MX2008007839A - Peliculas solubles en agua que comprenden alginatos de baja viscosidad - Google Patents

Abstract

Una película que comprende como un agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película que es tal que una solución acuosa al 10%de la misma a una temperatura de 20ºC tiene una viscosidad de 10-1000mPas, de acuerdo a lo medido a una velocidad de cizallamiento de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2. Un método para preparar la película. La película esútil para el suministro de los ingredientes activos a un mamífero.

Description

PELICULAS SOLUBLES EN AGUA QUE COMPRENDEN ALGINATOS DE BAJA VISCOSIDAD CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una película polimérica que comprende un polímero de alginato así como un método para preparar tal película. Además, la invención se relaciona con una composición en la forma de una película de alginato, que comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa, tal como una sustancia terapéuticamente activa, y con un método para la preparación de tal composición. Finalmente, la invención se relaciona con el uso de una película polimérica que comprende un polímero de alginato para preparar un medicamento, así como al uso de una composición de película farmacéutica basada en una película polímerica que comprende un polímero de alginato para terapia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El alginato, la sal de ácido algínico, es un polisacárido lineal producido naturalmente por algas marinas marrones (Phaeophyceae, principalmente Laminaria) . Se compone típicamente de 100-3000 residuos de monómero enlazados juntos en una cadena flexible. Estos residuos son de dos tipos, es decir residuos de ácido D-manurónico (M) unidos por enlaces ß-(1?4) y ácido L-guluronico (G) unidos por enlaces a-(l?4) respectivamente. Los residuos son epímeros (residuos de ácido D-manurónico que son enzimáticamente convertidos a los No. Ref . : 193807 residuos de ácido L-gulurónico después de la polimerización) y solamente difieren en C5. Sin embargo, en la cadena polimérica dan lugar a muy diversas conformaciones; cualquiera de los dos residuos de ácido D-manurónico son diecuatorialmente enlazados a 4Ci mientras el enlace que conecta cualquiera de los dos residuos de ácido gulurónico es un enlace diaxial-1C4/ de acuerdo a lo ilustrado en la Fórmula I, aquí abajo. Fórmula I Los residuos se organizan en bloques de residuos que alternan idéntica o estrictamente (por ejemplo MMMMMM.... GGGGGG.... O GMGMGMGM.... ) . Diferentes cationes monovalentes y polivalentes, por ejemplo Na+, K+, NH+, g2+ y Ca2+, están presentes como contraiones a los grupos cargados negativamente de los alginatos . Dependiendo de factores tales como longitud de cadena de polímero promedio, composición polimerica y los cationes presentes en las características de flujo de los alginatos varían ampliamente, desde libre circulación (viscosidad baja) hasta anti-goteo (alta viscosidad) .

Los alginatos encuentran aplicaciones en varios campos, por ejemplo en productos alimenticios y farmacéuticos en donde se aplican por ejemplo como agentes, espesadores, estabilizadores y gelificantes . Su uso en composiciones farmacéuticas se menciona en un número de patentes y solicitudes de patente. Asi, la Patente Norteamericana No. 6 , 923 , 988 asignada por Lipocine, Inc. describe una composición farmacéutica sólida para suministro mejorado de ingredientes activos. Se menciona que la composición farmacéutica puede comprender alginato como un desintegrante. La patente Norteamericana No. 6 , 923 , 981 asignada a Warner-Lambert Company describe la disolución rápida de películas consumibles oralmente para higiene bucal . Se da un listado de agentes formadores de películas y aún cuando el alginato de sodio se menciona en el mismo, el pullulan es indicado por ser preferido y no se da ningún ejemplo de una película de alginato. Las Patentes Norteamericanas No. 6 , 656 , 493 y 6 , 740 , 332 , ambas asignadas a Wm. Wrigley Jr . Company describen formulaciones de película comestibles para higiene bucal . Las formulaciones de película contienen por lo menos tres tipos de agentes formadores de película, viz. una maltodextrina, un hidrocoloide y un rellenador. El propósito del hidrocoloide es proporcionar espsor y disminuir fragilidad y los alginatos se mencionan como ejemplos de un hidrocoloide.

La solicitud de Patente Norteamericana No 20050013847, asignada a FMC Corporation, se relaciona con sistemas de suministro que comprenden una película de gel homogénea, termorreversible, en donde la película de gel comprende: una cantidad que forma película de un alginato termorreversible soluble en agua y opcionalmente por lo menos uno de un plastificante, un segundo formador de película, un agente espesante, y un agente que controla el pH; y una sustancia activa. El segundo formador de película debe ser opcional pero todos los ejemplos muestran películas que comprenden por lo menos dos formadores de película. El proceso ejemplificado para preparar la película de gel comprende calentar la mezcla que contiene alginato a una temperatura elevada para formar una composición fundida homogénea. La sustancia activa se agrega ya sea antes o después de la formación de la composición fundida y de la composición fundida que contiene la sustancia activa entonces es enfriada y procesada adicionalmente . Se menciona que para modificar el perfil de disolución de las formas de dosificación las películas pueden contener componentes agregados que pueden crear formas de dosificación sólidas que tienen capacidades de liberación inmediatas, entéricas o retardadas. La patente Norteamericana No. 6,709,671, asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme AG describe una película de monocapa formada de una composición mucoadhesiva la cual comprende por lo menos un polímero soluble en agua; un surfactante solo o en combinación con por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de un polialcohol y un plastificante, o un polialcohol y un plastificante; y por lo menos un cosmético o ingrediente farmacéutico, para aplicación dentro de la boca. Existen muchas formas de suministrar ingredientes farmacéuticos activos (fármacos) al cuerpo (colectivamente llamado formulaciones) dependiendo del tipo de fármaco y del trastorno a ser tratado. Por ejemplo, formulaciones orales tales como tabletas, cápsulas y pastillas; soluciones de fármacos en frascos y jeringas prellenadas para inyección; formulaciones tópicas tales como parches y ungüentos así como aerosoles nasales . También existen otras formas de suministrar fármacos, tales como bombas implantadas y formulaciones en deposito de liberación retardada que deben ser colocadas en el cuerpo. La formulación seleccionada típicamente tendrá una influencia marcada sobre el resultado terapéutico del fármaco, sus efectos secundarios y la facilidad con la que el paciente puede utilizar la medicación. La formulación de fármacos más ampliamente utilizada es la tableta que será tragada para la liberación del fármaco en el intestino. Las tabletas consisten de un fármaco que es comprimido mecánicamente junto con un número de sustancias adicionales que proporcionan la estructura y propiedades de suministro de la tableta. Las tabletas necesitan ser tragadas con un líquido tal como agua y algunos pacientes, por ejemplo niños y pacientes mayores, pueden tener dificultades en tragarlas . Un problema asociado con tabletas orales es que muchos fármacos pueden ser degradados durante el paso a través del ambiente ácido del estómago. Cuando el fármaco ha entrado en el intestino, el fármaco se transporta dentro de la corriente sanguínea vía la vena porta dentro del hígado en donde una porción grande de los ingredientes farmacéuticos activos típicamente es metabolizada a químicos inactivos por enzimas que normalmente cuidan de sustancias extrañas en alimentos, viz. el llamado metabolismo de primer paso. Estos factores resultan en un retraso significativo antes de que un efecto terapéutico positivo pueda ser observado, conduciendo a un riesgo de efectos secundarios gastrointestinales aumentados por la necesidad de administrar cantidades considerablemente más altas de fármaco que sería necesario mediante, por ejemplo, una inyección directa de una solución de fármaco dentro de una vena. Aunque las inyecciones proporcionan un efecto farmacológico rápido y reducen el riesgo de efectos secundarios, las inyecciones usualmente deben ser realizadas por personal calificado médicamente en un centro médico o un hospital, de este modo limitando la conveniencia de esta forma de administración.

