MX2008007792A - Compuestos poli-insaturados novedosos, metodo para la preparacion de los mismos y composiciones que los contienen. - Google Patents
Compuestos poli-insaturados novedosos, metodo para la preparacion de los mismos y composiciones que los contienen.Info
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Abstract
La invención describe compuestos poli-insaturados novedosos de fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde: R1 representa un grupo R'1o-A-R'1 se elige de entre -COOH, -COOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, y A representa un alquileno, alquenileno o alquileno de C2-C16, R2 representa: un grupo arilo opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; o un residuo, o un residuo ácido graso opcionalmente ramificado y/o sustituido preferiblemente terminalmente y particularmente por el radicar hidroxi, acetoxi o por un radical amino protegido o no; un grupo -OC-(CH2)n-CO-tocoferil (alfa, beta o gamma o delta) con 2= n = 10; un grupo -R'2-O-R6, en donde R'2 es un grupo arileno opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-C16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo alquinilo de C2-C16 lineal o ramificado, un radical tocoferil opcionalmente sustituido o lo similar, un residuo aminoácido o un residuo osídico; la invención también describe las composiciones, en particular cosméticas y/o dermatológicas en por lo menos un compuesto de fórmula (i) así como su uso como agente de emblanquecimiento y/o despigmentación, y el método cosmético usando dichas composiciones.
Description
COMPUESTOS POLl-INSATURADOS NOVEDOSOS, METODO PARA LA
PREPARACION DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS
CONTIENEN
MEMORIA DESCRIPTIVA
La invención se refiere a derivados poli-insaturados novedosos de retinoides, métodos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en el campo de cosmetología y/o dermatología. Los derivados retinoicos ahora se usan en dermatología en varias indicaciones tales como soriasis o ictiosis y aún despigmentación de la piel (reducción en melanogénesis bajo el efecto de la vitamina A). Sin embrago, el uso de derivados retinoicos mediante la ruta tópica involucra un número de dificultades, tales como la carencia de estabilidad en el tiempo y bajo el efecto de luz de estos derivados, irritación que resulta de la sobre-concentración local así como absorción baja de estos derivados a través del estrato córneo. Esta última desventaja es el resultado de la naturaleza altamente lipofilica de la sustancia que, cuando se deposita en la piel, se elimina grandemente vía la descamación. Los efectos laterales, que incluyen apariencia rojiza, irritación, edema y descamación excesiva, límite del uso de derivados retinoicos a pacientes que están altamente motivados, por tanto el interés en mejorar la bio-disponibilidad del ingrediente activo y su absorción al mismo tiempo que
se evitan los efectos nocivos de sobre-concentración local. El solicitante ya ha expuesto un método para superar los efectos laterales de estos compuestos mediante el uso de complejos glicosilados ternarios que ofrecen la posibilidad de liberar la sustancia activa bajo el efecto de dos enzimas (F 2 791 679). Esto lleva a la liberación lenta la cual previene el problema de acumulación. Sin embargo, existe una necesidad para compuestos que tienen menos efectos secundarios problemáticos o alternativamente compuestos cuya actividad mayor les debe permitir ser usados en concentraciones más bajas tal que los efectos no deseados lleguen a ser menos problemáticos. El solicitante ha encontrado que nuevos derivados de ácido retinoico tienen una acción de despigmentación remarcable. Esta invención describe compuestos de fórmula (I):
en donde: Ri representa un grupo R'-i o -A-R'-? en el cual R'i se elige de entre -COOH, -COOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, y A representa un grupo alquileno de Ci-C16 lineal o ramificado, un grupo alquenileno de C2-C16 lineal o ramificado o un grupo alquinileno de C2-
C-I6 lineal o ramificado. R2 representa: • un grupo arilo, opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido, o « un residuo osídico, o • un residuo ácido graso opcionalmente ramificado y/o sustituido, preferiblemente en el extremo de la cadena y en particular por un radical hidroxi, acetoxi o amino protegido o no protegido, • un grupo -OC-(CH2)n-CO-tocofer¡l (alfa, beta o gamma o delta) con 2 < n < 10, • un grupo -R'2-0-R6, en donde R'2 es un grupo arileno, opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 representa un átomo de hidrógeno, grupos alquilo de C-i-Ci6 lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, un grupo alquenilo de C2-Ci6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-Ci6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical tocoferil, opcionalmente sustituido, o un análogo, un residuo aminoácido o un residuo osídico. R3 y R4 representan independientemente un radical alquilo de C Ci6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C i6 lineal o ramificado, o alquinilo de C2-C-|6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido. R5 representa un radical alquilo de C C 6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-C16 lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-C16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo acilo de C2-C 6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, asi como cualquiera de las sales resultantes de la adición a un ácido o base fisiológicamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, en una manera no limitante, los siguientes ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, maléico, metanosulfónico, camfórico, oxálico, etc. Bases farmacéuticamente aceptables incluyen, en una manera no limitante, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc. Los enlaces dobles del grupo insaturado generalmente todos tienen una configuración E pero esta invención también describe el uso de compuestos de fórmula (I) en los cuales todo o solamente parte del enlace doble presenta una configuración Z. El término arilo se refiere a un grupo fenilo, naftilo o bifenilo. El término heteroarilo se refiere a un grupo mono o biciclico de por lo menos un anillo aromático de 5 a 1 1 miembros que contiene 1 a 5 heteroátomos elegidos de entre nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos no limitantes de estos incluyen los siguientes grupos: piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolinilo, indolilo,
bencimidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo. El "-eno" significa finalmente que el grupo en cuestión es un radical bivalente con la misma definición como el radical base en términos de ambos aspectos generales de la invención así como aspectos particulares, ventajosos y/o preferidos. El término "opcionalmente sustituido" con referencia al grupo arilo, heteroarilo y tocoferilo significa que estos grupos son no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno o grupo alquilo de (C-i-C6) lineal o ramificado, grupo alquenilo de (C2-C6) lineal o ramificado, grupo alquinilo de (C2-C6) lineal o ramificado, grupo alcoxi de (C Ci6) lineal o ramificado, grupo trialquilsililo de (C3-C18) lineal o ramificado hidroxi, mercapto, alquiltio, ciano, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de (C-i-Ce) lineal o ramificado), nitroxi, carboxi, formilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de (C C6) lineal o ramificado) y grupo carbamoilo, se entiende que los grupos heteroarilo también pueden ser sustituidos por un grupo oxo. El término "opcionalmente sustituido" con referencia a los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo significa que estos grupos son no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi de (C-i-C16) lineal o ramificado, hidroxi, mercapto, alquiltio, ciano, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de (C-i-C6)) nitro, carboxi, formilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de (C C6) lineal o ramificado) y grupos carbamoilo.
