MX2008007841A - Pirazoles para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y sindrome del intestino irritable - Google Patents
Pirazoles para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y sindrome del intestino irritableInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol que tienen un efecto modulador del receptor GABAB (GBR) alostérico positivo, a métodos para la preparación de los compuestos y a su uso, opcionalmente en combinación con un agonista de GABAB, para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, asícomo para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome del intestino irritable (IBS). Los compuestos son representados por la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3 y Y son como se definióen la descripción. Por ejemplo, R1 puede ser hidrógeno o alquilo, R2 puede ser hidrógeno o alquilo, R3 puede ser alcoxi y Y puede ser un sustituyente enlazado a carbonilamino que contenga un grupo arilo.
Description
PIRAZOLES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE REFLUJO GASTROESOFAGICO Y SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE
Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos que tienen un efecto modulador del receptor GABAB (GBR) alostérico positivo, a métodos para la preparación de los compuestos y a su uso para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, así como para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome del intestino irritable (IBS) .
Antecedentes de la invención El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse intermitentemente. Como una consecuencia, fluido proveniente del estómago puede pasar al interior del esófago ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos momentos, un evento llamado en adelante "reflujo". La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más prevalente. La farmacoterapia actual se enfoca en reducir la secreción de ácido gástrico, o en neutralizar el ácido en el esófago. El principal mecanismo detrás del reflujo se ha considerado que depende de un esfínter esofágico inferior REF. : 193633
hipotónico. Sin embargo, investigación reciente (por ejemplo, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. AMER . 1 9 , págs . 51 7-535) ha mostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR), es decir, relajaciones no desencadenadas por degluciones. También se ha demostrado que la secreción de ácidos gástricos normalmente es normal en pacientes con GERD. En consecuencia, existe la necesidad de una terapia que reduzca la incidencia de TLESR y de esta manera prevenga el reflujo. Los agonistas del receptor GABAB han mostrado inhibir TLESR, lo cual se describe en WO 98/11885 Al.
Agonistas del receptor GABAB GABA (ácido 4-aminobutanoico) es un neurotransmisor endógeno en los sistemas nerviosos central y periférico. Los receptores para GABA tradicionalmente se han dividido en subtipos de receptor GABAA y GABAB. Los receptores GABAB pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) . El agonista del receptor GABAB más estudiado baclofen (ácido 4-amino-3- (p-clorofenil) butanoico, descrito en CH 449046) es útil como un agente antiespástico . EP 356128 A2 describe el uso del agonista del receptor GABAB
ácido ( 3-aminopropil ) metilfosfínico para usarse en terapia, en particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. EP 463969 Al y FR 2722192 Al describen derivados de ácido 4-aminobutanoico que tienen diferentes sustituyentes heterocíclicos en el carbono 3 de la cadena de butilo. EP 181833 Al describe ácidos 3-aminopropilfosfínicos sustituidos que tienen altas afinidades hacia sitios de receptor GABAB. EP 399949 Al describe derivados de ácido (3-aminopropil) metilfosfónico, los cuales se describen como potentes agonistas del receptor GABAB. Aún otros ácidos (3-aminopropil) metilfosfínico y ácidos ( 3-aminopropil) fosfínico han sido descritos en WO 01/41743 Al y WO 01/42252 Al, respectivamente. Las relaciones estructura-actividad de varios análogos de ácidos fosfínico con respecto a sus afinidades para el receptor GABAB se describen en J. Med. Chem . (1995), 38, 3297-3312. Análogos de ácido sulfínico y sus actividades de receptor GABAB se describen en Bioorg. & Med. Chem . Let t . (1998) , 8 , 3059-3064 . Para una revisión más general sobre ligandos GABAB, véase Curr. Med. Chem . -Cen tral Nervous System Agen ts (2001), 1, 27-42.
Modula ción alostérica posi tiva de receptores GABAB Se ha descrito que 2 , 6-di- ter-butil-4- ( 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) fenol (CGP7930) y (3, 5-di -ter-butil-4-
hidroxifenil ) -2 , 2-dimetilpropanal (descritos en US 5,304,685) ejercen una modulación alostérica positiva de actividad del receptor GABAB nativo y recombinante {Society for
Neuroscience , 30tb Annual Meeting, Nueva Orleáns, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and
Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al.,
Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971) . Se ha descrito que N, N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4 , 6-diamina ejerce modulación alostérica positiva del receptor GABAB (The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322- 330) . Para una revisión reciente sobre modulación alostérica de GPCRs, véase: Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I)
(i) en donde
R1 representa hidrógeno, alquilo de C1-C10; aíquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C].o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, SO3R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?o; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-CLC alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado en definir R1 se puede sustituir además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C?-C?o puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C?-C?o, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, o R2 representa arilo o heteroarilo, cada uno
sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10; alquenilo de C-C?o; alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C-C?o, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C?-C?0, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa alquilo de C?-C?o, alquenilo de C -C10; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C?o alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C ío , alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa amino, opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C?o;
Y representa
R4 representa alquilo de C?-C?o; alquenilo de C2-C10; alquinilo de C2-C10; alcoxi de C?-C?0; o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-Co, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02Rn, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C -C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, S02NR8R9, NR8S02R9, S03R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C -C10, alcoxi de C?~ C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de de C?-C?o en donde el alquilo de C?-C?o puede ser sustituido además por uno o dos
grupos arilo o heteroarilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?-C?o; alquenilo de C2-C10; alquinilo de C2-C10; o cicloalquilo de C3-Co, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3- C?o, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-Co, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9,
C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R6 representa hidrógeno, alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3- C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R6 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido por uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de
C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C?-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto,
nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo que consiste de 3 a 7 átomos seleccionados de C, N y 0, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo, o heteroarilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo de Ci-Cio; R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más de halógeno(s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?~
C]0, o tioalcoxi de C?-C10; R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C -C10, alcoxi de C?~