Los aerosoles nasales pueden producir un inicio rápido de acción pero generalmente se limitan al tratamiento local del tracto respiratorio. Otras formas de formulaciones tales como depósitos, parches o dispositivos de infusión se aplican generalmente a las condiciones de dirección en donde un nivel sostenido de fármaco es requerido durante períodos más largos. SUMARIO DE LA INVENCION Es un objeto general de la presente invención proporcionar una película que sea adhesiva a una superficie húmeda del cuerpo de un mamífero y que tenga un perfil de disolución rápida en contacto con la superficie húmed . Es otro objeto general de la invención proporcionar una película que sea fácil de preparar y no requiera la presencia de aditivos, tales como surfactantes y desintegrantes, con el fin de obtener las propiedades beneficiosas indicadas anteriormente . Es aún un objeto adicional de la invención proporcionar una formulación de película que contenga una sustancia biológicamente activa, la cual puede ser una sustancia terapéutica o no terapéutica, la formulación de película puede ser utilizada para suminstrar la sustancia biológicamente activa a un mamífero mediante la aplicación de la formulación de película a una superficie húmeda, tal como una membrana mucosa, del mamífero.

Es aún un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de película farmacéutica que sea fácil y conveniente para auto-administrarse, que cuente con una dosis reducida del ingrediente activo y de este modo menos efectos secundarios potenciales y que puedan producir el efecto farmacéutico deseado de una manera rápida y confiable. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición de película farmacéutica que comprenda uno o varios ingredientes activos que permitan que se evite el metabolismo de primer paso de los ingredientes activos. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición de película farmacéutica que permita el inicio rápido de la acción farmacológica de uno o varios ingredientes activos .

Es otro objeto de la invención proporcionar una composición de película farmacéutica que permita la administración de ingredientes activos que son susceptibles a la destrucción o deterioro en el tracto gastrointestinal. Es aún un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de película farmacéutica o no farmacéutica que permita la administración fácil y apropiada de ingredientes activos sistémicamente y/o localmente a un sujeto mamífero. Es aún un objeto adicional de la invención proporcionar una composición de película farmacéutica o no farmacéutica que se adhiera firmemente a la mucosa de la boca de un sujeto mamífero antes de que se haya disuelto, disminuyendo el riesgo de perderlo, de la boca del sujeto, ya sea voluntariamente o involuntariamente . Es otro objeto de la invención proporcionar una formulación de película farmacéutica o no farmacéutica que comprenda ingredientes activos que sean susceptibles al deterioro a temperaturas elevadas, tales como temperaturas sensiblemente más altas que la temperatura ambiente. Es un objeto adicional de la invención proporcionar una formulación de película farmacéutica o no farmacéutica capaz de contener por lo menos un ingrediente activo en un nivel alto. Es un objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar una película que pueda ser utilizada en una composición de película farmacéutica o no farmacéutica de conformidad con la invención. La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente que mediante el uso de una composición de alginato de acuerdo a lo definido aquí, como un agente formador de película independiente, una película que sea adhesiva a una superficie húmeda del cuerpo de un mamífero y que tenga un perfil disolución rápida en contacto con la superficie húmeda puede ser obtenida. Muy ventajosamente, la película de la invención es bioadhesiva, lo que significa que cuando es aplicada a una superficie húmeda, tal como una mucosa o una córnea, se adhiere a la misma, preferiblemente en segundos.

Además, en contacto con una superficie húmeda, tal como una mucosa, la película de la invención es capaz de disolverse dentro de un período de tiempo de menos que algunos minutos, por ejemplo en menos de 2 minutos. Así, de conformidad con un aspecto de la invención se proporciona una película que comprende como agente formador de película una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 100-1000 mPas , de acuerdo a lo medido a una velocidad de esquileo de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No . 2. En una modalidad de la invención la película comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una composición para preparar una película, la composición comprende uno o más ingredientes activos y, como agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato de catión monovalente, caracterizada en que el agente formador de película es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 100-1000 mPas .

