MX2008007030A - Derivados de bencimidazol sustituidos con cromano - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos de la fórmula (1):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:A, B, X, R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 son cada uno como se describe en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, y composiciones quecontienen tales compuestos y el uso de tales compuestos en el tratamiento de un padecimiento mediado por una actividad Antonieta de la bomba paraácido tales como, pero no limitados a, una enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD),úlcera péptica,úlcera gástrica,úlcera duodenal,úlceras inducidas por NSAID, gastritis, infección de Heticobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, acidez gástrica, náusea, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías respiratorias o asma.

Description

DERIVADOS DE BENCI IDAZOL SUSTITUIDOS CON CRQ ANQ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen una actividad inhibitoria selectiva de la bomba para ácido. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica, método de tratamiento y uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por la actividad moduladora de la bomba para ácido; en particular una actividad inhibitoria de la bomba para ácido. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha establecido adecuadamente que los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) son profármacos que se someten a una redisposición quimica catalizada por ácidos que les permite inhibir la H+/K*-ATPasa al unirse en forma covalente a sus residuos de Cisteína (Sachs, G. eí. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). Sin embargo, a diferencia de los PPIs, antagonistas de la bomba para ácido inhiben la secreción de ácido mediante la inhibición reversible competitiva con potasio de la H7K+-ATPasa. SCH28080 es uno de tales inhibidores reversibles y se ha estudiado extensamente. Otros agentes recientes (revaprazan, soraprazan, AZD-0865 y CS-526) han entrado en las pruebas clínicas confirmando su eficacia en el humano (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacologlcal Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049.). En general, los antagonistas de la bomba para ácido se encuentran útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID), gastritis, infección de Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náusea, esofagitis, disfagia, hipersalivaci?n, trastornos de vías respiratorias o asma (a continuación, referidas como "Enfermedades APA"; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm et al., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8 .). WO04/054984 se refiere a algunos compuestos, tales como derivados de indan-1-¡loxibencimidazol, como antagonistas de la bomba para ácido. Hay una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de la bomba para ácido que sean buenos candidatos a fármacos y atiendan las necesidades insatisfechas por los PPIs para tratar enfermedades. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente a la bomba para ácido mientras que muestran poca afinidad por otros receptores y muestran una actividad funcional como inhibidores de la secreción de ácido en el estómago. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos. Adicionalmente, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En esta invención, se ha dado descubierto ahora que la nueva clase de compuestos que tienen una estructura bencimidazol, sustituida con una porción cromano, muestra una actividad inhibitoria de la bomba para ácido y propiedades favorables como candidatos a fármacos y, de esta manera, son útiles para el tratamiento de condiciones de enfermedad mediadas por una actividad inhibitoria de la bomba para ácido, tales como las Enfermedades APA. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en donde; -A-B- representa -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-0- o -CH2-S-; X representa un átomo de oxígeno o NH; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heteroarilo, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo heteroarilo siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; o R2 y R3 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono. También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en la presente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable para el compuesto.

También, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en la presente, que además comprende otro agente o agentes farmacológicamente activos. También, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un padecimiento mediado por una actividad inhibitoria de la bomba para ácido en un sujeto mamífero, el cual comprende administrar, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en la presente. Ejemplos de padecimientos mediados por una actividad inhibitoria de la bomba para ácido incluyen, pero no se limitan a, las Enfermedades APA. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un padecimiento mediado por una actividad inhibitoria de la bomba para ácido. De preferencia, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en la presente, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de las Enfermedades APA. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar una buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena vida medía, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas diferentes a la bomba para ácido, menos interacción fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la presente invención: Donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los sustituyentes del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros son un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De estos, se prefiere alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; metilo se prefiere más para R1, R4 R5, R6, R7 y R8 y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se prefiere para R2; metilo y etilo se prefieren más para R2. Donde R2 o R3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o los sustituyentes de R2 o R3 son un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, este representa un grupo cicloalquilo que tiene tres a siete átomos de carbono, y los ejemplos incluyen un grupo ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo y cícloheptilo. De estos, se prefiere cícloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; ciclopropílo se prefiere más. Donde R2 o R3 es un grupo heteroarilo, este representa un anillo de 5 a 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, y los ejemplos incluyen, pero no limitado a, 2-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 2-furilo, 2-oxazolílo,.1-pirazolílo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazinílo y 2-pirimidinilo. De estos, se prefiere el grupo heteroarilo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; 1 -pirazolilo y 2-piridilo se prefieren más. Donde R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros, este grupo heterocíclíco de 4 a 6 miembros representa un grupo heterocíclico saturado que tiene tres a cinco átomos de anillo seleccionados de un átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno diferentes al átomo de nitrógeno, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino. De estos, se prefieren azetídinilo, pirrolidinilo, morfolino y piperazinilo; pirrolidinilo se prefiere más. Donde el sustituyente del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros es un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, este representa el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hídroxi, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietil 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 4- hidroxibutilo, 3-hidroxibutílo, 2-hídroxibutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-1-metílopropilo, 5- hidroxípentilo y 6-hidroxíhexilo. De estos, se prefiere hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; hidroximetilo se prefiere más. Donde los sustituyentes del grupo heterocíclíco de 4 a 6 miembros son un grupo acílo de 1 a 6 átomos de carbono, este representa un grupo carbonilo sustituido con el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo y hexanoílo. De estos, se prefiere acetilo. Donde R4, R5, R6, R7, R8 o los sustituyentes de R1, R2 y R3 son un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, este representa el átomo de oxígeno sustituido con el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propiloxí, isopropiloxi, n-butox¡, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxí. De estos, se prefiere alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; metoxi se prefiere más. Donde los sustituyentes de R2 o R3 son un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, este grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamíno, butilamino, ¡sobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamíno, n-pentilamino, n-hexilamino. De estos, se prefiere alquilamíno de 1 a 3 átomos de carbono; metílamino se prefiere más. Donde los sustituyentes de R2 o R3 son un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, este grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amíno representa un grupo amino sustituido con dos de los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un dimetílamino, N-metil-N-etilamíno, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutílamino, dipentilamino, dihexilamíno y N,N-d¡(1- metilpropil)amino. De estos, se prefiere d¡(1 a 3 átomos de carbono)alquilamino; dimetilamino y dietilamino se prefieren más. Donde R4, R5, R6 o R7, o los sustituyentes de R2 o R3 son un átomo de halógeno, este puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De estos, se prefiere flúor. Donde -A-B- es -0-CH2- o -S-CH2-, -A- corresponde a O- o -S- y -B- corresponde a -CH2-.

