MX2008007801A - Derivados policiclicos de indazol que son inhibidores de la cinnasa regulada por señales extracelulares - Google Patents

Abstract

Se describen los inhibidores de ERK de fórmula 1.0 (ver fórmula (1.0)) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos;Q es un anillo piperidina o piperazina que puede tener un puente o un anillo fusionado;el anillo piperidina puede tener un enlace doble en el anillo;todos los demás sustituyentes son como se definen en la presente;también se describen métodos para tratar cáncer utilizando los compuestos de fórmula 1.0.

Description

DERIVADOS POLICICLICOS DE INDAZOL QUE SON INHIBIDORES DE LA ! CINASA REGULADA POR SEÑALES EXTRACELULARES i ANTECEDENTES DE LA INVENCION I ¡5 ! ' Los procesos involucrados en el crecimiento, evolución y i I ¡ I ! metástasis de tumores son intermediados por vías de señalización que son ¡ í ! activadas en células cancerosas. La vía ERK desempeña una función central i en la regulación del crecimiento de las células de mamíferos mediante la 1j0 liberación de señales extracelulares desde los receptores tirosin quinasa i ! I superficiales celulares unidos a ligandos tales como de la familia erbB, PDGF, FGF, y tirosin quinasa receptora VEGF. La activación de la vía ERK se efectúa a través de una cascada de eventos de fosforilajción que comienza i i ¡ con la activación de Ras. La activación de Ras conduce! al reclutamiento y ?'d activación de Raf, una serina-treonin quinasa. El Raf activcjdo fosforila luego y i active la MEK1/2, la cual fosforila y active entonces la ERK1/2. Cuando es ! activada, la ERK1/2 fosforila varios objetivos cadena i abajo que están involucrados en una multitud de eventos celulares incluyendo cambios citoesqueletales y activación transcripcional. La vía ERK/MAPK es una de las r 20 más importantes para la proliferación de células, y se cree que la vía í ERK/MAPK está frecuentemente activada en muchos tümores. Los genes Ras, que están cadena arriba de ERK1/2, están mutados en varios cánceres i ! que incluyen los tumores colorrectales, melanomas, de mama y pancreáticos. ! i ! I ! ¡ La elevada actividad de Ras va acompañada de una actividad elevada de ERK en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de BRAF, una I serin-treonin quinasa de la familia Raf, está asociada con un aumento de la actividad de quinasa. Las mutaciones de BRAF han sido identificadas en i melanomas (60%), cánceres de tiroides (en más del 40%) y en cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la vía de señalización ERK1/2 ¡ es una vía atractiva para terapias anticáncer en un ámplio espectro de tumores humanos. ' i Por lo tanto, una contribución bienvenida én la técnica sería moléculas pequeñas (es decir, compuestos) que inhiben la actividad de ERK (es decir, la actividad de ERK1 y ERK2), donde dichas moléculas pequeñas serían útiles para tratar un amplio espectro de cánceres tales como por, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides* cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario. Dicha contribución se provee mediante esta invención. ' BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee compuestos que inhiben la actividad de ERK1 y/o la actividad de ERK2.

Los compuestos de esta invención inhiben también la i fosforilación de ERK1 y ERK2. i Por lo tanto, esta invención provee compuestos que son 1 y/o inhibidores o sus sales farmacéuticamente aceptables, dónde: Y1, Y2, y Y3 están cada uno independientemente seleccionado | del grupo que consiste en: C, N y carbono sustituido; 0 Q está seleccionado del grupo que consiste en: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo), piperazinilo puenteado, piperidinilo puenteado, tetrahidropiridinilo puenteado, piperidinilo sustituido, piperazinilo sustituido, tetrahidropiridinilo sustituido (por | ejemplo, un 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridinilo sustituido), piperazinilo sustituido puenteado, piperidinilo sustituido puenteado, y tetrahidropiridinilo sustituido , puenteado; z es 1 a 3 (y preferentemente 1 ); y ! R1 , R2, R8, R35 y R36 son tal como se definen aj continuación.

Esta invención provee compuestos de fórmulá 1.0 (por ejemplo, ; i 0 tal como se describieron en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 106) en j forma pura o aislada. I '· Esta invención provee también una composición farmacéutica i que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (esldecir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y un portador farmacéuticamente aceptable. ! Esta invención provee también una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (esjdecir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 16¡1 ) y una cantidad eficaz de por lo menos otro (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2¡ y usualmente 1 ) i i ingrediente farmacéuticamente activo (tal como, por ejemplo, un agente I quimioterapéutico), y un portador farmacéuticamente aceptable. i Esta invención provee también un método p ra inhibir ERK (es í decir, inhibir la actividad de ERK) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz Í 1 de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i | modalidades Nos. 1 a 161 ). ¡ i Esta invención provee también un método para inhibir ERK1 (es I I decir, inhibir la actividad de ERK1 ) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz 0 de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). | Esta invención provee también un método para inhibir ERK2 (es j i decir, inhibir la actividad de ERK2) en un paciente qüe necesita dicho j ! tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz ¡ de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de I i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para inhibir ERK1 y ERK2 (es decir, inhibir la actividad de ERK1 y ERK2) en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) 0 compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera i ¡ | de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

| Esta invención provee también un método para el tratamiento de I cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). Í ! Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método j) comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una ! composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo ¡ menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i | (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i | i ; Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos I 5 un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agentes quimioterapéuticos. ¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de 0 cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, dónde dicho método i ! comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad1 eficaz de por lo menos un (es decir, , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agentes quimioterapéuticos.

Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende i administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 0 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal i como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en i I combinación con por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) j inhibidor de transducción de señales.

Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por! lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, : tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en i i ¡ combinación con por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) inhibidor de transducción de señales, i Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon ;(es decir, cáncer i colorrectal), leucemias mieloides (es decir, AML, CML, y GMML), cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vesícula, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de i I cabeza y cuello (es decir, cánceres escamosos de la cabeza y cuello), cáncer de ovario, cánceres cerebrales (es decir, gliomas, tales como glioma blastoma j multiforme), cánceres de origen mesenquimal (es decir, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastómas, carcinomas i de riñon, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o carcinoma | anaplásico de tiroides, en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de 1 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente ; 1 ) compuesto de i ! | fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j modalidades Nos. 1 a 161 ). j Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon l(es decir, cáncer i colorrectal), leucemias mieloides (es decir, AML, CML, y CMML), cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vesícula, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello (es decir, cánceres escamosos de la cabeza y cuello), cáncer de ovario, cánceres cerebrales (es decir, gliomas, tales com'o glioma blastoma ! i multiforme), cánceres de origen mesenquimal (es decirj fibrosarcomas y i ¡ rabdomiosarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas : I Ó de riñon, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o carcinoma anaplásico de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una 'cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ! i 5 modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo I i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon: (es decir, cáncer ' colorrectal), leucemias mieloides (es decir, AML, CML, y MML), cáncer de ¡0 tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vesícula, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello (es decir, cánceres escamosos de la cabeza y cuello), cáncer de ovario, cánceres cerebrales (es decir, gliomas, tales como glioma blastoma multiforme), cánceres de origen mesenquimal (es decir,; fibrosarcomas y j rabdomiosarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas de riñon, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o carcinoma anaplásico de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de I una composición farmacéutica que comprende una cantidajd eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i ! ! (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon ;(es decir, cáncer colorrectal), leucemias mieloides (es decir, AML, CML, y GMML), cáncer de j tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vesícula, carcinoma : epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de i cabeza y cuello (es decir, cánceres escamosos de la cabeza y cuello), cáncer i de ovario, cánceres cerebrales (es decir, gliomas, tales como glioma blastoma | multiforme), cánceres de origen mesenquimal (es decirj fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas de riñon, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, o carcinoma 0 anaplásico de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde ! I dicho método comprende administrar a dicho paciente una ¡cantidad eficaz de i I una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , j 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por I ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), donde dicho cáncer está seleccionado del grupo !que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer i de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario. i ¦ ! Esta invención provee también un método para el tratamiento de j í ¡ cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto dé fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico donde dicho cáncer está í ; seleccionado del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, | j cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y ! cáncer de ovario. Esta invención provee también un método para el tratamiento de ¡ cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método i ; ! ¡ comprende administrar a dicho paciente una cantida'd eficaz de una i I composición farmacéutica que comprende una cantidad' eficaz de por lo i ¡ menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 5 161 ), donde dicho cáncer está seleccionado del grupo' que consiste en: i melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer I ¡colorrectal, cáncer ' de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de 1 cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método 0 comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una j composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo 1 menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 j ! ; (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ¡ 16 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico donde dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de I I 0 melanoma en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 I ; (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I i ; I 1 I 161 ). I Esta invención provee también un método para el tratamiento de i melanoma en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. j Esta invención provee también un método para el tratamiento de melanoma en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho í método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una i composición farmacéutica que comprende una cantidad' eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de melanoma en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 I (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una; cantidad eficaz de i por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una ^antidad eficaz de 0 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo i I menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 i I i (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ?| 161 ). ! i ¡ I Esta invención provee también un método para el tratamiento de ¡ i ! cáncer pancreático en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde l dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo I menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ! 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho í método comprende administrar a dicho paciente una cantidád eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 61 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho ¡ método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una ! i composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 I (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de j cáncer de tiroides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo ' menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. : Esta invención provee también un método para el tratamiento de i : cáncer colorrectal en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho ! método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo I i ' menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 ¡ (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a : i 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de i cáncer colorrectal en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantid i ad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad ¡ eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 ! ! (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I i 161 )· Esta invención provee también un método pará el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una i j I composición farmacéutica que comprende una cantidad! eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a | 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo ; menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ; 161 ). i Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de pulmón en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho ! i método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo merlos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapeutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de i cáncer de pulmón en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad j eficaz de por lo í ! © menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 ! (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). ; i Esta invención provee también un método para el tratamiento de ¡ cáncer de pulmón en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad j eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 ¡ (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i · í 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 0 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. I ; ¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho ¡ método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo ¦ í [ i i i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i 161 ). I Esta invención provee también un método para el tratamiento de i 5 cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho I I método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuésto de fórmula 1.0 ; (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 0 2 o 3, 1 o 2, o 1) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuésto de fórmula 1.0 ¡ (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ; 161 ). I Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho i ¡ 0 método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una i composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo I : J menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 j (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i ? 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. j Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de ovario en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho i método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo ¡ menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuésto de fórmula 1 .0 ; (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 1 161 ).

' Esta invención provee también un método para el tratamiento de I 0 cáncer de ovario en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

I Esta invención provee también un método para el tratamiento de I cáncer de ovario en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho j método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una | composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo ?| menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 I (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de ovario en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también métodos para tratar cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se i describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en combinación con terapias hormonales (es decir, agentes antihormonales).

Esta invención provee también métodos para tratar cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en combinación con terapias hormonales (es decir, agentes antihormonales).

Esta invención provee también métodos para tratar cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por í ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que I necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la j i ¡ administración de una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en combinación con terapias hormonales (es decir, agentes antihormonales), y en combinación I con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) i j agente quimioterapéutico. i j Esta invención provee también métodos pará tratar cáncer de j mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y j usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió j en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en combinación con terapias I 0 hormonales (es decir, agentes antihormonales), y en combinación con una | cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente ¡ quimioterapéutico. j Los métodos para tratar cáncer de mama quejse describen aquí I hormonas pueden usarse también para evitar cáncer de mama en pacientes que están expuestas a un riesgo elevado de desarrollar cáncer de mama. Por lo tanto, esta invención provee también métodos para evitar ' cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un (es ? decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en I combinación con terapias hormonales (es decir, agentes antihormonales). Esta invención provee también métodos para evitar cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y pre Imenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) eri un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la i administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decjr, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal !como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en combinación con terapias i hormonales (es decir, agentes antihormonales). 1 Esta invención provee también métodos para evitar cáncer de j mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que 5 necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la j administración de una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 i ! ; I o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se 1 describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en combinación con ¡ terapias hormonales (es decir, agentes antihormonales), y en combinación I ¡ 0 con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , ¡2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ' Esta invención provee también métodos para evitar cáncer de mama (es decir, cáncer de mama post-menopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente que ? 5 necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la '¦ administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió j en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en combinación con terapias 0 hormonales (es decir, agentes antihormonales), y en combinación con una i cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. · Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .Ó (por ejemplo, tal í ! como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). i i I i i Esta invención provee también un método para el tratamiento de ¡ cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, ¡ I 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en 1 I combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 | o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. i : 1 Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende ¡ administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de j una composición ¡ I farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es i decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, i I tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). | i I Esta invención provee también un método para el tratamiento de ! cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en I i | un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende i ' ¡ I i '. i I administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal j como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en | combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico donde j dicho agente quimioterapéutico es temozolomida. Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de cerebro (es decir, glioma, tal como glioma blastoma multiforme) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico, donde dicho agente quimioterapéutico es temozolomida.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de i por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmentej 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ¡ ¡ I modalidades Nos. 1 a 161 ). i Esta invención provee también un método para el tratamiento de I i ! cáncer de próstata en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde i | dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de | i por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmentej 1 ) compuesto de i ! fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo i menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ¡ I i Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una 'cantidad eficaz de I una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo i I menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i i 161 ). i ! Esta invención provee también un método para el tratamiento de i cáncer de próstata en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde j dicho método comprende administrar a dicho paciente una|cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo I menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , i 2 o 3, 1 o 2, o 1) agente quimioterapéutico. 1 ¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de i síndrome mielodisplásico en un paciente que necesita dicho tratamiento, I donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2,j y usualmente 1 ) 0 compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera ! de las modalidades Nos. 1 a 161 ). I i j Esta invención provee también un método para el tratamiento de j síndrome mielodisplásico en un paciente que necesita [dicho tratamiento, | donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad t 5 eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2j y usualmente 1 ) I ! compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una' cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

¦ Esta invención provee también un método para el tratamiento de 0 síndrome mielodisplásico en un paciente que necesita ' dicho tratamiento, i ! donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad ¡ i j eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz i de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de ? fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ). | Esta invención provee también un método para el tratamiento de síndrome mielodisplásico en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz I de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualment 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161), en combinación con una cantidad eficaz de por lo ¡ menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de i i leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde i dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde : dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmentej 1 ) compuesto de I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

! Esta invención provee también un método para el tratamiento de ? leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de I una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo ! ! 5 menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 ' (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 161 ). ' | í Esta invención provee también un método para el tratamiento de j leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde 0 una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo merjios un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de ¡ leucemia mielógena aguda (AML) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una í ; ! cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o ¡2, y usualmente 1 ) 0 compuesto de formula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera I de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método pa^a el tratamiento de leucemia mielógena aguda (AML) en un paciente que necesita dicho i tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una j cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) i compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera I : de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de 5 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (AML) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una 0 cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o ,2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielógena aguda (AML) en un paciente que necesita dicho !5 tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), en combinación con una cantidad eficaz de 0 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un paciente que necesita dicho ; tratamiento, donde dicho método comprende administrar a; dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). ¡ i Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un paciente é|ue necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a clicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) I compuesto de fórmula .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de 0 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de | leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un paciente que necesita dicho I ! ! tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una ¡ I cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) ; compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

Esta invención provee también un método para el tratamiento de I leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un paciente ¡que necesita dicho 0 tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una ! ¡ ! cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) i ¡ compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de I por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. í Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielógena crónica (leucemia mieloide crónica, CML) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a i I 1 dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o ; 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se i describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). ¡ i I Esta invención provee también un método para el tratamiento de 0 leucemia mielógena crónica (leucemia mieloide crónica, CML) en un paciente I que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es jtecir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3J1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielógena crónica (leucemia mieloide crónica, CML) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a I I i ¡ 0 dicho paciente una cantidad eficaz de una composición, farmacéutica que ! ! comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y í i usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tallcomo se describió ' en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). I Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemia mielógena crónica (leucemia mieloide crónica, CML) en un paciente i que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a i dicho paciente una cantidad eficaz de una composición! farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal ¡como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), en combinación con una I cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método parja el tratamiento de leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde I dicho método comprende administrar a dicho paciente una! cantidad eficaz de I por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en ¡cualquiera de las Í5 modalidades Nos. 1 a 161 ). ; ! I Esta invención provee también un método para el tratamiento de I leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho ¡tratamiento, donde ; dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de 1 por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1) compuesto de | i 20 fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en ¡cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo ! menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ; i ! Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compue'sto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a i 161 ).

! Esta invención provee también un método para el tratamiento de leucemias mieloides en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde ! dicho método comprende administrar a dicho paciente una jcantidad eficaz de 0 una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo ! · í menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 ! i (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , ¡ i ! 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ¡ Esta invención provee también un método para el tratamiento de : cáncer de vesícula en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una| cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de ! fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i ! 0 modalidades Nos. 1 a 161 ). i : Esta invención provee también un método para el tratamiento de i cáncer de vesícula en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde i dicho método comprende administrar a dicho paciente una' cantidad eficaz de i ! I por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de j cáncer de vesícula en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde ! dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a | 161 ). Esta invención provee también un método para el tratamiento de cáncer de vesícula en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de i linfoma no Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde ! i | dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ).

I Esta invención provee también un método para el tratamiento de I linfoma no Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde I dicho método comprende administrar a dicho paciente una ¡cantidad eficaz de I por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1 ) compuesto de j | fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las 1 modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo ¡ menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico.

Esta invención provee también un método para el tratamiento de ' i linfoma no Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de i una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las moclalidades Nos. 1 a I 161 ). : Esta invención provee también un método para el tratamiento de ! linfoma no Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de i una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmenté 1 ) compuesto de fórmula 1.0 i I (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a j í ¡ 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , i | I ¡ í I j 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. Esta invención provee también un método para el tratamiento de mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho j método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo 5 menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ' 161 ). Esta invención provee también un método para el tratamiento de mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho 0 método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 j (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. 5 Esta invención provee también un método para el tratamiento de mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ). Esta invención provee también un método para el tratamiento de mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho i método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), en combinación con una cantidad eficaz de por lo merjios un (es decir, 1 , 2 o 3, 1 o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico. ¡ I En los métodos de esta invención los com ! puestos de esta i i I j ! invención pueden administrarse concurrentemente o consecutivamente (es ¡ decir, en forma consecutiva) con los agentes quimioterapéuticos del inhibidor de transducción de señales. ! | | , Los métodos para tratar cánceres que se describen aquí pueden i ¡ incluir opcionalmente la administración de una cantidad eficaz de radiación (es | decir, los métodos para tratar cánceres que se describen aquí incluyen j I opcionalmente la administración de terapia de radiación). , DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se describe aquí, a menos que se indique lo contrario, el uso de un fármaco o un compuesto en un período especificado es por ciclo de tratamiento. Por ejemplo, una vez por día significa una vez por día de cada uno de los días del ciclo de tratamiento. Dos veces por día significa dos veces por día de cada día del ciclo de tratamiento. Una vez por semana significa una vez por cada semana durante el ciclo de tratamiento, lina vez cada tres I semanas significa una vez cada tres semanas durante el ciclo de tratamiento. i Las abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes a menos que se defina lo contrario: ACN Acetonitrilo AcOH Ácido acético DAST trifluoruro de (dietilamino)az'ufre DCC Diciclohexilcarbodiimida DCU Diciclohexilurea DCM Diclorometano DIAD Diisopropilazodicarboxilato DIEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMFDMA ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal DMSO Sulfóxido de dimetilo DTT Ditiotreitol EDCI Clorhidrato de 1 -(3-dimetilamino-propil) 3-etilcarbodiimida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HATU Hexafluorfosfato de N.N.N'.N'-Tetrametij-O-Í?- i Azabenzotriazol-1 -il)Uronio , Hex hexanos , HOBt 1 -Hidroxilbenzotriazol i HPLC Cromatografía líquida de alta presión ! LCMS Espectrometría masa de cromatografía líquida LDA Diisopropilamida de litio ¡ mCPBA Ácido mefa-Cloroperoxibenzoico ' MeOH Metanol ¡ MTT Bromuro de (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-¡l]-2,5-difeniltetrazolio, Azul de tiazolilo) NMR Resonancia magnética nuclear PFP Pentafluorfenol PMB p-metoxibencilo Pir Piridina RT Temperatura ambiente SEMCI Cloruro de 2-(trimetilsili)etoxi metilo TEA Trietilamina Tr Trifenil metano TrCI Cloruro de trifenil metano TFA Ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMS Trimetilsililo Tal como se usa aquí, a menos que se especifique lo contrario, i I los términos siguientes tienen los significados siguientes: i I "agente anti-cáncer" significa un fármaco; (medicamento o j ingrediente farmacéuticamente activo) para tratar el cáncer;j "agente antineoplásico" significa un fármaco (medicamento o i ingrediente farmacéuticamente activo) para tratar cáncer, (es decir, agente quimioterapéutico); ¡ ! I ; "por lo menos un", tal como se usa con referencia a la cantidad de compuestos de esta invención significa por ejemplo 1 -6,' generalmente 1 -4, más generalmente 1 , 2 o 3, y usualmente uno o dos, y más usualmente uno; "por lo menos un", tal como se usa con referencia a la cantidad 0 de agentes quimioterapéuticos que se usan, significa 1 por ejemplo 1 -6, ¡ generalmente 1 -4, más generalmente 1 , 2 o 3, y usualmenté uno o dos, o uno; í 1 "agente quimioterapéutico" significa un fármaco (medicamento o ; ingrediente farmacéuticamente activo) para tratar cáncer (es decir, un agente antineoplásico); "compuesto" con referencia a los agentes antineoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos; "concurrentemente" significa (1 ) simultáneamente en el tiempo i (es decir, al mismo tiempo); o (2) en tiempos diferentes durante el curso de un j programa de tratamiento común; i 0 "consecutivamente" significa uno a continuación del otro; ! "diferente" tal como se usa en la frase "agentes antineoplásicos : diferentes" significa que los agentes no son el mismo compuesto o estructura; preferiblemente, "diferente" tal como se usa en la frase "agentes antineoplásicos diferentes" significa que no son de la misma clase de agentes antineoplásicos; por ejemplo, un agente antineoplásico esj un taxano, y otro agente antineoplásico es un compuesto coordinador de platino; "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención, o I i ! una cantidad de radiación, que son eficaces para tratar o inhibir las i 1 i 1 enfermedades o trastornos que se describen aquí y que porj lo tanto producen 1 el efecto terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado; por lo tanto, por ejemplo, en los métodos para tratar el cáncer que se describen aquí "cantidad eficaz" (o "cantidad terapéuticamente eficaz") significa, por ejemplo, ; la cantidad de compuesto (o fármaco), o radiación, que da como resultado: (a) i la reducción, alivio o desaparición de uno o más síntomas causados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor, (c) la eliminación del tumor, y/o i : (d) la estabilización de la enfermedad a largo término (ces;e del crecimiento) del tumor; por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de pulmón (es decir, cánceres pulmonares de células no pequeñas) una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella cantidad que alivia o elimina la tos, la disnea y/o el dolor; asimismo, por ejemplo, una cantidad eficaz, o una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de ERK (es decir, un compuesto de esta invención) es i aquella cantidad que da como resultado la reducción de la actividad de ERK (ERK1 y/o ERK2) y fosforilación; la reducción de la actividad ERK puede ser determinada mediante el análisis de marcadores farmacodinámicos tales i ; ! como RSK1 ,2 fosforilados y ERK1.2 fosforilado, usando técnicas bien modalidad del beneficio máximo a partir de la administración del primer I componente; y "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes; esta asociación física involucra I 5 varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo la unión de hidrógeno; en ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando se I ; I incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido j ¡ j cristalino; "solvato" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables; ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, 0 metanolatos, y similares; "hidrato" es un solvato en el cual la molécula de I solvente es H20. i Tal como se usan aquí, a menos que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen los significados siguientes, y a menos que se especifique lo contrario, las definiciones de cada término (es decir, radical o sustituyente) se aplican cuando se usa ese término en forma individual o ¦ como componente de otro término (es decir, la definición de arilo es la misma para arilo que para la porción arilo de arilalquilo, alquilarilo, arilalquinilo, y similares): i "acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, i 0 Alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, o cicloalquinilo-C(O)- ? en el que los varios grupos son tal como se definen a continuación (y tal como j se definen a continuación, las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, | cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden estar sustituidas); el enlace con el radical principal es a través del carbonilo; los ; acilos preferidos contienen un alquilo inferior; ejemplos no limitativos ide grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo; ' "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que í j comprende por lo menos un enlace doble de carbono a carbono, donde la I cadena puede ser recta o ramificada, y donde dicho grupo comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono; los grupos alquenilo preferidos comprenden aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena; ramificado significa que uno o mas grupos alquilo Í ! i inferior, tales como los grupos metilo, etilo o propilo, o alquenilo están unidos ¡ a una cadena alquenilo lineal; "alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo i que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada; el término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente; y que cada sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo); ejemplos no ¡ limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n- butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo; | "alcoxi" significa un grupo alquil-O- (es óec\r, el enlace con el xi, - ilo n- el 1 enlace con el radical principal es a través del grupo ariló) donde el grupo i 1 alquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente, y ¡ j el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a continuación; los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior; ! j ' ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo apropiados incluyen o-tolilo, p- ¡ i tolilo y xililo; j "alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo heteroarilo) donde el ; j alquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente y 1 el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a I continuación; i "alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)- (es decir, el enlace I i ' con el radical principal es a través del sulfinilo) donde el grupo alquilo está no ? I sustituido o está sustituido tal como se definió previarnente; los grupos í preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior; I "alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(©2)- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del sulfonilo) donde el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió previamente; los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior; I "alquiltio" significa un grupo alquil-S- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del azufre) donde el grup' alquilo está no i sustituido o está sustituido tal como se describió previamente; ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio, | etiltio, i-propiltio y heptiltio; "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende por lo menos un enlace triple de carbono a carbono, donde la cadena puede ser recta o ramificada, y donde el grupo comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena; los grupos alquinilo preferidos comprenden aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y mas preferiblemente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena; ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal; "alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la ¡cadena puede ser recta o ramificada; ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo; el término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo está sustituido con I uno o más independientemente seleccionados, y cada i sustituyente está independientemente seleccionado del grupo que consiste ¡ en alquilo; arilo y cicloalquilo; 'amino" significa un grupo "aralquenilo" (o arilalquenilo) significa un grupo aril-alquenil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquenilo) donde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido ta! como se definirá continuación, y el grupo alquenilo está no sustituido o está sustituido tal como definió anteriormente; los aralquenilos preferidos contienen un grupo ! alquenilo inferior; ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo apropiados i ¡ I incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo; "aralquilo" (o arilalquilo) significa un grupo aril-alquil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquilo) donde el arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a continuación y el alquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente; los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior; ejemplos limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo naftalenilmetilo; "aralquiloxi" (o arilalquiloxi) significa un grupo aralquil-O- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del oxígeno del éter) donde el grupo aralquilo está no sustituido o está sustituido tal como se describió previamente; ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen * benciloxi y 1 - o 2-naftalenmetoxi; "aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-Q-C(O)- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del carboniló) donde el grupo aralquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió previamente; un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo; "aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del azufre) donde el grupo aralquilo está no sustituido o está sustituido tal como se describió previamente; un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio; "aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del carbonilo) donde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a continuación; ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoilo y 1 - y 2-naftoilo; "arilo" (algunas veces abreviado "ar") significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono,1 preferiblemente aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono; el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" seleccionados independientemente (que se definen a continuación). Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo; "arilalquinilo" significa un grupo aril-alquinil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquinilo) dónde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente, y el grupo alquinilo está no sustituido o está sustituido tal¡ como se definió anteriormente; I "arilaminoheteroarilo" significa un grupo aril-amino-heteroarilo I (es decir, el enlace con el radical principal es a través del' grupo heteroarilo) i donde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente, el grupo amino es tal como se definió anteriormente (es decir, un -NH- aquí), y el grupo heteroarilo está no sustituido o! está sustituido tal como se definirá a continuación; I "arilheteroarilo" significa un grupo aril-heteroaril- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo heteroarilo) donde el í grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal icomo se definió anteriormente, y el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a continuación; "ariloxi" significa un grupo aril-O- (es decir,' el enlace con el radical principal es a través del oxígeno del éter) donde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente; ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi; "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- (es decir, el 1 enlace con el radical principal es a través del carbonilo) donde el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió previamente; ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y ? naftoxicarbonilo; ¡ I "arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)- (es decir, el enlace con ! el radical principal es a través del sulfinilo) donde arilo está no sustituido o ! I ! monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares; : I un ejemplo no limitativo de un cicloalqueniio multicíclico apropiado es i i norbornilenilo; "cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico i no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 7 ¡ . ! ¡ átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 3 hasta i aproximadamente 6 átomos de carbono; el cicloalquilo puede estar ¡ opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" i seleccionados independientemente (que se definen a continuación); ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y similares; ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalina, norbornilo, adamantilo y similares; "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquil o) donde el radical cicloalquilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió I anteriormente, y el radical alquilo está no sustituido o está sustituido tal como j se definió anteriormente; | "halo" significa grupos de flúor, cloro, bromo, o yodo; los halos 1 preferidos son flúor, cloro o bromo, y más preferidos son ¡ el flúor y el cloro; "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o j yodo; halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo; "haloalquilo" significa un alquilo, tal como se definió anteriormente, donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son se definió anteriormente; ¡ "heteroaralquilo" (o heteroarilalquilo) significa Jn grupo heteroaril- alquil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquilo) en el cual el heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal como se definirá a continuación, y el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido tal como I se definió anteriormente; los heteroaralquilos preferidos cornprenden un grupo i alquilo que es un grupo alquilo inferior; ejemplos no limjtativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3- í i ilmetilo; i i "heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S- donde el i ¡ grupo heteroaralquilo esta no sustituido o esta sustituido tal como se definió | anteriormente; "heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o j multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los | átomos del anillo son un elemento distinto de carbono, por (ejemplo nitrógeno, | oxígeno o azufre, solos o en combinación; los hete^oarilos preferidos j comprenden aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo; el "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Í I "sustituyentes del sistema de anillos" seleccionados independientemente (que I se definen a continuación); el prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrpgeno, oxígeno o ? I i azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo; un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente cxidado al N-óxido correspondiente; ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilol 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]pir¡dinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazoliriilo, tienopirimidilo, i pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares; "heteroarilalquinilo" (o heteroaralquinilo) significa un grupo heteroaril-alquinil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquinilo) donde el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido í tal como se definió anteriormente, y el grupo alquinilo está no sustituido o está i sustituido tal como se definió anteriormente; ¡ "heteroarilarilo" (o heteroararilo) significa un gnjpo heteroaril-aril- I (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo arito) donde el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido ta como se definió anteriormente, y el grupo arilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente; "heteroarilheteroarilarilo" significa un grupo heteroaril-heteroaril- ¡ (es decir, el enlace con el radical principal es a través' del último grupo heteroarilo) donde cada grupo heteroarilo está independientemente no sustituido o sustituido tal como se definió anteriormente; "heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroáril-SO- donde el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal! como se definió ? anteriormente; j "heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril-S02- donde el I grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió anteriormente; "heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S1 donde el grupo heteroarilo está no sustituido o está sustituido tal como se definió i anteriormente; ; "heterociclenilo" (o heterocicloalquenilo) significa un sistema de i anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átombs en el anillo, ¡ preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el I anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono (por ejemplo uno o más heteroátomos ' í independientemente seleccionados del grupo que consisté en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre), y que contiene por lo menos un enlace doble de carbono a carbono o un enlace doble de carbono a nitrógeno; no hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo; los I anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta i j ; aproximadamente 6 átomos en el anillo; el prefijo aza, oxa o tia antes del \ nombre de raíz heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de I I I I nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, están present'es como átomo de í un anillo; el heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o I más "sustituyentes del sistema de anillo" independientemente seleccionados (que se definen a continuación); el átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S- i dióxido correspondiente; ejemplos no limitativos de gruposj azaheterociclenilo ¡ i 1 monocíclicos apropiados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridina,1 1 ,2-dihidropiridilo, I ¡ ! 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2- ! i ¡ pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares; ejemplos no | i limitativos de grupos oxaheterociclenilo apropiados incluyen 3,4-dihidro-2H- i pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, y similares; un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico apropiado es 7- oxabiciclo[2.2.1]heptenilo; ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos apropiados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y i similares; ' I "heterocicloalquilalquilo" (o heterociclilalquilo) 'significa un grupo heterocicloalquil-alquil- (es decir, el enlace con el radical principal es a través del grupo alquilo) donde el grupo heterocicloalquilo (es decir, el grupo heterociclilo) está no sustituido o está sustituido tal cómo se definirá a ¡ i 0 continuación, y el grupo alquilo está no sustituido o está sustituido tal como se ! 1 ! definió anteriormente; ! "heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa ' sistema de anillo i I I I monocíclico o multicíclico no aromático saturado ! que comprende t i ¡ i I i aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el i anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento ¡ distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación; no hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo; los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo; el prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente están presentes 0 como átomo de un anillo; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" seleccionados independientemente (tal como se definen a continuación); el átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al N- óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente; ejemplos no limitativos de anillos monocíclicos heterociclilo apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4- dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares; "hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- donde el grupo alquilo está sustituido o no sustituido tal como se definió anteriormente; 0 hidroxialquilos preferidos comprenden un alquilo inferior; Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2- hidroxietilo; y "sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente adherido a un sistema de anillo aromático o no aromático que reemplaza, por ejemplo, un hidrógeno disponible en el sistema de anillo; los sustituyentes del i sistema de anillo están cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, arálquilo, alquilarilo, I aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, ; alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, ' heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenil, R60R65N-, R60R65N-alquilo-, ¡ R60R65NC(O)- y j R60R65NSO2-, donde R60 y R65 están cada uno independientemente i seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquiló, arilo, y arálquilo; "sustituyente del sistema de anillo" significa también un anillo cíclico de 3 a 7 átomos del anillo, donde 1 -2 átomos del anillo pueden ser heteroátomos, unidos a un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo mediante sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; ejemplos no limitativos incluyen: n que el enlace I í indicado puede estar unido a cualquier átomo de carbono sustituible del anillo. Se asume que cualquier carbono o heteroátómo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, formulas estructurales y cualquiera de los cuadros, tiene el átomo o átomos de hidrógeno para I satisfacer las valencias. 1 Uno o más compuestos de la invención pueden existir también, o convertirse, opcionalmente, a un solvato. La preparación de los solvatos es conocida en general. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601 -61 1 (2004) describe la preparación de los i 0 solvatos del fluconazol antifungal en acetato de etilo así como también en ! I agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares i han sido descritos por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech, 5(1 ), article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun, 603-604 (2001 ). Un ! procedimiento típico, no limitativo, involucra disolver el compuesto de la 5 invención en las cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de éstos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego son aislados por métodos convencionales. Técnicas analíticas tales como por ejemplo, espectroscopia de I. R, muestran la presencia del solvente (o agua) 0 en los cristales en forma de un solvato (o hidrato). El término "composición farmacéutica" abarca también tanto la composición en masa como las unidades de dosificación individuales : comprenden más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos, tales como, por ejemplo, un compuesto de la presante invención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales que se describen aquí, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La i composición en masa y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición en masa es un material que no ha sido formado | todavía en unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ; ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como tabletas, cápsulas, ! pastillas y similares. De manera similar, los métodos descritos aquí para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, abarca también la administración de la composición en masa de las unidades de dosificación individuales antes mencionadas.

Los profármacos de los compuestos de lá invención están también contemplados aquí. El término "profármaco", tal I como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor farmacológico que mediante administración a un sujeto, es sometido a conversión química por procesos metabólicos o químicos para proveer un compuesto de fórmula 1 .0 o una sal i y/o un solvato de éste. Una discusión de los profármacos ha sido provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 1_4 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) ! Edward B. Roche, ed, American Pharmaceutical Association y Pergamon i Press, los cuales se incorporan aquí como referencia. ! Por ejemplo, si un compuesto de fórmula 1.0, o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptables contienen un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo^-Ce), alcanoiloxi(C2-Ci2)-metilo, 1 - (alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)- etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -met¡l-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos ' de carbono, 1 -(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de | carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-i alquilamino(C C2) alquilo(C2-C3) (tales como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-i ! alquilo(CrC2), N,N-di alquilcarbamoilo(CrC2)-alquilo(CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo(C2-C3), y similares.

De manera similar, si un compuesto de fórmula 1.0 contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcano¡loximetilo(CrC6), 1 -(alcanoilo(Ci-C6)-oxi)et¡lo, 1 -metil-1 - (alcanoiloxi(CrC6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(C C6), N- alcoxicarbonilaminometilo(CrC6), succinoilo, alcanoilo(Ci-C6), ot- aminoalcanilo(Ci-C ), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo está independientemente seleccionado de los I L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(Oalquilo(C-i-C¿))2 o gl'icosilo (el i radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal I I de un carbohidrato), y similares. ! Si un compuesto de fórmula 1.0 incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de ? ! j hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R70- | carbonilo, R70O-carbonilo, NR70R75-carbonilo donde R70 y 'R75 son cada uno i ! independientemente alquilo(CrC 0), cicloalquilo(C3-C7), ! bencilo, o R70- carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, ¦. — C(OH)C(0)OY80 donde Y80 es H, alquilo(C C6) o bencilo, — C(OY82)Y84 donde Y82 es alquilo(C1-C4) e Y84 es alqu¡lo(d-C6), carboxi alquilo^-Ce)', amino alquilo(Ci- C4) o mono-N— o di-N.N-alquilaminoalquiloíCn-Ce), — C(Y86i)Y88 donde Y86 es ' H o metilo e Y88 es mono-N — o di-N,N-alquilamino(Ci-C6) niorfolino, piperidin- 1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo, y similares.

Esta invención incluye también los compuestos de esta invención en forma aislada y purificada.

Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula 1.0, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula 1 .0, se i ! incluirán en la presente invención.

Ciertos compuestos de la invención pueden' existir en formas í ! i | isoméricas diferentes (por ejemplo, enantiómeros, diaéstereoisómeros, I i atropisomeros). La invención contempla todos dichos isómeros tanto en forma i I pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. También se incluyen i ¡ i j ! ( I las formas enólicas. Todos los éstereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos J(incluyendo los de sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo las formas I enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas i diaéstereoméricas, están contemplados dentro del alcance ¡de esta invención.

Los éstereoisómeros Individuales de los compuestos de la; invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o bien pueden í mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los ¡otros, o con otros éstereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuraciones S o R tal como fue definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" i "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, éstereoisómeros, rotámeros, tautóméros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las mezclas diaéstereoméricas pueden separarse en sus diaéstereómeros individuales en base a sus diferencias físico químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la materia tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse por conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diaéstereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), separando los diaéstereómeros y convirtiendo (es decir, hidrolizando) los diaéstereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Asimismo, algunos de los compuestos de fórmula (I) ¡ pueden ser atropisómeros (es decir, biarilos sustituidos) y se consideran parte I de esta invención. Los enantiómeros pueden separarse también mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

Los compuestos de fórmula 1.0 forman sales que están también 0 dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de j fórmula 1.0 aquí se entiende que incluye referencias a sus sales a menos que ¡ se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal como se emplea aquí, denota i I I sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como I también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas.

Además, cuando un compuesto de fórmula 1.0 contiene un radical básico, tal ! como, pero sin limitarla a piridina o imidazol, y un radical ácido, tal como, pero sin limitarla a un ácido carboxílico, pueden formarse switteriones ("sales internas") y se incluirán dentro del término "sal(es)" tal como se usa aquí. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptable (es decir, sales no tóxicas, 0 fisiológicamente aceptables). Las sales de los compuestos de la fórmula 1.0 pueden formarse, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula 1.0 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un ; medio tal como aquel en el cual precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideran apropiados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de I · compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) han sido discutidos, por j ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Yerson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de la red); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (20^02) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan ! aquí como referencia. ' j Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ¡ adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, jbencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfat , heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromidratos, yodidratos, 2-hidfoxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfatos de metilo, 2-haftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatosj persulfatos, 3- fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, ¡ succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionadas aquí), tartaratos, ! i ! tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también ¡ como tosilatos) , i i undecanoatos, y similares.

Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de i metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, I sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas i (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, i N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colina, trometamina, y sales con amino ácidos tales como argininá, lisina y similares.

Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes 6 tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo I cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de I j aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas dichas sales de ácido y base son sales I farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.

Los compuestos de fórmula 1.0, y las sales, solvatos y 0 profármacos de éstos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas dichas formas tautoméricas están contempladas aquí como parte de la presente invención. ; ! En los sistema de anillos que contienen los heteroátomos de esta invención, no hay ningún grupo hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, y no hay ningún grupo N o S en el carbono adyacente i a otro heteroátomo. Así como, por ejemplo, en el anillo: | no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5.

Los compuestos de fórmula 1.0 pueden existir en formas tautoméricas diferentes, y todas dichas formas están abarcadas dentro del i alcance de la invención. Asimismo, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención. Las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: H se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta I invención. ' El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo des íignado bajo las circunstancias existentes no esté excedido, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Mediante "compuesto estable" o "estructura I estable" se indica un compuesto que es suficientemente sólido para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. \ i 5 El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos radicales o porciones especificadas.

El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de haber sido aislado por un procedimiento de síntesis o fuente natural o combinación de ambos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesta se refiere al estado físico de dicho compuesta después de haber sido obtenido a partir de un procedimiento o procedimientos de purificación descritas aquí o bien conocido por el experto en la materia, con una purezai suficiente para ser caracterizable mediante técnicas analíticas convencionales descritas aqu bien conocidas por un experto en la técnica.

Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina j "protegido", significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones secundarias indeseables en el sitio protegido cuando compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por los expertos en la técnica así conío también por las I referencias de los libros de texto estándar, tales como, por ejemplo T. W. i : Greene et al, Protective Groups in oganic Syntheses ( 1991 )i Wiley, New York.

Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R3, etc.) más de una vez en cualquier radical o en cualquier compuesto de la fórmula 1.0, su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cada vez que vuelve a ocurrir. Tal como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que es el resultado directo o indirecto de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La presente invención abarca también compuestos rotulados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los que se mencionan aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados con un átomos que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos rotulados isotópicamente de 1.0 (por ejemplo, aquellos marcadados con 3H y 14C), son útiles en los ensayos de compuestos y/o en la distribución de tejidos de sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 4C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: j Y1 , Y2, y Y3 son cada uno independientemente están seleccionados del grupo que consiste en: -CH= -N= y -CR9= (preferiblemente Y1 , Y2, e Y3 son cada uno - i CH=); | Í z es 1 a 3 (es decir, 1 , 2 o 3, y preferiblemente |l ); Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (2.20) (2.2 1 ) (2.22) Cada Q1 representa un anillo independientemente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloilquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, : arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: las porciones R10; con la condición jde que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, enances los i i átomos de carbono de la unión del anillo (es decir, los dos átomos de carbono I i comunes para los anillos fusionados) no están sustituidos; ; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: i cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y ' heterocicloalquilo, sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo1 que consiste en: las pociones R10; Z1 representa -(C(R24)2)W- donde cada R24 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, por ejemplo metilo) y F, y donde w es 1 , 2 o 3, y i i generalmente w es 1 o 2, y usualmente w es 1 , y donde en uno ejemplo, cada i R24 es H, y en otro ejemplo w es 1 , y en otro ejemplo cadaj R24 es H y w es , preferiblemente w es 1 y cada R24 es H (es decir, preferiblemente Z1 es -CH2- I ); I Z2 está seleccionado del grupo que consiste en: -N(R44)-, -O- y - i 5 C(R46)2- (por ejemplo, Z2 es -NH-, -O- o -CH2-); ! I i I ¡ m es 1 a 6; n es 1 a 6; ] I p es 0 a 6; t es O, 1 , o 2; 0 R es está seleccionado del grupo que consiste en: 1 (1 ) -CN, i (2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, i 5 (5) -N(R10)2, (6) R 0, (7) -C(O)R10 (en un ejemplo R10 es un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en otro ejemplo R10 es un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 i ' I miembros que comprende un átomo de nitrógeno, y en otro ejemplo R 0 es un | j 0 anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende un átomo de ' nitrógeno donde dicho anillo está unido al radical carbonilo (-C(O)-) a través ¡ del nitrógeno del anillo), (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10 (es decir, -(CH2),!-NH-C(O)-R10, por I i i i I I I i ejemplo, donde n es 1 ), donde en un ejemplo n es 1 , cada R30 es H, R32 es H, y R10 está seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo (por ejemplo, i ciclopropilo) y alquilo (por ejemplo, metilo e i-propilo), y doHde en otro ejemplo n es 1 , cada R30 es H, R32 es H, y R10 está seleccionado del grupo que consiste en: metilo, i-propilo y ciclopropilo, ¡ j (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O)rR10 (es decir, -(CH2)n-NH-S(0),-R10, por ejemplo, donde n es 1 y t es 2) donde en un ejemplo rí es 1 , cada R30 es ! H, R32 es H, t es 2, y R10 está seleccionado del grupo que consiste en: I cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) y alquilo (por ejemplo,, metilo e i- propilo), y en donde en otro ejemplo n es 1 , cada R30 es H, R32 es H, t es 2, R10 está seleccionado del grupo que consiste en: metilo, i-propilo y i ciclopropilo, y en donde otro ejemplo n es 1 , cada R30 es ?,? R32 es H, t es 2, y R10 es metilo, (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10 (es decir, -(CH2)n-NH- i C(O)-NH-R10, por ejemplo donde n es 1 ) donde en un ejemplo n es 1 , cada ! i R30 es H, cada R32 es H, y R10 es alquilo (por ejemplo, metilo e i-propilo), y en ! donde otro ejemplo n es 1 , cada R30 es H, cada R32 es H, y R10 está í ! seleccionado del grupo que consiste en metilo e i-propilo, ; ! (1 1 ) ' I donde en un ejemplo n es 1 y cada R30 es H, es decir, un radical j de la fórmula: (12) -CF3l (13) -C(0)010 donde en un ejemplo R10 está seleccionado del ' I grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, metilo e ispropilo) y ciclopropilo i (por ejemplo, ciclopropilo), y donde en otro ejemplo R10 esta seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, y donde en otro R 0 está seleccionado del j grupo que consiste en: H y metilo, (14) -(C(R30)2)nR13 (es decir, -(CH2)nR13) donde en un ejemplo n i es 1 , cada R30 es H, y R13 está seleccionado del grupo que consiste en: -OH y -N(R 0)2) donde cada R 0 está independientemente seleccionado, y donde en otro ejemplo n es 1 , cada R30 es H, y R 3 está seleccionado del grupo que consiste en: -OH y -N(R 0)2, y cada R 0 es H (es decir, R13 es -OH o -NH2), i (15) alquenilo (por ejemplo, -CH=CHCH3), (16) -NR32-C(O)-R14 (por ejemplo, -NH-C(O)-R14) donde en un ejemplo R32 es H y R14 está seleccionado del grupo que consiste en: 0 cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), alquilo (por ejemplo, metilo y propilo), j arilo (por ejemplo, fenilo), amino (es decir, -NH2), y heterdarilo (por ejemplo, I piridilo, tal como, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirazolilo e j imidazolilo), y donde el otro ejemplo R32 es H y R14 está seleccionado del I grupo que consiste en: ciclopropiio, metilo, propilo, fenilo, y amino, seleccionado, por ejemplo: (a) en un ejemplo, el radical (20) es: en la cual cada R10 está independientemente seleccionado, í (b) en otro ejemplo el radical (20) es: (c) en otro ejemplo el radical (20) es: i H — N-C-N-R10 ! I I H ! 0 ! en la cual R10 está seleccionado del grupo que consiste en: arilo (por ejemplo, fenilo) y alquilo (por ejemplo, etilo, y preferiblemente R 0 es fenilo o etilo, (18) R10 — N S(0)t R10 en la cual cada R10 está independientemente seleccionado, y i donde en un ejemplo cada R está independientemente seleccionado y t es 2, y donde en otro ejemplo el radical (18) es -NH-S(0)t-R1(i y donde en otro ejemplo el radical (18) es -NH-S(O)t-R10 donde t es 2, y donde en otro ejemplo el radical (18) es -NH-S(O)t-R10. t es 2, y R10 es alquilo (por éjemplo, metilo), (19) (escrito también como -CÍNH^R^R32 y -C(NH)NH(R15), ! respectivamente), donde en un ejemplo R15 es -OH, y en otro ejemplo R32 es ; H y R 5 es -OH, (20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)p-O10 (por ejemplo,; -C(O)-NH-(CH2)p- O10, y, por ejemplo, -C(O)-NH-(CH2)p-O10 donde p es 2) donde: I I ¡ I 5 (a) en un ejemplo p es 2, ¡ I ! (b) en otro ejemplo R32 es H, | I (c) en otro ejemplo R10 está seleccionado del grupo que consiste ¡ i i 1 en: H y alquilo (por ejemplo, metilo), ¦ . (d) en otro ejemplo R10 está seleccionado del grupo que consiste 0 en: H y alquilo (por ejemplo, metilo), y R32 es H, i (e) en otro ejemplo R 0 está seleccionado del grupo que consiste ' i ( en H y alquilo (por ejemplo, metilo), R32 es H, y p es 2, i I ! (f) en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, y R 0 es alquilo, ! ! I (g) en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, y R10 es metilo, (h) en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, p es 2 y R10 es alquilo, e j (i) en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, p es 2 y R10 es I metilo, ' I i I ¡ (21 ) -C(O)N(R 0)2 donde cada R10 está independientemente ¡ seleccionado, y preferiblemente cada R10 está independientemente i seleccionado del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo (por ejemplo, metilo, butilo, e i-propilo), (c) heteroarilo (por ejemplo, piridilo), (d) ¡arilo (por ejemplo, 0 fenilo), y (e) cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), donde ¡por ejemplo, cada R10 está seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, butilo, i-propilo, I I I piridilo, fenilo y ciclopropilo, donde, por ejemplo, dicho radical -C(O)N(R10)2 i ! está seleccionada d (O)NH(CH3), - C(0)NH(CH)(CH3)2 )NH(C4H9), - 5 C(0)NH(C6H5) (es (es decir, - C(0)NH(cicloprop¡lo) dilo), tal como ¡ (22) -C(O)-NR3 -C(R 8)3 (por ejemplo, -C(0)-ÑH-C(R18)3) donde 0 cada R esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en: j R10 y -C(O)O19, y R19 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (por I i i ; ejemplo metilo) y arilalquilo sustituido (por ejemplo, -CH2C6H4OH (es decir, ; hidroxibencilo) tal como, por ejemplo, -p-CH2C6H OH (es decir, p-OHbencilo), ? I y donde: j (a) en un ejemplo R18 y R 9 son tal como se han definido anteriormente con la condición de que por lo menos un sustituyente R18 es distinto de H (por ejemplo, en un ejemplo un R18 es H y los dos grupos R18 I I 5 remanentes son distintos de H, y en otro ejemplo dos sustituyentes R son H y el sustituyente R 8 remanente es distinto de H), (b) en otro ejemplo R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, arilo (por ejemplo, fenilo), arilo sustituido (por ejemplp, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo halofenil-, tal como, por ejemplo, fluorfenilo (por 0 ejemplo, o-F-fenilo)), y -C(O)OR19, (c) en otro ejemplo R18 está seleccionado del grupo que consiste i en: H, fenilo, fluorfenilo (por ejemplo, o-F-fenilo), -C(O)OCH3, -i C(O)OCH2C6H4OH (es decir, -C(0)O(OHbencilo), tal como, -C(O)0(p- I OHbencilo)), (d) en otro ejemplo R18 está seleccionado del grupo que consiste en: H, arilo (por ejemplo, fenilo), arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido, tal como, por ejemplo halofenil-, tal como, por ejemplo, fluorfenilo (por ejemplo, o-F-fenilo)), y -C(O)OR19, con la condición de que por lo menos un sustituyente R18 sea distinto de H (por ejemplo, en un ejemplo un R18 es H y 0 los dos grupos R18 remanentes son distintos de H, y el otro ejemplo dos 1 sustituyentes R 8 son H y el sustituyente R18 remanente es distinto de H), (e) en otro ejemplo R18 está seleccionado del grupo que consiste en H, fenilo, fluorfenilo (por ejemplo, o-F-fenilol), -C(0)OCH3l - C(O)OCH2C6H4OH (por ejemplo,-C(O)0(OHbencilo), tal como, -C(O)0(p- OHbencilo)), con la condición de que por lo menos un sustituyente R18 es distinto de H (por ejemplo, en un ejemplo un R18 es H y los dos grupos R18 remanentes son distintos de H, y en otro ejemplo dos sustitüyentes R18 son H y el sustituyente R18 remanente es distinto de H), ' ? I ! (f) En otro ejemplo, R32 es H, y ¡ cada R18 está I l independientemente seleccionado del grupo que consi Íste en R m y - : I C(O)OR19, y R19 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo (por ejemplo, metilo) y arilalquilo sustituido (por ejemplo, -CH2C6H OH (es decir, ; i (3 hidroxibencilo) tal como, por ejemplo, -p-CH2C6H4OH (es decir, p-OHbencilo), (g) en otro ejemplo R32 es H y R18 y R19 son tal como se han definido en el párrafo (a), ' (h) en otro ejemplo R32 es H y R18 y R19 son tal como se han definido en el párrafo (b), j 5 (i) en otro ejemplo R32 es H y R18 y R19 son tal como se han definido en el párrafo (c), i (j) en otro ejemplo R32 es H y R18 y R19 son tal como se han ' definido en el párrafo (d), (k) en otro ejemplo R32 es H y R 8 y R19 sorji tal como se han I 0 definido en el párrafo (e), y (I) en otro ejemplo R32 es H y R 8 y R 9 son tal como se han : definido en el párrafo (f), ! ! I (23) -C(O)-NR3 -(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2 (por ejemplo, -C(0)-NH- j I i i (CH2)n-C(O)-NH2), y donde: en un ejemplo R32 es H, I en otro ejemplo cada R30 es H, ! en otro ejemplo n es 1 , ¡ en otro ejemplo n es 1 y R32 es H, ! 1 en otro ejemplo cada R10 es H, ! en otro ejemplo R32 es H y cada R30 es H, i i ' en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H y n es '1 , , i en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, n es 1¡, y cada R10 es H, j i en otro ejemplo R32 es H, n es 1 , i cada R30 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, y j ! cada R10 está independientemente seleccionado del grupo á¡ue consiste en: H y alquilo, y ¡ en otro ejemplo R32 es H, n es 1 , y¡ cada R30 está j ! independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e i-propilo (o cada R30 está independientemente seleccionado del grupo que ! consiste en: H e i-propilo, o un R30 es i-propilo y el otro R30|es H), y cada R 0 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo e i-propilo (o cada R10 es H), (24) heterocicloalquenilo, tal como, por ejemplo: la cual r es 1 a 3, y donde en un ejemplo r¡ es 1 , es decir, un ejemplo el heterocicloalquenilo es dihidroimidazolilo, tal como, por ejemplo: (25) ¡ (26) ariloalquenilo- (aralquenilo-), por ejemplo; arilalquenilo(C2 a i C6)-, tal como por ejemplo, -CH=CH-fen¡lo; i R está seleccionado del grupo que consiste en: ¡ (1 ) H, (2) -CN, (3) halo (por ejemplo, F), (4) alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo, etilo y propilo), 1 (5) alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo Ci a C6 sustituido, tal ; i como, por ejemplo, metilo sustituido y etilo sustituido) dónde cada alquilo i ! pero no están limitados a, -OCHF2 y -OCF3), y (d) -N(R40)2 donde cada R40 i ' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C C3 (por ejemplo, metilo), (iii) -CF3, y (e) halo (pór ejemplo F, Cl, y i Br, y también por ejemplo F, ejemplos de un grupo alquilo halo sustituido incluyen, pero no están limitados a, -CHF2) (ejemplos de dichos grupos alquilo sustituidos descritos en (5) incluyen pero no están limitados ;a-CH(OH)CH3), (6) alquinilo (por ejemplo, etinilo), | (7) alquenilo (por ejemplo, -CH2-CH=CH2), ' (8) -(CH2)mR1 1 , ¡ (9) -N(R26)2> ! (10) -O23 (por ejemplo, -OH, -OCH3 y -O-fenilo), (1 1 ) -N(R26)C(O)R42 donde en un ejemplo R26 ps H o alquilo d a C6 (por ejemplo, metilo) y R42 es alquilo (por ejemplo, metilo), y en otro ejemplo -N(R26)C(O)R42 es -NHC(O)CH3l (12) cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3 a Ce, tal como, por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexilo), (13) cicloalquilalquilo (por ejemplo, cicloalquilo' C3 a C6-alquilo(Ci a C3)-, tal como, por ejemplo, ciclopropil-CH2- y ciclohexil-CH2-), tal como -O-(alquilo sustituido) donde dicho alquilo sustituido está I sustituido con 1 a 3 átomos de F (ejemplos de dicho radical -0-(alquilo sustituida) incluyen, pero no están limitados a, -OCHF2 y -0CF3), (16) -S(O)t-alquilo, tal como, por ejemplo, (a) -S-alquilo (es decir, t es 0) tal como, por ejemplo, -S-CH3, y (b) -S(O)2-alquilo (es decir, t es 2) tal como, por ejemplo, -S(O)2CH3, (17) -C(O)-alquilo (por ejemplo, -C(0)CH3), (18) N-O-H — c— alquilo en la cual metilo es un ejemplo de dicho radical alquilo, (19) seleccionado, y o N— N— ! —alquilo II - c - alquilo donde cada alquilo está independientemente seleccionado, y j ejemplos de esta porción incluyen, pero no están limitados, a (21 ) alquilo N— N I- °C- alquilo - c - alquilo donde cada alquilo está independientemente seleccionado, ? (22) -N(R48)-C(O)-R48 donde cada R48 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de: H y alquilo (por ejemplo, alquilo C1 a i C6, tal como, por ejemplo, metilo) y donde ejemplos de esta radical incluyen, pero no están limitados a, -NH-C(O)-H, y -N(CH3)-C(O)H, y (23) -C(0)-alquilo, tal como, por ejemplo, -C(0)-(alquilo C^C6), tal como, por ejemplo, -C(O)CH3; y donde: (a) en un ejemplo dicho radical (14) es (b) en otro ejemplo dicho radical (14) es \ / (es decir, n es 1 , y cada R30 es H), (c) en otro ejemplo Z2 es -NH- en (a), (d) en otro ejemplo Z2 es -NH- en (b), (e) en otro ejemplo Z2 es -O- en (a), (f) en otro ejemplo Z2 es -O- en (b), (g) en otro ejemplo Z2 es -CH2- en (a), (h) en otro ejemplo Z2 es -CH2- en (b), (i) en otro ejemplo R2 es -(CH2)mR11 y m es 1 , (j) en otro ejemplo R2 es -N(R26)2) | (k) en otro ejemplo R2 es -N(R26)2, y cada R26ies H (es decir, R2 es -NH2), (I) en otro ejemplo R2 es -O23, y (m) en otro ejemplo R2 es -OH (es decir, R23 es H); cada R3, R4, R5, R6 y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de: d ) H, (2) alquenilo (por ejemplo, -CH2CH=CH2), (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, (8) cicloalquilalquilo- (9) cicloalquilalquilo sustituido-, (10) heterocicloalquilo (11 ) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquil-, ¡ (13) heterocicloalquilalquilo sustituido-, j (14) -C(O)R10 donde en un ejemplo R10 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo (por ejemplo, Ci a C6, por ejemplo, metilo), (15) arilheteroaril- (por ejemplo, feniltiadiazolil-), I (16) arilheteroaril-sustituido (por ejemplo, feniltiadiazolil- sustituido), ¡ (17) heteroarilaril-, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenil-, pirazinilfenil-, piridinilfenil- (es decir, piridilfenil-), furanilfenil-, tienilfenil-, y tiazolilfenil-, (18) heteroarilaril-, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenil-, I sustituido, pirazinilfenil-, piridinilfenil- sustituido (es decir, piridilfenil-sustituido), furanilfenil-sustituido, tienilfenil sustituido-, tiazolilfenil- sustituido, y i pirimidinilfenil- sustituido, pirimidiniltiazolil-), ¡ I (24) heteroarilheteroaril- sustituido (por ejemplo, pirimidinil- sustituido-piridil-), 1 (25) arilaminoheteroaril- (por ejemplo, fenil-NH-oxadiazolil-), (26) arilaminoheteroaril- sustituido (por ejemplo, fenil-NH- 1 oxadiazolil- sustituido), ! ¡ ! (27) arilalquinil- (por ejemplo, arilalquinilo(C2 a C4) tal como, por ! i ejemplo, feniletinil-), I (28) arilalquinil- sustituido (por ejemplo, ariálquinilo(C2 a C ) I 0 sustituido-, tal como, por ejemplo, feniletinil- sustituido), ' (29) heteroarilalquinil- (por ejemplo, heteroarilálquinilo(C2 a C4)-, tal como, por ejemplo, pirimidiniletinil-), (30) heteroarilalquinil- sustituido ¡ (por ejemplo, i heteroarilalquinilo(C2 a C4)- sustituido, tal como, por ejemplo, pirimidiniletinil- 5 sustituido), | donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (7), (9), (1 1 ), (13), (1 6), (18), (20), (22), (24), (26), (28) y (30) están sustituidos con 1 a 3 ¡ ¡ sustituyentes independientemente seleccionados del grupo jque consiste en: - I ! NH2, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a Ce, por ejemplo, j metilo, etilo, e i- I i © propilo), alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2 a Ce, tal como, por ejemplo - CH=CH2), halo (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F), -C(0)-NH-R28 i (por ejemplo, -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por ejemplo, ;-C(0)OC2H5), y - C(O)R28 (por ejemplo, -C(0)CH3), donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (3) y (5) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halo (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F), -C(O)-NH-R28 (por ejemplo, -C(0)-NH-CH3)¡ -C(0)OR28 (por ejemplo, -C(O)OC2H5), y -C(O)R28 (por ejemplo, -C(O)CH3), y donde: en un ejemplo dicho heteroarilarilo (radical (18) anterior) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C&, por ejemplo, i i metilo), halo (por ejemplo, F, Cl y Br, tal como, por ejemplo F), en otro ejemplo dicho arilo sustituido (radical (20) anterior) está I i sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del i grupo que consiste en halo (por ejemplo, F, Cl y Br), -C(0)-NH-R28 (por ejemplo, -C(0)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por ejemplo, -C(0)O-C2H5), y -C(0)R28 (por ejemplo, -C(O)CH3), y en otro ejemplo dicho heteroarilo sustituido (radical (22) anterior) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo (por ejemplo, Br, F, y Cl), alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2 a C6, tal como, por ejemplo, -CH=CH2); R5A está seleccionado del grupo que consiste en: halo (por ejemplo, F, Cl, y Br, y en otro ejemplo F), -OH, y -O-alquilo (tal como, por ejemplo, -O-(alquilo Ci a C6), también como por ejemplo, -O-(alquilo Ci a C3), también por ejemplo, -O-(alquilo C<[ a C2), en un ejemplo -OTCH3); I R8 está seleccionado del grupo que consiste erji: H, -OH, -N(R10)2 i (por ejemplo, -NH2), -NR10C(O)R12 (por ejemplo, -NHC(O)CH3), y alquilo (por ejemplo, metilo); cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -NO2) -O10, -SR10, -N(R10)2, y R1^; cada R10 está independientemente seleccionado del grupo que i I consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, ! heteroarilalquilo, j cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, aquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo, sustituido heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo I sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- ituido, alquilaril-sustituido, heterocicloalquenilo l elempto y heterocicloalquenilo sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R10 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: - NH2, -NHR , -NO2> -CN, -OR >^26, halo (por ejemplo, F, C;l y Br, y en otro ejemplo F), -C(O)-NH-R D2¿6b (por ejemplo, e —s d ,Je —c :ir, F >T26 es alquilo, tal como metilo), -C(O)OR26 (por ejemplo, -C(O)0C2H5, es decir, R26 es alquilo, tal como etilo), y -C(O)R26 (por ejemplo, -C(0)CH i3, es decir, R26 es alquilo, tal como metilo), y 0 OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo (por ejemplo, triazólilo, tal como, por ¡ ejemplo, 1 N N R12 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y I heterocicloalquilalquilo; R14 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroáril- y alquilaril-; ¡ R15 está seleccionado del grupo que consiste én: H, -OH, alquilo, i arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquil-, alquilheteroáril- y alquilaril-; R20 representa alquilo (por ejemplo, alquilo C-i a C6, tal como, por ejemplo, metilo o etilo); ; i R23 está seleccionado del grupo que consiste ¡en: H, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo e ijpropilo), arilo (por í I ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3 a¡ C6, tal como, por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexilo), y cicloalquilalquil- (por ejemplo, cicloalquilalquil C3 a C6- tal como -(CH2)n-cicloalquilo, tal como -(CH2)n- i cicloalquilo(C3 a C6), donde cada H de cada radical -(CH2)n- puede estar ¡ independientemente sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo), y donde en un ejemplo n les 1 y el radical - I I CH2- no está sustituida, es decir, -CH2-cicloalquilo, tal como.i -CH2-ciclopropilo, es un ejemplo de dicho radical cicloalquilalquil-); cada R26 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo C-\ a C6, tal como, por ejemplo, metilo y etilo); R28 es alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por ejemplo, metilo o etilo); cada R30 está independientemente seleccionado del grupo que i consiste en: H, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo, etilo e i-propilo), y F, y donde en un ejemplo cada R30 es H; cada R32 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo, etilo y propilo), y donde cada R32 es generalmente H; cada R35 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo Ci a C6 (por ejemplo, metilo, etilo, i-propilo, y propilo), y donde en un ejemplo ambos sustituyentes R35 son grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, ambos grupos R35 son el mismo grupo alquilo tal como metilo), y en otro ejemplo un grupo R35 es H y el otro grupo R35 es alquilo, tal como metilo), y en otro ejemplo cada R35 es preferiblemente H; R36 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6) tal como, por ejemplo, metilo, etilo y propilo), y -O-alquilo (por ejemplo, -O-alquilo(Ci a C6), tal como, por ejemplo -0-alquilo(Ci a C2), tal como, por ejemplo, -OCH3), y preferiblemente R36 está seleccionado del grupo que consiste de: H y metilo, y más preferiblemente R36 es H; cada R38 está independientemente seleccionado del grupo que ? consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroariloj heteroarilalquilo, i cicloalquiio, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, i ! i alquilheteroaril-, alquiiaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo Í t I 1 5 sustituido, heteroarilo, sustituido heteroarilalquilo sustituido, cicloalquiio sustituido, cicloalquiloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, sustituido alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- j sustituido, y donde: j dicho alquilo sustituido R38 está sustituido con ¡1 a 3 sustituyentes 0 seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2) -NO2, - CN, -OR26, halo (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F), -C(0)-NH-R28 ? (por ejemplo, -C(0)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por ejemplo, !-C(0)OC2H5), y - C(O)R28 (por ejemplo, -C(O)CH3), y ' dicho arilo sustituido R38, arilalquilo sustituido, heteroarilo i 5 sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquiio sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, 1 alquilheteroaril- sustituido y alquiiaril- sustituido están sustituidos con 1 a 3 ; i ! sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: I (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3) (8) - 0 C(O)R26 (por ejemplo, R26 es H o alquilo C1 a C6, tal como, por ejemplo, metilo ; o etilo, por ejemplo, R26 es alquilo (por ejemplo, metilo)', por lo tanto, un ejemplo de: -C(O)R26 es -C(O)CH3), (9) alquilo (por ejemplo, alquilo d a C6, por ejemplo, metilo, etilo, e i-propilo), (10) alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2 I i I i i I I a C6 alquenilo, tal como, por ejemplo -CH=CH2), (11 ) halo (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F), (12) -C(0)-NH-R26 (por ejemplo, -C(O)-NH-CH3), (13) -C(0)OR26 (por ejemplo, R26 es H o por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo, metilo o etilo, por ejemplo, R es alquilo (por ejemplo, i metilo o etilo), por lo tanto, por ejemplo, -C(O)OR26 es -C(0)OC2H5), (14) - C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2 (por ejemplo, -C(0)-NH-(CH2)n-N(R26)2) (donde (a) en un ejemplo R32 es H, (b) en otro ejemplo cada R30 es H, (c) en otro I ejemplo n es 2, (d) en otro ejemplo cada R26 está seleccionado independientemente, (e) en otro ejemplo cada R26 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H y metilo), |í) en otro ejemplo j R32 es H, cada R30 es H, y cada R26 está seleccionado independientemente, (g) en otro ejemplo R32 es H, cada R30 es H, y' cada R26 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo), (15) -S(0)tR26 (donde en un ejemplo t es 2, y en otro ejemplo R26 es metilo, y en ¡ ; otro ejemplo t es 2 y R26 es metilo), (16) -C(O)N(R32)(R26) (donde en un ! í ejemplo R32 es H, en otro ejemplo R26 es alquilo (por ejemplo, propilo), y en ' i otro ejemplo R32 es H y R26 es alquilo (por ejemplo,] propilo)), (17) - NR32C(O)R26 (por ejemplo, -NHC(O)R26) (donde en un ejemplo R32 es H, en otro ejemplo R26 es alquilo (por ejemplo, metilo), y en otro ejemplo R32 es H y | R es alquilo (por ejemplo, metilo)), pirimidinilo, i (d) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, ¡ pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo,! piridilo N-O, y pirimidinilo, donde dicho heteroarilo está sustituido con 1 la 3 sustituyentes i | seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -C(O)R38 (por ejemplo, R38 es alquilo tal como metilo),-NHR20 (por ejemplo, -NHCH3), -OR20 (por ejemplo, -OCH3), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) y halo (por j ejemplo, Cl), y I (e) heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en: tienilo sustituido con -C(O)R38 (tal como, por ejemplo, tienilo sustituido con - C(0)CH3), tiazolilo sustituido con -NHR20 tal como, por ejemplo (tiazolilo sustituido con -NHCH3), piridilo sustituido con halo (tal como, por ejemplo, ; piridilo sustituido con-CI), piridilo sustituido con -OR20 (tal como, por ejemplo, piridilo sustituido con metilo), y pirimidinilo sustituido con -OR20 (tal como, por ejemplo, pirimidinilo sustituido con -OCH3). Cuando R1 es un grupo heteroarilalquilo (es decir, R1 es R10 y R10 es heteroarilalquilo), ejemplos de dicho grupo heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a, | (a) heteroarilalquil- no sustituido j (b) heteroarilalquil- sustituido con 1 a 3 sustituyentes '·. seleccionados independientemente del grupo que consiste ¡ en: -C(O)R38 (por ejemplo, R38 es alquilo tal como metilo), -NHR20 (por ejemplo, -NHCH3), -OR20 (por ejemplo, -OCH3), y halo (por ejemplo, Cl), (c) heteroarilalquil- seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilalquil- (por ejemplo, pirrolilCH2-), pirazolilalquil- (por ejemplo, pirazolilCH2-), imidazolilalquil- (por ejemplo, imdazolil-CH2-), furanilalquil- (por ejemplo, furanilCH2-), tienilaquill- (por ejemplo, tienilCH2-), tiazolilalquil- (por ejemplo, tiazolilCH2-), piridilalquil- (por ejemplo, piridilCH2-), piridilo N-O alquil- (por ejemplo, piridil(N-O)CH2-), y pirimidinilalquil- (por ejemplo, pirimidinilCH2-), (d) heteroarilalquil- seleccionado del grupo ' que consiste en: pirrolilalquil- (por ejemplo, p¡rrolilCH2-), pirazolilalquií- (por ejemplo, anilalquil- (por zolilalquil- (por idil N-0 alquil- irimidinilCH2-), donde dicho heteroarilo esta sustituido con 1 seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -C(0)R38 (por ejemplo, R38 es alquilo tal como metilo),-NHR20 (por ejemplo, -NHCH3), -OR20 (por ejemplo, - ; OCH3), y halo (por ejemplo, Cl), y j ip (e) heteroarilalquil- seleccionado del grupo j que consiste en: ¡ tienilalquil- sustituido con un grupo-C(0)R20 (tal como, por ¡ejemplo, t¡enilCH2- j sustituido con -C(0)CH3), tiazolilalquil- sustituido con-NHR20 tal como, por ejemplo, (tiazolilCH2- sustituido con -NHCH3), piridilalquil- sustituido con halo i ; (tal como, por ejemplo, piridilCH2- sustituido con -Cl), piridilalquil- sustituido con -OR20 (tal como, por ejemplo, piridilCH2- sustituido con metilo), y ¡ | j pirimidinilalquil- sustituido con-OR20 (tal como, por ejemplo, pirimidin¡ICH2- \ sustituido con -OCH3). ¡ Cuando R1 es un grupo arilo (es decir, R es R 0 y R10 es arilo), I ejemplos de dicho grupo arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo y i ! 20 naftilo, y preferiblemente fenilo. '< arilalquilo), limitados a, dicho arilalquil- es -(C(R30)2)nfen¡lo donde n es 1 , y en otro ejemplo dicho arilalquil- es -(CH2)nfenilo donde n es 1 (es decir, dicho arilalquil- es bencilo).

Cuando R es un grupo arilalquilo sustituido (es decir, R es R10 y R10 es un arilalquilo sustituido), ejemplos de dicho grupo arilalquilo sustituido incluyen, pero no están limitados a, fenilo-(C(R30)2)n sustituido (por ejemplo, - fenilo-(CH2)n sustituido), donde en un ejemplo dicho arilalquil- sustituido es j ^ fenilo-(C(R30)2)n sustituido donde n es 1 , y en otro ejemplo dicho arilalquil-I sustituido es -fenilo(CH2)n sustituido donde n es 1 (es decir, dicho arilalquil- sustituido es bencilo sustituido), donde el radical arilo de dicho arilalquilo I sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentés seleccionados independientemente del grupo que consiste en: halo (por ejjemplo, F, Cl y Br), -CF3, y -OR20 (por ejemplo, -OCH3). j Los expertos en la técnica apreciarán que cuando Q1 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido los dos átomos de carbono comunes para los dos anillos fusionados no están sustituidos. Por lo tanto, no hay ningún grupo R3 ni R4 en 2.9 cuando Q1 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R3|y ningún grupo R4 ' i en 2.10 cuando Q1 fusiona con las posiciones R3 y R4 es arilo, arilo sustituido, i j I heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R6|y ningún grupo R7 0 en 2.10 cuando Q fusiona a las posiciones R6 y R7 es arilo, arilo sustituido, ¡ heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R3 fy ningún grupo R4 I ! en 2.1 1 cuando Q1 fusiona las posiciones R3 y R4 es ari o, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R3 y ningún grupo R4 en 2.13 cuando Q1 fusiona a las posiciones R3 y R4 es arilo, arilo sustituido, I heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R3 ¡y ningún grupo R4 i en 2.14 cuando Q1 fusiona las posiciones R3 y R4 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R3 Jy ningún grupo R4 en 2.15 cuando Q1 fusiona las posiciones R3 y R4 es arilp, arilo sustituido, R i 7 heteroarilo o heteroarilo sustituido. No hay ningún grupo R ¡y ningún grupo R en 2.15 cuando Q1 fusiona a las posiciones R3 y R4 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. ¡ I i En una modalidad de los compuestos de fórmúla 1 .0, z es 1 . Por I lo tanto, en esta modalidad los compuestos de fórmula 1 .0 tienen la fórmula 1 .0A1 : ' .0, z es 1 y R36 es H. Por lo tanto, en esta modalidad los compuestos de fórmula 1 .0 tienen la fórmula 1 .0A: (1 .QA) En otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, Z es 1 y R36 es -OCH3.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, z es 1 , y cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, i-propilo y propilo (por ejemplo, un R35 es H y jel otro es metilo o ambos sustituyentes R son metilo, o preferiblemente ambos sustituyentes ' R35 son H).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, z es 1 , i cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, 0 metilo, etilo, i-propilo y propilo (por ejemplo, un R es H y el otro es metilo, o i ambos sustituyentes R35 son metilo, o preferiblemente ambos sustituyentes ! R35 son H), y R36 está seleccionado del grupo que consiste' en: H, metilo, etilo i j y propilo.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, z es 1 , I 5 cada R35 está seleccionado independientemente del grupo ¿|ue consiste en: H, metilo, etilo, i-propilo y propilo (por ejemplo, un R35 es H y el otro es metilo, o ambos sustituyentes R son metilo, o preferiblemente ambos sustituyentes ; R35 son H), y R36 está seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

! En otra modalidad de los compuestos de la fórmula 1 .0, z es 1 , ! ¡ ,0 cada R35 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, i-propilo y propilo (por ejemplo, un R35 es H yj el otro es metilo o ambos sustituyentes R35 son metilo, o preferiblemente ambos R35 | substitutentes son H), y R36 es: H. ¡ I ! ! ! otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, cada R 35 es H. Por lo tanto, en esta modalidad los compuestos de fórmula 1 .0 tienen la fórmula 1.0B1 En otra modalidad de los compuestos de fórmula 1 .0, cada R35 I es H y R36 es H. Por lo tanto, en esta modalidad los compuestos de fórmula 1 .0 tienen la fór En otra modalidad los compuestos de fórmula 1 .0, z es i preferiblemente 1 y cada R35 es preferiblemente H. Por; lo tanto, en esta modalidad los compuestos de fórmula 1 .0 tienen la fórmula. ¡10C1 : En otra modalidad de los compuestos de ¡fórmula 1 .0, z es preferiblemente 1 , cada R35 es preferiblemente H, y R36 es H. Por lo tanto, preferiblemente los compuestos de fórmula 1.0 tienen la fórmula 1.OC: O compuestos de .0 que tienen la fórmula 1.1 A: Otra modalidad de esta invención está dirigida a compuestos de fórmula 1.0 que tienen la fórmula 1.1 : donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula 1.0. ' Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos a compuestos de i fórmulas 1.0 y 1.1 en las cuales Y1, Y2, y Y3 son -CH=. ! Por lo tanto, una modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos ele fórmula 1.2: donde todos los sustituyentes son tal como se han definido para la fórmula 1.0.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a los compuestos í de fórmula 1.0 que tienen la fórmula 1.3A: ¡ O os compuestos de fórmula 1.0 donde todos los sustítuyentes son tal como sé han definido para I la fórmula 1.0. i Ejemplos de Q incluyen, pero no están limitacios a: radicáis 2.1 , 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.1 1 , 2.14, o 2.15 ¡donde cada R3, R4, ? 0 R6, y R7 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H y I i alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

Ejemplos de Q incluyen también, pero no están limitados a: radicales 2.1 , 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, ¡2.1 1. 2.14, o 2.15 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. ¡ Ejemplos de Q incluyen también, pero no ¡están limitados a: j radicales 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 y 2.21 donde cada R3, ¡ R4, R6, y R7 está I I independientemente seleccionado del grupo que consiste én: H y alquilo (por I ejemplo, alquilo C-i a C6, tal como, por ejemplo metilo).

Ejemplos de Q incluyen también, pero no lestán limitados a: 0 radicales 2.17, 2.18, 2.19, 2.20 y 2.21 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H.

Ejemplos de Q incluyen, pero no están limitados a: radicales i ! ( 2.12, 2.13, o 2.16 donde cada R3, R4, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejémplo, alquilo Ci a tal como, por ejemplo metilo).

Ejemplos de Q incluyen también, pero no ¡están limitados a: radicales 2.12, 2.13, o 2.16 donde cada R3, R4, y R7 es H.

Ejemplos de Q incluyen, pero no están limitados a: el radical 2.22 i donde cada R3, R4, y R7 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal tomo, por ejemplo metilo). ! I Ejemplos de Q incluyen también, pero no |están limitados a: I radical 2.22 donde cada R3, R4, y R7 es H. ; ¡ Por lo tanto, en un ejemplo de Q, Q es un radical 2.1 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste i i en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por ejemplo metilo). I En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.1 dónele cada R3, R4, R6, l y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y i i i 5 metilo.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.1 donde cada R3, R4, R6, ? ! y R7 es H. i í En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.2 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y 0 alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.2 donde cada R3, R4, R6, i y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. ! E Ern otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.2 donde cada R3, R4, R6, I y R7 es H. ; En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.3 donde cada R3, R4, R6, j y R7 está independientemente seleccionado del grupo qué consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6l tal como, por ejemplo metilo). I ! ! En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.3 donde cada R3, R4, R6, j y R7 está independientemente seleccionado del grupo qué consiste en: H y i metilo. ! j j En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.3 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. ' En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.4 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

I En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.4 donde cada R3, R4, R6, | i y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y ' metilo.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.4 donde cada R3, R4, R6, ¡ | y R7 es H.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.5 donde cada R3, R4, R6, 0 y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.5 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y I metilo. i En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.5 donde cada R3, R4, R6, i y R7 es H. j Í En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.6 donde cada R3, R4, R6, ! y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y 1 alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo m Ietilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.6 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del consiste en: H y metilo. j i 0 En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.7 donde cada R3, R4, R6, i I y R7 está independientemente seleccionado del grupo qué consiste en: H y i alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.7 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo qué consiste en: H y , R4, R6, , R4, R6, en: H y , R4, R6, en: H y En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.8 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.9 o 2.J10 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6> tal como, metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.9 o 2. ¡10 donde cada R¿ R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: i H y metilo. ¡ En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.9 o 2J10 donde cada R3, 0 R4, R6, y R7 es H.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.11 donde cada R3, R4, e en: H y a R3, R4, e en: H y a R3, R4, i En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.12 o 2.13 donde cada ! 0 R3, R4, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: | i i H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C& tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.12 p 2.13 donde cada R3, R4, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. ¡ En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.12 o 2.13 donde cada I R3, R4, y R7 es H.

R3, en: En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.14 ó 2.15 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. j i En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.14 ó 2.15 donde cada i R3, R4, R6, y R7 es H. í En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.16 donde cada R3, R4, y I R es H. ; I En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.17 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.17 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo qüe consiste en: H y I metilo. ! alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6) tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.18 donde cada R3, R4, i R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y I metilo. ! En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.18 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. ' En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.19 donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo qüe consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.19 donde cada R3, R4, fi 7 i R , y R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.19 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. j I , En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.20 donde cada R , R R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo). I En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.20 dpnde cada R3, R' R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H i i metilo. i En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.20 donde cada R3, R' R6, y R7 es H. ! i En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.21 donde cada R3, R R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo qüe consiste en: H y ! alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, tal como, por ejemplo metilo). i 1 ? En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.21 dónde cada R , R , R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y í metilo. í | En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.21 donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. | I En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.22 donde cada R3, R4, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a Ce, tal como, por ejemplo metilo).

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.22 donde cada R3, R4, y ? R7 está independientemente seleccionado del grupo que ¡ consiste en: H y metilo.

En otro ejemplo de Q, Q es un radical 2.22 donde cada R3, R4, y R7 es H.

Otro ejemplo del sustituyeme Q 2.3 es: (2.3A) (es decir, cada R24 es H y w es 1 ).

Otro ejemplo del sustituyente Q 2.3 es: (2.3B) (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.3 es: (es decir, cada R es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.4 (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.4 (es decir, cada R24 es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.4 (es decir, cada R es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.5 (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.5 (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.5 (2.5C) (es decir, cada R24 es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.6 es: (2.6A) Un ejemplo del sustituyente Q 2.7 es: (2.7A) (es decir, cada R24 es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.7 es: (2.7B) (es decir, cada R es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.7 (2.7C) (es decir, cada R24 es H y w es 1 ). Un ejemplo del sustituyente Q 2.8 es: (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.8 (es decir, cada R es H y w es 1 ). Otro ejemplo del sustituyente Q 2.8 (es decir, cada R es H y w es 1 ).

Otro ejemplo del sustituyente Q 2.3 es: (2.3A1 ) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.3 es: (2.3B1 ) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.3 es: Otro ejemplo del sustituyente Q 2.4 es (2.4A1 ) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.4 es: Otro ejemplo del sustituyente Q 2.4 es: (2.4C1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.5 es: (2.5A1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.5 es: (2.5B1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.5 (2.5C1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.7 es: (2.7A1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.7 es: Otro ejemplo del sustituyente Q 2.7 es: (2.7C1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.8 es: (2.8A1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.8 es: (2.8B1) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.8 es: (2.8C1) Otro ejemplo del sustituyente Q es el anillo pipérazina: sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados i independientemente del grupo que consiste en grupos R3, con la condición de I que dichos uno o dos sustituyentes no sean H. En una j modalidad dichos sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste ¡ en grupos alquilo (por ejemplo, alquilo Ci a C6, por ejemplo, metilo). En otra Imodalidad hay un sustituyente en dicho anillo piperidina. En otra modalidad hay un sustituyente en dicho anillo piperidina y dicho sustituyente es metilo. ¡ En un ejemplo del sustituyente Q 2.16 I (2.16) ; Q1 es heteroarilo. j j En otro ejemplo del sustituyente Q 2.16 Q es arilo. i Por lo tanto, un ejemplo del sustituyente Q 2.16 es 2.16A: (2.16A) (es decir, Q1 es piridilo, y cada R3, R4 y R7 es H). En otro ejemplo, el sustituyente Q 2.16 es 2.16'A1 : (2.16A1 ) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.16 es 2.16B:| (2.16B) (es decir, Q1 es fenilo, y cada R3, R4 y R7 es H). Cuando el sustituyente Q comprende dos anillos Q1, cada anillo Q1 está seleccionado independientemente. En general, los anillos cicloalquilo Q1 y los anillos cicloalquilo sustituidos Q1 comprenden 5 a 7 átomos de carbono. En general, los anillos heterocicloalquilo Q1 y los anillos heterocicloalquilo Q sustituidos comprenden 5 a 7 carbonos en el anillo y comprenden 1 a 3 (generalmente 1 o 2, o generalmente 1 ) heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S. En general, los anillos heteroarilo Q1 y los anillos Q1 sustituidos comprenden 5 a 7 carbonos en el anillo y comprenden 1 a 3 (generalmente 1 o 2, o generalmente 1 ) heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S. Ejemplos de los anillos Q1 incluyen, pero no están limitados a: piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de los anillos Q1 incluyen también, pero no están limitados a: piperidinilo sustituido, piperazinilo sustituido, piranilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido, piridilo sustituido, pirimidinilo sustituido, pirrolilo sustituido, pirazolilo sustituido, furanilo sustituido, tienilo sustituido, tiazolilo sustituido, imidazolilo sustituido, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo sustituido y cicioheptilo sustituido donde dichos anillos Q1 sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los radicales R 0.

En general, los anillos cicloalquilo Q2 y los: anillos cicloalquilo ¡5 sustituidos Q2 comprenden 5 a 7 carbonos en el anillo. En general, los anillos heterocicloalquilo Q2 y los anillos heterocicloalquilo sustituido Q1 comprenden a 7 carbonos en el anillo y comprenden 1 a 3 (generalmente 1 o 2, o generalmente 1 ) heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en: O, N y S. 0 Ejemplos de anillos Q2 incluyen, pero no están limitados a: piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo y í cicioheptilo. Ejemplos de los anillos Q2 incluyen también, pero no están limitados a: piperidinilo sustituido, piperazinilo sustituido, piranilo sustituido, I | pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido, ¡5 ciclopentilo sustituido, ciclohexilo sustituido y cicioheptilo sustituido, donde dichos anillos Q1 sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los radicales R 0.

En un ejemplo el sustituyente Q 2.17 es: (2.17A) en la cual R es halo.

Otro ejemplo del sustituyente Q 2.17 es: (2.17B) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.17 es: (2.17C) Otro ejemplo del sustituyente Q 2.17 es: (2.17D) donde R5A es alcoxi, es decir, -O-alquilo(Ci a|C6), tal como, por ejemplo, -O-alquilo(Ci a C3), o -O-alquilo(d a C2).

Otro ejemplo del sustituyente Q 2.17 es: (2.17E) ¡ i Ejemplos de R para los compuestos de esta invención (por ejemplo, compuestos de las fórmulas 1.0, 1.0A1, 1.0B1, 1.0C1, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1 ,2A, 1.3 y 1.3A) incluyen, pero no están limitados a: ' , R1, en una modalidad de esta invención, esiarilo (por ejemplo, fenilo). una modalidad de esta invención es larilo sustituido, tal como, R1, en otra modalidad de esta invención es heteroarilo (por ejemplo, en una modalidad R1 es N-óxido de piridilo, y en ¡otra modalidad R1 es piridilo, tal como I R1 , en una modalidad de esta invención, es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido). i R , en una modalidad de esta invención es heteroarilo sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido), tal como, por ejemplo: \ Ejemplos de R5 para los compuestos de esta invención (por i ejemplo los compuestos de las fórmulas 1.0, 1.0A1 , 1.0B1 1.0C1 , 1.1 , 1.1 A, i 1.2, 1.2A, 1.3 y 1.3A) incluyen, pero no están limitados a: ¡ ? En otra modalidad de esta invención. R5 está seleccionado del grupo que consiste en: En otra modalidad de esta invención, R5 está seleccionado del grupo que consiste en: En otra modalidad de esta invención, R5 En otra modalidad de esta invención, R5 es: ! i En otra modalidad de esta invención, R es: i -(CH2)mR11, donde R 1 es -OR 0. a modalidad de esta invención, R2 es '-(CH2)mR11, donde í es H o alquilo. a modalidad de esta invención, R2 es !-(CH2)mR11, donde j alquilo (por ejemplo, metilo). j ¡ En otra modalidad de esta invención, R2 es -(CH2)mR11, donde m es 1 y R1 es -OR 0. ' En otra modalidad de esta invención, R2 es -(CH2)mR11, donde m es 1 , R 1 es -OR10, y R10 es H o alquilo. ? En otra modalidad de esta invención, R2 es -(CH2)mR11, donde m es 1 , R11 es -OR10, y Re alquilo. I En otra modalidad de esta invención, R2, es -(bH2)mR11, donde m es 1 , R11 es -OR10, y R10 metilo (es decir, R2 es -CH2OCH3).

En otra modalidad de esta invención, R2 es -ÓR23 donde R23 es t alquilo, y dicho alquilo es metilo (es decir, R2 es -OCH3). I i En otra modalidad de esta invención, R es alquinilo. Un ejemplo de un grupo alquinilo es etinilo: Otro ejemplo de un grupo alquinilo es propiniloj i H2 í — C-C=CH ! En otra modalidad de esta invención, R2 es alquenilo. Un ejemplo de un grupo alquenilo es -CH2-CH=CH2. ! Preferiblemente R2 está seleccionado del grup!o que consiste en: i etinilo, -OCH3) y -CH2OCH3. ! Ejemplos adicionales del grupo R2 -(CH2)mR11 incluyen, pero no están limitados a-CH2OH, -CH2CN, -CH2OC2H5l -(CH2)3jDCH3, -CH2F y -CH2-triazolilo, tal como, ! Ejemplos adicionales de R2 incluyen, pero noj están limitados a, i .-morfolinilo, -SCH3) -OC2H5l -OCH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CN, - CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2C=CCH3, -CH(CH3)2) -C(CH3)=CH2, C(CH3)=NOCH3, -C(CH3)=NOH, -C(CH3)=NNHC(O)CH NHCH3, -CH2-O-CH2-ciclopropilo, -CH2-O-CHF2) CH2C(CH3)=CH3, -CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -CH2CH3, -CF3, -CH=CH2> y - C(OH)(CH3)2.

R3, en una modalidad de esta invención, está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

R3, en otra modalidad de esta invención, está i independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

R3, en otra modalidad de esta invención es H.

R4, en otra modalidad de esta invención, es R4 H.

R4, en una modalidad de esta invención está seleccionado del i b grupo que consiste en: H y alquilo.

R4, en otra modalidad de esta invención está seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

R6, en una modalidad de esta invención, es R6 H.

R7, en una modalidad de esta : invención, está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

R7, en otra modalidad de esta invención está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

R7, en una modalidad de esta invención, es H. ' R8, en una modalidad de esta invención es H.

Y1 , en una modalidad de esta invención, es carbono. i ? Y , en una modalidad de esta invención, es carbono.

; Y3 en una modalidad de esta invención es carbono.

! Y1, Y2 y Y3, en una modalidad de esta invención, son carbono.

I I ' i i ! Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto i ! i de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más j preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, ¡ 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.16, y cada R3, R4, y R7 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo. i Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.16A, y cada R3, R4, y R7 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. j Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto ¡ de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más I preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) en la cual el sustituyente Q es: 2.16B, y ¡cada R3, R4, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.16, y cada R3, R4, y R7 es H.

Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente a un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente a un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.16A, y cada R3, R4, y R7 es H.

I i í ' I Una modalidad de esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente a un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más ¡ preferiblemente a un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1 A, 1 .2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyeme Q es 2.16B, y cada R3, R4, y R7 es H.

Los compuestos de esta invención inhiben la actividad de ERK1 y ERK2 Por lo tanto, esta invención provee además un método para inhibir ERK en mamíferos, especialmente en seres humanos, mediante la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de esta 0 invención. La administración de los compuestos de esta invención a j pacientes, para inhibir ERK1 y/o ERK2, es útil en el tratamiento de cáncer.

En cualquiera de los métodos para el tratamiento de cáncer que se describen aquí, a menos que se indique lo contrario, los métodos pueden incluir opcionalmente la administración de una cantidad eficaz de uno o más (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 ) agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos pueden ser administrados corrientemente o consecutivamente con los compuestos de esta invención.

Los métodos para tratar cáncer descritos aquí incluyen métodos i en los cuales se usa una combinación de fármacos (es decir, compuestos, o 0 ingredientes farmacéuticamente activos o composiciones farmacéuticamente activas) (es decir, los métodos para tratar cáncer de esta 'invención incluyen ¦ i ! terapias de combinación). Los expertos en la técnica apreciarán que los | fármacos se administran generalmente individualmente en forma de una i I I j composición farmacéutica. El uso de una composición farmacéutica que I j comprende más de un fármaco está dentro del alcance de ésta invención.

En cualquiera de los métodos para tratar cáncer que se describen aquí, a menos que se indique lo contrario, los métodos pueden incluir opcionalmente la administración de una cantidad eficaz de terapia de radiación. Para terapia de radiación, se prefiere radiación ?.