Mediante el uso de la composición formadora de película de la invención, una formulación de película puede ser preparada, que comprende una película capaz de contener una alta cantidad de uno o varios ingredientes activos, y tener características muy deseables, de acuerdo a lo mencionado aquí anteriormente. Así, de conformidad con un aspecto de la invención, se proporciona una formulación de película que comprende un ingrediente biológicamente activo, la formulación de película es capaz de adherirse firmemente a una superficie húmeda del cuerpo de un mamífero y tiene un perfil de disolución rápida en contacto con la superficie húmeda. En una modalidad, la composición de película es una composición farmacéutica; en otra modalidad la composición de película es una composición no farmacéutica. De conformidad con otro aspecto se proporciona un método para preparar una película mediante la preparación de una composición que comprende, como un agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 100-1000 mPas , de acuerdo a lo medido a una velocidad de esquileo de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2, distribuyendo la composición sobre una superficie sólida, y permitiendo que la composición se seque sobre la superficie. Generalmente, una vez que la composición de sal de alginato de la invención se ha disuelto, la viscosidad de la solución de alginato varía solamente ligeramente con tiempo. Por ejemplo, la viscosidad fue medida, de acuerdo a lo indicado aquí anteriormente, en 10 minutos de la disolución de alginato . En una modalidad del método de la invención, por lo menos una sustancia biológicamente activa se agrega a la composición formadora de película. De conformidad con aún otro aspecto, se proporciona el uso de la película de la invención para preparar un medicamento . De conformidad con aún otro aspecto la invención proporciona un método de tratamiento médico de un mamífero en necesidad de tal tratamiento mediante la administración al mamífero de una composición de película farmacéutica de conformidad con la invención. Objetos, aspectos y modalidades aún adicionales de la invención serán evidentes de la descripción siguiente y de las reivindicaciones anexas . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con una modalidad de la invención se proporciona una película de alginato, basada en una composición formadora de película que comprende una composición de alginato. La composición de alginato a ser utilizada de conformidad con la presente invención comprende por lo menos una sal de ácido algínico y uno o varios cationes monovalentes, seleccionados preferiblemente de los iones de sodio, potasio y amonio. Más preferiblemente la composición de alginato de la invención comprende alginato de sodio. La composición de alginato de la invención tiene una viscosidad dinámica, de acuerdo a lo medido en una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C con un viscosímetro de Brookfield LVF (de Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), utilizando un husillo No. 2 a una velocidad de esquileo de 20 rpm, de 100-1000 mPas , o 200-800 mPas , por ejemplo 300-700 mPas . Debe ser observado que para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique lo contrario, cualquier % de valor se basa en el peso de los componentes . En otras palabras por ejemplo 100 g de una solución acuosa al 10% de un alginato que contiene 10 g de alginato y 90 g de los otros componentes, incluyendo agua. La composición de alginato de la invención tiene preferiblemente un contenido promedio de guluronato (G) desde 50 hasta 85%, preferiblemente desde 60 hasta 80%, lo más preferiblemente desde 65 hasta 75% en peso, un contenido de manuronato promedio (M) desde 15 hasta 50%, preferiblemente desde 20 hasta 40%, lo más preferiblemente desde 25 hasta 35% en peso, y un peso molecular promedio que se encuentra en el intervalo desde 30,000 g/mol hasta 90,000 g/mol, por ejemplo desde 35,000 g/mol hasta 85,000 g/mol, tal como desde 40,000 g/mol hasta 70,000 g/mol o desde 40,000 g/mol hasta 50,000 g/mol . Una composición de alginato ejemplar para utilizarse de conformidad con la presente invención es Protanal® LFR 5/60, vendido por FMC BioPolymer. Protanal® LFR 5/60 es un alginato de sodio de poco peso molecular (viscosidad baja) extraído del tallo de la Laminaria hyperborea . Como ejemplo de un alginato que puede ser mezclado con el alginato del catión monovalente con el fin de modificar la viscosidad de la composición de alginato, se puede hacer mención de Protanal® LF 10/60. Esto es un alginato de sodio, vendido por FMC BioPolymer, que tiene un % de proporción de G/M de 65-75/25-35, una viscosidad de 20-70, de acuerdo a lo medido en una solución acuosa al 1% de la misma a una temperatura de 20°C y a una velocidad de esquileo de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No . 2. Un aumento en el peso molecular promedio de la composición de polímero de alginato resultará a un aumento en la viscosidad de la composición. Cuanto más alta es la viscosidad, más baja es la proporción de liberación resultante en sistemas de la matriz de alginato. Se contempla que la viscosidad de la composición de alginato puede ser ajustada mezclando cualquier número de alginatos que tienen viscosidades que difieren. Esto debería ser realizado si se utiliza una mezcla de alginatos, entonces no todos los alginatos, tomados por separado, necesitan tener una viscosidad dentro de los intervalos especificados. Sin embargo, para ser útil para los propósitos de la invención la mezcla de alginato resultante de la combinación de más de una especie de alginato debe ser como para tener un valor de viscosidad dentro del intervalo indicado arriba. De hecho, muy ventajosamente la composición formadora de película basada en alginato de la invención resultará en una película que tiene propiedades de disolución apropiadas en contacto con una superficie húmeda, tal como una membrana mucosa o una córnea. Las características de disolución de la película influencian fuertemente la liberación de cualquier ingrediente activo incorporado en la película al cuerpo del sujeto que es tratado. Mediante la película de la invención que se disuelve rápido es posible suministrar, en un período de tiempo corto, en este caso esencialmente el tiempo de disolución de la película, en este caso preferiblemente menos de 2 minutos, una cantidad de ingrediente activo dentro del cuerpo del sujeto que es tratado. Esto dará una concentración muy ventajosa contra - el perfil de tiempo del ingrediente activo dentro del cuerpo del sujeto, permitiendo que un alto nivel máximo de concentración sea obtenido en una dosis total relativamente baja del ingrediente activo, comparado con otras formas de administración. La composición formadora de película de la invención adicionalmente puede comprender cualquier excipiente apropiado, tal como uno o más rellenadores o plastificantes . El plastificante , cuando está presente, puede ser seleccionado de por ejemplo glicoles de polietileno, glicerol y sorbitol. Un plastificante preferido es sorbitol junto con una parte pequeña de glicerol. Una cantidad apropiada de plastificante es por ejemplo desde 10 hasta 85 g, o desde 30 hasta 70 g, por ejemplo desde 50 hasta 60 g de plastificante por 100 g de alginato . El rellenador, cuando está presente, puede ser por ejemplo celulosa microcristalina . Una cantidad apropiada de rellenador puede ser 0-20%, por ejemplo 5-10% en peso de la composición farmacéutica total. Sin embargo, debe ser comprendido que es una característica muy ventajosa de la invención que, aparte de la composición de alginato, no se requiere ningún o un nivel muy bajo de otros agentes, tales como rellenadores y plastificantes , que influencian las características físicas de la película. Esta característica permite un alto nivel de ingrediente activo para ser incluido en la composición de la película de la invención. El ingrediente activo, cuando está presente en una cantidad alta puede por sí mismo contribuir a las propiedades ventajosas de la película, tales como propiedades superficiales apropiadas.