El término residuo aminoácido significa los residuos de a-aminoácidos naturales tales como Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val, o residuos aminoácido no naturales tales como ß-alanina, alilglicona, etc. El término residuos osidicos significa un radical que corresponde a un derivado de azúcar (o carbohidrato) tal como glucosa, galactosa, fructosa, mañosa, fucosa, rhamnosa, se entiende que en estos residuos, uno o más grupos hidroxi, pueden ser protegidos por un grupo comúnmente usado para este propósito tal como el grupo bencilo, acetilo o benzoilo. El término residuo ácido graso significa un radical que corresponde a un ácido graso lineal o ramificado con 4 a 30 átomos de carbono. Este radical se puede originar a partir de un ácido graso esencial o ácidos grasos no esenciales. Los siguientes son ejemplos de residuos ácidos: ácidos butírico, valeriánico, caprónico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquinico, behenico, oléico, linoléico, linolénico, araquidónico, azeláico, lipoico. Estos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi de (Ci-C 6) lineal o ramificado, o un grupo hidroxi opcionalmente esterificado (preferiblemente acetilado) o un mercapto, alquiltio, ciano, amino protegido o no protegido (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C^Ce lineal o ramificado), nitro, carboxi, formilo, alcoxicarbonilo, aminocarboniio (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci-C6 lineales o ramificados) o grupo carbamoilo.
El radical tocoferilo se puede derivar de todos los tipos de tocoferoles: alfa, beta, gamma o delta. Dada la naturaleza quiral de estos residuos, la configuración de carbono anomérico puede ser a, ß o una mezcla de a-ß en variación de proporciones. Dentro del alcance de esta invención, el grupo arilo preferido es el grupo fenilo. Los radicales alquilo en los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son preferiblemente radicales alquilo de (C C6) lineares o ramificados. En particular, pueden ser radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo. Los radicales alquenilo en compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son ventajosamente radicales alquenilo de (C2-C6) lineares o ramificados, por ejemplo grupos alilo o vinilo. Radical alquinilo en compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención son ventajosamente radicales alquinilo de (C2-C6) lineares o ramificados, por ejemplo radicales alcino, propino, butino. En los compuestos de fórmula (I), el grupo Ri ventajosamente representa el grupo R'-, elegido de entre -COOH, -COOR3, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, en donde R3 y R5 son como se definen previamente. De acuerdo con otra característica ventajosa de la invención, A representa un grupo metileno en el compuesto de fórmula general (I). Compuestos que son muy convenientes con la modalidad de
esta invención son compuestos de fórmula (I) en donde R2 representa un grupo -R'2-O-R6 en el cual R'2 es un grupo arileno, opcionalmente sustituido, y R6 representa un grupo alquilo de (C-i-Ce) lineal o ramificado o residuo osidico. Otros compuestos de fórmula (I) que son muy convenientes con la modalidad de la presente invención son compuestos en donde R2 representa un grupo -R'2-O-R6 en el cual R'2 es fenileno y R6 representa un residuo osidico, preferiblemente glucosa, galactosa, fructosa, mañosa, fucosa, rhamnosa. Entre los compuestos de fórmula (I), los siguientes compuestos serán particularmente más preferidos: ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-3-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenoxi]-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico,
- éster terc-butílico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-metoxi- fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4 ,6,8-tetraenoico,
- (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-metoxi-fenoxi)-2,6,6-tr¡met¡l-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal,
- éster terc-butilico el ácido (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-hidroxi-fenoxi) rimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico,
(2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-hidroxi-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 il]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico,
(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimet¡l-3-dimetil-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-ilox¡)-fenoxi]-c¡clohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenal,
9-[(3-oleato)-2,6,6-trimet¡l-ciclohex-1-enil]-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-tetraenal,
- 9 [(3-l¡noleato)-2,6,6-tr¡metil-ciclohex-1 -en¡l]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal,
- 9-[(3-linolenato)-2,6,6-trimetil-c¡clohex-1 -enil]-3,7-dimet¡lnona-2,4,6,8-tetraenal,
9-[(3-l¡poato)-2,6,6-trimet¡l-c¡clohex-1 -enil]-3,7-d¡met'ilnona ,4,6,8-tetraenal,
- éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona- ,3,5,7-tetraenil)-,4,4-tr¡met¡l-ciclohex-2-en¡l¡co del ácido (E)-14-hidroxi-tetradec-2-enoico
- éster 3-(( E,3E,5E,7E)-3,7-dimet¡l-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetrae -trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (E)-10-hidroxi-dec-2-enoico,
- éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona- ,3,5,7-tetraenil)-,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico del ácido (E)- 0-acetoxi-dec-2-enoico
9-[(3-tetraacetil glucosa)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-d¡metilnona-2,4,6,8-tetraenal
- bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-d¡met¡l-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-c¡clohex-2-enílico y (R)-2,8-dimet¡l-2-((4R,8R)-4,8, 12-trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido heptanodioico
- bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7 tetraenil)-2,4,4-trimetil-c¡clohex-2-enilico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8, 12 trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido nonanodioico
- bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona- , 3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8, 12-trimetiltrideci!)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido succinico
- bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimet¡l-9-oxo-nona-1 ,3,5,7 tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8, 12 trimetiltrideci!)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido pentanodioico
Esta invención también describe un método para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde el compuesto de fórmula (II):
en donde R10 tiene el mismo significado como el radical definido previamente, con la excepción del grupo -CH2OH, y experimenta una reacción de oxidación alilica en la posición 3 para producir un compuesto de fórmula (III):
en donde Ri0 es como se define previamente, cuyo grupo carbonilo en la posición 3 después se reduce al alcohol correspondiente de fórmula (IV):
OH
el compuesto (IV) experimenta una reacción de alquilación o reacción de acoplamiento en medio alcalino, ácido o neutro, posiblemente en la presencia de un reactivo de acoplamiento, usando un reactivo de fórmula R2-X en donde X representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, se entiende que el grupo hidroxi se puede activar en la forma de un grupo de inicio, si necesita serlo, para producir un compuesto de fórmula (la):
caso particular de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es como se define previamente y R-io tiene el mismo significado como anteriormente, el cual, cuando el radical R10 representa un grupo -COOR3, puede experimentar una reacción de hidrólisis o reducción para producir un compuesto de fórmula (Ib):
caso particular de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es
como se define previamente y Rn representa un grupo -COOH o CH20H, se entiende que los diferentes grupos presentes en compuestos anteriores son adecuados para la síntesis de grupos protegidos después desprotegidos en cualquier tiempo, dependiendo de su incompatibilidad con los reactivos usados. Grupos protectores que se pueden usar dentro del alcance de esta invención con elegidos de entre grupos usados comúnmente tales como aquellos descritos en <<Protective Group in Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, 3a edición, 1999>>. La reacción de oxidación en la posición 3 del compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo usando oxidantes convencionales para posiciones alílicas, que incluyen óxido de selenio, hipoclorito de sodio, óxido de rutenio, óxido de cromio y oxido de manganeso. Preferiblemente, se usa el óxido de manganeso. La reacción se puede llevar a cabo en una variedad de solventes tales como diclorometano, dicloro-1 ,2-etano, tetrahidrofurano, pentano o hexano. La temperatura en el medio de reacción puede ser una temperatura baja, temperatura ambiente o bajo reflujo dependiendo del solvente elegido. La reducción del grupo carbonilo del compuesto de fórmula (III) preferiblemente se lleva a cabo usando hidruros, tales como hidruros de aluminio o boro, y más particularmente hidruro de aluminio bloqueado y desactivado a una temperatura baja. Ventajosamente, se elige hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) bajo condiciones de temperatura que varían de - 20 a -70°C en un solvente que contiene éter tal como tetrahidrofurano o dioxano pero también en tolueno.
