MX2008007708A

MX2008007708A - Sintesis de un nuevo antioxidante de nitroxido y metodos de uso en composiciones cosmeticas y dermatologicas.

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Publication number: MX2008007708A
Application number: MX2008007708A
Authority: MX
Inventors: Lucedio Greci; Elisabetta Damiani; Paola Astolfi
Original assignee: Lucedio Greci
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2009-01-14
Also published as: EP2138157A1; CA2633267C; EP1978919A2; DE602006012377D1; PT2138157E; US20110027203A1; CN102871857A; EP2138157B1; ES2422355T3; WO2007068759A2; AU2010200600A1; WO2007068759A3; CN101394831B; EP2335682A1; AU2010200600B2; AU2006325237B2; AU2006325237A1; DK2138157T3; CN101394831A; US7833540B2

Abstract

La presente invención proporciona una composición dermatológica y/o cosmética que incluye un metoxicianamto y un nitróxido ciclico. La presente invención además proporciona un método para sintetizar compuestos antioxidantes foto-absorbentes y su uso en composiciones dermatológicas y/o cosméticas. En adición, la presente invención se refiere al uso de metoxicinamato, y compuestos de nitróxidos para la preparación de una composición para el tratamiento dermatológico y cosmético de la piel.

Description

SÍNTESIS DE UN NUEVO ANT¡ (OXIDANTE DE NITRÓXIDO Y MÉTODOS DE USO EN COMPOSICIONES COSMÉTICAS Y DERMATOLÓGICAS Campo de la Invención ! La presente invención se refiere a nuevos compuestos foto-absorbentes, métodos para sintetizar los compuestos antioxidantes foto-absorbentes y su uso en composiciones dermatológicas y/o cosméticas. Además, la presente invención se refiere al uso de metoxicinamatos, y compuestos dé nitróxido para la preparación de una composición para el tratamiento dermatológico y/o cosmético de la piel. Antecedentes de la Invención ¡ Se conoce que entre las formas más comunes de cáncer que afectan a los humanos, el cáncer de piel es sin duda el más extendido. En particular en los últimos veinte años, la incidencia del cáncer de piel ha aumentado notablemente. Pare d este aumento se debe al hecho de que la persona típica se expone a la radiación solar tanto natural y artificial una mayor cantidad de tiempo. Además la radiación solar se ha ¡vuelto menos filtrada debido a la reducción concomitante en la capá de ozono. La sobre-exposición de la piel a la radiación solar ha contribuido al aumento en el uso de los bloqueadores solares. Sin embargo, los bloqueadores solares pueden estar sujetos a reacciones fotolíticas inducidas por la luz dando como resultado la formación de especies de radicales libres que son dañinos para la piel sanaj S sabe que el componente ultravioleta de la radiación solar (rayos UV) tienen un papel primario en la inducción de los tumores de piel ya que esos rayos UV directamente atacan a las células, dañando su ADN. Debido a la distribución espectral del UV solar, el componente UVA (380-315 nm) dé la luz solar no se cree que sea la causa principal del fotoenvejecirriiento y de la fotocarcinogénesis y es mucho más efectivo que el UVB (315-280 nm) en la inducción del daño peroxidativo. Consecuentemente, la mayoría de los productos i cosméticos para el cuidado de la piel ahora incluyen filtros UVA en su formulaciones junto con los filtros UVB, y por separado incluyen antioxidantes tales como vitamina E para desactivar los radicales libres (por ejemplo especies de oxígeno reactivos (ROS) tales como superóxidos, hidroxilo, óxido nítrico, y peroxilo) generados durante la exposición a UVA. Los bloqueadores solares modernos proporcionaran y mantendrán su absorbencia de UN^ inicial y por lo tanto su protección de la piel durante todo el periodo de exposición a la luz solar. Sin embargo no todos los filtros para UVA y para UVB son suficientemente fotoestables. Por ejemplo simples ensayos in vitro muestran que hay una reducción en la absorbencia espectral de los filtros UV más comúnmente usados y que esto se correlaciona ampliamente con un aumento en la peroxidacion de lípidos inducido por UVA. La magnitud de este efecto es afectado por el absorbedor UV específicamente usado, ya sea que se use solo o en combinación y sí otros antioxidantes están presentes. Es conocida la adición los agentes antioxidantes en las cremas con bloqueadores solares y en muchos casos incluye categorías de compuestos tales como vitamina E y ácido ascórbico. Otros compuestos antioxidantes que hai) sido usados para este propósito incluye la clase de radicales de mono-nitróxido cíclicos, tales como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpipendina-1 -oxilo (TEMPO) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-3-hidroxi-1 -oxilo (TEMPOL). Estos son ambos i nitróxidos alifáticos cíclicos. Otra 'clase de antioxidantes incluyen el nitróxido bis(2,2,6,6-tetrametil-1 -qxil-piperidina-4-il)sebacato que parece ser un foto-antioxidante más eficiente que la vitamina E. i Muchas cremas cosméticas que contienen filtros solares o cremas cosméticas que actualmente están disponibles contienen una pluralidad i de agentes antioxidantes y aditivos. Sin embargo el uso de agentes antioxidantes en una crema que contiene filtros solares o en una crema para propósitos dermatológicos ! y/o cosméticos tiene varias complicaciones y desventajas. Una primera desventaja es qué una vez aplicados a la piel algunos de los compuestos, incluyendo los antioxidantes podrían estar sujetos a degradación debido a los rayos del sol con la consecuente formación de especies de oxígeno reactivos. Los radicales libres formados son i dañinos para la piel, las células y los componentes celulares tales como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Además, los radicales libres formados pueden reaccionar químicamente con otros aditivos presentes en la crema solar.

