isómeros cis y trans e ínter conversión entre una unión doble exo y endo, por ejemplo, ínter conversión entre -CH = C(CH3)COO H y -CH2-C( = CH2)COOH . El mismo p uede inclu ir proced imientos para cambiar el contraión y la forma de sal del compuesto de la formula ( I ) . Por ello, la interconvers ión de otros compuestos de la formula ( l)(proceso D ) forma otro aspecto de la presente invención . De esta manera, la presente inve nción proporciona un proceso para pre parar un compuesto de la formula (I ) o una sal del mismo, el proceso seleccionado de (A), (B) , (C) o (D) en el mismo, y opcionalmente poste riormente formar una sal . Típica mente, una sal puede ser preparada utilizando un ácido o base deseada como sea apropiado. La sal se puede precipitar de la solución y puede ser recolectada por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente. Se debe de entender que la base li bre de un compuesto de la formula (I ) puede o no puede ser aislada antes de la formación de la sal , como se desea . Se debería de apreciar por los expertos en la técnica que puede ser deseable utiliza r derivados protegidos de intermediarios utilizados en la preparación de los compuestos de la formula ( I). Por ello, los procesos anteriores pueden requerir desprotección como paso intermediario o paso final para rendir e l compuesto deseado. La protección y desprotección de grupos funcionales pueden ser efectuadas utilizando medios convencionales. De esa manera, los grupos de ácido carboxilico p ueden ser protegidos utilizando grupos de protección convencionales, por ejemplo, como se describe en Protective Groups en Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973)o Protective Groups en Organic Chemistry por Theodora W. Green (John Wiley e hijos, 1991) o P.J. Kocienski en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo metil, etil o t-butíl), aralquilo (por ejemplo bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, y grupos de sililo tales como trialquilsililo (por ejemplo t-butildímetilsililo). Los grupos protectores de ácido carboxílico pueden ser eliminados por técnicas convencionales. Por ello, por ejemplo, los grupos alquilo y sililo pueden ser removidos por solvolisis, por ejemplo por hidrólisis bajo condiciones acidas o básicas. Los grupos de aralquilo, tales como trifenilmetilo pueden ser de manera similar removidos por solvolisis, por ejemplo por hidrólisis bajo condiciones de ácido. Los grupos de aralquilo, tales como bencilo pueden ser eliminado por hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal tal como paladio en carbón. Ejemplos de estados de enfermedades en los cuales un compuesto de la formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden esperar que tenga efectos anti-inflamatorios y/o alérgicos que incluyen enfermedades del tracto respiratorio tal como bronquitis (incluyendo bronquitis crónica), asma (incluyendo reacciones asmáticos inducidas), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en Inglés), fibrosis cística, sinusitis y rinitis alérgica (estacional o perenne). Otros estados de la enfermedad incluyen enfermedades del tracto gastrointestinal incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo enfermedad de Croh n o colitis ulcerativa) y enfermedades inflamatorias intestinales a la exposición de radiación o exposición a alérgenos. Además , los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar nefritis , enfermedades de la piel, tales como soriasis, eczema , dermatitis alérg ica y reacciones de hipersensibilidad . Los compuestos de la inven ción también pueden ser de uso en el tratamiento de polinosis nasal , conj untivitis o prurito. Otras enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria intestinal . Una enfermedad de interés particular es la rin itis alérgica . Los compuestos q ue son antagonistas del receptor H3 pueden también ser de uso en otras enfermedades tales como rinitis alérgica. Se apreciará por los expertos en la técnica q ue las referencias al trata miento o terapia se extienden a la profiláctica tanto como al tratamiento de condiciones establecidas. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la formula (I ) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes terapéuticos. Se proporciona , como otro aspecto de la invención , un compuesto de la formula (I ) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo para uso en terapia . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la formula (I ) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo pa ra la elaboración de un medicamento para el trata mie nto de una de las e nfermedades anteriores. En otro aspecto se proporcio na un método para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriores , en un sujeto humano o animal que necesita del mismo, cu yo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I ) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Cuando se utiliza en terapia , los compuestos de la formula (I) son usualmente formulados en una composición farmacéutica apropiada . Tales composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas utilizando proced imientos estándar. Por ello, la presente invención además proporciona una composición la cual comprende un compuesto de la formula ( I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, opcionalmente con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente y/o excipientes . Una composición de la invención, la cual puede ser preparada por mezcla, apropiadamente a temperatura ambiental y presión atmosférica , puede ser adaptada para administración oral, parenteral, rectal o intranasal y, como tal, puede ser en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones l íq uidas por ejemplo preparaciones l íq uidas orales , polvos, granulos, grageas, polvos reconstituidos o soluciones inyectables o infusibles o suspensiones , o supositorios. Composiciones apropiadas pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica para cada tipo particular de composición. Composiciones apropiadas para la ad ministración oral de interés particular.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden ser presentadas co mo unidades discretas tales como cápsulas o tabletas ; polvos o n granulos ; soluciones o suspe nsiones en líquidos acuosos y nos-acuosos ; es pumas comestibles o batidos; o emulsiones l íq uidas aceite-en-ag ua o emulsiones l íq uidas ag ua-enaceite. Por ejemplo, para administración oral en forma de tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede ser combinado con u n portador no-tóxico farmacéuticame nte aceptable inerte tal como etanol, glicero l , agua y similares. Los polvos apropiados para incorporarlo en las tab letas o cápsulas pueden ser preparados reduciendo el compuesto a una medida fina apropiada (por- ejemplo por micronisación ) y mezcla con portador preparado de manera similar farmacéuticamente tal como un carbohidrato comestible , como, por ejemplo, almidón o manitol. También se pueden utilizar agentes para sabor, dispersión y color, y conservadores. Las cápsulas pueden ser e laboradas preparando una mezcla de polvo, como se describe anteriormente, y las fascias de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de mag nesio , estearato d e calcio o polieti lenglicol sólido pueden ser agregados a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. Un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio puede ser agregado para mejorar la d isponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingestada .

Además cuando se desea o es necesario, los agentes ligantes, deslizantes, lubricantes, endulzantes, sabores, agentes desintegrantes o agentes colorantes pueden ser incorporados en la mezcla. Los ligantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en las formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas son formuladas, por preparación de una mezcla en polvo, granulación o eliminación, agregación de un lubricante y desintegrante y presionar las tabletas. Una mezcla en polvo es preparada mezclando el compuesto, apropiadamente procesado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un ligante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina, o pirrolidona de polivinilo, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede ser granulada humidificando con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, acadia mucílago o soluciones de materiales de células o poliméricos que son forzadas a través de una pantalla. Como una alternativa de la granulación la mezcla en polvo puede correr a través de una maquina de tableta y el resultado es formado de manera imperfecta formando bloq ueos rotos en granulos. Los g ranulos pueden ser lu bricados para prevenir q ue se peguen a la ta bleta formando g rietas por med io de la adición de ácido esteárico, una sa l de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lu bricante es después comprimida en tabletas . Los compuestos de la presente invención pueden también ser combinados con un portador inerte flu ido y comprimido en tabletas directamente sin pa rtir a través de la granulación o pasos de bloqueo. U na cubierta clara u opaca protectora q ue consiste de una cubierta adhesiva , una cubierta de azúcar o material polimérico y una cubierta pulida de cera, se pueden proporcionar. Los colorantes pueden ser agregados a las cubiertas para d istinguir d iferentes unidades de dosificación. Los fluidos orales como la solución , jara bes y elixires pueden ser preparados en forma de unidad de dosificación de manera que una cantidad determinada contiene una cantidad predete rminada del compuesto. Los jarabes , pueden ser preparados disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras los elixires son preparados a través del uso de un veh ículo alcohólico no-tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas dispersando el compuesto en un veh ículo no tóxico. Los solubilizantes y emulsificantes, tales como alcoholes de ¡soestearil etoxilado y éteres de sorbitol de etileno polioxi , conservadores, ad itivos de sabor tales como menta o end ulzantes naturales o sacarinas, o otros end ulzantes artificiales, y similares pueden ser agregados. Si es apropiado, las composiciones de unidad de dosificación para la administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación puede también ser preparada para prolongar o sostener la liberación de, como por ejemplo cubrir o insertar material de partícula en polímeros, cera o similares. Para administración intranasal, las composiciones apropiadas pueden opcionalmente contener uno o más agentes de suspensión, uno o más conservadores, uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes de ajuste de isotonicidad. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa, veegum, goma de tragacanto, bentonita, metilcelulosa o polietilenglicoles, por ejemplo celulosa microcristalina o sodio de carboxi metilcelulosa. Para propósitos de estabilidad, la composición de la presente invención se puede proteger de contaminación microbial y crecimiento por inclusión de un conservador. Ejemplos de agentes anti-microbianas aceptables farmacéuticamente o conservadores pueden incluir compuestos de amonio cuaternarios (por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, cetirimida y cloruro de cetilpiridina), agentes mercuriales (por ejemplo mitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico y timerosal), agentes de alcohol (por ejemplo clorobutanol, alcohol feniletil, alcohol de bencilo), esteres anibacteriales (por ejemplo, esteres de ácido para-hidroxibenzenico), agentes quelantes tales con edetato disodio (EDTA, por sus siglas en Inglés) y otros agentes anti-microbiales tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y sus sales y polimixina.