La reacción de alquilación del compuesto de fórmula (IV) da origen a compuestos de fórmula (la) o (Ib) de, por ejemplo, ser una reacción de Mitsunobu en donde el agente de alquilación es un fenol activado mediante una combinación de fosfeno y diaxocarboxilato, más específicamente trifenilfosfina y diisocarboxilato de diisopropilo (DIAD). La hidrólisis o reducción opcional del grupo R-|0 presente en compuestos de fórmula (la) se pueden llevar a cabo usando reactivos convencionales tales como fluoruro de tetrabutilamonio para hidrólisis y DIBAL-H para reducción. La invención también describe compuestos de fórmula (Illa):
en donde el grupo R3a representa un grupo alquilo de C3-C16 ramificado. Este compuesto se menciona anteriormente y se usa como un intermedio de síntesis para obtener ciertos compuestos de fórmula (I). La invención también describe compuestos de fórmula (IVa):
OH
en donde R3a representa un grupo alquilo de C3-C-16 ramificado, un compuesto mencionado previamente y se usa dentro del alcance de esta invención como un intermedio de síntesis para obtener un número de compuestos de fórmula (I). En un aspecto ventajoso, en los compuestos de fórmula (Illa) y
(IVa) el grupo R3a representa el grupo un grupo tere-butilo. Entre estos compuestos (Illa, IVa), los siguientes se pueden mencionar en particular: - éster terc-butílico del ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6- trímetil-3-oxo-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetranoico,
- éster terc-butílico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hidroxi-2,6,6- trimetil-c¡clohex-1 -enil)-3,7-dimet¡l-nona-2 ,4,6,8-tetranoico,
Los compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente n mostrado una buena capacidad para inhibir la producción de melanina por
melanocitos, de esta manera demostrando sus beneficios en el campo cosmético y/o dermatológico. Esta invención por lo tanto concierne una composición en donde esta contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente en un medio fisiológicamente aceptable. La composición de la invención es propuesta particularmente para aplicación tópica. Además, incluye un medio fisiológicamente aceptable, en otras palabras un medio que es compatible con la piel, incluyendo el cuero cabelludo, membrana mucosa, cabello, vello corporal y/u ojos y puede constituir una composición cosmética y dermatológica. Los derivados de la invención, solos o en combinación, así como la composición que los contiene, se pueden usar tópicamente para la aplicación a la piel, vello corporal y/o cabello. La cantidad de derivados que se pueden usar dentro del alcance de la invención depende evidentemente del efecto deseado. Como un ejemplo, esta cantidad puede variar de 0.01 % a 5% en peso, preferiblemente 0.05% a 0.5% en peso, con respecto al peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de tener toxicidad extremadamente baja y han mostrado buenas propiedades inhibidoras de la producción de melanina por los melanocitos. Además, estos tienen algunos efectos secundarios (resequedad e inflamación de la piel) que los productos estándar usualmente en uso, por ejemplo, ácido retinoico u otros ácidos sintéticos del mismo tipo. Estos también pueden tener mejor
estabilidad. Otro aspecto de la invención describe un método cosmético para emblanquecimiento y/o aclarado de la piel y/o vello corporal y/o cabello, incluyendo la aplicación a la piel y/o vello corporal y/o cabello de una composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define previamente. La invención también describe un método cosmético para la remoción de parches de pigmento pardo y/o manchas por la edad de la piel humana, incluyendo la aplicación a la piel de una composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define previamente. En una variante, la invención describe el uso de por lo menos un compuesto de fórmula (I) como un medicamento. Más particularmente, la invención describe el uso de por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define previamente para la fabricación de una composición dermatológica propuesta para usarse en la despigmentación de la piel y/o vello corporal y/o cabello. La invención también describe composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto o fórmula (I) como se define previamente, solo o en combinación con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, podemos mencionar en particular aquellas adecuadas para
administración oral, parenteral, nasal, per- o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y por ejemplo tabletas o pildoras recubiertas, tabletas sublinguales, sellos, cápsulas, cápsulas de gel, supositorios y frascos inyectables o bebibles. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance. Los compuestos son, dependiendo del caso, dados con sus nombres químicos o sus nombres CTFA (Diccionario o Manual de Ingrediente Cosmético Internacional).
Preparación A
Etapa 1 : Arbutin peracetilado
Se disuelven 15 g (55.1 mmol) de Arbutin en 7 volúmenes de piridina, después se añaden 55 mi (0.5 mol) de anhídrido acético. El medio de reacción se agita durante 18 h. Después de la concentración a la mitad del volumen, el medio se vierte lentamente en 100 volúmenes de agua destilada con agitación vigorosa. El sólido blanco resultante se filtra, se lava en agua y se seca bajo vacío a 30°C para producir 25.9 g (53.7 mmol) de un sólido blanco.
Rf= 0.4 (tolueno/acetato de etilo 1/1)
Etapa 2 Arbutin tetra-acetilado
Se disuelven 25.9 g (53.7 mmol) de Arbutin peracetilado en 10 volúmenes de metanol y 10 volúmenes de tetrahidrofurano, bajo flujo de nitrógeno y fuera de luz directa. Se toma una cantidad de carbonato de potasio con la punta de la espátula y se añade y el medio se agita durante 1 .30 horas. Se usa cromatografía de capa delgada para detener la reacción antes de que la desacetilación total tome lugar. Después de la hidrólisis en 2 volúmenes en HCI 1 M, el medio se extrae por diclorometano. Las fases orgánicas se lavan en una solución saturada de NaCI, se secan en MgSO4, se filtran y se concentran bajo vacio para producir 18 g (40.9 mmol) de un sólido blanco. Rf= 0.6 (tolueno/acetato de etilo 1/1 ).
EJEMPLO 1 Ester 2-trimetilsilanil-etilico del ácido (2E,4E,6E18E)-317-dimetil-9-(2,6,6- trimetil-3-r4-((2S,3R,4S,5R,6R)-31415-triacetoxi-6-acetoximetiltetrahidro- piran-2-iloxi)-fenoxnciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetranoico
Etapa 1 : éster 2-trimetilsilanil-etilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetranoico
Se disuelven 40 g (0.13 mol) de ácido retinoico en 65 volúmenes de acetato de etilo bajo flujo de nitrógeno y fuera de luz directa. Se añaden 27.5 g (0.13 mol) de diciclohexilcarbodiimida, 19.3 mi (0.136 mol) de trimetilsililetanol y 6.3 g (0.05 mol) de dimetilaminopiridina a 0°C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la filtración de celite, el filtrado se concentra bajo vacio. Se purifican 30 g del producto crudo en columna de sílice y se eluye con tolueno para producir 22 g (0.055 mol) de un sólido amarillo. Rf= 0.8 (heptano/acetato de etilo 8/2).