Ejemplos de cánceres que pueden ser tratados mediante los métodos de esta invención incluyen, pero no están limitados a: (A) cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar y cánceres pulmonares de 0 células no pequeñas), (B) cánceres pancreáticos, (por ejemplo, carcinoma j pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), (C) ! cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), (D) leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), CML, y CMML), (E) cánceres de tiroides, (F) síndrome mielodisplásico (MDS), (G) carcinoma de vesícula (H) carcinoma epidérmico, (I) melanoma, (J) cáncer de mama, (K) cáncer de próstata. (L) cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, cánceres escamosos de cabeza y cuello), (M) cáncer de ovario, (N) cánceres de ! cerebro (por ejemplo, gliomas, tales como glioma blastoma multiforme), (O) 0 cánceres de origen mesenquimal (por ejemplo, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), (P) sarcomas, (Q) tetracarcinomas, (R) nuroblastomas, (S) carcinomas de riñon, (T) hepatomas, (U) linfoma no-Hodgkins, (V) mieloma múltiple, y (W) carcinoma anaplásico de tiroides. i Los agentes quimioterapéuticos (agente antineoplásico) incluyen, j pero no están limitados a: agentes que afectan los microtúbulos, agentes i alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y ésteroides (que incluyen análogos sintéticos), y sintéticos. I Ejemplos de agentes alquilantes (que incluyen mostazas de nitrógeno, derivados etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrpureas y triazinas) incluyen: mostaza de Uracilo, Clometina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilen-melamina, i ¡ Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustiná, Estreptozocina, ¡ | Dacarbazina, y Temozolomida. i : Ejemplos de antimetabolitos (que incluyen antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina i desaminasa) incluyen: Metotrexato, 5-Fluoruracilo, Floxuridina, Citarabina, j 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, Penastatina, y Gemcitabina. , Ejemplos de productos naturales y sus derivados (que incluyen alcaloides vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) incluyen: Vinblastina, Vincrestina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, ¡ 0 Paclitaxei (paclitaxei es a un agente que afecta los microtúbulos y que es obtenible comercialmente como Taxol®), derivados de Paclitaxei (por ejemplo taxotero), Mitramicina, Deoxico-fomicina, Mitomicina-C,! L-Asparaginasa, Interferones (especialmente IFN-a), Etoposida, y Teniposida. j Ejemplos de hormonas y esteroides (incluyendo análogos j sintéticos) incluyen: 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximésterona, propionato de Dromoestanolona, Testolactona, i Megestrolacetato, Tamoxifeno, Metilprednisolona, 'Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clortrianiseno, Hidroxiprogésterona, Aminoglutimida, Estramustina, acetato de Medroxiprogésterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, y Zoladex.

Ejemplos de sintéticos (que incluyen complejos inorgánicos tales como complejo de coordinación de platino): Cisplatina, Carboplatina, 0 Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, y Hexametilmelamina.

Ejemplos de otros quimioterapéuticos incluyen: Navelbeno, CPT- 11 , Anastrazol, Letrazol, Capecitabinba, Reloxafina, y Droloxafina.

Un agente que afecta los microtúbulos (por ejemplo paclitaxel, un I 5 derivado paclitaxel o un compuesto de tipo paclitaxel), tal cómo se usan aquí, es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir que tiene un efecto anti-mitótico, debido a que afecta la formación y/o acción de los microtúbulos. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes ¡ estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de i 0 microtúbulos. i ! Los agentes que afectan a los microtúbulos, que son útiles en los métodos de esta invención, son bien conocidos por los expertos en la técnica ; e incluyen, pero no están limitados a: Alocolquicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), Colquicina (NSC 757), derivados de Colquicina I (por ejemplo, NSC 33410), Dolastatina 10 (NSC 376128); Maitansina (NSC I 153858), Rizoxina (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados i de Paclitaxel (por ejemplo, Taxotere, NSC 608832), Tiocolquicina (NSC í 361792), Tritil Cisteína (NSC 83265), Sulfato de Vinblastina (NSC 49842), ! Sulfato de Vincristina (NSC 67574), Epotilona A, Epotilon'a, Discodermolida (Ver Service, (1996) Science, 274:2009), Estramustina, Nocodazol, MAP4, y i ¡ similares. Ejemplos de dichos agentes han sido descritos en, por ejemplo, i Bulinski (1997) J. Cell Sci. 1 10:3055-3064, Panda (1997); Proc. Nati. Acad. i Sci. USA 94:10560-10564, Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346, Nicolaou (1997) Nature 387:268-272, Vasquez (1997) Moí. Biol. Cell. 8:973- i 985, y Panda (1996) J. Biol. Chem. 271 :29807-29812.

Agentes quimioterapéuticos con actividad ¡de tipo paclitaxel i incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y derivados de paclitaxel j I 5 (compuestos de tipo paclitaxel) y análogos. El Paclitaxel y sus derivados (por i ! ¡ ejemplo Taxol y Taxotere) se encuentran disponibles comercialmente.

Además, los métodos para preparar paclitaxel y derivadps de paclitaxel y I ¡ derivados y análogos de paclitaxel son bien conocidos pori los expertos en la I i ¡ técnica (ver, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,569,729; 5,565,478; i i 0 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; ,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,41 1 ,984; I 5,405,972; y 5,296,506). i j Más específicamente, el término "paclitaxel" tal como se usa aquí i j se refiere al fármaco comercialmente obtenible como Taxol® (NSC número: ! 125973). Taxol® inhibe la replicación de células eucarióticas mediante el mejoramiento de la polimerización de las porciones tubulina en paquetes microtubulares estabilizadas que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para mitosis. Entre los muchos fármacos i i ' quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en pruebas clínicas contra los tumores refractarios a los fármacos, incluyendo tumores de ovario y glándulas mamarias, (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Howitz (1992) Trends Pharmacol. |Sci. 13: 134-146, 0 Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Agentes adicionales que afectan a los microtúbulos pueden ser controlados usando uno de muchos de dichos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo un ensayo semi-automático que mide la actividad de polimerización de la tubulina de los análogos de paclitaxel en combinación con i 5 un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear las células en la mitosis (ver Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). En general, la actividad de un compuesto de ensayo se determina mediante el contacto de una célula con ese compuesto, y se 0 determina si el ciclo celular se interrumpe o no, en particular a través de la | inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede se'r intermediada por i la interrupción del aparato mitótico, por ejemplo interrupción de la formación fusiforme normal. Las células en las cuales se interrumpe, la mitosis pueden caracterizarse por una morfología alterada (por ejemplo, compactación de los microtúbulos, aumento de la cantidad de cromosomas, etc.)!- Los compuestos con posible actividad de j polimerización de tubulina pueden ser rastreados in vitro. Por ejemplo, los compuestos son i rastreados contra células WR21 de cultivo (derivadas de la línea 69-2 wap-ras j de ratones) para la inhibición de la proliferación y/o para una morfología i j celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. El rastreo ' ¡n vivo de compuestos positivos al ensayo, puede efectuarse entonces usando I j ratones no sometidos previamente a tratamiento, portadores de células i I 0 tumorales WR21 . Los protocolos detallados para este método de rastreo han i sido descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sci, 45(2): 145-150.

Otros métodos para clasificar compuestos †ara determinar la actividad deseada son bien conocidos por los expertos en la técnica. I Típicamente, dichos ensayos involucran ensayos para! la inhibición del ensamblado y/o desensamblado microtubular. Los ensayos para el ensamblado microtubular han sido descritos por ejemplo por Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol, 89: 737-758. La Patente de E.U.A. No. 5,569,720 provee también ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad de tipo paclitaxel. ! i p Por lo tanto, en los métodos de esta invención en los cuales se i usa por lo menos un agente quimioterapéutico, ejemplos de dichos agentes quimioterapéuticos incluyen aquellos que están seleccionados del grupo que consiste en: agentes que afectan a los microtúbulos, agentes alquilantes anti- metabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y ésteroides (que incluyen análogos sintéticos), y sintéticos. j i En los métodos de esta invención en los cuales se usa un agente í quimioterapéutico, los ejemplos de dichos agentes quimioterapéuticos i incluyen también: (1 ) taxanos, (2) compuestos coordinadores de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son de células pequeñas, (5) inriibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores derivados nucleosídicos anti-tumorales, (9) epotilonas, ( 0) inhibidores de angiogénesis y/o supresores del factor de necrosis tumo al alfa (TNF-alfa) tales como talidomida (¡mida), (18) inhibidores de Bcr/ábl quinasa, (19) inhibidores de MEK1 y/o MEK 2 que son de células pequeñas, (20) inhibidores de IGF-1 y IGF-2 que son de células pequeñas, (21 ) inhibidores de células pequeñas de RAF y BRAF quinasas, (22) inhibidores de células pequeñas de quinasas que dependen del ciclo celular tales como CDKÍ , CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de ja transferasa de proteína farnesilo (conocidos también como inhibidores Je FPT o FTI (es decir, inhibidores de transferencia farnesilo)). ; j En los métodos de esta invención cuando se usa por lo menos | un agente quimioterapéutico, los ejemplos de dichos agentes quimioterapéuticos incluyen: I (1 ) taxanos tales como paclitaxel (TAXOL®) y/o docetaxel (Taxotere®); (2) compuestos coordinadores de platino, tales como, por í ejemplo, carboplatina, cisplatina y oxaliplatina (por ejemplo Eloxatin); (3) inhibidores de EGF que son anticuerpos, tales como: anticuerpos HER2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®), i 0 Genentech, Inc.), Cetuximab (Erbitux, IMC-C225, ImClone Systems), EMD 72000 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal anti-EFGR ABX (Abgenix), TheraCIM-h-R3 (Center de Molecular Immunology), anticuerpo monoclonal 425 (Merck KGaA), anticuerpo monoclonal ICR-62 (ICR, Sutton, Inglaterra); j Herzima (Elan Pharmaceutical Technologies y Ribozyme Pharmaceuticals), I 5 PKI 166 (Novartis), EKB 569 (Wyeth-Ayerst), GW 572016 (GlaxoSmithKIine), ¡ Cl 1033 (Pfizer Global Research y Development), conjugado de trastuzmab- maitansinoida (Genentech, Inc.), mitumomab (Imclone Systems y Merck KGaA) y Melvax II (Imclone Systems y Merck KgaA); (4) inhibidores de EGF que son de células pequeñas tales como, 0 Tarceva (TM) (OSI-774, OSI Pharmaceuticals, Inc.), e Iressa (ZD 1839, Astra Zeneca); i (5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos tales como: bevacizumab (Genentech, Inc.), y IMC-1 C1 1 (ImClone Systems), DC 101 (a i KDR VEGF Receptor 2 de ImClone Systems); (6) inhibidores de quinasa de VEGF que son de células pequeñas tales como SU 5416 (de Sugen, Inc), SU 6688 (dé Sugen, Inc.), Bay 43-9006 (un inhibidor dual de VEGF y bRAF de Bayer Pharmaceuticals y i Onyx Pharmaceuticals); (7) antagonistas del receptor estrogeno o moduladores selectivos í del receptor estrogeno (SERM), tales como tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno, i ¡ I ; trans-2,3-dihidroaloxifeno, levomeloxifeno, droloxifeno, MDL 103,323, y acolbifeno (Schering Cop.); j (8) Derivados nucleosídicos anti-tumorales tales como 5- fluouracilo, gemcitabina, capecitabina, citarabina (Ara-C), fludarabina (F-Ara- A), decitabina, y clorodesoxiadenosina (Cda, 2-Cda); ' (9) epotilonas tales como BMS-247550 (Bristol-Myers Squibb), y EPO906 (Novartis Pharmaceuticals); ' I i ! 5 (10) inhibidores de topoisomerasa tales como; topotecan (Glaxo SmithKIine), y Camptosar (Pharmacia); ; (1 ) alcaloides vinca, tales como, navelbiná (Anvar y Fabre, Francia), vincristina y vinblastina; j (12) anticuerpos que son inhibidores de las| integrinas aVp3, 0 tales como, LM-609 (ver, Clinical Cáncer Research, Vol. 6, páginas 3056- 3061 , Agosto 2000, cuya descripción se incorpora aquí como referencia); j (13) antagonistas de folato, tales como Metptrexato (MTX), y Premetrexed (Alimta); 1 I (14) inhibidores de reductasa ribonucleotídica, tales como Hidroxiurea (HU); ! (15) antraciclinas, tales como Daunorubicina, Doxorubicina (Adriamicina), y Idarubicina; 5 (16) biológicos, tales como interferón (por ejemplo, Intron-A y Roferon), interferón pegilado, (por ejemplo, Peg-lntrop y Pegasys), y Rituximab (Rituxan, anticuerpo que se usa para el tratamiento del linfoma no- Hodgkins); (17) talidomida (o imida relacionada); p (18) inhibidores de Bcr/abl quinasa, tales cómo, por ejemplo Gleevec (STI-571 ), AMN-17, ONO12380, SU1 1248 (Sunitinib) y BMS-354825; (19) inhibidores de MEK1 y/o MEK2, tales como PD0325901 y Arry-142886 (AZD6244); (20) inhibidores de IGF-1 y IGF-2 que son de , células pequeñas, 5 tales como, por ejemplo, NVP-AEW541 ; (21 ) inhibidores de células pequeñas de quinasas RAF y BRAF, tal como, por ejemplo, BAY 43-9006 (Sorafenib); (22) inhibidores de células pequeñas de quinasas que dependen del ciclo celular tales como CDK1 , CDK2, CDK4 y CDK6, tales como, por 0 ejemplo, CYC202, BMS387032, y Flavopiridol; ! (23) agentes alquilantes, tales como, por ejemplo, Temodar® denominación de temozolomida; (24) inhibidores de la transferasa de proteína farnesilo tales ? como, por ejemplo: i (a) Sarasar® denominación de lonifarnib (es decir, 4-[2-[4-(3, 10- i dibromo-8-cloro-6,1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]biridin-1 1 -il)-1 - piperidinil)-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxam¡da, ver por ejemplo, Patente de E.U.A. 5,874,442 concedida el 23 de Febrero de 1999, y Patente de E.U.A. 6,632,455 concedida el 14 de Octubre de 2003, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. j (b) Zarnestra® denominación de tipifarnib i (es decir, (R)-6- i amino[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-cloroíenil)-1 -metil- 2(1 H)-quinolinona, ver por ejemplo, la WO 97/16443 publicada el 9 de Mayo de 1997, y la de E.U.A. 5,968,952 concedida el 19 de Octubre de 1999, cuyas I descripciones se incorporan aquí como referencia), y ¡ (c) Bristol-Myers Squibb 214662: (ver WO97/30992 publicada el 28 de Agosto de 1997, Patente de E.U.A. 6,01 1 ,029 concedida el 4 de Enero de 2000, y patente de E.U.A. 6,455,523, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia).

Los inhibidores de quinasa Bcr/abl, los inhibidores del receptor puede administrarse por vía oral (por ejemplo, en forma de una cápsula), y los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse intravenosamente usualmente como una solución IV. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco está dentro del alcance de esta invención.

El compuesto de fórmula 1 .0 y los agentes quimioterapéuticos se administran en dosis terapéuticamente eficaces para obtener resultados clínicamente aceptables, por ejemplo la reducción o eliminación de síntomas o el tumor. Por lo tanto, el compuesto de fórmula 1 .0 y los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse concurrentemente o 0 consecutivamente en un protocolo de tratamiento. La administración de los agentes quimioterapéuticos puede efectuarse de acuerdo con los protocolos de tratamiento conocidos en la técnica. i En general cuando se usa más de un agente: quimioterapéutico en los métodos de esta invención, los agentes quimioterapéuticos se administran el mismo día en forma concurrente o consecutiva en su forma de dosificación convencional. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos se administran usualmente por vía intravenosa, preferibleménte por goteo IV usando soluciones para IV bien conocidas en la técnica (por ejemplo, solución 1 ! ¡ salina isotónica (0.9% de NaCI) o solución de dextrosa (por ejemplo, 5% de ? dextrosa)).

Cuando se usan dos o más agentes quimioterapéuticos, los I agentes quimioterapéuticos se administran generalmente el mismo día; sin i i embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los agentes quimioterapéuticos pueden ser administrados en días diferentes y en semanas diferentes. El clínico experto puede administrar los agentes quimioterapéuticos de acuerdo con su programa de dosificación recomendado por el fabricante del agente y pueden ajustar el programa de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo en base a la respuesta del paciente al tratamiento. Por ejemplo, cuando se gemcitabina en combinación con un compuesto i coordinador de platino, tal como, por ejemplo, cisplatina,! para tratar cáncer pulmonar, tanto la gemcitabina y la cisplatina se administran el mismo día en el día uno del ciclo de tratamiento, y luego la gemcitabina; se administra sólo 0 en el día 8 y se administra sola nuevamente en el día 15. . ! Los compuestos de esta invención y los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse en un protocolo de tratamiento que usualmente dura de una a siete semanas, y típicamente se repite 6 a 12 I veces. En general, el protocolo de tratamiento puede durar de una a cuatro semanas. También pueden usarse protocolos de tratamiento de una a tres semanas. Puede usarse también un protocolo de tratamiento de una a dos semanas. Durante este protocolo o ciclo de tratamiento, los compuestos de esta invención pueden administrarse diariamente mientras que los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse una o más veces por semana. En 0 general, un compuesto de esta invención puede administrarse diariamente (es decir, una vez por día), y en una modalidad dos veces por día, y el agente ' quimioterapéutico se administra una vez por semana o una vez cada tres : semanas. Por ejemplo, los taxanos (por ejemplo, Paclitaxel (por ejemplo, i Taxol ) o Docetaxel (por ejemplo, Taxotere )) pueden administrarse una vez por semana o una vez cada tres semanas.

Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los protocolos de tratamiento pueden variar de acuerdo con las necesidades del paciente. Por lo tanto, la combinación de compuestos (fármacos) que se usan en los métodos de esta invención puede administrarse en variaciones de los protocolos descritos anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse en forma discontinua en vez de en forma continua durante el ciclo de tratamiento. Por lo tanto, por ejemplo, durante el i ciclo de tratamiento los compuestos de esta invención pueden administrarse ? diariamente durante una semana y luego pueden interrumpirse durante una j semana, repitiendo esta administración durante el ciclo de tratamiento. O bien los compuestos de esta invención pueden administrarse diariamente durante dos semanas e interrumpirse durante una semana; repitiendo esta administración durante el ciclo de tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden administrarse diariamente durante una o más semanas durante el ciclo e interrumpirse durante una o más semanas durante el ciclo, ; repitiendo este patrón de administración durante el ciclo dé tratamiento. Este tratamiento discontinuo puede basarse también en la cantidad de días en vez 0 de una semana completa. Por ejemplo, una dosis diaria durante 1 a 6 días, I ninguna dosis durante 1 a 6 días repitiendo este patrón durante el protocolo ! de tratamiento. La cantidad de días (o semanas) en los que los compuestos de esta invención no son administrados, no tiene una cantidad igual de días (o semanas) en los que se administran los compuestos de esta invención.

Usualmente, si se usa un protocolo de dosificación discontinua, la cantidad de días o semanas en los que se administran las dosis de esta invención es por lo menos igual o mayor que la cantidad de días o semanas en los que no se i 5 administran los compuestos de esta invención. j El agente quimioterapéutico podría administrarse mediante el bolo o por infusión continua. El agente quimioterapéutico podría administrarse í diariamente hasta una vez por semana, o una vez cada dos semanas, o una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas durante el ciclo de i í T tratamiento. Si se administra diariamente durante el ciclo de I tratamiento, esta I dosis diaria puede ser interrumpida por la cantidad de semanas del ciclo de tratamiento. Por ejemplo, la administración durante una semana (o una i cantidad de días), ninguna dosificación durante una semana (o una cantidad de días), repitiendo el patrón durante el ciclo de tratamiento.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral, preferiblemente en forma de una dosis sólida, y en una modalidad en forma de una cápsula, y aunque la dosis diaria total terapéuticamente eficaz I ¡ puede administrarse en una a cuatro, o una a dos dosis diyididas por día, en 1 general, la dosis terapéuticamente eficaz se administra una o dos veces por Cj día, y en una modalidad dos veces por día. Los compuestos, de esta invención pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 50 hasta ! aproximadamente 400 mg una vez por día, y pueden administrarse en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente ! 300 mg una vez I j l ! ¡ i I I 200 mg dos veces por día, puede elevarse la dosis a 200 jmg dos veces por I ! día. Esta dosis de mantenimiento puede continuarse hasta que el paciente i progresa o hasta que no puede tolerar más la dosis (en cuyo caso la dosis I 5 puede reducirse y el paciente puede continuar con una dosis reducida).

Los agentes quimioterapéuticos, que se usan con los i compuestos de esta invención, se administran en las d íosis normalmente i ' prescritas durante el ciclo de tratamiento (es decir, los agentes i | J quimioterapéuticos se administran de acuerdo con los patrones de práctica ! i 0 para la administración de estos fármacos). Por ejemplo: (a) aproximadamente I 30 hasta aproximadamente 300 mg/m2 para los taxanos; (b) aproximadamente i ¡ 30 hasta aproximadamente 100 mg/m para Cisplat iina; (c) AUC de i aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 para \ Carboplatina; (d) I I 1 ! ! i i ! aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 mg/m2 para inhibidores de EGF que son anticuerpos; (e) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg/m2 para inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas; (f) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/m2 para inhibidores de quinasa de VEGF que son anticuerpos; (g) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 2400 mg/m para inhibidores de VEGF que son moléculas i pequeñas; (h) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg para SERMs; (i) aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1250 mg/m2 para ¡ los nucleósidos anti-tumorales 5-Fluoruracilo, Gemcitabina y Capecitabina; (j) para el nucleósido anti-tumoral Citarabina (Ara-C) 100-200mg/m2/día durante 7 a 10 días cada 3 a 4 semanas, y dosis elevadas para leucemia refractaria y linfoma, es decir, 1 a 3 g/m2 durante una cada 12 horas durante 4-8 dosis cada 3 a cuatro semanas; (k) para el nucleósido anti-tumoral Fludarabina (F- ara-A) 10-25mg/m2/día cada 3 a 4 semanas; (I) para el nucleósido anti-tumoral Decitabina 30 a 75 mg/m2 durante tres días cada 6 semanas por un máximo de 8 ciclos; (m) para el nucleósido anti-tumoral Clorodeoxiádenosina (CdA, 2- CdA) 0.05-0.1 mg/kg/día en forma de una infusión continua durante hasta 7 días cada 3 a 4 semanas; (n) aproximadamente 1 hasta1 aproximadamente 100 mg/m2 para epotilonas; (o) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 350 mg/m2 para inhibidores topoisomerasas; (p) aproximadamente 1 hasta 1 aproximadamente 50 mg/m2 para alcaloides vinca; (q) para el antagonistas de ' folato Metotrexato (MTX) 20-60 mg/m2 por vía oral, IV o IM cada 3 a 4 semanas, el régimen de dosis intermedio es 80-250 mg/m IV durante 60 i ! minutos cada 3 a 4 semanas, y el régimen de dosis elevado es de 250-1000 mg/m2 IV administrado con leucovorina cada 3 a 4 semanas; (r) para el antagonista de íolato Premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos j infusión IV día 1 ) cada 3 semanas; (s) para el inhibidor de reductasa ribonucleotídica Hidroxiurea (HU) 20-50 mg/kg/día (según sea necesario para ; bajar el hemograma); (t) el compuesto coordinador de platino Oxaliplatina (Eloxatin) 50-100 mg/m2 cada 3 a 4 semanas (preferiblemente usando para tumores sólidos tales como cánceres pulmonares de células no pequeñas, cáncer colorectal y cáncer de ovario); (u) para la antraciclina daunorubicina I 0 10-50 mg/m2/día IV durante 3-5 días cada 3 a 4 semanas; (v) para la antraciclina Doxorubicina (Adriamicina) 50-100 mg/m2 IV la infusión continua durante 1 -4 días cada 3 a 4 semanas, o 10-40 mg/m2 IV semanalmente; (w) para la antraciclina Idarubicina 10-30 mg/m2 diariamente durante 1 -3 días en forma de una infusión lenta IV durante 10-20 minutos cada 3 a 4 semanas; (x) para el interferón biológico (Intron-A, Roferon) 5 a 20 millones IU tres veces por semana; (y) para el interferón biológico pegilado (Peg-intron, Pegasys) 3 a 4 microgramos/kg/día crónico sub-cutáneo (hasta recaída o pérdida de ! actividad); (z) para el Rituximab biológico (Rituxan) (anticuerpo usado para el linfoma no-Hodgkin's) 200-400mg/m2 IV semanalmente durante 4-8 semanas 0 durante 6 meses; (aa) para el agente alquilante temozolomida 75 mg/m2 a ! 250mg/m2, por ejemplo, 150 mg/m2, o por ejemplo, 200 mg/m2, tal como 200mg/m2 durante 5 días; y (bb) para el inhibidor de, MEK1 y/o MEK2 PD0325901 , 15 mg a 30 mg, por ejemplo, 15 mg diariamente durante 21 días cada 4 semanas. , Puede usarse Gleevec oralmente en una cantidad de I aproximadamente 200 hasta aproximadamente 800 mg/día. ¡ Puede usarse talidomida (e imidas relacionadas) por vía oral en cantidades de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 800 mg/día, y I puede dosificarse continuamente o usarse hasta recaída ojtoxicidad. Ver por ejemplo Mitsiades et al, "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human mieloma múltiple cells;therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, June 15, 2002, cuya descripción 'se incorpora aquí i como referencia. i El inhibidor de FPT Sarasar® (denominación de lonifarnib) puede administrarse oralmente (por ejemplo, en cápsula) en cantidades de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg administrados dos veces por día, o en cantidades de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 125 mg administrados dos veces por día, o en cantidades de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg ^administrados dos I I veces por día, o en una cantidad de aproximadamente 100 mg administrado i dos veces por día. ! El Paclitaxel (por ejemplo, Taxol®), puede i administrarse por i ejemplo una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 50 hasta 9 aproximadamente 100 mg/m y en otro ejemplo aproxima idamente 60 hasta aproximadamente 80 mg/m2. En otro ejemplo, puede administrarse Paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 mg/m2 y en otro ejemplo aproximadamente 175 hasta aproximadamente! 225 mg/m .

En otro ejemplo, puede administrarse Docetáxel (por ejemplo, Taxotere®) una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45 mg/m2. En otro ejemplo puede administrarse Docetáxel (por ejemplo, Taxotere®) una vez cada tresj semanas en un cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg/m2. j En otro ejemplo puede administrarse Cisplátina una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg/m2. En otro ejemplo puede administrarse Cisplátina una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 mg/m2. ; En otro ejemplo puede administrarse Carboplatina una vez por i semana en una cantidad para proporcionar una AUC de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3. En otro ejemplo la Carboplatina puede administrarse una vez cada tres semanas en una cantidad para proporcionar una AUC de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8: Otras modalidades de esta invención | Se describen a continuación. Las modalidades han sido enumeradas con el propósito de facilitar la referencia a las modalidades. El término "en cualquiera de las modalidades Nos." o el término "de cualquiera de las modalidades Nos.", tal como se usa a continuación, significa que la modalidad particular en la que se usa ese término está destinada a cubrir cualquiera de las modalidades i mencionadas de la misma manera que si cualquiera d las modalidades mencionadas hubiera sido individualmente descrita. "Nos." es una abreviatura i para Números. La modalidad No. 1 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente a un compuesto de fórmula 1 .0C, donde Q está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes 2.1 , 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por ejemplo, 2.16A o 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 y 2.22. | La modalidad No. 2 está dirigida a un compuejsto de fórmula 1.1 en la cual Q está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes 2.1 , 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B^ 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por ejemplo, 2.16A o 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19,| 2.20, 2.21 y 2.22. La modalidad No. 3 está dirigida a un compuejsto de fórmula 1.2 en la cual Q está seleccionado del grupo que consiste erji los sustituyentes 2.1 , 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B!, 2.5C, 2.6A, 2.7A, i ¡ 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por, ejemplo, 2.16A o 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19,! 2.20, 2.21 y 2.22. La modalidad No. 4 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 en la cual Q está seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes 2.1 , 2.2, 2.3, 2.3A, 2.3B, 2.3C, 2.4A, 2.4B, 2.4C, 2.5A, 2.5B, 2.5C, 2.6A, 2.7A, 2.7B, 2.7C, 2.8A, 2.8B, 2.8C, 2.9 a 2.14, 2.15, 2.16 (por ejemplo, 2.16A o 2.16B), 2.17, 2.17A, 2.17B, 2.17C, 2.17D, 2.17E, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 y 2.22.

¡ La modalidad No.5 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.1. : La modalidad No.6 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, j ! ! preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, ?.2?, 1.3 o 1.3A) 1 donde el sustituyente Q es 2.2. 0 La modalidad No.7 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) en la cual el sustituyente Q es 2.3 (por ejemplo, 2.3A, 2.3B o 2.3C). La modalidad No.8 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 5 1.2A, 1.3 o 1.3A) en la cual el sustituyente Q es 2.4 (por ejemplo, 2.4A, 2.4B o : 2.4C). La modalidad No.9 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, i preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un i ; compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) i 0 donde el sustituyente Q es 2.5 (por ejemplo, 2.5A, 2.5B o 2.5C). La modalidad No. 10 está dirigida a cualquiera de los ¡ compuestos de las fórmulas a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente ¡ un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.6 (por ejemplo, 2.6A).

La modalidad No. 11 está dirigida a un com uesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2; 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.7. ¡ La modalidad No. 12 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y má is preferiblemente I un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2¡ i 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.8. ' La modalidad No. 13 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.9.

La modalidad No. 14 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y má is preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.21, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.10.

La modalidad No. 15 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q es 2.11. La modalidad No. 16 está dirigida a un compuesto de fórmula I i I 2.17E). i La modalidad No. 22 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1 .2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q es 2.18. La modalidad No. 23 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1.2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q es 2.19. La modalidad No. 24 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .OC, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1 .2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q es 2.20. La modalidad No. 25 está dirigida a un compuesto de fórmula 5 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .OC, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1 .2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q es 2.21 . La modalidad No. 26 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente 0 un compuesto de fórmula 1 .OC, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1 .2, 1 .2A, 1 .3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q es 2.22. La modalidad No. 27 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .3 ! donde el sustituyente Q es 2.1 .

La modalidad No. 28 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyeme Q es 2.2.

La modalidad No. 29 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es 2.3. j I La modalidad No. 30 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es 2.6. ¡ La modalidad No. 31 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es 2.6A.

La modalidad No. 32 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es 2.7A. j La modalidad No. 33 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 ; donde el sustituyente Q es 2.7B. ¡ | i ! La modalidad No. 34 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 j donde el sustituyente Q es 2.7C. I La modalidad No. 35 está dirigida a un compuésto de fórmula 1.3 | j i donde el sustituyente Q es 2.17. ¡ i La modalidad No. 36 está dirigida a un compuesto de fórmula .3 ! ¡ j donde el sustituyente Q es 2.17A. ¡ I | ! La modalidad No. 37 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 | I donde el sustituyente Q es 2.17B. ¡ La modalidad No. 38 está dirigida a un compuésto de fórmula 1.3 i donde el sustituyente Q es 2.17C. i La modalidad No. 39 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 I donde el sustituyante Q es 2.17D. La modalidad No. 40 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es 2.17E. La modalidad No. 41 está dirigida a un compuesto de fórmula 5 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. La modalidad No. 42 está dirigida a un compuesto de fórmula 0 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente j un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde cada R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. La modalidad No. 43 está dirigida a un compuesto de fórmula j5 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde cada R3, R4, R6, y R7 es H. La modalidad No. 44 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente 0 un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ¡ que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B, y 2.3C. ! La modalidad No. 45 está dirigida a un compuesto de fórmula I 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente i un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ! que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B, y 2.3C, y cada de R3, |R4, R6, y R7 está 5 independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. La modalidad No. 46 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente ! i un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo | que consiste en: 0 radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B, y 2.3C, y cada de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. La modalidad No. 47 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente un compuesto de fórmula 1 OC, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) 5 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ! que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B, y 2.3C, y cada de R3, R4, R6, y R7 es H. La modalidad No. 48 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente ! un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) 0 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.17. La modalidad No. 49 está dirigida a un compuesto de fórmula ! 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente I ¡ 1 i un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

La modalidad No. 50 está dirigida a un compuesto de fórmula j 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1 .3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado l0 del grupo que consiste en: H y metilo.

La modalidad No. 51 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 52 está dirigida a un cor puesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupos que consiste en: 0 radicales 2.1 , y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, I R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y ¡ metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. ? I ! La modalidad No. 53 está dirigida a un compuesto de fórmula j 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1 .3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ¡ que consiste en: radicales 2.2, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente ' seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 54 está dirigida a un compuesto de fórmula |0 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 OC, (por ejemplo, 1 .1 , 1 .1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o .3A) i j donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: j radicales 2.3A, 2.3B, 2.3C, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 55 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 0 La modalidad No. 56 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 ; i | o 1 .3 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente | 1 seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. I La modalidad No. 57 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 i j o 1 .3 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

I La modalidad No. 58 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .2 o 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C. i 5 La modalidad No. 59 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

La modalidad No. 60 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 j 0 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: I radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

| La modalidad No. 61 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3, R4, ,R6, y R7 es H. i I La modalidad No. 62 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17.

La modalidad No. 63 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 0 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

La modalidad No. 64 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 : o 1 .3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

La modalidad No. 65 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde el sustituyante Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. I La modalidad No. 66 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.1 , y: (1) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente | seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, 1 R 7 R , y R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. 0 La modalidad No. 67 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.2, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 68 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 - o 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.3A, 2.3B y 2.3C, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) |0 cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo ¡ que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 69 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 I 1 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. I La modalidad No. 70 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del I grupo que consiste en: H y metilo. ¡ La modalidad No. 71 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. ¡ La modalidad No. 72 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ; que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C. ! La modalidad No. 73 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo! que consiste en: i radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3; R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste én: H y alquilo.

La modalidad No. 74 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo! que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3| R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo.

La modalidad No. 75 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicáis 2.1 , 2.2, 2.3A, 2.3B y 2.3C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 76 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17.

La modalidad No. 77 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

La modalidad No. 78 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. I La modalidad No. 79 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q es el radical 2.17, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 80 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical i 2.1 , y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. ! La modalidad No. 81 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.2, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. ¡ La modalidad No. 82 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo; que consiste en: radicales 2.3A1 , 2.3B y 2.3C, y: (1 ) cada uno de R3, |R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 83 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) i donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo | que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C. ! La modalidad No. 84 está dirigida a un compuesto de fórmula i 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y mas preferiblemente !0 un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) ¡ donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ! que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. i La modalidad No. 85 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo | que consiste en: I radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está i independientemente seleccionado del grupo que consiste eh: H y metilo. I ! 0 La modalidad No. 86 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1.1, 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ; que consiste en: I radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 87 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical ' 2.6, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado ' del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) ! cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. ¡0 La modalidad No. 88 está dirigida a un compuesto de fórmula i 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.7A, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente ¡5 seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R , R , ' R 7 R , y R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 89 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C1 y más preferiblemente 0 un compuesto de fórmula 1.0C, (por ejemplo, 1 .1 , 1.1 A, 1.2, 1.2A, 1.3 o 1.3A) donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: , radicales 2.7B y 2.7C, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 90 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C. ¡ La modalidad No. 91 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 I o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: í ' | radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está ¡ independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 0 La modalidad No. 92 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está i independientemente seleccionado del grupo que consiste eh: H y metilo.

La modalidad No. 93 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en: H.

La modalidad No. 94 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: 0 radical 2.6, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R , R , i R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y i metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. i La modalidad No. 95 está dirigida a un compuesto de fórmula 1 .2 o 1 .3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.7A, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. | í La modalidad No. 96 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.2 o 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: i radicales 2.7A y 2.7B, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está 0 independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) ¡ j ¡ cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 97 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ¦ que consiste en: -5 radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C. I La modalidad No. 98 está dirigida a un compujesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ¡ que consiste en: radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo.

La modalidad No. 99 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo ¡ que consiste en: I radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. j La modalidad No. 100 está dirigida a un compuesto de fórmula ! 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: ' radicales 2.6, 2.7A, 2.7B y 2.7C, y cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. 1 La modalidad No. 101 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: radical 2.6, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 102 está dirigida a un compuesto de fórmula | 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: i radical 2.7A, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) cada uno de R3, R4, 6 7 ' R , y R esta independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y 1 5 metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

La modalidad No. 103 está dirigida a un compuesto de fórmula 1.3 donde el sustituyente Q está seleccionado del grupo que consiste en: ¡ radicales 2.7B y 2.7C, y: (1 ) cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, o (2) ¿0 cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo , que consiste en: H y metilo, o (3) cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H.

¡ La modalidad No. 104 Está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en: "CH2CH3 t -C=N _ CF3 _ <j— COOH ( <—C 3 , <— CH2OH , <— C=C-CH3 , — CH2NH2 - ' ? La modalidad No. 105 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1es jarilo (por ejemplo, fenilo). La modalidad No. 106 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R es arilo sustituido (por ejemplo, fenilo sustituido). ' i La modalidad No. 107 está dirigida a un compuesto de ¡ cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es heteroarilo (por ¡ ejemplo, piridilo, tal como ¡ La modalidad No. 108 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es heteroarilo ; i sustituido (por ejemplo, piridilo sustituido). ' La modalidad No. 109 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es piridilo sustituido ! ' i ! con cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo). ' La modalidad No. 1 10 está dirigida a un compuesto de i cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es piridilo sustituido con ciclopropilo.

La modalidad No. 1 1 1 está dirigida a un compuesto de dades Nos. 1 a 103, donde R1 es: La modalidad No. 1 12 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es fénilo sustituido con i í halo.

La modalidad No. 113 está dirigida a uh compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es fénilo sustituido con F.

La modalidad No. 114 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es p-F-fenilo.

La modalidad No. 115 está dirigida a un compuesto de ; cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es piridilo sustituido ¡ con -CF3. i : I La modalidad No. 116 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es: La modalidad No. 117 está dirigida a un compuesto de ¡ cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es piridilo sustituido con alquilo, i La modalidad No. 118 está dirigida a ün compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R1 es piridilo sustituido i con metilo.

La modalidad No. 119 está dirigida a ün compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103, donde R es: La modalidad No. 120 está dirigida a un compuesto de i cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 está seleccionado del i grupo que consiste en: ¡ La modalidad No. 121 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 está seleccionado del La modalidad No. 122 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en: j La modalidad No. 123 está dirigida a un compuesto de I cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 es i La modalidad No. 124 está dirigida a compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R La modalidad No. 125 está dirigida a compuesto de alquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R La modalidad No. 126 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 es La modalidad No. 127 está dirigida a un compuesto alquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R5 es La modalidad No. 128 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 103 donde R1 está seleccionado del grupo que consiste en los grupos R1 de cualquiera de las modalidades Nos. 5 105, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 , 1 12, 113, 1 14, 115, 116, 117 o 118, y donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en los grupo R5 en cualquiera de las modalidades Nos. 119, 120, 121 , 122, 123, 124, 125 o 126. La modalidad No. 129 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 está seleccionado del 0 grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2F. j La modalidad No. 130 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 es H'. ! La modalidad No. 131 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 es -OR23 donde R23 es alquilo. La modalidad No. 132 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 es -OCH3. 5 La modalidad No. 133 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 es -CN. La modalidad No. 134 está dirigida a ün compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 128 donde R2 es -OCHF2. La modalidad No. 135 está dirigida a ún compuesto de 0 cualquiera de las modalidades Nos.1 a 30, 32 a 35, 41 , 42; 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 y 101 a 134 donde R3 es -CH3> con la condición de que, tal como apreciarán los expertos en la técnica, la modalidad No. 135 no corresponda a ninguna ¡ modalidad previa en la que R ha sido ya limitado a H. 5 La modalidad No. 136 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos.1 a 30, 32 a 35, 41 , 42, 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 y 101 a 134 donde R4 es -CH3, con la condición de que, tal como apreciarán los expertos en la técnica, la modalidad No. 135 no corresponda a ninguna 0 modalidad previa en la que R4 ha sido ya limitado a H. | La modalidad No. 137 está dirigida a ün compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 15, 18 a 19, 21 a 30, 32 a 35, 41 a 42, ! 44 a 46, 48 a 50, 52 a 56, 58 a 60, 62, 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 y 101 a 134 donde R6 es-CH3, con la condición de que, tal • como podrán apreciar los expertos en la técnica, la modalidad No. 135 no I R 1 corresponda a ninguna modalidad previa en la cual R ha sido ya limitado a H, o donde R6 está ausente de la fórmula (por ejemplo, cuando Q es 2.12, 2.13 o 2.16).

La modalidad No. 138 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos.1 a 30, 32 a 35, 41 , 42, 44 a 46, 48 a 50, i 52 a 56, 58 a 60, 62 a 64, 66 a 70, 72 a 74, 76 a 78, 80 a 85, 87 a 92, 94 a 99 y 101 a 134 donde R7 es -CH3l con la condición de que, tal como podrán apreciar los expertos en la técnica, la modalidad No. 135 no corresponda a ninguna modalidad previa en la cual R7 ha sido ya limitado a H.

La modalidad No. 139 está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejíemplos 1 a 610, y 611.

La modalidad No. 140 está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 6, 336, 412, 413, 462, 469, 480, 487, 489^ 571.

La modalidad No. 141 está dirigida a un compuesto seleccionado ! del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 5, 6, 7, 9, 11 , 12, 13, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 61 , 88, 89, 183, 184, 186, 188, ¡ 189, 190, 191 , 192, 193, 196, 197, 198, 199, 202, 203, 204, 205, 250, 251 , : 253, 254, 255, 256, 257, 258 y 259.

La modalidad No. 142 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 6. La modalidad No. 143 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 183. La modalidad No. 144 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 184. La modalidad No. 145 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 186. La modalidad No. 146 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 188. La modalidad No. 147 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 189. La modalidad No. 148 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 190. La modalidad No. 149 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 191. La modalidad No. 150 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 192. La modalidad No. 151 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 193. La modalidad No. 152 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 336. La modalidad No. 153 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 412.

La modalidad No. 154 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 413. La modalidad No. 155 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 462. 5 La modalidad No. 156 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 469. La modalidad No. 157 está dirigida al compuesto final del ¡ Ejemplo 480. | I j La modalidad No. 158 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 487. La modalidad No. 159 está dirigida al compuesto final del Ejemplo 489. La modalidad No. 160 está dirigida al compuesto final del j Ejemplo 571 . lj5 La modalidad No. 161 está dirigida a un compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 160 en forma pura y aislada. 1 La modalidad No. 162 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente) de fórmula 1 .0, 20 preferiblemente un compuesto de fórmula 1.0C, y un portador ; farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 163 está dirigida a una composición ¡ farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 .0, preferiblemente un compuesto de fórmula 1 .0C, y un portador I I farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 164 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un 5 compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) de fórmula 1 .1 , y un portador farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 165 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 .1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 0 La modalidad No. 166 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) de fórmula .2, y un portador farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 1 67 está dirigida a una composición 5 farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de 1 .2 y un portador farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 168 está dirigida a una composición i farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) de fórmula 1 .3, 0 y un portador farmacéuticamente aceptable. j La modalidad No. 169 está dirigida a : una composición I i j farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula i ! 1 .3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

La modalidad No. 170 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de pór lo menos un i compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente¡ 1 ) de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 160 y un portador farmacéuticamente aceptable. i | La modalidad No. 171 está dirigida a una composición 1 farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de : cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 160 y un portador farmacéuticamente aceptable.

La modalidad No. 172 está dirigida a u a composición : farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de pór lo menos un compuesto (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) de la ! modalidad No. 161 y un portador farmacéuticamente aceptable.

La modalidad No. 1 73 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la j modalidad No. 161 y un portador farmacéuticamente aceptable.

La modalidad No. 174 está dirigida a una composición ¡ farmacéutica de cualquiera de las modalidades 162 a 173; que comprende además una cantidad eficaz de por lo menos uno de otro (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) ingrediente activo farmacéuticamente activo.

La modalidad No. 175 está dirigida a una composición i farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173 que | comprende además una cantidad eficaz (es decir, otro más) de ingredientes i I farmacéuticamente activos.

La modalidad No. 176 está dirigida a una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173 que comprende además una cantidad eficaz de por lo menos un (por ejemplo, , 2 i o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) agente quimioterapéutico.

La modalidad No. 177 está dirigida a una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173 que comprende además una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.

La modalidad No. 178 está dirigida a un método para el tratamiento de cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde i dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .0 (preferiblemente fórmula 1 .0C).

La modalidad No. 179 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz; de un compuesto de fórmula 1 .0 (preferiblemente fórmula 1 .0C).

La modalidad No. 180 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1 .1 .

' La modalidad No. 181 está dirigida a un método para tratar , cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1.1.

La modalidad No. 182 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmíila 1.2. i La modalidad No. 183 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método ! comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz 'de un compuesto de fórmula 1.2. ¡ I La modalidad No. 184 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un ( , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.3.

La modalidad No. 185 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz 'de un compuesto de fórmula 1.3. ' La modalidad No. 186 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficazi de por lo menos un (1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161. ! i La modalidad No. 187 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método ¡ comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto ! de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161. I La modalidad No. 188 está dirigida a un método para tratar cáncer en cualquiera de las modalidades Nos. 178 a 187 que comprende además la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un (1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) agente quimioterapéutico. La modalidad No. 189 está dirigida a un método para tratar cáncer en cualquiera de las modalidades Nos. 178 a 187 que comprende además la administración de una cantidad eficaz ; de un agente quimioterapéutico. La modalidad No. 190 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 177. La modalidad No. 191 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173. ' La modalidad No. 192 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento ; que comprende ! administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173, en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (1 j 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) agente quimioterapéutico. ! La modalidad No. 193 está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades Nos. 162 a 173, en ? I La modalidad No. 197 está dirigida a un método para tratar cáncer de cualquiera de las modalidades Nos. 188, 189, 192 y 193 donde el | agente quimioterapéutico está seleccionado del grupo que consiste en: I Gemcitabina, Cisplatina y Carboplatina. i Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1 ) agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) taxanos, (2) compuesto coordinadores de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son de células pequeñas, (5) inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa VEGF que son de células pequeñas, (7) antagonistas del receptor estrógeno o moduladores selectivos del receptor estrógeno (SERMs), (8) derivados nucleosídicos anti-tumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores topoisomerasa, (1 1 ) alcaloides vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas a\/ß3, (13) antagonistas folato, (14) inhibidores de reductasa ribonucleotídica, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inhibidores de angiogénesis y/o supresores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) tales como talidomida (o ¡mida relacionada), (18) inhibidores de quinasa Bcr/abl, (19) inhibidores de E 1 y/o MEK 2 que ¡ son de células pequeñas, (20) inhibidores de IGF-1 e IGF-2 que son de células pequeñas, (21 ) inhibidores de células pequeñas ¡de RAF y BRAF I quinasas, (22) inhibidores de células pequeñas de quinasas que dependen del ciclo celular tales como CDK1 , CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de transíerasa de la rjroteína farnesilo (conocidos también como inhibidores de FPT o FTI (es decir, inhibidores de farnesil transíerasa)). i Esta invención provee también un método para tratar cáncer en j ! un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz I de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1) compuesto de fórmula .0 (por ejemplo, como se describió en cualquiera de i I : las modalidades Nos. 1 a 161), y cantidades terapéuticamen e eficaces de por : lo menos dos (por ejemplo, 2 o 3, o 2, y usualmente 2) agentes ( antineoplásicos diferentes seleccionados del grupo que ¡consiste en: (1 ) , taxanos, (2) compuestos coordinadores de platino, (3) inhibidores del factor de j crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF ! que son de células pequeñas, (5) inhibidores del factor de crecimiento i ¡ endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores quinasa VEGF i que son de células pequeñas, (7) antagonistas receptores de estrógeno o moduladores selectivos receptores de estrógeno (SERM), (8) derivados nucleosídicos anti-tumorales, (9) epotilonas, (10) ' inhibidores de topoisomerasa, (1 1 ) alcaloides vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas a\/ß3, (13) antagonistas de folato, (14) inhibidores de reductasa ribonucleotídica, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inhibidores de angiogénesis y/o supresores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) I tales como talidomida (o ¡mida relacionada), (18) inhibidores de quinasa Bcr/abl, (19) inhibidores de MEK1 y/o MEK 2 que son de células pequeñas, (20) inhibidores de IGF-1 e IGF-2 que son de células pequeñas, (21 ) inhibidores de células pequeñas de quinasa RAF y BRAF, (22) inhibidores de células pequeñas de quinasas dependientes de ciclo celular tales como CDK , CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de transferasa de la proteína farnesilo (conocidos también como inhibidores de FPT o FTI (es decir, inhibidores de farnesil transferasa)).