C?o, o tioalcoxi de C?-C10; R10 cada uno representa independientemente alquilo de C?-C10, sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido
opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?0, alcoxi de C -C10 o tioalcoxi de C?-C10; R11 representa alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C10; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos para O, N o S; en donde ninguno del O, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro
O, N o S; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo pueden tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo; con excepción de: éster 3-benzamido-l , 5-difenil-, etílico de ácido pirazol-4-carboxílico y 2-propenamida, N- ( 4-acetil-5-metil-lH-pirazol-3-il) -3-fenilo. En una modalidad de la presente invención, R1 representa alquilo de C?-C4, sustituido opcionalmente por uno o dos grupos heteroarilo. En otra modalidad de la presente invención, R1
representa arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C?-C10, SO3R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R1 representa fenilo no sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R2 representa alquilo de C?-C4. En una modalidad más de la presente invención, R1 y R2 forman un anillo que consiste en 5 ó 6 átomos seleccionados de C, O y N. En una modalidad de - la presente invención, R3 representa alcoxi de C?-C4, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C?0, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo . De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R3 representa alquilo de C?-C?o, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02Rlt}, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
En otra modalidad de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C7, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C7 o cicloalquilo de C3-C7, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C?-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo, amida, sulfonamida, urea o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o, en donde el alquilo de C?-C?o puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C4, sustituido opcionalmente por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad adicional de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C4, sustituido por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-CX0, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C10, halógeno(s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8C0R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R5 representa alquilo de C?- . De acuerdo con otra modalidad más de la presente invención, R5 representa metilo. En otra modalidad de la presente invención, R6 representa alquilo de C?- . En otra modalidad de la presente invención, R6 representa metilo. En una modalidad más de la presente invención, R5 y R6 forman un anillo que consiste en 5 ó 6 átomos seleccionados de C, O y N. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, Y representa
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, Y representa
La presente invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de 3- [ (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -l-etil-lfí-pirazol-4-carboxilato de etilo y
l-etil-3- [ (2-fenilbutanoil) amino] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo. Los compuestos de -la fórmula (I) anteriores son útiles como potentes moduladores del receptor GABAB alostéricos positivos así como agonistas. El peso molecular de los compuestos de la fórmula (I) anteriores está generalmente dentro de la escala de 300 g/moles a 700 g/moles. Se debe entender que la presente invención se refiere también a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) . Los términos generales usados en la definición de la fórmula (I) tienen los siguientes significados: Alquilo de C?-C10 es un grupo alquilo recto o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo o heptilo. Los grupos alquilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono puede ser sustituido por este heteroátomo. Ejemplos de estos grupos son éter metil-etílico, metil-etilamina y metil-tiometilo .
El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo de flúor.
Alquilo de C?-C4 es un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario. Los grupos alquilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por este heteroátomo. Ejemplos de estos grupos son éter metil-etílico, meti-etilamina y meti-tiometilo. El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquenilo de C2-C?o es un grupo alquenilo recto o ramificado que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, isopropenilo y 1-butenilo. Los grupos alquenilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituido por este heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquinilo de C2-C?o es un grupo alquinilo recto o ramificado, que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propinil y but-2-inilo. Los grupos alquinilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, es decir, uno o más e los átomos de carbono pueden sustituir a este heteroátomo. Uno o más de los átomos de
hidrógeno en el grupo alquinilo pueden sustituir un átomo de flúor. Cicloalquilo de C3-C?0 es un alquilo cíclico, que tiene 3 a 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquilo también puede ser insaturado. Los grupos cicloalquilo pueden tener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden sustituir este heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo pueden sustituir un átomo de flúor. Alcoxi de C?-C?o es un grupo alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, hexoxi o un grupo heptoxi . El alcoxi puede ser cíclico, parcialmente insaturado o insaturado, tal como en propenoxi o ciclopentoxi . El alcoxi puede ser aromático, tal como en benciloxi o fenoxi. Tioalcoxi de C?-C?o es un grupo tioalcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo grupo tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, n-tiobutoxi, tioisopropoxi, tioisobutoxi, tiobutoxi secundario, tiobutoxi terciario, tiopentoxi, tiohexoxi o tioheptoxi. El tioalcoxi puede ser insaturado, tal como en tiopropenoxi o aromático, tal como en tiobenciloxi o tiofenoxi. El término arilo se define en la presente como un
anillo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono incluyendo tanto anillos individuales como compuestos policíclicos, tales como fenilo, bencilo o naftilo. Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados. El término heteroarilo según se define en la presente es un anillo aromático que tiene 3 a 14 átomos de carbono, incluyendo tanto anillos individuales como compuestos policíclicos en los cuales uno o varios de los átomos de anillo es ya sea oxígeno, nitrógeno u azufre, tales como furanilo, tiofenilo o imidazopiridina . Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados . Halógeno (s) según se usa en la presente se seleccionan de cloro, flúor, bromo o yodo. El término ceto se define en la presente como un átomo de oxígeno divalente doblemente enlazado a un átomo de carbono. Los átomos de carbono están presentes adyacentes al átomo de carbono al cual está unido el oxígeno divalente. Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, pueden existir en varias formas esterioquímicas . La presente invención incluye la mezcla de isómeros así como los estereoisómeros individuales. La presente invención incluye además isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y
diastereómeros . Cuando es aplicable, los compuestos de la fórmula
(I) pueden usarse en forma neutra, por ejemplo como un ácido carboxílico, o en forma de una sal, de preferencia una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio del compuesto en cuestión. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como moduladores de GBR (receptor GABAB) alostéricos positivos. Un modulador alostérico positivo del receptor GABAB se define como un compuesto que hace al receptor GABAB más sensible a agonistas del receptor GABA y GABAB al unirse a la proteína del receptor GABAB en un sitio diferente a aquél usado por el ligando endógeno. El modulador de GBR alostérico positivo actúa sinérgicamente con un agonista e incrementa la potencia y/o eficacia intrínseca del agonista del receptor GABAB.