Etapa 2: éster 2-trimetilsilanil-etilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7- dimetil-9-(2,6,6-tr¡metil-3-oxo-ciclohex-1 -en¡l)-nona-2,4,6,8-tetranoico
Se disuelven 22 g (55.0 mmol) del compuesto descrito en la etapa 1 en 40 volúmenes de diclorometano bajo flujo de nitrógeno y fuera de luz directa. Se añaden 329 g (3.78 mol) de óxido de manganeso y la mezcla se agita durante 24 h. El medio se filtra en celite y se concentra bajo vacío. Se purifican 25 g del producto crudo en una columna de sílice y se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo para producir 14.3 g (34.5 mmol) de un sólido naranja. Rf= 0.5 (heptano/acetato de etilo 7/3).
Etapa 3: éster 2-trimetilsilaníl-etilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9- (3-h¡droxi-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetranoico
Se disuelven 14.3 g (34.5 mmol) del compuesto descrito en la etapa 2 en 10 volúmenes de tetrahidrofurano bajo flujo de nitrógeno fuera de
luz directa. El medio se enfria a -78°C y 29 mi (35.2 mmol) de una solución de Dibal-H al 20% en tolueno se añade gota a gota, con la temperatura mantenida a -78°C. El medio se agita durante 5 horas. Se añaden lentamente 20 volúmenes de solución saturada de sales Rozen a -78°C. El medio se extrae por medio de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan en solución saturada de NaCI, se secan en MgSO4, y se concentran bajo vacío. Se purifican 16 g de producto crudo en una columna de sílice y se eluyen en un gradiente de heptano/acetato de etilo para producir 10 g (24.0 mmol) de un sólido amarillo. Rf= 0.4 (heptano/acetato de etilo 7/3).
Etapa 4: éster 2-trimetilsilanil-etilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6.6-trimet¡l-3-f4-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetoxi-6-acetox¡met¡ltetrahidro-piran-2-iloxi)-fenoxilciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 1 .8 g (26.8 mmol) de arbutin tetraacetilado (véase la preparación A) en 10 volúmenes de tetrahidrofurano y 3 volúmenes de
tolueno bajo flujo de nitrógeno. Una solución preparada recientemente de 5.2 mi (29.5 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo con 10.4 g (40.2 mmol) de trifenilfosfina en 10 volúmenes de tolueno se añaden gota a gota a -5°C. El medio se agita a 0°C durante 10 minutos después 5 g (12.0 mmol) del compuesto descrito en la etapa 3 en 10 volúmenes de tolueno se añaden lentamente. La mezcla se agita durante 20 horas. El medio se concentra bajo vacío y el residuo se purifica en columna de sílice y se eluye en una gradiente de heptano/acetato de etilo para producir 3.0 g (3.6 mmol) de un sólido amarillo Rf= 0.3 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 861 ([MH+] calculado 839).
EJEMPLO 2 Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2E,4E16E,8E)-3 J-dimetil-9-(2,616- trimetil-3-r4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximet¡ltetrahidro- piran-2-iloxi)-fenoxi1-ciclohex-1-enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 0.5 g (0.6 mmol) del compuesto del ejemplo 1 ,
fuera de luz directa, en 4 volúmenes de tetrahidrofurano. Después se añaden 3 volúmenes de metanol asi como una cantidad con la punta de la espátula de carbonato de potasio. La mezcla se agita durante 6 horas. Después de la hidrólisis en agua destilada, el medio se concentra y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan en una solución de NaCI saturada, se secan en MgS04 y se concentran bajo vacio para producir 30 g (0.04 mmol) de un sólido amarillo pálido. Rf= 0.1 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 693 (calculado [MH+] 671 ).
EJEMPLO 3 Acido (2E, 4E, 6E, SEl-aj-dimetil-g-^^S-trimetil-S- -t^S, 3R, 4S, 5S, S^-S^.S-trihidroxi-S-hidroximetil-tetrahidro-piran^-iloxQ-feniloxn- ciclohex-1-enil}-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se colocan 0.5 g (0.6 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en suspensión en 10 volúmenes de etanol, sin luz directa. Se añaden 0.3 mi (0.6 mmol) de una solución de sosa 2M al medio de reacción. La mezcla se agita
durante 7 horas. Se añaden nuevamente 1 .8 mi de sosa 2M. Después de hidrólisis de ácido (HCI 6N) a pH = 5.8, el medio se filtra y el residuo sólido se seca bajo vacío para producir 0.07 g (0.12 mmol) de un sólido amarillo pálido. Rf = 0.1 diclorometano/metanol 9/1 Espectrometría de masa: [MNa+] 593 (calculado [MH+] 571 ).
EJEMPLO 4 Ester terc-butílico del ácido (2E, 4E, 6E, SEl-g-P-^-metoxi-fenoxQ^S.S- trimetil-ciclohex-1 -enin-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Etapa 1 : Ester terc-butilico del ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil- 9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 9.1 g (30.3 mmol) de ácido retinoico en 10 volúmenes de diclorometano. Se añaden 14 g (69.6 mmol) de 2-terc-butil-1 ,3-diisopropil-isourea a temperatura ambiente bajo flujo de nitrógeno y fuera de la luz directa. El medio se agita durante 18 horas. La clasificación por cromatografía de capa fina muestra el punto final de la reacción (detección de UV). Las sales de urea entonces se filtran. El filtrado se concentra sin luz directa y se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 9/1 sin luz directa como el eluyente para producir 10.4 g (29.2 mmol) de un aceite
cremoso. Rf = 0.4 (heptano/acetato de etilo 8/2).
Etapa 2: Ester terc-butilico del ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-3-oxo-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 10.4 g (29.2 mmol) del compuesto de la etapa 1 en 40 volúmenes de diclorometano bajo flujo de nitrógeno y sin luz directa. Se añaden 1 14 g (131 mmol) de óxido de manganeso y la mezcla se agita durante 72 horas. El medio se filtra en celite, se concentra bajo vacio y se purifica en una columna de sílice usando una mezcla de heptano/acetato de etilo 9/1 . Después de la cristalización, 10 g (27.0 mmol) de un sólido color naranja se obtienen. Rf = 0.5 (heptano/acetato de etilo 7/3).
Etapa 3: Ester terc-butilico del ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-(3-hidroxi-2,6,6-tr¡metilciclohex-1 -enil)-3,7-d¡metil-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 10 g (27.0 mmol) del compuesto de la etapa 2 en
10 volúmenes de tetrahidrofurano bajo flujo de nitrógeno y fuera de la luz directa. El medio se enfría a -78°C y 23 mi (27.5 mmol) de una solución Dibal- H 20% en tolueno se añade a gotas, manteniendo la temperatura a -78°C. El medio se agita durante 3 horas. Se añaden 20 volúmenes de una solución saturada de sales Rozen a -60°C. El medio se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan en una solución de NaCI saturada, se secan en MgS04 y se concentran bajo vacio. Se purifican 50 g del producto crudo en una columna de sílice y se eluyen en un gradiente de heptano/acetato de etilo para producir 6.8 g (18.3 mmol) de un aceite cremoso amarillo. Rf = 0.3 (heptano/acetato de etilo 7/3).