Otra desventaja de los productos existentes se debe al hecho que cuando se eleva el número de compuestos o agentes antioxidantes usados en una crema cosmética, i se vuelve cada vez más difícil de preparar un producto en el cual las características benéficas del compuesto es estable durante el tiempo. Todavía otra desventaja de los productos existentes se debe al hecho de que después de elevar el número de compuestos o agentes antioxidantes usados en una crema cosmética, se vuelve cada vez más difícil preparar un producto con las características de alta compatibilidad en relación a los diferentes tipos de piel sobre los cuales se aplicará. De hecho puede suceder que la aplicación tópica de una crema que contenga un filtro solar, o una ' crema cosmética, induzca ciertas i reacciones alérgicas debido a la |composición química específica del producto. Además otra desventaja es que al aumentar el número de agentes antioxidantes usados en la preparación una crema que contenga un filtro solar, o una crema cosmética, aumenta los costos del producto final. Por lo tanto, sería altamente deseable tener a disposición un nuevo antioxidante o una nueva clase de compuestos antioxidantes que supere esas desventajas de los productos y métodos actualmente utilizado. En particular sería deséable poder tener a disposición un compuesto bloqueador solar hip'oalergénico único que posee alta eficacia de actividad bloqueadora de UV, y actividad antioxidante pero que también sea químicamente estable durante el tiempo.

Breve Descripción de la Invención i La presente invención se refiere a una nueva composición química útil en la preparación de¡ una composición dermatológica o cosmética para el tratamiento dé la piel. La composición y los métodos de la presente invenció;n son adecuados para mejorar la eficacia de formulaciones cosméticas fotoprotectoras. Por lo tanto un objeto de la presente invención es el de proporcionar un compuesto para usarse en aplicaciones cosméticas o dermatológicas que demuestran mejor estabilidad y mejor eficacia en la absorción UV y la extracción de ROS. Como tal, en un aspecto la presente invención se refiere a una nueva composición química que es sorprendente e inesperadamente efectiva en la jprevención del daño foto-oxidante i individuo por UV. En una modalidad preferida, la invención es un nuevo compuesto químico que ¡contiene una combinación de un mexocixinamato ligado a un nitfoxido cíclico que demuestra una actividad sinergística inesperada ¡(esto es mayor que la actividad de los respectivos componentes de la mezcla) con respecto al bloqueo de UV y la extracción de ROS. | Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para sintetizar un compuesto que demuestre mejorada estabilidad, mayor absorbencia de UV y mejor eficiencia de extracción de ROS. Un aspecto de este objeto de \a< invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto, que demuestra mejor estabilidad, absorción de UV, y actividad de extracción de ROS, que puede usarse en aplicaciones cosméticas o dermatológicas para el tratamiento de la piel. En ciertas de las modalidades preferidas los métodos comprende el enlace covalente de una porción absorbente de UV, por ejemplo OMC (figura' 1) a una porción fenólica o de nitróxido cíclico capaz de extraer los radicales libres. En ciertos aspectos, los métodos de la presente invención comprenden una etapa en la cual un grupo alquilo se retira de un metoxicinamato y se reemplaza con una porción de nitróxido cíclico o fenólica extractora de ROS. Todavía otro objeto de lá presente invención es el de proporción un método para usar ja composición en una aplicación dermatológica o cosmética para el;tratamiento de la pie, por ejemplo para tratar o prevenir el daño foto-oxidante inducido por UV a la piel, las células o los componentes celulares, por ejemplo lípidos, proteínas, y ácidos nucleicos dé un organismo, por ejemplo un j humano. Un aspecto de este objeto consiste en administrar una cantidad efectiva de la composición de la invención en un organismo que lo necesite. En ciertos aspectos la composición de la invención puede administrarse junto con cualquier portador, excipiente o ingrediente biológicamente activo o inactiv que sean farmacéuticamente aceptables. La administración de ; la composición de la invención puede realizarse por medio de ¡cualquier forma de dosificación adecuada incluyendo por ejemplo ; cremas, lociones, polvos, rocíos, geles, ungüentos, suspensiones o: emulsiones, espumas, aerosoles, o cualquier otra variedad de dispositivos transdérmicos para usarse en la administración continua de fármacos sistemáticamente activos por medio de absorción a través de la piel. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen por ejemplo aquellos que mejoran o prolongan el suministro, la biodisponibilidad, la absorción o recepción, la vida de anaquel, estabilidad, solubilidad, eficacia,; viscosidad, reducen la toxicidad, mejoran el sabor y el olor, y sus combinaciones. En cualquiera de las modalidades preferidas la composición de la invención puede opcionalmente incluir por ejemplo, agentes de composición farmacéutica, tal como uno o más agentes espesantes tales como aceites de parafina, ésteres tales como miristato de isopropilo, etanol, aceites de silicona, etanol, aceites de silicona y aceites vegetales, agentes espesantes de celulosa, celulosa de etilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa hidroxipropilmetilo, povidona, ácidos poliacrílicos tales como Sepigel® (poliacrilamida/isoparafina/lauret-7), las series Gantrez® de copolímeros de éter de polimetil vinilo/anhídrido maléico tales como ésteres de butilo de copolimero PVM/MA Gantrez® A-425 y un agente espesante conocido en la técnica que tenga buena compatibilidad con los líquidos volátiles; un conservador, por ejemplo ésteres de hidroxibenzoato; un glicol; agua; un surfactante, tal como alcoholes grasos etoxilados, monoesterato de glicerol, ésteres de fosfato, y otros emulsificantes y surfactantes comúnmente usados; un promotor de la penetración dérmica, por ejemplo salicilato de octilo o DMSO; un agente reductor; un emulsificante; un