Las composiciones, por ejemplo composiciones nasales los cuales contiene medicamento suspendido, pueden incluir un agente humidificador aceptable el cual funciona humidificando las partículas del medicamento para facilitar la dispersión del mismo en fase acuosa de la composición. Típicamente, la cantidad de agente humidificador utilizando no causa espumación de dispersión durante la mezcla. Ejemplos de agentes humectantes incluyen alcoholes grasos, esteres y éteres, tales como polioxietileno (20) sorbitan monooleato (Polisorbato 80). Un agente de ajuste de isotonicidad puede ser incluido para lograr la isotonicidad con fluidos corporales por ejemplo fluidos de la cavidad nasal, que resultan en niveles reducidos de irritabilidad. Eje-mplos de agentes de ajuste de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, dextrosa y cloruro de calcio. Las composiciones intranasales de la presente invención pueden ser administradas a los pasajes nasales por uso de una bomba de precompresión, tal como VP3, VP7 o modificaciones, modelo elaborado por Valois SA. Las bombas de este tipo se cree que son benéficas, puesto que pueden asegurar que la composición no es liberada o atomizada antes de que haya sido aplicada una fuerza suficiente, de otra manera dosis más pequeñas pueden ser aplicadas. Típicamente, las bombas de pre-compresión pueden ser utilizadas con una botella (vidrio o plástico) capaz de mantener 8-50 ml de composición y cada rocío suministrará típicamente 50-100 µL. Para administración parenteral, las formas de dosificación de unidad de fluido son preparadas ut i lizando un compuesto de la invención o sa l farmacéuticamente aceptabl e del mismo y un veh ículo estéril. El compuesto, dependiendo del ve h ículo y la concentración utilizada , pued e ser suspend ido o dis uelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede ser disuelto para la inyección y filtración esterilizada antes del l l enado en un recipiente apropiado o ampolla y sellado. Ventajosame nte , los adyuvantes ta les como un anestésico local, conservadores o agentes reg uladores son disueltos en un veh ículo. Para mejorar la estabilidad , la composición puede ser congelada después de llenar los recipientes y el ag ua es re movida bajo vacío. Las suspensiones pare ntera les son preparadas sustancialmente de la misma manera , excepto q u e el compuesto es suspendido en el recipiente en vez de ser dis uelto, y la esterilización no puede ser cumplida por filtración . El compuesto puede ser esterilizado por exposición de oxido de etileno antes de la suspensión de un veh ículo estéril. Un tensioactivo o agente humectante puede ser incluido en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. La composición puede contener desde 0.1 % hasta aproximadamente 99% por peso, tal como desde 1 0% hasta aproximadamente 60% por peso de material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de las disfunciones a ntes mencionadas variará de manera usual dependiendo de la seriedad de la enfermedad, el peso del enfermo y otros factores similares. Sin embargo, como guía apropiada de dosis de u nidad apropiada puede ser de 0.05% hasta a proximadamente 1000 mg, más apropiadamente desde 1.0 hasta aproximadamente 200 mg, por ejemplo desde 20 hasta 100 mg, y tal dosis de unidad puede ser administrada más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal terapia se puede extender por un número de semanas o meses. En una modalidad los compuestos son composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, son apropiadas para administración oral y/o son capaces de administración más de una vez al día, por ejemplo en una dosis en el rango de 20 hasta 200 mg (por ejemplo 20 hasta aproximadamente 100 mg). Los compuestos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser también utilizados en combinación con, o incluyen uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo otros agentes antihistamínicos, por ejemplo antagonistas del receptor H4, agentes anticolinérgicos, agentes anti-inflamatorios tales como corticoesteroides (por ejemplo propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, acetonita de triamcinolona, budesonido y esteroides mostrados en la WO02/12265); o fármacos no-esteroides anti-inflamatorios (NSAD)(por ejemplo cromoglicato de sodio, sodio nedecromil), inhibidores PDE-4, antagonistas de leucotriena, inhibidores de lipoxígenasa, antagonistas de quimiocina (e.g CCR3, CCR1, CCR2, CCR4, CCR8, CXR1), antagonistas IKK, inhibidores ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas de adenosina 2A o agentes andrenérgicos beta (por ejemplo, salmeterol, salbutamol, formiterol, terbutalina, y agonistas beta descritos en la WO 02/66422, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/y WO 03/072539; o unos agentes antiefectivos); o agentes antiinfecciosos, por ejemplo agentes antibióticos y agentes antivirales. Sería claro para un experto en la técnica, cuando es apropiado, los otros agentes terapéuticos pueden ser utilizados de forma nasal, (por ejemplo de metal alcalino o sales de amina o como sales de adición acida), pro fármacos o con esteres (por ejemplo esteres de alquilo bajos), o como solvatos (por ejemplo hidrato), para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo solubilidad) o el agente terapéutico. Está claro que cuando es apropiado, los agentes terapéuticos pueden ser utilizados en forma pura óptica. La invención además proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente junto con uno o más (tal como uno o dos por ejemplo un) agentes activos de manera terapéutica, opcionalmente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y/o excipientes. Otros antagonistas del receptor de histamina, los cuales se pueden utilizar solos, o en combinación con un antagonista de receptor H1/H3 incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos) del receptor H4, por ejemplo los compuestos dispuestos en Jablonowski y col., Med.

Chem 46; 3957-3960 (2003). En una modalidad, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) y agonista ß2-adrenoreceptor. Los ejemplos de agonistas ß2-adrenoreceptores incluyen salmeterol (los cuales pueden ser un racemato o un enantiómero sencillo, tal como R-enantiómero), salbutamol (el cual puede ser un racemato o un enantiómero sencillo tal como R-enantiómero), formoterol (el cual puede ser racemato o un diastereómero tal como R,R-diastereómero), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, ferbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo sal de xinafoato (1-hidroxi-2-naftalencarboxilato) o salmeterol, sal de sulfato o base libre de salbutamol o sal de fumarato de formoterol. En una modalidad, las combinaciones de la invención pueden incluir agonistas ß2-adrenoreceptor de acción prolongada, por ejemplo, compuestos los cuales proporcionan la broncodilatación efectiva de aproximadamente 12 horas o más largas. Otros agonistas ß2-adrenoreceptores incluyen los descritos en los documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 y WO 03/042160. Ejemplos de agonistas ß2-adrenoreceptores incluyen: 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hiddroximetil)fenil]etil} amino)hexil]oxi} butil)bencensulfonamida; 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi} propil bencensulfonamida; 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfoni!)fenil]butoxi}hexil)amino]-1- hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[2R)-2-hidrox¡-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida: N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolina-5-il)etilamina; y 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolina-2-ona. El agonista ß2-adrenoreceptor puede ser en forma de sal formada con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de ácido sulfúrico, hidroclórico, fumárico, hidroxinaftóico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftóico), cinámico cinámico sustituido, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, naftaleno acrílico, benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-cloro benzoico y 4-fenilbenzóico. En otra modalidad, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la formula (l)y un agonista 2a de adenosina. Los agonistas A2a incluyen los descritos en la solicitud de patente internacional No. PCT/EP2005/005651 , tal como (2R, 3R, 4S, 5R, 2'R, 3'R, 4'S, 5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbís[imino(2-{{2— (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purina-6,9-díil)]}bis[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furandiol]. En otra modalidad, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) y un agente anti-inflamatorio.

Los agentes anti-inflamatorios incluyen corticoesteroides. Los corticoesteroídes apropiados los cuales pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención son los corticoesteroides orales e inhalados y sus pro-fármacos que tienen actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de flutícasona, ácido 6a, 9a-difluoro-1 ß-hidroxi-16 a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico éster S-fluorometil, ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico S-fluorometil éster (flutizasona furoato), ácido 6a, 9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico S- (2-oxo-te tra h id rotura no-3S-i I )éster, 6a, 9a-difluoro-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-cianometil éster y ácido 6a, 9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico S- fluorometil éster, esteres de beclometasona ( por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 17, 21-dipropionato), budesonida, flunisolida, esteres de mometasona ( por ejemplo furoato de mometasona), acetónido de triamcinolona, rofleponido, ciclesonido (16a, 17-[[(R)-ciclohexilmetileno]bis(oxi)]-11 ß, 21 -di hidroxi- preg na- 1 ,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticoesteroides de interés particular pueden incluir propionato de fluticasona, ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico éster S-fluorometil, ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico S-fluorometil éster, ácido 6a, 9a-dif luoro- 11 ß-h id roxi-16a-meti l-3-oxo-17a-(2, 2,3,3, -tetra me ti cicloprop i Icarbon i l)oxi-and rosta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotióico éster S-fluorometil, ácido 6a,9a-difluoro-11ß-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropi Ica rbonil)oxi-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-17ß-carbotióico éster S-fluorometil y furoato de mometasona. En una modalidad el corticoesteroide es ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxí]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico éster S-fluorometil o furoato de mometasona. Los compuestos no esteroides que tienen agonismo glucocorticóide que pueden poseer selectividad para transrepresión y que pueden ser útiles en terapia de combinación que incluyen los cubiertos en la siguiente solicitud de patente y patentes: WO 03/082827, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590 WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/06165.1, WO 03/08277, WO 06/000401, WO 06/000398 y WO 06/015870. Los agentes anti-inflamatorios incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés). Los NSAID incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil sódico, fosfodiesterasa (PDE, por sus siglas en Inglés), inhibidores (por ejemplo teofilina, inhibidores PDE4 o inhibidores PDE3/PDE4 mezclados), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de síntesis de leucotrieno (eg. Montelukast), inhibidores ¡NOS (sintasa de óxido nítrico inducible)(por ejemplo inhibidores ¡NOS orales), antagonistas IKK, triptasa e inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo agonistas 2a adenosina), antagonistas de citoquina (antagonistas de quimioquina, tales como antagonistas CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 o CCR8)o inhibidores de síntesis de citoquina, o inhibidores de 5-lipoxigenasa. Los inhibidores ¡NOS incluyen los ilustrados en la WO 93/13055, WO 98/30537, WO 95/34534 y WO 99/62875. En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuesto de la formula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico PDE4, útil en este aspecto de la invención puede ser un compuesto que es conocido para • inhibirla enzima PFDE4 o la cual está descubierta para accionar como inhibidor PDE4, y los cuales son solamente inhibidores PDE3, no compuestos los cuales inhiben los otros miembros de la familia PDE5, así como el PDE4.

Los compuestos que pueden ser de interés incluyen ácido cis-4- ciano-4-(3-ciclopenti loxi-4-metoxifenol)ciclohexa no- 1 -carboxílico, 2- vrbometoxi-4-ciano-4-3-ciclopropilmetoxi-4-difluouometoxifenil, ciclohexano-1-ona y cis-[4-ciano-4-3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclohexano-1-ol]. También, ácido cis-4-ciano-4-[3- (ciclopenti loxi)-4-metoxife ni l]ciclohexano-1 -carboxílico (también conocido como cilomilast)y sus sales, esteres, pro-fármacos, los cuales son descritos en las patente norteamericana No. 5,552,438 otorgada en Septiembre 3, 1996.