Las propiedades mecánicas de la película de la invención son muy satisfactorias, en particular la película es flexible, viz. esto le permite doblarse y plegarse sin romperse, y tiene una resistencia a la tracción muy buena. Mediante el uso de la composición formadora de película basada en alginato de acuerdo a lo definido aquí anteriormente una formulación de conformidad con la invención puede ser preparada, en la forma de una película que contiene uno o varios ingredientes biológicamente activos. Los términos "ingrediente biológicamente activo", "ingrediente activo", "sustancia activa" y "sustancia biológicamente activa", se utilizan alternativamente aquí y significa que incluyen cualquier sustancia que tiene una actividad o efecto biológico deseado cuando son administrados a un sujeto mamífero de acuerdo con la invención. El ingrediente/sustancia activa puede ser por ejemplo un ingrediente terapéuticamente activo. También puede ser un ingrediente biológicamente activo que no obstante no sea considerado generalmente como un farmacéutico, por ejemplo una preparación naturopática . Como ejemplo de un ingrediente activo no farmacéutico se pueden mencionar un estimulante o un nutracéutico , el último definido generalmente como una sustancia que puede ser considerada un alimento o parte de un alimento y proporciona beneficios médicos o de salud, incluyendo la prevención y tratamiento de la enfermedad. Otras sustancias biológicamente activas pueden tener un uso terapéutico y un uso no terapéutico. El término "superficie húmeda" de acuerdo a como se ha utilizado aquí preferiblemente se refiere a una superficie que tiene una humedad preferiblemente similar a la de una mucosa o córnea normalmente hidratada de un sujeto mamífero, pero también a una superficie algo menos húmeda tal como la que se encuentra dentro del oído. La formulación de película de conformidad con la invención tiene preferiblemente un espesor de 0.1 hasta 2 mm, por ejemplo 0.2 hasta 1 mm, desde 0.2 hasta 0.6 mm, por ej emplo 0.5 mm . La unidad de dosificación puede ser de cualquier área superficial apropiada, tomando en consideración la concentración del ingrediente activo dentro de la película y la dosificación apropiada a ser administrada. Como ejemplo, una unidad de dosificación que tiene un área superficial desde 1 cm2 hasta 10 cm2 puede ser seleccionada cuando la película debe ser aplicada dentro de la cavidad bucal, mientras que un área superficial más pequeña, tal como desde 0.04 cm2 hasta 1 cm2 puede ser preferible cuando la película debe ser aplicada en el ojo. Estará en el conocimiento de la persona experimentada en la técnica adaptar el tamaño y la forma de la unidad de dosificación de película tomando en consideración tales parámetros como la carga de los ingredientes activos dentro de la película, la dosificación requerida, el sitio de administración al cuerpo del sujeto mamífero etc. También, debe ser considerado que la unidad de dosificación de película puede tener cualquier forma apropiada para adaptar el sitio de administración del ingrediente activo, por ejemplo puede ser rectangular, circular, oblongo, ovalado etc. La formulación de película de la invención puede comprender hasta 85% en peso de la formulación total, de uno o varios ingredientes activos, por ejemplo hasta 70% en peso, o hasta 60% en peso, tal como más de 20% en peso, o más de 30% en peso, por ejemplo más de 40% en peso. Sin embargo se debe entender, que también sea contemplado que la formulación de película de la invención puede contener un nivel muy bajo de ingrediente activo, si así se desea por alguna razón, por ejemplo si el ingrediente activo debe ser suministrado en una dosificación muy baja. Así, si se prefiere, la formulación de película puede contener el ingrediente activo en un nivel muy bajo, por ejemplo tan bajo como 0.000001% en peso. Los ingredientes activos pueden ser seleccionados entre todas las sustancias activas actualmente conocidas y, en el futuro - a partir de las actualmente desconocidas .

Así, de acuerdo con un aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación unitaria en la forma de película que tiene un área superficial y espesor seleccionados y que contiene un ingrediente activo en una concentración definida.

El ingrediente activo, que deja la formulación de película disuelta de la invención para difundirse a través de la interface alcanzará el tejido subyacente y la circulación sanguínea, para permitir no solamente administración local sino también sistémica mientras que esencialmente evita el metabolismo de primer paso y la digestión gastrointestinal. Además de los ingredientes activos la formulación de película de la invención puede comprender cualquier aditivo farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable (por ejemplo no tóxico en el nivel agregado) , tal como uno o más agentes saborizantes (enmascaradores de sabor) y/o agentes colorantes. Ejemplos de agentes saborizantes son sorbitol, hierbabuena, saborizante de naranja, saborizante de cereza, y extracto de arándano. Ejemplos de agentes colorantes son dióxido de titanio y color para alimentos verde o rojo. El pH de la película influye en el índice de disolución de la película. Generalmente, una película que tiene un pH desde 6 hasta 9, por ejemplo desde 8 hasta 9, tiene un índice de disolución óptimo en contacto con una superficie húmeda. El tiempo de disolución de una película de conformidad con la invención adicionalmente es proporcional al espesor de la película y a la concentración de cualquier partícula en la película . La persona experimentada en la técnica, tomado en consideración el tiempo deseado de la disolución para una aplicación dada, podrá seleccionar un espesor de película apropiado simplemente preparando las películas de un intervalo de diferentes espesores y probando las películas para el tiempo de disolución. La sustancia activa puede ser disuelta en la solución de la película, y/o puede ser no disuelta y estar presente en la mima por ejemplo como una emulsión o suspensión. Por ejemplo, la sustancia activa puede estar presente como suspensión de partículas. En este caso, de acuerdo a lo indicado aquí anteriormen e, el tiempo de disolución será algo más grande debido a la presencia de material particulado en la película . La persona experimentada en la técnica podrá determinar el espesor y superficie de dosificación unitaria requeridos y tomando en consideración el nivel de material particulado y tiempo de disolución deseado, si es necesario realizando pruebas simples . En una modalidad de la invención, la película de la invención es suministrada con el material de texto impreso o imágenes impresas, tales como un nombre de marca, una marca comercial, una indicación de dosificación, un símbolo etc.

En una modalidad de la invención, la formulación de la película es una composición de película farmacéutica. La "composición de película farmacéutica", o "formulación farmacéutica de película" etc., de acuerdo a como se ha utilizado aquí significan incluir una composición de conformidad con la invención en la forma de una película, que comprende cualquiera de los ingredientes biológicamente activos de acuerdo a lo definido aquí anteriormente, viz. cualquier sustancia que tiene una actividad o efecto biológico deseado cuando es administrado a un sujeto mamífero, y la sustancia es útil en terapia. La presente invención también se relaciona con el uso de la composición de película farmacéutica de la invención para terapia, especialmente para la terapia de nicotina y terapia analgetica . Las propiedades muy ventajosas de la formulación farmacéutica de la invención en el tratamiento de los trastornos de acuerdo a lo mencionado anteriormente, así como en el tratamiento de un número de otras enfermedades que serán fácilmente evidentes por sí mismas para las personas experimentadas en la técnica, serán obvias bajo la luz de la descripción . Debe ser observado que la composición de película farmacéutica de conformidad con la invención puede ser administrada oralmente, nasalmente, rectalmente, intravaginalmente, tópicamente, vía heridas, los oídos y los ojos de un paciente. Cuando es administrada vía los ojos de un paciente, la composición de película farmacéutica es aplicada preferiblemente en la parte inferior del ojo directamente a la córnea. Cuando la película es utilizada como un medio de la administración de un ingrediente activo al ojo, ésta puede ser en reemplazo de por ejemplo gotas o ungüentos de ojos, con ventajas obvias. De hecho, las gotas de ojos pueden ser difíciles de administrar para obtener una dosificación homogénea y exacta. También, los ungüentos u otras formulaciones semi liquidas se proporcionan frecuentemente en empaques, tales como tubos o botellas, de vida útil bastante corta después de la abertura debido por ejemplo a las bacterias de descomposición, de manera que en muchos casos el empaque debe ser desechado aún cuando todavía no esté vacío. La formulación de la invención, por otra parte es fácil de aplicarse en una dosificación exacta y controlada y puede ser proporcionada en empaques de dosificación individuales, por ejemplo en envases de burbuja, en sobres herméticos o en cualquier otra forma apropiada, como será obvio para la persona experimentada en la técnica. La película de la invención puede ser utilizada para el suministro de una variedad de sustancias al cuerpo y para un intervalo de diferentes propósitos.