solvente orgánico, por ejemplo un éter, uni éster, un alcohol o un alcano; un triglicérido; un lípido o un fosfolípido; un aceite; una grasa; un carbohidrato o un sacárido; una proteína; un nucleótido; un liposoma; una sal o un mineral;! un extracto vegetal y similares. Además se contempla que en cualquiera de las modalidades preferidas de la composición de la; invención se puede opcionalmente combinar con cuando menos otro! ingrediente activo incluyendo otro compuestos absorbente UV, un fármaco por ejemplo una hormona, un compuesto antimicrobiano, un anti-inflamatorio, un antioxidante, y similares. ' Otro objeto de la presente invención es el de proporcionar un método para sintetizar una composición cosmética y/o dermatológica que incluye cuando menos una ¡porción absorbente UV y cuando menos una porción capaz de extraer o reducir las especies de radicales libres reactivos, por ¡ ejemplo un ROS tal como un superóxido, hidroxilo, óxido nítrico, peroxilo, y sus combinaciones. Esos y otros beneficios y objetos de la presente invención se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada, y los ejemplos de las modalidades preferidas. ! Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra la fórmula química de los compuestos 2-etilhexil-4-metoxicinamato (OMC); 2,2,6, 6-tetrametilpiperidina-3-hidroxi- 1-oxilo (TEMPOL); 2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-il-p-metoxi cinnamiloxi-1-oxilo (MC-NO). ESQUEMA 1: Ejemplo del método de una modalidad preferida para generar el nue^o compuesto extractor de ROS absorbente de UV de la invención. La figura 2. Espectros de absorción de 50 µ? de compuestos en acetonitrilo. Como se observa MC-?? tiene el mismo perfil espectral y coeficiente de extinción que el OMC; La figura 3. Espectros de absorción de 1 00 µ ? de compuestos antes (líneas gruesas) y después (líneas delgadas) de la exposición a i 275 KJ/m2 UVA. Ver descripción detallada para los detalles experimentales. ¡ La fig ura 4. Absorbencia de TBARS determinado en liposomas multilaminares PC (3.5 m M) en PBS, 0. 1 m E DTA, después de la exposición a 275 KJ/m2 UVA. Barra blanca = no exposición a UVA, barra negra = exposición a UVA, barras jrestantes = exposición a UVA en la presencia de 1 00 µ ? de compuestos y las diferentes com binaciones en la concentración mencionada . La fig ura 5. Absorbencia de¡ TBARS determ inada en liposomas multi laminares PC (3.5 m M) en PBS, 0. 1 mM E DTA, después de ala exposición a 275 KJ/m2 UVA. Barra blanca = no exposición a UVA, barra negra = exposición a UVA, barras restantes = exposición a UVA en la presencia de 1 00 µ? de compuestos y las d iferentes combinaciones en la concentración mencionada . Desc ri pción Detallada de la Invención La composición de la presente invención contiene u n compuesto efectivo pa ra absorber energ ía UV, y extraer las especies de oxígeno reactivas pa ra la prevención del da ño fotoxidativo inducido por UV a la piel, las células, los componentes celulares, por i ejemplo, proteínas, lípidos, ácidos ¡nucleicos y sus combinaciones. El único compuesto antioxidante absorbente UV es sorprendentemente más eficaz en reducir los efectos ¡dañinos de la radiación UV, y los radicales libres de oxígeno que ¡sus respectivos componentes en mezcla simple. En una primera ¡ modalidad preferida la presente invención es una composición 'cosmética o dermatológica que comprende un compuesto de metoxicinamato de la siguiente formula general (I): grupo X en la cual el grupo X comprende una porción en la categoría de un nitroxido fenólico o cíclico, por ejemplo una piperidina. En una modalidad el grupo X comprende una porción de la arilo. alcoxi, o -COOR5 representando R5 un residuo alquilo, alquenilo, arilo o arilalquilo; n = 0; 1; n' = 0-2; y z = -O, -C(0)0, -NH, or -C(0)NH. i En otras modalidades el grupo comprende una porción de la i formula (III): i en la cual Ri, R2, R3 y pueden ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 ¡representando - un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo; n = 0, 1;jn' = 0-2; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. j En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (IV): (IV) en la cual R1, R2, R3 y pueden! ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 i representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo; n = 0, 1; h' es un entero mayor o igual a 1; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. i En otras modalidades el gr¡upo comprende una porción de la formula (V): (V) cual Ri, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 ¡representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo; n = 0, 1; n' es un entero mayor o igual a 1; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. | En otras modalidades el gr|upo comprende una porción de la formula (VI): (VI) en la cual Rfl R2, R3 y 4 pueden| ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 | representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo; n = 0, 1; n' es un entero mayor o igual a 1; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. 'i En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (VII): en la cual Ri, R2, 3 y R4 pueden! ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 ¡ representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo; n = 0, 1; n' es un entero mayor o igual a 1; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (VIII): i (VII!) en la cual R,, R2, R3 y R4 pueden: ser iguales o diferentes, cada una i representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 ¡representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo. ' En otras modalidades el grupo comprende una porción formula (IX): i i en la cual R,, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, cada una representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alcoxi, o -COOR5, R5 i representando un residuo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo. En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (X): en la cual R-\ representa un oxígeno:o un NR2 representando R2 un grupo alquilo, alcoxi, arilo o fenilo; n = 1,2,3; y z = -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH.