Otros inhibidores PDE 4 incluyen AWD-12-281 de Elbion (Hofgem y col., EMC 15 Int. Symp, Med. Chem-. (Sept 6-10, Edinburgo)1998, Abs.. p 98; referencia CAS No. 247584020-9); un derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y ScheringPlough; un inhibidor PDE 4 de nenziodisepina identificado como CI-1018 (PD-168787)y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxolo mostrado po4 Kyowa Hakka en WO 99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc (Sept 19-23, Geneve)1998]1998, 12 (Suppl. 28); Abst P2393); roflumiast (No referencia CAS 162401 -32-3)yuna ftalazinona (WO 99/47505)de Byk-Gulden; Pumafentrine, (-)-p-[(4aR*,10bS)-9-etoxi1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftírifin-6-il]-?/,?/-diisipropilbenzamida el cual es un inhibidor PDE3/PDE4 mezclado, el cual ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo de Almirall- Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1 );162, (1998)), y T2585.

Otros compuestos los cuales pueden ser de interés son mostrados en las solicitudes de patente internaciones publicadas WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd) y WO 04/103998 (Glaxo Group Ltd). En aún otra modalidad, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) y un agente anticolinérgico.

Los agentes anticolinérgicos son los compuestos que actúan como antagonistas como receptores muscarínicos, en particular los compuestos que son antagonistas de receptores M-¡ O M3, antagonistas duales de Mi / M3 o M2/M3, receptores o pan-antagonistas de receptores M M2IM3. Los compuestos ejemplares para la administración vía la inhalación incluye ipratropium (por ejemplo, como bromuro, CAS 22254-24-6, vendido bajo el nombre de Atrovent), oxitropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 30286-75-0)y tiotropio (por ejemplo, como bromuro, CAS 136310-93-5, vendido bajo nombre de Spiriva). También de interés es revatropato (por ejemplo, como hidrobromuro, CAS 262586-79-8 el cual está mostrado en la WO 01/04118. Los compuestos ejemplares para la administración oral incluye pirenzepina (por ejemplo, CAS 28797-61-7), darifenacina (por ejemplo, CAS 133099-04-4 o CAS 133099-07-7 para el hidrobromuro vendido bajo el nombre de Enablex), oxibutinina (por ejemplo, CAS 5633-20-5, vendido bajo el nombre de Ditropan)terodilina (por ejemplo, CAS 15793-40-5), tolterodina (por ejemplo, CAS 124937-51-5, o CAS 124937-52-6 para tartrato, vendido bajo el nombre de Detrol), otilonio (por ejemplo, como bromuro, CAS 26095-59-0, vendido bajo el nombre de Spasmomen), cloruro de trospio (por ejemplo, CAS 10405-02-4)y solifenacína (por ejemplo, CAS 242478-37-1, o CAS 242478-38-2, o succinato también conocido como YM-905 y vendido bajo el nombre de Vesicare). Otros agentes antocolinérgicos incluyen compuestos de la formula (XXI), los cuales son mostrados en la solicitud de patente norteamericana 60/487981: en la cual una orientación particular de cadena de alquilo adjunto al anillo de propano es endo; R31 y R32 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de grupos de alquilo bajo de cadena recta o modificada que tiene preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, grupos de cicloalquilo que tiene desde 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquil que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono, 2-tienil, 2-piridíl, fenil, fenil sustituido con un grupo alquilo que no tiene en exceso de 4 átomos de carbono y fenil sustituido con grupo alcoxi que no tiene en exceso de 4 átomos de carbono; X" representa un anión relacionado con la carga positiva del N átomo. X" puede ser, pero no es limitado a cloruro, bromuro, sulfato de yoduro, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno, incluyendo, por ejemplo: Bromuro de octano (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoníabiciclo[3.2.1); Bromuro de octano (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1); Metilbencensulfonato 4 de octano (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1); Bromuro de octano (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2- tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1.]; y/o Bromuro de octano (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridiniol)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]. Otros agentes anticolinérgicos incluyen compuestos de la formula (XXII)o (XXIII), los cuales son mostrados en la solicitud de patente norteamericana 60/511009: (XXIII) en donde el átomo H es en posición exo; R41" representa un anión relacionado con la carga positiva del N átomo. R1- puede ser pero no es limitado a cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, sulfonato de benceno y sulfonato de tolueno. R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo bajo de cadena recta o ramificada (que tiene preferiblemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono), grupos cicloalquilo (que tiene desde 5 hasta 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquilo (que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tiene desde 5 hasta 6 átomos de carbono)y N u O, como heteroátomo , heterocicloalqulo-alquílo (que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono)y N u O como heteroátomo, arilo, opcionalmente arilo sustituido, heteroarilo y opcionalmente heteroarilo sustituido; R44 es seleccionado del grupo que consiste de (C1-C6)alquilo, (C3-C12)cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C?-C6)alquilo(C3- C12)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C3-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (C?-C6)alquiarilo, (C1-C6)alquilo-heteroarilo, -OR45, CH2OR45, -CH2OH, -CN, -CF3, CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, - CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R 7)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), -CH2N(R48)CONH(R47); R45 es seleccionado del grupo que consiste de (d-Cßíalquilo, (Cr C6)alquilo(C3-C12)cicloalquilo, (C -C6)alquilo(C3-C7)he tero cicloalquilo, (C1-C6)alquilarilo, (Ci-CßJalquilo-heteroarilo; R46 es seleccionado del grupo que consiste de (C^CeJalquilo, (C3-C12>cicloalquilo, (C3-C7)heterocicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C3- C?2)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C3-C7)heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, (C?-Cß)alquilarilo, (Ci-CeJalquilo-heteroarilo; R47 y R48 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H, (C1-C6)alquilo,(C3-C?2)cicloalquilo, (C3- C7)heterocicloalquilo, (C1-C6)alquilo(C3-C12)cicloalquilo, (C,- C6)alquilo(C3-C7)heterocicloalquilo, (C?-C6)alquilarilo, y (CT-CeJalquilo-heteroarilo, incluyendo, por ejemplo: Yoduro de octano(Endo)-3-(2-metoxi-2,2-dí-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetíl-8-azonia-biciclo[3.2.1]; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; Octano (Endo)-8-metíl-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida; ácido 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico; Yoduro de octano (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; Bromuro de octano (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; 3-((Endo)-8-metiol-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propoano-1-ol; N-bencilo-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-2,2-dif enilpropionamida; Yoduro de octano (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etik)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; 1-Benzíl-3[3-(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-urea; 1-Etilo-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-urea: N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propil]-acetamida; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2difenil-propil]-benzamida; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-t¡ofen-2-il-propionitrilo; Yoduro de octano (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; N-[3-(8Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-íl)-2,2-difenil-propilj-bencensulfonamida; [3-((Endo)-8-metgilo-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil-urea; N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-íl-2,2difenil propil]-metanosulfonamida; y/o Bromuro de octano (Endo)-3-(2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; Compuestos anticolinérgicos particulares que pueden ser de uso incluyen: Yoduro de octano (Endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-íl-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]; Yoduro de octano (Endo)-3-2-ciano-2,2-difenil)-8,8-dimetil-biciclo[3.2.1]; Yoduro de bromuro (Endo)-3-2-ciano-2,2-difenil)-8,8-dimetil-biciclo[3.2.1]; Octano de yoduro(Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil éter)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1]; Octano de yoduro (Endo-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil — biciclo[3.2.1], y/o Bromuro de octano (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(fenilmetanoil)amino]-propiol}-8,8-dimetil-azoní-biciclo[3.2.1] La invención además proporciona, en un otro aspecto, una combinación de un compuesto de la formula (l)o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, juntos con un inhibidor PDE4.

La invención además proporciona, en otra aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la formula (l)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agonista ß2-adrenoreceptor. La invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, junto con un antocolinérgico. La invención además proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la formula (l)o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, junto con un agente antiinflamatorio (tal como los clases de las formulas agentes aquí utilizados). La invención además proporciona, en otro aspecto una combinación, que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, junto con un corticosteroide tal como propionato de fluticasona o éster S-fluorometil ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-carbotióico o furoato de mometasona. Tales combinaciones pueden ser de interés particular para administración intranasal. La invención además proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, junto con un agonista de receptor A2a, tal como los compuestos descritos en la PCT/EP2005/005651, tal como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2- {TRANS-1 ,4-ciclohexanod iilbis[imino(2-{[2-( 1 -metil- 1 H-imidazol-4-il )etil]amino}-9 H-purina-6 ,9-d i il)]}bis[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro- 3 ,4-furandiol]. Las combinaciones a las que se refieren anteriormente pueden ser presentadas para uso en la forma de una composición farmacéutica y de esta manera las compos iciones farmacéuticas comprenden una combinación como se define anteriormente junto con un diluyente ace ptable farmacéuticamente o portador representan otro aspecto de la invención . Los compuestos ind ivid uales de estas combinaciones pueden ser administrados sea de manera secuencial o de manera simultanea en composiciones farmacéuticas separadas o combinadas. De manera a propiada, los compuestos ind ivid uales serán administrados de manera sim ultánea en una composición farmacéutica combinada . Las dosis a propiadas de agentes terapéuticos conocidos serán totalmente a preciadas por expertos en la técnica. Esta claro para un experto en la técnica, cuando es apropiado, q ue los otros ingredientes pueden ser utilizados en forma de sales, por ejemplo metal alca lino o sales de ami na o como sales de adición de ácido, o pro fármacos , o como esteres, por ejemplo esteres de alquilo bajo, o como solvatos , por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tal como solubilidad, o ingrediente terapéutico, Estará claro también, que, cuando es apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden ser utilizados en forma pura de manera óptica .