Puesto que las propiedades de la película son adherirse y disolverse rápidamente y completamente en contacto con el tejido mojado, de este modo liberar la sustancia en solución, la aplicación más evidente será suministrar sustancias localmente. Ejemplos de trastornos locales son infecciones microbianas en el tracto respiratorio superior y el tracto genital, inflamaciones locales en músculos o articulaciones, trastornos de la piel tales como psoriasis, cicatrización de heridas o para manejo de dolor local. Sin embargo, los compuestos liberados de la película también pueden ser absorbidos por el tejido circundante y distribuidos además al resto del cuerpo vía la circulación sanguínea. Este concepto de suministro rápido y eficiente a la circulación sanguínea con pocos efectos secundarios ha sido mostrado para muchas sustancias mediante la administración de sustancias rectalmente. Sin embargo, el uso de formulaciones rectales no es ampliamente utilizado posiblemente debido a la inconveniencia de administración y debido a la tradición de utilizar tabletas para administración oral. Las películas también pueden ser utilizadas para suministrar ciertas sustancias al cuerpo que sean absorbidas lentamente por la mucosa mediante, por ejemplo, liberación de la sustancia a la cavidad oral que será tragada para un suministro lento al intestino.

Para ilustrar cómo puede ser utilizado el suministro basado en la película para varios trastornos, se dan algunos ejemplos abajo: La película puede ser utilizada para tratar trastornos en el estómago, en donde las sustancias son suministradas del "lado de suero" en lugar del lado gástrico o mediante la absorción del intestino y después del paso del hígado. Los trastornos típicos del estómago favorables para el suministro de película serían los síntomas relacionados con el ácido tales como gastritis, úlceras, reflujo o infecciones causadas por Pylori Helicobacter. Los tipos de sustancias que pueden ser utilizadas incluyen agentes antimicrobianos, antagonistas de los receptores 2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protón. Debido a que la película puede suministrar sustancias sin la necesidad de tragar agua como con las tabletas comprimidas la invención es muy útil para cualquier medicación en donde el trastorno de los pacientes las hace incapaces de tragar y/o conservar la medicación en el cuerpo. Los trastornos típicos son derrame cerebral, migraña, condiciones cardiacas agudas y pacientes con el canal de digestión obstruido, mareo, náuseas y otras situaciones en donde el agua no está disponible ni puede ser tragada. Muchos diferentes tipos de sustancias pueden ser utilizadas, entre estas sustancias que actúan en el CNS tales como antagonistas del receptor de serotonina, tabletas de mareo libres de prescripción y varias sustancias antiinflamatorias . Otro trastorno en donde la tecnología de la película descrita en esta solicitud puede ser utilizada es la obesidad. De hecho, los pacientes obesos pueden ser tratados quirúrgicamente (que tienen partes de su estómago o del intestino removidas) para reducir la absorción de sustancias del intestino. El suministro de medicación mediante preparaciones de película que tienen sus efectos en el sistema nervioso sería no afectado por las patentes de historia de operación gastrointestinal. Un ejemplo de un tipo de sustancia que puede ser suministrado en una formulación de película de conformidad con la invención es sibutramin. Un grupo interesante de sustancias comprende los péptidos y las proteínas. Las sustancias de este grupo no se pueden recibir fácilmente vía la boca y en el intestino puesto que serán digeridas por las enzimas (proteasas y peptidasas) presentes en el estómago y en el intestino. Sin embargo, los péptidos y ciertas proteínas pueden ser absorbidos a través del tejido mucoso después de liberarse de la película puesto que, en contraste con el intestino; hay poca actividad de peptidasa en la boca. Puesto que la película se derrite en la boca, no tiene ningún aditivo de azúcar y no tiene que ser tragado, será muy apropiada para la terapia oral de diabetes. Ejemplos de clases de substancias apropiadas son los sulfoneuridos , derivados del biguanid . Los pacientes que son candidatos muy apropiados para el suministro de película de sustancias son la gente mayor y los niños. Ambos grupos de pacientes están recibiendo típicamente más medicación que el promedio y frecuentemente no pueden automedicarse apropiadamente. La gente mayor frecuentemente recibe medicación para dormir y para trastornos típicamente asociados con el proceso de envejecimiento tal como demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión y deficiencias de vitaminas, nutrientes y cofactores . Las clases de sustancia para esta cohorte de pacientes incluyen fármacos que actúan en el CNS, agentes antimicrobianos y cofactores de bajo peso molecular. En una modalidad de la invención, se proporciona un método para preparar una película que comprende, como un agente formador de película una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película es tal que una solución acuosa al 10% de la mima a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 100 - 1000 mPas , de acuerdo a lo medido a una velocidad de esquileo de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2 , mediante la preparación de una solución del agente formador de película, distribuyendo la solución sobre una superficie sólida, y permitiendo que la solución se seque sobre la superficie. Para distribuir una solución o una composición sobre una superficie sólida la solución o composición puede ser simplemente vertida sobre y/o extendida uniformemente sobre la superficie, por ejemplo mediante el uso de una aspa de succión o de un equipo similar. Una formulación de película de conformidad con la presente invención, que contiene por lo menos un ingrediente activo, puede ser preparado por ejemplo disolviendo los ingredientes activos en un solvente apropiado; opcionalmente ajustando el pH de la solución de ingredientes activos alrededor de pH neutral o alcalino,- opcionalmente agregando plastificante y celulosa microcristalina , así como cualquier otro aditivo fisiológicamente y/o farmacéuticamente aceptable apropiado; agregando una composición de sal de alginato que es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 2 0°C tiene una viscosidad de 100 - 1000 mPas de acuerdo a lo medido a una velocidad de esquileo de 20 rpm por medio de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2 ; y procesando la solución para obtener una película. Un solvente apropiado para disolver los ingredientes activos puede ser por ejemplo agua o un alcohol, por ejemplo metanol, etanol , n-propanol, isopropanol, o t-butanol . Dependiendo de la solubilidad y la estabilidad de los ingredientes activos, la solución del mismo puede ser ajustada a un pH de 6-10, por ejemplo 8-10, ó 8-9. Con este fin, puede ser utilizado cualquier agente que ajusta el pH que es compatible con el uso previsto y con los otros ingredientes de la composición, por ejemplo un sistema amortiguador apropiado, hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, bicarbonato de sodio etc. En una modalidad de un método para preparar una formulación de película de conformidad con la invención que comprende por lo menos un ingrediente activo, los ingredientes activos y los alginatos se disuelven simplemente juntos en un solvente apropiado o mezcla de solventes y la solución después es procesada a una película y se le permite secarse. En otra modalidad, el ingrediente activo se agrega a la solución de alginato para dar una emulsión o suspensión de ingrediente activo en la solución de alginato. En una modalidad adicional, la composición formadora de película de la invención puede comprender ambos ingredientes activos disueltos y no disueltos. Como un ejemplo, una composición formadora de película de la invención puede comprender una combinación del ingrediente activo disuelta en la solución de alginato y del ingrediente activo suspendido en la solución. Después de distribuir la composición formadora de película, que comprende opcionalmente cualquier ingrediente activo, sobre la superficie sólida, se permite secar la composición sobre la superficie. La formulación de película seca de conformidad con la invención preferiblemente contiene una distribución homogénea de ingredientes activos solubilizados o suspendidos. Esto contribuye al suministro muy ventajoso del ingrediente activo a través de la superficie húmeda a la cual se adhiere la película. De este modo, cuando se adhiere a una superficie húmeda del cuerpo, tal como una mucosa o una córnea, la película de disolverá rápidamente y en la disolución de la película un gradiente de concentración del ingrediente activo será rápidamente establecido en la interface de la película y de la superficie húmeda, dando lugar a una difusión de ingrediente activo a través de esta interface. El ingrediente activo de este modo penetrará en el cuerpo, saliendo de la película mientras la última se disuelve. En una modalidad, el ingrediente activo se aplica a la película de la invención después de formar la película, la película puede o no puede comprender (otro) ingrediente activo. Así, un ingrediente activo puede ser aplicado por ejemplo como un spray en aerosol sobre una película seca o mojada. Un ingrediente activo también puede ser aplicado como polvo sobre la película. También, un agente saborizante puede ser aplicado de la misma forma. El procesamiento de la solución para obtener una película seca puede comprender los pasos de repartir la solución sobre un soporte y permitir que la película mojada se seque. El secado preferiblemente se realiza a temperatura ambiente, por ejemplo 17-25°C, y bajo una atmósfera normal por un período de por ejemplo 10 horas. El secado también puede ser realizado bajo atmósfera seca o bajo una inferior que la presión atmosférica. En caso de que los ingredientes activos no sean susceptibles a la degradación térmica, el secado puede ser acelerado aumentando la temperatura, por ejemplo a 35°C. La película así obtenida entonces se puede formar al tamaño y forma apropiados, por ejemplo mediante perforación o corte . Opcionalmente, antes de procesar la solución en una película, cualquier burbuja de aire puede ser eliminada por ejemplo mediante calentamiento moderado o usando un vacío. La formulación de la película de conformidad con la presente invención presenta por ejemplo las ventajas siguientes : - la producción de las películas es reproducible ; - no se requiere ningún plastificante o rellenador; - la película puede ser plegada y enrrollada sin ningún riesgo de pegarse, agrietarse o romperse; - la película tiene una resistencia de tensión superficial (rompimiento) muy buena; - una cantidad relativamente grande de ingredientes activos pueden ser incluidos en la película; - no hay necesidad de tratamiento térmico en el proceso de preparación; los ingredientes activos se metabolizan rápidamente sin ningún colapso en el estómago, permitiendo una dosis reducida y efectos secundarios menos negativos, de este modo, la película puede ser administrada sin ninguna consideración a la ingestión de comida; - cuando se aplica en la boca, existe un riesgo bajo de escupir la película hacia fuera, pues las películas se adhieren a las membranas mucosas en la boca; - ningún residuo en la boca después de la administración oral o bucal; - el texto o números se pueden imprimir fácilmente sobre la película; - la película puede ser clasificada en milímetros y cortar en la longitud y forma deseadas (por ejemplo circular, ovalada, cuadrada, rectangular etc.); - la dosis puede ser adaptada fácilmente individualmente a cada paciente; - no hay ninguna necesidad de cubrirla con azúcar, o ninguna otra cubierta, haciendo la producción más simple y menos costosa; y la película está libre de lactosa (que puede causar reacciones alérgicas) y gelatina. Los ejemplos específicos abajo deben ser interpretados como simplemente ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción en cualquier forma en absoluto. Sin elaboración adicional, se cree que una persona experimentada en la técnica puede, basada en la descripción aquí, utilizar la presente invención a su grado más completo. Todas las publicaciones citadas aquí son incorporadas por este medio por referencia en su totalidad. La expresión "que comprende/comprende" significa "que incluye/incluye pero no se limita a". Así, otros ingredientes pueden ser incluidos . EJEMPLOS EJEMPLO 1 Una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los siguientes ingredientes : - 12 g de alginato de sodio que corresponde a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de agua destilada - 3 g de sorbitol - 2 g de glicerol - 2 g de extracto de arándano - 1 gota de color para alimentos verde - hidróxido de sodio 5 g de paracetamol (como ingrediente farmacéutico activo) .