Esta invención provee también un método para tratar cáncer en I : un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (3) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, y (4) inhibidores VEGF que son moléculas pequeñas.

Puede usarse también terapia de radiación conjuntamente con esa terapia de i combinación anterior, es decir, el método anterior donde se usa una I combinación de compuesto de la invención y agente antineoplásico puede comprender también la administración de una cantidad de radiación terapéuticamente eficaz. Esta invención provee también un método para tratar leucemias (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (AML), y leucemia mieloide crónica (CML)) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera ' de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y: (1 ) Gleevec y interferón para tratar CML; (2) Gleevec y interferón pegilado para tratar CML; (3) Gleevec para tratar CML; (4) un derivado nucleosílico anti-tumoral (por ejemplo, Ara-C) para tratar AML; o (5) un derivado nucleosídico anti-tumoral (por ejemplo, Ara-C) en combinación con una antraciclina para tratar AML. Esta invención provee también un método para tratar linfoma no Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) y: (1) un biológico (por ejemplo, Rituxan); (2) un biológico (por ? ejemplo, Rituxan) y un derivado nucleosídico anti-tumoral (por ejemplo, i : Fludarabina); o (3) Genasense (antisentido para BCL-2). Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y: (1 ) un inhibidor de proteosoma (por ejemplo, PS-341 de Millenium); o (2) Talidomida (o ¡mida relacionada). Esta invención provee también un método para; tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) taxanos, (2) compuestos coordinadores de platino, (3) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa VEGF 1 que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas del receptor estrógeno o moduladores selectivos del receptor estrógeno, (8) derivados nucleosídicos : anti-tumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasa, (11) ' alcaloides vinca, y (12) anticuerpos que son inhibidores de intégrinas a\/ß3. Esta invención provee también un método para tratar cánceres ! pulmonares de células no pequeñas en un paciente qué necesita dicho ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administraría dicho paciente ¡ cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , I ! 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal j como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) por lo I menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1 ) agente antineoplásico ; seleccionado del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos i coordinadores de platino, (3) inhibidores de EGF que son anticuerpo, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas del receptor estrógeno o moduladores selectivos del receptor estrógeno, (8) derivados nucleosídicos ahti-tumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasas, (1 1 ) alcaloides vinca, y (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas aVp3.

Esta invención provee también un método para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos uno (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1) taxanos,' (2) compuestos I ' coordinadores de platino, (3) derivados nucleosídicos anti-tumorales, (4) ! inhibidores de topoisomerasa, y (5) alcaloides vinca.

¡ Esta invención provee también un método para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), (b) carboplatina, y (c) paclitaxel. Esta invención provee también un método para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), (b) cisplatina, y (c) gemcitabina. Esta invención provee también un método para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades ! terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o ! 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se j describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), (b) carboplatina, y j (c) gemcitabina. Esta invención provee también un método para tratar cánceres ! pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho i | tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o i 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal corno se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), (b) Carboplatina, y (c) Docetaxel.

Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende ! administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por! lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a ¡ 161 ), y (b) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2) inhibidores de EGF que son de células pequeñas, (3) inhibidores de VEGF que son anticuerpos, (4) inhibidores de quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas.

Esta invención provee también un método para tratar cánceres escamosos de la cabeza y cuello, en un paciente que necesita dicho í ¡ tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal ¡ como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 á 161 ), y (b) por lo ¡ menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1 ) agente antineoplásico j seleccionado del grupo que consiste en: (1) taxanos, y (2) compuestos | coordinadores de platino.

! Esta invención provee también un método para tratar cánceres escamosos de la cabeza y cuello, en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1 ) agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos coordinadores de platino, y (3) derivados nucleosídicos anti-tumorales (por ejemplo, 5-Fluoruracilo).

Esta invención provee también un método para tratar CML en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), (b) Gleevec, y (c) interferón (por ejemplo, Intron-A).

Esta invención provee también un método para tratar CML en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), (b) ¡ Gleevec; y (c) interferón pegilado (por ejemplo, Peg-lntron, y Pegasys). I ¡ Esta invención provee también un método pará tratar CML en un ¡ paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , ¡ 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de formula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y (b) Gleevec. ! i Esta invención provee también un método para tratar CMML en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las | modalidades Nos. 1 a 161 ). Esta invención provee también un método para' tratar AML en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ! modalidades Nos. 1 a 161), y (b) un derivado nucleosídico! anti-tumoral (por ejemplo, Citarabina (es decir, Ara-C)). i Esta invención provee también un método paraj tratar AML en un j paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende ¡ administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por i ! í lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto ! | , de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ; modalidades Nos. 1 a 161 ), (b) un derivado nucleosídico i anti-tumoral (por ejemplo, Citarabina (es decir, Ara-C)), y (c) una antraciclina. Esta invención provee también un método para tratar liníoma no-Hodgkin's en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) Rituximab (Rituxan). Esta invención provee también un método para tratar linfoma no-Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), (b) Rituximab (Rituxan), y (c) un derivado nucleosídico anti-tumoral (por ejemplo, Fludarabina (es decir, F-ara-A). Esta invención provee también un método para tratar linfoma no- Hodgkin en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) Genasense (antisentido para BCL-2). Esta invención provee también un método pára tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), y (b) un inhibidor de proteosóma (por ejemplo, PS-341 (Millenium)). Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) Talidomida o ¡mida relacionada. Esta invención provee también un método para tratar mieloma múltiple en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar cantidades terapéuticamente eficaces de: (a) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), y (b) Talidomida. Esta invención está también dirigida a los métodos para tratar cáncer que se describen aquí, particularmente aquellos descritos anteriormente, donde además de la administración del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y agentes antineoplásicos, se administra también terapia de radiación ! antes, durante, o después del ciclo de tratamiento. Esta invención provee también un método para tratar cáncer (por i ? ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, y leucemias mieloides) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente (1 ) una cantidad eficaz de por; lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 161 ), en combinación con (2) por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 2, o 1 ) agente antineoplásico, agente que afecta microtúbulos y/o terapia de radiación. Esta invención provee también un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho método comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1 ) compuesto de fórmula 1.0 (por I ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en combinación con una cantidad eficaz de por lo menos un (por ejemplo, 1 , 2 5 o 3, o 1 o 2, o 1 , y usualmente 1) inhibidor de transducción de señales. Por lo tanto, en un ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñass): (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por i ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) ! se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta Q aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administra ; en aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por J día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces j por día, (2) se administra Paclitaxel (por ejemplo, Taxol® una vez por semana i : i en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg/m2, y en otro ejemplo aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80 mg/m2, y (3) se administra Carboplatina una vez por semana en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3. ! En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñass): (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra Paclitaxel (por ejemplo, Taxol® una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg/m2, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80 mg/m2, y (3) se administra Cisplatina un vez por semana en una cantidad de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg/m2. En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñass): (1 ) se administra el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) ¡ en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra Docetaxel (por ejemplo, Taxotere®) una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45 mg/m2, y' (3) se administra Carboplatina una vez por semana en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3.

En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñass): (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal 1 como se describe en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se : administra en una cantidad de aproximadamente 1 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran I aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra Docetaxel (por ejemplo, Taxotere®) una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45 mg/m2, y (3) se administra Cisplatina una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg/m2.

En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas): (1 ) se administra el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra i Paclitaxel (por ejemplo, Taxol® una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 mg/m , ?! y en otro ejemplo i más aproximadamente 175 hasta aproximadamente 225 mg/m2, y en un ejemplo más 175 mg/m2, y (3) se administra Carboplatina una vez cada tres semanas en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, y en otro ejemplo 6. i En otro ejemplo para tratar cánceres pulmonares de células no ¡ pequeñass: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) se administran en una cantidad de 100 mg dos veces por día, (2) se administra Paclitaxel (por I 9 ejemplo, Taxol una vez cada tres semanas en una cantidad de 175 mg/m , y í i (3) se administra Carboplatina una vez cada tres semanas en una cantidad para proveer una AUC de 6.

En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares j de células no pequeñass): (1 ) el compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal ; como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente { 50 mg hasta i aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran ! ! aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y I en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 rhg dos veces por i I I día, (2) se administra Paclitaxel (por ejemplo, Taxol® una vez cada tres i | semanas en una cantidad de aproximadamente 150 hasta aproximadamente | 250 mg/m2, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 175 hasta aproximadamente 225 mg/rrr, y (3) se administra Cisplatina u i na vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñass): (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por ' día, (2) se administra Docetaxel (por ejemplo, Taxotere® una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg/m2, y (3) se administra Carboplatina una vez cada tres semanas en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8. En otro ejemplo (por ejemplo, para tratar cánceres pulmonares I de células no pequeñass): (1 ) se administra el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg ¡ hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra Docetaxel (por ejemplo, Taxotere® una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg/m2, y (3) se administra Cisplatina una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 mg/m2.

En otro ejemplo para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas usando los compuestos de fórmula 1.0, Docetaxel y Carboplatina: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, (2) se administra Docetaxel (por ejemplo, Taxotere® una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 75 mg/m2, y (3) se administra Carboplatina una vez cada tres semanas en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 6.

En otro ejemplo de los tratamientos de cánceres pulmonares de i células no pequeñas descritos anteriormente, se administran el mismo día Docetaxel (por ejemplo, Taxotere® y Cisplatina, Docetaxel (por ejemplo, Taxotere® y Carboplatina, Paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) y Carboplatina, o Paclitaxel (por ejemplo, Taxol® y Cisplatina.

En otro ejemplo (por ejemplo, CML): (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg se administra a razón de dos veces por día, (2) se administra Gleevec en una cantidad de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 800 mg/día por vía oral, y (3) se administra interferón (Intron-A) en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 millones de IU tres veces por semana.

En otro ejemplo (por ejemplo, CML): (1 ) el compuesto de fórmula l 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg administrados a razón de dos veces por día, (2) se administra Gleevec en una cantidad de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 800 mg/día por vía oral, y (3) se administra interferón pegilado (Peg-IOntron o Pegasys) en una cantidad de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 microgramos/kg/día.

En otro ejemplo (por ejemplo, linfoma no-Hodgkin): (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera ; de las modalidades Nos. 1 a 161) se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente ¡ 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, y (2) se administra i i Genasense (BCL-2 antisentido) en forma de una infusión IV continua en una I dosis de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mg/kg/día (por i I ejemplo, 3 mg/kg/día) durante 5 a 7 días cada 3 a 4 semanas.

En otro ejemplo (por ejemplo, mieloma múltiple): (1 ) el i compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera I de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de i aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente 1 75 mg hasta ! aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en otro ejemplo más se administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, y (2) el inhibidor de proteosoma (por ejemplo, PS-341 - Millenium) se administra en una cantidad de aproximadamente 1 .5mg/m2 dos veces por semana durante dos semanas consecutivas con un período de descanso de una semana.

En otro ejemplo (por ejemplo, mieloma múltiple): (1 ) el compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 200 mg dos veces por día, y en otro ejemplo se administran aproximadamente > 75 mg hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en un ejemplo más se i i administran aproximadamente 100 mg dos veces por día, y ¡(2) la Talidomida (o ¡mida relacionada) se administra por vía oral en una cantidad de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 800 mg/día, con dosificación continuada hasta recaída o toxicidad.

En una modalidad de los métodos para tratar cáncer de esta invención, los agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que I i ¡ consiste en: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, gemcitabina, | tamoxifeno, Herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, navelbina, IMC-1C11 , SU5416 y SU6688. En otro ejemplo de los métodos para tratar cáncer de esta invención, los agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en: paclitaxel, docetaxel, carboplatina, cisplatina, navelbina, gemcitabina, y Herceptin. Por lo tanto, una modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), a taxano, y un compuesto de coordinación de platino. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), un taxano, y un compuesto de coordinación de platino, donde dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicho taxano se administra una vez por semana por ciclo, y dicho compuesto coordinador de platino se administra una vez por semana por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es de una a cuatro semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula I 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), un taxano, y un compuesto de coordinación platino, donde dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicho taxano se administra una vez cada tres semanas por ciclo, y dicho compuesto coordinador de platino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es de una a tres semanas por ciclo.

Otra modalidad de esta invención está dirigida ¡a un método para \ tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho i '< tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ¡modalidades Nos. | 1 a 161 ), paclitaxel, y carboplatina. En otra modalidad, dicho compuesto de i fórmula 1.0 se administra cada día, dicho paclitaxel se administra una vez por ! semana por ciclo, y dicha carboplatina se administra una vez por semana por | ciclo. En otra modalidad el tratamiento es para una a cuatro semanas por I ciclo.

Otra modalidad de esta invención está dirigida! a un método para i i tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de lasjmodalidades Nos. 1 a 161 ), paclitaxel, y carboplatina. En otra modalidad, dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicho paclitaxel se administra una vez cada tres semanas por ciclo, y dicha carboplatina se administra una vez cada I tres semanas por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es para una a tres ' semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para j tratar cánceres de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar diariamente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como ! se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de carboplatina una vez por semana por ciclo, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel una vez por semana por ciclo, donde el tratamiento se da para una á cuatro semanas por ciclo. En otra modalidad dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra dos veces por día. En otra modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran en el mismo día, y en otra modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran consecutivamente, y en otra modalidad dicha carboplatina se administra después de dicho paclitaxel. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar diariamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 1 161 ), administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de carboplatina una ' vez cada tres semanas por ciclo, y administrar una cantidad terapéuticamente I eficaz de paclitaxel una vez cada tres semanas por ciclo, donde el tratamiento I ! se da para una a tres semanas. En otra modalidad el compuesto de fórmula i 1.0 se administra dos veces por día. En otra modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran el mismo día, y en otraj modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran consecutivamente, y en otra modalidad dicha carboplatina se administra después de dicho paclitaxel. í Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para i I ! tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en ! un paciente que l ! ' necesita dicho tratamiento que comprende administrar aproximadamente 50 i i hasta aproximadamente 200 mg de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) ! ! dos veces por día, administrar carboplatina una vez por semana por ciclo en una cantidad suficiente para proveer una AUC de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 (y en otra modalidad de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3), y administrar una vez por semana por ciclo aproximadamente 60 hasta aproximadamente 300 mg/m2 (y 'en otra modalidad i I después de dicho paclitaxel.

En otra modalidad, esta invención está dirigida a un método para ¡ tratar cánceres pulmonares de células no pequeñas en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar aproximadamente 50 I hasta aproximadamente 200 mg de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) dos veces por día, administrar carboplatina una vez cada tres semanas por ciclo en una cantidad para proveer una AUC de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 (en otra modalidad aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8, y en otra modalidad 6), y administrar una vez cada tres semanas por ciclo aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 mg/m2 (y en otra modalidad aproximadamente 175 hasta aproximadamente 225 mg/m2, y en otra modalidad 175 mg/m2) de paclitaxel, donde el tratamiento se da para una a tres semanas. En otra modalidad dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra en una cantidad de aproximadamente 75 hasta aproximadamente 125 mg dos veces por día, y en' otra modalidad aproximadamente 100 mg dos veces por día. En otra modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran el mismo día, y en otra modalidad dicha carboplatina y dicho paclitaxel se administran 0 consecutivamente, y en otra modalidad dicha carboplatina se administra después de dicho paclitaxel.

. Otras modalidades de esta invención están dirigidas a métodos para tratar cáncer tal como se describió en las modalidades anteriores (es decir, las modalidades dirigidas al tratamiento de cáncer y al tratamiento de i cánceres pulmonares de células no pequeñas con un taxano y un compuesto ¡ coordinador de platino) excepto que en lugar de paclitaxel y carboplatina, los compuestos taxanos y coordinadores de platino que se usan conjuntamente en los métodos son: (1 ) docetaxel (Taxotere®) y cisplatina; (2) paclitaxel y cisplatina; y (3) docetaxel y carboplatina. En otra modalidad de los métodos de esta invención, se usa cisplatina en cantidades de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad de los métodos de esta invención se usa docetaxel en cantidades de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg/m2. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), un taxano, y un inhibidor de EGF que es un anticuerpo. En otra modalidad el taxano usado es paclitaxel, y el inhibidor de EGF es un anticuerpo HER2 (en una modalidad Herceptina) o Cetuximab, y en otra modalidad se usa Herceptina. La duración del tratamiento, y las cantidades y administración de dicho compuesto de fórmula 1 .0 y el taxano se describen en las modalidades anteriores. El inhibidor de EGF que es un anticuerpo se administra una vez por semana por ciclo, y en otra modalidad se ' administra el mismo día el taxano, y en otra modalidad se administra consecutivamente con el taxano. Por ejemplo, la Herceptina se administra en una dosis de carga de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 5 mg/m2 (en otra modalidad aproximadamente 4 mg/m2), y luego se administra con una dosis de mantenimiento de aproximadamente 2 mg/m2 una vez por semana por ciclo durante todo el radical del ciclo de tratamiento (usualmente ciclos de 1 a 4 semanas). En una modalidad el cáncer tratado es cáncer de mama. En otra modalidad esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de: (1 ) un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), (2) un taxano, y (3) un agente antineoplásico seleccionado del grupo que consiste en: (a) un inhibidor de EGF que es una molécula pequeña, (b) un inhibidor de VEGF que es un anticuerpo, y (c) un inhibidor de VEGF que es una molécula pequeña. En otra modalidad, se usa taxano, paclitaxel o docetaxel. En otra modalidad el agente antineoplásico está seleccionado del grupo que consiste en: tarceva, Iressa, bevacizumab, SU5416, SU6688 y BAY 43-9006. La duración del tratamiento y las cantidades y administración de dicho compuesto de fórmula 1.0 y el taxano son tal como se han descrito en las modalidades anteriores. El inhibidor de quinasa de VEGF que es un anticuerpo usualmente se administra una vez por semana por ciclo. Los inhibidores de EGF y VEGF que son moléculas pequeñas usualmente se administran diariamente por ciclo. En otra modalidad, el inhibidor de VEGF que es un anticuerpo se administra el mismo día que el taxano, y en otra modalidad se administra concurrentemente con el taxano. En otra modalidad, cuando el inhibidor de EGF que es una molécula pequeña o el i inhibidor de VEGF que es una molécula pequeña se administra el mismo día que el taxano, la administración es concurrente con el taxano. El inhibidor de quinasa EGF o VEGF se administra generalmente en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/m2. | j En otra modalidad esta invención está dirigida la un método para 1 a 161 ), un derivado nucleosídico anti-tumoral y un compuesto de coordinación de platino.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las | í I modalidades Nos. 1 a 161 ), un derivado nucleosídico anti-tumoral, y un ! compuesto de coordinación de platino, donde dicho compuesto de fórmula .0 ! I j se administra cada día, dicho derivado nucleosídico anti-tumoral se administra una vez por semana por ciclo y dicho compuesto coordinador de platino se i | administra una vez por semana por ciclo. Aunque el tratamiento puede ser i i ¡ para una a cuatro semanas por ciclo, en una modalidad el tratamiento es para í i i una a siete semanas por ciclo. I ; i Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de j fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j modalidades Nos. 1 a 161), un derivado nucleosídico anti-tumoral y un I ' compuesto de coordinación de platino, donde dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicho derivado nucleosídico anti-tumoral se administra una vez por semana por ciclo y dicho compuesto coordinador de platino se administra una vez cada tres semanas por ciclo. Aunque el tratamiento puede ser para una a cuatro semanas por ciclo, en una modalidad el tratamiento es para una a siete semanas por ciclo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), gemcitabina y cisplatina. En otra modalidad, dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicha cisplatina se administra una vez por semana por ciclo. En una modalidad el tratamiento es para una a siete semanas por ciclo.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las | ? modalidades Nos. 1 a 161 ), gemcitabina y cisplatina. En otra ¡modalidad, dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicha cisplatina se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es para una a siete semanas.

Otra modalidad de esta invención está dirigida á un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), gemcitabina y carboplatina. En otra modalidad dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicha gemcitabina se administra una vez por semana por ciclo, y dicha carboplatina se administra I una vez por semana por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es para una a siete semanas por ciclo. ; Otra modalidad de esta invención está dirigida á un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho ! tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de un' compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las í modalidades Nos. 1 a 161), gemcitabina y carboplatina. En otra modalidad i dicho compuesto de fórmula 1.0 se administra cada día, dicha gemcitabina se i administra una vez por semana por ciclo, y dicha carboplatina se administra una vez cada tres semanas por ciclo. En otra modalidad el tratamiento es para una a siete semanas por ciclo. ¡ i I En las modalidades anteriores donde se usa gemcitabina, el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y el compuesto coordinador de platino se administran tal como se describió anteriormente para las modalidades usando taxanos. La gemcitabina se administra en una cantidad de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1250 mg/m2. En una modalidad la gemcitabina se administra el mismo día que el compuesto coordinador de platino, y en otra modalidad consecutivamente con el compuesto coordinador de platino, y en otra modalidad la gemcitabina se administra después del compuesto coordinador de platino. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y un agente antineoplásico seleccionado de: (1) inhibidores de EGF que son anticuerpos, (2) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (3) inhibidores de VEGF que son anticuerpos y (4) inhibidores de quinasa de VEGF que son moléculas pequeñas tal como se ha descrito anteriormente. El I tratamiento es para una a siete semanas por ciclo y generalmente para una a Q cuatro semanas por ciclo. El compuesto de fórmula 1.0 se administra de la misma manera que se describió anteriormente para las otras modalidades de esta invención. Los agentes antineoplásicos de moléculas pequeñas usualmente se administran diariamente y los agentes antineoplásicos de anticuerpos usuaimente se administran una vez por semana por ciclo. En una modalidad los agentes antineoplásicos están seleccionados del grupo que consiste en: Herceptina, Cetuximab, Tarceva, Iressa, bevacizumab, IMC- 1 C1 1 , SU5416, SU6688 y BAY 43-9006.

En las modalidades de esta invención donde se usa un I 1 i ( compuesto coordinador de platino así como también por lo menos otro agente ' antineoplásico, y estos fármacos se administran consecutivamente, el ! compuesto coordinador de platino se administra generalmente después de administrar los otros agentes antineoplásicos. i ¡ Otras modalidades de esta invención incluyen la administración de una cantidad de radiación terapéuticamente eficaz al paciente, además de i i la administración de un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) y agentes antineoplásicos en las modalidades descritas anteriormente. La radiación se administra de acuerdo con técnicas y protocolos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Otra modalidad de esta invención está ! dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo mer os dos agentes , quimioterapéuticos diferentes y portador farmacéuticamente aceptable para I administración intravenosa. Preferiblemente, el portador farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (0.9% de NaCI) p una solución de dextrosa (por ejemplo, 5% de dextrosa). Otra modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) t y por lo menos dos agentes antineoplásicos diferentes y un portador farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa.

$ Preferiblemente el portador farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (0.9% de NaCI) o una solución de dextrosa (por ejemplo, 5% de dextrosa). Otra modalidad de esta invención está ! dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto dé fórmula 1.0 (por 0, ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) y por lo menos un agente antineoplásico y un portador farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa. Preferiblemente el portador farmacéuticamente aceptable es una solución salina isotónica (0.9% de NaCI) o una solución de dextrosa (por ejemplo, 5% de dextrosa). 5 Otras modalidades de esta invención están dirigidas al uso de una combinación de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las 1 modalidades Nos. 1 a 161 ) y fármacos para el tratamiento de cáncer de mama, es decir, esta invención está dirigida a una terapia de combinación 0; para el tratamiento de cáncer de mama. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula 1.0 y los fármacos se administran generalmente como composiciones farmacéuticas individuales. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco está dentro del alcance de esta invención.

Por lo tanto, otra modalidad de esta invención !está dirigida a un método para el tratamiento (o prevención) de cáncer de mama (es decir, cáncer de mama posmenopáusico y premenopáusico, por ejemplo, cáncer de mama dependiente de hormonas) en un paciente qué necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uño) compuesto de ¡ I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ! ' ! i modalidades Nos. 1 a 161 ) y una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo : menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b) antiestrógenos y (c) análogos de LHRH; y dicho tratamiento incluye opcionalmente la administración de por lo menos un agente quimioterapéutico.

El compuesto de fórmula 1.0 se administra preferiblemente por ; vía oral, y en una modalidad se administra en forma de cápsula.

Ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen pero no están limitados a: Anastrozol (por ejemplo, Arimidex), Letrozol (por ejemplo, j Femara), Exemestano (Aromasin), Fadrozol y Formestano (por ejemplo, i ! Lentaron). I j Ejemplos de antiestrógenos incluyen pero no están limitados a: Tamoxifeno (por ejemplo, Nolvadex), Fulvestrant (por ejemplo, Faslodex), | Raloxifeno (por ejemplo, Evista) y Acolbifeno. ? ! i Ejemplos de análogos de LHRH incluyen pero no están limitados a: Goserelina (por ejemplo, Zoladex) y Leuprolida (por ejemplo, Acetato de Leuprolida, tal como Lupron o Lupron Depot). Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen pero no están limitados a: Trastuzumab (por ejemplo, Herceptin), Gefitinib (por ejemplo, Iressa), Erlotinib (por ejemplo, Erlotinib HCI, tales ¡ como Tarceva), Bevacizumab (por ejemplo, Avastin), Cetuximab (por ejemplo, Erbitux) y Bortezomib (por ejemplo, Velcade). Preferiblemente, cuando se usa más de un agente antihormonal, cada agente está seleccionado entre una categoría de agentes diferentes. Por ! ejemplo, un agente es un inhibidor de aromatasa (por eje iplo, Anastrozol, Letrozol, o Exemestano) y un agente es un antiestrógéno (por ejemplo, Tamoxifeno o Fulvestrant). Otra modalidad de esta invención está dirigida |a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ¡ modalidades Nos. 1 a 161 ) y por lo menos un agente antihormonal 1 seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b) Í antiestrógenos y (c) análogos de LHRH; y administrar una cantidad eficaz de '¦ por lo menos un agente quimioterapéutico. ! Otra modalidad de esta invención está dirigida á un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y por lo menos un agejnte antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b) antiestrógenos y (c) análogos de LHRH. | i Otra modalidad de esta invención está dirigida ja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I i I ¡ terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa y (b) i ' antiestrógenos.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende \ administrar una i cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (p r ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera I de las modalidades Nos. 1 a 161 ), por lo menos un agente antihormonal i seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa y (b) | antiestrógenos; y por lo menos un agente quimioterapéutico. , i Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para I ' tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y por lo menos un inhibidor de arpmatasa.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de 0 fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), por lo menos un inhibidor de aromatasa y por lo menos un agente quimioterapéutico.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ); y (2) por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa que í . 0 están seleccionados del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, ; Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b) antiestrógenos que están j seleccionados del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno : y Acolbifeno, y (c) análogos de LHRH que están seleccionados del grupo que i I ? consiste en: Goserelina y Leuprolida; y administrar una cantidad eficaz de por ; lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste I en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. i ! Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para ; tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1) por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161); y (2) por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa que están seleccionados del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b) antiestrógenos que están seleccionados del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y Acolbifeno, y (c) análogos de LHRH que están seleccionados del grupo que consiste en: Goserelina y Leuprolida.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ); y (2) por lo menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa que están seleccionados del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, y (b) antiestrógenos que están seleccionados del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulve¡strant, Raloxifeno i y Acolbifeno. ! Otra modalidad de esta invención está dirigida á un método para i tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo', uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ); y (2) por lo menos un age'nte antihormonal ¡ seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa que están seleccionados del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano, (b) antiestrógenos que están j seleccionados del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno; y administrar una cantidad eficaz de por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. i i Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad í l terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo', uno) compuesto ¡ I de fórmula 1 .0 (por modalidades Nos. 1 seleccionado del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Fadrozol y Formestano.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer tratamiento, donde dicho terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto i de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ); (2) por lo menos un inhibidor de aromatasa que I está seleccionado del grupo que consiste en Anastrozol, Letrozol, i Exemestano, Fadrozol y Formestano; y (3) administrar una cantidad eficaz de | por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizurríab, Cetuximab y Bortezomib. ; Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho í ; tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I í terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ); (2) por lo menos un inhibidor dé aromatasa; y (3) por lo menos un análogo de LHRH.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I ' tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad ! terapéuticamente eficaz de: (1 ) por lo menos un (por ejempló, uno) compuesto tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Anastrozol.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las I OJ modalidades Nos. 1 a 161 ) y Letrazol. i j Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para | tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad ! terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de 1 d| fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j modalidades Nos. 1 a 161 ) y Exemestano. j Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para i I j tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad 20j terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i : i modalidades Nos. 1 a 161 ) y Fadrozol.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para I tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad j terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Formestano.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) Fulvestrant.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las \ modalidades Nos. 1 a 161) y Raloxifeno. i Otra modalidad de esta invención está dirigida ¡a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ' fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) y Goserelina.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho | tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad \ terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Leuprolida. ¡ Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ! | | tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I ; terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ¡ fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cüalquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol y un antiestrógenó seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol y un antiestrógenó i seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad ¡ terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de j fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano, y un antiestrógenó seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad : I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol y un antiestrógenó seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida] a un método para I tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano, y un antiestrógeno seleccionado del : grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida! a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161), Anastrozol y Tamoxifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ¡ j tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ! fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i ! j modalidades Nos. 1 a 161), Letrozol y Tamoxifeno.

?'? Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de i I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Exemestano y Tamoxifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida! a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol y Tamoxifeno. ' Otra modalidad de esta invención está dirigida ja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente quje necesita dicho i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ! modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano y Tamoxifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigida; a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ¦ - i ! tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, Jno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i '< modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol y Fulvestrant. I l j Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para j tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i | | tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol y Fulvestrant. i i Otra modalidad de esta invención está dirigida !a un método para i tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano y Fulvestrant. J C) Otra modalidad de esta invención está dirigida 'a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qu necesita dicho ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las 5 modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol y Fulvestrant. ¡ i i Otra modalidad de esta invención está dirigida ja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de 0 fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Formestano y Fulvestrant. j Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita I dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una i j cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) ! compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad 1 terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib. , Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para I tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol y un agente quimioterapéutico i seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab, y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de 0 fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Tamoxifeno y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida ja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fulvestrant y un agente ¡quimioterapéutico 1 I I seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida ¡a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad t terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de Í fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Raloxifeno y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, i Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para I tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ! j formula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Acolbifeno y un agente Jquimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuproleína y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol, un antiestrógeno seleccionado del i grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno } Acolbifeno, y un I agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: I Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y ¡Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ' fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las upo un en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad 1 terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I I ¡ ¡ terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de i ¦ fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las | modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano, un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno y Acolbifeno, y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad : terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Anastrozol Tamoxifeno y un agente i \ quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida1, a un método para I tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol, Tamoxifeno y un agente quimioterapeutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib.

Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano, Tamoxifeno y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. | Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol, Tamoxifeno y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano, Tamoxifeno y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol, Fulvestrant y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol, Fulvestrant y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano, Fulvestrant y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Fadrozol, Fulvestrant y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Formestano, Fulvestrant y un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: Trastuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Bevacizumab, Cetuximab y Bortezomib. ' Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ! tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i 0, modalidades Nos. 1 a 161), Goserelina y Tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de $ fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad 0 terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ¡ fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ¦ modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Raloxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para j tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de I fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Acolbifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Leuprolida y Tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Leuprolida y Fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Leuprolida y Raloxifeno.

Otra modalidad de esta invención está dirigidaja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Acolbifeno. j i Otra modalidad de esta invención está dirigidaja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelína y Anastrozol.

Otra modalidad de esta invención está dirigidaja un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las ! ! modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Letrozol. ¡ Otra modalidad de esta invención está dirigida! a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Exemestano. Otra modalidad de esta invención está dirigida! a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho Í tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ^ fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Fadrozol. Otra modalidad de esta invención está dirigidaia un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad I terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Goserelina y Formestano. Otra modalidad de esta invención está dirigidaia un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I j tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las : modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Anastrozol. 0 Otra modalidad de esta invención está dirigidaia un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad i terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Letrozol. ; Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Exemestano.

Otra modalidad de esta invención está dirigida á un método para ! tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente qué necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de ' i 1 fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Fadrozol.

, Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para i tratar o prevenir cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Leuprolida y Formestano. j Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o i prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (oor ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Anastrozol.

Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ! ! ¡ tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera ¡ de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Letrozol. ! i Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o j prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ! tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una I ¡ ! I ! cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) i ! ' compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) y Exemestano. i ; J Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o i ¦ prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ! tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una ¡ j i cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) ! ¡ 0 compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera j de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Tamoxifeno. , Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho I I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera j de las modalidades Nos. 1 a 161 ) y Fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol y Fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho ' tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I 5 (por ejemplo, uno), Letrozol y Fulvestrant. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) 0 compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera I ; de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Exemestano y Fulvestrant. 1 Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o ¦ prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho i I tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una i cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) I compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Anastrozol y Tamoxifeno.; Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o ¡ prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) i compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), Letrozol y Tamoxifeno. Otra modalidad de esta invención está dirigida al tratamiento o prevención de cáncer de mama en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un (por ejemplo, uno) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161), Exemestano y Tamoxifeno. ¡ Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera de las modalidades descritas anteriormente para el tratamiento de cáncer de ! mama donde el agente quimioterapéutico es Trastuzumab. : 0 Otras modalidades de esta invención están dirigidas a cualquiera i 1 de las modalidades descritas anteriormente para el tratamiento o prevención 1 ! de cáncer de mama donde el método está dirigido al tratamiento de cáncer de ; i ' mama. i I I El compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal Jomo se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), agentes antihormonales y í agentes quimioterapéuticos pueden administrarse concurrentemente o consecutivamente.

Los agentes antihormonales y los agentes quimioterapéuticos opcionales se administran de acuerdo con sus protocolos, cantidades de dosificación y formas de dosificación que son bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, Physician's Desk Reference o' publicado en la literatura). Por ejemplo, para Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, Anastrozol, 101 Letrozol, Exemestano, Leuprolida y Goserelina, ver Physician's Desk Reference, 57a Edición, 2003, publicada por Thomas PDR a Montvale, N.J . 07645-1742, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

En general, en las modalidades dirigidas a los métodos para tratar cáncer de mama: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como i 151 se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) puede administrarse diariamente (por ejemplo, una vez por día, y en una modalidad dos veces por día), (2) los inhibidores de aromatasa pueden¡ administrarse de I acuerdo con el protocolo conocido para el inhibidor de aromatasa que se use ! (por ejemplo, una vez por día), (3) los antiestrógenos pueden' administrarse de | 20 : acuerdo con el protocolo conocido para el antiestrógeno que se use (por ejemplo, desde una vez por día hasta una vez por mes), (4) jel análogo LHRH puede administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el análogo LHRH que se use (por ejemplo, una vez por mes hasta una vez cada tres meses) y (5) el agente quimioterapéutico puede administrarse de acuerdo con el protocolo conocido para el agente quimioterapéutico que se use (por ejemplo, de una vez por día hasta una vez por semana). ! La terapia de radiación, si se administra en los tratamientos anteriores para cáncer de mama, se administra en general de acuerdo con protocolos conocidos antes de la administración del compuesto de fórmula 1 .0 ' (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a I 161 ), agentes antihormonales y agentes quimioterapéuticos opcionales.

El tratamiento de acuerdo con los métodos para tratar cáncer de j mama es continuo (es decir, se sigue un programa de dosificación continua).

El tratamiento se prosigue hasta que se produce una respuesta completa, o hasta que el médico de cabecera determina que el paciente no se beneficia con el tratamiento (por ejemplo, cuando se observa un avance de la enfermedad).

; El protocolo de tratamiento continuo para cáncer de mama puede cambiarse a un programa de tratamiento discontinuo si, en opinión del j médico de cabecera, el paciente se beneficia con un programa de tratamiento ! discontinuo con uno o más de los fármacos administrados. Por ejemplo, el ! ! i compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera ( de las modalidades Nos. 1 a 161 ) puede administrarse usando un programa i de tratamiento discontinuo mientras que los fármacos restantes que se usan | en el tratamiento se administran tal como se describe aquí. |lJn ejemplo de un i protocolo de tratamiento discontinuo para el compuesto dé fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) es un ciclo repetitivo de tres semanas con el compuesto de fórmula 1.0 seguido de una semana sin el compuesto de fórmula 1.0. , Después de lograr una respuesta completa con el tratamiento para cáncer de mama, puede continuarse el mantenimiento de la terapia con el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) usando la dosificación descrita en los I métodos de esta invención. La terapia de mantenimiento puede incluir también i ¡ la administración de los agentes antihormonales usando la1 dosis descrita en ¡ los métodos de esta invención. La terapia de mantenimiento! puede efectuarse con los agentes antihormonales. Por ejemplo, después de lograr una respuesta completa, se puede continuar con un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, Anastrozol, Letrozol o Exemestano) durante hasta cinco años. O, por i ejemplo, puede usarse un antiestrógeno, por ejemplo, Tamoxifeno, durante hasta cinco años después de lograr una respuesta completa. O, por ejemplo, puede usarse un antiestrógeno (por ejemplo, Tamoxifeno) durante hasta cinco años después de lograr una respuesta completa seguido del uso de un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, Anastrozol, Letrozol o Exemestano) durante hasta cinco años.

En las modalidades dirigidas al tratamiento de cáncer de mama ! que se describieron anteriormente, el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, I | tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se i ; administra en forma continua en una dosis diaria total de aproximadamente I I I I I I 100 mg hasta aproximadamente 600 mg. Usualmente ¡esta cantidad se administra en dosis divididas y en una modalidad esta cantidad se administra dos veces por día. En una modalidad el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en dosis de dos veces por día en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg por dosis. En otra i modalidad el compuesto de fórmula .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se efectúa con dosis administradas dos veces por día en una cantidad de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 200 mg por dosis. Los ejemplos incluyen el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) con dosis de dos veces por día de 100 mg por dosis. Los ejemplos incluyen también el compuesto dé fórmula 1.0 (por i ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) con dosis de dos veces por día de 200 mg por dosis. ¡ El Anastrozol se administra p.o. y en dosis de úna vez por día en cantidades de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg por dosis j y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis. í El Letrozol se administra p.o. y en dosis de una vez por día en i cantidades de aproximadamente .0 hasta aproximadamente 10 mg por dosis I y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2 5 mg por dosis.

El Exemestano se administra p.o. y en dosis de una vez por día i en cantidades de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg por i dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis.

El Fadrozol se administra p.o. y en dosis de dos veces por día en cantidades de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2.0 mg por dosis.

El Formestano se administra i.m. y en dosis de una vez cada dos i semanas en cantidades de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis. i I El Tamoxifeno se administra p.o. y se dosifica una vez por día en cantidades de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg por dosis, y en una modalidad en una cantidad de aproximadajnente 20 mg por dosis. El Fulvestrant se administra i.m. y en dosis de una vez por mes en cantidades de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por j dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis.

El Raloxiíeno se administra p.o. y en dosis de una vez por día en cantidades de aproximadamente 10 hasta aproximadamente ;120 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 60 mg por dosis.

El Acolbifeno se administra p.o. y en dosis de u a vez por día en i cantidades de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis.

La Goserelina se administra s.c. y en dosis de una vez por mes, o una vez cada tres meses, en cantidades de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mg por dosis y en una modalidad eri una cantidad de aproximadamente 3.6 mg por dosis cuando se administra una vez por mes y en otra modalidad en una cantidad de aproximadamente 10.8 mg por dosis cuando se administra una vez cada tres meses.

La Leuprolida se administra s.c. y se dosifica una vez por mes o una vez cada tres meses, en cantidades de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 3.75 mg por dosis cuando se administra una vez por mes y en otra modalidad en una cantidad de aproximadamente 11.25 mg por dosis cuando se administra una vez cada tres meses.

El Trastuzumab se administra por i.v. y en dosis de una vez por semana en cantidades de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mpk por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 2 mpk por dosis. El Trastuzumab generalmente se administra inicialmente en j una dosis de carga que generalmente es doble de la dosis semanal. Por lo tanto, por ejemplo, se administra una carga de 4 mpk y luego dosis de 2 mpk por semana.

Se administra Gefitinib p.o. y en dosis de una vez por día en cantidades de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadariiente 250 mg por dosis.

Se administra Erlotinib p.o. y en dosis de una vez por día en cantidades de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg por dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 150 mg por i dosis. i Se administra Bevacizumab i.v. y se dosifica úna vez cada dos semanas en cantidades de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 15 i mg por kilogramo de peso corporal por dosis y en una modalidad en una. cantidad de aproximadamente 10 mg por kilogramo por dosis.

Se administra Cetuximab i.v. y se dosifica una vez por semana en cantidades de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg por metro cuadrado de dosis y en una modalidad en una cantidad de aproximadamente 250 mg por metro cuadrado por dosis. I Bortezomib se administra i.v. y en dosis d¡e dos veces por semana durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 10 días (ciclo de tratamiento de 21 días) por un máximo de 8 ciclos ¡de tratamiento en ; i cantidades de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.5 mg por ' metro cuadrado por dosis y en una modalidad en Una cantidad de i aproximadamente 1.3 mg por metro cuadrado por dosis.

Por lo tanto en una modalidad de esta invención, se trata cáncer I de mama (o se previene) en un paciente que necesita dicho tratamiento, | donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera i ' de las modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en 'una cantidad de I aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mgi por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente! 10 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día. En otra modalidad de esta invención se trata cáncer de mama (o ¡ se previene) en un paciente que necesita dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) j el compuesto de I i fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en una cantidad de ¡aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y ! (2) Anastrozol en una cantidad de aproximadamente 1 .0 mg por dosis, donde ' cada dosis se administra una vez por día. ¡ ¡ En otra modalidad de esta invención se trata el cáncer de mama 1 (o se previene) en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) ! el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j ! \ modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en una cantidad de ¡aproximadamente de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho ' tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las , modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Letrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, | donde cada dosis se administra una vez por día.

En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) por vía oral en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Exemestano p.o. en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día. í En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer I ¡ de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho ¡ tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) por vía oral en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Exemestano en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día.

En otra modalidad de esta invención se trata (o! previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) l compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en una cantidad de áproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Fulvestrant i.m. en ¡una cantidad de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes. ¡ En otra modalidad de esta invención se trata (o¡ previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) por vía oral en una cantidad de áproximadamente ; 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y (2) Fulvestrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes. En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1 .0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra Í I dos veces por día y (2) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente hasta aproximadamente 100 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día. , En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer I de mama en un paciente que necesite dicho tratamierjito, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) 'el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aprox iimadamente 100 hasta 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día y I | (2) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente |20 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día.

En otras modalidades de la invención se trataj cáncer de mama i en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento como se escr i en cualquiera de las modalida es Nos. 1 161 , uno de los ! inhibidores de aromatasa (por ejemplo, Anastrozol, Letrozoj o Exemestano y ! ¡ en una modalidad Anastrozol) y uno de los antiestrógenos (por ejemplo, ' Fulvestrant o Tamoxifeno), donde el compuesto de fórmula 1.0, inhibidor de aromatasa y antiestrógeno se administran en las j dosis descritas I j anteriormente.

| Por lo tanto, por ejemplo en otra modalidad de jesta invención se I ' I trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho i ' i tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: i ¡ i ! i (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en ! l ; cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en ' una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg' por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg por dosis, ! donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Fulvéstrant i.m. en una j cantidad de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes.

En otra modalidad de esta invención se trata (6 previene) cáncer í de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) ! el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis, donde ! i i cada dosis se administra una vez por día y (3) Fulvéstrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, donde cada dosis se j administra una vez por mes.

¡ En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer 0 de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho j tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) ! el compuesto de 1 fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Letrozol p.o en una cantidad de aproximadamente 1.0 hasta ; aproximadamente 10 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez j por día y (3) Fulvestrant en una cantidad de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes. En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 100 hasta 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Letrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes. En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra 1 dos veces por día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes.

En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho i tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) él compuesto de i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las j modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 100 a ¡ 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Fulvestrant i.m. en una cantidad de aproximadamente 250 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por mes. ! ; ! : En otra modalidad de esta invención se trata (d previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de , fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg ! hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Anastrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg por dosis, donde cada dosis se administra ¡ ! ! una vez por día y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente i ¡ 10 hasta aproximadamente 100 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día.

En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer i de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) i Anastrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 1.0 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día.

En otra modalidad de esta invención se trata (ó previene) cáncer i de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg I hasta aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra j dos veces por día, (2) Letrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 10 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente 10 i hasta aproximadamente 100 mg por dosis, donde cada dosis se administra i una vez por día.

' En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer ! de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho i tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de j fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 100 a 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos veces por día, (2) Letrozol p.o. en una cantidad de aproximadamente 2.5 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día. En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161) p.o. en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos 1 veces por día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente 10 a 0 aproximadamente 100 mg por dosis, donde cada dosis se administra una vez por día. En otra modalidad de esta invención se trata (o previene) cáncer j de mama en un paciente que necesite dicho tratamiento, donde dicho tratamiento comprende administrar a dicho paciente: (1 ) el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) p.o. en una cantidad de aproximadamente 100 a i 200 mg por dosis, donde cada dosis se administra dos yeces por día, (2) Exemestano p.o. en una cantidad de aproximadamente 25 mg por dosis, i donde cada dosis se administra una vez por día, y (3) Tamoxifeno p.o. en una cantidad de aproximadamente 20 mg por dosis, dondé cada dosis se administra una vez por día. Los expertos en la técnica apreciarán que cuando se usan otras combinaciones de agentes antihormonales, el agente antihórmonal individual se usa en las cantidades especificadas anteriormente para ese agente antihormonal individual. i Otras modalidades del tratamiento de cáncer de mama están dirigidas a métodos para tratar cáncer de mama descritos anteriormente donde el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ) se administra en dosis de dos veces por día en una cantidad de aproximadamente 100 mg por dosis. Otras modalidades del tratamiento de cáncer de mama están : dirigidas a los métodos para tratar cáncer de mama que se describieron ¡ anteriormente donde el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 )' se administra en dos veces por día en una cantidad de aproximadamente 200 ¡mg por dosis.