Etapa 4: Ester terc-butilico del ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-í3-(4- metoxi-fenoxi)-2,6,6-trimet¡l-ciclohex-1 -enin-3,7-d¡metil-nona-2,4,6,8-
Se disuelven 0.67 g (5.2 mmol) de 4-metoxifenol en 10 volúmenes de tolueno bajo flujo de nitrógeno. Una solución recientemente preparada de 0.58 mi (28.6 mmol) de diisopropil azodicarboxilato con 1 .1 g (38.9 mmol) de trifenilfosfina en 40 volúmenes de tolueno se añade a gotas a - 5°C. El medio se agita a 0°C durante 10 minutos. Se añaden 0.97 g (26.0
mmol) del compuesto de la etapa 3 en 20 volúmenes de tolueno lentamente, sin luz directa. La mezcla se agita durante 20 horas. El medio se concentra bajo vacio y el residuo se purifica en una columna de sílice y se eluye con un sistema heptano/acetato de etilo 98/2 para producir 0.5 g de un aceite color amarillo. Rf = 0.7 (heptano/acetato de etilo 8/2). Espectrometría de masa: [MNa+] 501 (calculado [MH+] 479).
EJEMPLO 5 (2E,4E,6E,8E)-9-r3-(4-metox¡-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -¾nin-3J- diemtil-nona-2,4,6,8-tetraenal
Se disuelven 0.5 g (1 .04 mmol) del compuesto del ejemplo 4 en 10 volúmenes de tolueno bajo flujo de nitrógeno y fuera de la luz directa. El medio se enfría a -78°C y 0.89 mi (1 .07 mmol) de una solución Dibal-H 20% en tolueno se añade a gotas, manteniendo la temperatura a -78X. El medio se agita durante 10 minutos. Se añaden 10 volúmenes de una solución saturada de sales Rozen a -78X. El medio se extrae con tolueno. Las fases orgánicas se lavan en una solución de NaCI saturada, se secan en MgS04 y se concentran bajo vacio. Se purifican 0.8 g del producto crudo en una
columna de sílice y se eluyen en un gradiente de heptano/acetato de etilo. Los cristales color amarillo obtenidos se lavan en pentano para producir 150 mg (0.37 mmol) de un sólido amarillo. Rf = 0.2 (heptano/acetato de etilo 8/2). Espectrometría de masa: [MNa+] 429 (calculado [MH+] 407).
EJEMPLO 6 Ester terc-butílico del ácido (2E, 4E, 6E, 8E)-9-r3-(4-hidroxi-fenox¡)-2,6,6- trimetil-ciclohex-1-enin-3,7-d¡metil-nona-2,4,6,8-tetraenoico
Se disuelven 1 .1 g (10.6 mmol) de hidroquinona en 40 volúmenes de tetrahidrofurano bajo flujo de nitrógeno. Una solución recientemente preparada de 0.87 mi (4.42 mmol) de diisopropil azodicarboxilato con 1 .6 g (6.04 mmol) de trifenilfosfina en 30 volúmenes de tolueno y 30 volúmenes de tetrahidrofurano se añaden a gotas a -5°C. El medio se agita a 0°C durante 10 minutos entonces se añaden 1 .5 g (4.03 mmol) del compuesto del ejemplo 4 en 20 volúmenes de tolueno lentamente, sin luz directa. La mezcla después se agita durante 20 horas. El medio se concentra bajo vacío y el residuo se purifica en una columna de sílice y se eluye con un sistema heptano/acetato de etilo 8/2 para producir 0.6 g de un
sólido color amarillo. Rf = 0.6 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 487 (calculado [MH+] 465).
EJEMPLO 7 (2E,4E,6E,8E)-9-r3-(4-hidrox¡-fenoxi)-2,6l6-trimetil-ciclohex-1-enin-3,7- d¡emtil-nona-2,4,6,8-tetraenal
Se disuelven 6.9 g (31 .0 mmol) de hidroquinona mono-protegida por un grupo terc-butildimetilsililo en 10 volúmenes de tolueno bajo flujo de nitrógeno. Una solución recientemente preparada de 7.9 mi (40.3 mml) de diisopropil azodicarboxilato con 12.2 g (46.5 mmol) de trifenilfosfina en 10 volúmenes de tolueno se añade a gotas a -5°C. El medio se agita a 0°C durante 10 minutos y después se añaden 6 g (2.68 mmol) de éster terc-butílico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hidroxi-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico como se obtiene en la etapa 3 del ejemplo 4 en 10 volúmenes de tolueno lentamente, sin luz directa. La mezcla se agita
durante 20 horas. La mezcla se concentra bajo vacío y el residuo se purifica en una columna de sílice y se eluye con un gradiente heptano/ísopropil éter. Se obtienen 5.16 g (8.91 mmol) de un sólido color amarillo (55%).
Desprotección y producción de la función aldehido Se colocan 1 .32 g (2.28 mmol) del compuesto anterior en solución en 10 volúmenes de tolueno bajo flujo de nitrógeno y sin luz directa. El medio se enfría a -80°C y 2.46 mi de una solución Dibal-H 20% en tolueno se añaden lentamente. El medio se agita durante 20 minutos y después se añaden 20 volúmenes de una solución saturada de sales Rozen a -78°C. Después de agitación vigorosa, el medio se extrae con tolueno. Las fases orgánicas se lavan en una solución de NaCI saturada, se secan en MgS04 y se concentran bajo vacío. La mezcla cruda se purifica en una columna de sílice, se procesa y se eluye en un gradiente de heptano/isopropil éter. Se obtienen 0.58 g (1 .18 mmol) de un sólido amarillo (rendimiento de 51 %). Se colocan 1 .87 g (3.69 mmol) del derivado previo en solución en 10 volúmenes de tetrahidrofurano fuera de la luz directa. Se añaden 5.2 mi (5.17 mmol) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M a gotas a 0°C. El medio se agita durante 20 minutos y después de vierte en una solución saturada de NH4CI. Después de la extracción en isopropil éter, las fases orgánicas se lavan en una solución saturada de NaCI, se secan en Na2S04 y se concentran bajo vacío. La mezcla cruda se purifica en una columna de sílice, se procesa en heptano y se eluye en un gradiente de heptano/acetato
de etilo. Se obtiene 1 g (2.55 mmol) de un sólido rojo-naranja (69% de rendimiento).