El ingrediente farmacéutico activo fue mezclado con agua y el pH ajustado hasta aproximadamente 8 - 8.5 mediante la adición de NaOH acuoso. Se agregaron los agentes plastificantes , saborizantes y colorantes. El Protanal® LFR 5/60 entonces se agregó a la solución acuosa mencionada anteriormente a temperatura ambiente en porciones pequeñas y mezclado hasta que una solución homogénea fue obtenida. La solución fue aplicada a una placa de vidrio de 900 cm2 como un soporte por medio de una aspa de succión para la aplicación de la película mojada. El espesor fue ajustado hasta 0.8-1 mm. La película fue secada por aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente a presión atmosférica, dando aproximadamente una pérdida de 30% del espesor de la película.

El área superficial de la película como fue preparada fue 900 cm2. De esta película, pueden ser obtenidas unidades de dosificación del tamaño apropiado. Como ejemplo, una unidad de dosificación de película de 6 cm2 contiene aproximadamente 33 mg de paracetamol . Cuando se colocó dentro de la boca, contra el paladar, la unidad de dosificación de película se adhirió a la misma prácticamente inmediatamente y se disolvió en 1.5 minutos sin dejar ningún residuo. EJEMPLO 2 Procediendo generalmente como en el EJEMPLO 1 una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los ingredientes siguientes: - 12 g de alginato de sodio que corresponden a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de agua destilada - 3 g de sorbitol - 2 g de glicerol - 2 g de extracto de arándano - 1 gota de color de alimento verde - hidróxido de sodio - 12 g de paracetamol (como ingrediente farmacéutico activo) . Una unidad de dosificación de película de 6 cm2 contiene aproximadamente 80 mg de paracetamol. EJEMPLO 3 Una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los ingredientes siguientes : - 12 g de alginato de sodio que corresponde a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de agua destilada - 3 g de sorbitol - 2 g de glicerol - 2 g de extracto de arándano - 1 gota de color para alimentos verde - 6 g de ibuprofeno (como ingrediente farmacéutico activo) disuelto en etanol . El Ibuprofeno fue disuelto en un volumen pequeño de etanol y la solución fue mezclada con agua, resultando en la precipitación de cristales de ibuprofeno. Se agregaron los agentes plastificantes , saborizantes y colorantes. El Protanal® LFR 5/60 entonces fue agregado, a temperatura ambiente en porciones pequeñas y mezclado hasta que fue obtenida una suspensión blanca lechosa homogénea de cristales de ibuprofeno. La suspensión fue aplicada a una placa de vidrio de 900 cm2 como un soporte por medio de una aspa de succión para la aplicación de la película mojada. El espesor fue ajustado hasta 0.8-1 mm. La película fue secada por aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente a presión atmosférica, dando aproximadamente una pérdida de 30% del espesor de la película.