Donde -A-B- es -CH2-0- o -CH2-S -, -A- corresponde a -CH2- y -B- corresponde a -O- o -S-.

El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o padecimiento al cual se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o padecimiento. La clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cada uno como se describe en la presente, en la cual: (a) -A-B- es -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-0- o -CH2-S-; (b) -A-B- es -0-CHr o -CH2-O-; (c) -A-B- es -CH2-O-; (d) X es un átomo de oxígeno o NH; (e) X es un átomo de oxígeno; (f) R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxí y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (g) R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (h) R1 es un grupo metilo; (i) R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heteroarilo, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo heteroarilo siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)am¡no; (j) R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 3 sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amíno; (k) R2 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (I) R2 es un grupo metilo o grupo etilo, el grupo metilo y el grupo etilo siendo no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo metoxi; (m) R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heteroarilo, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo heteroarilo siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo amíno, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo dí(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; (n) R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (o) R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; (p) R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclíco de 4 a 6 miembros que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (q) R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, el grupo azetidinilo, el grupo pírrolidinilo, el grupo piperazinilo y el grupo morfolino siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (r) R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo que es no sustituido o se sustituye con un sustítuyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; (s) R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (t) R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (u) R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; (v) R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo; (w) R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (x) R5 es un átomo de hidrógeno; (y) R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (z) R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; (aa) R6 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; (bb) R7 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (ce) R7 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; (dd) R7 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro; (ee) R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (ff) R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi; y (gg) R8 es un átomo de hidrógeno. De estas clases de compuestos, cualquier combinación entre (a) y (gg) también se prefiere.