EJEMPLO 8 g-fO-trans-decanoa^^^.S-trimetil-cicIohex-l-enin-SJ-dimetilnona- 2,4,6, 8-tetraenal
Etapa : 9-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -en¡l)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal
Se colocan 2 g (5.37 mmol) del éster terc-butilico del ácido hidroxi-retinoico, preparado de acuerdo a la etapa 3 del ejemplo 4 en solución en 10 volúmenes de tolueno bajo flujo de nitrógeno y sin luz directa. El medio se enfria a -78°C y después se añaden 4.57 mi (5.48 mmol) de una solución Dibal-H 20% en tolueno a gotas. Después de 3 horas de agitación a -78°C, 20 volúmenes de una solución saturada de sales Rozen se añaden. El medio se extrae con tolueno, las fases orgánicas se lavan en una solución de NaCI saturada, se secan en MgS04, se filtran y se concentran bajo vacio. Se purifica el producto crudo obtenido en una columna de sílice y se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo 9/1 . Se obtienen 180 mg de un sólido amarillo (20%).
Rf = 0.2 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 323 (calculado [MH+] 300).
Etapa 2: 9-[(3-trans-decanoato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enill-3,7-dimetilnona-2,4,6,8-tetraenal
Se colocan 0.3 g (1 mmol) del compuesto de la etapa 1 en solución en 30 volúmenes de diclorometano a 0°C. Se añaden 0.14 g (1 .15 eq) de dimetilaminopiridina asi como 1.1 eq de ácido trans-2-decanoico. Se añaden 0.24 g de diciclohexilcarbodiimida y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El medio se filtra en celite para remover sales de urea y el filtrado se concentra. La purificación por medio de cromatografía en sílice proporciona el producto esperado. Rf = 0.7 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 475 (calculado [MH+] 452).
EJEMPLO 9 9 (3-linoleato)-2,616-trimetil-ciclohex-1 ^nil1-3,7-dimetil-nona-2, 4,6,8- tetraenal
Se colocan 0.3 g (1 mmol) del compuesto del ejemplo 7, etapa 1 , en solución en 30 volúmenes de dicloroetano. Se añaden 0.09 mi (1 eq) de piridina. Esto es seguido por la adición lenta de 1 .1 eq del derivado cloruro de oleilo al medio de reacción. El medio se agita durante 7 horas a temperatura ambiente. El medio se hidroliza y se extrae con dicloroetano. Las fases orgánicas se lavan en una solución saturada de NaCl y después en una solución de HCI 0.1 M y finalmente en una solución saturada de NaCl. Después de secar en Na2SO4 y filtración, las fases orgánicas se concentran bajo vacio. El producto crudo se purifica por cromatografía de sílice para producir el producto esperado. Rf = 0.7 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 587 (calculado [MH+] 564).
EJEMPLO 10 9-f(3-linoleato)-2,6,6-trimetil-cic>ohex-1-enin-3,7-dimetii-nona-2,4,6,8- tetraenal
El producto esperado se obtiene usando un método idéntico aquel descrito en el ejemplo 8 pero reemplazando el cloruro de oleilo co cloruro de linoleilo.
EJEMPLO 11 9-r(3-l¡poato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enin-3,7-d¡metil-nona-2,4,6,8- tetraenal
El producto esperado se obtiene usando un método idéntico a aquel descrito en el ejemplo 8 pero reemplazando el cloruro de oleilo con cloruro de lipoilo.
EJEMPLO 12 9-r(3-(8-hidroxi-5-metil-2-octanoato)-2,6,6-trimetil-ctclohex-1 -en¡n-3.7- dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal
El producto esperado se obtiene usando un método idéntico a aquel descrito en el ejemplo 8 pero reemplazando el cloruro de oleilo con cloruro del ácido 8-hidroxi-5-metil-2-octenoico.
EJEMPLO 13 9-[(3-tetraacetil glucosa)-2l6l6-trimetil-ciclohex-1-enin-3,7-dimetil-nona- 2,4,6,8-tetraenal
Se diluyen 8 mi (2.5 eq) de una solución de ZnC½ 1 .0 M en éter
en 2 volúmenes de tolueno y 2 volúmenes de acetonitrilo en presencia de 0.7 g de tamiz molecular 4Á. Después de agitar durante 10 minutos, el medio de reacción se remoja en un baño a 90°C y 0.21 g (0.70 mmol, 1 eq) del compuesto del ejemplo 7, etapa 1 , se añaden. Después de agitar durante 10 minutos, se añaden 0.32 g (0.77 mmol, 1 .1 eq) de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetilo-alfa-D-glucopiranosilo y 0.25 mi (1 .75 mmol, 2.5 eq) de trietilamina. El medio de reacción se calienta durante la noche a 80°C. El medio se filtra a temperatura ambiente y el filtrado se agita en una solución saturada de NaHC03. Después de la extracción y lavado en una solución saturada de NaCI, las fases orgánicas se concentran en vacío. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en sílice para producir el compuesto esperado. Rf = 0.7 (heptano/acetato de etilo 7/3). Espectrometría de masa: [MNa+] 653 (calculado [MH+] 630).
EJEMPLO 14 Ester 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 .SJ-tetraeniQ^A^ trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9, 12,15- trienoico
En Tricol seco bajo reflujo de nitrógeno, sin luz directa, 0.25 g (0.83 mmol) de hidroxi-retinal se colocan en solución con 35 volúmenes de diclorometano. Se añaden 0.28 g (1 .2 eq) de ácido linolénico al medio así como 0.13 g (1 eq) de dimetilaminopiridina. Diciclohexilcarbodiimida (0.20 g, 1 eq) en 5 volúmenes de diclorometano se vierte lentamente. El medio de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La clasificación por TLC hace posible regular el punto final de la reacción. El medio entonces se filtra y se concentra bajo vacio. El residuo se purifica en una columna de sílice, sin luz directa, entonces se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo para producir un sólido amarillo (0.40 g, es decir un rendimiento de aproximadamente 85%). TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.8. Espectrometría de masa: [M+Na]+ = 583 (calculado 560).
EJEMPLO 15 Ester 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoico
Las mismas condiciones de operación que en el ejemplo 13 se aplican a hidroxi-retinal y ácido linolénico con el fin de llevar a cabo la esterificación en una escala de 250 mg con un rendimiento de 34%.
EJEMPLO 16 Ester 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2 ,4,4- trimetil-ciclohex-2-enilico del ácido (E)-14-hidroxi-tetradec-2-enoico
Las mismas condiciones de operación para la protección-
esterificación-desprotección se aplican a hidroxi-retinal y ácido (E)-14-tetradec-2-enoico (sintetizado en avance) en un gradiente de 500 mg con un rendimiento global de 15%. TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.2. Espectrometría de masa: [M+Na]+ = 547 (calculado 524).