También se ha demostrado que los moduladores alostéricos positivos que actúan en el receptor GABAB pueden producir un efecto agonista. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula
(I) pueden ser efectivos como agonistas completos o parciales. Un aspecto más de la invención es un compuesto de la fórmula (I) para usarse en terapia. Como una consecuencia de que el receptor GABAB se vuelva más sensible a agonistas del receptor GABAB después de la administración de un modulador alostérico positivo, se
observa una inhibición incrementada de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) para un agonista GABAB. En consecuencia, la presente invención está dLrigida al uso de un modulador de receptor GABAB alostérico positivo de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la preparación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs) . Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la prevención de reflujo. Otro aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) . El manejo efectivo de la regurgitación en bebés podría ser una forma importante para prevenir, así como para curar enfermedades pulmonares debido a la aspiración de contenidos gástricos regurgitados, y para manejar la falta de desarrollo, entre otros debido a pérdida excesiva de nutrientes ingeridos. Así, un aspecto mas de la invención es eL uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en
combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el manejo de falta de desarrollo. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionada con reflujo. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica. Un aspecto más de la presente invención es un método para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs), en el que una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de esta inhibición. Otro aspecto de la invención es un método para la
prevención de reflujo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de esta prevención. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de regurgitación, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Otro aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de regurgitación en bebés, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el
tratamiento, prevención o inhibición de enfermedad pulmonar, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. La enfermedad pulmonar que será tratada puede ser entre otras debido a aspiración de contenidos gástricos regurgitados. Un aspecto más de la invención es un método para el manejo de falta de desarrollo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionada con reflujo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra
a un sujeto que requiera de este tratamiento. Una modalidad más es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional (FGD). Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, con el cual una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que sufra de esa condición. Una modalidad más es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de dispepsia funcional, con el cual una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que sufra de esa condición. Dispepsia funcional se refiere a un dolor o incomodidad centrado en el abdomen superior. La incomodidad se puede caracterizar por o combinarse con llenura abdominal superior, saciedad temprana, inflación o náusea. Etiológicamente, los pacientes con dispepsia funcional pueden dividirse en dos grupos:
1- Aquellos con una anormalidad patofisiológica o microbiológica identificable de relevancia clínica incierta
(por ejemplo, gastritis por Helicoba cter pylori , duodenitis histológica, piedras vesiculares, hipersensibilidad visceral, dismotilidad gastroduodenal) 2- Pacientes sin explicación identificable para los síntomas . La dispepsia funcional puede diagnosticarse de acuerdo con lo siguiente: Al menos 12 semanas, las cuales no tienen que ser consecutivas dentro de los 12 meses precedentes de 1- Dispepsia persistente o recurrente (dolor o incomodidad centrado en el abdomen superior) y 2- Ninguna evidencia de enfermedad orgánica (incluyendo endoscopía superior) que probablemente explique los síntomas y 3- Ninguna evidencia de que la dispepsia sea aliviada exclusivamente por defecación o asociada con el inicio de un cambio en la frecuencia o forma de las heces. La dispepsia funcional puede dividirse en subconjuntos con base en patrones de síntomas distintivos, tales como dispepsia tipo úlcera, dispepsia tipo dismotilidad y dispepsia no especificada (no específica) . La terapia actualmente existente para la dispepsia funcional es ampliamente empírica y dirigida hacia el alivio
de síntomas prominentes. Las terapias más comúnmente usadas aún incluyen antidepresivos . Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome del intestino irritable (IBS) , tal como IBS de estreñimiento predominante, IBS de diarrea predominante o IBS de movimientos intestinales alternantes predominantes. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de síndrome del intestino irritable (IBS) , con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. IBS se define en la presente como un trastorno funcional crónico con síntomas específicos que incluyen dolor e incomodidad abdominal continuos o recurrentes acompañados por función intestinal alterada, comúnmente con inflación abdominal y distensión abdominal . Se divide generalmente en tres subgrupos de acuerdo con el patrón de intestino predominante : 1- diarrea predominante
2- estreñimiento predominante 3- movimientos intestinales alternantes. El dolor o incomodidad abdominal es la característica de IBS y está presente en los tres subgrupos. Los síntomas de IBS han sido categorizados de acuerdo con los criterios de Roma y modificados posteriormente a los criterios de Roma II. Esta conformidad para describir los síntomas de IBS ha ayudado a lograr un consenso para designar y evaluar estudios clínicos de IBS. Los criterios de diagnóstico de Roma II son: 1- Presencia de dolor o incomodidad abdominal durante al menos 12 semanas (no necesariamente en forma consecutiva) del año precedente 2- Dos o más de los siguientes síntomas: a) Alivio con defecación b) Inicio asociado con cambio en frecuencia de heces c) Inicio asociado con cambio en consistencia de heces . Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como ansiedad. Un aspecto más de la invención es un método para el
2- constipación predominante 3- movimientos intestinales alternantes. El dolor o incomodidad abdominal es la característica de IBS y está presente en los tres subgrupos. Los síntomas de IBS han sido categorizados de acuerdo con los criterios de Roma y modificados posteriormente a los criterios de Roma II. Esta conformidad para describir los síntomas de IBS ha ayudado a lograr un consenso para designar y evaluar estudios clínicos de IBS. Los criterios de diagnóstico de Roma II son: 1- Presencia de dolor o incomodidad abdominal durante al menos 12 semanas (no necesariamente en forma consecutiva) del año precedente 2- Dos o más de los siguientes síntomas: a) Alivio con defecación b) Inicio asociado con cambio en frecuencia de heces c) Inicio asociado con cambio en consistencia de heces . Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como ansiedad. Un aspecto más de la invención es un método para el
tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como ansiedad, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de depresión. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de depresión, con el cual una cantidad farmacológica y farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dependencia, tal como dependencia al alcohol o nicotina . Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de dependencia, tal como dependencia del alcohol, con el cual una cantidad farmacéutica y
farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Para el propósito de esta invención, el término
"agonista" se debe entender como incluyendo agonistas completos así como agonistas parciales, con lo cual un "agonista parcial" se debe entender como un compuesto capaz de activar parcial, pero no completamente, receptores GABAB. La palabra "TLESR", relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, se define en la presente de acuerdo con Mittal, R.K. , Holloway, R.H., Penagini , R. , Blackshaw, L.A., Dent , J. , 1995; Transíent lower esophageal sphíncter relaxation . Gastroenterology 109, págs. 601-610. La frase "reflujo" se define como fluido proveniente del estómago que es capaz de pasar dentro del esófago, ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos casos. La palabra "GERD", enfermedad de reflujo gastroesofágico, se define de acuerdo con van Heerwarden , M.A., Scout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease, Bailliére' s Clin. Gastroenterol . 14, págs. 759-774. Los trastornos gastrointestinales funcionales, tales como dispepsia funcional, pueden definirse de acuerdo con Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW,
Irving EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitiehead WE, Coraziarri E, eds., Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders : Diagnosis , Pathophysiology and Treatment . 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley, NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional
Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2) , II1-II81.9-1-1999. El síndrome del intestino irritable (IBS) puede definirse de acuerdo con Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW , Irving EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitiehead WE , Coraziarri E, eds., Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis , Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley, NJ, Thompson WG and Whitehead WE . Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2) , II1-II81.9-1-1999. Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como una "combinación de kits de partes" .
Una "combinación fija" se define como una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) ; y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en una unidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en mezcla. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB, están presentes en una unidad sin estar en mezcla. Una "combinación de kits de partes" se define como una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una "combinación de kits de partes" es una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes por separado. Los componentes de la "combinación de kits de partes" pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o separadamente, es decir, por separado o juntos. El término "modulador alostérico positivo" se define como un compuesto que hace a un receptor más sensible a agonistas de receptor al unirse a la proteína receptora en un sitio diferente a aquél usado por el ligando endógeno. El término "terapia" y el término "tratamiento"
incluyen también "profilaxis" y/o prevención a menos que se indique lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en consecuencia.
Formulaciones farmacéuticas El compuesto de la fórmula (I) puede formularse solo o en combinación con un agonista del receptor GABAB. Para uso clínico, el compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, está de acuerdo con la presente invención formulado adecuadamente en formulaciones farmacéuticas para administración oral. Asimismo la administración rectal, parenteral o cualquier otra ruta de administración puede contemplarse por la persona capacitada en la técnica de formulaciones. Así, el compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se formula con un vehículo o adyuvante farmacéutica y farmacológicamente aceptable. El vehículo puede estar en forma de un sólido, semisólido o diluyente líquido. En la preparación de formulaciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula (I) que se formulará, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se mezcla con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de
celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se procesa después en granulos o se comprime en tabletas. Cápsulas de gelatina suave pueden prepararse con cápsulas que contengan una mezcla de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, con aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina suave. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en combinación con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina . Las unidades de dosis para administración rectal pueden prepararse (i) en forma de supositorios que contengan las sustancias activas mezcladas con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contenga un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en una mezcla con un aceite vegetal, aceite parafínico u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un micro enema listo para usar o (iv) en forma de una
formulación de micro enema seca que será reconstituida en un solvente adecuado justo antes de su administración. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones o suspensiones, que contienen un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, y el resto de la formulación consiste en azúcar o alcoholes de azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, estas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas para administración oral también pueden prepararse en forma de un polvo seco que será reconstituido con un solvente adecuado antes de usarse. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse como una solución de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizadores y/o ingredientes reguladores de pH y se suministran en dosis únicas en forma de ampolletas o frascos. Las soluciones para administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca que será reconstituida con un solvente adecuado extemporáneamente
antes de usar. En un aspecto de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, puede administrarse una o dos veces al día, dependiendo de la severidad de la condición del paciente. Una dosis diaria típica de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.1 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto que será tratado, pero esto dependerá de varios factores tales como la ruta de administración, la edad y peso del paciente así como de la severidad de la condición del paciente .