En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (XI): en la cual R representa un residuo alquilo, fenilo o benceno sustituido, un residuo bencílico o bencílico sustituido o un residuo alílico. En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (XII) o (XIII): j (XII) CXIIl) en las cuales R-? o R2 puede ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi; y n es uri entero mayor o igual a 1. En otras modalidades el grüpo comprende una porción de la formula (XIV): (XIV) en las cuales R^ o R2 puede ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi; y n es uri entero mayor o igual a 1. En otras modalidades el grupo comprende una porción de la formula (XIV): j en las cuales o R2 puede ser un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi. En otra de las modalidades preferidas la presente invención i incluye una composición cosmética o dermatológica que contiene el antioxidante absorbente de UV d ie cualquiera de las modalidades I preferidas de la invención, con cuando menos otro ingrediente activo o inactivo. En una modalidad particularmente preferida de la composición de la invención comprende una combinación de un compuesto absorbente de UV, por ejemplo 2-etilhexil-4-metoxicinamato (OMC), y un compuesto antioxidante, por ejemplo, TEMPOL (4-hidroxi TEMPO). (Esquema 1; Figura 1). La composición resultante de la invención, 2,2,6, 6-tetrametil-piperidin-4-il-p-metoxicinamiloxi-1 -oxilo (MC-NO), retiene al 4-metoxicinamato responsable de la capacidad absorbente UV mientras que el grupo 2-etilhexilo responsable de su i viscosidad ha sido reemplazado; con nitróxido de piperidina, que tiene propiedades de extracción; con radiales libres. El nuevo compuesto puede considerarse como un nitróxido absorbente de UV; un nuevo bloqueador solar-antioxidante. La presente invención también incluye métodos para sintetizar un antioxidante absorbente UV¡ que comprende las etapas de combinar cuando menos una porción absorbente UV con cuando menos una porción capaz de extraer o reducir las especies de i oxigeno reactivas, por ejemplo! un ROS tal como superóxido, hidroxilo, óxido nítrico y peroxilo. El esquema I resume una t modalidad de los métodos de ' la invención para sintetizar el antioxidante absorbente de UV. Brevemente, el método comprende las etapas de proporcionar una cantidad adecuada de un metoxicinamato, disolverlo en metanol en la presencia de una i cantidad catalítica dé monohidr to de ácido p-toluensulfónico. El cinamato de metoxi metilo resultante se disuelve con cantidades I estequiométricas de un nitróxido por ejemplo TEMPOL, en tolueno con una solución metanólica (8%)'de metóxido de sodio. El producto resultante comprende una porción1 de metoxicinamato absorbente de UV y una porción de nitróxido antioxidante que como se demuestra aquí, presenta una mejor estabilidad, y mayor eficiencia de absorción I UV y extracción de ROS. En una de las modalidades preferidas la composición de la invención puede ser administrada en cualquier forma adecuada, junto con cualquier portador farmacéuticamente aceptables, excipientes, y otros ingredientes biológicamente activos o inactivos. Las formas de dosificación adecuadas incluyen por ejemplo cremas, lociones, polvos, rocíos, geles, ungüentos, suspensiones o emulsiones, espumas, aerosoles, o cualquiera de una variedad de dispositivos transdémicos para usarse eh la administración continua de agentes i I activos por medio de absorción a través de la piel. i Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos que mejoran la aplicación, la biodisponibilidad, la absorción o recepción, la vida de anaquel, la estabilidad, la solubilidad, la eficacia, la viscosidad, reducen la toxicidad, mejoran el sabor o el olor, y combinaciones de los mismos. En una cualquiera de las modalidades preferidas la composición de la invención puede opcionalmente incluir, por ejemplo agentes de compuestos farmacéuticos, tales como no o mas agentes espesantes tales como aceites de parafina, ésteres tales como miristato de isopropilo, etanol, aceites de silicona y aceites vegetales agentes espesantes de celulosa, celulosa de etilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa i i hidroxipropilmetilo, povidona, ácidos poliacrílicos tales como carbopol, Sepigel® (poliacrilamída/isparafina/lauret-7), las series Gantrez® de copolímeros de éter de polimetil vinilo/anhídrido maléico tales como ésteres dé butilo de copolimero PVM/MA Gantrez® A-425 y un agente espesante conocido en la técnica que tenga buena compatibilidad con los líquidos volátiles; un conservador, por ejemplo ésteres de hidroxibenzoato; un glicol; I agua; un surfactante, tal como alcoholes grasos etoxilados, monoesterato de glicerol, ésteres de fosfato, y otros emulsificantes y surfactantes comúnmente usados; un promotor de la penetración dérmica, por ejemplo salicilato de octilo o DMSO; un agente reductor; un emulsificante; un solvjente orgánico, por ejemplo un éter, i un éster, un alcohol o un alcan'o; un triglicérido; un lípido o un fosfolípido; un aceite; una grasa; un carbohidratos o un sacárido; una proteína; un nucleótido; un liposoma; una sal o un mineral; un extracto vegetal y similares. En cualquiera de las modalidades preferidas, el compuesto de la invención puede suministrarse; en una composición cosmética o dermatológica en combinación con cuando menos otra agente activo incluyendo otro compuesto absorbente de UV, un fármaco, por ejemplo una hormona, un agente anti-microbiano, un antiinflamatorio, un antioxidante, y similares. Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos aquí solo tienen propósitos ilustrativos y las diferentes modificaciones o cambios serán obvias para los expertos en la técnica y se incluyen dentro del espíritu y el alcance íde esta solicitud y se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citados aquí y en la lista de referencias provistas aquí! se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos. En ejemplos de las modalidades preferidas, se describe la síntesis útil y ventajosa del antioxidante absorbente de UV. Los siguientes ejemplos detallados se dan a manera de ejemplo de las modalidades preferidas, y de ninguna deben considerarse limitante de la invención. Por ejemplo, pueden variarse las cantidades relativas de los ingredientes, pueden agregarse ingredientes adicionales, y/o ingredientes similares pueden sustituirse por uno o i más de los ingredientes descritos.; I Características y funcionalidades ventajosas adicionales asociadas con los sistemas, métpdos y procesos de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue. Las publicaciones y otros materiales usados aquí para ilustrar los antecedentes de la invención y en casos particulares proporcionar i detalles adicionales con respecto a la práctica de la invención, que se incorporan como referencia y por conveniencia se enlistan en la bibliografía anexa. ' Ejemplo #1 Síntesis de 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-p-metoxicinnamiloxi-1 -oxilo (MC-NO). ; El esquema I muestra en forma simplificada, un ejemplo de una modalidad para los métodos de la invención para sintetizar uno de los antioxidantés fotoabsorbentes de la invención. En este ejemplo, 0.4 mmol de 2-etilhexil-4-metoxicinamato (OMC) se disuelve en 10 mi de metanol en la presencia de unaj cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se somete al reflujo durante aproximadamente ¡9 horas, se neutraliza con 0.5 M I NaHC03, se lavó con agua, y se¡ extracto con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2¿04 anhidro y el solvente se retira bajo presión reducida. Se obtiene !un aceite blanco consistente de p-metoxi metil cinamato que cristaliza con el reposo. En el ejemplo anterior 4 mmol de OMC da aproximadamente 0.5 g (2.5 mmol) de p-metoxi metil cinamato. ' i i A continuación, cantidades estequiométricas de TMEPOL, por ejemplo 1 mmol (172 mg) y p-métox¡ metil cinamato (1 mmol, 204 mg) se disolvieron en 5 mi de ¡tolueno junto con 0.1 mi de una solución metanólica (al 8%) de metóxido de sodio. La mezcla de reacción se reflujo durante 5 horas, y se lavó repetidamente con agua con el fin de remover el TEMPOL sin reaccionar parcialmente soluble en agua. La purificación por medio de cromatografía (Si02, 80:20 éter de petróleo/éter de dietilo) produce aproximadamente 230 mg (70%) de MC-NO. ! La figura 2 muestra el perfil espectral de 5 µ? de soluciones de acetonitrilo de O C y MC-BO. Como se observa el nuevo compuesto tiene el mismo perfil espectral y el coeficiente de extinción que OMC.