Los compuestos de la invención pueden ser preparados por métodos descritos anteriormente o por métodos similares. De esta manera, los siguientes intermediarios y Ejemplos sirven para ilustrar la preparación de compuestos de la invención, y no son considerados como limitando el alcance de la invención de cualquier manera. EXPERIMENTO GENERAL A través de los ejemplos y intermediarios, las siguientes abreviaciones pueden ser utilizados: DCM:diclorometano DIPEA:,N-diisopropiletilamina DMF: N,N-dimetilformamida EtO.Ac:acetato de etilo EtOH:etanol h:horas HBTU:O-benzotriazol-1-il)— ?/,?/,?/',?/'-tetramet¡luronio hexafluorofosfato HCl: ácido clorhídrico CLAR: Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento L:litros LCMS: Espectrometría de Masa de Cromatografía Líquida MDAP: masa dirigida auto preparativa de purificación CLAR MeOH: metanol min: minutos ml: mililitros NaCI: cloruro de sodio Na HCO3: hidrogenocarbonato de sodio NaOH : hidróxido de sodio N M P: 1 -metil-2-pirrolidinona RT: tiempo de retención TBTU : O-benzotriazol- 1 -il)-?/, ?/, ?/', ?/'-tetrametiluronio hexafluoroborato THF: tetrahidrofurano El gel de sílice regulador se refiere a Marck Art No. 9385: gel de sílice se refiere a Merck Art No. 7734. Los cartuchos SCX son columnas SP E de intercambio de ion en donde la fase estacionaria es ácido sulfónico de benceno polimérico. Estos pueden ser utilizados para aislar aminas . Los cartuchos SCX2 son col umnas SPE de intercambio de ion en donde la fase estacionaria es ácido propilsulfónico polimérico . Estos pueden ser utilizados para aislar a minas. Las soluciones orgánicas pueden ser secadas, por ejemplo a través de sulfato de magnesio o sulfato de sod io. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo bajo nitrógeno , si se desea. LCMS fue llevado a cabo en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3.3 cmX4.6 min ID)eluyendo con 0.1 % HCO2H y 0.01 M de acetato de amonio en agua (solvente A)y 0.05% de HCO2H, 5% de agua en acetonitri lo (solvente B), utilizando la siguiente elución g radiente 0.0-7min %Bm 0.7-4.2min 100%B, 4.2-5.3 min %B, 5.3-5.5 min 0%B a un rango de flujo de 3ml/min. El espectro de masa fue grabado en u n electrómetro Fisons VG Plataforma utilizando electrospray positivo y modo negativo (ES-ve y ES-ve). Flashmaster II es un sistema de cromatografía reguladora multiusuario automatizado, disponible de Agonaut Technologies Ltd., el cual utiliza fase normal, desechable, cartuchos SPE (2g a 100g). Se obtiene mezcla de solvente en línea cuaternario para habilitar los métodos gradientes para llevarlos a cabo. Las muestras están en cola utilizando un software de acceso abierto multifuncional, el cual maneja solventes, rangos de flujo, perfil gradiente y condiciones de colección. El sistema es equipado con un UV-detector de longitud de onda variable Knauer y dos recolectores d efracciones FC204 Gilson habilitando el corte de pico automatizado, colección y monitoreo. El método XRPD, el cual fue utilizado para analizar formas cristalinas de compuestos es como sigue: El análisis XRPD fue llevado a cabo en un difractométro de polvo PANanálitico X'Pert Pro de rayos X, modelo X'Pert Pro PW3040/60, numero de serio DY1850 utilizando un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación; CuKa, tensión de generador; 40kV, corriente de generador; 45 mA, ángulo de principio; 2.0° 2p, angula final 40.0°2p, medida de paso; 0.0167 °2 p, tiempo por paso: 190.5 segundos. La muestra fue preparada montando algunos miligramos de muestra en un plato de oblea de Silicón (cero antecedentes), que resulta en una capa delgada de polvo. Las posiciones más altas fueron medidas utilizando software Highscore. Los termogramas DSC fueron obtenidos utilizando calorímetro TA Q1000, número de serio 1000-0126. La muestra fue pesada en una bandeja de aluminio, la tapa de la bandeja está colocada en la parte superior y ligeramente ondulada sin cerrar la bandeja. El experimento fue llevado a cabo en un rango de calor de 10 °C min"1. Intermediario 1 1-[(3-cloropropil) oxi] -4-yodo bencen o Una mezcla de p-yodofenol (20g, 91 mmol), carbonato de potasio (25.2 g, 182 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (comercialmente disponible, por ejemplo de Aldrich)(18 g, 114 mmol)en 2-butanona anhidra (300 ml)fue calentada a un reflujo de 72 h, enfriada a temperatura ambiental, filtrada y evaporada hasta secarse. El residuo resultante fue purificado por filtración SPE (70 g cartucho de sílice, eluyendo con 20:1 ciclohexano-acetato de etilo)para obtener el compuesto base (24.9 g); 1H RMN (CDCI3) d 7.5 (2H,d), 6.7 (2H, d), 4.1 (2H, t), 3.8 (2H,t), 2.2 (2H,q).

Intermediario 2 1-{3-[(4-yodofenil) oxi]propiol-3,3-dimetilpiperidina Una mezcla de 1-[(3-cloropropil) oxi-4-yodobenceno (por ejemplo, como es preparado por intermediario 1)(6.5 g, 20 mmol), 3,3-dimetil-piperidina (comercialmente disponible, por ejemplo de Alfa)(3.39 g, 30 mmol), yoduro sódico (2.99, 20 mmol)y carbonato de potasio (3.3 g, 20 mml) en acetonitrilo anhidro (100 ml)fue calentado a un reflujo durante la noche. La mezcla se permitió enfriarse a temperatura ambiental, evaporarse hasta secarse y templada con agua y extraída con diclorometano, secada, filtrada y concentrada para obtener el compuesto base (8 g). CMS RT-2.37 min, ES+ve m/z 374 (M+H)+ Intermediario 3 Carboxilato 1,1-Dimetiletil 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi fen i I) -4-hidroxi-1 -piperidina. Una solución de 1-{3-[(4-yodofenil)oxipropil}-3,3-dimetilpiperidina (por ejemplo como se prepara por intermediario 2)(3 g, 8.02 mmol)en THF anhidro (30 ml) fue enfriado a -78°C bajo nitrógeno y tratada con nBuLi (1.6 m solución en escaños, 6.02 ml, 9.63 mml), después de 0.5 horas, una solución de N-Boc-4-oxopiperidina (comercialmente disponible, por ejemplo desde Aldrih) (1.88, 10 g mmol) en THF (10 ml) fue agregada a gotas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiental y se agito durante la noche. La mezcla fue templada fue desactivada con solución de cloruro de amonio y extraída con EtOAc, secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada. El residuo resultante fue purificado o cromatografía FlasMaster II utilizando un cartucho de 100, eluyendo con 100% ciciohexano durante 5 minutos, 100% ciciohexano a 100% EtOAc durante 15 minutos, 100% EtOAc a 100% DCM en 5 minutos y 100% DCM a 30% MeOH (que contiene 1% de trietialimna) en DCM durante 40 minutos después se mantuvo constante por 5 min., monitoreando a 254 nm para obtener el compuesto base (1,25 g). LCMS RT=2.48 min, ES+ve m/z 447 (M + H) +. Intermediario 4 Dihidrocloruro 3-Dimetil-1-(3-{[4-(4-piperidinil) fenil]oxi}propil) piperidina Una solución de 1 , 1-dimetiletil 4-(4-{[3,3-dimetil-1-p i perid inio)prop i l]oxi}fenil)-4-h id roxi-1 -piperidina carboxilato (por ejemplo como se prepara para el Intermediario 3) (1.25 g, 2.8 mmol) en DCM anhidro (10 ml) fue tratado con trietilsilano (2.2 mg, 13.7 mmol) y agitado a temperatura ambiental bajo nitrógeno durante 0.5 h. La solución fue enfriada a 078°C y el ácido trifluoroacético (3 ml) fue agregado. La reacción fue calentada a temperatura ambiental y agitada durante la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse, y co-evaporada con tolueno dos veces. El residuo resultante fue purificado en un cartucho SCX-2 (20g) eluido con MeOH, seguido por solución de amonio 2M en MeOH para obtener un aceite delgado amarillo el cual fue tratad con 2M cloruro de hidrógeno en éter, evaporado para obtener el compuesto base (886 mg), que contiene algo de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi{fenil)-1 ,2,3,6-dicloruro de tetrahidropiridina, de manera que un alícuota (0.54 g) fue hidrogenado en EtOH ) 15 ml) a temperatura ambiental utilizando 10 % peso de paladio en carbón (0.5 tg) a presión atmosférica durante 2 h. El catalizador fue removido por filtración a través de Celita, lavado con etanol o el filtrado fue evaporado hasta secarse para obtener el compuesto base (448 mg). LCMS RT=1.77 min, ES+ve m/z 331 (M + H) +. Intermediario 5 Ácido 4-[(1E)-3-(Metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalencarboxílico a) Una mezcla de 4-bromo-1-ácido naftalencarboxilico (el cual puede ser preparado por métodos descritos en Can. J. Chem. 1981, 59, 2629-41) (100 mg, 0.4 mmol), trietilamina (0.42 ml, 3 mmol), acetato de paladio (12 mg, 0.04 mmol), trifenilfosfina (13 mg, 0.04 mmol) y metilacrilato (1.19 ml, 0.11 mmol) en DMF anhidro (8 ml) fue calentado a 100°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La mezcla fue dejada enfriarse a temperatura ambiental, evaporada hasta secarse bajo presión reducida y purificada por cartucho de aminopropilo, eluida con MeOH, seguido por 4M HCl en dioxano y después amonio 2M en MeOH. El amonio en fracciones de metanol fue combinado para obtener un residuo que fue dividido entre DCM y agua, las capas DCM se combinaron, secaron bajo sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para obtener un compuesto base (99 mg, 97%). LCMS RT=3.25 min, ES+ve m/z 255 (M + H) +. b) Una mezcla de 4-bromo-1-ácido naftalencarboxílíco (9.42 g), trietilamina (25 ml), acetato de paladio (0.85 g), trifenilfosfina (0.98%) y metilacrilato (9,68 g) en DMF anhidro (95 ml) fueron calentados a 100°C durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla fue dejada enfriarse a temperatura ambiental, filtrada a través de Celita y lavada con dietiléter/agua. El filtrado fue extraído con éter, después con EtOAC. La fase acuosa fue acidificada a aproximadamente pH 1 con 2M de cloruro de hidrógeno acuoso. El sólido fue filtrado, lavado con agua y secado a 40°C bajo vacío, para obtener el compuesto base (8.2 g). Intermediario 6 Ácido 4-[3-(Metiloxi)-3-oxopropil]-1-naftalencarboxílico a) Ácido 4-[(1E)-3-(Metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalencarboxílico (por ejemplo como se preparo para el intermediario ) (1.73 g, 5.09 mmol) es hidrogenado con paladio en carbono (10% peso, 350 mg) en etanol (50 ml) durante 4 horas. El catalizador es eliminado por filtración a través de Celita, y la mezcla hidrogenada otra vez con catalizador fresco (350 mg) durante la noche. La mezcla es filtrada a través de Celita y es concentrade para obtener el compuesto base. b) Ácido 4-[(1E)-3-(Metiloxi)-3-oxo-1-propen-1-il]-1-naftalencarboxílico (por ejemplo como se preparo para el intermediario 5) (4 g, 5.09 mmol) en 500 mL de etanol fue hidrogenado con paladio en carbono (10% peso, 1 g) durante aproximadamente 2 horas. El catalizador fue eliminado por filtración de Celita, el solvente evaporado y el sólido resultante dejado durante la noche bajo vacío para obtener el compuesto base (3.8 g) ES+ve m/z 258 (M + H) +.