El compuesto preferido de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en la presente, en la cual: (A) -A-B- es -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-0- o -CH2-S-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo cícloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo di(alquílo de 1 a 6 átomos de carbono)amíno; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, el grupo azetidinilo, el grupo pirrolidinilo, el grupo piperazinilo y el grupo morfolino siendo no sustituidos o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxí-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es un átomo de hidrógeno; (B) -A-B- es -0-CH2- o -CH2-0-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo que es no sustituido o se sustituye con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de' 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es un átomo de hidrógeno; (C) -A-B- es -CH2-0-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo; R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es un átomo de hidrógeno; (D) -A-B- es -CH2-0-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o 2 3 R y R tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo; R4, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 y R8 son un átomo de hidrógeno; (E) -A-B- es -CH2-0-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R5 y R8 son un átomo de hidrógeno; Una modalidad de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 4-[(5J-d¡fluoro-3,4-dih¡dro-2/- -cromen-4-¡l)oxi]-?/,?/,2-thmetil-1H-bencimídazol-6-carboxamida; 4-[(5J-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 -/-bencimidazol; 4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-il)oxí]-?/,/V,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamída; o una sal farmacéutica aceptable de los mismos. Otra modalidad de la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (-)-4-[((4S)-5J-dífluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-?/,?/,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida; (-)-4-[(5J-difluoro-3,4-dihídro-2/- -cromen-4-il)oxi]-2-met¡l-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencímidazol; (-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-il)ox¡]-?/,?/,2-trimetil-1/-/-bencimidazol-6-carboxamída; o una sal farmacéutica aceptable de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y sales de bases (incluyendo disales) del mismo. Las sales adecuadas de adición de ácido se forman a partir de ácidos, los cuales forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de adición de base incluyen sales de metal de álcali, por ejemplo sales de litio, sales de sodio y sales de potasio; sales de metal de tierras alcalinas, por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; sales de bases orgánicas, por ejemplo sales de trietilamina, sales de diisopropilamina y sales de cíclohexilamina; y similares. Las sales preferidas son sales de metal de álcali y las sales más preferidas son sales de sodio. Para una revisión acerca de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertíes, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse fácilmente al mezclar en conjunto soluciones del compuesto de la fórmula (I) y el ácido o base deseada, según convenga. La sal puede precipitar de la solución y recolectarse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) de ello incluyen formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables conforme a la invención incluyen hidratos y solvatos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse de manera isotópica, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-sistema de liberación en donde, en contraste con los solvatos antes mencionados, el fármaco y sistema de liberación se presentan en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométrícas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, ionizados parcialmente o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una o más formas cristalinas. Estos polimorfos, incluyendo mezclas de los mismos, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. La presente invención incluye todos los compuestos etiquetados de manera isotópica, farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I), en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 1 5l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos etiquetados de manera isotópica de la fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios listos de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas, que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requerimientos reducidos de dosificación y, por ello, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos etiquetados de manera isotópica de la fórmula (I) generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por aquellos experimentados en la técnica, o por procesos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas, usando un reactivo apropiado etiquetado de manera isotópica en lugar del reactivo sin etiquetar empleado previamente. También, dentro del alcance de la invención están los llamados "profármacos" de los compuestos de la fórmula (I). De esta manera, ciertos derivados de compuestos de la fórmula (I), los cuales pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se refieren como "profármacos". Información adicional acerca del uso de profármacos puede encontrarse en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos conforme a la invención, por ejemplo, pueden producirse al reemplazar funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (I) con ciertas porciones conocidas, por aquellos experimentados en la técnica, como 'pro-porciones', como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos conforme a la invención incluyen: (i) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), compuestos en donde el grupo hidroxi se reemplaza con una porción convertible in vivo en el grupo hidroxi. La porción convertible in vivo en el grupo hidroxí significa una porción transformable in vivo en un grupo hidroxilo, por ejemplo, por hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo, una esterasa. Ejemplos de la porción incluyen, pero no se limitan a, grupos éster y éter los cuales pueden hidrolizarse fácilmente in vivo. Se prefieren las porciones reemplazadas en el hidrógeno del grupo hidroxi con aciloxialquílo, 1- (alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y acíloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo. (ii) donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino, un derivado de amida, preparado al hacerse reaccionar con un haluro ácido adecuado o un anhídrido ácido adecuado, se ejemplifica como un profármaco. Un derivado de amida particularmente preferido como un profármaco es -NHC0(CH2)20CH3) -NHC0CH(NH2)CH3 o similares. Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo conforme a los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias antes mencionadas. Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos descritos en los métodos generales presentados en lo siguiente, o por los métodos específicos descritos en la sección de ejemplos y la sección de preparaciones, o por modificaciones de rutina de los mismos. La presente invención también abarca cualquiera o más de estos procesos para preparar los compuestos de la fórmula (I), además de cualesquier intermediarios novedosos usados en ello.

Síntesis General Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo, como se muestra en el siguiente Método A a B. Todos los materiales de inicio en las siguientes síntesis generales pueden estar comercialmente disponibles u obtenerse por el siguiente Método C a D o los métodos convencionales conocidos por aquellos experimentados en la técnica, tales como WO 2000078751 y WO 2004054984 y las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencias.

Método A Este ¡lustra la preparación de compuestos de la fórmula (I). Esquema de Reacción A En el Esquema de Reacción A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A y B son cada uno como se define en lo anterior; Hal es un átomo de halógeno, de preferencia un átomo de bromo; Prot es un grupo de protección hidroxi o un grupo de protección amino; Prot2 es un grupo de protección nitrógeno; Lv es un grupo de salida; R1a es R1 como se define en lo anterior o R1 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi; R2a es R2 como se define en lo anterior, R en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi, o R2 en donde el grupo amíno o grupo alquilamíno de 1 a 6 átomos de carbono se protege por un grupo de protección amino; R3a es R3 como se define en lo anterior, R3 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi, o R3 en donde el grupo amino o grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono se protege por un grupo de protección amino; R4a es R4 como se define en lo anterior o R4 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi; R5a es R5 como se define en lo anterior o R5 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi; R6a es R6 como se define en lo anterior o R6 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxi; R7a es R7 como se define en lo anterior o R7 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxí; R8a es R8 como se define en lo anterior o R8 en donde el grupo hidroxi se protege por un grupo de protección hidroxí; y lo mismo deberá aplicarse a continuación. El término "grupo de salida", como se usa en la presente, significa un grupo capaz de sustituirse por grupos nucleofílicos, tal como un grupo hidroxi o aminas y los ejemplos de tales grupos de salida incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo halogenoalquilsulfoniloxi y un grupo fenilsulfoniloxi. De estos, se prefiere un átomo de bromo, un átomo de cloro, un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo 4- metilfenilsulfoniloxi. El término "grupos de protección hidroxi", como se usa en la presente, significa un grupo de protección capaz de escindirse por diversos medios para producir un grupo hidroxi, tales como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis, y tales grupos de protección hidroxi se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999).