La figura 5 muestra los espectros de MC-NO y OMC antes de y después de la exposición a 275¡ kJ/m2 UVA en un amortiguador y después de la extracción de solvente. La razón para usar un amortiguador es la de mantener el mismo medio que los experimentos de peroxidacion dé tal forma que sean significativos i los experimentos de absorción óptica y peroxidacion de lípidos. Como puede observarse existe una fuerte reducción en la absorción espectral de OMC después de la exposición a UV. De hecho, este filtro UVB ha mostrado ser sensible a la luz y se ha reportado una reducción de la eficacia en absorción UV después de la exposición la luz lo que resulta de la foto-isomerización cis/trans y posiblemente la cicloadición [2+:2] a longitudes de onda por encima de 300 nm. El isómero cis resultante absorbe las mismas longitudes de onda, pero tiene una reducida extensión, dando así menores ? valores espectrofotométricos que ¡pueden ser los causantes de los resultados observados aquí. Sorprendentemente, como puede observarse en la figura 3, la reducción en la en absorbencia de MC-NO no es tan notable como el del OMC únicamente, implicando que el nuevo compuesto retiene la mayoría de su absorbencia original después de la radiación UVA. Parecería que la presencia del grupo nitróxido inesperada pero ventajosamente estabiliza el bloqueo solar.

En las pruebas descritas, los presentes inventores investigaron las propiedades de un nuevo bloqueador solar- antioxidantes, su habilidad de prevenir la generación de ROS inducida por UVA medida como daño foto-oxidativo reducido a los lípidos y sus efectos en la presencia de un filtro UVA común, j Parsol 1789. Los resultados de peoxidación de lípidos inducidos por UVA se obtuvieron al evaluar la extensión de la formación de TBARS (sustancias reactivas de ácido tiobarbitúrico). MDA en muchas instancias es el aldehido individual más abundante cuya producción ha sido sugerida que incluye la formación de peróxidos y endoperóxidos cíclicos que se someten a la fragmentación durante la peroxidación de lípidos. Muchos otros compuestos (por ejemplo desoxiribosa, metionina, prolina, adenosina, ADN) bajo las condiciones apropiadas también ! forman complejos TPA rosa, sin embargo en nuestro sistema liposómico aislado, los TBARS pueden derivarse solo de la desintegración de peróxidos formados durante la peroxidación PC. i Se sabe que en comparación con UVB, UVA genera más tensión oxidativa y a niveles encontrados en la luz solar, es diez veces más eficiente que UVB provocando la peroxidación de l ípidos que conducen al daño de la membrana plasmática' Por lo tanto los efectos de MC-NO, OMC, TEMPOL, y los últimos dos combinados en este evento oxidante se estud io in vitro usando liposomas como modelos de membrana. La extensión del proceso oxidante se determino a través del método popular . para evaluar los productes de desintegración de aldehido I (TBARS) producidos durante la peroxidación de l ípidos que absorbe a 535 nm , usando el ensayo TBA.I La figura 4 muestra el n ivel de absorbencia de TBARS medido en suspensiones de liposomas antes y después de la exposición a 275 kJ/m2 UVA en la ausencia y la presencia de los compuestos probados. , UVA induce un aumento triple en la peroxidación de l ípidos en este sistema experimental. OMC parece proteger la peroxidación de lípidos i nducida por UVA aunque no absorbe en el UVA, excepto una fracción muy pequeña entre 320 y 330 nm. Su comportamiento espectral (figura 3) muestra que existe una reducción en su absorbencia que no necesariamente implica fotoinestabilidad. El OMC sufre una isomerización cis/trans que puede considerarse una forma muy eficiente de dispersar la energ ía absorbida y esto puede explicar la protección observada aq u í : parte de la energ ía UVA se atenúa por medio de OMC de tal forma que se oxidan men os lípidos. La presencia de TEM POL únicamente inhibe la peroxidación de l ípidos inducida por UVA en casi el 60% . Esto no se debe a su capacidad filtrante ya que no absorbe en el rango UVA sino más bien a su ¡capacidad de reaccionar con ROS inducido por la exposición UVA. Con la combinación OMC/TEMPOL, la reducción en el nivel de TBARS es la misma que se observa con TEMPOL. Si n embargo, en las muestras que contienen el nuevo compuesto C-NO, el nivel de peroxidación de l ípidos se reduce ampliamente casi a los niveles de pontrol (control no ilum inados) y esto puede deberse al hecho de q ue el compuesto es más fotoestable, como i se observa en la figura 2 , por lo ¡tanto su capacidad protectora será mejorada en adición al hecho que pxtrae los radicales libres inducidos por UVA. Debe observarse el hecho de que 100 µ ? de MC-NO es más i efectivo que la combinación de 1 00 µ ? OMC con 1 00 µ ? TEM POL. Ya que el espectro de protección UV de una formulación de bloqueador solar se Logra usua lmente por medio de una mezcla de filtros UV, a compatibilidad entre diferentes filtros UV es importante. Por lo tanto, el estudio sim ilar al descrito antes se realizó usando el filtro i UVA más común presente en el mercado, 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmeta no (comercia l mente conocido como Parsol 1 789 o I Avobenzona) que tiene una alta capacidad absorbente casi sobre todo el rango UVA. Sin embargo, este compuesto tiene una desventaja principal porque produce radicales libres cuando se activa por medio de UVA porque conduce a u na reducción eri una potencia foto-protectora y a un mayor potencial de dañar moléculas biológicamente relevantes, tales I como proteínas, ADN de plasmido y más recientemente, queratonocitos cultivados. La foto-descom posición! de los bloqueadores solares puede afectar su protección contra el da ño de la piel ind ucido por UV ya que su desintegración reduce la capacidajd absorbente de UVA dando como i resultado un aumento del daño a la ¡piel inducido directamente por UVA. Como puede observase en la fig ura 4 , la presencia de Parsol 1 789 conduce a un significante aumentó en el nivel