Métodos de preparación Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención, cuando Y = -NH-Z-R4 y en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como arriba, Z es -S02-, -C(S)- o -C(O)-, pueden prepararse mediante los siguientes métodos generales:
Esquema de reacción 1
X = funcionalidad reactiva (p.e. Cl) en donde los aminoheteroarilos ( I I ) se convierten
eficientemente en (la), usando electrófilos tales como cloruros de acilo, cloruros de sulfonilo, cloruros de carbamoilo, isocianatos o ísotiocianatos (típicamente 1.0 - 2.0 equivalentes) en solventes orgánicos tales como THF o similares. La reacción se lleva a cabo ya sea en presencia de bases tales como trietilamina y temperaturas de 25-50°C o en presencia de diisopropiletilamina soportada en polímero
(PS-DIPEA; 1.5 - 3 equivalentes) a temperatura ambiente a
50°C con agitación durante 4 - 18 horas. La filtración de la mezcla de reacción sobre la resina de intercambio aniónico nucleofílico Isolute-NH2, elución con THF y evaporación al vacío produce los productos deseados como aceites o sólidos amorfos . Para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención cuando Y
la preparación se hace de acuerdo con métodos familiares para la persona experta en la técnica. Los aminopirazoles (II) se preparan a partir de los intermediarios (III) al calentar el reactivo ya sea con hidrazinas sustituidas o hidrazina misma seguida por alquilación de los pirazoles no sustituidos generados de esta manera con haluros de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio. En estas reacciones, se están
produciendo ambos regioisómeros que pueden ser separados mediante cromatografía (como se indica en el esquema de reacción 2; literatura: Australian J. Chem. 1985, 38, 221 -230; Helvética Chimica Acta 1959, 42, 349 - 359). Los intermediarios (III) pueden prepararse mediante reacción de (IV) con etanol bajo condiciones de reacción de Mitsunobu estándares (Literatura: D.L. Huges in Organic Reactions, Vol 42, p. 335 - 656, 1992) .
Esquema de reacción 2
Los intermediarios (IV) son accesibles a través de procedimientos de literatura conocidos. Por ejemplo, cetonitrilos pueden ser convertidos en los intermediarios
(IV) mediante reacción con fosforocianurato de dietilo y ácidos carboxílicos como se describe por Shiori (J. Org.
Chem. 1978, 43, 3631 - 3632), o por medio de reacción con cloruros de ácido como se describe por Rappoport (J. Org. Chem. 1982, 47, 1397 - 1408) (ver esquema de reacción 3) .
Esquema de reacción 3
(IV)
EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de 3- [ (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-2- ilcarbonil) amino] -l-etil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo
El lH-pirazol-4-carboxilato (0.03 mmoles) se disolvió en 2 mL de THF seco. Luego, se añadieron PS-DIEA
(25 mg, 009 mmoles) seguido por el cloruro de ácido (0.07 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de intercambio iónico isolute-NH2 y el solvente fue evaporado. El material crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización usando 30% de EtOAc: heptano como un eluyente para proporcionar el producto deseado. Rendimiento: 37.8%. H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.27
(s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.18-7.08 (m) , 7.00-6.86 (m) , 4.86 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40-4.15 (m) , 1.53 (t, 3H) , 1.38 (t, 3H) . MS m/z 346.12 (M+H)+.
Ejemplo 2 Síntesis de 3-amino-l-etil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (usado como intermediario)
A una solución de 3-amino-lfí-pirazol-4-carboxilato de etilo (0.96 mmoles; disponible comercialmente de ACROS) en MeCN se le añadió hidruro de sodio (60%, 46 mg) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, se añadió por goteo una solución de yoduro de etilo (0.96 mmoles) en MeCN. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se detuvo la reacción por la adición de agua, seguida por diclorometano. Las fases fueron separadas usando un separador de fases. La fase orgánica fue recogida, secada sobre MsS04, el solvente se evaporó y la mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía por vaporización usando 30% de EtOAc : heptano como un eluyente para dar una mezcla de regioisómeros que se usó directamente en las siguientes etapas de la síntesis sin alguna separación adicional. Rendimiento: 68.2%, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.64 (s, 1H) ,
.50 (s, 1H), 4.28-4.17 (m) , 4.10-3.91 (m) , 3.37-3.18 (m) , 1.92 (s, 1H) , 1.48-1.18 (m) . MS m/z 184.15 (M+H)+. El siguiente ejemplo fue sintetizado de acuerdo con los ejemplos descritos arriba.
Ejemplo 3 l-Etil-3- [ (2-fenilbutanoil) amino] -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo
Rendimiento: 33.4%, ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.14 (s, 1H), 7.43-7.20 (m) , 4.28-4.07 (m) , 3.44 (s, 1H) , 2.36-2.16 (m) , 1.98-1.75 (m) , 1.47 (t, 3H) , 1.29 (t, 3H) , 0.93 (t, 3H) . MS m/z 330.27 (M+H)+.
Análisis Análisis LC-MS se llevó a cabo usando un sistema
Micromass 8 sonda MUX-LTC ESP+, la pureza siendo determinada por detección UV de una sola longitud de onda (254 nm) . Se llevó a cabo la cromatografía sobre una columna XterraTM MS C8 3.5 um, 4.6x30 mm, 8 en paralelo. El flujo de 15 ml/min se dividió sobre las 8 columnas para dar una velocidad de
flujo de 1.9 ml/min. El gradiente de cromatografía de 10 minutos fue el siguiente: Fase Móvil A: 95% ACN + 5% 0,010 M NH4OAc Fase Móvil B: 5% ACN + 95% 0,010 M NH4OAc 10 min. 0,0 min 0% A 8,0 min 100% A 9.0 min 100% A 9.1 min 0% A El análisis RMN se llevó a cabo a 400 MHz.
Evaluación biológica Efectos del modulador de receptor GABAB alostérico positivo en un ensayo in vi tro funcional El efecto de GABA y baclofen en la liberación de calcio intracelular en células CHO que expresan al heterodímero del receptor GABAB(IA/2) se estudió en presencia o ausencia del modulador alostérico positivo. El modulador alostérico positivo de acuerdo con la invención incrementó tanto la potencia como la eficacia de GABA. La potencia de los compuestos, es decir, la capacidad de los compuestos para reducir la EC50 de GABA fue revelada por la concentración requerida para reducir la EC50 de GABA en 50%. Estas potencias fueron similares a la potencia reportada para CGP7930 (puede ser comprado de Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BSll 8TA,
Reino Unido) por Urwyler et al . CGP7930 incrementa la potencia de GABA de una EC50 de aproximadamente 170-180 nM a una EC50 de alrededor de 35-50 nM.