Tales como, por ejemplo, los grupos alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tri-alquilsililo de 1 a 4 átomos de carbono o tri-alquilarílsililo de 1 a 4 átomos de carbono, y los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos de protección hidroxi adecuados incluyen acetilo y ter-butildimetilsililo. El término "grupos de protección amino o nitrógeno", como se usa en la presente, significa un grupo de protección capaz de escindirse por diversos medios para producir un grupo hidroxi, tales como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis, y tales grupos de protección amino o nitrógeno se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Tales como, por ejemplo, el grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, tri-alquilsililo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfoniloxi o grupos aralquilo. Los grupos de protección amino o nitrógeno adecuados incluyen bencilo, ter-butoxicarbonilo y toluensulfonilo.

(Etapa A1) En esta etapa, el compuesto (IV) se prepara por formación de amidas del grupo amino del compuesto de la fórmula (II), el cual se encuentra comercialmente disponible o puede prepararse por los métodos descritos en WO 2004054984, con anhídrido ácido (lll). La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N- dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico; De estos solventes, se prefiere ácido acético o la reacción en ausencia de solventes. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropílamina, thbutilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilam¡no)piridina, 2,6-dí(íer-butil)-4-metilp¡ridina, quinolína, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). De estas, se prefiere la reacción en ausencia de la base.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido toluensulfónico. De estos, se prefiere ácido sulfúrico. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Etapa A2) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (V) se prepara por sustitución del átomo de halógeno del compuesto de la fórmula (IV) con cianuro de metal. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, ?/, /-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidin-2-ona y triamída hexametilfosfórica; De estos solventes, se prefiere A/,?/-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de cianuro de metal. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del reactivo de cianuro de metal que se empleará, y cualquier reactivo de cianuro de metal comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales reactivos de cianuro de metal incluyen: cianuro de zinc(ll), cianuro de cobre(l), cianuro de potasio y cianuro de sodio; De estos, se prefiere cianuro de zinc(ll). La reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de un catalizador de paladio. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del catalizador de paladío que se empleará, y cualquier catalizador de paladio comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales catalizadores de paladio incluyen: un metal paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio(ll), tris(dibencilidenacetona)d¡paladiocloroformo, cloruro de alilpaladio, dicloruro de [1 ,2-bis(difenilfosfino)etan]paladio, dicloruro de bis(tri-o-tolilfosfin)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio, tetrakís(trifenilfosfin)paladio, dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]palad¡o o un catalizador producido en solución al agregar un ligando en la solución de reacción de estos. El ligando agregado en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico tales como trifenílfosfína, 1 , 1 '-bís(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 2,2'-bis(difenílfosf¡no)- 1 ,1 -binaftol. 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, trí-o-tolílfosfina, 2- difenilfosfino-2'-metoxi-1 ,1'-binaftilo o 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo. De estos, se prefiere tetrakís(trifenilfosfin)palad¡o. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente. En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en tubo sellado, la reacción puede estar a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 180°C, y el tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas bastará usualmente.

(Etapa A3) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (VI) se prepara por reducción y ciclizacíón del compuesto de la fórmula (V). La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, düsopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, ? ,/V-dimetilformamida, A/,?/-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; De estos solventes, se prefiere etanol o la reacción en ausencia de solvente. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes reductores usados, y cualquier agente reductor comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen: una combinación de metales, tales como zinc o hierro, y ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético y complejo ácido acético-cloruro de amonio. De estos, se prefiere la combinación de hierro y ácido acético.

La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Etapa A4) En esta etapa, el compuesto (Vil) se prepara por hidrólisis del grupo cianuro del compuesto de la fórmula (VI) con una base o un ácido. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, ?/,W-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dímetilo y sulfolano; agua; o solventes mixtos de los mismos. De estos solventes, se prefiere etilenglicol. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. De estos, se prefiere hidróxido de potasio.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico; ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico. De estos, se prefiere ácido clorhídrico.

La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente. En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En el caso de emplear microondas en tubo sellado, la reacción puede estar a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 180°C, y el tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas bastará usualmente.

(Etapa A5) En esta etapa, el compuesto (IX) se prepara por amidación del compuesto de la fórmula (Vil) con el compuesto de la fórmula (VIII), el cual se encuentra comercialmente disponible o se describe en J. Org. Chem., 5935 (1990) y Canadian Journal of Chemistry, 2028 (1993), seguida por la introducción del grupo de protección 2 (Prot2) y desprotección del grupo de protección 1 (Prot1). El compuesto de la fórmula (IX) puede prepararse de manera alternativa por el siguiente Método E. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-d¡metilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropíletilamina, dicíclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pírrolidinopiridína, picolína, 4-(N,N-dimetilam¡no)piridina, 2,6-di(íer-butil)-4-metilpir¡d¡na, quinolina, N,N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se prefiere trietilamína o díísopropíletilamina. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente condensador. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes condensadores usados, y cualquier agente condensador comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes condensadores incluyen: haluros de 2-halo-1-alquilpiridinío inferior, tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridin¡o y tetrafluoroborato de 2-bromo- 1-etilpiridinio (BEP); diarilfosforilazidas, tales como difenilfosforilazida (DPPA); cloroformiatos, tales como cloroformíato de etilo y cloroformiato de isobutilo; fosforocianidatos, tales como fosforocianidato de dietilo (DEPC); derivados de imídazol, tales como N,N'- carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tales como ?/,?/'-dic¡clohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbodi¡mida (EDCI); sales ¡minio, tales como hexafluorofosfato de 2- (1 -/-benzothazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluron¡o (HBTU) y hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH); y sales fosfonio, tales como hexafluorofosfato de benzotríazol- 1-iloxitr¡s(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (BOP) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pírrolidino-fosfonio (PyBrop). De estos, se prefiere EDCI o HBTU. Reactivos tales como 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP) y 1-hidroxíbenztriazol (HOBt) pueden emplearse para esta etapa. De estos, se prefiere HOBt. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas bastará usualmente.