Intermediario 7 Metil 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fen¡l)-1-pi pe ridinil]carbonil}-1 -nafta le ni I) propanoato Una solución de ácido 4-[3-(metiloxi)-3-oxopropil]-1-naftalencarboxílico (por ejemplo como se preparó para en Intermediario 6) (0.197 g, 0.76 mmol) en DMF anhidro (2 ml) fue tratado con HBTU (0.29 g, 0.77 mmol), diisopropiletilamina (0.6 ml, 3.82 mmol), la mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 20 minutos, dihidrocloruro 3,3-dimetil-1-/3-{[4-(4-piperidinil) fenil[oxi}propil) piperidina (por ejemplo como se preparó para el Intermediario 4) (250 mg, 0.63 mmol) fue agregado y las mezcla agitada a temperatura ambiental durante 4 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y purificada en un cartucho SCX-2 (5 g) eluido con MeOH, seguida por solución de amonio en metanol para obtener el compuesto base (238 mg). LCMS RT=2.79 min, ES+ve m/z 571. Ejemplo 1 Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico, ácido fórmico (1:1) Una mezcla de metil 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}feníl-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoato (por ejemplo, como se preparó en el Intermediario 7 (238 mg, 0.42 mmol) y hidróxido de potasio (117 mg, 2.08 mmol), en metano! (15 ml)- agua. (1 ml) fue calentada a reflujo durante aproximadamente 2 horas, enfriada a temperatura ambiental, evaporada y el residuo fue purificado por CLAR auto preparativo con dirección en masa para obtener un compuesto base (60 mg). LCMS RT=2.73 min, ES+ve m/z 557 (M + H) \ 1H RMN d (250 MHz: DMSO-d6, 120°C) 8.19 (1H,s), 8.18-8.12 (1H, m), 7.89-7.82 (1H, m), 7.64-7.54 (2H. M), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 310-2.97 (2H, m), 2.84-2.73 (1H, m), 2.69 (2h, t, J = 7.5 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.34-2.27 (2H, m), 2.03 (2H, s), 1.90-1.74 (4H,m), 1.66-1 ,48(4H,m), 1.23-1,17 (2H, m), 0.92 (6H,s). Ejemplo 2 Ácido 3-4-{[4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)prop¡l]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico El compuesto puede ser preparado de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción: Etapa 1 Etapa 2 Etapa 5 cual Bn representa bencilo BOC representa t-butoxicarbonilo Intermediario 8 (Etapa 0) 1 ,4-D i bromo nafta le no Una solución de bromo (120.9 ml, 3 equiv) en cloroformo (400 ml) es agregado durante 6 horas en una solución de naftaleno (100 g) en cloroformo (200 ml) y DMF (19 ml) a 0-10°C. La reacción es agitada a 0-30°C (por ejemplo 20-30cC) hasta aproximadamente 25 horas y después el cloroformo (100 ml) es agregado. La mezcla de reacción es lavada con bisulfito sódico (1x600 ml), después lavado con bicarbonato de sodio acuoso de 5% (1x300 ml), después lavado con agua (300 ml), después evaporado. El residuo es cristalizado de metanol (2600 ml), por calentamiento a 65-70°C, y enfriamiento a 20-30°C durante 3-4 horas. El producto es filtrado, y secado bajo vacío a 50-55°C (peso en seco 117 g)- Intermediario 9 (Etapa 1) Ácido 4-b ro m o -1- naf talen carboxí lico Una solución de 1 ,4-dibromonaftaleno (100 g) en THF (500 ml) es agregada a magnesio (8.49 g) e yoduro (trazo) en THF (200 ml) alrededor de 2 horas y calentada a 65-75°C hasta por 7 hras (típicamente 3-4 horas) para preparar una solución de reactivo Grignard. La solución es enfriada a 0-10°C y el gas de dióxido de carbono es pasado a través de la solución durante 10-16 horas. El agua (100 ml) es agregada lentamente, y después de la agitación de aproximadamente 30 min a 0-10°C, es acidificada (típicamente de pH 2-3) con ácido hidroclórico. La capa THF es separada, y concentrada. El residuo es agregado al carbonato de sodio acuoso (20%, 500 ml) y lavado con tolueno (2x200 ml). La solución acuosa es tratada con ácido hidroclórico (típicamente pH 2-3). El producto es filtrado, lavado con agua y secado bajo vacío hasta aproximadamente 90-100% por aproximadamente 12 horas (peso seco 60 g). Intermediario 10 (Etapa 2) Ácido 4-{[1E)-3-Oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propen-1-il}-1-naf talen carboxí I ico Una mezcla de ácido 4-bromo-1-naftalencarboxílico (100 g), benzilacrilato (96.8 g), trifenilfosfina (10.2 g), acetato de paladio (II) (2 g), trietilamina (258 ml) y DMF (600 ml) son calentados a 90-100°C durante 4-12 horas (típicamente 10-12 horas). Dos porciones adicionales de acetato de paladio (II) (20 g) fueron agregadas a intervalos de cuatro horas durante el periodo de agitación. La mezcla es tratada con carbón (3x15 g) a 50-80°C (típicamente 70-80°C) filtrando después cada carga a 40-45°C. El DMF es después destilado a 80-90°C bajo vacío y el residuo es enfriado a 25-35°C. E diclorometano (100 ml) y agua (100 ml) son agregados al residuo y la mezcla es acidificada con ácido hidroclórico concentrado y es agitado a 20-35°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla es filtrada, y el producto sólido secado. El residuo es disuelto en una mezcla de DMF (600 ml) después en agua (400 ml) a 90-100°C y agitada durante 1-1.5 horas. La solución es filtrada a 80-85°C, enfriada a 20-35°C y agitada durante aproximadamente 2 horas. El producto es filtrado y secado (peso en seco 43 g). Intermediario 11 (Etapa 3) 3,3-dimetil-1-(fenilmetil)-2,6-piperidinediona Una solución de ácido glutárico (250 g) en xileno (1.87 L) es tratada con ácido sulfónico p-tolueno (5.9 g) y calentado a reflujo. Una solución de bencilamina (165.5 g) en xileno (6 ml) es agregada encima aproximadamente 2 h, y el reflujo es continuado durante aproximadamente 24 horas, removiendo el agua de manera azeotrópica. La mezcla es enfriada, y el solvente es removido por destilación bajo presión reducida para dejar el producto deseado (peso en seco 321 g).