El área superficial de la película como fue preparada fue de 900 cm2. De esta película, pueden ser obtenidas unidades de dosificación del tamaño apropiado. Como ejemplo, una unidad de dosificación de película de 6 cm2 contiene aproximadamente 40 mg de ibuprofeno. Cuando se colocó dentro de la boca, contra el paladar, la unidad de dosificación de película se adhirió a la misma prácticamente inmediatamente y se disolvió en 1.5 minutos sin dejar ningún residuo.

EJEMPLO 4 Procediendo generalmente como en el EJEMPLO 1, pero utilizando solución amortiguadora de bicarbonato acuoso para regular el pH de la composición formadora de película, una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los ingredientes siguientes: - 12 g de alginato de sodio que corresponde a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de agua destilada - 3 g de sorbitol - 2 g de glicerol - 2 g de extracto de arándano - 1 gota de color de alimento verde - bicarbonato de sodio 5 g de ácido acetil salicílico (como ingrediente farmacéutico activo) . Una unidad de dosificación de película de 6 cm2 contiene aproximadamente 33 mg de ácido acetilsalicí lico . EJEMPLO 5 Procediendo generalmente como en el EJEMPLO 1 una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los ingredientes siguientes: - 12 g de alginato de sodio que corresponde a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20 °C; - 80 g de agua destilada - 2 g de extracto de arándano - 1 gota de color para alimentos verde - hidróxido de sodio - 12 g de paracetamol (como ingrediente farmacéutico activo) . Una unidad de dosificación de película de 6 cm2 contiene aproximadamente 80 mg de paracetamol. La película preparada sin el plastificante es más frágil pero se disuelve muy rápidamente, en contacto con una superficie húmeda. EJEMPLO 6 Una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los siguientes ingredientes : - 11 g de alginato de sodio que corresponde a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como una solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de una solución amortiguadora de fosfato de potasio acuoso de pH 8.5 , 0.1 M . - 2 g de glicerol - 3 g de sorbitol .5 g de birtrato de nicotina (como sustancia biológicamente activa) . El ingrediente activo fue mezclado con la solución amortiguadora intermediario. Se agregaron el glicerol y el sorbitol. El Protanal® LFR 5/60 entonces fue agregado a la solución acuosa de este modo preparada a temperatura ambiente en porciones pequeñas y mezclado hasta que una solución homogénea fue obtenida. La solución fue aplicada a una placa de vidrio 1200 cm2 como un soporte por medio de una aspa de succión para la aplicación de la película mojada. El espesor fue ajustado hasta aproximadamente 0.3 mm. La película' fue secada por aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente a presión atmosférica, dando aproximadamente una pérdida de 30% del espesor de la película. De esta película, que tiene un espesor de película seca de aproximadamente 0.2 mm, fueron cortadas unidades de dosificación de 3 cm2. Cuando se coloco dentro de la boca, contra el paladar, la unidad de dosificación de la película se adhirió a la misma prácticamente inmediatamente y se disolvió en 1.5 minutos sin dejar ningún residuo. EJEMPLO 7 Mediante el uso de la misma composición formadora de película y procedimiento que en el EJEMPLO 6, fue preparada una película de bitartrato de nicotina que tiene un espesor de película mojada de aproximadamente 0.15 MI, y un espesor de película seca de aproximadamente 0.1 mm. Unidades de dosificación de 3 cm2, cuando se colocan dentro de la boca, disuelta en el plazo de 45 segundos sin dejar ningún residuo. EJEMPLO 8 Procediendo generalmente como en el EJEMPLO 1 una formulación de película de conformidad con la invención fue preparada mediante el uso de los ingredientes siguientes: - 11 g de alginato de sodio que corresponden a Protanal® LFR 5/60 que tiene una viscosidad de 300 - 700 mPas como una solución acuosa al 10% y que tiene una temperatura de 20°C; - 80 g de agua destilada - 3 g de sorbitol - 2 g de glicerol - hidróxido de sodio 6 g de paracetamol (como ingrediente farmacéutico activo) . Las películas de diferentes espesores de película seca fueron preparadas y probadas para tiempo de disolución en contacto con la superficie húmeda en el paladar de la boca. Los resultados se reportan en la tabla 1, aquí abaj o . Tabla 1: Tiempo de la disolución como una función del espesor de la película seca de una película de la invención Las mismas películas también fueron preparadas con la adición del aceite de menta como agente saborizante. El agente saborizante enmascaró eficientemente el sabor de paracetamol sin influenciar notablemente el tiempo de disolución de la película . En general, la administración del ingrediente activo por medio de una formulación de película de conformidad con la invención es asombrosamente más eficiente que mediante el uso de por ejemplo una formulación oral. Como un ejemplo, una dosificación unitaria de película de un ingrediente activo de acuerdo a lo ejemplificado aquí anteriormente muestra un efecto terapéutico requerido cuando es suministrado por ejemplo a un sujeto humano adulto mientras que contiene una cantidad de ingrediente activo que corresponde solamente a una fracción de la que es usualmente administrada por la ruta oral para obtener el mismo nivel de efecto terapéutico, tal como analgesia.

EJEMPLO 9 Las películas obtenidas por el uso de un alginato que tiene una viscosidad de conformidad con la invención fueron comparadas con las películas obtenidas mediante el uso de alginatos que no son de conformidad con la invenci ón . Los ingredientes siguientes fueron utilizados: - 11 g de alginato A, ó C (de acuerdo a lo definido en la Tabla 1 abajo) - 3 g de glicerol - 4 g de sorbitol - 80 g de agua destilada Una solución acuosa de glicerol y sorbitol fue preparada y el alginato fue agregado bajo agitación suave al girar las aspas en el fondo del recipiente de mezclado. La solución fue mezclada hasta homogeneidad, por lo que agua adicional fue agregada, si se requiere. La solución fue aplicada a una placa de vidrio de 900 cm2 como un soporte por medio de un aspa de succión para la aplicación de la película mojada. El espesor de la película fue ajustado a 1 mm. La película fue secada por aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente a presión atmosférica. Las características de las películas obtenidas por el uso de alginato A, B y C, respectivamente, se presentan en la tabla 2.