(Introducción del grupo de protección nitrógeno Prot2) Esta reacción se describe en detalle por T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo de protección de alcoxicarbonilo o arilsulfonilo. Ejemplos del grupo haluro o anhídrido de protección nitrógeno que puede usarse en la reacción anterior incluyen cloruro de 4-metilfenilsulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo o di-íer-butil-dicarbonato; de estos se prefiere cloruro de 4-metilsulfonílo o dí-fer-butil-dicarbonato. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, ?/,?/-dimetilformamída, ?/,?/-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere N,N- dimetílformamida. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; carbonatos ácidos de metal de álcali, tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, píridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-d¡(ter-butil)-4-met¡lpir¡dina, quinolipa, N,N-dimetilanil¡na, N,N-dietilanil¡na, DBN, DABCO y DBU; amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropílamida de sodio, bis(trimetilsilil)am¡da de litio y b¡s(trimetilsil¡l)amida de potasio; o bases mixtas de los mismos. De estos, se prefiere hidruro de sodio o trietilamina.

(Desprotección de Prot1) La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dímetilacetamída y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; ácido carboxílíco, tal como ácido acético o ácido fórmico; De estos solventes, se prefiere ácido acético o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio bajo el gas hidrógeno. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del catalizador de paladio que se empleará, y cualquier catalizador de paladio comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, paladio-carbono, hidróxido de paladio, De estos, se prefiere paladio-carbono o hidróxido de paladio.

La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Etapa A6) En esta etapa, el compuesto (I) se prepara al acoplar la reacción del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de 1a fórmula (Xa) (A6-a) o la reacción de sustitución usando el mismo material de inicio y el compuesto de la fórmula (Xb) (A6-b), con la condición de que, cuando X sea NH, sólo el Método A6-b esté disponible. Los compuestos de la fórmula (Xa) y (Xb) se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse por los métodos descritos en el siguiente Método C, D o Síntesis 595 (1983) (A6-a) Reacción de acoplamiento La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N- dimetilformamida, ?/,?/-d?metilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nítrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere tetrahidrofurano o tolueno. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente condensador. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes condensadores usados, y cualquier agente condensador comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes condensadores incluyen: di-alquilésteres inferiores de ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodícarboxilato de diisopropilo (DIAD) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (DTAD); azodicarboxamidas, tales como N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperid¡na (ADDP) y N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD); fosfóranos, tales como (cianometilenjtributilfosforano (CMBP) y (cianometilen)trimetilfosforano (CMMP). De estos, se prefiere DIAD o ADDP. Reactivos de fosfina, tales como trifenilfosfina, trimetilfosfina y tributilfosfina, pueden emplearse para esta etapa. De estos, se prefiere trifenilfosfina o tributilfosfina. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas bastará usualmente. (A6-b) Reacción de sustitución La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N- dimetilformamida, ?/,?/-d¡metilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; o solventes mixtos de los mismos. De estos solventes, se prefiere ?/,?/-dimetilacetamida o acetona. La reacción se lleva a cabo en presencia o ausencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y íer-butóxido de potasio; carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; carbonatos ácidos de metal de álcali, tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropíletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridína, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dímet¡lamino)piridina, 2,6-di(íer-butil)-4-metílpiridina, quinolina, N,N-dimetilan¡l¡na, N.N-dietilanilína, DBN, DABCO y DBU; amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estos, se prefiere hidruro de sodio o carbonato de potasio. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Desprotección de Prot2) La reacción de desprotección se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimet¡lformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; agua; o solventes mixtos de los mismos. De estos solventes, se prefiere metanol, tetrahidrofurano, agua, o solventes mixtos de los mismos. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. De estos, se prefiere hidróxido de litio o hidróxído de sodio. La reacción de desprotección puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Desprotección del grupo de protección hidroxi) En el caso donde R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a tenga un grupo hidroxi protegido, la reacción de desprotección seguirá para producir un grupo hidroxi. Esta reacción se describe en detalle por T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia. Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo de protección fer-butildimetilsililo. La desprotección de los grupos hidroxilo se lleva a cabo con un ácido, tales como ácido acético, fluoruro de hidrógeno, complejo fluoruro de hidrógeno-piridina o ion fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF). La reacción de desprotección se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a: alcohol, tal como metanol, etanol o solventes mixtos de los mismos. La reacción de desprotección puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

Método B Este ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (I).