EJEMPLO 17 Ester 3-((1 E.3E.5E JE)-3 J-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3.5.7-tetraenil)-2.4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (E)-10-acetoxi-dec-2-enoico
En Tricol seco bajo reflujo de nitrógeno, 1 g (5.3 mmol) de ácido (E)-10-hidroxi-dec-2-enoico se disuelve en 10 volúmenes de piridina. Se vierten 546 µ? (1 .1 eq) de anhídrido acético. El medio de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La clasificación por TLC hace posible regular el punto final de la reacción. El medio entonces se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se toma en salmuera y solución de acetato de etilo. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan en ácido clorhídrico 1 , seguido por una solución saturada de NaCI y después
se seca en MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío para producir un aceite color pardo. El producto crudo se purifica en una columna de sílice y se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo para producir 850 mg de un aceite amarillo (rendimiento de 70%). En Trícol seco bajo reflujo de nitrógeno, 0.25 g (0.83 mmol, 1 .2 eq) de cristales amarillos de hídroxi-retinol se colocan en solución en 40 volúmenes de diclorometano. Se diluye el hidroxiácído protegido en forma acetato (0.25 g, 1 eq) en 40 volúmenes de diclorometano y se vierte en el medio de reacción. Se añaden entonces 0.15 g (1 eq) de dimetilaminopiridina y entonces diciclohexilcarbodiimida (0.38 g, 1 .2 eq) disuelto en 20 volúmenes de diclorometano se vierte lentamente sobre el medio de reacción. La mezcla se agita sin luz directa durante la noche. La clasificación por TLC hace posible regular el punto final de la reacción. El medio de reacción entonces se filtra y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica en una columna de sílice y se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo, sin luz directa. Se obtienen 0.28 g de un aceite amarillo (rendimiento del 65%). TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.4.
EJEMPLO 18 Ester 3-((1 E,3E,5E,7E)-3 ,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7 -tetraenil)-2.4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (E)-10-hidroxi-dec-2-enoico
El mismo procedimiento que en el ejemplo 17 se sigue y entonces 0.2 g del aceite previo se diluye en 40 volúmenes de metanol en un matraz. Se añaden 467 µ? de una solución recién preparada de KHCO3 y K2CO3 (respectivamente 70 mg y 50 mg en 1 mi de metanol). El medio se agita a temperatura ambiente sin luz directa durante 4 horas y 30 minutos. El monitoreo de TLC hace posible regular el punto final de desprotección. El medio se hidroliza por medio de la adición de agua. Entonces se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se colectan, se lavan en una solución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice y se eluye en un gradiente heptano/acetato de etilo, sin luz directa. Se obtienen 0. g de un sólido amarillo, proporcionando un rendimiento del 60%. TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.2. Espectrometría de masa: [M+Na] = 491 (calculado 468).
EJEMPLO 19 Bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3 J-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3.5,7-tetraenil)-2.4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8,12- trimetiltridecil)-1-benzopiran-6-ilo del ácido heptanodioico
En tricol seco bajo flujo de nitrógeno, 0.8 g (0.95 eq) de ácido pimélico se colocan en solución en 20 volúmenes de diclorometano. Se añaden 1.1 g (1 eq) de diciclohexilcarbodiimida y 0.63 g (1 eq) de dimetilaminopiridina. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, 2.1 g (5.2 mmol) de (+)-delta tocoferol en 10 volúmenes de diclorometano se vierten lentamente. El medio de reacción se agita durante 6 horas. El monitoreo de TLC hace posible regular el punto final de reacción. El medio entonces se filtra y se concentra. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice y se eluye en un gradiente de heptano/acetato de etilo. 0.35 g de aceite se obtienen (rendimiento 12%). En tricol seco bajo flujo de nitrógeno, sin luz directa, 0.17 g (0.57 mmol) de hidroxi-retinaldehído se colocan en solución en 30 volúmenes de diclorometano, a 0°C. Se añaden 0.08 g (1 .2 eq) de dimetilaminopiridina así como 0.35 g (1 .15 eq) de un derivado de separador tocoferol-C7 obtenido
previamente. Se vierten 0.17 g (1 .4 eq) de diciclohexilcarbodiimida en 20 volúmenes de diclorometano en el medio a 0°C, y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El monitoreo de TLC hace posible regular el punto final de reacción. El medio se filtra en celite para remover sales de urea y el filtrado se concentra. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice, sin luz directa, para producir un aceite amarillo-naranja (0.28 g, es decir un rendimiento de 60%). TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.5. Espectrometría de masa: [M+Na]+ = 849 (calculado 827).
EJEMPLO 20 Bis éster 3-((1 E,3E,5EJE)-3J-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4- trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-218-dimetil-2-((4R,8R)-4,8,12- trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilo del ácido nonanedioico
Las mismas condiciones de operación que en el ejemplo anterior se aplican a (+)-delta-tocoferol y ácido azelaico. Este derivado entonces se acopla a hidroxi-retinal por medio de esterificación en una escala de 250 mg con un rendimiento global del 1 1 %.
TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.6. Espectrometría de masa: [M+Na]+ = 877 (calculado 854).
EJEMPLO 21 Bis éster 3-(1 E,3E,5E,7E)-3 J-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8,12- trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilo del ácido succínico
Las mismas condiciones de operación a las previamente mencionadas se aplican a (+)-delta-tocoferol y ácido succínico. Este derivado entonces se acopla a hidroxi-retinal por medio de esterificación en una escala de 250 mg con un rendimiento global del 3%. TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.5.
EJEMPLO 22 Bis éster 3-((1 E,3E,5E JE)-37-dimetil-9-oxo-nona-1 ¾3.5.7-tetraeniH-2.4.4- trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8,12- trimetiltridecii)-1 -benzopiran-6-ilo del ácido pentanodioico
Las mismas condiciones de operación a las previamente mencionadas se aplican a (+)-delta-tocoferol y ácido glutárico. Este derivado entonces se acopla a hidroxi-retinal por medio de esterificación en una escala de 250 mg con un rendimiento global del 21 %. TLC (heptano/acetato de etilo 7/3): Rf = 0.6.