Procedimientos experimentales Materiales Medio de cultivo de células Nut mix F-12 (Ham) , medio de suero reducido OPTI-MEM I, suero bovino fetal (FBS), solución de penicilina/estreptomicina (PEST), geneticina, HEPES ácido (4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico
(regulador de pH) , solución 1 M) , ' Solución Salina Balanceada de Hank (HBSS) y zeocina fueron de Life technologies
(Paisley, Escocia); la polietileneimina, probenicid, baclofen y ácido ?-aminobutírico (GABA) provinieron de Sigma (St Louis, E.U.A.); Fluo-3 AM fue de Molecular Probes (Oregon,
E.U.A.). El ácido 4-amino-n- [2 , 3-3H] butírico ([3H]GABA) fue de A ersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Suecia).
Generación de líneas de células que expresan al receptor GABAB GABABRla y GABABR2 se clonaron, a partir de ADNc de cerebro humano y se subclonaron en pCI-Neo (Promega) y pALTER-1 (Promega), respectivamente. Un vector de expresión de proteína de fusión GABABRla-Gaqi5 se construyó usando el ADN plasmídico de pCI-Neo-GABABRla y pLECI-Gaqi5 (Molecular
Devices, CA) . Para poder hacer al Gaq?5 insensible a toxina de tosferina, Cys356 fue mutado a Gly usando metodología de PCR estándar con los cebadores 5 ' -GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3' (hacia adelante) y 5 ' -GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3 ' (hacia atrás) . El ADNc de Gaq?5mut fue ligado en los sitios BamHI y Notl de pcDNA3.0 (Invitrogen) . La secuencia de codificación de GABAB Ría se amplificó mediante PCR a partir de pCI-Neo-GABABRla usando los cebadores, 5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3' (hacia adelante) y 5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA- 3 ' (hacia atrás) y se subclonó en el sitio BamHI de pcDNA3.0-Gaq?5mut . Para optimizar la secuencia de consenso de Kozak de GABABR2 , se llevó a cabo mutagénesis m si tu usando el kit Mutagénesis de Sitios Alterados de acuerdo con la instrucción del fabricante (Promega) con el siguiente cebador, 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3' . El GABABR2 optimizado después se restringió a partir de pALTER-1 con Xho I + Kpn I y se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 ( -) /Zeo (Invitrogen) para producir la construcción final, pcDNA3.1 ( - ) /Zeo-GABABR2. Para la generación de líneas de células estables, células CHO-K1 fueron cultivadas en medio Nut mix F-12 (Ham) complementado con 10% de FBS, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina a 37 °C en un incubador de C02 humidificado. Las células se desprendieron con EDTA 1 mM en
PBS y 1 millón de células se sembraron en cajas de petri de 100 mm. Después de 24 horas los medios de cultivo fueron reemplazados con OptiMEM e incubados durante 1 hora en una incubadora de C02. Para la generación de una línea celular que expresaba al heterodímero GABABRla/GABABR2, ADN plasmídico GABAßRla (4 µg) , ADN plasmídico GABABR2 (4 µg) y lipofectamina (24 µl) ' fueron mezclados en 5 mi de OptiMEM e incubados durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron expuestas al medio de transfección durante 5 horas, el cual fue después reemplazado con medio de cultivo. Las células se cultivaron durante 10 días adicionales antes de que se añadieran agentes de selección (300 µg/ml de higromicina y 400 µg/ml de geneticina) . Veinticuatro días después de la transfección, la clasificación de células individuales en placas de 96 pocilios mediante citometría de fLujo se llevó a cabo usando un FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto, CA) . Luego de la expansión, se probó la respuesta funcional al receptor GABAB usando el ensayo FLIPR descrito abajo. El clon con la respuesta funcional más alta fue recogido, expandido y luego subclonado mediante clasificación de células individuales. La línea de células clónales con la respuesta pico más alta en el FLIPR se usó en el presente estudio. Para la generación de una línea de células estable que expresaba proteína de fusión GABABRla-Gaq?5 y ADN
plasmídico GABABr2, GABABRla-Gaq?5mut (8 µg) , ADN plasmídico GABABR2 (8 µg) y lipofectamina (24 µl) se mezclaron en 5 mi de OptiMEM y se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron expuestas al medio de transfección durante 5 horas, el cual después fue reemplazado con medio de cultivo. Después de 48 horas, las células fueron desprendidas y sembradas en placas de 6 pocilios (2000 células/pocilio) y se cultivaron en medio de cultivo complementado con geneticina (400 µg/ml) y zeocina (250 µg/ml). Después de 4 días, células de colonias individuales fueron recogidas y transferidas a una placa de 24 pocilios. Luego de 10 días, los clones de células se sembraron en matraces T-25 y se cultivaron durante otros 16 días antes de que fueran probados para respuesta funcional mediada por receptor GABAB. Los clones que mostraron la respuesta pico más alta fueron recogidos y subclonados al sembrar las células en placas de 6 pocilios (1000 células/pocilio) y repitiendo las etapas descritas arriba. La línea de células clónales que dio la respuesta pico más alta en el FLIPR se usó en el presente estudio.