\ Otras modalidades del tratamiento de cáncer de mama están I dirigidas a los métodos para tratar cáncer de mama descritos anteriormente donde se administra un agente quimioterapéutico además del compuesto de i fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las i modalidades Nos. 1 a 161 ) y un agente antihormpnal (o agentes antihormonales). En estas modalidades los intervalos dé dosificación del compuesto de fórmula 1.0 y los agentes antihormonales son aquellos ¡ descritos anteriormente en las terapias de combinación o los que se i describieron anteriormente para el compuesto individual fórmula I y agentes antihormonales y las dosis de agentes quimioterapéuticos son aquellos que se describen anteriormente para el agente quimioterapéutico individual. Las dosis i i para los agentes quimioterapéuticos son bien conocidas en la técnica.

Otras modalidades de esta invención están dirigidas a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 61 ) y por lo menos un agente antihormonal y un portador farmacéuticamente ! aceptable.

Otras modalidades de esta invención están dirigidas a ! composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula 1.0 I j ¡ (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 161 ), por lo menos un agente antihormonal, por lo menos un agente ¡ i quimioterapéutico y un portador farmacéuticamente aceptable. i i i ! i Otras modalidades de esta invención están dirigidas a | composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a j 161 ), por lo menos un agente quimioterapéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos (fármacos) que se usan en los métodos de esta invención están a disposición ¡ ¡ i del médico en composiciones farmacéuticas (formas de> dosificación) del i fabricante y se usan en dichas composiciones. Por lo tantó, la enumeración del compuesto o clase de compuestos en los métodos previamente descritos, puede reemplazarse con una enumeración de una composición farmacéutica i que comprende el compuesto o clase de compuestos ! particulares. Por ejemplo, la modalidad dirigida a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento cantidades j terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula 1 .Ó, a taxano y a compuesto de coordinación de platino, incluye dentro de su alcance un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que ' necesita dicho tratamiento cantidades terapéuticamente eficaces de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1 .0, una composición farmacéutica que comprende un taxano y una composición : i j farmacéutica que comprende un compuesto de coordinación íde plano. I , Los expertos en la técnica reconocerán que l s dosis reales y protocolos para administración que se emplean en los métodos de esta i i i invención pueden variar de acuerdo con la opinión del médico de cabecera. La ¡ dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y i de la gravedad del estado que se está tratando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la jexperiencia en la técnica. Una determinación para variar las dosis y ' protocolos para administración puede ser efectuada por el médico de cabecera teniendo en cuenta factores tales como la edad del paciente, el estado y el peso así como la gravedad del cáncer que se está tratando y la respuesta del paciente al tratamiento.

La cantidad y frecuencia de administración del compuesto de fórmula 1.0 y los agentes quimioterapéuticos serán regulados de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad del cáncer que se está tratando.

El agente quimioterapéutico puede administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos que son bien conocidos en la técnica. Resultará í aparente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico puede variar dependiendo del cáncer que se trate y de los j efectos conocidos del agente quimioterapéutico sobre esa enfermedad.

Asimismo, de acuerdo con los conocimientos de médico de cabecera los protocolos terapéuticos (por ejemplo, las cantidades de las dosis y los tiempos de administración) pueden ser variados en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados al paciente y én vista de las i respuestas observadas del cáncer a los agentes terapéuticos! administrados. ! La administración inicial puede efectuarse de ¡acuerdo con los I protocolos establecidos conocidos en la técnica y luego en base a los efectos observados, las dosis, modos de administración y tiempos |de administración pueden ser modificados por los médicos de cabecera.

La elección particular de agente quimioterapéutico dependerá del diagnóstico de los médicos de cabecera y de su opinión del estado del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. 1 La determinación del orden de administración y la cantidad de repeticiones de administración del agente quimioterapéutico durante un protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del experto en la técnica después de evaluar el cáncer tratado y el estado del paciente.

Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el i médico puede modificar cada protocolo para la administración de un agente quimioterapéutico de acuerdo con las necesidades individuales de las pacientes a medida que prosigue el tratamiento. Todas dichas modificaciones , están dentro del alcance de la presente invención. i La elección particular de agentes antihormonales, los agentes quimioterapéuticos opcionales y la radiación opcional j dependerán del diagnóstico de los médicos de cabecera y su opinión del estado de la paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. ¡ La determinación del orden de administración y la cantidad de repeticiones de administración de agentes antihorm|onales, agentes ! quimioterapéuticos opcionales y radiación opcional durante el protocolo de tratamiento, está dentro del conocimiento del médico ! después de la I evaluación del cáncer de mama que se trata y el estado de la paciente.

Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el ! ¦ i médico puede modificar cada protocolo para la administración de agentes antihormonales, agentes quimioterapéuticos opcionales y radiación opcional de acuerdo con las necesidades individuales de la paciente a medida que I I prosigue el tratamiento. Todas dichas modificaciones están dentro del alcance de la presente invención.

El médico de cabecera, al juzgarse el tratamiento es eficaz en las dosis administradas, considerará el bienestar general del paciente así 0 como también signos más definidos tales como alivio | de los síntomas relacionados con cáncer (por ejemplo, dolor, tos (para cáncer pulmonar), y disnea (para cáncer de pulmón)), inhibición del crecimiento del tumor, encogimiento real del tumor o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor J puede medirse por métodos convencionales tales como estudios radiológicos, por ejemplo CAT o escaneo MRI, y pueden usarse mediciones sucesivas para juzgar si el crecimiento del tumor ha sido retardado o incluso revertido. El alivio de síntomas relacionados con la enfermedad tales! como dolor y el mejoramiento de la condición general pueden usarse también para ayudar a juzgar la eficacia del tratamiento. 0 Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo i i ¡ con los procedimientos que se describen a continuación. i ESQUEMA 1 Se prepara pirrolidina apropiadamente sustituida de la manera siguiente. El éster metílico de pirrolidina 1 B se prepara por reacción con TMS diazometano. Después de remover el grupo protector BOC, se hace reaccionar el compuesto 3B con bromo-te r-butilacetato para obtener 4B. El i éster de ter-butilo se remueve luego para obtener el intermediario 5B.

ESQUEMA 2 La piperazina R5 sustituida se prepara mediante acoplamiento de tipo Buchwaid de la piperazina 6B con un bromuro de ariló en presencia de j paladio para obtener la piperazina 7B. Se remueve el grupo BOC usando condiciones ácidas (por ejemplo, TFA) para proporcionar piperazina 7C.

ESQUEMA 3 El bromuro de indazol 9B se prepara por reducción del compuesto indazol nitro 8B usando condiciones reductoras tales como paladio sobre carbono en presencia de atmósfera de hidrógeno.

ESQUEMA 4 La molécula final se ensambla por acoplamiento de la pirrolidina 5B con la piperazina (X es N, ver compuesto 7C del Esquema 2) o con la piperidina (X es C, preparada en el Esquema 11 o 12, o preparada de acuerdo con los Ejemplos descritos aquí, o preparada de acuerdo con métodos bien ¡ conocidos por los expertos en la técnica), usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como HATU en DMF para obtener 10B. [ Después de hidrólisis del éster metílico para obtener 11 B, se acopla luego el indazol intermediario 9B usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como HATU en DMF para obtener 12B. El indazo! es luego derivatizado a la posición 3 mediante acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico para ! obtener el producto final 13B. ¡ ESQUEMA 5 ¡ Alternativamente, el producto final 13B puede prepararse por 1 ! i ! ! protección del indazol 8B como derivado SEM (o trifilo) seguido de ! ; acoplamiento de Suzuki para proporcionar el intermediario indazol i apropiadamente sustituido 15B. Después de reducción usando condiciones reductoras tales como paladio sobre carbono en presencia! de atmósfera de I [ hidrógeno para obtener 16B, la amina 16B puede acoplarse a 11 B usando condiciones de acoplamiento convencionales tales como HATU en DMF para obtener 13B. i I ESQUEMA 6 Los derivados indazol 3-amino sustituidos pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6 general mediante acoplamiento del 3,5-diamino indazol Boc protegido 17B con 1 1 B bajo condiciones ' de acoplamiento convencionales tales como HATU en DMF para obtener 18B. Luego el grupo 3-amino puede reaccionar con cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo e isocianatos para preparar las amidas, sulfonamidas y ureas correspondientes 19B respectivamente. Los expertos en la técnica apreciarán que el radical -NHXA representa los grupos R1 amino sustituidos, tales como -N(R10)2, -NR32-C(O) R 4, -N(R 0)C(O)N(R10)2 y -N(R10)S(O),R10.

El derivado amino metil indazol 20B puede prepararse de acuerdo con el Ejemplo 76 etapa 1 hasta 4 sustituyendo los anillos i 5 apropiadamente sustituidos. Luego se puede hacer reaccionar el grupo 3- aminometilo con cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo e ¡socianatos para í ! preparar las amidas, sulfonamidas y ureas 21 B ¡correspondientes, ! respectivamente.

Los expertos en la técnica apreciarán que el radical -CH2NHXB ?! representa los grupos metilo amino sustituidos R1, tales ¿orno, -(C(R30)2)n- j NR32-C(0)-R10 (donde n es 1 y cada R30 es H), -(C(R3¾)n-NR32-S(0),-R10 i (donde n es 1 y cada R30 es H), -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R3?)-R10 (donde n es i 1 y cada R30 es H), -(C(R30)2)nR13 (donde n es 1 , cada R30 es H y R13 es - | ¡ I I i I I El compuesto amida 23B puede prepararse siguiendo el Ejemplo i 87 sustituyendo el compuesto 11 B apropiado (Esquema General 4). Luego se ! acopla el ácido resultante 22B con la amina apropiada bajo condiciones de ! acoplamiento convencionales tales como en presencia de EDC/HOBt para i obtener 23B. Los expertos en la técnica apreciarán que el radical -C(O)NHXc representa los grupos amida R1 tales como, -C(O)N(R10)2 y -C(O)-NR32- C(R18)3.

ESQUEMA 9 Pueden prepararse indazoles de tipo 27B por reacción de 24B con el acetileno apropiadamente sustituido en presencia de Pd(PPh3)2Cl2 en tolueno para obtener 25B. Después de calentar con hidrazina para obtener i 26B, se obtiene 27B después de hidrogenación. El acoplamiento de 27B con 1 1 B bajo condiciones de acoplamiento convencionales tales como HATU o EDC/HOBt proporciona 28B. El radical -CH2XD representa los grupos R1 que son un sustituyente R10, tal como alquilo, heteroarilalquilo y arilalquilp.

ESQUEMA 10 La pirrolidina 32B apropiadamente sustituida puede obtenerse por reacción de 29b con el compuesto 30B apropiadamente sustituido en I presencia de ácido trifluoracético para obtener 31 B. El compuesto 31 B puede ser luego desprotegido bajo condiciones de hidrogenación (Pd/C, H2 para obtener 32B).

Procedimiento Alternativo para el Esquema 10 Alternativamente, puede obtenerse 32B por reacción de 33B con LDA seguido de adición de un electrófilo apropiado tal como bromuro de alilo, tal como en el ejemplo 127 para obtener 34B. El tratamiento! de 34B con ácido trifluoracético provee 32B.

ESQUEMA 11 ! Pueden prepararse piperidinas arilo o heteroarilo sustituidas I ¡ mediante acoplamiento de Suzuki de un haluro de arilo o heteroarilo con el pinicoiboronato 34B para obtener 35B. El enlace doble de anillo puede ser i ¡ luego hidrogenado para obtener 36B seguido de remoción del grupo protector Boc bajo condiciones de ácido trifluoracético. Alternativamente, el enlace doble puede ser retenido y el grupo Boc removido para proporcionar 38B.

ESQUEMA 12 e manera s m ar piperizinas ari o o eteroari o sustituidas con un espaciador de 2 carbonos pueden prepararse tal como se muestran en el Esquema 12 por acoplamiento de un haluro de arilo o heteroarilo con un derivado acetileno 39B que puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para obtener 40B. Luego 40B puede ser reducido a ! 41 B seguido de remoción del grupo protector Boc bajo condiciones de ácido trifluoracético. Alternativamente, el grupo protector Boc de 40B puede ser ¡ i ¡ removido bajo condiciones de ácido trifluoracético para propoVcionar 43B.

Los compuestos de esta invención se ejemplifican en los ¡ Ejemplos siguientes que no deben considerarse limitativos jtel alcance de la i ' ¡ descripción. Las vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas dentro i ! j del alcance de la invención pueden ser aparentes para los expertos en la ! técnica. ! Las condiciones de LCEM son: (1 ) columna: fase inversa C-1 8, 5um, 4.6 x 50 mm, (2) EM:PE Sciex API-150EX y (3) HPLC: Shimadzu LC-10 ADvp, 1 ml/min, gradiente lineal 10% de acetonitrilo en agua a 95% de acetonitrilo en agua, y ambos contienen 0.05% de TFA EJEMPLO 1 Etapa (1 ) Preparación de éster metílico de ácido pirrolidin-3-carboxílico Éster 1-ter-butílico de ácido R-pirrolidin-1 ,3-dicárboxílico (2.15 g, 10 mmoles) se disolvió en 12 mi de tolueno y 3.5 mi de metanol. Se agregó por goteo una solución de trimetilsilildiazometano 2N en hexanos (6.56 mi, 13.12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó para obtener 2.1 g de un aceite. El aceite; se disolvió en diclorometano (15 mi) y se agregaron 5 mi de ácido clorhídrico 4N en dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se evaporó para proporcionar un aceite que cristalizó para proporcionar 1.68 g del producto, del título.

Etapa 2 Preparación de éster metílico de ácido 1 -ter- butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió éster metílico de ácido R-pirrolidinr3-carboxílico (1 .5 g, 9.1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (45 mi). Se agregó diisopropiletilamina (5.7 mi, 31 mi) seguido de carbonato de cesio (4.35 g, 13.3 mmoles). Se agregó por goteo bromo acetato de ter-butilo (1 .5 mi, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Sé agregó salmuera a la mezcla de reacción la cual se extrajo luego con acetato de etilo tres veces. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de i magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto crudo del título. El producto crudo se cromatografió para obtener 2.15 g, 97% del producto del título.

Etapa 3 Preparación de éster metílico de ácido 1 -carboximetil- pirrolidin-3-carboxílico Éster metílico de ácido R-1 -ter-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3- carboxílico (2.15 g, 8.8 mmoles) se disolvió en 20 mi de ácido trifluoracético al i 50%/diclorometano y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta un aceite y se intercambió con ácido clorhídrico mediante disolución en 20 mi de diclorometano y agregado de 10 mi de HCI 1 N en éter para obtener 3.35 g de un sólido gomoso.

Etapa 4 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-carboxílico Se disolvió clorhidrato de 1-(4-bromo-fenil)-piperazina (9 g, 38 mmoles) en 250 mi de diclorometano y se agregaron 9 mi de trietilamina. Se agregó di-dicarbonato de ter-butilo (8.34 g, 39 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mi), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener 10.19 g del producto cristalino.

' Etapa 5 Preparación de éster ter-butílico de 4-(4-ácido borónico- fenil)-piperazin-1 -carboxílico Éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1 - carboxílico (10.19 g, 30 mmoles) se disolvió en 26 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó por I goteo una solución 2.5N de n-butil litio en hexanos (26 mi,' 65 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó borato de triisopropilo (14.68 mi, 63.6 mmoles) en 10 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente. La mezcla d reacción se agitó durante 18 horas. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (75 mi) y la i mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se agregó ácido o-fosfórico al 85% (7.27 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice para obtener 5.74 g del producto del título.

I Etapa 6 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(4-pirimidin- 2-il-fenil)-piperazin-1 -carboxilico ' Éster ter-butílico de ácido 4-(4-ácido borónicó-fenil)-piperazin-1 - i i carboxilico (5.93 g, 19.3 mmoles) se disolvió en 50 mi de una mezcla al 50% I de ?,?-dimetilformamida/agua. Se agregó K2CO3 (16 g) y la mezcla se desgasificó y purgó con nitrógeno. Se agregaron Pd (dppf)2CI2 (1.57 g) y 2-1 cloropirimidina (2.72 g) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C. Después de 8 horas el producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de ! i sílice para obtener 5.03 g (76.6%) del producto del título.

Se disolvieron 5.03 g de éster ter-butílico de ácido 4-(4-pirimidin- 2-il-fenil)-piperazin-1 -carboxilico en 25 mi de diclorometano y se agregaron 10 mi de HCI 4N dioxano. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se evaporó para obtener el producto del título.

Etapa 8 Preparación de éster metílico de ácido 1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-p¡perazin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico ¦ 2-(4-Piperazin-1 -il-fenil)-pirimidina (compuesto 10 de la Etapa 7, 14.7 mmoles) y éster metílico de ácido 1 -carboximetil-pirrolidin-3-carboxílico (compuesto 5 de la Etapa 3, 17.6 mmoles) se disolvieron en 72 mi de DMF. Se agregaron trietilamina (8 mi, 57 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (2.29 g) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (3.43 g, 18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Después de lavar con salmuera, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, y la mezcla de evaporó y cromatografió sobre gel de sílice para obtener 5.0 g del producto del título.

Etapa 9 Preparación de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-'pirimidin-2-il-fenil)- I piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió éster metílico de ácido 1-{2-oxo-2J[4-(4-pirimidin-2-il- fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (compuesto ¡11 de la Etapa 8, 3.3 g, 8.06 mmoles) en metanol y se agregaron 10 mi de hidróxido de litio 1 N.

La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se agregaron 10 mi de HCI i 1 N a la mezcla de reacción y se evaporaron hasta un sólido blanco (3.94 g) Etapa 10 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 lil1-etil)-pirrolidin-3- 3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina (0.11 g, 0.5 mmol) y ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (compuesto 2 de la Etapa 9, 0.125 g, 0.25 mmol) se disolvieron en 4 mi de < DMF. Se agregaron a la mezcla de reacción hexafluorfosfato de 0-(7- I azabenzotriazol-1 -il-)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) (0.24 g, 0.63 mmol) y 1 trietilamina (0.1 mi, 0.76 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se agregó y se extrajo con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y filtrar, la mezcla se evaporó y se cromatografió para obtener 36.7 mg del producto del título. ! EJEMPLO 2 Etapa 1 Preparación de 3-bromo-1 H-indazol-5-ilamina 16 Se disolvieron en EtOH (35 mi) bromuro 15 (4.2 g, 17.4 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento de Barbet, Eur. J. Meó. Chem. Chim. Ther.; Fr; 21 ; 4; 1986, 359) e hidrato de cloruro estartnoso (17.0 g, 75.3 mmoles). Se agitó el crudo a 70°C durante 2.5 horas. El crudo se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada (50 mi). El pH se basificó a través de la adición de 15% en peso de NaOH (100 mi). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar 1 .82 g del producto crudo.

I Etapa 2 Preparación de (3-bromo-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etill-1 -pirrolidin-3- carboxílico Se disolvieron en CH2CI2 (3 mi) y DMF (3 mi) 3-bromo-1 H- indazol-5-ilamina 16 cruda (403 mg, 1.9 mmoles) y ácido carboxílico 12 del I Ejemplo 1 Etapa 9 (357 mg, 0.90 mmol). Al crudo se le agregó trietilamina (1.01 mi) y HATU (722 mg, 1.9 mmoles). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo corriente de nitrógeno. Luego se agregaron porciones adicionales de 3-bromo-1 H-indazol-5-ilamina 16 (300 mg, 1.42 ; mmoles), HATU (500 mg, 1.32 mmoles) y diisopropiletilarnina (0.3 mi). Al | crudo se agregó CH2CI2 (5 mi) y DMF (3 ML). El crudo se agitó durante la : i noche bajo corriente de nitrógeno. El crudo se apagó con NaHC03 saturado a temperatura ambiente. El crudo se diluyó en EtOAc. La capa orgánica se lavó i con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó. El crudo se i cromatografió para dar 367 mg del producto. 1 Etapa 3 Preparación de [3-(3-ciano-fenil> H-indazol-5-in-amida de ácido 1 -|2-oxo-2-[4-(4-pirímidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución del bromuro 17 de la Etapa 2 (107 mg, 0.18 mmol) en DME (2 mi) y agua destilada (0.5 mi) en un recipiente de reacción de microondas cónico de 5 mi se agregó ácido borónico (107 mg, 0.73 mmol), Na2C03 (100 mg, 0.94 mmol) y PdCI2dppf (59 mg, 0.072 mmol). El crudo se selló con un recipiente de reacción cubierto. El crudo se calentó a 120°C en un microondas optimizador EMRY durante 600 segundos. El crudo se enfrió y apagó con agua a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04i se filtró y se evaporó. El crudo se purificó a través de placa preparativa para proporcionar 55 mg del producto. LC Espectro de Masa M + 1 @ tiempo de retención: 612.1 @ 3.17 EJEMPLOS 3 A 60 Siguiendo un procedimiento similar a la del Ejemplo 2, el compuesto 17 se hizo reaccionar con R1B(OH)2 para preparar a través de reacción Suzuki en microondas, el compuesto 19: donde R1 se define en el Cuadro 1. En el Cuadro 1 representa "Ejemplo".

CUADRO 1 I I 10 ; 15 I EJEMPLO 61 Etapa 1 Preparación de 3-bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol A una solución de 15 (3.8 g, 15.7 mmoles) en GH3CN (100 mi) se agregó carbonato de potasio (10.42 g, 75.4 mmoles) seguido de adición de : i TrCI (15.9 g, 56.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó y el crudo se disolvió en CH2CI2. El crudo se apagó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se i lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El sólido í ! crudo se colocó en un embudo filtrante y se lavó con 20% dé EtOAc/hexano (1 L) y 5% de EtOAc/hexano (500 mi). El sólido crudo se recbgió del filtro y se secó durante la noche para proporcionar 7 g del producto.

Etapa 2 Preparación de 5-nitro-1 -tritii-3-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)- Se preparó una solución de 21 (2.73 g, 6.19 mmoles, de acuerdo con Jetter, M. C; Reitz, A. B. Synthesis, 1998, 829-831 ), bromuro 36 (0.73 g, 2.07 mmoles) y Pd(PPh)4 (474 mg, 0.41 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El crudo se enfrió, se evaporó y se cromatografió para proveer 730 mg del producto.

Etapa 3 Preparación de 1 -tr¡til-3-(1 -tritil-1 l-l-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina A una solución de 22 (730 mg, 1 .02 mmolesj g, 17.4 mmol) en MeOH (150 mi) se agregó 10% en peso de Pd/C (700 mg). El crudo se coronó con una llave de paso de 3 vías con conexiones, vacío y también a un balón de gas de hidrógeno. El crudo se desgasificó usando aspiradora y se represurizó con gas de hidrógeno. El procedimiento se repitió 5 veces. El crudo se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. El crudo se filtró a través de un filtro de microfibras. El filtrado se evaporó y usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.

Etapa 4 Preparación de 3-(1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina 23 24 A una solución de ¡lamina 23 (cruda 420 mg, 1.02 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) y H20 (1 mi) se agregó TFA (1 mi) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. El crudo se apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente. El crudo se evaporó y filtró a través de un tapón de Na2SO4. El crudo se evaporó y purificó a través de placas de preparación para proporcionar 120 mg del producto.

Etapa 5 Preparación de [3-(1 H-imidazol-4-il)- H-indazol-5-¡n-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirim¡din-2-il-fenil)-piperazin-1 -¡l1-etil)- pirrolidin-3-carboxílico Se disolvieron amina 24 (82 mg, 0.41 mmol) y ácido carboxílico j 12 (81 mg, 0.21 mmol) en CH2CI2 (2 mi) y DMF (2 ML). Se agregaron al crudo TEA (1.16 mi) y HATU (156 mg, 0.41 mmol). El crudo se agitó a temperatura ? ! ambiente durante 22 horas bajo corriente de nitrógeno. El crudo se apagó con NaHC03 saturado a temperatura ambiente y se filtró sobre un tapón de gel de : sílice. El crudo se evaporó y purificó a través de placas de preparación para i proporcionar 17 mg del producto.

EJEMPLO 62 Etapa 1 Preparación de 3-bromo-5-nitro-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-indazol 26 A una solución de 15 (7.9 g, 32.6 mmoles) en DMF (163 mi) se agregó NaH a 60% en peso (2.0 g, 49 mmoles) en porciones durante 5 5 minutos a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de adición de SEMCl (7.5 mi, 42.4 mmoles) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 58 horas. El crudo se apagó con H20 y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 3X. La capa orgánica combinada se lavó con H20, 0 salmuera, se secó sobre MgSO4) se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió para proporcionar 7.4 g del producto.

Etapa 2 Preparación de 5-amino-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-carbonitrilo 26 27 A una solución de bromuro 26 (550 mg, 1 .34 mmoles) en DMF (5 i mi) en un recipiente de reacción de microondas de 10 mi se agregó ZnCN2 (160 mg, 1 .34 mmoles) y PdCI2dppf (320 mg, 0.39 mmol).¡ EI crudo se selló con una tapa de recipiente de reacción. El crudo se calentó a 180°C en un microondas optimizador EMRY durante 1800 segundos. El crudo se enfrió y apagó con agua a temperatura ambiente. El crudo se diluyó en EtOAc y se lavó con H20 3X. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió para proporcionar 150 mg del producto.

Etapa 3 Preparación de 5-amino-1 -(2-tr¡metilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-3-carbonitrilo 27 28 A una solución del nitrito 27 (150 mg, 0.47 mrnol) en EtOAc (5 mi) se agregó 10% en peso de Pd/C (30 mg). El crudo se coronó con una llave de paso de 3 vías con conexiones tanto para vacío como también para un balón de gas de hidrógeno. El crudo se desgasificó usando aspiradora y se represurizó con gas de hidrógeno. El procedimiento se repitió 5 veces. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El crudo se filtró a través de un filtro de microfibras. El filtrado se evaporó y se purificó por placa preparativa para proporcionar 70 mg del producto.

Etapa 4 Preparación de f3-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-f4-(4-pir¡midin-2-il-fenil)-piperazin-1 -iN-etil)-p¡rrolidin-3-carboxflico La amina 28 (242 mg, 0.84 mmol) y el ácido carboxílico 12 (162 mg, 0.42 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (2 mi) y DMF (2 ML). Al crudo se agregó DIPEA (0.3 mi, 1 .68 mmoles) y HATU (326 mg, 0.84 mmol). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo corriente de nitrógeno. El crudo se apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente. El crudo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El crudo se cromatografió para proporcionar 212 mg del producto.

Etapa 5 Preparación de (3-ciano-1 H-indazol-5-ilVamida de ácido 1 -(2-oxo-2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -in-etil)-pirrolidin-3-carboxíl¡co A una solución de 29 (20 mg, 0.03 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se agregó TFA (2 mi) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El crudo se evaporó y apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente. El crudo se evaporó y filtró a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó. El crudo se purificó a través de una placa de preparación para proporcionar 13 mg del producto.

EJEMPLO 63 Etapa 1 Preparación de [3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il1-et¡l)-p¡rrolid¡n-3-carboxílico 29 A una solución de 29 del Ejemplo 62 Etapa; 4 (40 mg, 0.061 I mmol) en DMF se agregó NaN3 (12 mg, 0.18 mmol) y Nrjl4CI (13 mg, 0.24 mmol). El crudo se agitó a 100°C durante 18 horas. El crudo se enfrió, se evaporó y se filtró a través de un tapón de algodón. El crudo se evaporó y purificó a través de una placa preparativa para proporcionar 31 mg de una í mezcla de dos isómeros.

Etapa 2 Preparación de [3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 H-indazol-5-in- amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il1-etil)- I pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 31 de la Etapa 1 (31 mg, 0.054 mmol, 2 i isómeros) en CH2CI2 (2 mi) se agregó TFA (2 mi) a temperatura ambiente. El i crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El crudo se evaporó y apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente. El crudo se evaporó y filtró a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó. El crudo se purificó a través de una placa de preparación para proporcionar 13 mgldel producto.

EJEMPLO 64 Etapa 1 Preparación de ácido 5-[(1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il- fen¡l)-p¡perazin-1-¡n-etil)-pirrolidin-3-carbon¡l)-amino1-1 -(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1 H-indazol-3-carboximídico A una solución del nitrilo 29 del Ejemplo 63 Etapa 4 (40 mg, 0.06 mmol) en EtOH (0.4 mi) se agregó DIPEA (0.1 mi, 0.6 mmol) y NH2OH.HCI (21 mg, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a! 45°C durante 18 horas. El crudo se enfrió, se evaporó y se filtró a través; de un tapón de I I algodón. El crudo se evaporó y purificó a través de una placa de preparación para proporcionar 18 mg del producto.

Etapa 2 Preparación de ácido 5-f(1 -(2-oxo-2-[;4-(4-pirim¡din-2-il- I fenin-p¡peraz¡n-1 -ill-etill-pirrolidin-3-carbonil)-amino1-1 H-indazol-3- A una solución de 33 de la Etapa 1 (18 mg, 0.03 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se agregó TFA (2 mi) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El crudo se evaporó y apagó con NaHC03 saturado a temperatura ambiente. El crudo se evaporó y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó. El crudo s;e purificó a través de placa de preparación para proporcionar 18 mg del producto.

EJEMPLO 65 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-amino-5-f(1 |2-oxo-2-[4-(4-pir¡midin-2-il-fenil)-p¡perazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carbonil) aminol-indazol-1 -carboxílico A una solución de la amina 35 (283 mg, 1.14 r moles, preparada de acuerdo con la WO 03/064397) en CH2CI2 (5 mi) y DMF: (3 ML) se agregó ácido carboxílico 12 del Ejemplo 1 Etapa 9 (375 mg, 0.95 mmol), diisopropiletilamina (0.4 mi, 2.28 mmoles) y HATU (433 mg, 1 .14 mmoles). El crudo se agitó durante la noche a temperatura ambiente j bajo corriente de nitrógeno. Se agregaron al crudo porciones adicionales de amina 35 (283 mg, i 1 .14 mmoles), HATU (433 mg, 1 .14 mmoles) y diisopropiletilamina (0.4 mi, 2.28 mmoles). Se agregaron al crudo CH2CI2 (5 mi) y DMF (3 ML). El crudo se agitó a temperatura ambiente por un total de 85 horas bajo corriente de nitrógeno. El crudo se apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente.

El crudo se diluyó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y evaporó. El crudo se cromatografió para proporcionar 410 mg del producto.

Etapa 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-acetilamino- -[(1 -(2-oxo-2-[4-(4-p¡rimidin-2-¡l-fenil)-piperazin-1 -il1-etil)-p¡rrólidin-3-carbonil)- ! A una solución de 36 de la Etapa 1 en CH2CI2 (0.3 mi) y piridina (0.3 mi) se agregó cloruro de acetilo (50 ul, 0.7 mmol) a temperatura i ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El crudo se apagó con NaHCO3 saturado a temperatura ambiente. El crudo se I dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó. El crudo se cromatografió para ! proporcionar 20 mg del producto. I Etapa 3 Preparación de (3-acetilamino-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3- A una solución de 37 de la Etapa 2 (20 mg, 0.03 mmol) 37 en CH2CI2 (2 mi) se agregó TFA (2 mi) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El crudo se apagó con NaHC03 saturado a temperatura ambiente. El crudo se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El crudo se cromatografió para proporcionar 6.1 mg del producto.

Se uso el compuesto 36 para preparar los compuestos de la fórmula 40b donde X1 está definido en el Cuadro 2. ; Para obtener el i sustituyente X1 deseado, se hizo reaccionar el compuesto 36 con X1's que corresponde al cloruro ácido, isocianato o cloruro de sulfonilo comercialmente disponibles. El grupo BOC se removió luego con ácido trifluoracético. En el Cuadro 2 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 2 Etapa 1 Preparación de 3-morfolin-4-il-5-nitro-1 H-indazol Se disolvió 3-bromo-5-nitro-1 H-indazol (0.5 g, 2 mmoles) en 3.5 mi de morfolina y se calentó en un tubo sellado durante 40 horas. Luego la mezcla se enfrió y agregó a acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de cromatografía sobre gel de sílice usando 20-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyénte se obtuvo el compuesto del título (210 mg, 0.85 mmol). i Etapa 2 Preparación de 3-morfolin-4-il-1 H-indazol-5-ilamina Se disolvió 3-morfolin-4-il-5-nitro-1 H-indazol (210 mg) en 10 mi de metanol y la mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera de hidrógeno usando 10% de Pd/C (50 mg) como catalizador. Después de 24 horas, la mezcla se filtró y evaporó para usarla en la etapa siguiente. ¡ Etapa 3 Preparación de 3-morfolin-4-il-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1 -{2-oxo-2-f4-(4-p¡rimidin-2-il-fen¡l)-piperazin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 Etapa 10 excepto que se usó la amina 42 de la Etapa 2 en lugar de la amina 13.

EJEMPLO 75 Preparación de (3-pirrolidin-1-il-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-¡l-fenil)-piperazin-1-in-etil)-pirrolidin-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título siguiendo los procedimientos del Ejemplo 74, Etapas 1 y 2, y Ejemplo 1 , Etapa 10, usando pirrolidina en lugar de morfolina en el Ejemplo 74, Etapa 1. La amina preparada siguiendo el procedimiento del Ejemplo 76, Etapas 1 y 2, se usó en lugar de la amina 13 en el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapa 10.

EJEMPLO 76 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-bromometil- 5-nitro-indazol-1 -carboxílico Se disolvió 3-metil-5-nitro-1 H-indazol (1.89 g, 10.2 mmoles) en 20 mi de acetonitrilo. Se agregó una cantidad catalítica de DMAP seguido de ; trietilamina (2.13 mi, 1.5 eq) y dicarbonato de ter-butilo (2.88 g, 1.3 eq) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se ! disolvió en acetato de etilo y se lavo con HCI 0.1 N. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar 2.05 g del compuesto Boc. ! La cantidad total del compuesto Boc se disolvió en 20 mi de CCI4 y se agregaron peróxido de benzoilo (179 mg, 0.74 mmoles) y N-bromosuccinimida (1.45 g, 8.14 mmoles). La mezcla de reacción se reflujo durante 2 horas, i Después de 2 horas se agregaron 179 mg de peróxido de benzoilo y la mezcla de reacción se reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de cromatografía sobre gel de sílice se obtuvo 1.32 g del producto del título.

Etapa 2 Preparación de 2-(5-nitro-1 H-indazol 3-ilmetil)-isoindol- Ester ter-butílico de ácido 3-bromometil-5-nitro-indazol-1 - carboxílico (0.63g, 1.77 mmoles) y ftalimida de potasio (0j.396g, 1.2 eq) se agitaron en DMF (1 mi) a 80°C durante dos horas. La TLC (20% de Q EtOAc/hexano) mostró que el material de partida se consumió y se formaron nuevos productos. Después de evaporar el DMF, se obtuvo un residuo de 1.33g. El resultante se agitó en DCM y se filtró. La torta de filtrado se lavó ; I luego con DCM seguido de hexano. La evaporación del filtrado proporcionó 0.79g de crudo. La cromatografía evaporativa (20 - 30 % de EtOAc/hexano) proporcionó una mezcla, mostrada como dos manchas sobre TLC. Durante la preparación de la muestra, el sólido precipitó y se recogieron 95 mg de sólido.

La EM mostró el producto de-Boc, (M+H)+ a 323. Una cantidad adecuada de esta mezcla se trató con TFA en DCM durante dos horas. La TLC mostró una mancha y la EM dió (M+H)+ a 323. La mezcla remanente se agitó en una 0 mezcla de TFA (6 mi) y DCM (10 mi) durante dos horas. La evaporación de TFA y DCM proporcionó el producto deseado, 0.71 g, (rendimiento cuantitativo).

I Etapa 3 Preparación de 2-(5-amino-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol- 1 ,3-diona Se disolvió 2-(5-nitro-1 H-indazol-3-ilmetil)-isoindol-1 ,3-diona (0.71 g) en metanol y se hidrogenó bajo una atmósíera usando 10% de Pd/C ] (catalítico) durante 18 horas. El catalizador se filtró y la mezcla se evaporó para obtener 614 mg del producto del título.

Etapa 4 Preparación de f3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-iso¡ndol-2- ilmetil)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 1-{2-oxo-2-f4-(4-pirim¡din-2-il-fenil)- piperazin-1 -in-etil)-pirrolidin-3-carboxílico La 2-(5-amino-1 H-indazol-3-ilmetil)-¡soindol-1 ,3-diona (compuesto 49 de la Etapa 3, 614 g, 2 mmoles) y el compuesto 12 (del Ejemplo 1 Etapa 9) se disolvieron en 10 mi de DMF. Hexafluprfosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1 -il-)-N,N,N,N-tetrametiluronio (HATU) (660 ;mg, 1 .7 mmoles) i j y diisopropiletilamina (0.9 mi, 5 eq.). Después de agitar durante 4 horas, la i | mezcla de reacción se agregó a la salmuera y se extrajo con acetato de etilo, ; se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El crudo se cromatografió sobre gel de sílice para obtener 440 mg del producto del título.

EJEMPLO 77 Preparación de (3-aminometíl-1 H-indazol-5-il)-amida de ácido 1-{2-oxo-2- , r4-(4-pirimidin-2^fenil)-piperazin-1-in-eti^^ La [3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H-indazol-5-il]- amida de ácido 1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}- pirrolidin-3-carboxílico (compuesto 50 del Ejemplo 78, 424 mg, 0.633 mmoles) i se disolvió en etanol y 0.31 mi de hidrato de hidrazina. La mezcla se calentó a 80°C durante 20 horas y luego se evaporó hasta sequedad. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice para obtener 100 mg del producto del título.

EJEMPLOS 78 A 84 I i Siguiendo un procedimiento similar al de los Ejemplos 66 a 73 i ¡ del compuesto 51 (del Ejemplo 77) para preparar los compuestos de fórmula I i | 52 donde X2 se define en el Cuadro 3. Para obtener el compuesto final j \ deseado en los Ejemplos 78, 80 y 81 , se hizo reaccionar el Compuesto 51 con X2's que correspondía cloruro ácido comercialmente disponible. Para obtener el compuesto final deseado en el Ejemplo 79, 83 y 84 se hizo reaccionar el Compuesto 51 con X2's que correspondía al isocianato comercialmente ] disponible. Para obtener el compuesto final deseado en el Ejemplo 82, se hizo I reaccionar el Compuesto 51 con X2's que correspondía al cloruro de sulfonilo i comercialmente disponible. En el Cuadro 3 "Ej" representa "Ejemplo".

! CUADRO 3 EJEMPLO 85 Etapa 1 Preparación de ácido 5-nitro-1 H-indazol-3-carboxílico A una suspensión de indazol-3-carboxílico (compuesto 53, 3.0 g, 18 mmoles) en 18 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se agregó nitrato de potasio (2.0 g, 18 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a i temperatura ambiente, se vertió en 150 mi de hielo y se extrajo tres veces con ! acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y i 5 concentró para proporcionar el compuesto 54 (2.9 g) como isómero principal.

Etapa 2 Preparación de metilamida de ácido .5-nitro-1 H-indazol- 3-carboxílico (55) A una solución del compuesto 54 (100 mg, 0.483 mmoles), 0 clorhidrato de metilamina (52.2 mg, 0.773 mmoles), HOBt (130 mg, 0.966 ¡ mmoles) y DIEA (0.34 mi, 1.95 mmoles) en N-metilpirrolidinona se agregó i i i clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ; (148 mg, 0.773 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se I diluyó con 10 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y precipitó un sólido amarillo. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar el I compuesto 55 (67 mg).

Etapa 3 Preparación de metilamida de ácido 5½nino-1 H-indazol- 3-carboxílico (56) 0 A una suspensión del compuesto 55 (65 mg) en 5 mi de metanol se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el | compuesto 56 (59 mg).

EJEMPLO 86 Etapa 1 A una suspensión de ácido indazol-3-carboxílico (3.0 g, 18 mmoles) en 18 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se agregó nitrato de potasio (2.0 g, 18 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en 150 mi de hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo (en total 90 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar (54) (2.9 g) como producto principal.

Etapa 2 54 55a A una solución del compuesto 54 (230 mg, 1.1 1 mmoles) en 5ml de THF se agregó una solución de hidróxido de sodio (1 M, 3.3 mi, 3.33 mmoles), y luego dicarbonato de t-butilo (364 mg, 1 .67 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trató con 3.4 mi de HCI 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el compuesto 55a (307 mg).

Etapa 3 A una solución del compuesto 55a (307 mg, 1.00 mmoles) se agregó N, A/'-diisopropil-í-butil isourea (880 mg, 4.00 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (3:1 hexano/acetato de etilo) para proveer el compuesto 56a (179 mg).

Etapa 4 A una mezcla del compuesto 56a (150 mg, 0.413 mmoles) en 5 mi de metanol se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proveer el compuesto 57 (98 mg). El material se usó tal cual sin purificación adicional.

Etapa 5 A una solución del compuesto 57, de la Etapa 4, (98 mg, 0.29 mmoles), 12 (sal de TFA con LiCI, 211 mg, 0.29 mmoles) 1 -hídroxibenzotriazol (40 mg, 0.29 mmoles) y diisopropilamina (0.15 mi, 0.90 mmoles) en DMF, se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (73 mg, 0.38 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 58 en forma de una sal de TFA (180 mg).

Etapa 6 El compuesto 58, de la Etapa 5, (180 mg, 0.192 mmoles) se trató i con TFA/DCM (3 ml/3 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró para proveer 59 (1 15 mg). ' Etapa 7 ! A una solución del compuesto 59 (10 mg, 0.013 mmoles) y n- butilamina (1 .9 mg, 0.026 mmoles) en 1.5 mi de DMF se agregó HATU (14 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 60 (5 mg).

Etapa 1 A una suspensión de indazol-3-carboxílico (compuesto 53, 3.0 g, 18 mmoles) en 18 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se agregó nitrato de potasio (2.0 g, 18 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en 150 mi y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se i [ concentró para dar el compuesto 54 (2.9 g) como isómero principal.

Etapa 2 A una solución del compuesto 54 (100 mg| 0.483 mmoles), clorhidrato de metilamina (52.2 mg, 0.773 mmoles), HOBt (130 mg, 0.966 mmoles) y DIEA (0.34 mi, 1.95 mmoles) en N-metilpirrolidinona se agregó clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (148 mg, 0.773 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se í diluyó con 10 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y precipitó un sólido amarillo. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto 55 (67 mg).

Q Etapa 3 A una suspensión del compuesto 55 (65 mg) eh 5 mi de metanol se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla I ' i ¡ se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas ! 5; y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar el i I ; compuesto 56 (59 mg). i I j Etapa 4 i ' El compuesto 56 se hizo reaccionar con el compuesto 12 0 (Ejemplo 1 Etapa 9) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapa 10, para : preparar el compuesto 61 Espec. de Masa: 610, Tiempo de LCEM de , i ! Retención 3.58 minutos. i EJEMPLOS 88 A 97 Se prepararon compuestos de la fórmula 62: en la cual X3 está definido en el Cuadro 4 a partir del compuesto I (del Ejemplo 86 Etapa 6) siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 86 Etapa 7 y usando la amina correspondiente de X3. En el Cuadro 4 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 4 EJEMPLO 98 Etapa 1 Preparación de ácido 1 -ter-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico, sal de litio Ester metílico de ácido 1 -ter-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico 4 (ver el Ejemplo 1 Etapa 2) (0.753g, 3.098 mmoles) se disolvió en MeOH/THF (10ml;1/1 ) y se agregó hidróxido de litio 2N (1.5ml; 3 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas, y el solvente se evaporó proporcionando el compuesto del título 63 en forma de un sólido blanco (0.71 g, 100%). Espec. de Masa ES (230,MH). 3-Bromo-5-nitro-1 H-indazol (compuesto 15 (ver Ejemplo 2 Etapa 2), 0.5g, 2.06 mmoles), ácido 4-flúorfenilborónico (720 mg, 5.14 mmoles), Pd(dppf)CI2 (252 mg, 0.31 mmoles), y Na2CO3 (657 mg, 6.20 mmoles) se agregaron a un recipiente de microondas de 25ml. Subsiguientemente se agregaron DME (16 mi) y H2O (4 mi). La mezcla se calentó bajo microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró luego a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró, y se purificó por columna evaporativa (25% EtOAc/Hex) para proporcionar el Compuesto 64 (0.3g, 1.17 mmoles).

El compuesto 64 (0.57g, 2.22 mmoles) se disolvió en EtOAc (20 ml)/MeOH (20 mi). Se agregó Pd/C (10 % en peso, cat.). La mezcla se sometió a 50PSI H2 en un aparato Parr a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró la reacción. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto 65 (492 mg, 2.16 mmoles).

Etapa 4 Preparación de éster ter-butílico de ácido {3-[3-(4-tlúor- fenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoill-pirrolidin-1 -ill-acético El ácido 1 -ter-butoxicarbonilmetil-pirrolidin-3-carboxílico, sal de litio 63 (de la Etapa 1 ) (665 mg, 2.83 mmoles) y N-metil morfolina (0.84ml, 7.65 mmoles) se disolvieron en THF (50 mi) y luego se enfrió la solución a 0°C. Se agregó por goteo cloroformiato de isobutilo (0.37ml, 2.83 mmoles) en THF (20 mi), y se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregaron por goteo 3-(4- flúor-fenil)-1 H-indazol-6-ilamina 65 (de la Etapa 2) (576 mg, 2.54 mmoles) en THF (20 mi) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAC (150 mi), agua (60 mi) y 5% de NaOH (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se disolvió y agitó en metanol (30 mi) y NaOH 1 N (10 mi) durante 10 minutos. La reacción se concentró, se extrajo el residuo con EtOAc (200 mi) se lavó: con H2O (30 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título 66 en forma de un sólido blanco (700 mg, 63%).

Etapa 5 Preparación de trifluoracetato de ácido {3-[3-(4-flúor- I fenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoin-pirrolidin-1 -il)-acético El compuesto 66 (700 mg, 1.60 mmoles) se agitó en ácido i triíluoracético (20%, 10 mi) durante 2 horas, y luego se evaporó el solvente para proporcionar el compuesto del título como la sal de trifluoracetato 67 en forma de un sólido blanco. (790 mg, 100%) ESEM (MH, 383).

Etapa 6 Preparación de 2-(6-bromo-piridin-3-il)-pirimidina Una mezcla de 2-bromopirimidina (0.43g, 2.70 mmoles), ácido 2- bromopiridina-5-borónico (0.55g, 2.72 : mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (300 mg, 0.259 mmoles), carbonato de cesio (1.15g, 3.03 mmoles) se agitó en MeOH/tolueno/agua (15ml, 1/1/1 ) a temperatura de reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4) se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 25% de v/vEtOAc/hexanos para obtener el producto 76 en forma de un sólido blanco. (0.55g, 85%) ESEM (MH, 236).

Etapa 7 Preparación de 2-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-pirimidina Una mezcla de 2-(6-bromo-piridin-3-il)-pirimidina 76 (100 mg, 0.425 mmoles), carbonato de potasio (100 mg, 0.724 mmoles), y piperazina (100 mg, 1.16 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en MeCI2 (150 mi), se lavó con H20 (50 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el solvente lo cual proporcionó el producto del título 77 en forma de un sólido blanco (100 mg, 98%). ESEM (MH, 242).