EJEMPLO 23 Composición de emblanquecimiento
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Compuestos de fórmula (I): en donde: Ri representa un grupo R'-? o -A-R'i en el cual R'-i se elige de entre -COOH, -COOR3, -CONH2, -CONHR3, -CON R3R4, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, y A representa un grupo alquileno de C Ci6 lineal o ramificado, un grupo alquenileno de C2-C 16 lineal o ramificado o un grupo alquinileno de lineal o ramificado. R2 representa: · un grupo arito, opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido, o · un residuo osídico, o o un residuo ácido graso opcionalmente ramificado y/o sustituido, preferiblemente en el extremo de la cadena y en particular por un radical hidroxi , acetoxi o amino protegido o no protegido, · un g rupo -OC-(C H2)n-CO-tocoferil (alfa , beta o gamma o delta) con 2 < n < 10, · un grupo -R'2-0-R6, en donde R'2 es un grupo arileno, opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 representa un átomo de hid rógeno, grupos alquilo de C C i6 lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, un grupo alquenilo de C2-C i6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-C 16 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un radical tocoferil, opcionalmente sustituido, o un análogo, un residuo aminoácido o un residuo osídico. R3 y R4 representan independientemente un radical alquilo de C1 -C 16 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C16 lineal o ramificado, o alquinilo de C2-C 16 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido. R5 representa un radical alquilo de C C 6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-C 16 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alquinilo de C2-C16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo acilo de C2-Ci6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros, asi como cualquiera de las sales resultantes de la adición a un ácido o base fisiológicamente aceptable. 2. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-\ representa un grupo elegido de entre -COOH, -COOR3, -CHO, -CH2OH , -CH2OR5 en donde R3 y R5 son como se definen en la reivindicación 1. 3. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un grupo metileno. 4.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa un grupo -R'2-0-R6 en el cual R'2 es un grupo arileno, opcionalmente sustituido, y R6 representa un grupo alquilo de (d-Ce) lineal o ramificado o residuo osidico. 5. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R'2 representa un grupo fenileno y R6 representa residuos de azúcar elegidos de entre glucosa, galactosa, fructosa, mañosa, mucosa, rhamnosa. 6. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se elige de entre: ácido (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-3-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenoxi]-ciclohex-1 -enil)-nona-2,4,6,8-tetraenoico, - éster terc-butílico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-metoxi-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico, - (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-metoxi-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal, - éster terc-butilico el ácido (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-hidroxi-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimet¡l-nona-2,4,6,8-tetraenoico, (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-hidroxi-fenoxi)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenoico, (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-3-dimetil-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenoxi]-ciclohex-1 -enil)-nona-2, 4,6,8-tetraenal, - 9-[(3-trans decenoato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetilnona-2,4,6,8-tetraenal, - 9-[(3-linoleato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enit]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal, - 9 [(3-linolenato)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraenal, - éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico del ácido (9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-tr¡enoico; - 9-[(3-lipoato)-2,6,6-trimetil-c¡clohex-1 -enil]-3,7-dimet¡l-nona-2,4,6,8-tetraenal, - 9-[{3-(8-hidroxi-5-metil-2-octenoato)}-2,6,6-trimetil-c¡clohex¡-en¡l]-3,7-dimet¡l-nona-2,4,6,8-tetraenal; éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4 ,4-trimetil-ciclohex-2-enílico del ácido (E)-14-hidroxi-tetradec-2-enoico; - éster 3-((1 E,3E,5EJE)-3J-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5J-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico del ácido (E)-10-hidroxi-dec-2-enoico, - éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico del ácido (E)-10-acetoxi-dec-2-enoico; - 9-[(3-tetraacetil glucosa)-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil]-3,7-dimetilnona-2,4,6,8-tetraenal; - bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimet¡l-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico y (R)-2,8-dimetil -2-((4R,8R)-4,8, 12-trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido heptanodioico; - bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 , 3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8, 12-trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido nonanodioico; - bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona-1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enilico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido succinico; - bis éster 3-((1 E,3E,5E,7E)-3,7-dimetil-9-oxo-nona- 1 ,3,5,7-tetraenil)-2,4,4-trimetil-ciclohex-2-enílico y (R)-2,8-dimetil-2-((4R,8R)-4,8, 2-trimetiltridecil)-1 -benzopiran-6-ilico del ácido pentanodioico. 7.- Método de preparación de compuestos de fórmula (I) como los que se reclaman en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula (II): en donde R10 tiene el mismo significado como el radical Ri de conformidad con la reivindicación 1 , con la excepción del grupo -CH2OH, experimenta una reacción de oxidación alilica en la posición 3 para producir un compuesto de fórmula (III): en donde Río es como se define previamente, cuyo grupo carbonilo posición 3 después se reduce al alcohol correspondiente de fórmula (IV): el compuesto (IV) experimenta una reacción de alquilación o reacción de acoplamiento en medio alcalino, ácido o neutro, posiblemente en la presencia de un reactivo de acoplamiento, usando un reactivo de fórmula R2-X en donde X representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, se entiende que el grupo hidroxi se puede activar en la forma de un grupo de inicio, si necesita serlo, para producir un compuesto de fórmula (la): caso particular de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es como se define en la reivindicación 1 , y R10 tiene el mismo significado como anteriormente, el cual, cuando el radical R 0 representa un grupo -COOR3 como se define en la reivindicación 1 , puede experimentar una reacción de hidrólisis o reducción para producir un compuesto de fórmula (Ib): caso particular de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es como se define en la reivindicación 1 , y R-n representa un grupo -COOH o CH20H, se entiende que los diferentes grupos presentes en compuestos anteriores son adecuados para la síntesis de grupos protegidos después desprotegidos en cualquier tiempo, dependiendo de su incompatibilidad con los reactivos 8.- Un compuesto de fórmula (Illa): en donde el grupo R3a representa un grupo alquilo de C3-C16 ramificado. 9. - Ester terc-butilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-(3-oxo-2,6,6-trimetil-ciclohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetranoico de fórmula Illa de acuerdo con reivindicación 8. 10. - Un compuesto de fórmula (IVa): en donde R3a representa un grupo alquilo de C3-C i6 ramificado. 1 1 . - Ester terc-butilico del ácido (2E,4E,6E,8E)-9-(3-hidrox¡-2,6,6-trimetilciclohex-1 -enil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetranoico de fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 10. 12. - Una composición cosmética o dermatológica, caracterizada porque contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 en un medio fisiológicamente aceptable. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la cantidad de compuesto de fórmula (I) varía de 0.01 % a 5% en peso con respecto al peso total de la composición. 14. El uso de una composición cosmética que contiene por lo menos un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de un medicamento para emblanquecimiento y/o aclarado de la piel y/o vello corporal y/o cabello. 15. - El uso de por lo menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de una composición dermatológica útil para usarse en la despigmentación de la piel y/o vello corporal y/o cabello. 16 - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso como un medicamento. 17.- Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de una composición útil para usarse en la despigmentación de la piel. RESUMEN DE LA INVENCION La invención describe compuestos poli-insaturados novedosos de fórmula (I): en donde: Ri representa un grupo R'i o -A-R'-i en el cual R'i se elige de entre -COOH, -COOR3, -CONH2, -CONHR3, -CONR3R4, -CHO, -CH2OH, -CH2OR5, y A representa un alquileno, alquenileno o alquinileno de C2-Ci6l R2 representa: un grupo arilo opcionalmente sustituido, o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; o un residuo osídico, o un residuo ácido graso opcionalmente ramificado y/o sustituido preferiblemente terminalmente y particularmente por el radical hidroxi, acetoxi o por un radical amino protegido o no; un grupo -OC-(CH2)n-CO-tocoferil (alfa, beta o gamma o delta) con 2 < n < 10; un grupo -R'2-0-R6, en donde R'2 es un grupo arileno opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C-16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo de C2-C 16 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, o un grupo alquinilo de C2-C 16 lineal o ramificado, un radical tocoferil opcionalmente sustituido o lo similar, un residuo aminoácido o un residuo osidico; la invención también describe las composiciones, en particular cosméticas y/o dermatológicas en por lo menos un compuesto de fórmula (I) así como su uso como agente de emblanquecimiento y/o despigmentación, y el método cosmético usando dichas composiciones. 31 B P08/931 F
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