de la absorbencia de TBARS en com paración con el control ilum inado, y esto otra vez confirma que los radicales libres se ¡ producen durante la iluminación con i UVA de este filtro q ue contribuye a i exacerbar la reacción en cadena de los radicales libres de la peroxidación de l ípidos. En los liposomas que contienen Parsol/OMC no hubo una ¡diferencia signfiicante en los niveles de peroxidación de l ípidos con respecto solo al Parsol. Con la combinación Parsol/TYEMPOL el nivel de peroxidación en comparación con el Parsol 1 789: solo se reduce ligeramente, sin embargo, el nivel de TBARS alca nzado es mayor en comparación con cuando el TMEPOL esta presente: solo (figura 4). Esto posiblemente significa que se producen más radicales cuando el Parsol está presente cond uciendo a que se oxiden más l ípidos , por lo tanto el i TEMPOL tiene q ue extraer no solo los radicales generados por la exposición a UVA ero también aquellos inducidos por la foto-descomposición del Parsol 1 789. Él resultado más sorprendentemente es el obtenido con la combinación i Parsol/MC-NO. La presencia de 1 00 µ? del nuevo compuesto es capaz de reducir am pliamente la peroxidación de l ípidos hasta casi jos niveles de control cuando están presentes 100 µ ? del filtro UVA de Parsol 1 789. Este resultado se cree que se debe a las propiedades de bloqueador solar- antioxidantes del nuevo compuesto. El daño principa l e inmediato proporcionado por la luz UVA a las i ; células se produce a partir de esos radicales l ibre sy otras especies oxidantes que pueden ser responsables di recta o indirectamente de la reacción del eritema. Entendimiento los efectos de los absorbentes UVA/UVB y antioxidantes después ¡ del nivel de ROS inducido por UV generado bajo la exposición UVA y én la luz del sol natural, es útil para j comprender la eficacia de las formulaciones cosméticas para el cuidado i de la piel y puede conducir a rnejorar la fotoprotección. Esto es especialmente importante considerando los diferentes reportes en la literatura que m uestra que los espectros de absorción UV de los agentes bloqueadores solares después dé la radiación UVA se cambian en m uchas instancias debido a la foto¡-inestabi l idad . Ni la combinación de i varios llenadores orgánicos ni la j adición de llenadores inorgánicos parece garantizar la fotoestabilidadi La investigación reciente realizada por Haywood et. al. (2003) también indica que los usuarios de bloqueadores solares están poco protegidos contra la producción de radicales libres de UVA y los efectos dañ inos de UVA. I Conclusión , i El nuevo com puesto de n itróxido absorbente conduce a una i significante reducción en la peroxidación de l ípidos (figura 4). Esto se debe principalmente a las excelentes propiedades de extracción de radicales de los radicales de nitróxido. Estos son un grupo de compuestos cuyos efectos protectores en una multiplicidad de sistemas biológicos en los niveles molecular, celular, orgánico, y corporal contra la tensión oxidativa , han sido ampl iamente establecidos . Las razones que apoyan su usi es que ¡ los nitróxidos son moduladores i extremadamente efectivos de proceso mediados por especies paramagnéticas (radicales o metales de transición) que los hacen útiles para probar las reacciones y los procesos asociados con los radicales libres. En la presente descripción mostramos que esos compuestos también son extremadamente eficientes en la reducción del daño foto-oxidante aun en combinación con absorbentes UV fotolábiles. Vale la pena mencionar que los nitróxidos son derivados de estabilizadores de luz de amina impedidos (HAL). EsoS HAL se emplean extensamente en polímeros para prevenir la fotooxidación y su efecto estabilizante se atribuye a la actividad del radical nitróxido derivado de la amina relacionada como se describe previamente por nosotros. Bernstein et a. han demostrado que el nitróxido Tempol produce protección contra radiación UV en una modelo de ; cultivo de fibroblastos de murina transgénica del foto-envejecimiento cutáneo y recientemente en fibrobastos dérmicos humanos también. Por lo tanto estos resultados apoyan el concepto de que los antioxidantes tales como los nitróxidos pueden proporcionar una suplementación útil a la protección de bloqueo solar contra la fotocarcinogénesis y foto-envejecimiento de la piel. Sin embargo la novedad del nuevo nitróxido descrito aquí es que también tiene elevadas propiedades absorbentes de UVB. Este compuesto es particularmente útil ya que la protección contra UVA/radicales libres actualmente provistos por los filtros solares parece ser inadecuado. Existe una necesidad constante de composiciones cosméticas y dermatológicas mejoradas que son eficientes bloqueadores UV eficientes, y eficientes antioxidantes. Esto es especialmente cierto i dado el hecho de que la exposición Jhumana a los UV aumenta debido a la destrucción de la capa de ozono; y el uso de equipos de bronceado modernas (camas solares y lámparas solares). Este antioxidante-bloqueador solar novedoso descrito aquí es ideal para reducir los problemas asociados con el daño a la piel foto-inducida. Métodos detallados La L-a-fosfatidilcolona (P2772¡: Tipo Xl-E), TEMPOL, 2-etilhexil 4-metoxicinamato (octilmetoxicinamato; aquí abreviado como OMC) así como otros reactivos y solvente comprados a Sigma-Aldrich Chemical Co. (Milán, Italia). un terc-bútil-4'-metoxidibenzoilmetano (aquí abreviados como Parsol) se obtuvieron en forma de Eusolex 9020 de Merck (Darmstadt, Alemania) y su identidad se confirmo por medio de RMN. " i Los espectros de RMN 1H se registraron a la temperatura amiente en solución de CDCI3 en un espectrómetro Varían Gemíni 200 (d en ppm referido como tetrametilsilano). Los' espectros de ESR se registraron en un espectrómetros Bruker EMX ESR equipado con un contador de frecuencia de microondas XL, Modelo 3120 para la determinación de los factores g. j Como fuente de radiación de UVA, se utiliza una lámpara solar, Philips Original Home Solarium (modelo HB 406/A; Philips, Groningen, Holanda) equipado con un foco de 400 vatios libre de ozono Philips HPA, UV tipo 3, proporcionado un flujo de 23 mW/cm2. entre 300 y 400 nm, a una distancia de 20 cm. Siempre se hizo funcionar previamente durante 15 minutos para permitir que la salida se estabilice. La dosis UVA se mide con un radiómetro UV Power Pack (EIT Inc.)