Etapa 8 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-ir dazol-6-ill-amida i de ácido 1 -{2-oxo-2-f4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin- 3-carboxílico Se agregó trietilamina (0.1 mi, 0.7 mmoles) a ; una solución de ; triíluoracetato de ácido {3-[3-(4-flúor-íenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoil]-pirrolidin- 1 -il}-acético 67 (Etapa 5) (50 mg, 0.1008 mmoles), 2-(6-piper'azin-1 -il-piridin-3- il)-pirimidina 77 (Etapa 7) (60 mg, 0.248 mmoles), clorhidrato de 1 -(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (50 mg, 0.261 mmoles), monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (30 mg, 0.222 mmoles) en DMF (2 mi), y ; luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente'. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 7% v/v MeOH/MeCI2/NH4OH para obtener el producto 68 en forma de un sólido blanco (33 mg, 54%).

LCEM (MH, 606) Tiempo de retención = 2.46 minutos.

, EJEMPLOS 99 A 101 ; Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 98, y usando los reactivos apropiados, se obtuvieron los compuestos del Cuadro 5. En el Cuadro 5 "Ej" representa "Ejemplo". CUADRO 5 EJEMPL0 102 i Etapa 1 Preparación de 1 -cloro-2-yodo-4-nitro-benceno Se agregó N-lodosuccinimida (1.71 g, 7.60 mmoles) a una solución de 1 -cloro-4-nitrobenceno (1.17g, 7.42 mmoles) en ácido trifluormetansulfónico (10 mi) a 0°C, y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua helada y se extrajo con MeCI2 (3x50 mi). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con bisulfito de sodio al 10% (20 mi) luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.3g, 62%).

Etapa 2 Preparación de 1 -cloro-2-(2-flúor-feniletinil)-4-nitro-benceno Se agregó trietilamina (0.2ml, 1.43 mmoles) a una suspensión de 1 - cloro-2-yodo-4-n¡tro-benceno 69 (Etapa 1 ) (100 mg, 0.354 mmoles), 1 -etinil- 2- fluorbenceno (100 mg, 0.832 mmoles), yoduro de cobre (100 mg, 0.525 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.142 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó a 70°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter (50 mi), se lavó con agua (20 mi), se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 20% v/v MeCI2/hexanos para proporcionar el producto del título 70 en forma de un sólido de color amarillo pálido (80 mg, 82%).

Etapa 3 Preparación de 3-(2-flúor-bencil)-5-nitro-1 H-indazol Se agregó monohidrato de hidrazina (0.2ml, 4.1 mmoles) a una solución de 1 -cloro-2-(2-flúor-feniletinil)-4-nitro-benceno 70 (Etapa 2) (80 mg, 0.29 mmoles) en n-butanol (3 mi) y luego se reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% v/v de MeOH/MeCI2 para obtener el producto en forma de un sólido amarillo (60 mg, 76%) ESEM (MH, 272).

Etapa 4 Preparación de 3-(2-flúor-bencil)-1 H-indazol-5-ilamina Se agregaron formiato de amonio (50 mg, 0.792 mmoles) y 10% Pd/C (5 mg) a una solución de 3-(2-flúor-bencil)-5-nitro-1 H-indazol (50 mg, 0.184 mmoles) en MeOH/THF (3ml, 1/1 ) y luego se reflujo durante 3 horas. La reacción se diluyó con MeOH (20 mi) y se filtró a través de una almohadilla de ¡ Celite. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en MeCI2, se secó sobre i Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del I título en forma de un sólido blanco (40 mg, 88%) i i ESEM (MH, 242).

: Etapa 5 Preparación de [3-(2-flúor-bencil)-1 H-indazol-6-¡n-amida de ácido 1 -|2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ÍI1-etil)-pirrol¡din-3- carboxílico ! Se agregó N-metilmorfolina (0.2 mi) a una solución de 3-(2-flúor- bencil)-1 H-indazol-5-ilamina 72 (Etapa 4) (5 mg, 0.0207 mmoles), ácido 1 -{2- oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-p¡perazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 12 (ver Ejemplo 1 Etapa 9) (8 mg, 0.0202 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (5 mg, 0.026 mmoles), monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (3 mg, 0.022 mmoles) en DMF (2 mi), y luego se agitaron durante la noche a temperatura ambienté. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 7% v/v de MeOH/MeCI2/NH4OH para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (5 mg, 39%) ESEM (MH, 619).

EJEMPLOS 103 A 112 Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 07, y usando los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de fórmula 74: donde X4 se define en el Cuadro 6. La flecha indica el punto de unión del sustituyente X4 al radical de la molécula. No sel muestra ninguna flecha para el Ejemplo 109 debido a que la unión con cualquiera de los carbones del grupo fenilo X4 da como resultado el mismo compuesto final de la fórmula 74. En el Cuadro 6 "Ej" representa "Ejemplo". CUADRO 6 EJEMPLOS 113 A 118 Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 102 y usando los reactivos apropiados, y usando ácido 1 -{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico 75: lugar de 12, se prepararon los compuestos dé formula 76 donde X5 se define en el Cuadro 7. La flecha indica el punto de unión del sustituyente X5 al radical de la molécula. En el Cuadro 7 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 7 115 575 3.40 116 625 3.59 CF, 117 575 3.30 * 118 575 3.52 EJEMPLO 119 Etapa 1 Preparación de 5-metil-2-[4-(3-(S)-metil-piperazin-1 -il)- midina 79 Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-5-metilpirimidina 78 (250 mg, 1.008 mmoles), acetato de paladio (50 mg), carbonato de cesio (400 mg, 1.23 mmoles), (S)-2-metil piperazina(200 mg, 2 mmoles) y 2-di-t-butilfosfino)-bifenil (50 mg, 0.167 mmoles) se agitó en dioxano:agua (10ml,v/v 5:1 ) a temperatura de reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con MeCI2 (100 mi) y H20 (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 100% de EtOAc y luego con 10% v/v de MeOH/EtOAc/NH4OH lo cual proporcionó el producto 79 en forma de un sólido blanco. (220mg.81 %) ESEM (MH, 269).

Etapa 2 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-6-il1-amida de ácido 1 -(2-{2-metil-4-[4-(5-metil-pirimidin-2-il)-fenill-piperazin-1 -il)-2-oxo- etil)-pirrolid¡n-3-carboxílico Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 98, Etapa 8, pero sustituyendo 77 por 79, se obtuvo el compuesto del título 80 en forma de un sólido blanco. i (ESMS, MH 633), Tiempo de retención: 3.07 minutos.

EJEMPLOS 120 A 123 I Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 1 19, y usando el reactivo apropiado en lugar de 79 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 120, 121 , y 123 en el Cuadro 8, y pudo prepararse el compuesto del Ejemplo 122. En el Cuadro 8 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 8 EJEMPLO 124 Etapa 1 Preparación de 5-(4-bromo-fenil)-p¡rimidin-2-ilamina Una mezcla de 5-bromo-pirimidin-2-ilamina (0.8 g, 4.59 mmoles), ácido 4-bromofenilborónico (1 g, 4.97 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (300 mg, 0.259 mmoles), carbonato de cesio (1.15 g, 3.03 mmoles) se agitó en MeOH/H2O (20 mi, 1/1) a temperatura de reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mi) y agua (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 85% v/v de EtOAc/hexanos para proporcionar el producto 81 en forma de un sólido blanco. (0.7g, 63%). ESEM (MH, 250).

Etapa 2 Preparación de 5-(4-piperazin-1 -il-fenil)-pirimidin-2-ilamina 82 Una mezcla de 5-(4-bromo-fenil)-pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0.401 mmoles), acetato de paladio (20 mg, 0.089 mmoles), carbonato de cesio (200 mg, 0.62 mmoles), piperazina (100 mg, 1.16 mmoles) y 2-di-t-butilfosfino)-bifenil (50 mg, 0.167 mmoles) se agitó en dioxano:agua (10ml, v/v 5:1) a temperatura de reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con MeCI2 (100 mi) y H20 (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 100% de EtOAc y luego con 10% v/v de MeOH/EtOAc/NH4OH lo cual proporcionó el producto 82 en forma de un sólido blanco. (70mg.68%) ESEM (MH, 256).

Etapa 3 Preparación de f3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-6-il1-amida de ácido 1 -(2-(4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-fenil]-piperazin-1 -il|-2-oxo-etiD-pirrolidin-3-carboxílico Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 98 Etapa 8, pero sustituyendo 77 por 82, se obtuvo el producto del título 83 en forma de un sólido blanco. (ESMS, MH 620) C34H35N9F02 LCEM (MH 620) Tiempo de retención = 2.52 minutos.

EJEMPL0 125 Etapa 1 Preparación de éster etílico de ácido 2-(rer-butil-dimetil-silaniloximetiQ-acrílico A una solución agitada de éster etílico de ácido 2-hidroximetil-acrílico (260 mg, 2 mmoles) e imidazol (163 mg, 2.4 mmoles) en DMF seco (5 mi) se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (362 mg, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con éter, ¡se lavó con agua tres veces y se secó sobre MgS04. El solvente se extrajo bajo presión i reducida para proveer un producto crudo que se purificó por¡ cromatografía en columna usando una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :6) para i obtener el producto del título (463 mg, 95%).

Etapa 2 Preparación de éster etílico de ácido l^benci Hter-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución fría de éster etílico de ácido 2-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-acrílico (463 mg, 1.89 mmoles) y /V-(metoximetil)-A/-(trimetilsililmetil)bencil-amina (540 µ?, 2.11 mmoles) en diclorpmetano (3 mi) se le agregó a 0°C ácido trifluoracético (26 µ?, 0.34 mmoles). La solución resultante se calentó a temperatura de reflujo en dos horas.; El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :10, 1 :5) para proporcionar el compuesto del título (490 mg, 69%).

Etapa 3 Preparación de éster etílico de ácido 3-(fer-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrol¡din-3-carboxíl¡co Una mezcla de éster etílico de ácido 1 -benc¡l-3-(fer-butil-d¡metil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico (690 mg, 1.83 mmoles), formiato de amonio 461 mg, 7.31 mmoles), 10% de Pd/C (100 mg) en metanol (10 mi) y agua (1 mi) se reflujo durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación de solvente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (444 mg, 84%).

Etapa 4 Síntesis de éster etílico dé ácido -ter-butoxicarbonilmetil-3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico A una mezcla agitada de éster etílico de ácido 3-(ter-butil-dimetil- silaniloximetil)-pirrolidin-3-carboxílico (444 mg, 1.54 mmoles), trietilamina (214 µ?, 1.54 mmoles) y carbonato de cesio (251 mg, 0.77 mmolés) en acetonitrilo (5 mi) se le agregó bromoacetato de ter-butilo (351 µ?, 2.38 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre I MgS04. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :4) proporcionó 580 mg (94%) del compuesto del título.

Etapa 5 Preparación de éster etílico de ácido 1 -ter- butoxicarbonilmetil-3-hidroximetil-pirrol¡din-3-carboxílico Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.8 rnl.H M en THF) éster etílico de ácido 1 -íer-butoxicarbonilmetil-3-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)- pirrolidin-3-carboxílico (726 mg, 1.8 mmoles). La solución de reacción se agitó durante media hora y se purificó por cromatografía en columna usando una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :1 ), y luego acétato de etilo para proveer el producto del título (350 mg, 68%).

Etapa 6 Preparación de 2-(metoximetil) acrilato de metilo ! M A una solución agitada de 2-(bromometil)acrilato de metilo (239 µ?, 2 mmoles) en éter de petróleo (3 mi) se agregó carbonato de potasio (276 mg, 2 mmoles), seguido de metóxido de sodio (1 19 mg, 2.2 mmoles) y metanol (450 µ?). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se filtró, se concentró hasta un residuo que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 10% de éter en hexanos para proveer el compuesto del título (150 mg, 58%). (Referencia: J. Med.Chem.; 42; 15;1999; 2760-2773.) Etapa 7 Preparación de éster metílico de , ácido 1-bencil-3- metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico 93 92 ; 94 A una solución agitada de 2-(metoximetil) acrilato de metilo (176 mg, 1.35 mmoles) y A/-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmet¡l)bencilamina (416 µ?, 0 1.63 mmoles) en diclorometano (2 mi) se agregó a 0°C ácido trifluoracético (21 µ?, 0.27 mmoles). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en ' columna sobre sílice, se eluyó con una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :3), y luego 5% de metanol en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (293 mg, 82%). | Etapa 8 Preparación de éster metílico de ácido 3-metoximetil- pirrolidin-3-carboxílico 94 95 Una mezcla de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-metoximetil- pirrolidin-3-carboxílico (373 mg, 1.42 mmoles), formiato de 'amonio (358 mg, 5.68 mmoles), 10% Pd/C (100 mg) y metanol (6 mi) se reflujo durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, y I se lavó con una pequeña cantidad de agua. La capa acuosa se aisló, y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos de diclorometano se combinaron con extractos de acetato de etilo previos y se secaron sobre MgS04. La evaporación de los solventes proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (140 mg, 57%).

Etapa 9 Preparación de éster metílico de ácido 1 -ter- butox¡carbonilmetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico 1 l- pirrolidin-3-carboxílico (140 mg, 0.81 mmoles), trietilamina (112 µ?, 0.82 mmoles) y carbonato de cesio (263 mg, 0.81 mmoles) en acétonitrilo (2 mi). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró y se concentró. El residuo se ' ! purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con una solución de acetato de etilo y hexanos (1 :2) proporcionó 118 mg (51 %) del compuesto del título.

Etapa 10 Preparación de éster metílico de ácido 1 -carboximetil- 3-metoximetil-pirrol¡din-3-carboxílico metil-3- metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (118 mg) con ácido trifluó iracético (2 mi), se j agitó durante 20 minutos y evaporó para obtener un residuo que se intercambió con ácido clorhídrico (1 mi, 4N) y liofilizó durante toda la noche para obtener el producto del título pegajoso.

Etapa 11 Preparación de éster metílico de ácido 3-metoximetil-1 (2-oxo-2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 1-carboximetil-3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (compuesto 97) (0.21 mmoles), 2-(4-p¡perazin-1 -il-fenil)-pirimidina (compuesto 10, ver Ejemplo 1 Etapa 7) (0.21 mmoles), hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il-)-A/,/V,A/',/\/-tetrametiluronio (HATU) (78 mg, 0.21 mmoles) en DMF seco (2 ml) se agregó N, A/-diisopropiletilamina (108 µ?, 0.62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, y se evaporó hasta un residuo que se dividió en acetato de etilo y carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se aisló, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó un producto crudo que se cromatografió con 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (97 mg).

Etapa 12 Preparación de ácido 3-metoximetÍl-1 -{2-oxo-2-í4-(4- p¡rimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico El éster metílico de ácido 1 -carboximetil-3-metoximetil-pirrolidin- 3-carboxílico (97 mg, 0.21 mmoles) se saponificó con; monohidrato de hidróxido de litio (27 mg, 0.64 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (2:1 , 3 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 4 N y se liofilizó durante la noche para proporcionar el compuesto del título el cual se usó directamente en la etapa de síntesis siguiente.

Etapa 13 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-iN-amida de ácido 3-metoximetil-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)- pirrolidin-3-carboxílico Se disolvieron en DMF seco (1 mi), ácido 3-metoximetil-1 -{2-oxo- 2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carbtoxílico (0.049 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (7 mg, 0.052 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (10 mg, 0.052 mmoles). Se agregó 3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina (12 mg, 0.053 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche y se sometió directamente a purificación por HPLC de fase inversa para obtener 9.15 mg del producto del título. Espec. de Masa: 649, Tiempo de retención: 3.93 minutos.

EJEMPLO 126 Etapa 1 Preparación de éster etílico de ácido 2-fluormetil-acrílico A una solución de trifluoro de (dietilamino)azufre (DAST) (363 µ?, 2.76 mmoles) en diclorometano (1 mi) se agregó lentamente a -78 C una solución de éster etílico de ácido 2-hidroxilmetil acrílico (300 mg, 2.31 mmoles) en diclorometano (3 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se enfrío nuevamente a -78C y se agregó DAST (100 µ?, 0.76 mmoles) adicional para asegurar una reacción completa. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se apagó con carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se aisló, se lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO4). La solución de diclorometano se pasó directamente a través de una corta almohadilla de gel de sílice, se eluyó con diclorometano y se recogió el producto fraccionado. Las fracciones combinadas (ca. 12 mi) se usaron directamente en la etapa de síntesis siguiente sin concentración adicional.

Etapa 2 Preparación de éster etílico de ácido 1 -bencil-3-fluormetil-pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió A/-(metoximetil)- S/-(trimetilsililmetil)bencilamina (548 µ?, 2.14 mmoles) en la solución de diclorometano del éster etílico de ácido 2-fluorometil-acrílico de la reacción previa y se enfrío a 0°C. Se agregó lentamente una solución de ácido trifluoracético (67 µ?, 0.87 mmoles) en diclorometano (0.5 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en dos horas y directamente se cromatografio sobre gel de sílice. La elución con soluciones de acetato de etilo en hexanos (1 :5, 1 :4, 1 :3) proporcionó el compuesto del título (143 mg) en forma de un aceite.

EJEMPLO 127 Preparación de 3-metil éster de éster 1-ter-butflico de ácido 3-???1- pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico 1 3-metil éster de éster 1 -ter-butílico de ácido pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico 2 (ver Ejemplo 1 , Etapa 1 ) (4.58 g, 20 mmolés) se disolvió en THF (100 mi) y se enfrió hasta -78°C en un baño de hielo seco-acetona. Luego se agregó por goteo LDA (12 mi, 2.0 M, 24 mmolés). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregaron en forma neta bromuro de alilo (5.3 mi, 61 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en forma natura y se agitó durante 24 horas. Luego se apagó! con una solución saturada de NH4CI, se extrajo con acetato de etilo 2X150 mi. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El crudo se purificó sobre columna de gel de sílice usando 4:1 hexanós/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3.6g) en forma de un aceite amarillo. EM (292, MNa).

EJEMPLO 128 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2ldioxaborolan-2-il)-fen¡n-2,5-diaza-biciclo[2.2.nheptan-2-carboxílico Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-(4-bromo-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (4.0 g, 11.3 mmoles), bis(pinacolato)diboron (4.0 g, 15.7 mmoles), KOAc (3.2 g) y CI2Pd(dppf)CH2CI2 (800 mg) en 40 mi de dioxano, se evacuó y recargó con varias tandas de N2. La mezcla de reacción se calentó luego a 85°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregaron 150 mi de acetato de etilo y 30 mi de agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y lavó con acetato de etilo adicional. La capa orgánica separada se secó (MgSO4) y se concentró. El crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 30% a 50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.3 g). MS (401 , MH) Etapa 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-f4-(5-flúor-pirimidin-2-il)-fenin-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 l-heptan-2-carboxílico Una solución mixta de DMF/H2O (5 ml/5 mi) de éster ter-butílico de ácido (S,S)- 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1] heptan-2-carboxílico (800 mg, 2 mmoles), 2-cloro-5-flúor-pirimidina (340 mg, 2.6 mmoles), K2CO3 (552 mg, 4 mmoles) y CI2Pd(dppf)CH2CI2 (160 mg) se evacuó y se recargó con varias tandas de N2. La reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregaron 40 mi de acetato de etilo y 10 mi agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo adicional. La capa orgánica separada se secó (MgSO4) y se concentró. El crudo se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (420 mg) en forma de un sólido de color amarillo. De manera similar, se preparó 06a: 106a sustituyendo la 2-cloropirimidina por 2-cloro-5-flúor-pirimidina.

EJEMPLO 129 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-r4-(5-flúor-pirimidin-2-il)- fenill-piperazin-1 -carboxílico Se preparó éster ter-butílico de ácido 4-[4-(5-tlúor-pirimidin-2-il)-fenil]-piperazin-1 -carboxílico de manera similar a la anterior, sustituyendo el ácido 4-[4-(íer-butoxicarbonil)piperazin-1 -il]fenilborónico por éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-[4-(4,4,5,5-tetra-metil[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2,5-diaza- bic¡clo[2.2.1 ] heptan-2-carboxílico (C. Chem. et. al. J. Org. Chem. 2003, 68, 2633).

EJEMPLO 130 Preparación de éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-(5-vinil-pirimidin-2-il)- 2,5-d¡aza-biciclof2.2.1lheptan-2-carboxílico Se mezclaron en DMF (3 mi) éster ter-butílico de ácido (S,S)-5-(5-bromo-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]heptan-2-carboxílico (177 mg, 0.5 mmoles), tributil vinil estaño (634 mg, 2 mmoles) y CI2Pd(dppf)CH2CI2 (60 mg). La mezcla se calentó a 90°C durante 3 días. La reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo (50 mi) y H2O (10 mi). La capa orgánica se lavó con H2O (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado concentrado se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 33% a 50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (54 mg). EM (303, MH).

EJEMPLO 131 Preparación de 1 H-pirazolor3,4-b1piridin-5-ilámina -N¡tro-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina (preparada de acuerdo con el procedimiento de Can. J. Chem. 1988, 66(3), 420) (133 mg, 0.81 mmoles) se mezcló con SnCI2 (1.0 g) en EtOH/CH3Ph (4 ml/2 mi) y se calentó a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo se dividió entre NaOH 1.0 N (10 mi) y acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera una vez, se secó (MgSO4) y se filtró. El filtrado se concentró y el crudo resultante se purificó por TLC preparativa usando 10:2 CH2CI2/Metanol(2 N NH3). El compuesto del título 15.0 mg) se aisló en forma de un sólido amarillo.

EJEMPLO 132 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-piperidin- 1-carboxiTico 113 114 Se disolvió 2-bromo-tiazol (0.27 mi, 2.99 mmoles) en Et20 (8 mi) y se enfrió hasta - 78°C. Se agregó por goteo BuLi (1.3 mi, 2.5 M). La solución de color amarillo resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Luego se agregó por goteo éter ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (720 mg, 3.61 mmoles) en Et20 (5 ml). La temperatura de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente en forma natural durante la noche. Se agregó H2O (10 ml) para apagar la reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 33% a 50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il-piperidin-1-carboxílico (800 mg) en forma de un aceite incoloro.

EJEMPLO 133 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-tiazol-2-il-piperazin-1 -carboxílico 115 116 A una solución de 1-tiazol-2-il-piperazina (2 g, 12 mmoles), trietilamina (2.4 g, 24 mmoles) y DMAP (150 mg, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agregó agua (20 ml) y la suspensión que se formó se agitó durante 30 minutos. El producto formado se recogió por filtración y se lavó con agua. Después de secar al aire, se obtuvieron 2.8 g del producto (90% de rendimiento) Etapa 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-piperazin-1 -carboxílico 116 117 A una mezcla que contenía éster ter-butílico de ácido 4-tiazol-2-il-piperazin-1 -carboxílico (0.5 g, 1.9 mmoles) y carbonato de cesio (0.62 mmoles) en cloroformo (5 mi) a 0°C, se agregó bromo (1 0 mi) a través de una jeringa. Después de la adición, La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua y la capa orgánica se recogió y secó sobre sulfato de sodio. Después de remoción del solvente, se obtuvieron 0.6 g de producto (95% de rendimiento).

EJEMPLO 134 Preparación de éster ter-butílico de ácido 5-tiazol-2-il-2, 5-diaza- biciclo[2.2.1lheptan-2-carboxílico 118 119 Una mezcla de 2-bromotiazol (200 mg, 1.22 mmoles), acetato de paladio (15 mg, 0.06 mmoles), ter-butóxido de sodio (217 mg, 2.26 mmoles), éster ter-butílico de ácido (S, S) 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxílico (280 mg, 1.4 mmoles) y 2-di-t-butilfosfino-bifenilo (37 mg, 0.118 mmoles) se agitó en dioxano (10 mi) a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió, se i 1 diluyó con acetato de etilo (40 mi) y H2O (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 5% MeOH/DCM lo cual proporcionó el producto en forma de un sólido blanco. (180 mg, 52% de rendimiento) EJEMPL0 135 : Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(5-pirimídin- ¡ 2-il-tiazol-2-il)-piperazin-1 -carboxílico Un matraz de fondo redondo que contenía éster ter-butílico de ácido 4-(5-bromo-tiazol-2-il)-piperazina-1 -carboxílico (100 ring, 0.29 mmoles), 2-tributilestannanil-pirimidina (130 mg, 0.36 mmoles), fluoruro de cesio (85 mg, 0.56 mmoles) y di-ter-butilfosfina de paladio se desgasificó tres veces con Ar.

Se agregó dioxano y la mezcla de reacción formada se agitó a 90°C durante la noche bajo Ar. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se extrajo al vacío y el producto crudo se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa 2 Preparación de 2-(2-piperazin-1 -il-tiazol-5-il)-pirimidina Al producto crudo obtenido en la etapa previa se agregó 90% de TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se removió el exceso de TFA bajo vacío y el residuo se purificó usando HPLC-prep para proporcionar el producto deseado (45 mg, 44% de rendimiento para dos etapas) en forma de la sal de TFA.

Etapa 3 Preparación de metilamida de ácido 5-[(1 -(2-oxo-2-[4-(5-pirimidin-2-il-tiazol-2-il)-piperazin-1 -il etil)-pirrolidina-3-carbonil)-amino1-1 H- indazol-3-carboxílico A una solución de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1 H-indazol-5- ilcarbamoil)-pirrolidin-1 -il]-acético (15 mg, 0.043 mmol, preparado por un procedimiento similar al del Ejemplo 98 usando el indazol del Ejemplo 85 en lugar del indazol 65) y HOBt (7 mg, 0.052 mmoles) en DMF (0.5 mi) a 0°C, se agregó EDCI (10 mg, 0.052 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó a esta temperatura durante 0.5 horas. A esta solución se agregó la 2-(2-piperazin-1 -il-tiazol-5-il)-pirimidina (18 mg, 0.052 mmoles) preparada en la etapa previa, seguido de DIEA (7 µ?_). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y gradualmente se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó en forma continua durante la noche. Luego agregó acetato de etilo (5 mi), seguido de agua (10 mi). La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó el solvente y el residuo se purificó usando HPLC-prep. A la solución obtenida de HPCL, se agregó HCI (1 N, 2 mi) y la solución se llevó hasta sequedad bajo vacío. El residuo formado se disolvió luego en acetonitrilo/agua (3:1 ) y se liofilizo para proporcionar el producto deseado (10 mg, 38 % de rendimiento) en forma de la sal de clorhidrato.

EJEMPLO 136 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxílico 122 123 A una solución de 4-(4-bromo-fenil)-piperidina (2.8 g, 12 mmoles), trietilamina (2.4 g, 24 mmoles) y DMAP (150 mg, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) se agregó dicarbonato de di-fer-butilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agregó agua (20 mi) y !a suspensión formada se agitó durante 30 minutos. El producto formado se recogió por filtración y se lavó con agua. Después de secar al aire, se obtuvieron 3.8 g del producto (95 % de rendimiento).

Etapa 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-1 -carboxílico 123 124 Una mezcla que contenía éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromo-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.29 mmoles), 2-tributilestannanil-pirimidina (130 mg, 0.36 mmoles), fluoruro de cesio (85 mg, 0.56 mmoles) y di-ter-butilfosfina de paladio se desgasificó tres veces con Ar. Se agregó dioxano y la mezcla de reacción formada se agitó a 90°O durante la noche bajo Ar. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el solvente se removió al vacío y se usó el producto crudo directamente en la etapa siguiente.

Etapa 3 Preparación de 2-(4-piperidin-4-il-fenil)-pirimidina A el producto crudo obtenido en la etapa previa, se agregó TFA al 90% (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de TFA se extrajo al vacío y el residuo se. purificó usando HPLC-prep para proporcionar el producto deseado^ (38 mg, 37% de rendimiento para dos etapas) en forma de la sal de TFA.

EJEMPLO 137 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-tiazol-2-il-3, 6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico Se agregó dioxano a una mezcla de éster de pinacol de ácido (N-ter-butoxicarbonil)-l ,2,3,6-tetrah¡dropir¡dina-2-borónico .(100 mg, 0.32 mmoles), 2-bromotiazol (64 mg, 0.39 mmoles), PdC (dppf) (24 mg, 0.03 mmoles) y fosfato de potasio (213 mg, 1 mmol) desgasificado tres veces con Ar. La mezcla de reacción formada se calentó luego a 80°C durante la noche bajo Ar. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite y se cromatografio sobre una columna de sílice (10% de acetato de etilo/DCM) para obtener el producto deseado (30 mg, rendimiento 35%).

Etapa 2 Preparación de 4-tiazol-2-il-1 , 2, 3, 6-tetrahidro-piridina 127 128 Al producto obtenido en la etapa previa se agregó 90% de TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El exceso de TFA se extrajo bajo vacío y el residuo se purificó usando HPLC-prep para proporcionar el producto deseado (i 5 mg, 50% de rendimiento) en forma de la sal de TFA.

EJEMPLO 138 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(metoxi- metil-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico 129 130 Se suspendió clorhidrato de ?/,?-dimetilhidroxilamina (851 mg, 8.72 mmoles) en diclorometano (6 mi) y se enfrío a 0°C. Se agregó N, N'- diisopropiletilamina (1.66 mi, 9.53 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C hasta que se obtuvo una solución clara. La solución resultante se mantuvo a 0°C para su uso ulterior. Se disolvieron ácido Boc-isonipecótico (2 g, 8.72 mmoles), 1 -hidroxibenzotn'azol (1.2 g, 8.88 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1.83 g, 9.58 mmoles) en DMF (15 mi) y se enfrío a 0°C. Se agregó con agitación la solución de N,0-dimetilhidroxilamina en diclorometano, y la mezcla de reacción resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente. Se removió el DMF bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se aisló, se lavó con agua, con NaHC03 saturada, agua y salmuera y secó sobre MgS04. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (2:1 ) para proveer el compuesto del título (1.88 g, 79%). LCEM m/e (295, M + Na).

Etapa 2 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-formil-piperidin- -carboxílico 130 131 A una mezcla de hidruro de litio aluminio (solución de THF 1 M, 4.4 mi) en éter (4 mi) se agregó por goteo a - 60°C, éster ter-butílico de ácido 4-(metoxi-met¡l-carbamoil)-p¡peridin-1 -carboxíl¡co (1 g, 3.67 mmoles) en éter (6 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0-5°C y luego se enfrío nuevamente a -60°C. Se agregó Celite y la reacción se apagó con una solución de KHSO4 (1 g) en agua (3 mi), se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con HC1 1 N frío, con NaHCO3 saturado, salmuera y se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1 :1) para proporcionar el compuesto del título (656 mg, 84%). (Org. Prep. Procedí. Int, 2000, 32, 96.) EJEMPL0 139 Etapa 1 Preparación de azida de 4-metil-bencensulfonilo A una solución de cloruro de tosilo (4 g, 21 mmoles) en acetona (60 mi) se agregó a 0-5°C una solución de azida de sodio (1.37 g, 21 mmoles) y la solución resultante se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Se removió la acetona y la mezcla acuosa se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04. La evaporación de los solventes proporcionó la azida de tosilo (4g, 97%). (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821 -832.) i Etapa 2 Preparación de éster dimetílico de ácido (1 -diazo-2-oxo- propiD-fosfónico ' A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 0.83 g, 20.8 mmoles) en THF (50 mi) se agregó por goteo a 0°C, éster ¡dimetílico de ácido (2-oxo-propil)-fosfónico (3.1 g, 18.7 mmoles) en THF (50 ? ?), y la solución se agitó a 0°C durante una hora. Se agregó azida de tosilo (4g, 20 mmoles) en una porción, se agitó a 0°C durante 10 minutos, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de i sílice usando acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2.9 g, 81 %) en forma de aceite. (Eur. J. Org. Chem. 2003, 821 -832.) Etapa 3 Preparación de éster ter-butílico , de ácido 4-etinil- piperidin-1 -carboxílico : 131 134 A 0°C, a una mezcla agitada de éster ter-butílico de ácido 4- I i ¡ formil-piperidin-1 -carboxílico (358 mg, 1 .68 mmoles) y carbonato de potasio (464 mg, 3.36 mmoles) en metanol (16 mi) se agregó por goteo una solución de éster dimetílico de ácido (1 -diazo-2-oxo-propil)-fosfónico (323 mg, 1.68 mmoles) en metanol (2 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :5) para proporcionar el compuesto del título (308 mg, 88%) en forma de cristales incoloros. LCEM m/e (154, M - f-Bu + 2H). (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3714.) Etapa 4 Preparación de éster ter-.butílico de ácido 4-feniletinil-piperidin-1 -carboxílico 135 Se disolvieron ¡odobenceno (135 µ?, 1 .2 mmoles), éster ter-butílico de ácido 4-etinil-piperidin-1 -carboxílico (209 mg, 1 mmoles) y trietilamina (167 µ?, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (6 mi). Se agregaron diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (35 mg, 0.05 mmoles) y Cul (10 mg, 0.05 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se continuó agitando a 50°C durante dos horas más antes de dividirse entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se aisló, se lavó con HCI 1 N, salmuera y se secó (MgS04). Se extrajeron los solventes y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando soluciones de acetato de etilo en hexanos (1 :4; 1 :2) para proporcionar el compuesto del título (74 mg). LCEM m/e (230, M - í-Bu + 2H) Etapa 5 Preparación de 4-feniletinil-piperidina: Se trató éster ter-butílico de ácido 4-feniletinil-piperidin-1 -carboxílico con TFA durante 10 minutos y se concentró, liofilizado para proporcionar el producto del título.

EJEMPLO 140 Etapa 1 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-pirimidin-2-iletinil-piperidin-1 -carboxílico 135 A una suspensión de 2-bromopirimidina (175 mg, 1.1 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (35 mg, 0.05 mmoles) y Cul (10 mg, 0.05 mmoles) se agregó una solución de éster ter-butílico de ácido 4-etinil-piperidin-1 -carboxílico (209 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se filtró a través de Celite, y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, se aisló la capa orgánica, se secó (MgS04), y se concentró. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1 :1 ) para proporcionar 2-bromopirimidina no reaccionada (130 mg), y luego el compuesto del título (23 mg). LCEM m/e (288, M + H).

Etapa 2 Preparación de 2-piperidin-4-iletinil-pirim¡dina Se trató éster ter-butílico de ácido 4-pirimidin-2-iletinil-p¡peridin-1 -carboxílico con TFA durante 10 minutos y se concentró, liofilizado para proporcionar el producto del título.

EJEMPLO 141 Preparación de metilamida de ácido 5-({H2-oxo-2-(4-feriiletinil-piperidin- 1-il)-etin^irrolidina-3-carbonil)-amino)-1 H-indazol-3-carboxílico Una solución de ácido [3-(3-metilcarbamoil-1 H-indazol-5- ilcarbamoil)-pirrolidin-1 -il]-acético (0.13 mmoles), 4-feniletinil-piperidina (0.13 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (18 mg, 0.13 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (27 mg, 0.14 mmoles) y DIEA (45 µ?, 0.26 mmoles) se agitó durante la noche y se sometió directamente a purificación por HPLC de fase inversa para obtener 16 mg del compuesto del título.

EJEMPL0 142 Preparación de metilamida de ácido 5-(f1-r2-oxo-2-(4-pirimidin-2-iletinii- piperidin-1-il)-etill-pirrolidina-3-carbonil)-amino)- H-indazol-3-carboxílico Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 141 , pero usando 2-piperidin-4-iletinil-pirimidina en lugar de 4-feniletinil-piperidina se preparó el compuesto del título.

EJEMPLOS 143 A 151 Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 135, Etapa 3, pero usando la piperazina apropiadamente sustituida, y el indazol apropiadamente sustituido, y la amina apropiada para MeNH2 en el Ejemplo 87, pueden prepararse los compuestos del cuadro 9.

CUADRO 9 Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 85, pero usando el derivado piperazina apropiadamente sustituido, preparado de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 128-134, se prepararon los compuestos del cuadro 10. CUADRO 10 EJEMPLO 156 Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 125, usando el compuesto 90 del Ejemplo 125 Etapa 5 en lugar del compuesto 96 de la Etapa 10, y usando 4-piperazin-1 -il-tiazolilo en lugar de 2-(4-piperazin-1 -il-fenil)-pirimidina en la Etapa 1 1 , se preparó el compuesto del cuadro 1 1 .

CUADRO 11 EJEMPLOS 157 Y 158 Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 125, pero usando el pirrolideno y la piperazina sustituida apropiados, tal como en el Ejemplo 128, pueden prepararse los compuestos del cuadro 12. En el cuadro 12 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 12 EJEMPLOS 159 A 164 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, Ejemplos 98, 133 y 135, se prepararon los compuestos del cuadro 13. En el cuadro 13 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 13 EJEMPLO 165 Etapa 1 Preparación de 3-metil-1 -tiazol-2-il-piperazina Una mezcla de 2(R)-metil piperazina (300 mg, 3 mmoles), 2-bromo tiazol (0.27 mi, 3 mmoles), (2-bifenilildi-ter-butilfosfina (134 mg, 0.449 mmoles), acetato de paladio (101 mg, 0.45 mi), y carbonato de cesio (1 .46 g, 4.49 mmoles) en dioxano 25 mi (v/v 5/1 ) se mantuvo a temperatura de reflujo durante 2 horas, y luego se enfrío a temperatura ambiente, y a continuación se filtró a través de Celite, y luego se concentró y a continuación se purificó por cromatografía eluyendo con 12% de eOH/MeCI2/NH4OH para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (145 mg, 26%).

Etapa 2 Preparación de [3-(4-flúor-fenil -1 H-indazol-6-il1-amida de ácido 1 -í2-(2-metil-4-tiazol-2-il-piperazin-1 -iD-2-oxo-et¡H-pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla de 3-metil-1 -tiazol-2-il-piperazina (11 mg, 0.060 mmoles), ácido {3-[3-(4-fluoríenil)-1 H-indazol-6-ilcarbamoil]-p¡rrolidin-1 -il}-acídico, trifluoracetato (30 mg, 0.06 mmoles), EDCI.HCI (11 mg, 0.06 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (9 mg, 0.066) mmoles) y NMM (0.04 mi) se agitó en DMF (2 mi) durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó y el solvente se evaporó. El material resultante se purificó sobre HPLC de fase inversa (columna C 8), eluyendo con acetonitrilo:agua, lo cual proporcionó el producto que se disolvió MeCI2 basificado con NaHCO3 saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar el producto del título (10 mg). LCEM MH 548. Tiempo de retención: 2.36 minutos.

EJEMPLOS 166 A 179 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, Ejemplos 85, 98, 137 y 136, se prepararon los compuestos del cuadro 14. En el cuadro 14 "Ej" representa "Ejemplo". CUADRO 14 EJEMPLOS 81 Y 183 A 259 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, Ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, se prepararon los compuestos del cuadro 15. En el cuadro 15 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 15 EJEMPLOS 260 A 334 Usando los intermediarios preparados en las Preparaciones 1 a 15 que se describen a continuación y siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas de reacción descritos anteriormente, se prepararon los compuestos del cuadro 16 siguiente. En el cuadro 16 "Ej" representa "Ejemplo".

Preparación 1 A una solución de LDA (33.5 mmoles, 16.7 mi, 2 M en tolueno) en 50 mi de THF enfriada a -78°C se agregó, por goteo, una solución de 1 D (5.9 g, 25.7 mmoles) en 50 mi THF. El crudo se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se hizo burbujear gas de formaldehído en el crudo, generado recientemente a partir del craqueo de paraformaldehído (12 g, 400 mmoles). El crudo se agitó a -78°C durante 30 minutos adicionales. Al crudo se agregó NH4CI saturado (200 mi). El crudo se calentó a temperatura ambiente. El crudo se diluyó en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó sobre Biotage usando EtOAc/hexano (3:7) -> EtOAc/hexano (1 :1 ) para proporcionar 6.6 g (57%) del producto en forma de un aceite amarillo.

Preparación 2 2D 3D A una solución de éster 2D (2.5 g, 9.6 mmoles) en MeOH (100 mi) se agregó NaOH 1 N (48 mi, 48.2 mmoles) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al crudo HCI 1 N (47.5 mi, 47.5 mmoles). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se llevó el pH del crudo a 5 usando papel para pH. El crudo se concentró al vacío y se sometió a azeotropía dos veces con tolueno y se secó bajo vacío elevado para usarlo en el acoplamiento de HATU con la amina 4D en la Preparación 3 siguiente.

Preparación 3 A una suspensión de ácido 3D y amina 4D (5.52 g, 12.5 mmoles) en DMF (15 mi) y CH2CI2 (75 mi) se agregó DIPEA (5 mi, 28.8 mmoles) y HATU (5.8 g, 12.5 mmoles) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante la no bajo corriente de nitrógeno. Se agregó al crudo salmuera y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Al crudo se agregó MeOH (200 mi), THF (20 mi) y NaOH (1 N, 25 mi, 25 mmoles). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó al crudo HCI (1 N, 20 mi). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El crudo se concentró al vacío y se disolvió en H2O y CH2CI2. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó sobre Biotage usando EtOAc/hexano (2:5) -> EtOAc/hexano (3:2) para proporcionar 2.8 g (42%) de un sólido blancuzco 5D. EM (M+H+ = 697.25).

Preparación 4 A una solución del alcohol 5D (3.9 g, 5.6 mmoles) en CH2CI2 (65 mi) se agregó NaHCO3 sólido (1 .4 g, 16.8 mmoles) y DMP (3.6 g, 8.4 mmoles) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se agregó al crudo tiosulfato de sodio saturado y NaHCO3 saturado (150 ml:150 mi) a temperatura ambiente. El crudo se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3.9 g de 6D (cuantitativo). EM (M+H+, 695.24) MeOH (18 mi) se agregó K2C03 (1 .13 g, 8.2 mmoles) y dimet¡l-1 -d¡azo-2-oxopropilfosfonato (preparado de acuerdo con Miller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. Synlett, 1996, 521 -522) (474 mg, 2.5 mmoles) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. Se agregó al crudo NaHC03 saturado y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó por placa preparativa usando EtOAc/hexano (3:7) para proporcionar 408 mg de 7D (72%) en forma de un sólido blanco. LCEM (M+H+, 691 .4, tr = 6.15) Preparación 6 A una solución del aldehido crudo 6D (315 mg, 0.45 mmol) THF (2 mi) se agregó 28% en peso de NH4OH (6 mi). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de agregar yodo (126 mg, 0.50 mmol). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El crudo se apagó con Na2S03 saturado y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. El crudo se diluyó en CH2CI2. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con NH4CI acuoso, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó a través de placa preparativa usando EtOAc/hexano (2:5) para proporcionar 139 mg de 8D (45%) en forma de un sólido amarillo.

EM (M+H+, 692.27).

Preparación 7 A una solución del aldehido crudo 6D (600 mg, 0.86 mmol) en i THF (5 mi) se enfriada a -40°C, se agregó una solución de reactivo de Tebbe (0.5 mi, 0.25 mmol, solución 0.5 M en tolueno). El crudo se calentó 0°C durante 1 .5 horas. El crudo se diluyó con éter y se apagó con NaOH 1 N (1 mi, 1 mmol) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El crudo se filtró a través de celite y se concentró al vacío.

El crudo se purificó a través de Biotage usando EtOAc/hexano para proporcionar 165 mg de 9D (28%) en forma de un sólido amarillo.

EM (M+Na+, 715.24).

Preparación 8 A una solución de la olefina 9D (60 mg, 0.086 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10% en peso. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para proporcionar 10D (47 mg). El material se usó como tal sin purificación adicional. EM (M+Na+, 717.28).

Preparación 9 Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter- butílico de ácido 3-prop-2-inil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se disolvió éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico de ácido pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico 1 (6 mmoles) en THF (20 mi) y se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco-acetona. Luego se agregó por goteo LDA (5 mi, 2.0 M, 10 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó en forma neta bromuro de propargilo (1.5 mi). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en forma natural y se agitó durante 24 horas. Luego se apagó con una solución saturada de NH4CI, se extrajo con acetato de etilo dos veces 50 mi. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El crudo se purificó sobre columna de ge! de sílice usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.65 g) en forma de una goma blancuzca. EM (267, M+H) Preparación 10 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 1 -(2-oxo-2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-3-(3H-[1.2.3ltriazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-carboxílico Se suspendió [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 - {2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-carboxílico 3E (0.085 g, 0.13 mmol) y Cul (1 .3 mg) en 9:1 DMF/MeOH (1 ml) bajo Ar en un recipiente sellado. Luego se agregó TMSN3 (23 mg, 0.2 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo crudo concentrado se purificó por TLC preparativa en 10% de 2N-NH3/MeOH/CH2CI2 para obtener 4E en forma de un sólido (36 mg). EM (686, M+H) Preparación 1 1 Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-(3-metoxi-propil)-r->irrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se disolvió éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-alil-pirrolidin- ,3-dicarboxílico 5E (538 mg, 2 mmoles) en THF (4 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo BH3 (3.8 ml, solución 1 .0 M THF). Después de agitar a 0°C durante 15 minutos la reacción se elevó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. Luego se agregaron consecutivamente 8 ml de 8 ml 1 :1 EtOH/THF, 8 ml de buffer de pH 7 y 8 ml 30% de H2O2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo con 2:1 a 1 :1 de hexanos/acetato de etilo para obtener 6E (326 mg) en forma de un aceite incoloro. EM (310, M+Na). Se disolvió éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-(3-hidroxi-propil)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico 6E (90 mg) en una mezcla de THF/DMF (1 .5 ml/0.5 mi) a temperatura ambiente. Se agregó Mel (0.1 mi) seguido de NaH (40 mg, suspensión al 40%). Después de 90 minutos, la reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar 7E (96 mg) en forma de un aceite incoloro. EM (324, M+Na).

Preparación 12 Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-flúor-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se agregó por goteo n-butil litio (2.5M/Hexanos, 3.83ml; 9.575 mmoles) a una solución de diisopropilamina (1 .36 mi; 9.62 mmoles) a -78°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos y luego se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo una solución de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2 g, 8.72 mmoles) en THF (10 mi), se calentó a -40°C durante 1 hora y luego se enfrió a -70°C. Se agregó por goteo una solución de N-fluorbencen-sulíonimida (3.02 g, 9.57 mmoles) en THF (15 mi), se agitó a -78°C durante 1 hora, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se filtró, se lavó con EtOAc (2x150 mi). La capa orgánica se lavó con HCI 1 N (30 mi), salmuera (100 mi), se secó (MgS04), se filtro y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% v/v de EtOAc/hexanos para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro (1.38 g:64% de rendimiento). EM (ESMS, MH 249).

Preparación 13 Preparación de éster metílico de ácido 3-(1- acetoxi-etil)-1 -bencil-pirrolidin-3-carboxílico (3) Se agregó ácido trifluoracético (0.5 g, 4.38 mmoles) a una solución de metil-3-acetoxi-2-metilenbutirato (5 g, 29.03 mmoles) (1 ) y N- metoximetil-N-trimetilsililmetilbencilamina (6.89 g, 29.03 mmoles) (2) en MeCI2 (100ml) a 0°C, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (200 mi), NaHC03 (30 mi y H2O (100 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un aceite que por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30% v/v (EtOAc/hexanos) proporcionó el producto (3) en forma de un aceite incoloro (7.53 g, rendimiento 85%). ESMS MH, 306 (C17H23NO4).

Preparación 14 Preparación de ácido 1-bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (4) Se agregó hidróxido de litio (0.6 g, 14.29 mmoles) en H20 (5 mi) a una solución de éster metílico de ácido 3-(1-acetoxi-etil)-1 -bencil-pirrolidin-3-carboxílico (3F) (2 g, 6.55 mmoles) en THF.MeOH (5:1 v/v) (30 mi) a temperatura ambiente y luego se reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió y el solvente se evaporó para proporcionar el producto en forma de una sal de litio de 4F. (2.0 g, 100%) ESMS (MH, 250).