Medición de la liberación de calcio íntracelular dependiente del receptor GABAB en el FLIPR La medición de la liberación de calcio intracelular dependiente del receptor GABAB en el lector de placa de
formación de imágenes por fluorescencia (FLIPR) se llevó a cabo como se describe por Coward et al., Anal . Biochem . (1999) 270, 242-248, con ciertas modificaciones. Células CHO transfectadas fueron cultivadas en Nut Mix F-12 (HAM) con Glutamax-I y complementadas con 10% de 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina, 250 µg/ml de zeocina y 400 µg/ml de geneticina. Veinticuatro horas antes del experimentos las células (35,000 células/pocilio) se sembraron en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96 pocilios y de paredes negras (Becton Dickinson, Bedford, Reino Unido) en medio de cultivo sin agentes de selección. El medio de cultivo de células fue aspirado y se añadieron 100 µl de solución de carga Fluo-3 (4 µM de Fluo-3, 2.5 mM de probenecid y 20 mM de Hepes en Nut Mix F-12 (Ham) ) . Después de la incubación durante 1 hora a 37°C en una incubadora de 5% de C0 , la solución colorante se aspiró y las células fueron lavadas dos veces con 150 µl de solución de lavado (2.5 mM de probenecid y 20 mM de Hepes en HBSS) seguidas por la adición de 150 µl de solución de lavado. Las células fueron después ensayadas en un lector de placa de formación de imágenes por fluorescencia (Molecular Devices Corp., CA, E.U.A.) . Los compuestos de prueba fueron diluidos a concentraciones de 50 µM en HBSS que contenía 20 mM de Hepes y 5% de DMSO y se añadieron enun volumen de 50 µl . La fluorescencia se muestreó cada segundo durante 60 s (10 s
antes y 50 s después de la adición del compuesto de prueba) antes de que se añadiera GABA (50 µl 7.6 nM-150 µM) y el muetreo continuó cada sexto segundo durante 120 segundos adicionales .
GTP?S Ensayos de unión a [35S]-GTP?S se llevaron a cabo a 30°C durante 45 minutos en regulador de pH de membrana (100 mM de NaCl, 5 mM, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES, pH 7.4) que contenía 0.025 µg/µl de proteína de membrana (preparada a partir de las líneas de células descritas arriba) con 0.01% de albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos), 10 µM de GDP, 100 µM de DTT y 0.53 nM [35S]-GTP?S (Amersham-Pharmacia Biotech) en un volumen final de 200 µl . La unión no específica se determina en presencia de 20 µM de GTP?S. La reacción fue iniciada por la adición de GABA a una concentración de entre 1 mM y 0.1 nM en presencia o ausencia de la concentración requerida de PAM. La reacción terminó mediante la adición de regulador de pH de lavado helado (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCl2,50 mM de NaCl, pH 7.4) seguida por la filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Printed Filtermat A (Wallac) (0.05% tratados con PEÍ) usando un Micro 96 Harvester (Skatron Instruments). Los filtros se secaron durante 30 minutos a 50°C, después una almohadilla centellante de parafina se fundió sobre los
filtros y la radioactividad ligada se determinó usando un contador de centelleo 1450 Microbeta Trilux (Wallac) .
Cálculos Curvas de respuesta a dosis de GABA en presencia y ausencia de compuestos de prueba se construyeron usando la ecuación logística de 4 parámetros, y=ymax+ ( ( ymin- ymax) /1+ (x/C) D) , en donde C=EC5o y D=factor de pendiente. La potencia de PAM en ensayos de GTP?S se determinó al graficar la EC5o logarítmica para el GABA contra la concentración logarítmica del modulador alostérico positivo en presencia del cual se llevó a cabo la medición. Generalmente, la potencia de los compuestos de la fórmula (I) varía de EC50s de entre 20 µM y 0.001 µM.
Efecto de los compuestos en el modelo de IBS (distensión colorrectal)
Distensión colorrectal (CRD) Para CRD, un balón de polietileno de 3 cm con un catéter conector (hecho en casa) se inserta en el colon distal, 2 cm desde la base del balón hasta el ano, durante anestesia con isoflurano leve (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Suecia) . El catéter se fija a la base de la cola con cinta. Al mismo tiempo, un catéter intravenoso (Neoflon®,
Becton Dickinson AB, Suecia) se inserta en una vena de la cola para la administración de los compuestos. Posteriormente, las ratas se ponen en jaulas Bollman y se les deja recuperar de la sedación durante al menos 15 minutos antes de empezar los experimentos. Durante el procedimiento CDR, los balones se conectan a transductores de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, Los Países Bajos) . Un baróstato adaptado (AstraZeneca, Mólndal, Suecia) se usa para controlar la inflación de aire y presión dentro del balón. Un software de computadora adaptado (PharmLab on-line 4.0.1) que corre en una PC estándar se usa para controlar el baróstato y para llevar a cabo la recabación y almacenamiento de datos. El paradigma de distensión generado por el baróstato se logra al generar patrones de pulsos en un canal de salida análogo. El uso de paradigmas de CRD consistió en distensiones fásicas repetidas, 12 veces a 80 mmHg, con una duración de impulso de 30 s a intervalos de 5 minutos. Las respuestas a CRD se evalúan al registrar y cuantificar cambios fásicos en la presión dentro del balón durante los pulsos de distensión. Las oscilaciones de presión durante la inflación isobárica del balón intracolónico reflejan contracciones musculares abdominales asociadas con el procedimiento de distensión y, por lo tanto, se consideran una evaluación válida de la respuesta
visceromotora (VMR) asociada con la presencia de dolor de origen visceral.