Intermediario 12 (etapa 4) 3,3-dimetil-1-(fenilmetil) piperidina Una solución de 3,3-dimetil-1-(fenilmetil)-2,6-piperidinediona (200 g) en THF (400 ml) es agregada encima durante 1-4 horas (por ejemplo 1-2 horas) a -5 hasta +5°C a una solución de híbrido de aluminio de litio (68 g) en THF (2 L). La mezcla es después calentada a 20-35°C durante aproximadamente 1-2 horas, y después el reflujo durante 24-30 horas. La mezcla es después enfriada a -5 hasta +5°C y el acetato de etilo (280 ml) es agregado lentamente, seguido por sulfato sódico acuoso (257 g en agua 1.4 L) y después acetato de etilo (1L). La mezcla es agitada a 25-35°C durante aproximadamente 1 hora. La capa orgánica es filtrada a través de una cama Hyflow, lavada con acetato de etilo (2x2 L). Las capas filtradas son combinadas, después lavadas con salmuera (1L) y evaporadas para obtener el producto. El producto puede ser además purificadas por cromatografía de columna, eluido con éter de petróleo y mezclas de acetato de etilo o por destilación fraccional (peso en seco 105 g). Intermediario 13 (Etapa 5) 3,3-Dimetilpiperidina A una solución de 1-cloroetilcloroformiato (94.5 g) en diclorometano (560 ml) enfriado a 0-15°C (típicamente 0-5°C, es agregada a 3,3,-dimetil-l-(fenilmetil) piperidina (112 g) encima 15 minutos y la mezcla de reacción es agitada durante 1 hora, permitiendo que se calentará a 20-30°C. La reacción es calentada a reflujo durante 2-20 horas (por ejemplo por aproximadamente 2 horas), después el solvente es removido en vacío. Metanol (560 ml) es agregado al residuo a 5-30°C (típicamente 20-30°C) después la mezcla es calentada a reflujo durante 3-20 horas (por ejemplo 3-4 horas) después es enfriada a 5-30°C y concentrada. Dietil-eter (400 ml) e isopropanol (20 ml) fueron agregados, después la mezcla es agitada a 25-35°C durante 30 min-2 horas. El material sólido es filtrado y lavado con dietil-éter (200 ml). El sólido es disuelto en agua (336 ml) e dietil-éter (560 ml), y después 10 M de hidróxido de sodio (200 ml) es agregado a 20-30°C. Las capas son separadas y la capa acuosa es extraída con dietil-éter (560 ml). Las soluciones de éter combinadas son concentradas y el producto es purificado por destilación fraccional (peso en seco 41 g). Intermediario 1 (Etapa 6) 1-[(3-cloropropil) oxi]-4-yodobenceno Una mezcla de 4-yodofenol (250 g), carbonato de potasio (313.6 g) y 2-butanona (1500 ml) es agitada durante 15-20 minutos. 1- bromocloropropano (357.71 g) es agregado encima durante aproximadamente 10 minutos, la masa de reacción es calentada a reflujo (aproximadamente 80-85°C) durante 22-24 horas. Después del enfriamiento a 25-30°C, la mezcla es filtrada, lavando la torta con 2-butanona (750 ml). El filtrado es concentrado bajo presión reducida a 50-60°C. Acetato de etilo (3750 ml) es agregado y agitado durante 10-20 min para obtener una solución clara. El mismo ha sido lavado con solución de hidróxido sódico 2N (1250 ml), agua (2500 ml) y cloruro de sodio acuoso (2500 ml) y después secado con sulfato de sodio. El solvente es concentrado bajo presión reducida a 50-60°C. N-heptano (250 ml) es agregado y agitado durante aproximadamente 20 min a 25-30°C. La solución es después enfriada a -5 hasta 10°C y agitada durante aproximadamente 30 min. El sólido es filtrado, lavado con n-heptano enfriado (125 ml, 0-5°C) y el sólido es dejado para secarse. Aislamiento de segundo recorte El filtrado combinado y los lavados son concentrados y n-heptano (70 ml) es agregado y la mezcla agitada por aproximadamente 20 minutos a 25-30°C. La solución es enfriada a -5 hasta 10°C, agitada durante aproximadamente 35 minutos y después el sólido es filtrado y lavado con n-heptano (30 ml, 0-5°C). Los productos de los ambos recortes fueron secados a 35-40°c bajo vacío durante 6-10 horas, para obtener el compuesto base (285. g). intermediario 2 (Etapa 7) 1-{3-[(4-yodofenol) oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina Una mezcla de 1-[(3-cloropropil)oxi]-4-yodobenceno (100 g) y acetonitrilo (600 ml) es agitada durante aproximadamente 5 min a 25-35°C, después el carbonato de potasio (93.07 g) seguido por 3,3-dimetilpiperidina (49.53 g ) es agregada encima durante aproximadamente 10 minutos. Yoduro de potasio (2.24 g) es agregado, después la mezcla es agitada durante aproximadamente 15 minutos, antes de que haya sido calentada a 78-82°C durante 22-24 horas. La mezcla de reacción es enfriada a 25-35°C, y el residuo sólido es filtrado y lavado con acetonitrilo (200 ml). El filtrado y los lavados son concentrados bajo presión reducida a 50-60°C para obtener un líquido delgado, el cual es agitado con n-heptano (100 ml) durante aproximadamente 30 min a 25-30°C. La solución es después enfriada a -5 hasta 10°C y agitada durante aproximadamente 30 minutos. El sólido es filtrado, lavado con n-heptano enfriado (50 mi, 0-5°C), después secado a 35-40°C bajo vacío durante 6-10 horas para obtener el compuesto base (97 g).

Aislamiento de segundo recorte El filtrado combinado y los lavados son concentrados a un jarabe delgado y n-heptano (50 ml) es agregado y agitado durante aproximadamente 20 min a 25-30°C. La solución es enfriada a -5 hasta -10°C, agitada durante 40 minutos, después el sólido es filtrado y lavado con n-heptano enfriado (40 ml, 0-5°C). El sólido es secado a 35-40°C bajo vacío durante 6-10 horas para obtener el compuesto base . El peso total en seco del compuesto base (desde el primero al segundo recorte) es de 92.1 g.

Intermediario 3 (Etapa 8) 1,1-dimetiletil-4-(4-{[3-(3,3-dimetil-2-piperidinil)propil]xi}fenil)-4- hidroxi-1-piperidinacarboxilato. Una solución de 1-(3-[(4-yodofenil)oxi]propil}-3,3-dimetilpiperidina (25 g) en THF (125 ml) es agitada durante aproximadamente 15 minutos, después es enfriada durante aproximadamente 15 min, después enfriada 0-5°C. La solución de cloruro de magnesio de isopropil (70.5 ml, 1.9 M) es agregado a 0-5°C durante 40 minutos, después la mezcla es agitada a 0-5°C durante 2-3 horas, La mezcla es después enfriada a -78 hasta - 80°C y una solución pre-enfriada (-29 hasta -30°C) de N-Boc- • piperidinona (16 g) en THF (125 ml) es agregada encima aproximadamente 1-2 horas y la mezcla de reacción es agitada durante aproximadamente 1.5 horas a -78 hasta -80°C. La mezcla de reacción es dejada calentarse a 25-30°C, después agitada durante 23-24 horas. La solución de cloruro de amonio saturado (375 ml) es agregada a 25- 30°C, seguida por acetato de etilo (500 ml) y la mezcla agitada durante aproximadamente 50 min. La capa acuosa es extraída con acetato de etilo (250 ml). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (375 ml), secadas con sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida para obtener el 'producto base (30.3 g). Intermediario 14 (Etapa 9) 4-(4-{[3-(3,3-dimet¡l-1-piper¡dinil)propil[ox¡}fen¡l)-1 ,2,3,6- tetrahidropiridina Una mezcla de crudo 1 ,1-dimetietil-4-(4-{[3-(3,3,-dimetil-1- piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato (100 g) en 95 % etanol (500 ml) es enfriado a 5-10°C y cloruro de hidrógeno concentrado (300 ml) es agregado a 5-10°C encima durante aproximadamente 45 min, después es agitado aproximadamente 15 minutos. La mezcla es después calentada a reflujo (aproximadamente 80-85°C) durante 6 horas. La mezcla es concentrada bajo vacío a 50- 60°C, después el agua (500 ml) es agregada. La mezcla es después enfriada a 5-10°C y el pH ajustado a pH 10-12 con solución de hidróxido sódico 2N a 5-10°C. La mezcla es calentada a 25-35°C, y extraída con acetato de etilo (500 ml, después 2x200 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas son lavadas con agua (200 ml), después la solución de cloruro de sodio acuosa de 10%. El solvente es removido bajo vacío y el producto es purificado por cromatografía de columna (100-200 geles de sílice mezclado) utilizando un gradiente linear de MeOH/DCM 0-70% para obtener el compuesto base (21.7 g). Intermediario 15 (Etapa 10) Fenilmetil (2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-/3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-p¡ridinil]carbonil}-1-naftalenil)-2-propeonato Una mezcla de ácido 4-{(1E)-3-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1-propen-1-il}-1-naftaleno carboxílico en acetato de etilo (570 ml) es agitada a 25- 35°C durante 10-15 minutos. La trietilamina (73.6 g) es agregada encima aproximadamente 10 min a 25-25°C, seguido por TBTU (61.2 g) encima aproximadamente 5 min a 25-35°C. La mezcla es agitada durante aproximadamente 35 min y después enfriada a 0-10°C. Una solución de 4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil-1 , 2, 36 -tetra h id ro piridina (57 g) en acetato de etilo (570 ml) es agregada encima aproximadamente 15 minutos a 0-10°C, y agitada durante aproximadamente 15 min. La temperatura es elevada lentamente a 25-35°C y agitada durante 2.5-3.5 horas. El acetato de etilo (570 ml) y solución de carbonato de hidrógeno sódico capturado (570 ml) son agregados y agitados durante aproximadamente 70 minutos a 25-35°C. La capa acuosa es separada y el acetato de etilo es lavado con agua (570 ml) y la solución de cloruro de sodio acuosa (570 ml). La capa orgánica es concentrada bajo presión reducida debajo de aproximadamente 55°C para obtener un líquido delgado. La acetona (114 ml) es agregada y la solución es enfriada a 25-35°C y agitada durante aproximadamente 20 minutos. n-Heptano (114 ml) es agregada lentamente y la mezcla es después enfriada a 0-5°C, agitada durante aproximadamente 60 minutos y el sólido es filtrado y lavado con n-heptano enfriado (57 ml). El sólido es secado bajo vacío a 35-40°C para obtener el compuesto base (47 g). Ejemplo 2 (etapa 11) Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil[carbonil}-1-naftalenil) propanoico, base libre Una solución de fenilmetil-(2E)-3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetíl-1-p iperid i nil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-pirid inil}- 1 -naf talen il-2-propionato (47 g) en metanol (705 ml) es agregado a un matraz de hidrogenación. 10% Pd/C (11.75 g, 50% humectación) es agregado y la mezcla calentada a 40-45°C bajo presión de hidrógeno 60-70 psi y agitada durante aproximadamente 2-3 horas. La mezcla de reacción es enfriada hasta 25-30°C y filtrada a través de Celita, lavada con MeOH (235 ml). El filtrado es concentrado bajo vacío a una temperatura de aproximadamente 60°C para obtener el compuesto base (37.2 g). El análisis RMN confirma el compuesto para ser compuesto base. Ejemplo 3 Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3 -di metil-1 -piperidi ni l)propil}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico, sal de hidrocloruro Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3, 3-d ¡metil-1 -piperidin¡l)propil]oxi}f enil)- 1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico (321.2 g) fue agregado encima 5-10 minutos a isopropanol (1.93 L) a 30-30°C bajo nitrógeno y aguado a aproximadamente 300-400 rpm. Más isopropanol (1.61 L) fue agregado y la mezcla calentada a 65-70°C para obtener una solución, la cual fue después enfriada a 40-45°C y agitada a aproximadamente 300 rpm. El ácido hidroclórico concentrado (50 ml) fue agregado encima aproximadamente por 1 hora y después por 40 minutos, una semilla de ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico, sal de hidrocloruro fue agregada como suspensión en isopropanol (aproximadamente 10-12 ml). La mezcla fue después enfriada a aproximadamente 15°C por aproximadamente 4 horas. La mezcla fue después agitada a esta temperatura durante la noche. La suspensión fue filtrada, lavando el sólido con isopropanol (1.2 L y 0.6 L), después el sólido fue secado por aproximadamente 4 horas, después secado bajo vacío durante 21 horas a 50-60°C para obtener el compuesto base (peso en seco 236 g). La semilla fue preparada como sigue: la base libre (300 mg) fue disuelta en isopropanol (3.3. ml) con calentamiento. El cloruro hidrógeno l íq uido (37%, 0465 ml, 1 .05 equiva lentes) fue agregado a la sol ución de base libre a temperatura ambiental. La reacción fue dejada al ciclo de temperatura (0-40°C) durante el fin de semana. El sólido blanco fue aislado, lavado con isopropanol y secado con aire durante aproximadamente 2 horas andes del secado bajo vacío durante la noche a 40°C (peso 1 37 mg). Un patrón representativo XRPD para la sal de hidrocloruro de ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1 -piperidinil)prop¡l]oxi}fenil)-1 -piperidinil]carbonil}-1 -naftalenil) propanoico (Ejemplo 3) como se muestra en la Figura 1 . Los ángulos más elevados son presentados a continuación .