Preparación 15 A una solución de 22G (1.54 g, 6.24 mmoles) y TEA (1.16 mi, 8.11 mmoles) en CH2CI2 (60 mi) enfriada en un baño de hielo, se agregó cloruro de cloroacetilo (0.6 mi, 7.49 mmoles) por goteo. El crudo se agitó a 0°C durante 10 minutos. Se agregó agua al crudo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2.06 g de 23G crudo. EM (M+H+, 317.4).

CUADRO 16 292 Espec. de Masa (ESMS, MH): 626 Tiempo de Retención, minutos : 2.31 293 Espec. de Masa (ESMS, MH): 643 Tiempo de Retención, minutos : 3.22 294 Espec. de Masa (ESMS, MH): 646 Tiempo de Retención, minutos : 2.26 EJEMPLO 335 A una solución de 7D (Preparación 5 en los Ejemplos 260-334) (206 mg, 0.30 mmol) en CH2CI2 (3 mi) se agregó TFA (3 mi). El crudo se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El crudo se concentró parcialmente al vacío. El crudo se apagó con MeOH (5 mi). El crudo se concentró al vacío y se sometió a azeotropía con tolueno dos veces y se secó bajo alto vacío antes de su uso ulterior. A esta amina cruda y TEA (0.3 mi, en exceso) en dioxano (2 mi) se agregó 23G crudo (Preparación 15 en los Ejemplos 260-334) (132 mg, 0.42 mmol) a temperatura ambiente. El crudo se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante la noche. El crudo se apagó con agua y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 2X. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El crudo se purificó por placa preparativa usando NH3 2M en MeOH/CH2CI2 (5/95) para proporcionar 1 16 mg (62%) de un sólido blancuzco. LCEM (M+H+, 647.4, tiempo de retención = 2.98 min).

EJEMPLO 336 Preparación de r3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-íl1-amida de ácido 3-metoximetiH -(2-[4-(4-pirimidin-2-il-f eniO-3,6-dihidro-2H-piridin-1 ¦ il1-acet¡l)-pirrolid¡n-3-carboxílico Procedimiento para la preparación de sal de ácido de 2-G4-(1 ^^^-tetrahidro-piridin^-iD-fenill-pirimidin trifluoracético Etapa 1 Se agregó 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol (68 g, 0.27 mol) en porciones pequeñas a una solución de ácido trifluoracético (205 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Luego se extrajeron los solventes al vacío para proporcionar 4-(4-bromofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en forma de un aceite de color amarillo pálido. El aceite amarillo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2 Se agitó 4-(4-bromofen¡l)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (crudo de la etapa 1 ) en diclorometano (500 mi) a temperatura ambiente. Se agregaron trietilamina (148 mi, 1.06 moles) seguido de (Boc)20 (87 g, 0.40 mol). La suspensión se disolvió lentamente y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (dos veces), se seco (MgSO4) y se cromatografio a través de una corta almohadilla de sílice. Las fracciones con el producto éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico se combinaron y los solventes se removieron al vacío para proporcionar el aceite de color amarillo pálido que se solidificó por reposo a temperatura ambiente para convertirse en un sólido blanco (91 g, cuant.) Etapa 3 Se pesaron éster ter-butílico de 4-(4-bromofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin- -carboxílico (19.5 g, 0.058 mol), bis(pinacolato)diboro (22.0 g, 0.086 mol), PdCI2(dppf).CH2CI2 (4.74 g, 0.0058 mol), acetato de potasio (17.0 g, 0.17 mol) dentro de un matraz de 2 cuellos de fondo redondo, de 1 L, equipado con un condensador de reflujo. Se agregó sulfóxido de metilo (400 mi) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 20 minutos antes de calentarla a 100°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de potasio (40 g, 0.29 mol), 2-bromopirimidina (1 1 .0 g, 0.070 mol) y agua (200 mi). La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno durante 20 minutos. Se agregó tetrakistrifenilfosfina de paladio (2.4 g, 0.0029 mol) y la mezcla final se agitó a 100°C durante 2 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (dos veces). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se agitaron con suficiente carbón de leña para proporcionar una solución amarilla. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y los solventes del filtrado se removieron al vacío para proporcionar éster ter-butílico de 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico en forma de una aceite de color castaño oscuro.

Etapa 4 Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (crudo de la etapa 3) en diclorometano (200 mi) y se agregó ácido trifluoracético (22 mi, 0.29 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y los solventes se extrajeron al vacío. Se agregó éter dietílico y se formó un sólido blancuzco. El sólido se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar una sal (14.4 g, 71%).

Preparación de 2-cloro-1 -f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ill-etanona Se disolvió trifluoracetato de 2-[4-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)- fenil]-pirimidina (2.3 g, 9.7 mmoles) en 75 mi de diclorometano y se agregaron 4.1 mi de trietilamina a 0°C. Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.92 mi, 11.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (80 mi), la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para obtener 2.41 g del producto cristalino.

Resolución de la sal quiral de éster metílico de ácido 3-metoxi- pirrolidin-3-carboxílico Cristal A una solución de éster metílico de ácido 3-metoximetil-pirrolidin- 3-carboxílico (6.1 g, 35.8 mmoles) en metanol (50 mi) se agregó ácido L- tartárico (5.11 g, 34 mmoles) y la mezcla formada se sónico para asegurar la disolución del ácido tartárico. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente y comenzaron a formarse los cristales después de menos de 10 minutos. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, el cristal formado se filtró, se lavó con metanol frío y se recristalizó usando 25 mi de metanol para proporcionar 2.2 gramos de material.

Preparación de éster metílico de ácido 3-rnetoximetil-1 -{2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -Ml-acet¡l)-pirro1idin-3-carboxílico A la sal de ácido tartárico de éster metílico de ácido 3-metoximetil-pirrolidin-3-carboxílico (1.54 g, 4.85 mmoles) en 25 mi de acetonitrilo, se agregó 2-cloro-1 -[4-(4-pir¡midin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona (2.2 g, 5.82 mmoles), trietilamina (3.4 mi, 24.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se extrajo en diclorometano a partir de agua. Los extractos de diclorometano se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice usando 2-3% de MeOH/diclorometano para obtener 1.5 g del compuesto del título.

Preparación de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol Se agitó 3-bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (24.3 g, 50 mmoles) y se desgasificó bajo nitrógeno en dioxano/agua (150/60 mi). Se agregaron ácido piridin-2-cloro-4-borónico (8.7 g, 55 mmoles), Pd(dppf)CI2 (4.1 g, 5 mmoles) y K3PO4 (26.5 g, 125 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se lavó con 20% de acetato de etilo/hexanos para obtener 22 g del producto del título.

Preparación de 3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol A un tubo bajo nitrógeno se agregó 36.2 mi de ZnCI2 (0.5 M en THF, 18.02 mmoles) seguido de bromuro de ciclopropilmagnesio (34 mi de 0.5 M en solución de THF, 16 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó NMP (23 mi), se agitó durante 5 minutos, seguido de 3-(2-cloro-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (5.5 g, 10.6 mmoles) y Pd[P(tBu)3]2 (0.108 g, 0.22 mmol). El tubo se selló bajo nitrógeno y se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía de gel de sílice usando 5-20% de acetato de etilo/hexanos proporcionó 2.1 g del producto del título.

Preparación de 3-(2-ciclopropil-p¡ridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-iiamina Se disolvió 3-(2-cíclopropil-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (2 g) en 20 moles de metanol/tolueno al 50% y se hidrogenó por balón durante 18 horas en presencia de 0.4 g de 50% en peso de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para proporcionar el producto del título.

Preparación de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-¡?-amida de ácido 3-metoximetil-1 -(2-[4-(4-pirimidin-2-H-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ill-acetill-pirrolidin-3-carboxílico Ester metílico de ácido 3-metoximetil-1-{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-acetil}-pirrolid¡n-3-carboxílico (500 mg, 1.1 1 mmoles) se agregó a una solución de 10 ml de 50% de metanol/diclorometano. Se agregaron 5 ml de NaOH 1 N y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se agregaron 5.5 ml de HCI 1 N y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. A Ja mezcla de reacción cruda se agregó 3-(2-ciclopropil-p¡ridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina (601 mg, 1.22 mmoles), HATU (464 mg, 6.66 mmoles), trietilamina (0.93 ml, 6.66 mmoles) y 10 ml de 50% de ?,?-dimetilformamida/diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas seguido de lavado con salmuera y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Después de evaporación de las capas orgánicas, la mezcla de reacción cruda se cromatografió sobre gel de sílice usando NH^metanol/diclorometano 2N al 1 -3% como eluyente para obtener 570 mg del producto del título.

Preparación de [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 3-metoximetil-1 -{2-[4-(4-p¡rimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ill-acetil)-pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió [3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-metoximetil-1 -{2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-acetil}-pirrolidin-3-carboxílico (570 mg, 0.63 mmol) en 4 ml de ácido trifluoracético (TFA), 10 ml de diclorometano y 2 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice usando 3-5% de NH^metanol/diclorometano 2N para obtener 444 mg del producto del título. EM (M+1 )= 669. Tiempo de retención (minutos) 2.67.

ESQUEMA 13 Preparación de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-tritil-1H-indazol-5-¡lamina y 3-(tetrahidro-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina Etapa 1 Preparación de éster 3,6-dihidro-2H-p¡ran-4-ílico de ácido trifluormetansulfónico A una solución de 4-tetrahidropiranona (2 g, 0.02 mol) en THF (10 mi) a -78°C, se agregó por goteo LiHMDS (1 M, 11 mi) a través de una jeringa. La solución formada se agitó luego a -78°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente brevemente y se enfrió nuevamente a -78°C. Luego se agregó 2-[N,N-bis(trifluormetilsulfonil)amino]-5-cloropirina (7.85 g, 0.02 mol) en cuatro porciones. La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de remover el solvente, el residuo se purificó usando cromatografía (eluido con DCM/Hexano = 80/20) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro (3 g).

Etapa 2: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,21dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano Un matraz de fondo redondo de 250 mi que contenía éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-ílico de ácido trifluormetansulfónico (2.7 g, 1 1 .6 mmoles), PdCI2(dppf) (440 mg, 0.6 mmol) y acetato de potasio (3 g, 36 mmoles) en dioxano (20 mi) se inundó con Ar tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna cargada con celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (10% de hexano en diclorometano) y se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (2 g, 81 % de rendimiento).

Etapa 3: Preparación de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol Una mezcla que contenía 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirano (0.8 g, 3.8 mmoles), 3-bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (2 g, 4.0 mmoles), PdCI2(dppf) (150 mg, 0.2 mmol) y fosfato de potasio (2.6 g, 12 mmoles) en dioxano (10 mi) se inundó con Ar y se calentó a 80°C durante la noche bajo Ar. La LC-EM indicó el completamiento de la reacción y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó en una columna (10 de hexano en diclorometano) para proporcionar 1.2 g del producto (64% de rendimiento).

Etapa 4: Preparación de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina y 3-(tetrahidro-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina A una solución de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (100 mg, 0.2 mmol) en metanol se agregó y Pd/C (10%, 20 mg). La mezcla de reacción se evacuó al vacío y se llenó con gas hidrógeno. Después de repetir tres veces la reacción se mantuvo bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La LCEM mostró que se había consumido completamente el material de partida y se obtuvieron ambas la 3-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina y la 3-(tetrahidro-piran-4-íl)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina. Los dos productos se separaron usando HPLC prep. para obtener ambos productos con un rendimiento del 60% y 40%, respectivamente.

Preparación 16 Etapal Preparación de (2-nitrofenil)-(2-trimetilsilani)tiazol-5-il)metanona A una solución de 2-trimetilsililtiazol (2.0 g, 12.7 mmoles) en THF a -78°C se agregó BuLi (5.08 mi, 2.5 M, 12.7 mmoles). La reacción se agitó a - 78°C durante 0.5 hora y se agregó 2-nitrobenzoato de metilo (2.69 mi, 19.1 mmoles). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se apagó con solución de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2H (680 mg).

Etapa 2: Preparación de (2-aminofenil)-tiazol-5-il-metanona A una solución de 2H (631 mg, 2.72 mmoles) en etanol/H2O (12 ml/0.5 mi) se agregó hierro (1 .5 g, 27.2 mmoles), y luego HCI concentrado (0.5 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas y se filtró. El filtrado se neutralizó con NaOH 1 .0N (5 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3H (280 mg).

Etapa 3: Preparación de 3-tiazol-5-il-1 H-indazol A una solución de 3H (241 mg, 0103 mmol) en 3 mi de ácido sulfúrico al 50% a 0°C se agregó nitrito de sodio (97.4 mg, 0.125 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrió a 0°C. A esto se agregó SnCI2 (673 mg, 0.310 mmol) y se agitó a 0°C durante 1 hora. La suspensión se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución de NaOH 1 N, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4H (149 mg).

Etapa 4: Preparación de 5-nitro-3-tiazol-5-il-1 H-indazol 4H 5H A una solución de 4H (149 mg, 0.74 mmol) en 2 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se agregó nitrato de potasio (82.3 mg, 0.81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se vertió en agua helada. El sólido amarillo se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar 5H (98 mg) Etapa 5: Preparación de 3-tiazol-5-il- H-indazol-5-ilamina Una suspensión de 5H (98 mg, 0.39 mmol) y una cantidad catalítica de Pd sobre carbono (5%) en metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para proveer 6H (62 mg).

Preparación 17 Etapa 1 Preparación de 3-(3-trifluormetilfenM)-5-nitro-1 -tritii-1 H-indazol Una suspensión de 7H (200 mg, 0.413 mmol), ácido 3-trifluormetilfenilborónico (94 mg, 0.498 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.041 mmol) y carbonato de sodio 2 M (0.45 mi) en 3 mi de dioxano/EtOH/H2O (7/3/2) se calentó a 150°C durante 10 minutos usando microondas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 8H (189 mg) Etapa 2: Preparación de 3-(3-trifluormetil-fenil)-1 -tritil-1 H-indazol- 5-ilamina Una suspensión de 8H (189 mg, 0.350 mmol) y una cantidad catalítica de Pd sobre carbono (5%) en metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para proveer 9H (139 mg) Etapa 3: Preparación de 3-(3-trifluormetil-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina Una solución de 9H (139 mg, 0.268 mmol) en 2 mi de TFA/DCM (1/1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 10H (61.7 mg).

Preparación 18 Preparación de 3-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina Se preparó 3-(4-metoxi-3-trifluormetil-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina usando esencialmente el mismo esquema para preparar 10H. El ácido boronico para la primera etapa fue ácido 4-metoxi-3-trifluormet¡lfenilborónico.

Preparación 19 Preparación de 3-c¡clohexil-1 H-indazol-5-ilam¡na Se preparó 3-ciclohexil-1 H-indazol-5-ilamina usando esencialmente el mismo esquema para preparar 10H. El ácido boronico para la primera etapa fue ácido 1 -ciclohexen-borónico.

Preparación 20 Preparación de 3-(2-flúor-pir¡din-4-il)-1 H-indazol- Se preparó 3-(2-flúor-piridin-4-il)-1 H-indazol-5-ilamina usando esencialmente el mismo esquema para preparar 10H. El ácido borónico para la primera etapa fue éster de pinacol de ácido 3-flúor-4-piridinborónico.

Preparación 21 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-flúor- 4-tiazol-2-il-piperidin-1 -carboxílico 7I Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-4-tiazol-2-il- piperidin-1 -carboxílico 61 (500 mg, 1.76 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (20 mi) y se enfrió a 0°C. Luego se agregó DAST (0.46 mi, 3.52 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se apagó con NaHC03 saturado. La capa orgánica separada se secó y concentró al vacío. El crudo se purificó con columna de gel de sílice (eluyendo con 12.5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un sólido blancuzco (443 mg) en forma del compuesto del título.

Preparación 21 A Etapa 1 n-BuLi A una solución de 1 ,4-dibromobenceno (1.0 g, 4.24 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) a -78°C bajo nitrógeno, se agregó lentamente una solución de n-butil litio (1 .7 mi, 4.24 mmoles, 1 .6M en hexano). La mezcla se dejó calentar desde -78°C hasta -20°C en 1 hora. Se agregó una solución de piperidona (703 mg, 3.53 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregaron agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se filtraron. Los solventes se extranjeron al vacío y la cromatografía en columna [acetato de etilo-hexano-5:1 (V/V)] proporcionó éster butílico de ácido 4-(4-bromofenil)-4- hidroxipiperidin-1 -carboxílico (1.0 g, 80%) en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 Se pesaron dentro de un tubo sellado éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1 -carboxílico (800 mg, 2.25 mmoles), bis(pinacolato)diboro (856 mg, 3.37 mmoles), PdCI2(dppf).CH2Cl2 (184 mg, 0.23 mmoles), acetato de potasio (660 mg, 6.74 mmoles). Se agregó sulfuxido de metilo (20ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno 20 minutos antes de calentarlo a 100°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de potasio (1.55, 11.2 mmoles), 2-bromopirimidina (429 mg, 2.70 mmoles) y agua ( 0 mi). La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno durante 20 minutos. Se agregó tetrakistrifenilíosfina paladio (260 mg, 0.23 mmoles) y la mezcla final se agitó a 100°C durante 2 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregaron acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 veces). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (1 vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se filtraron. Los solventes se extrajeron al vacío y la cromatografía en columna [acetato de etilo - hexano, 1 :1 (v/v)] proporcionó éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-ilfenil)-piperidin-1 -carboxílico (639 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro.

Preparación 22 Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-metoxi -4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-1 -carboxílico 91 Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperidin-1 -carboxílico 81 (138 mg, 0, 39 mmoles) en DMF (2 mi) y se enfrió a 0°C. se agregó Mel (0.1 mi) seguido de adición de NaH (26 mg, suspensión al 60% (en aceite mineral). Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se apagó con NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por placas de TLC preparativa (reveladas con 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar una película incolora (80 mg) como compuesto del título.

Preparación 23 Preparación de 4-bromo-2,6-dimetil-p¡ridina 1 1 101 111 2,6-Dimetil-piridin-4-ol 101 (6.16 g, 50 mmoles), PBr5 (11.9 g, 27.65 mmoles) y POBr3 (2.5 mi, 24.6 mmoles) se combinaron y se agregó CHCI3 (2.5 mi). La reacción se calentó a 100 °C durante 5 horas y luego se enfrió en un baño de hielo. Se agregó KOH sólido hasta que el pH llegó a 7-8 seguido de extracción con Et20 (3x75 mi). La capa de éter combinada se secó y evaporó al vacío para proporcionar un aceite crudo claro espeso (10.1 g) como compuesto del título.

Preparación 24 Preparación de ácido 2,6-dimetil-4-p¡ridin Se enfriaron en un baño a -78 °C 4-Bromo-2,6-dimetil-piridina (910 mg, 4.9 mmoles) y borato de triisopropilo (2.3 mi, 10 mmoles) en THF (10 mi). Se agregó por goteo BuLi (2.7 M, 7 mi). Después de 3 horas se extrajo el baño. La reacción se acidificó con HCI 1 N hasta el pH =1. La capa acuosa separada se neutralizó con NaOH y subsiguientemente se extrajo con acetato de etilo. Se obtuvo un sólido blanco crudo (800mg) como compuesto del título.

Preparación 25 Preparación de ácido 2-trifluormetil-4-piridin borónico 14 131 141 Se preparó el compuesto del título a partir de 2-trifluormetil- piridin-4-ol (131) mediante un procedimiento esencialmente similar al descrito en Chem. Het. Cpds, 1997, p. 995, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

Etapa 1 Síntesis de éster etílico de ácido 2-aliloxi-acrílico Se preparó yoduro de (2-aliloxi-2,2-bis-etoxicarbonil-etil)-trimetil-amonio de acuerdo con un procedimiento esencialmente similar al descrito en J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1 170-1 186, cuya descripción se incorpora aquí como referencia. A 0o C, se agregó una solución de NaOH (1 N, 6 mi) a una solución agitada de yoduro (2-aliloxi-2,2-bis-etoxicarbonil-etilo)-trimetil-amonio (2.1 g) en DMSO y agua (9:1 , 35 mi) y la solución resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter se lavó con agua tres veces, con salmuera y se secó (MgSO4). Después de evaporación del solvente se obtuvo el compuesto del título (431 mg).

Etapa 2: Síntesis de éster etílico de ácido 3-aliloxi-1 -bencil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada de éster etílico de ácido 2-aliloxi-acrílico (431 mg) y A/-(metoximetil)-/V-(trimetilsililmetil)benci)amina (847 µ?) en diclorometano (10 mi) se agregó a 0 °C ácido trifluoracético (21 µ?). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con una solución de acetato de etilo en hexanos (25-100%) para proporcionar el compuesto del título (341 mg).

Etapa 3: Síntesis de éster etílico de ácido 3-propoxi-pirrolid¡n-3-carboxílico Una mezcla de éster etílico de ácido 3-aliloxi-1 -bencil-pirrolidin-3-carboxílico (145 mg), formiato de amonio (126 mg), Pd/C al 10% (20 mg) y metanol (4 mi) se reflujo durante 40 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (84 mg).

Etapa 4: Síntesis de [3-(4-flúor-fen¡lo)-1 H-indazol-5-¡H-am¡da de ácido 1 -{2-Oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil]-3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico La síntesis de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 1 - {2-Oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico a partir de éster etílico de ácido 3-propoxi-pirrolidin-3-carboxílico fue esencialmente similar a los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos con un radical pirrolidina en la estructura del núcleo, por ejemplo, 1 , 3, 60, 85, 98, 128, 183 y 184.

Preparación 26 Intermediario para la síntesis de [3-(2-metil- piridin-4-il)-1 H-indazol-5-¡n-amida de ácido 3-morfolin-4-ilmetil-1 -f2-oxo-2-(4- tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il)-etil1-pirrolidin-3-carboxilico A una mezcla de 2-(bromometil) acrilato de metilo (119 µ?, 1 mmoles) y K2C03 (138 mg, 1eq) en acetonitrilo (2 mi) se agregó morfolina (96 µ?, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche se filtró y concentró. El residuo se dividió entre éter y agua, y se aisló la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó (MgS04). El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna el acetato de etilo se eluyó desde el compuesto del título en forma de un aceite claro (110 mg, 59%).

Etapa 2: Síntesis de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-morfolin-4- ilmetil-pirrolidin-3-carboxílico A una solución fría (0°C) agitada, de éster metílico de ácido 2- morfolin-4-ilmetil-acrílico (1 10 mg, 0.594 mmoles) y /V-(metoxilmetil)-/V- (trimetilsililmetil)-bencilamina (182 µ?, 0.71 mmoles) en diclorometano (2 mi) se agregó lentamente ácido trifluoracético (9 µ?, 0.12 mmoles). La solución resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche y se purificó directamente por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (86 mg, 45%).

Preparación 27 Intermediario para la síntesis de [3-(4-flúor-feniD- 1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 1 -(2-Oxo-2-r4-(4-pir¡midin-2-il-fen¡l)-piperazin- 1 -il1-etil)-3-trifluormetil-pirrolidin-3-carboxíl¡co A una solución agitada fría (0°C) de éster metílico de ácido 2- trifluormetil-acrílico (308 mg, 2 mmoles) y /V-(metoxilmetil)-/V- (trimetilsiiilmetil)bencilamina (529 µ?, 4.8 mmoles) en diclorometano (3 mi) se agregó lentamente ácido trifluoracético (31 µ?). La solución resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en hexano (1 :4) para proveer éster metílico de ácido 1 -bencil-3-trifluormetil-pirrolidin-3-carboxílico en forma de un aceite (438 mg, 76 %).

Preparación 28 Preparación de éster 3-etílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-difluormetil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2J) Se disolvió éster 3-etílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-formil-pirrolidin- ,3-dicarboxílico 1 J (270 mg, 1 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) a temperatura ambiente seguido de adición de DAST (1.0 mi). Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a 0°C y se apagó con una solución saturada de NaHC03 seguido de extracción de CH2CI2 (2x5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron al vacío. El crudo se purificó usando columna evaporativa (eluyendo con 20% a 33% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2J (280 mg) en forma de un aceite amarillo.

Preparación 29 Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-but-2-¡nil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se preparó éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-but-2-inil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico 5J esencialmente de manera similar al éster 3- metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-prop-2-inil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico por sustitución de 3-bromo-propina con 1 -bromo-but-2-ina Preparación 30 Preparación de éster 3-metílico de éster -ter-butílico de ácido 3-metilsulfanil-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico Se disolvió éster 1 -ter-butílico de ácido pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (4.3 g, 20 mmoles) en 28 mi de tolueno y 3.5 mi de metanol. Se agregó por goteo a 0°C una solución de trimetilsilildiazometano 2N en hexanos (13 mi, 26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 0 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó para obtener 4.3 g del aceite 2K. Al aceite 2K (0.5 g, 2.1 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (15 mi) se agregaron por goteo 1 .2 mi de diisopropilamida de litio solución 2N en hexanos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 hrs. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (25 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces (3x25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar 0.386g del producto del título 3K.

Preparación 31 Preparación de éster etílico de ácido 1 -bencil-3-etoxi-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada de 2-etoxiacrilato (3 g, 20 mmoles) (preparado de acuerdo con un procedimiento en Helv. Chem. Acta. 1989, 72, 213-223, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (6.36 mi, 24 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le agregó a 0°C una solución de ácido trifluoracético (0.072 mi, 0.3 mmoles) en diclorometano (2ml). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexano (1 :2) para proporcionar el compuesto del título 6K (2.1g, 37%).

Preparación 32 Preparación de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-isopropoxi-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada de 2-/so-propoximetilacrilato (2 g, 14 mmoles) (preparada de acuerdo con un procedimiento en Syn. commun. 1977, 7, 43-48, cuya descripción se incorpora aquí como referencia) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (4.26 mi, 17 mmoles) en diclorometano (25 mi) se agregó una solución a 0 °C de ácido trifluoracético (0.2 mi, 3 mmoles) en diclorometano (2 mi). La solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :2) para proporcionar el compuesto del título 8K (1.06 g, 28%).

EJEMPLOS 338-347 Siguiendo los procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, los ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, se prepararon los compuestos del cuadro 17. "Ej." representa Ejemplo.

CUADRO 17 EJEMPLOS 348-349 Etapa 1 : Preparación de éster metílico de ácido 2-dimetilaminometij-acrílico 1 L 2L A una solución de éster metílico de ácido 2-bromometil-acrílico (1 g, 5.59 mmoies) en CH3CN seco (20 mi) se agregó una solución 2M de dimetilamina en THF (3.07 mi, 6.14 mmoies) seguido de K2C03 (0.93 g, 6.7 mmoies). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró. El producto se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-dimetilaminometil-pirrolidina-3-carboxílico A una solución fría de éster metílico de ácido 2-dimetilaminometil-acrílico (0.266 g, 1.86 mmoies) y A/-(metoximetil)-A/-(trimetilsililmetil)bencil-amina (1.43 mi, 5.59 mmoies) en diclorometano (25 mi) se le agregó a 0°C ácido trifluoracético (83 µ?, 1.12 mmoies). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Se agregó a la mezcla de reacción NaHCO3 acuosa saturada (60 mi) y se agitó durante 10 minutos. Se diluyó con diclorometano (50 mi) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexanos (1 :2) seguido de CH2CI2/MeOH/NH4OH (9/1/0.01 ) para dar el compuesto del título (400 mg, 78%).

Etapa 3: Preparación de éster metílico de ácido 3-dimetilaminometil-pirrolidin-3-carboxílico Se agitó una mezcla de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-imetilaminometil-pirrolidin-3-carboxílico (400 mg), 10% de Pd/C (40 mg) y metanol (30 mi) en un agitador Parr 31 Ok Parr (45 psi) y durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite (260 mg, 96%). Usando 5L y siguiendo procedimientos esencialmente similares a los descritos aquí, por ejemplo, se prepararon los Ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, que son los compuestos del cuadro 18. "Ej." Representa Ejemplo. CUADRO 18 EJEMPLOS 350-352 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, se prepararon los ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, que son los compuestos en el cuadro 19. "Ej." representa Ejemplo.

CUADRO 19 Preparación 33 Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-{[3- (2-Ciclopropil-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-6-ill-metil-carbamoil)-3-metox pirrolidin-1 -carboxílico (4M) Se disolvió éster ter-butílico de ácido 3-[3-(2-Ciclopropil-piridin-4- il)-1 -tritil-1 H-indazol-6-ilcarbamoil]-3-metoxi-pirrolidin-1 -carboxílico 3M (216 mg, 0.3 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó NaH (40 mg, suspensión a 60% en aceite mineral, 1 mmol). Después de agitar durante 10 min, se agregó CH3I (0.6 mi, 9.6 mmoles). La reacción se elaboró después de 4 horas, mediante apagado con solución saturada de NH4CI. Después de extracción con acetato etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío para obtener 4M. Se usó 4M como crudo resultante.

Preparación 34 Preparación de 2-f6-(3-R-Metil-p¡peraz¡n-1 -iD-piridin-3-ill-pirimidina 76 Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en el EJEMPLO 98, Etapa 7, excepto que substituyó la piperazina por una cantidad equivalente de 2-R-Metil piperazina, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (ESMS MH, 256) rendimiento 95%.

EJEMPLO 353 Preparación de r3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 3-etinil-1- (2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-in-2-oxo-etil)- pirrolidin-3-carboxílico Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en EJEMPLO 335, excepto que se substituyó 23G por una cantidad equivalente de 2-[6-(3-R-Metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-pirimidina se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (60%) LCMS (MH, 644.4).Tiempo de retención = 2.52 minutos. Este racemato se resolvió en dos isómeros simples usando columna Chiralpak AD eluyendo con 70:30 de Hexanos: Isopropanol que contenía 0.2% Dietilamina. Isómero A (LCMS) MH 644 Isómero B (LCMS) MH 644 EJEMPLO 354 Preparación de r3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-¡l1-amida de ácido 3-(1- hidroxi-etil)-1-{2-oxo-2-r4-(4-pirimidin^ pirrolidin-3-carboxílico (1 N) (Ejemplo 323 en el cuadro 16) Etapa 1 : Preparación de éster metílico de ácido 3-(1 -acetoxi-etil)-1 -bencil-pirrolidín-3-carboxílico (2N) 2N Se agregó ácido trifluoracético (0.5g, 4.38 mmoles) a una solución de metil-3-acetoxi-2-metilenburirato (5g, 29.03 mmoles) y N-metoximetil-N-trimetilsilil bencilamina (6.89g, 29.03 mmoles) en MeCl2 (50 mi) a 0°C y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (200 mi) y H20 (50 mi) y solución saturada de NaHC03 (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con (v:v) EtOAc:hexanos 3:1 lo cual proporcionó el compuesto 2N en forma de un aceite incoloro (7g, 81.7%) LCMS (MH, 306) Tiempo de retención = 2.08 minutos.

Etapa 2: Preparación de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-p¡rrolidin-3-carboxíl¡co (3N) Se agregó HCI 2M (25 mi) a una solución de éster metílico de ácido 3-(1 -acetoxi-etil)-1 -bencíl-pirrolidin-3-carboxílico (2N) (5g, 16.39 mmoles) en MeOH (50 mi) a temperatura ambiente, y luego se reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó lo cual proporcionó el producto (4.3g, 100%) ESMS (MH, 264).

Etapa 3: Preparación de ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-pirrolidin- 3-carboxílico, sal de litio (4N) Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.95g, 16.37 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (3N) (4g, 15.20 mmoles) en MeOH/THF (1/1 , 30 mi) a temperatura ambiente y luego se reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó lo cual proporcionó el producto (4N) en forma de un sólido (4g, 100%) ESMS (MH, 250).

Etapa 4: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 -tritil-indazol-5-ill-amida de ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxilico (5N) Se agregaron trietilamina (0.5 mi, 6.81 mmoles), EDCI (200mg, 1 .047 mmoles) HOBT.H20 (150mg, 1 .1 1 mmoles) a una solución del indazol (200mg, 0.426 mmoles) y ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico, sal de litio (4N) (200mg, 0.803 mmoles) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 1 :1 v:v EtOAc: Hexanos lo cual proporcionó el producto 5N (80mg, 27%) ESMS (MH, 701 ).

Etapa 5: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 Tritil-indazol-5-ill-amida de ácido 3-(1 -Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (6N) Se agregó formiato de amonio (100 mg, 1 .58 mmoles) a una suspensión de [3-(4-flúor-fenil)-1 -tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 1 -bencil-3-(1 -hidroxi-etil)-p¡rrolidin-3-carboxílico (5N) (80mg, 0.1 14 mmoles) y 10% Pd/C (5mg) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente y luego se reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con MeOH (20 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en MeCI2 (40 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 6N en forma de un sólido (60mg, 87%) ESMS (MH, 61 1 ).

Etapa 6: Preparación de f3-(4-flúor-fenil)-1Tritil-indazol-5-¡l1-amida de ácido 3-(1 -hidroxi-et¡l)-1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (7N) Se agregó carbonato de cesio (60 mg, 0.184 mmoles) a un solución de [3-(4-flúor-fen¡l)-1Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -Hidroxi-et¡l)-pirrolidin-3-carboxílico (6N) (60mg, 0.098 mmoles) y 2-cloro-1 -[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (50 mg, 0.158 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (30 mi), se filtraron los sólidos insolubles, y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 7% de MeOH/MeCI2 lo cual proporcionó 7N en forma de un sólido blanco (65mg, 75%) LCMS (MH, 891 ).Tiempo de retención = 4.42 minutos.

Etapa 7: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-¡l]-amida ácido 3-(1 -hidroxi-etil)-1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (1 N) Se agitó [3-(4-flúor-fenil)-1 Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidroxi-etil)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-p¡rimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7N) (65mg, 0.073 mmoles) en 85% TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. Se agregó EtOAc (50 ml) H20 (20 ml) 2M NaOH (3 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó proporcionando un residuo que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% de v/v MeOH:EtOAc lo cual proporcionó dos racematos de diaestereoméricos. Diastereómero A (20mg, 42%) LCMS (MH, 649) Tiempo de retención = 2.70 minutos Diastereómero B (18mg, 38%) LCMS (MH, 649) Tiempo de retención = 2.68 minutos.

EJEMPLO 355 Etapa 1 : Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1tritil-indazol-5-in-am¡da de ácido 3-(1 -hidroxi-etil)-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin- 1 -ill-2-oxo-etil)-p¡rrolidín-3-carboxílico (9N) Se agregó N-N-diisopropiletilamina (0.3 mi, 1 .72 mmoles) a una mezcla de [3-(4-ílúor-fenil)-1Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidroxi-etil)- pirrolidin-3-carboxílico (6N) (600 mg, 0.98 mmoles) y 2-cloro-1 -[2-metil-4-(5- pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-etanona (360mg, 1.15 mmoles) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (100 mi) y H2O (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaCI (20 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 9N en forma de un sólido (750mg, 84%) ESMS (MH, 906).

Etapa 2: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1Tritil-indazol-5-il1-amida de ácido 3-acetil-1 -(2-[2-metil-4-(5-pirim¡din-2-il-pir¡din-2-il)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (10N) Se agregó DMSO (200 mg, 2.56 mmoles) a una solución de cloruro de oxalilo (180 mg, 1 .40 mmoles) en MeCI2 (10 mi) a -78°C, y luego se agitó a -78°C durante 1 hora. Se agregó [3-(4-flúor-fenil)-1 Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(1 -hidroxi-etil)-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (9N) en MeCI2 (5 mi) a -78°C y luego se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó trietilamina (200 mg, 1.96 mmoles), la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se agregó agua (50 mi) y MeCI2 (150 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 10N en forma de un sólido (600 mg, 66%) ESMS (MH, 904) Etapa 3: Preparación de í3-(4-flúor-fenil)-1 H-¡nclazol-5-¡ll-amida de ácido 3-acetil-1 -(2-l2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (1 1 N) Se agitó una solución de [3-(4-flúor-fenil)- Tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (10N) (600 mg, 0.664 mmoles) en ácido trifluoracético (20 mi) a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, se agregaron agua (100 mi) y NaOH IN (10 mi). La mezcla se extrajo con MeCl2 (2x150 mi), se secó sobre MgSO4, se filtro y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% v/v de MeOH/MeCI2 que contenía 2% de NH4OH para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco. (350mg, 79%) LCMS (MH 662.4). Tiempo de retención (minutos) 2.21 EJEMPLO 356 Preparación de F3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 3-(1- metoxiimino-etil)-1-(2-f2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-i^ in-2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (12N) Se agregó clorhidrato de metoxilamina (100 mg, 1.197 mmoles) y trietilamina (0.2 mi, 1.43 mmoles) a un solución de [3-(4-f lúor-f enil)- 1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (11 N) (100 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (5 mi), y luego se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó lo cual proporcionó un sólido que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 7% v/v de MeOH/MeCI2 que contenía 2% NH4OH lo cual proporcionó 2 isómeros: (6 mg, 6%) (Z)-lsómero LCMS (MH, 691.4) Tiempo de retención = 2.45 minutos. (60 mg, 63%) (E)-lsómero LCMS (MH, 691.4) Tiempo de retención = 2.62 minutos.

EJEMPLO 357 Preparación de r3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-in-amida de ácido 3-(1- hidroxiimino-etil)-1-f2-r2-metil-4-(5-p^ il1-2-oxo-etil)-pirrol¡din-3-carboxílico (13N) Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 356, excepto que se sustituyó una cantidad equivalente de clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de hidroxilamina, se obtuvo el compuesto 13N del título en forma de un isómero simple (E) con un rendimiento del 70%. (E-Isómero) LCMS (MH 677) Tiempo de retención = 2.44 minutos.

EJEMPLO 358 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 3-G1 - (acetil-hidrazono)-eti?-1 -f2-f2-metil·4-(5-pirimidin-2-??- ¡r¡din-2-il)- p¡perazin-1-¡n-2-oxo-etil)-pirroiidin-3-carboxílico (14N) Se agregó acetil hidrazida (50 mg, 0.674 mmoles) a un solución de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-acetil-1 -{2-[2-metil-4-(5-pirimidin-2-il-p¡ridin-2-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (11 N) (50 mg, 0.075 mmoles) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente, y luego se reflujo durante la noche. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo con MeC (100 mi) y H2O (40 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cromatograíió sobre gel de sílice eluyendo con 5% v/v de MeOH/MeC que contenía 2% NH4OH lo cual proporcionó el compuesto del título 14N en forma de un sólido blanco (50mg, 92%) LCMS (MH 718.4) Tiempo de retención = 2.13 minutos.

EJEMPLO 359 Preparación de í3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 3-amino- 1-{2-oxo-2-f4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-pipera^ carboxílico Etapa 1 : Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-amino-3-f3- (4-flúor-fenil)-1tritil-¡ndazol-5-ilcarbamo¡n-p¡rrol¡din- -carboxílico (1 ) Se agregó éster 1 -ter-butílico de ácido 3-amino-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (86 mg, 0.373 mmoles) a un solución de 3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ilamina (178 mg, 0.379 mmoles); EDCI.HCI (150 mg, 0.785 mmoles) y HOBT (100 mg, 0.740 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. Se agregó NMM (0.1 mi) y la solución se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (50 mi) y se lavó con H2O (25 mi).

La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el solvente lo cual proporcionó un residuo que se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 3% v/v de MeOH/MeCI2 lo cual proporcionó el compuesto del título 1 P (185mg, 71 %) ESMS (MH 682).

Etapa 2: Preparación de [3-(4-flúor-fen¡l)-1 H-indazol-5-¡n-amida de ácido 3-amino-pirrolidin-3-carboxílico, Clorhidrato (2P) Se agregó HCI 4M/dioxano (2 mi) a un solución de éster ter-butílico de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico (1 P) (60 mg, 0.088 mmoles) en MeCI2 (1 mi) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se agregaron hexanos (20 mi) y se decantó el sobrenadante. El residuo se secó lo cual proporcionó el compuesto del título 2P en forma de un sólido blanco (20 mg, 69%). ESMS (MH 340).

Etapa 3: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 3-amino-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (3P) Se agregó N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0.387 mmoles) a un solución de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-amino-pirrolidin-3-carboxílico, clorhidrato (2P) (15 mg, 0.036 mmoles) en DMF (1 mi) y la solución se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (50 mi) y H2O (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4) se filtró y el solvente se evaporó el solvente lo cual proporcionó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con v/v 5% de MeOH/MeCI2 que contenía 2% NH4OH lo cual proporcionó el compuesto del título 3P en forma de un sólido blanco (10 mg, 45%) LCMS (MH 620.3) Tiempo de retención = 2.78 minutos EJEMPLO 360 Etapa 1 : Preparación de éster ter-butílico de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-1Trit¡l-indazol-5-¡lcarbamoill-3-formilamino-pirrolidin-1 -carboxílico (4P) Se agregó ácido fórmico (17 mg, 0.36 mmoles) a un solución de éster ter-butílico de ácido 3-amino-3-[3-(4-flúor-fenil)-1 tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-pirrolidin-1 -carboxílico (1 P) (250 mg, 0.367 mmoles); 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (77 mg, 0.44 mmoles); DMAP (10 mg) y NMM (50 mg, 0.49 mmoles) en MeCI2 (3 mi) a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se cromatograíió sobre gel de sílice con 3% v/v de MeOH/MeCI2 lo cual proporcionó 4P en forma de un sólido blanco (210mg, 80%) ESMS (MH 710).

Etapa 2: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il1-amida de ácido 3-formilamino-pirrolidin-3-carboxilico (5P) Se agregó HCI 4M (2 mi) a un solución de éster ter-butílico de ácido de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-1Tritil-indazol-5-ilcarbamoil]-3-formilamino- pirrolidin-1 -carboxílico (4P) 0.141 (mmoles) en MeCI2 (2 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó, se agregaron los hexanos al residuo y se decantó el sobrenadando. El sólido residual se secó lo cual proporcionó 5P en forma de un sólido blanco (60 mg, 100%) LCMS (MH, 368.2) Tiempo de retención = 1.91 minutos.

Etapa 3: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)- H-indazol-5-ill-amicla de ácido 3-formilamino-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (6P) Se agregó ?,?-diisopropiletilamina (50 mg, 0.387 mmoles) a un solución de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-pirrolidin-3-carboxílico (5P) (60 mg, 0.0148 mmoles) en DMF (2 mi) y la solución se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (50 mi) y H2O (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó y lo cual proporcionó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con v/v al 5% MeOH/MeCI2 que contenía 2% de NH4OH lo cual proporcionó el compuesto del título 6P en forma de un sólido blanco (60 mg, 63%) LCMS (MH 648.4) Tiempo de retención = 2.81 minutos.

EJEMPLO 361 Preparación de r3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-in-amida de ácido 3-amino- 1-f2-oxo-2-r4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1-il1-etil)-pirrolidin^ carboxílico (7P) Se agregó HCI 2M (2 mi) a un solución de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-il]-amida de ácido 3-formilamino-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (6P) (10 mg, 0.015 mmoles) en MeOH (2 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con Agua (20 mi), se basificó con NaOH 1 N (3 mi) y se extrajo con MeCl2 (3x50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar 7P en forma de un sólido blanco (7 mg, 73%) LCMS (MH 620.3) Tiempo de retención = 2.78 minutos.

EJEMPLO 362 Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-in-amida de ácido 3-formilamino-1-(2-(2-metil-4-r4-(5-metil-piri 2-oxo-etil)-pirrolidin-3-carboxilico (8P) Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 360 excepto que se sustituye la 2-Cloro-1 -[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona con una cantidad equivalente de 2-Cloro-1 -[2-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona, se obtuvo el compuesto del título 8P. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5% v/v de MeOH/MeCI2 que contiene 2% de NH OH provee 8P en forma de un sólido blanco (55 mg, 55 %). LCMS (MH 676.4) Tiempo de retención = 2.96 minutos. El producto es una mezcla de 2 Isómeros. El compuesto 8P se separó en isómeros simples en HPLC Quiral (Columna AD) columna Analítica (Chiralpak AD 4.6x250). 40% de IPA/Hexanos que contenía 0.2% DEA: El pico A (isómero A) se eluyó a los 24.501 minutos. LCMS (MH 676.4). Tiempo de retención (minutos) 2.96 Isómero A (9P) El pico B (isómero B) se eluyó a 33.036 minutos LCMS (MH 676.4) (10P).

EJEMPLO 363 Preparación de f3-(4-flúor-fenil)-1H-indazol-5-in-amida de ácido 3-amino- 1-(2-{2-metil-4-r4-(5-metil-pirimidin-2-^^ pirrolidin-3-carboxílico (11 P) Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el Ejemplo 361 excepto que se sustituyó el compuesto 6P con una cantidad equivalente de 8P, se obtuvo el compuesto del título 11 P como mezcla de 2 isómeros.

LCMS (MH 648) Tiempo de retención = 2.90 minutos.

EJEMPLO 364 (12P) Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el Ejemplo 361 excepto que se sustituyó el compuesto 6P con una cantidad equivalente del compuesto 9P (isómero A, Ejemplo 372), se obtuvo el compuesto del título 12P en forma de un isómero único. LCMS (MH 648.4) Tiempo de retención = 2.90 minutos.

Preparación 35 Etapa 1 : Preparación de éster ter-butílico de ácido 5-pirimidin-2-il-3',6'-dih¡dro-2'H-[2,4'lbipiridinil-1 '-carboxílico (2Q) Se reflujo una mezcla de 2-(6-Bromo-piridin-3-il)-pirimidina (1 Q) (200mg, 0.85 mmoles), ácido N-ter-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4-borónico, éster pinacol (290 mg, 0.93 mmoles); Carbonato de Cesio (500 mg, 1 .538 mmoles); PdCI2dppf (30 mg) en dioxano/H2O (10 mi v/v 4/1 ) durante 4 horas. La reacción se enfrió, luego se evaporó el solvente. Se extrajo con EtOAc (200 mi) se lavó con H2O (50 mi), se secó sobre MgSO4) se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un sólido que se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 30% v/v de acetona/hexanos lo cual proporcionó 2Q en forma de un sólido blanco (1 10 mg, 38%) ESMS (MH, 339).

Etapa 2: Preparación de 5-Pirimidin-2-il-1 ',2',3'.6'-tetrahidro-í2,4'lbip¡ridinilo (3Q) Se agregó HCI 4M /dioxano (5 mi) a una solución de éster ter-butílico de ácido 5-pirimidin-2-il-3\6,-dihidro-2'H-[2,4,3bipiridinil-1 '-carboxílico (2Q) (1 10 mg, 0.325 mmoles) en MeCI2 (5 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó. Se agregó MeC (100 mi), H2O (50 mi) y 10% NaOH (3 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 3Q en forma de un sólido blanco (90 mg, 100%) ESMS (MH, 239) LCMS (MH, 239) Tiempo de retención = 1.53 minutos.

Etapa 3: Preparación de 2-Cloro-1 -(5-pirimidin-2-il-3',6'-dihídro-2?-G2.4? bipiridinil-1 '-il)-etanona (4Q) Se agregó cloruro de cloroacetilo (0.35g, 4.39 mmoles) en MeCI2 (15 mi) a un solución de 5-Pirimidin-2-il-1 ,J2,,3,J6'-tetrahidro-[2,4']bipiridinil (3Q) (0.4g, 1 .68 mmoles) y trietilamina (0.4g, 2.87 mmoles) en MeCI2 (10 mi) a 0°C, y luego se agitó durante 2 horas a 0°C. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y se agitó durante 1 hora adicional a 0°C. Se agregó MeCI2 (100 mi), la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó lo cual proporcionó 4Q en forma de un sólido amarillo pálido (0.53g, 100%) ESMS (MH 315).