Esquema de Reacción B En el Esquema de Reacción B, Alk es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia un grupo metilo y lo mismo deberá aplicarse a continuación. (Etapa B1) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XI) se prepara por esterifícación del compuesto de la fórmula (Vil), el cual puede prepararse por la Etapa A4 del Método A, con el alcohol correspondiente, seguida por la introducción de Prot2 y la desprotección del Prot1. La introducción y desprotección de los grupos de protección pueden llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A5 del Método A. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietíléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-d¡metilacetam¡da y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; De estos solventes, se prefiere la reacción en ausencia de solventes. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido toluensulfónico; cloruro ácido, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. De estos, se prefiere ácido clorhídrico o cloruro de tionilo. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 120°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de 5 minutos a 24 horas bastará usualmente.

(Etapa B2) En esta etapa, el compuesto (XII) se prepara por reacción del compuesto de la fórmula (XI) con el compuesto de la fórmula (Xa) o (Xb), el cual se encuentra comercialmente disponible o puede prepararse por los métodos descritos en el siguiente Método C, D o Síntesis 595 (1983). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A6 del Método A.

(Etapa B3) En esta etapa, el compuesto (XIII) se prepara por hidrólisis del compuesto de la fórmula (XII). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A4 del Método A.

(Etapa B4) En esta etapa, el compuesto (I) se prepara por amidación del compuesto de la fórmula (Xlll) con el compuesto de la fórmula (VIII). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A5 del Método A.

Método C Este ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (Xa-1 ) y (Xb-1 ) en donde A es CH2. Esquema de Reacción C (Xa-1 ) (Xb-1) En el Esquema de Reacción C, Hal es un átomo de halógeno, Ralk es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y lo mismo deberá aplicarse a continuación.

(Etapa C1) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVII) se prepara por reacción de Michael (C1- a) del compuesto de la fórmula (XIV) con el compuesto de la fórmula (XV), por reacción de alquilación (C1-b) del compuesto de la fórmula (XIV) con el compuesto de la fórmula (XVI) o por reacción de acoplamiento (C1-c) del compuesto de la fórmula (XIV) con el compuesto de la fórmula (XXIX) seguida por la hidrogenacion (C1- d) Los compuestos de la fórmulas (XIV), (XV), (XVI) y (XXIX) se encuentran comercialmente disponibles (C1 -a) reacción de Michael La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia o ausencia de solvente No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano, amidas, tales como formamida, ?/,/V-d?met?lformam?da, W,/V-d?met?lacetam?da y tpamida hexametilfosfópca, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitnlos, tales como acetonitnlo y benzonitplo, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano, o solventes mixtos de los mismos De estas, se prefiere la reacción en ausencia de solvente La reacción se lleva a cabo en presencia de una base No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales bases incluyen hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y íer-butóxido de potasio, carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, aminas, tales como N-metilmorfolma, tnetilamina, tppropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpipendina, pindina, 4-p?rrol?d?nop?pd?na, picolina, 4-(N,N-d?met?lam?no)p?pd?na, 2,6-d?(íer-but?l)-4-met?lp?r?d?na, quinolina, N,N-d?met?lan?l?na, N,N-d?et?lan?l?na, DBN, DABCO, DBU e hidróxido de benciltpmetilamonio, amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, dnsopropilamida de litio, dnsopropilamida de potasio, dnsopropilamida de sodio, b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de litio y b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de potasio De estos, se prefiere hidróxido de benciitpmetilamonio o metóxido de sodio La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas bastará usualmente. Después del procedimiento anterior, la hidrólisis se lleva a cabo al agregar un ácido en un solvente para producir el compuesto de la fórmula (XIV), y puede llevarse a cabo en una condición de hidrólisis usual. El ácido puede incluir, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Este de preferencia es ácido clorhídrico. El solvente puede incluir, por ejemplo, agua; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y íer-butanol; éteres tales como dietiléter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dietoxímetano y díoxano; o solventes mixtos de los mismos. Este de preferencia es agua. La temperatura de reacción varía dependiendo del compuesto de inicio, el reactivo y el solvente, sin embargo, usualmente es de 20 °C a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción varía dependiendo del compuesto de inicio, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción, sin embargo, usualmente es de 60 minutos a 24 horas.