- RMN 1H (200 MHz, CDCI3, 25 °C, después de la reducción con fenilhidrazina): d = 1.34 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.00- 2.12 (m, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 16 Hz). El espectro ESR registrado; en acetato de etilo (Esquema 1): tripleta con 0N = 15.47 G, g = 2.00628. i Espectros de absorción óptica 10 mM de soluciones madre de TE POL y los ingredientes fotoactivos se prepararon en a ce t o n i t r i I o , entonces se agregaron cantidades apropiadas a 5 mM de; amortiguador de fosfato, 0.9% de i NaCI, 0.1 mM de EDTA, pH- 7.4 (a,cetonitrilo <2% v/v) y se mezclaron I intensamente para alcanzar concentraciones finales de 100 µ? en un volumen final de 3 mi. Las soluciones entonces se transfirieron a una placa de de 24 multi-pozos para cultivos celulares (Orange Scientific, Cambrex BioScience, Walkerville, Inc.) que se coloco en un bloque de latón introducido en hielo a una 1 distancia de 20 cm de la fuente I luminosa. La placa de múltiples pozos se cubrió con una barra de cuarzo de 2 mm de grueso para prevenir la evaporación. La dosis incidente de UVA recibida desde arriba por las muestras fue de 275 kJ/m2. Después de la iluminación, 2.4 mi de la muestra se colectaron desde cada pozo y se extraen con el mismo volumen de acetato de etilo. La fase orgánica se separo y su espectro de absorción se tomo en un espectrómetro UV Kontron 941. Para las muestras no iluminadas el mismo procedimiento se siguió durante la misma longitud de tiempo excepto que las muestras se expusieron a ia luz directa artificial de trabajo en laboratorio. Peroxidación de liposomas multilaminares de fosfatidilcolina (PC) inducida por UVA Las liposomas multilaminares j PC se prepararon de la siguiente manera. La cantidad deseada de PC ¡de huevo en cloroformo se agrego a un tubo de ensayo de vidrio mantenido en un baño de hielo y el solvente se retiro intensamente bajo una corriente de nitrógeno: Cuando los compuestos tenían que ser probado?, ya sea solos o en combinación, la cantidad deseada de una solución! de acetonitrilo del compuesto se introdujo en otro tubo de ensayo ' y después de la evaporación del solvente, se agrego PC de huevo y se sometió al mismo procedimiento descrito antes. Las películas de lípidos preparadas se dispersaron cada una en 1.4 mi de amortiguador de ¡fosfato 5 mM, 0.9 % NaCI, 0.1 mM EDTA, pH 7.4 y se sometió a vórtice durante 2 minutos hasta que se formo una suspensión blanca; homogénea, opalescente. La concentración final de PC en la dispersión de liposomas multilaminares fue de 3.5 mM. Cada muestra se dividió en 2 alícuotas (de 700 µ? cada una) y se transfirió en una placa de múltiples pozos, se cubrió con una barra de cuarzo de 2 mm de grosor para prevenir cualquier evaporación y se expuso a UVA como se describe antes. La dosis incidente de UVA recibida desde arriba por las muestras fue de 275 kJ/m2. Al final de la exposición UVA, se determinó la extensión de la peroxidación del lípido usando un método modificado del ensayo de ácido tiobarbitúrico (TBA). [14] En este procedimiento 2 mi of TBA-TCA-HCI (0.375% p/v TBA, 15% p/v TCA, 0.2 M HCI) se agregáron la 600 µ? de muestra que contiene i BHT 0.3 mM para prevenir la posiblé peroxidación de liposomas durante i el ensayo TBA. Las muestras se calentaron durante 1 5 min utos a 95°C seguido por enfriamiento y centrifugación . La absorbencia del cromófero rosa de la nata desarrollada después del calentam iento se midió a 535 nm . ! 2 , 2,6,6-tetrametil-piperidina-4-;il-p-metox¡ cinnamiloxi- 1 -oxilo (aquí abreviado MC-NO) se sintetizó a pártir de 2-etilhexil-4-metoxicinamato (OMC) ; 2 , 2, 6, 6-tetrametilpipehdina-3-hidroxi- 1 -oxilo (TEMPOL) i comercial y el éster de meti lo de ácido p-metoxi cinámico. El procedimiento típico (esquema 1 ) req uiere que los reactivos sean reflujados en tolueno durante 4-5 horas en la presencia de metóxido de sodio como catalizador, como se reporta en la literatura (I . Dragutan, Free Rad. Res. Comms. 1 990, 9, 379-382). Se realizaron los controles apropiados en todos los experimentos descritos antes y los resultados re portados son un promedio de cuando menos tres experimentos independientes cada uno realizado por duplicado. En los ejemplos de las modalidades preferidas, se describe un método para la generación de un nuevo y útil compuesto absorbente de UV y extractor de ROS. Los ejem plos detallados se dan a manera de i ejemplo de las modalidades preferidas , y de ninguna manera deben considerarse limitantes para la invención. Por ejemplo las cantidades relativas de los ing redientes pueden variarse para optim izar los efectos deseados, pueden agregarse ingredientes adicionales, y/o ingredientes I similares pueden sustituirse por un o o más de los ingredientes descritos.

Características y funcionalidades ventajosas adicionales asociadas con los sistemas, métodos y procesos de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada.

I

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición química antioxidante foto-protectora que comprende una combinación de una porción absorbente de energía UV ligada covalentemente a una porción extractora de especies de oxígeno reactivo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la cual la porción absorbente de energía UV comprende una porción derivada de un metocinnamato.
3. La composición de la reivindicación 2, en la cual el metoxicinamato consiste de 2-etlhéxil-4-metoxicinamato.
4. La composición de la reivindicación 1, en el cual la porción extractora de especies de oxígeno reactivo consiste de una porción derivada de un compuesto de nitróxido de piperidina.