EJEMPLO 365 Etapa 1 : Preparación de éster 3-metflico de éster 1-ter-butílico de ácido 3-amino-pirrol¡d¡n-1 ,3-dicarboxílico (1 T) Se agregó (Trimetilsilil)-diazometano (2M en hexanos: 15 mi, 30 mmoles) a un solución de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-amino pirrolidino 1 ,3 dicarboxílico (900 mg, 3.9 mmoles) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente. Se agitó durante 10 minutos y luego se evaporó el solvente lo cual proporcionó 1T en forma de un aceite (0.9 g, 98%).

Etapa 2: Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-formilamino-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (2T) Se agregó ácido fórmico (200 mg, 4.34 mmoles) a una solución de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-amino-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico (1T) (900 mg, 3.688 mmoles); 2-cloro-4,6 dimetoxi-1 ,3,5-Triazina (CDMT) (800 mg, 4.556 mmoles); DMAP (20mg), y NMM (400 mg, 4 mmoles) a temperatura ambiente, y luego se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (200 mi), y se lavó con H2O (50 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un sólido que se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH/MeCI2 que contenía 2% de NH4OH lo cual proporcionó 2T en forma de un sólido blanco (725 mg, 72%) LCMS (MH 273) Tiempo de retención = 2.53 minutos.

Etapa 3: Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-(formil-met¡l-am¡no)-pirrolid¡n-1 ,3-dicarboxílico (3T) [ Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite) (10 mg, 0.25 mmoles) a un solución de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-formilamino-pirrol¡din-1 ,3-dicarboxílico (2T) (50 mg, 0.183 mmoles) en THF (3 mi). Se agregó DMF (1 mi) y se agitó durante 1 hora. Se agrego ioduro de metilo (0.1 mi, 1.60 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (50 mi), se lavó con H2O (20 mi), se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar un residuo que se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con 3% de MeOH/MeCI2 lo cual proporcionó 3T (50mg, 94%). LCMS (MH 287) Tiempo de retención = 2.77 minutos.

Etapa 4: Preparación de éster metílico de ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-3-carboxílico, Clorhidrato (4T) Se agregó HCI 4M /dioxano (2 mi) a un solución de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxíüco (3T) (50 mg, 0.175 mmoles) en MeCI2 (2 mi) a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó lo cual proporcionó 4T en forma de un sólido blanco (45 mg, 100%) ESMS (MH 187).

Etapa 5: Preparación de éster metílico de ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -(2-oxo-2-r4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (5T) Se agregó trietilamina (0.3 mi, 2.15 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido (3-(formil-metil-amino)-pirrolidin-3-carboxílico, Clorhidrato. (4T) (90mg, 0.405 mmoles) y 2-Cloro- 1 -[4-(4-pirimidin-2-il-f enil)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etanona (140 mg, 0.447 mmoles) en dioxano (5 mi) a temperatura ambiente, y luego se agitó a 90°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el solvente se evaporó lo cual proporcionó un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 7% de MeOH/MeCI2 que contenía 2% de NH4OH lo cual proporcionó 5T en forma de un sólido blanco (100 mg, 53%) ESMS (MH 464).

Etapa 6: Preparación de ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -(2-oxo-2-í4-(4-pirimid¡n-2-il-fen¡l)-3,6-dih¡dro-2H-pir¡d¡n-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico, sal de litio (6T) LiOH/Dioxano Se agregó monohidrato de hidróxido de Litio (13 mg, 0.22 mmol) a una solución de éster metílico de ácido de 3-(formil-metil-am¡no)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (5) (100 mg, 0.2159 mmol) en dioxano (3 mi), luego se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó lo cual proporcionó 6T en forma de un sólido blanco (95 mg, 98%) LCEM (MH 450.2) Tiempo de retención = 2.15 minutos.

Etapa 7: Preparación de f3-(4-flúor-fenil)-1tr¡t¡l-¡ndazol-5-¡n-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico (7T) Se agregó EDCI.HCI (75 mg, 0.39 mmol) y HOBT.H20 (50 mg, 0.37 mmol) a una solución de 3-(4-flúor-fenil)-1 tritil-indazol-5-ilamina (110 mg, 0.234 mmol) y ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico, Sal de litio (6T) (95 mg, 0.211 mmol) en DMF (2 mi) y NMM (0.1 mi) a temperatura ambiente, luego se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (50 mi), se lavó con H20 (20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó proporcionando un residuo que se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con v/v 9:1 EtOAc: Hexanos lo cual proporcionó 7T en forma de un sólido blanco (89 mg, 44%) ESMS (MH 901 ).

Etapa 8: Preparación de [3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-ill-amida de ácido 3-(formil-met¡l-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -¡n-etill-pirrolidin-3-carboxílico (8T) Se agregó HCI/dioxano 4M (2 mi) a una solución de [3-(4-Flúor-fenil)-1 tritil-indazol-5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-íenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (7T) (89 mg, 0.098 mmol) en MeCb (2 mi) a temperatura ambiente, luego se agitó por 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con MeCI2 (50 mi), H2O (25 mi) y 3M NaOH (2 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó proporcionando un sólido. Se agregaron hexanos (2x50 mi) y se decantó el sobrenadante. El sólido residual se secó proporcionando 8T en forma de un sólido blanco (55 mg, 84%) LCEM (MH 659) Tiempo de retención = 2.98 minutos. 8T es una mezcla de 2 enantiómeros que se separan en una columna chiralpak AD (4.6x250) eluyendo con 60:40 Hex:IPA que contenía 0.2% de DEA. Régimen de flujo = 0.9 ml/minuto El pico A eluye a los 29.52 minutos.

El pico B eluye a los 35.5 minutos.

EJEMPLO 366 Preparación de f3-(4-flúor-fenil)-1 H-indazol-5-¡n-am¡da de ácido 3- metilam¡no-1-(2-oxo-2-í4-(4-pir¡m¡din-2-M etil)-pirrolidin-3-carboxílico (9T) Se agregó 2M HCI (2 mi) a una solución de [3-(4-flúor-fenil)-1 H- indazol -5-il]-amida de ácido 3-(formil-metil-amino)-1 -{2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2- il-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -il]-etil}-pirrolidin-3-carboxílico (8T) (1 1 mg, 0.017 mmol) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente durante 4 días. Se evaporó el solvente. Se agregó H2O (20 mi), se basificó con NaOH IN (2 mi), y se extrajo con MeCI2 (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó el solvente, proporcionando un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeCI2/MeOH lo que proporcionó 9T (5 mg) ESMS (MH 631 ) EJEMPLO 367 Preparación de r3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolo[4,3-b1piridin-5-in-amida de ácido 3-metoximetil-1-{2-oxo-2-r4-(4-p¡rimidin-2-il-fen¡l)-3,6-dihidro-2H- piridin-1-il1-etil)-pirrolidin-3-carboxílico Una mezcla de 3-flúor-2-formilpiridina (1.0 g, 8.0 mmol) en 2 mi de hidrazina anhidra se calentó a 110 C y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar un aceite crudo (0.5 g), el cual se disolvió subsiguientemente en 10 mi de una solución de NaOH (2 N). A esto se agregó bromo (0.6 g, 3.7 mmol) en 5 mi de una solución de NaOH (2 N) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se apagó mediante agregado de NaHSO3 (0.06 g), y luego solución de HCI (6 mi, 4 N). Precipitó un sólido, se filtró y se secó al aire para proporcionar 2U (0.66 g).

Etapa 2: Preparación de 3-(4-flúor-fenil)-1 H-pirazolof4,3-blpiridina Una mezcla de 2U (480 mg, 2.45 mmoles), Pd(PPh3)4 (141 mg, 0.122 mmol), ácido 4-fluorfenilborónico (412 mg, 2.94 mmoles) y solución de carbonato de sodio (2.4 mi, 2 M, 4.90 mmoles) en 5 mi de dioxano/EtOH/H20 (7:3:2) se pasó a microondas a 150°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3U (362 mg).

Etapa 3: Preparación de 4-óxido de 3-(4-flúor-fenil)-1 -tritil-1 H-pirazolo[4,3-blpiridina A una solución de 3U (362 mg, 1.46 mmoles) en 8 mi de THF se agregó NaH (96 mg, 60%, 2.40 mmoles) a 0°C seguido de adición de clorotrifenilmetano (570 mg, 2.04 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas y se apagó con solución de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para proporcionar un aductor crudo. A una solución del aductor tritilo (260 mg, 0.57 mmol) en cloroformo se agregó mCPBA (216 mg, 0.86 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se concentró y purificó por cromatografía en columna para proporcionar 4U (169 mg).

Etapa 3: Preparación de 3-(4-fluorfenil)-1-tritil-1 H-pirazolof4,3- blpiridin-5-ilamina A una solución de 4U (138 mg, 0.293 mmol) en 2 mi de piridina se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (67 mg, 0.352 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se evaporó. Al residuo crudo se agregaron 3 mi de etanol amina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en hielo. El sólido amarillo se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar 5U (117 mg).

Etapa 4: Preparación de 3-(4-fluorfenil)-1 H-pirazolof4,3-blpiridin- 5-ilamina A solución de 5U (112 mg, 0.238 mmol) en 2 mi de TFA/DCM (1 :1 ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 6U (48.1 mg).

Etapa 5: Preparación de [3-(4-Flúor-fenil)-1 H-pirazolof4,3- blpiridin-5-ill-amida de ácido 3-metoximetil-1 -(2-oxo-2-[4-(4-pirimidin-2-il-fenil)- 3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ill-etil)-pirrolidin-3-carboxílico A una solución de 7U (ver, Ejemplo 336, 150 mg, 0.283 mmol), pentafluorfenol (61.8 mg, 0.336 mmol) y DMAP (51 .3 mg, 0.42 mmol) en DMF se agregó diciclohexilcarbodiimida (0.34 mi, 1 M en DCM, 0.336 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el éster correspondiente. A una solución de 6U (62 mg, 0.364 mmol) en THF a 0 °C se agregó NaH (16.0 mg, 0.437 mmol) y se agitó a 0°C durante 0.5 horas. A esta mezcla se agregó el éster de pentafluorfenilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La reacción se apagó por agregado de una solución de cloruro de amonio. La mezcla resultante se concentró y purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 8U (16.9 mg).

Preparación 36 Resolución de sal quiral de éster metílico de ácido 3-metoxi-pirrolidin-3-carboxíl¡co 3V A una solución del compuesto 1 V (660 mg, 2.65 mmoles) en MeOH (30 mi) se cargaron 10% de Pd/C (80 mg). La mezcla se hidrogenó a 3 bares durante la noche usando un aparato Parr standard, se filtró y se lavó con MeOH varias veces. A la solución de metanol (20 mi) que contenía 2V (1.32 mmoles) se agregó ácido L-tartárico (180 mg, 1 .2 mmoles), y el sólido se recogió en solución por sonicacion. El solvente se removió bajo presión reducida hasta un residuo al cual se le agregó MeOH (3 mi) y la solución se dejó en reposo a -20C durante la noche sin interrupción. Se formaron cristales y se extrajo el MeOH con pipeta y se enjuagaron los cristales con MeOH dos veces. La recristalización a partir de MeOH proporcionó 200 mg del complejo 3V.

EJEMPLOS 368-383 Siguiendo procedimientos esencialmente similares a los de los ejemplos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos del cuadro 20.

CUADRO 20 EJEMPLOS 384-436 Siguiendo procedimientos esencialmente similares a los de los ejemplos que se describieron anteriormente, se prepararon los compuestos del cuadro 21 .

CUADRO 21 1 2 EJEMPLOS 437-509 Siguiendo procedimientos esencialmente similares a los de los ejemplos que se describieron anteriormente, se prepararon los compuestos del cuadro 22.

CUADRO 22 EJEMPLOS 510-602 Siguiendo procedimientos esencialmente similares a los de los ejemplos que se describieron anteriormente, se prepararon los compuestos del cuadro 23.

CUADRO 23 1 1 Preparación de 37 Etapa 1 : Preparación de éster ter-metílico ácido 3-ciano-3-trimetilsilaniloxi-pirrolidin-1 -carboxílico TMSCN , KCN 1 W 18 -corona -6 A una solución de éster fer-butílico ácido de 3-oxo-pirrolidin-1-carboxílico 1 W (10 g, 52.3 mmol) en CH2CI2 (150 ml) a 0°C se agregó cianuro de trimetilsililo (8.5 ml, 63.6 mmoles), cianuro de potasio (0.34 g, 5.23 mmoles) y 18-corona-6 (1.38 g, 5.23 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se apagó con NaHCO3 saturado (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/8 de EtOAc/hexano para proporcionar el producto 2W deseado (2 g, 81%).

Etapa 2: Preparación de éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidin- ,3-' dicarboxílico Una mezcla del compuesto 2W (5.3 g, 25 mmoles), MeOH (50 mi), solución 4N de HCI en dioxano (10 mi) se calentó en un tubo sellado a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se agregó THF (20 mi) seguido de CH2CI2 (50 mi), trietilamina (16 mi) y dicarbonato de di-íer-butilo (11 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con agua (100 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/1 de EtOAc/hexano y luego 2/1 de EtOAC/hexano para proporcionar el producto 3W deseado (4.35 g, 71 %).

Etapa 3: Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-(benzof 1 ,31 ditiol-2-iloxi)-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución del compuesto 3W (2.8 g, 11.4 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se agregó tetrafluorborato de 1 ,3-benzoditiol-2-ilio (5.4 g, 22.8 mmoles) seguido de piridina (0.2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. La mezcla de reacción se apagó con trietilamina (9.6 mi) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/4 de EtOAc/hexano y luego 1/2 de EtOAC/hexano para proporcionar el producto deseado 4W (2.75 g, 61 %).

Etapa 4: Preparación de éster 3-metílico de éster 1 -ter-butílico de ácido 3-difluormetoxi-pirrolidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución del compuesto 4W (2.45 g, 6.16 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C se agregó DAST (3.97 g, 24.64 mmoles). Luego de 5 minutos se agregó NIS (4.29 g, 18.5 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y se trató cuidadosamente con NaHCO3 saturado (60 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 l se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/4 de EtOAc/hexano, producto 5W deseado (0.45 g, 25%).

EJEMPLOS 603-605 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, los Ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, se prepararon los compuestos del cuadro 24 a partir del compuesto 5W. En el cuadro 23 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 24 Preparación de 38 Etapa 1 : Preparación de éster fer-butílico de ácido 4-(4-bromo-2- flúor-fenil)-3,6-dihidro-2 - -pir¡din-1 -carboxílico 6W 7W Una mezcla del compuesto 6W (1 g, 3.23 mmoles), 4-bromo-2- flúor-1 -yodo-benceno (1 .46 g, 4.85 mmoles), carbonato de potasio (1 .4 g, 9.69 mmoles), Pd(dppf)CI2 (0.264 g, 0.323 mmol) y 4/1 /dioxano/agua (10 mi) se desgasificó durante 15 minutos. Luego se calentó a 80°C durante la noche. Se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mi). La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/10 de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado 7W (0.9 g, 78%).

Etapa 2: Preparación de éster 1 -ter-butílico de ácido 4-(2-flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2/-/ piridina-1 -carboxílico Una mezcla del compuesto 7W (0.9 g, 2.53 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0.96 g, 3.79 mmoles), acetato de potasio (0.74 g, 7.6 mmoles), Pd(dppf)CI2 (0.21 g, 0.25 mmol) y sulfóxido de dimetilo (10 mi) se desgasificó durante 10 minutos. Luego se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron carbonato de potasio (1.75 g, 12.63 mmoles), 2-bromopirimidina (0.48g, 3.03 mmoles) y agua (10 mi). La mezcla se purgó nuevamente con nitrógeno durante 20 minutos. Se agregó tetrakistriíenilfosfina de paladio (0.29 g, 0.25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas más. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se diluyó con agua (50 mi) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 1/5 de EtOAc/hexano para proporcionar el producto deseado 8W.

Preparación de 39 Etapa 1 : Preparación de éster ter-butílico de ácido 4-(4-bromo-3-flúor-fenil)-3,6-dihidro-2/-/-piridin-1 -carboxílico 6W 9W El compuesto 9W se preparó a partir del compuesto 6W usando esencialmente el mismo procedimiento descrito para la preparación del compuesto 7W a partir del compuesto 6W.

Etapa 2: Preparación de éster 1 -ter-butílico de ácido 4-(3-flúor-4-pirimid-2-il-fenil)-3,6-dihidro-2H piridin-1 -carboxílico El compuesto 10W se preparó a partir del compuesto 9W usando esencialmente el mismo procedimiento descrito para la preparación del compuesto 8W a partir del compuesto 7W pero usando bis(neopentilglicolato)diboro y 2-bromo-6-flúor-pirimidina en lugar de bis(pinacolato)diboro y 2-bromo-pirimidina.

Preparación 40 Preparación de a,a-dimetoxipropionato de metilo OMe O MeO^OMe MeO. Me ü + MeOH X " OOMe c. H2S04 / COOMe Se siguió un procedimiento similar al de Ernest Wenkert, et al. (JACS, 1983, 105, 2021 -2029). Una solución de piruvato de metilo (44g), ortoformiato de trimetilo (62 mi), H2S04 concentrado (0.2 mi) en MeOH (120 mi) se reflujo durante 4 horas. En el período siguiente de una hora, el solvente (aproximadamente 80 mi) se destiló. La mezcla de reacción se enfrió a 10 C, se vertió en una solución de KOH (1 .2 g de KOH en 600 mi de agua), y se extrajo con éter (3 veces). Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). Después de concentración, el residuo se destiló bajo vacío para proporcionar el acetal (40g, 62%, 40-43C/1 torr).

Preparación 41 Preparación de 2-metoxiacrilato MeO Me TsOH OMe /^COOMe ^COOMe Se siguió el procedimiento de Emest Wenkert, et al. (JACS, 1983, 105, 2021 -2029). En un matraz de un cuello se cargó a,a- dimetoxipropionato (150 g) y monohidrato de ácido toluensulfónico (3g) y se adhirió una cabeza de destilación de recorrido corto. La mezcla se calentó a 140 C (temperatura del baño de aceite) y el metanol comenzó a salir primero.

Luego el producto (76 g) se destiló posteriormente después de elevar la temperatura del baño de aceite por arriba de 190C.

, Preparación 42 Preparación de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico A una solución agitada de 2-metoxiacrilato de metilo (20.8 g, 179 mmoles) y /S/-(metoximetil)-A/-(trimetilsililmetil)bencilamina (55 mi, 215 mmoles) en diclorometano (160 mi) se agregó, a 0 C, una solución de ácido trifluoracético (2 mi) en diclorometano (10 mi). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de concentración, el producto crudo se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo/hexanos/Et3N (1000:3000:4 a 1000:1000:3) para proporcionar el compuesto del título (17.7 mg, 40 %).

Preparación 43 Preparación de sal de ácido tartárico de éster metílico de ácido 3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico 2.49 g de éster metílico de ácido 1 -bencil-3-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico se hidrogenaron en etanol usando 10% de Pd/C bajo una presión de hidrógeno de 379kpa (55 psi) de hidrógeno durante 24 hrs. La filtración del Pd/C seguido de evaporación del etanol proporcionó 1.6 g de crudo del producto desbencilado. El producto crudo se disolvió en 95 mi de metanol y se agregaron 1.35 g de ácido L-tartárico. Después de 24 horas, los cristales se filtraron y se recristalizaron a partir de metanol para proporcionar 13, 4 gramos del producto del título.

EJEMPLOS 606-608 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, las preparaciones 38 a 43, y los Ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 83, 184, se prepararon los compuestos del cuadro 25. En el cuadro 25 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 25 Preparación 44 Preparación de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina Etapa 1 : Preparación de 3-(2-flúor-piridin-4-il)-5-n¡tro-1 -tritil-1 H- Una mezcla de 3-bromo-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (200 mg, 0.41 mmol), ácido borónico 2-flúor-4-piridina (76 mg, 0.54 mmol), K3PO4 (174 mg, 0.82 mmol), Pd(dppf)CI2 (34 mg, 0.041 mmol) y 4/1 /dioxano/H20 (10 mi) se agitaron a 100°C durante 18 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en EtOAc (200 mi) y se lavó con agua (100 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de 15% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 44%).

Etapa 2: Preparación de etil-[4-(5-nitro-1-tritil-1 H-indazol-3-il)-piridin-2-ill-amina Una mezcla de 3-(2-ílúor-piridin-4-il)-5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol (800 mg, 1.6 mmoles) y 2M etil amina en THF (20 mi) se calentó en un tubo sellado a 80°C durante cuatro días. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una solución de acetato de etilo en hexano (1 :1 ) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 36%).

Etapa 3: Preparación de 3-(2-etilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 H-indazol-5-ilamina Una mezcla de etil-[4-(5-nitro-1 -tritil-1 H-indazol-3-il)-piridin-2-il]- amina (30 mg), 10% Pd/C (25 mg) y MeOH (15 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se filtró, se lavó con MeOH y se concentró para proporcionar el compuesto de título 4 (26 mg) que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.

Preparación 45 Preparación de 3-(2-metilamino-piridin-4-iQ-1 -tritil- /-/-indazol-5-ilamina Se preparó 3-(2-metilamino-piridin-4-il)-1 -tritil-1 /-/-indazol-5-ilamina siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en la Preparación 44, excepto que se usó metilamina en la Etapa 2 en lugar de etilamina.

EJEMPLOS 609-613 Siguiendo procedimientos similares a los descritos aquí, por ejemplo, las preparaciones 44 y 45, y los Ejemplos 1 , 3 a 60, 85, 98, 128, 183, 184, se prepararon los compuestos del cuadro 26. En la preparación del compuesto del Ejemplo 612, se usa ciclopropilamina en lugar de etilamina en la Etapa 2 de la Preparación 44. En el cuadro 26 "Ej" representa "Ejemplo".

CUADRO 26 EJEMPLO 61 1 A una solución del compuesto 1 (510 mg, 1 .06 mmoles) en acetato de etilo (15 mi), se agregó óxido de platino sobre carbón de leña (825 mg, 0.01 1 mmol, 5% Pt, 50% húmedo). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (balón) a temperatura ambiente hasta que comenzó a desaparecer el material. La mezcla se filtró a través de Celite y se extrajeron los solventes al vacío para proporcionar una mezcla del compuesto 2Z1 y el compuesto 2Z2. La mezcla se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2 La mezcla de la etapa 1 se disolvió en N, N-dimetilformamida (10 mi), y se agregaron HATU (484 mg, 1 .27 mmoles), compuesto 3Z (274 mg, 1 .27 mmoles) seguido de piridina (0.1 1 mi, 1.27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), se secó (MgSO4), se filtró y se extrajeron los solventes al vacío. La purificación cromatográfica [hexanos - acetona, 4:1 (v/v)] proporcionó un compuesto menos polar 4Z2 (241 mg, 35%) en forma de un aceite amarillo. La elusión continua con el mismo sistema solvente proporcionó un compuesto más polar 4Z1 (161 mg, 23%) también en forma de un aceite amarillo.

Etapa 3 A una suspensión de hidruro de sodio (14 mg, 0.34 mmol, 60% en aceite) en N, N-dimetilformamida (5 mi) a 0°C, se agregó una solución del compuesto 4A (152 mg, 0.23 mmol) en N, N-dimetilíormamida (2 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y se agregó yoduro de metilo (21 µ?, 0.34 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y luego se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio. Se agregaron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se extrajeron los solventes al vacío. La purificación cromatográfica [hexanos - acetato de etilo, 1 :1 (v/v)] proporción el compuesto 5Z (23 mg, 15%) en forma de un aceite amarillo.

Etapa 4 Etapa 4.

El compuesto 5Z (15 mg, 0.022 mmol) se agitó en una mezcla de diclorometano (3 mi) y ácido trifluoracético (1 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrajeron los solventes al vacío. La purificación cromatográfica [metanol (amoníaco 7N) - diclorometano, 1 :4 (v/v)] proporcionó el compuesto 6Z en forma de un aceite amarillo (3.5 mg, 30%).

Etapa 5 Una mezcla del compuesto 6Z (3.5 mg, 0.010 mmol), compuesto 7Z (3.9 mg, 0.012 mmol) y diisopropiletilamina (4 µ?, 0.021 mmol) en N, N-dimetilformamida (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces), se secó (MgSO4), se filtró y los solventes se extrajeron al vacío. La purificación cromatográfica [metanol (amoníaco 7N) - diclorometano, 1 :9 (v/v)] proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2 mg, 31 %). LCEM MH+ = 615 (RT = 2.27 min.).

Ensayos Ensayo ERK2 acoplado La actividad de los compuestos contra ERK2 inactivo se ensayó en un ensayo acoplado MEK1/ERK2 IMAP de la manera siguiente: Se diluyeron los compuestos a una concentración final de ensayo de 25x en 100% de DMSO. 14µ? de regulador de pH de quinasa (10mM Tris.HCI pH 7.2, 10mM MgCI2, 0.01 % Tween-20, 1 mM DTT) que contenía 0.4ng de proteína ERK2 de ratón no fosforilada, se agregaron a cada pozo de una placa de ensayo negra de 384 pozos. 1 µ? de compuesto 25x se agregó a cada pozo y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar una oportunidad al compuesto para unirse a la enzima inactiva. La concentración de DMSO durante la incubación inicial es de 6.7%. Se determinó que la actividad de ERK2 era insensible a las concentraciones de DMSO hasta un 20%. Luego la ERK2 se activó y se midió su actividad de quinasa mediante la adición de 10µ? de regulador de pH de quinasa con los componentes siguientes (concentración final por reacción): 2ng de proteína activa (fosforilada) humana MEK1 , y 4µ? (total) de péptidos de sustrato IMAP de ERK2 (3.9 µ? de IPTTPITTTYFFFK-CONH2 no rotulado y 100nM de IPTTPITTTYFFFK(5-carbox¡fluoresceína)-CONH2) y 30µ? de ATP. La concentración de DMSO durante la activación de ERK fue del 4%. Al cabo de una hora, las reacciones se terminaron mediante la adición de 60µ? de gránulos de detección IMAP en un regulador de pH de adhesión (Molecular Devices). Se dejó equilibrar la unión durante 30 minutos antes de la lectura de la placa sobre un lector de placas de JL Analyst Fluorescence Polarization. Se calculó la inhibición del compuesto con relación al DMSO y se inhibieron completamente los modelos. Los compuestos activos se reconfirmaron en un ensayo independiente.

Ensayo ERK2 Activo Se determinó también la actividad de ERK2 activado en el formato de ensayo IMAP usando el procedimiento señalado anteriormente. Se agregó 1 µ? de compuesto 25x a 14µ? de regulador de pH de quinasa que contenía 0.25ng de proteína ERK2 de ratón, activa, completamente fosforilada. Después de una incubación de 30 minutos, se iniciaron las reacciones mediante la adición de 10µ? de regulador de pH de quinasa que contenía 1 µ? de péptido de sustrato IMAP de ERK2 (0.9µ? de IPTTPITTTYFFFK-CONH2 no rotulado y 100nM de IPTTPITTTYFFFK(5-carboxífluoresceína)-CONH2) y 30µ? ATP. Las reacciones prosiguieron durante 30 minutos antes de la terminación mediante adición de 60µ? de gránulos de detección IMAP en el regulador de pH de adición. Las placas se leyeron tal como anteriormente después de una equilibración de adición de 30 minutos. Los compuestos activos fueron reconfirmados en un ensayo independiente.

Ensayo de Aqar Blando El crecimiento independientemente del anclaje es una característica de las líneas celulares tumorígenas. Células tumorales humanas pueden suspenderse en un medio de cultivo que contiene 0.3% de agarosa, y una concentración indicada de un inhibidor de farnesil transferasa. La solución puede depositarse recubriendo un medio de cultivo solidificado con 0.6% de agarosa que contiene la misma concentración de inhibidor ERK1 y ERK2 en la capa superior. Una vez solidificada la capa superior, las placas pueden ser incubadas durante 10-16 días a 37°C bajo CO2 al 5% para dar como resultado el crecimiento de la colonia. Después de la incubación, las colonias pueden teñirse cubriendo el agar con una solución de MTT bromuro de (3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul de Tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Puede efectuarse el recuento de colonias y determinar la CI50.

El AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo durante las primeras 6 horas (AUCghr) en el cuadro 27 siguiente se determinó usando el Protocolo de Rastreo de Rata Rápido Acelerador de Cassette (CARRS) Dosificación en animales y recolección de muestras Ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Co.) fueron pre- canutadas (arteria femoral) con el fin de facilitar tiempos precisos de muestreo de sangre, y para reducir el estrés en los animales, causado por extracciones de sangre seriadas. Después de ayuno durante la noche, se administró a dos ratas, una dosis con un compuesto a razón de dosis de 10 mg/kg en un volumen de dosis de 5-ml/kg. Se recogió sangre de cada animal, en forma seriada, en tubos que contenían heparina a las 0.5, 1 , 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración de las dosis y se centrifugó para generar plasma. Se recogieron aproximadamente 100 pl_ de plasma en los puntos de tiempo individuales. Se almacenaron las muestras de plasma a -20°C hasta el análisis aparte.

Preparación de muestra de plasma y curva Standard Se generó un grupo de muestras de plasma de 12 ratas para cada NCE (es decir 6 puntos de tiempo y n = 2 ratas). Estas 12 muestras se reunieron de dos ratas en cada punto de tiempo para proporcionar 6 muestras reunidas (una muestra por punto de tiempo) para cada NCE. Las muestras reunidas se sometieron a ensayo como cassettes de seis (36 muestras en total) para proporcionar los datos de 6 compuestos. Se colocaron en recipientes individuales de una placa de 96 pozos las alícuotas de 50-µ?_ de las 36 muestras de sangre. Se seleccionó como modelo interno un compuesto adicional (a menudo un análogo estructural de los compuestos de ensayo). Se preparó una curva de mini-calibración (tres puntos más cero) para cada uno de los compuestos ensayados. El plasma de rata libre de fármacos se midió en alícuotas de 1-ml y cada alícuota se salpicó con concentraciones conocidas de los compuestos para generar modelos de las concentraciones deseadas. Se eligieron las concentraciones de los modelos (standards) para clasificar la concentración esperada de muestras reunidas en base a los datos históricos de estudios previos en otros compuestos. Para este trabajo, los modelos fueron establecidos de manera de contener concentraciones de 25, 250 y 2500 ng NCE/ml plasma. Los modelos de plasma fueron precipitados por duplicado junto con las muestras. La precipitación de la proteína ocurrió después de la adición de 150 pL de acetonitrilo que contenía el modelo interno en una concentración de 1 ng/ml dentro de cada uno de los pozos de muestra usando el sistema Tomtec Quadra 96. Las muestras de precipitado y de modelo fueron agitadas bajo remolino y centrifugadas en la placa de 96 pozos. Se extrajeron aproximadamente 50-100 pL de sobrenadante y se colocaron en una placa nueva de 96 pozos usando el sistema Tomtec Quadra 96. Se usó un volumen de 5-10 pL del sobrenadante para el análisis mediante HPLC-EM/EM. La curva mini-standard se efectuó por duplicado, una vez antes y una vez después de las muestras. De este modo, se analizaron un total de 14 muestras de estudio más los modelos por cada compuesto. Además, se inyectaron solventes en blanco antes y después de cada grupo de 14 y después del modelo de calibración para cada compuesto; por lo tanto, se efectuaron un total de 103 inyecciones en cada sistema de HPLC para cada grupo de 6 compuestos. Las inyecciones múltiples en blanco, de solvente pudieron efectuarse desde cada recipiente único. Se designaron doce pozos en blanco de solvente en cada placa de 96 pozos. Por lo tanto, se prepararon y ensayaron una tanda (cassette) de seis NCEs usando un formato de placa de 96 pozos.

Análisis de HPLC-EM/EM Todos los compuestos fueron analizados usando métodos de monitoreo de reacción seleccionados (SRM) con instrumentos LC/MS/MS. Una vez completado el desarrollo del método, el ensayo fue rápidamente establecido usando un patrón de secuencia de inyección Standard para el ensayo CARRS. Los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 4-61 , 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121 , 124, 125, 151 -155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301 -318, 320-323, 332-347, 356 (Isómero Z), 356 (Isómero E), 357-360, 362, 362 (compuesto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511 -602, 606, 607 y 609-611 tenían una Cl50 de AERK2 en el intervalo de 0.16 a 20.000 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 1 , 2, 4-28, 61 , 86, 88, 89, 92, 95, 98, 100, 120, 125, 132, 142, 152, 154, 168, 176, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 251 , 253-259, 261 , 264, 269, 271 , 274-276, 282, 286, 289, 290, 292, 294, 302, 303, 304, 306, 314-316, 332, 333, 335, 338, 343, 358, 362, 368-370, 384-390, 440-493, 510-558, 606, y 611 tenían una CI5o de AERK2 en el intervalo de 0.16 a 18 nM. Los compuestos finales de los ejemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261 , 440-450, y 510-517 tenían una Cl50 de AERK2 en el intervalo de 0.16 a 1 .5 nM. El compuesto del Ejemplo 183 tenía una Cl50 de AERK2 de 0.16 nM. El compuesto final del ejemplo 186 tenía una Cl50 de AERK2 de 0.78 nM. El compuesto final del ejemplo 335 tenía una CI50 de AERK2 de 4.9 nM. El cuadro 27 provee los datos de la Cl50 de AERK2 y los datos de la Auc de rata para los compuestos de esta invención.

CUADRO 27 Para preparar las composiciones farmacéuticas compuestos descritos en esta invención los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida, incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 porciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en la materia, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilen glicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.

Asimismo se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidas poco tiempo antes del uso a preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención pueden ser también libe rabies transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones que pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 750 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado tratado. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad de frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de éstos se regularán de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente así como también la gravedad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede estar en un intervalo de desde aproximadamente 0.04 mg/día hasta aproximadamente 4000 mg/día, en dos o cuatro dosis divididas. Aunque la presente invención ha sida descrita conjuntamente con las modalidades específicas indicadas anteriormente, muchas de las alternativas modificaciones y variaciones de éstas, resultarán aparentes para los expertos en la materia. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones entran dentro del espíritu de alcance de la presente invención.

Claims (2)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula 1 .0: o las sales farmacéuticamente aceptables de éste, donde: Y1 , Y2, y Y3 están cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -CH=, -N= y -CR9=; z es 1 a 3; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (2.5) (2.6) (2.7) (2.8) (2·13) (2.14) (2.15) (2.16) (2 .20) (2.21 ) (2.22) cada Q1 representa un anillo seleccionado independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: los radicales R10; con la condición de que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido entonces los átomos de carbono en la unión del anillo no están sustituidos; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: radicales R10; Z1 representa -(C(R24)2)W- donde cada R24 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y donde w es 1 , 2 o 3; Z2 está seleccionado del grupo que consiste en: -N(R44)-, -O- y -C(R 6)2-; m es 1 a 6; n es 1 a 6; p es 0 a 6; t es 0, 1 , o 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) -CN, (2) -N02, (3) -OR 0, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) -C(O)R10, (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10, (9) -(C(R30)2)n-NR32-S(O),-R10, (10) -(C(R30)2)n-NR3 -C(O)-N(R32)-R10, (12) -CF3, (13) -C(0)ORlü, (14) -(C(R3ü)2)nR1J (por ejemplo, -(CH2)nR13), (15) alquenilo, (16) -NR3 -C(O)-R14, (17) R 10 — -C-N(R10)2 O donde cada R10 está seleccionado independientemente, (18) R 10 — -S(O),— R 10 donde cada R10 está seleccionado independientemente, (19) (20) -C(O)-NR32-(C(R30)2)p-OR10, (21 ) -C(O)N(R10)2 donde cada R10 está seleccionado independientemente, (22) -C(O)-NR32-C(R18)3, (23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2, (24) heterocicloalquenilo, y (26) arilalquenil-; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) H, (2) -CN, (3) halo, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido donde cada alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) -O-alquilo (por ejemplo, -O-(alquilo Ci-C3), (c) -O-alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de F, y (d) -N(R40)2 donde cada R40 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (i) H, (ii) C C3 alquilo, (iii) -CF3, y (e) halo, (6) alquinilo, (7) alquenilo, (8) -(CH2)mR11, (9) -N(R26)2, (10) -OR23, (11 ) -N(R26)C(O)R42, (12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, (15) -0-(alqu¡lo sustituido) donde cada alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 átomos de F, (16) -S(O)t-alquilo, ( 7) -C(O)-alquilo, (18) N- O - H í> I I ? — C — alquilo (19) M — O— alquilo II - C — alquilo donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (20) o H || N —N—c — lquilo ^ — C — alquilo donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (21 ) alquilo I ii N -N -C -alquilo — C — alquilo donde cada alquilo está seleccionado independientemente, (22) -N(R48)-C(0)-R48 donde cada R48 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, y (23) -C(O)-alquilo, tal como, por ejemplo, -C(0)-(C C6 alquilo), tal como, por ejemplo, -C(O)CH3; donde cada R3, R4, R5, R6 y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquenilo, (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil-sustituido, (10) heterocicloalquilo, (1 1) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquil-, (13) heterocicloalquilalquil- sustituido, (14) -C(0)R10, (15) arilheteroaril-, (16) arilheteroaril- sustituido, (17) heteroarilaril-, (18) heteroarilaril- sustituido, (19) arilo, (20) arílo sustituido, (21 ) heteroarilo, (22) heteroarilo sustituido, (23) heteroarilheteroaril-, (24) heteroarilheteroaril-sustituido, (25) arilaminoheteroaril-, (26) arilaminoheteroaril- sustituido, (27) arilalquinil-, (28) arilalquinil- sustituido, (29) heteroarilalquinil-, (30) heteroarilalquinil- sustituido, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustitutidos (7), (9), (11 ), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) y (30) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, alquilo, alquenilo, halo, -C(0)-NH-R28, -C(0)OR28, y -C(0)R28, y donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (3) y (5) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halo (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F), -C(O)-NH-R28 (por ejemplo, -C(0)-NH-CH3), -C(0)OR28 (por ejemplo, -C(0)OC2H5), y -C(O)R28 (por ejemplo, -C(0)CH3); R5A está seleccionado del grupo que consiste en: halo, -OH, y -O-alquilo; R8 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -OH, -N(R 0)2) -NR10C(O)R12, y alquilo; cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -NO2, -OR 0, -SR10, -N(R10)2, y R10; cada R 0 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril-sustituido, alquilaril- sustituido, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquenilo sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R10 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: - -NHR , -N02, -CN, -OR¿b, halo, -C(O)-NH-R¿b, -C(O)OR¿b, y -C(0)R: dicho arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril-sustituido y alquilaril- sustituido R10 están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halo seleccionados independientemente, (8) -C(O)R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11 ) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(0)OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2, (15) -S(O),R38, (16) -C(O)-NR3 -R38, (17) -NR32-C(O)-R38, i -NHR20, y (20) cicloalquilo; R11 está seleccionado del grupo que consiste F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; R14 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-; R15 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-; R20 representa alquilo; R23 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-; cada R26 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo; R28 es alquilo; cada R30 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, y F; cada R32 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo, y donde cada R32 es general H; cada R35 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo d a C6; R36 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, y -O-alquilo; cada R38 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril-sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R38 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido R38 están sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) -NH2, (2) -N02, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11 ) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2l (15) -S(O),R26, (16) -C(O)N(R32)(R26), (17) -NR32C(O)R26, ; y (19) -NHR20; R42 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo; R44 está seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; y cada uno de R46 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en: (1.1) 3. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.1 , 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, y 2.8. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 , y 2.22. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z1 es -CH2-. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: los radicales 2.1 , 2.2, y 2.3. 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.1 , 2.2, y 2.3, y 2.3 está seleccionado del grupo que consiste en: 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.6 y 2.7. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: radicales 2.6 y 2.7, y 2.7 está seleccionado del grupo que consiste en: 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 7 o 12 caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Q es 2.1. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Q es 2.3B. 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Q es 2.6. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Q es 2.7A. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Q es 2.7B. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es 2.17. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es 2.17 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y metilo. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es 2.17 donde cada uno de R3, R4, R6, y R7 es H. 24.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16, 17, 18, 19 o 20, caracterizado además porque el compuesto de fórmula 1.0 es: 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto fórmula 1.0 es un compuesto de fórmula 1.3, y Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.1 , 2.2, y 2.3, y 2.3 está seleccionado del grupo que consiste en: y R3, R4, R6, y R7 están independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3, R4, R6, y R7 están seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.1 y 2.3B. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque Q es 2.1 , y R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula 1.0 es un compuesto de fórmula 1.3, y Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 está seleccionado del grupo que consiste en: (2-7A) (2.7B) (2.7C) y R3, R4, R6, y R7 están cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque R3, R4, R6, y R7 están seleccionados del grupo que consiste en: H y metilo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.6, 2.7A y 2.7B, 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque Q es 2.6, y R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque Q es 2.7A, y R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Q es 2.7B, y R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: (2.6A) sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, con la condición de que dichos uno o dos sustituyentes no sean H; sustituido con uno o dos grupos alquilo; sustituido con uno o dos grupos metilo; sustituido con un grupo metilo; y 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en el cual Q está seleccionado del grupo que consiste en: (A) sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, con la condición de que dichos uno o dos sustituyentes no sean H; sustituido con uno o dos grupos alquilo; sustituido con uno o dos grupos metilo; y sustituido con un grupo metilo. 37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en: - -CH2CH3 H C=N _ <-CF3 ) -COOH , ?-CH3 , <~CH2OH > 9— ^ — CH2NH2 H 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es arilo. 39. - El compuesto conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido. 40. - El compuesto conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R5 está seleccionado del grupo que consiste en 41.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en: >— CH2- -C- ] · CH2-N-S(0)2CH3' ?— CH2-N-C-N-CH(CH3)2 - -CH2CH3 O O H II CH2— N-C-N -CH2-N-C-CH3 , H II O -CH2NH2 -C-NH-CH2-c-NH2 , > ? — N P — O O ^ 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque R1 está seleccionado del grupo que consiste en: 43.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 41 , caracterizado además porque R2 está seleccionado del grupo que consiste en: )- C =H , Í- OCH3 y \— CH2OCH3 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.1 , 2.2, y 2.3, y 2.3 está seleccionado del grupo que consiste en: y R3, R4, R6, y R7 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque Q es 2.1. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 está seleccionado del grupo que consiste en: (2.7A) > (2.7B) y (2 ?C) y R3, R4, R6, y R7 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R3, R4, R6, y R7 son cada uno H. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque Q es 2.6. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque Q es 2.7B. 51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque Q está seleccionado del grupo que consiste en: 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 , y 2.22, y R3, R4, R6, y R7 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: H y alquilo. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: (A) los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 611 ; (B) los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 4-61 , 65-73, 77-84, 86, 88-98, 100, 102-114, 116-118, 120, 121 , 124, 125, 151 -155, 159-179, 183, 184, 186, 188-193, 196-199, 202-205, 250, 253-259, 260-299, 301-318, 320-323, 332-347, 356 (Isómero Z), 356 (Isómero E), 357-360, 362, 362 (compuesto 9P), 364, 368-436, 440-509, 511 -602, 606, 607 y 609-611 ; y (C) los compuestos finales de los Ejemplos 6, 100, 183, 184, 186, 188-192, 261 , 440-450, y 510-517. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula: 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula: 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadop además porque tiene la fórmula: 64.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 65. - El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63: (A) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer; (B) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento esadaptado para ser administrable con por lo menos un agente quimioterapéutico; o (C) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable con por lo menos un agente quimioterapéutico, y terapia de radiación. 66. - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable con por lo menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: (1 ) taxanos, (2) compuestos coordinadores de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas del receptor estrógeno o moduladores selectivos del receptor estrógeno (SERM), (8) derivados nucleosídicos anti-tumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasa, (11 ) alcaloides vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de ¡ntegrinas aVp3, (13) antagonistas de folato, (14) inhibidores de reductasa ribonucleotídica, (15) antraciclinas, (16) biológicos; (17) inhibidores de angiogénesis y/o supresores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) tales como talidomida (o ¡mida relacionada), (18) inhibidores de quinasa Bcr/abl, (19) inhibidores de MEK1 y/o EK 2 que son moléculas pequeñas, (20) inhibidores IGF-1 y IGF-2 que son moléculas pequeñas, (21) inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas RAF y BRAF, (22) inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas dependientes del ciclo celular tales como CDK1 , CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de transferasa de la proteína farnesilo. 67.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63, para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable con por lo menos un inhibidor de transducción de señales. 68. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63: (A) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer donde dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemias mieloides, cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico, carcinoma de vesícula, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cánceres de cerebro, cánceres de origen mesenquimal, sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas de riñon, hepatomas, linfoma no-Hodgkin, mieloma múltiple, y carcinoma de tiroides anaplásico; (B) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer donde dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancréatico, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario; o (C) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico y donde dicho cáncer está seleccionado del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario. 69. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 63: (A) para la manufactura de un medicamento útil para tratar melanoma; (B) para la manufactura de un medicamento útil para tratar melanoma, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (C) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer pancreático; (D) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer pancreático, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable con por lo menos un agente quimioterapéutico; (E) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de tiroides; (F) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de tiroides, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (G) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer colorrectal; (H) para la manufactura de un medicamento útil para tratar colorrectal, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (I) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de pulmón; (J) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de pulmón, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (K) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de mama; (L) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de mama, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (M) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de ovario; (N) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de ovario, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (O) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de mama dependiente de hormonas, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con agentes antihormonales; (P) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de mama dependiente de hormonas, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con agentes antihormonales, y en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (Q) para la manufactura de un medicamento útil para prevenir cáncer de mama dependiente de hormonas, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con agentes anti-hormonales; (R) para la manufactura de un medicamento útil para prevenir cáncer de mama dependiente de hormonas, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con agentes anti-hormonales, y en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (S) para la manufactura de un medicamento útil para tratar el cerebro; (T) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de cerebro, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (U) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de cerebro, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con un agente quimioterapéutico en donde dicho agente quimioterapéutico es temozolomida; (V) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de próstata; (W) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de próstata, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (X) para la manufactura de un medicamento útil para tratar el síndrome mielodisplásico; (Y) para la manufactura de un medicamento útil para tratar el síndrome mielodisplásico, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (Z) para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de leucemias mieloides; (AA) para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de leucemias mieloides, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AB) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia mielógena aguda; (AC) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia mielógena aguda, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AD) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia mielomonocítica crónica; (AE) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia milomonocítica crónica, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AF) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia mielógena crónica; (AG) para la manufactura de un medicamento útil para tratar leucemia mielógena crónica, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AH) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de vesícula; (Al) para la manufactura de un medicamento útil para tratar cáncer de vesícula, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AJ) para la manufactura de un medicamento útil para tratar linfoma no-Hodgkin; (AK) para la manufactura de un medicamento útil para tratar linfoma no-Hodgkin, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con por lo menos un agente quimioterapéutico; (AL) para la manufactura de un medicamento útil para tratar mieloma múltiple, o (AM) para la manufactura de un medicamento útil para tratar mieloma múltiple, en donde dicho medicamento es adaptado para ser administrable en combinación con un agente quimioterapéutico.