(C1-b) reacción de alquilación La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y díoxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-d¡met¡lformamida, N,N-d¡metilacetamida y triamida hexametilfosfóríca; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetílo y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona; agua; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere agua. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimet¡lsilil)amida de potasio. De estos, se prefiere hidróxído de sodio. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente. (C1-c) reacción de acoplamiento La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano, éteres, tales como dietiléter, dnsopropileter, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno, amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, ?/,?/-d?met?lacetam?da y tpamida hexametilfosfópca, aminas, tales como N-metilmorfo na, trietilamina, tppropilamina, tributilamina, dnsopropiletilamina, /-met?lp?per?d?na, pindina, 4-p?rrol?d?nop?pd?na, ?/,?/-d?met?lan?l?na y ?/,?/-d?et?lan?l?na, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol, nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano, y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos solventes, se prefieren acetonitrilo y tetrahidrofurano La reacción se lleva a cabo en presencia de una base No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales bases incluyen hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y f-butóxido de potasio, carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, carbonatos ácidos de metal de álcali, tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; aminas, tales como ?/-met?lmorfol?na, trietilamina, tppropilamina, tpbutilamina, diisopropiletilamina, ?/-met?lp?per?d?na, pindina, 4-(?/,?/- d?met?lam?no)p?r?d?na y DBU, y fluoruros de tetralquilamonio, tal como fluoruro de tetra-p- butilamonio (TBAF) De estos, se prefiere TBAF La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 72 horas bastara usualmente (C1-d) hidrogenacion La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos aromáticos, tal como tolueno, alcoholes, tales como metanol y etanol, y ácidos carboxilicos, tal como acido acético De estos solventes, se prefieren alcoholes y ácidos carboxi cos La reacción se lleva a cabo bajo atmosfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los catalizadores usados, y cualesquier catalizadores comúnmente usados en la reacción de este tipo pueden usarse igualmente aquí Ejemplos de tales catalizadores incluyen paladio sobre carbono, hidroxido de paladio, platino y níquel Raney De estos catalizadores, se prefiere paladio sobre carbono En el caso en que la hidrodeshalogenacion (del sustituyente "Hal" en el Esquema de Reacción C) sea un seno problema, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un aditivo, el cual reduzca la actividad del catalizador empleado El aditivo se selecciona de sustancias que se sabe que muestran un efecto toxico en cierto grado contra el catalizador Ejemplos de tales aditivos incluyen una fuente del ion haluro, tales como bromuro de tetra-n-butilamonio y bromuro de sodio, y sulfóxidos, tal como dimetilsulfoxido De estos, se prefiere bromuro de sodio La reacción puede tener lugar bajo una amplia variedad de presiones, y la presión precisa no es crítica para la invención La presión preferida dependerá de factores tales como la naturaleza de los materiales de inicio y el solvente Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una presión de 1 atm a aproximadamente 10 atm La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es critica para la invención La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la presión de hidrogeno, la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados Sin embargo, siempre y cuando la reacción se efectué bajo la condición preferida detallada en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas bastara usualmente Introducción del grupo de protección hidroxi En el caso del compuesto de la fórmula (Xa-1) o (Xb-1 ) que tiene un grupo hidroxi, si es necesario, la reacción puede conseguirse al proteger el grupo hidroxi La introducción del grupo de protección hidroxi puede llevarse a cabo en una etapa apropiada antes de que la reacción se afecte por el grupo hidroxi Esta reacción se describe en detalle por T W Greene et al , Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia Lo siguiente ejemplifica una reacción típica que implica el grupo de protección ter-butildimetilsililo Por ejemplo, cuando el grupo de protección hidroxi es un "ter-butildimetilsililo", esta etapa se conduce al hacerse reaccionar con un grupo haluro de protección hidroxi deseado en un solvente inerte en presencia de una base Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-d?cloroetano, éteres, tales como dietileter, dnsopropileter, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno, amidas, tales como formamida, ?/,?/-d?met?!formam?da, ?/,?/-d?met?lacetam?da y tpamida hexametilfosfopca, o solventes mixtos de los mismos De estos, se prefiere tetrahidrofurano o N,N-d?met?lformam?da Ejemplos del grupo haluro de protección hidroxi que pueden usarse en la reacción anterior incluyen cloruro de tpmetilsililo, cloruro de tnetilsililo, cloruro de ter-butildimetilsililo, bromuro de fer-butildimetilsililo, cloruro de acetilo se prefieren Ejemplos de la base incluyen hidroxidos de metal de álcali tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidroxido de potasio, carbonatos de metal de álcali tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y aminas orgánicas tales como tpetilamina, tpbutilamina, N-metilmorfolina, pipdina, imidazol, 4-d?met?lam?nop?r?d?na, picolma, lutidipa, colidina, DBN y DBU De entre estos, se prefiere tpetilamina, imidazol o pindina Con el uso de una amina orgánica en forma liquida, esta también sirve como un solvente cuando se usa en gran exceso Aunque la temperatura de reacción difiere de la naturaleza del compuesto de inicio, el haluro y el solvente, usualmente varia de 0°C a 80°C (de preferencia 0 a 30°C) Aunque el tiempo de reacción difiere de la temperatura de reacción o similares, vana de 10 minutos a 2 días (de preferencia 30 minutos a 1 día) (Etapa C2) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVIIIa) se prepara por reacción de Friedel Crafts (C2-a) después de la halogenación (C2-b) o por cic zación (C2-c) del compuesto de la fórmula (XVII) cuando Ralk es un átomo de hidrógeno, o por ciclización acida (C2-d) del compuesto de la formula (XVII) cuando Ralk es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (C2-a) reacción de Friedel Crafts La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia o ausencia de solvente No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano y 1 ,2-d?cloroetano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno, disulfuro de carbono, o solventes mixtos de los mismos De estos, se prefiere diclorometano o disulfuro de carbono La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales ácidos incluyen ácidos de Lewis, tales como BF3, AICI3, AIBr3, FeCI3, AgCI, Znl2, ZnCI2, Fe(N03)3, CF3S03S?(CH3)3, Yb(CF3 S03)3 y SnCI4 De estos, se prefiere AICI3 La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente (C2-b) Halogenacion La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2- dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, dnsopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano, amidas, tales como formamida, N,N-d?met?lformam?da, N,N-d?met?lacetam?da y tpamida hexametilfosfónca, aminas tales como nitnlos, tales como acetonitnlo y benzonitrilo, o solventes mixtos de los mismos De estos, se prefiere 1 ,2-d?cloroetano o diclorometano La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de halogenación. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y cualquier agente de halogenación comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes de halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere cloruro de tionilo. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas bastará usualmente.