Tabla 2 * Medido en una solución al 1% a una velocidad de esquileo de 20 rpm por medio de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No . 2. ** Que corresponde a una viscosidad de 300-700 mPas como una solución acuosa al 10%. *** Que corresponde a una viscosidad de más de 1000 mPas como una solución acuosa al 10%. EJEMPLO 10 Cinco compuestos de diferentes usos terapéuticos y de diferentes naturalezas químicas fueron seleccionados para estudiar si podrían ser incluidos en la forma de dosificación de película y con propiedades de suministro contenidas (la integridad estructural de la película, se adhiere firmemente al moco, se disuelve rápidamente bajo condiciones húmedas, libera la sustancia cuando está disuelta. Sustancia 1: Paracetamol (N-Acetil-p-aminofenol o 4'-Hidroxiacetanilid) pKa 9.5, Mw 151.2 solamente ligeramente soluble en agua Sustancia 2: Ácido acetilsalicílico ; 2 -Acetoxibensoesira pKa 3.5, Mw 180.16 1 g/100 g de agua Substancia 3: Ibuprofeno; ácido p-Isobutilhidratropico pKa 4.8, Mw 206.29 ligeramente soluble en agua La sustancia 4: Nicotina; ( S ) - ( l-Metil-2 -pirrolidinil ) piridina 3 pKa 8.5, Mw 162.23 líquido miscible con agua sustancia 5: Lidocaína; Dietilaminoacet-2 , 6-xilidida pKa 7.9, Mw 234.34 la sal de clorhidrato se disuelve en agua Como puede ser visto por las fórmulas químicas, estos compuestos difieren de tamaño, pKa, solubilidad en agua, tipo de sistemas de anillo, presencia de grupos básico (grupos amina) y ácidico ( carboxí lico) (se muestra toda la sustancia como completamente protonada) etc. Paracetamol, nicotina y lidocaína tienen altos valores de pKa, 7.9-9.5. Ibuprofeno y el ácido acetilsalicílico tienen valores bajos de pKa, 3.5-4.8. Los valores de pKa muestran que las primeras tres sustancias son básicas mientras que los dos últimos compuestos son acídicos. Paracetamol e ibuprofeno se reportan por ser solamente ligeramente solubles en agua y las sustancias básicas y ácidicas tienen que tener un pH ba o o alto. A pesar de la gran variabilidad en las propiedades físicas reflejadas en las diferentes propiedades de solubilidad de estas sustancias todas son posibles para formularse con éxito en una formulación de película de conformidad con la invención con cada propiedad positiva retenida, indicando que las formulaciones de película de la invención son útiles esencialmente independientemente del valor pKa de la sustancia activa para ser incorporado en la misma. Generalmente, así la sustancias que tienen valores entre aproximadamente 1 y 14, por ejemplo entre 2 y 12, o entre 3 y 10, por ejemplo entre 3.5 y 9.5, serán factibles de formular con la tecnología de película de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una película bioadhesiva caracterizada porque comprende, como un agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película tiene un contenido de guluronato desde 50 hasta 85% en peso, un contenido de manurato promedio desde 15 hasta 50% en peso, un peso molecular promedio desde 30,000 g/mol hasta 90,000 g/mol y que es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 10-1000mPas, de acuerdo a lo medido a una velocidad de cizallamiento de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No . 2.
2. 2. Una película de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el catión monovalente es seleccionado de Na+, K+ y NH4+.
3. 3. Una película de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque la sal de alginato de catión monovalente comprende desde 25 hasta 35% en peso de ß-D manurato .
4. 4. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la sal de alginato de catión monovalente comprende desde 65 hasta 75% en peso de a-D guluronato.
5. 5. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende un plastificante .
6. 6. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque comprende un rellenador .
7. 7. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque tiene un espesor de 0.1 hasta 2 mm.
8. 8. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque la película, en contacto con una superficie húmeda, se disuelve en un periodo de menos de 2 minutos .
9. 9. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa.
10. 10. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque comprende por lo menos una sustancia terapéuticamente activa.
11. 11. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa y/o una sustancia terapéuticamente activa seleccionada de agentes antimicrobianos, antagonistas de los receptores 2 de la histamina, inhibidores de la bomba de protón, antagonistas del receptor de serotonina, sustancias antiinflamatorias, agentes que actúan en el CNS, péptidos, proteínas, nicotina, análogos de nicotina y analgésicos.
12. 12. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque la composición comprende una sustancia biológicamente y/o farmacéuticamente activa a una concentración desde 0.000001% en peso hasta 85 % en peso del peso total de la composición.
13. 13. Una película de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración es desde 30% en peso hasta 80% en peso del peso total de la composición.
14. 14. Una película de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la concentración es desde 50% en peso hasta 70% en peso del peso total de la composición.
15. 15. Una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque comprende por lo menos un aditivo farmacéuticamente y/o fisiológicamente aceptable .
16. 16. Una unidad de dosificación caracterizada porque comprende una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15.
17. 17. Un método para manufacturar una película bioadhesiva mediante la preparación de una composición caracterizada porque comprende, como un agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película tiene un contenido de guluronato desde 50 hasta 85% en peso, un contenido de manurato promedio desde 15 hasta 50% en peso, un peso molecular promedio desde 30,000 g/mol hasta 90,000 g/mol y que es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 10-1000mPas, de acuerdo a lo medido a una velocidad de cizallamiento de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2, al distribuir la composición sobre una superficie sólida.
18. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el catión monovalente es seleccionado de Na+, K+ y NH +.
19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque la sal de alginato de catión monovalente conprende desde 25 hasta 35% en peso de ß-D manuronato.
20. 20. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque la sal de alginato de catión monovalente comprende desde 65 hasta 75% en peso de a-D guluronato.
21. 21. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque la composición comprende un plastificante .
22. 22. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, caracterizado porque la composición comprende un rellenador.
23. 23. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-22, caracterizado porque la composición comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa.
24. 24. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-23, caracterizado porque la composición comprende por lo menos una sustancia terapéuticamente activa.
25. 25. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-24, caracterizado porque la composición comprende por lo menos un aditivo farmacéuticamente y/o fisiológicamente activo.
26. 26. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-25, caracterizado porque la composición comprende por lo menos una sustancia biológicamente activa seleccionada de los agentes microbianos, antagonistas de los receptores 2 de la histamina, inhibidores de la bomba de protón, antagonistas del receptor de serotonina, sustancias antiinflamatorias, agentes que actúan en el CNS , péptidos, proteínas, nicotina, análogos de nicotina y analgésicos .
27. 27. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-26, caracterizado porque la composición comprende una sustancia biológicamente y/o terapéuticamente activa a una concentración desde 0.000001% en peso hasta 85% en peso del peso total de la composición.
28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la concentración es desde 30% en peso hasta 80% en peso del total del peso de la composición.
29. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración es desde 50% en peso hasta 70% en peso del peso total de la composición.
30. 30. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-29, caracterizado porque comprende preparar unidades de dosificación de película.
31. 31. Un método de tratamiento terapéutico de un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero una película de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-15.
32. 32. El uso de una composición para preparar una película bioadhesiva, la composición comprende, como un agente formador de película, una sal de alginato de catión monovalente o una mezcla de sales de alginato que contienen por lo menos una sal de alginato de catión monovalente, el agente formador de película tiene un contenido de guluronato desde 50 hasta 85% en peso, un contenido de manurato promedio desde 15 hasta 50% en peso, un peso molecular promedio desde 30,000 g/mol hasta 90,000 g/mol y que es tal que una solución acuosa al 10% de la misma a una temperatura de 20°C tiene una viscosidad de 10-lOOOmPas, de acuerdo a lo medido a una velocidad de cizallamiento de 20 rpm mediante el uso de un viscosímetro de Brookfield con un husillo No. 2.