Una termograma DSC representativa para la sal de hidrocloruro de ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidínil]carboníl}-1-naftalenil) propanoico (ejemplo 3) está mostrada en la Figura 2 con una mezcla de aproximadamente 164°C. Información Biológica Los compuestos de la invención pueden ser probados para actividad biológica in vitro y/o in vivo, por ejemplo de acuerdo con los siguientes o similares ensayos: Generación de línea celular de receptor H1 y protocolo de ensayo FLIPR 1. Generación de línea celular H1 de histamina El receptor H1 humano puede ser clonado utilizando procedimientos conocidos descritos en la literatura [Biochem. Biophys. Res Común., 201(2) :894 (1994) ]. Las células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en Inglés) que expresan de manera estable el receptor H1 humano puede ser generado, de acuerdo con los procedimientos conocidos descritos en la literatura [Br. J. Pharmacol., 117(6) :1071 (1996) ]. Ensayo de antagonista funcional H1 de histamina: determinación de valores pKi funcionales La línea celular H1 de histamina es sembrada en platos de cultivo de tejido de 384 pozos de fondo claro con paredes negruscas no cubiertas en medio esencial mínimo (Gibco/lnvitrogen, cat. No. 22561-021), suplementado con 10% de suero fetal bovino (Gibco/lnvitrogen, cat. No.12480-021) y 2 mM de L-glutamina (Gibco/lnvitrogen, cat.

No.25030-024) y es mantenida durante la noche a 5% CO2, 37°C. El medio de exceso es removido de cada pozo para dejar 10 µl-30 µl de tinta cargada (250 µM Negro Brillante, 2 µM Fluo-4 diluido en solución Tyrodes+probenecida (145 mM NaCI, 2.5 mM KCl, 10 mM HEPE, 10 mM D-glucosa, 1.2 mM MgCI2, 1.5 CaCI2, 2.5 mM de probenecida, pH ajustado a 7.40 con NaOH 1.0 M) ) es agregado a cada pozo y los platos están incubados durante 60 min a 5% CO2, 37°C. 10 µl del compuesto de prueba, diluido a la concentración requerida en solución Tyrodes+probenecida (o 10 µl solución Tyrodes-probenecida como un control) es agregado a cada pozo y el plato incubado durante 30 min a 37°C, 5% CO2. Los platos son después colocados en una FLIPR™ (Molecular Devices, UK) para monitorear la fluorescencia de célula (?ex=488 nm, ?ex=540 nm) de la manera descrita en Sullivan e col., (En: Lambert DG (ed.) Calcíum Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes y después de la adición de 10 µM de histamina en una concentración que resulta en la concentración de ensayo final de histamina siendo EC80. El antagonismo funcional es indicado por una suspensión de histamina inducida que aumenta en fluorescencia, como se mide con el sistema FLIPR™ (Molecular Devices). Por medio de curvas de efecto de concentración, las afinidades funcionales son determinadas utilizando análisis matemático farmacológico estándar. Ensayo de antagonista funcional H1 de histamina: Determinación de antagonista pA2 El receptor H1 de histamina que expresa células CHO es sem brado en platos de cultivo de tejido de 96 pozos de fondo claro con paredes negruzcas no cubiertas so n descritas anteriormente. El siguiente cultivo durante la noche , el medio de crecimiento es removido de cada pozo, lavado con 200 µl de solución salina con base en fosfato (PBS , por sus siglas en inglés) y reemplazada con 50 µl de carga de tinta (250 µM Negro Brillante, 1 µ; Fluo-4 diluido en solución Tyrodes + probenecida (145 mM NaCI, 2.5 mM KCl, 1 0 mM H EPES, 1 0mM D-glucosa, 1 .2 mM MgCI2, 1 .5 mM CaCI2, 2.5 m M probenecida, pH ajustado a 7.4 con NaOH 1 .0 M) ). Las células sin incubadas durante 45 minutos a 37°C. La solución cargada es removida y las células lavadas como anteriormente, y 90 µl de solución Tyrodes + probenecida es agregada a cada pozo. 10 µl de compuesto de pruebas', diluido a la concentración requerida en solución Tyrodes + probenecida como un control) es agregado a cada pozo y el plato incubado durante 30 min a 37°C, 5% CO2. Los platos son después colocados en un FLI PR™ (Molecular Devices, UK) para monitorear la fluorescencia de células ((?ex=488 nm , ?ex=540 nm) de la manera descrita en Sullivan y col. , (En: Lambert DG (ed .) Calcium Signaling Protocols, New Jersey; Humana Press, 1999, 1 25-1 36) antes y después de la adición de 50 µl de histamina encima de un rango de concentración de 1 m M-0. 1 nM. Las curvas de respuesta de concentración resultante son analizados por una regresión no-linear utilizando ecuación de cuatro parámetros para determinar la histamina EC50, la concentración de histamina requerida para producir una respuesta de 50% de la respuesta m áxi ma de h istam ina . E l antag on ista pA2 es calculado utilizando la sigu iente ecuación estándar: pA2=log(DR-1 )-log[B]en donde DR=rango de dosis, definido como EC50 antagonista-tratado/EC50 control y [B]=concentración de antagonista. 2. Generación de línea celular de receptor H3, la preparación de membrana y protocoles de ensayo GTPyS funcionales. Generación de línea celular H3 de histamina La histamina H3 cADB es aislada de su vector titular, pcADN3.1TOPO (I nVitrogen), por digestión restringida de plasmida de ADN con enzimas BamH 1 y Not-1 y ligados en el vector de expresión inducida pGene (InVitrogen) digerido con la misma enzima . El sistema GeneSwitchTM (un sistema en donde la expresión de transen es desconectada en ausencia de un inductor y conectado en presencia de un inductor) es llevado a cabo como se describe en las patentes norteamericanas; 5, 364,791 ; 5, 874, 534 y 5,935, 934. ADN ligado es transformado en células bacteriales hospederas DH5a E.coli competentes o colocados en agar Luria Broth (LB) que contiene ZeocinTM (un antibiótico el cual permite la selección de células que expresan el gen sh ble el cual es presente en pGene y pSwitch) a 50 µgml" 1. Las colonias que contienen plasmidas re-ligadas son identificadas por análisis de restricción. ADN para transfección en células mamarias es preparado desde 250 ml de cultivo de bacteria hospedera que contiene plasmida pGeneH3 y aislada utiliza ndo un kit de preparación ADN (Qiagen Midi Prep) de acuerdo con la gu ía del fabricante (Qiagen). Células CHO K1 previ amente transfectadas con la pl asmida reguladora pSwitch (InVitrogen) son sembradas a 2x106 células por matraz T75 en Medio Completo que contiene Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) medio suplementado con 10% v/v de suero fetal bovino dializado , L-glutamina y higromícina (100 µgml"1), 24 antes del uso. El ADN plasmido es transfectado en las células utilizando Lipofectamine de acuerdo con las guías de los fabricantes InVitrogen). 48 horas después de la transfección, las células son colocadas en medio completo suplementado con 500 µgml'1 Zeocin™. 10-14 días después de la selección, 10 nM Mifepristone (InVitrogen) es agregada al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas post inducción, las células son desprendidas del matraz utilizando ácido de etilenediamina tetra-acética 8EDTA;1:5000; InVitrogen), siguiendo algunos lavados con solución mediada con fosfato ph 7.4 y después es resuspendida en un Medio Clasificado que contiene Medio Esencial Medio (MEM), sin fenol rojo, y suplementado con sales Earles y 3% de Clon fetal II (Hyclone). Aproximadamente 1X107 células son examinadas para la expresión del receptor por tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, elevado en contra del dominio N-terminal del receptor H3 de histamina, incubado en hielo durante 6 min, seguido por dos lavadas en medio de clasificación. El anticuerpo combinado con receptor es detectado por incubación de células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo anti conejo de cabra, conjugado con marcador fluorescente Alexa 488 (Pruebas Moleculares). Siguiendo otras dos lavadas con Medio de Clasificación, las células son filtradas a través de 50 µm Filcon™ (BD Biosciences) y después son analizados en un citómetro SE Flor Vantage FACS ajustado con una Unidad de deposición automática. Las células de control son células no-inducidas tratadas de una manera similar. Las células contam inadas son clasificadas como células sencillas en platos de 96 pozos que contiene Medio Completo fue contiene 5 y se deja expandirse antes del análisis para la expresión del receptor a través de anticuerpo y estudios de unión de ligandos. El clon, 3H3, es seleccionado para la preparación de membrana. Preparación membrana de células cultivadas Todos los pasos del protocolo se llevan a cabo a 4°C y con reactivos pre-enfríados. La paleta celular es resuspendida en 1 0 volúmenes de solución de homogenización (50 nM ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (H EPES), 1 mM de ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA) , pH 7.4 con KOH, suplementado con 1 0'6 M de leupeptina (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2844), 25 µgml"1 bacitracina ](Sigma B0125), 1 mM de fenilmetilsulfonilo fluoruro (PMSF, por sus siglas en Inglés) y 2x1 0-6 M pepstatina A (Sigmal) ). Las células son después homogenizados por 2 x 15 segundos en un mezclador Waríng de vidrio de 1 litro, seguido por centrifugación a 500 g durante 20 min. El sobrenadante es después centrifugado a 48,000 g durante 30 minutos. La paleta es resuspendida en solución de homogenización (4x el volumen de de la paleta celular) por homogenización durante 5 segundos, seguido por homogenización en un homogenizador Dounce (1 0-1 5 pulsos) . A este punto la preparación es al ícuotada en los tubos de polipropi leno y al macenado a -80° C.