5. La composición de la reivindicación 4, en el cual el compuesto de nitróxido consiste 4 hidroxi TEMPO.
6. Un bloqueador solar-antioxidante que consiste de una j combinación de una porción absorbente de energía UV y una porción extractora de especies de |oxígeno reactivo.
7. El método para preparar el antioxídante foto-protector de la reivindicación 1 que consiste en combinar la porción absorbente UV de un primer compuesto precursor' con un antioxidante o una porción extractora de especies de oxjígeno reactivo de un segundo compuesto precursor para formar un compuesto antioxidante foto-protector.
8. El método de la reivindicación 7, en el cual la porción absorbente UV comprende OMCj la porción extractora de ROS consiste de TEMPOL, y el compuesto antioxidante foto-protector generado de acuerdo con el método comprende 2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-il-p-metoxi cinamiloxi-1- oxilo (MC-NO).
9. Una composición química que presenta la siguiente fórmula general: en donde Z un grupo al idénticos o hidrógeno, R5 un res alquilo, fen sustituido o
10. U foto-protectora de la reivindicación 9, y cuando menos otro ingrediente.
11. Un método para sintetizar un antioxidante foto-protector que comprende: \ proporcionar una cantidad adecuada de metoxicinamato disuelto en metanol con una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico; reflujar la mezcla durante una cantidad adecuada de tiempo, entonces neutralizar con NaHC03, ; lavar con agua, y extraer la capa ¡ orgánica con acetato de etilo; ¡ secar la capa orgánica sobre! un solvente anhidro de Na2S04, y entonces retirar el solvente abajo: presión reducida para dar un p-metoxi metil cinamato; mezclar cantidades estequiómétricas de un cinamato de p-metoxi metilo y un nitróxido cíclicó o compuesto fenólico en tolueno junto con una solución metanólica 8%) de metóxido de sodio; y reflujar la mezcla de reacción una cantidad adecuada de tiempo y luego lavar repetidamente con agua con el fin de retirar la porción sin reaccionar; y opcionalmente purificar el antixoxidante absorbente de UV por medio de cromatografía.
12. El método de la reivindicación 11, en el cual el antioxidante fotoprotector sintetizado consiste !de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina-4-il-p-metoxi cinamiloxi-1 -oxilo ( C-NO):.
13. Un método para proteger la piel, las células, los componentes celulares, lípidos, ¡proteínas, ácido nucleico y sus combinaciones de los efectos dañinos de UV, ROS o ambos, que consiste en: administrar una cantidad adecuada de la composición de la reivindicación 12 a un mamífero: que lo necesite.
14. Una composición química que presenta la fórmula general: grupo X i en la cual el grupo X comprende una porción en la categoría de un nitroxido fenólico o cíclico. ¡
15. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo i X comprende: ¡ en las cuales R,, R2, R3 y R4 puedan ser idénticos o diferentes, cada I i uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo. alcoxi, o -COOR5, en donde R5 se selecciona de un grupo j consistente de un residuo alquilo, alquenilo, arilo o arilalquilo; y en donde n = 0, 1; n' = 0-2; y z es un miembro del grupo consistente de -O, -C(0)0, -NH, or -C(0)NH. !
16. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: en las cuales R,, R2l R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo. alcoxi, o -COOR5, en donde R5 se selecciona de un grupo consistente de un residuo alquilo, ¡ alquenilo, arilo o arilalquilo; y en donde n = 0, 1; n' es un entero mayor o igual a 0; y z es un miembro del grupo consistente de -O, -C(0)<p, -NH, or -C(0)NH.
17. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprend en las cuales R,, R2, R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo. alcoxi, o -COOR5, en donde R5 se selecciona de un grupo consistente de un residuo alquilo,] alquenilo, arilo o arilalquilo; y en i donde n = 0, 1; n' es un entero mayor o igual a 0; y z es un miembro seleccionado del grupo consistente de -O, -C(0)0, -NH, or -C(0)NH.
18. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: i (ü. 6· i en las cuales R,, R2, R3 y R4 pued!en ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, I arilo. alcoxi, o -COOR5, en donde R5 se selecciona de un grupo consistente de un residuo alquilo, alquenilo, arilo o arilalquilo.
19. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: en la cual R1 representa NR2 representando R2 representa un miembro seleccionado del grupo consistente de alquilo, alcoxi, arilo o fenilo; n es 1,2,3; y 2 es un miembro seleccionado del grupo consistente de -O, -C(0)0, -NH, o -C(0)NH. 3;9 i
20. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: ¡ en la cual R repres o alquilo, fenilo o benceno sustituido, ún residuo cílico sustituido o un residuo alílico. ;
21. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X co en las cuales Ri o R2 pueden ser idénticos o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi; y n es un entero mayor o igual a 1.
22. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: en la cual o R2 pueden ser idénticos o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi; y n es un entero mayor o igual a 1.
23. La composición de la reivindicación 14, en la cual el grupo X comprende: ¡ R-. o ......i /" i ñ> en las cuales Ri o R2 pueden ser idénticos o diferentes, cada uno se selecciona de un grupo hidroxilo, un hidrógeno, un residuo alquilo o alcoxi.
24. La composición según unja cualquiera de las reivindicaciones I ' 14-23, en la cual la composición además incluye cuando menos otro I ingrediente seleccionado del grupo consistente de un excipiente farmacéuticamente aceptable, un ajgente de composición farmacéutica, un conservador, un glicol, agua, un surfactante, un emulsificante, un promotor de la penetración dérmica, un agente reductor, un solvente orgánico, un antioxidante, un triglicérido, un lípido o un fosfolípido, un I aceite, una grasa, un carbohidrato, un sacárido, una proteína, un nucleótido, un liposoma, una sal ¡o mineral, un extracto vegetal, un agente activo, y sus combinaciones.
25. La composición según ía reivindicación 24, en el cual la composición presenta una forma farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo consistente de una crema, una loción, un polvo, I 41 un rocío, un gel, un ungüento, una suspensión o emulsión, una espuma, un aerosol, y un dispositivo transdér.mico. I ión un un s y ón, y ión