Recolección y análisis de da tos Las señales de presión del valor se muestrean a 50
Hz y posteriormente se someten a filtración digital. Un filtro de paso alto a 1 Hz se usa para separar los cambios de presión inducidos por contracciones de la presión variable lenta generada por el baróstato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión incrementa más las variaciones de presión inducidas por contracciones abdominales del animal. Además, un filtro de detención de banda a 49-51 Hz se usa para remover la interferencia de frecuencia de línea. Un software de computadora adaptado (PharmLab off-line 4.0.1) se usa para cuantificar los cambios fásicos de las señales de presión del balón. El valor rectificado promedio (ARV) de las señales de presión del balón se calcula para el periodo de 30 s antes del impulso (actividad de línea de base) y durante la duración del impulso (como una medida de la VMR a la distensión) . Cuando se lleva a cabo el análisis de los impulsos, el primero y segundo de cada impulso se excluye ya que reflejan señales de artefacto producidas por el baróstato durante la inflación y deflación del balón y no se originan del animal .
Resul tados El efecto de los moduladores alostéricos positivos se examina en la VMR a CRD isobárica en ratas. Se usa un paradigma que consiste en 12 distensiones a 80 mmHg. Los compuestos se administran a una dosis de 1 a 50 µmol/kg y las respuestas VMR a CRD se comparan con el control de vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (34)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula general (I) ( en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de C?-C10; alquenilo de C2-C10; alquinilo de C2-C10 o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de Ci-Cio, S03R7, halógeno(s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C?-C?0, halógeno(s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado en definir R1 se puede sustituir además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa hidrógeno, alquilo de C?-C6, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?0, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1.-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, o R2 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?0; alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C:_o, alcoxí de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de Cx-C?o, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10 alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa amino, opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C10; Y representa
- R4 representa alquilo de C?-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; alcoxi de C1-C10; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02R , NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, S02NR8R9, NR8S02R9, SO3R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?~ C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de de C1-C10 en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?-C?o; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-
- CÍO, alcoxi de C?-C?0, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R6 representa hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R6 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C?-C10 halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo que consiste de 3 a 7 átomos seleccionados de C, N y O, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo de C?-C10, R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C10, alcoxi de C?~ C?o, o tioalcoxi de C?-C?o; R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?0, alcoxi de C?~
- C?o, o tioalcoxi de C?-C?o; R10 cada uno representa independientemente alquilo de C?-C?o, sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de
- C?-C?0, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o; R11 representa alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno(s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos para 0, N o S; en donde ninguno del O, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro 0, N o S; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo pueden tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo; con excepción de: éster 3-benzamido-l , 5-difenil-, etílico de ácido pirazol-4-carboxílico y 2-propenamida, N- ( 4-acetil-5-metil-lH-pirazol-3-il) -3-fenilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa alquilo de C?-C , sustituido opcionalmente por uno o dos grupos heteroarilo . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C?o, S03R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa fenilo no sustituido. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 representa alquilo de C?-C4. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 forman un anillo que consiste en 5 ó 6 átomos seleccionados de C, 0 y N.
- 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 representa alcoxi de C?-C , sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
- 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 representa alquilo de C?-C?o, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
- 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 representa alquilo de C?-C , alquenilo de C -C7, alquinilo de C2-C7 o cicloalquilo de C3-C7, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de Ci-Cío, halógeno (S) , hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo, amida, sulfonamida, urea o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 representa alquilo de C?-C4, sustituido opcionalmente por uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
- 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 representa alquilo de C1-C4, sustituido por uno o dos grupos arilo o heteroarilo.
- 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R4 representa arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo .
- 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R5 representa alquilo de C?_4.
- 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 representa metilo.
- 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R6 representa alquilo de CX-4.
- 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R6 representa metilo.
- 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R5 y R6 forman un anillo que consiste en 5 ó 6 átomos seleccionados de C, O y N.
- 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque Y representa
- 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque Y representa
- 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 3- [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-i Lcarbonil) amino] -l-etil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo y l-etil-3- [ (2-fenilbutanoil) amino] -lff-pirazol-4-carboxilato de etilo. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de; las reivindicaciones 1-20 y un vehículo o diluyente fcirmacéuticamente aceptable. 22. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula general (I) ( en donde R1 representa hidrógeno, alquilo de C?-C?0; alquenilo de C2-C10; alquinilo de C2-C?0 o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C?-C?0, S03R7, he?lógeno(s) , hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?0; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de d-Cio, tioalcoxi de C?-C?0, halógeno(s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado en definir R1 se puede sustituir además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C?0, tioalcoxi de C]-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, o R2 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de Ci-Cio; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de Ci-Cio, tioalcoxi de Ci-Cio, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R3 representa alcoxi de C?-C?0, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa amino, opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C10; Y representa
- R4 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?o; alcoxi de C1-C10; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02Rn, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C:o, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, S02NR8R9, NR8S02R9, S03R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C?~ C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de de C1-C10 en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa hidrógeno, alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-
- CLO, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R6 representa hidrógeno, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C]o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, CO2R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R6 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de 1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo que consiste de 3 a 7 átomos seleccionados de C, N y 0, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo de Ci-C10, R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?~ C]0, o tioalcoxi de C?-C?0; R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?~
- C?o, o tioalcoxi de C?-C?o; R10 cada uno representa independientemente alquilo de C?-C?o, sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de
- C?-C?o, alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o; R11 representa alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o alcoxi de C?-C?o o tioalcoxi de C?-C?o; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos para 0, N o S; en donde ninguno del O, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro O, N o S; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo pueden tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo, para usarse en terapia. 23. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) . 24. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la prevención de reflujo.
- 25. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs) .
- 26. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.
- 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el trastorno gastrointestinal funcional es dispepsia disfuncional .
- 28. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAs, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (IBS) .
- 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el IBS es IBS de estreñimiento predominante.
- 30. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el IBS es IBS de diarrea predominante.
- 31. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el IBS es IBS de movimientos intestinales alternantes predominantes.
- 32. Un método para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAs, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento.
- 33. Un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento.
- 34. Un método para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (IBS), caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la reivindicación 22, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento.
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