Ensayo de antagonista funcional H3 de histamina Para cada compuesto que es ensayado, en un plato de 384 pozos de sólido blanco, es agregado: a) 0.5 µl de compuesto de prueba diluido a la concentración deseada en DMSO (o 0.5 µl DMSO como un control) ; b) 30 µ l de mezcla de microesfera/membrana/GDP es reparada mezclando en Análisis de Centello por proximidad para la aglutinina de germen de trigo y poliestireno ® (WGA PS LS) (SPA) microesferas con membrana (preparadas de acuerdo con la metodolog ía descrita anteriormente) y diluyendo una solución de ensayo (20 mM de ácido N- 2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (H EPES) + 1 00 mM NaCI + 1 0 mM MgCI2, pH 7.4 NaOH) para obtener un volumen final de 30 µl , el cual contiene 5 µg de proteína, 0.25 mg microesfera por pozo y 1 0 µM de concentración de ensayo final de guanosina 5'difosfato (GDP) (Sigma, diluida en solución de ensayo) incubando a temperatura ambiental durante 60 min en un rodillo. c) 1 5 µl 0.38 nM [35S]-GTP?S (Amersham, concentración de radioactividad = 37 MBqml"1 ; Actividad especifica = 1 1 60 Cimmol" 1) ; histamina (en una concentración que resulta en la concentración de ensayo final de histamina siendo EC8o)- Después de 2-6 horas, el plato es centrifugado durante 5 minutos a 1500 rpm y contado con un contador Viewlux utilizando un filtro 61 3/55 para un 5 minplato" 1. La información es analizada utilizando una ecu ación log ística de 4 parámetros , La actividad básica uti lizada como m ínimo, i.e. histamina no agregada al pozo. Modelo de pápulas y reacción eritematosa antiinflamatoria in vivo Los machos de puercos de Guinea Dunkin-Hartley 500-1 kg son dosificados con compuesto de prueba o vehículo utilizando una jeringa de 1 ml en la cavidad oral (0.5 ml(kg p. o. )o a través de la vena de la oreja marginal (0.33ml/kg i.v.). Los compuestos son formulados en 5% DMSO/45%PEG200/50% agua. Sea aún 2 horas después o 1 5 minutos después de la administración del compuesto de manera intravenosa, los puercos de guinea son anestesiados con isuflorano (5%, 2-31 min O2) y recibe solución azul Evans (2% en soluci ón salina) , 0.33 ml(kg i .v. a través de la vena marginal de la oreja. I nmediatamente de la administración azul Evans, y m ientras está bajo isoflurano, los animales son colocados en una posición pendiente, y el área de la espalda rasurada. La histamina ( 10 µlg/1 00 µl x 4) y el vehículo (1 x 1 00 µl PBS) es inyectada de manera intradermica en la superficie dorsal rasurada. Sig uiendo la provocación de histamina, los animales se dejan recuperase de la anestesia y, 30 minutos después son eutanasiados con una sobredosis de pentobarbitona. La piel dorsal es cuidadosamente removida y el área con roncha (azul manchado) medido desde la superficie de la piel interior tomando dos diámetros perpendiculares utilizando pinzas de ingeniero y calculando el radio promedio. Este valor es utilizado para calcular el área de cada hinchazón , y el valor promedio de moretones i nducidos por h istam i na es por consig u iente ca lcul ado por cada animal . Si el azul Evans es visto en un moretón provocado por vehículo, después el animal es excl uido del set de informaciones. Las curvas con respuesta son construidas para cada com puesto de prueba y los valores I D50 pueden ser determinados para cada ruta de administración (oral e intravenosa) .

Penetración SNC (i) penetración SNC por administración en bolo Los compuestos son administrados de manera intravenosa a un nivel de dosis nominal de 1 mk/kg a ratas machos CD Sprague Dawley.

Los compuestos son formulados en 5% DMSO/45% PEG"00/50% agua. Las muestras de sangre se toman bajo anestesia Terminal con isoflurano a 5 minutos después de la dosis y los cerebros sor removidos por evaluación o penetración cerebral . Las muestras de sangre se toman directamente en tubos heparinizados. Las muestras de sangre son preparadas para análisis utilizando precipitación de proteína y muestras de cerebro son preparadas utilizando la extracción de fármaco desde el cerebro por homogenización y precipitación de proteína subsiguiente. La concentración del fármaco matriz en sangre y los extractos de cerebro son determinados por análisis MS/MS cuantitativo utilizando transiciones de masa específicas de compuesto. (ii) Penetración SNC siguiendo infusión intravenosa a un estadio permanente Una dosis de carga de los compuestos es administrada a ratas machos CD Sprague Dawley a un nivel de dosis nominal de 0.4 mg/kg .

Los compuestos son después admi nistrados en infusión de manera intravenosa durante cuatro horas a un nivel de dosis nominal de 0.1 mg/1 kg/h . Los compuestos son formulados en 2% DMSO/30% PEG"00/68% agua, Se tomaron m uchas muestras de sangre a 0.5, 1 .5, 2.5, 3, 3.5 y 4 horas después de la dosis. La muestra sangu ínea final es recolectada bajo anestesia final con isoflurano y los cerebros también son removidos por evaluación de penetración de cerebro. Las muestras sanguíneas son tomadas directamente en los tubos heparinizados. Las muestras de sangre son preparadas para el análisis utilizando precipitación de proteína y muestras de cerebro son preparadas utilizando la extracción de fármaco por homogenización y precipitación de proteína subsiguiente. La concentración del fármaco matriz en sangre y extractos de cerebro es determinada por análisis LS-MS/MS cuantitativo utilizando transiciones de masa específicas de com puesto.

Farmacocinética de ratas Los com puestos son dosificados a ratas CD Sprague Dawley por administración sencilla u oral a nivel de dosis nominal de 1 mg/kg y 3mg/kg . Los compuestos son formulados en 5% DMSO/45% peg200/50% AGUA. Un perfil intravenosos es obtenido tomando muestras seríales o terminales de sangre a 0.083, 0.25, 0.5, 1 ,2,4 y 7 horas post dosis (para algunos estudios se pueden tomar muestras de 1 2 a 24 horas) . U n perfil oral es obtenido tomando muestras seriales o terminales de sangre a 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 7, y 12 horas post dosis (para algunos estudios 24 y 30 horas de m uestra pueden ser tomados). Las muestras de sangre son tomadas directamente en tubos heparinizados. Las muestras de sangre son preparadas por precipitación de proteína y sujetas a análisis cuantitativa por LC-MS/MS utilizando transiciones de masa específicos del compuesto. Los perfiles de con centración del fármaco son generados y el análisis no-compartimental utilizado para generar estimados de media-vida, liquidación, volumen o distribución y biocapacidad oral . Farmacocinética de perros Los compuestos son dosificados a perros machos Beagle por administración de manera intravenosa sencilla a un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg y 2 mg/kg respectivamente. El estudio es llevado a cabote acuerdo con el diseño cruzado de manera que el mismo perro es utilizado para los dos eventos de dosis que ocurre con distancia de 1 semana entre si. Los compuestos son formulados en 5%DMSO/45%Peg200/50% agua. Un perfil intravenoso es obtenido tomando muestras seriales de la sangre a 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 2,4, 6 y 1 2 horas post dosis (para algunos estudios se pueden tomas muestras de 24 horas). Un perfil oral es obtenido tomando muestras de sangre serial a 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 2,4, 6 y 12 y 24 horas después del dosis. Las muestras de sangre se toman directamente en los tubos heparinizados. Las muestras de sangre son preparadas por precipitación de proteína y sujetas a análisis cuantitativo por LC-MS/MS utilizando transiciones de masa especifica de compuesto. Los perfiles de concentración de tiempo de fármaco son generados y el análisis no-compartimenta utilizado para generar estimados de media vida, liq uidación , vol umen o distribución de biocapacidad oral .

Resultados En estos, o ensayos similares, el compuesto de los Ejemplos 1 y 3, tienen (i) un promedio pKi (pKb) a H3 de aproximadamente 7.4 por ejemplo 1 y 7.3 durante el Ejemplo 3 (ii) un promedio de pKi (pKb) a H 1 de aproximadamente 7.8 por Ejemplo 1 y 7.9 para el Ejemplo 3, y pA2 de aproximadamente 8.1 por el Ejemplo 3 (iii) actividad inflamatoria in vivo (en las pápulas y reacción eritematosa un I D50 de aproximadamente 0.6 mg/Kg i.v. y aproximadamente 2.8 mg/Kg oral (Ejemplo 3) (iv) biocapacidad oral en la rata y el perro (aproximadamente 59% en la rata del Ejemplo 1 , e información combinada para el Ejemplo 1 y 3 de aproximadamente 60% en un perro. (v) Liquidación de plasma baja en rata y perro (Ejemplo 1 de media vida de acuerdo con 4-5 horas (Vta ruta) en la rata), y la información combinada para el. Ejemplo .1 y 3 de media- vida de aproximadamente 3 horas en el perro. (vi) Penetración SNC baja, menos de 50nm/gm (Ejemplo 1 y 3).

Claims

REIVINDICACIONES
Un compuesto de la formula (I) en donde el anillo de naftaleno puede ser sustituido en la posición 2,3,4,5,6,0 7 por R1, y R1 representa -CH2CH2COOH o -CH = C(CH3) COOH; o una sal de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo de naftaleno puede ser sustituido en las posiciones 2,3,4,6,7 u 8 por R1, y R1 representa -CH2CH2COOH, o una sal del mismo.
3. Ácido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxí}fenil)-1-p¡peridinil]carbonil}-1-naftalenil) propanoico, o una sal del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es en forma de sal aceptable farmacéuticamente.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto es en forma de sal de hidrocloruro.
6. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en terapia.
7. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de disfunciones inflamatorias y/o alérgicas.
8. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, para el uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
9. Una composición la cual comprende un compuesto sal aceptable farmacéuticamente del mismo del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente con uno o más portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente.
10. Una combinación que comprende un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más otros compuestos terapéuticos. 1 1 . El uso de un compuesto sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de disfunciones inflamatorias y/o alérgicas. 1 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en la cual la disfunción es rinitis alérgica. 1 3. Un método para el tratamiento o profilaxis de disfunciones inflamatorias y/o alérgicas, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de una cantidad efectiva de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 .