(C2-c) Ciclización La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia o ausencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere diclorometano o la ausencia de solvente. La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico; ácidos, tales como ácido trifluoroacético o ácido polifosfórico. De estos, se prefiere ácido polifosfórico. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente. (C2-d) ciclización acida La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de un ácido, el cual funciona como solvente y reactivo. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del ácido a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción y que pueda disolver el sustrato, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido sulfúrico y ácido trifluorometansulfónico. De estos, se prefiere ácido trifluorometansulfónico. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 150 °C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas bastará usualmente.

(Etapa C3) En esta etapa, el compuesto (Xa-1) se prepara por reducción del grupo carbonilo del compuesto de la fórmula (XVIIIa). En caso de emplear el agente reductor ópticamente activo, el compuesto resultante de la fórmula (XVI Na) puede obtenerse como un compuesto ópticamente activo. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahídrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere metanol o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes reductores usados, y cualquier agente reductor comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen: borohidruros de metal, tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio y cianoborohidruro de sodio; compuestos hidruro, tales como hídruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio; y reactivos borano, tales como complejo borano-tetrahidrofurano, complejo borano-sulfuro de dimetilo (BMS) y 9-borabicíclo[3,3,1]nonano (9-BBN).

De estos, se prefiere borohidruro de sodio. Concerniente a un agente reductor ópticamente activo no hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes reductores usados, y cualquier agente reductor comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores incluyen: la combinación de (S) o (f?)-tetrahidro-1-metíl-3,3-difenil-1H,3H- pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol y BMS; la combinación del catalizador de rutenio ópticamente activo y gas hidrógeno. Ejemplos del catalizador de rutenio ópticamente activo incluyen; Dicloro[(S)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil][(S)-1 ,1'-b¡s(p-metoxifenil)-2-isopropil-1,2-etandiamina]rutenio(ll), Dicloro[(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1'- binaftil][(/?)-1 ,1'-b¡s(p-metoxifen¡l)-2-¡sopropil-1 ,2-etandiamina]rutenio(ll). El catalizador de rutenio se usa en presencia de una cantidad catalítica de ter-butóxido de potasio. De estos, se prefiere la combinación de (S) o (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol y BMS. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas bastará usualmente.

(Etapa C4) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (Xb-1 ) se prepara por halogenación del grupo hidroxi del compuesto de la fórmula (Xa-1 ). La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia o ausencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-d?met¡lformam?da, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributílamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N.N-dímetilanilina y N,N- dietilanilina; nitrílos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere dietiléter o tetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicíclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopirídina, pícolina, 4-(N,N-dimetilamíno)piridina, 2,6-di(ter-butil)-4-metilpiridina, quínolína, N,N-dimet¡lanilina, N,N-dietilanilina, DBN, DABCO y DBU. De estos, se prefiere piridina. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de halogenación. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y cualquier agente de halogenación comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes de halogenación incluyen: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo y oxicloruro de fósforo. De estos, se prefiere cloruro de tionilo. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 8 horas bastará usualmente.

Método D Este ¡lustra la preparación de compuestos de la fórmula (Xa-2) y (Xb-2) en donde B es CH2.

Esquema de Reacción D (XXIII) (XVlilb) (Xa-2) (Xb-2) En el Esquema de Reacción D, Rc y Rd representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (Etapa D1 ) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XX) se prepara por halogenación del grupo metilo del compuesto de la fórmula (XIX). La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahídrofurano y dioxano; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere tetracloruro de carbono o 1 ,2-dicloroetano. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de halogenación. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los agentes de halogenación usados, y cualquier agente de halogenación comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes de halogenación incluyen: succinímidas, tales como N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS); bromo. De estos, se prefiere NBS. Reactivos tales como peróxido de benzoilo y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) pueden emplearse para esta etapa. De estos, se prefiere peróxido de benzoilo. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente.

(Etapa D2) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XXII) se prepara por reacción de formación de éter del compuesto de la fórmula (XX) con el compuesto de la fórmula (XXI), el cual se encuentra comercialmente disponible. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetílformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano; o solventes mixtos de los mismos. De estos, se prefiere N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base. No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen: hidróxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcóxidos de metal de álcali, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio; amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio, diisopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. De estos, se prefiere hidruro de sodio. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas bastará usualmente.

(Etapa D3) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XXIII) se prepara por ciclizacíón (Condensación de Dieckmann) del compuesto de la fórmula (XXII). La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen éteres, tales como dietileter, dnsopropileter, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol, o solventes mixtos de los mismos De estos, se prefiere tolueno La reacción se lleva a cabo en presencia de una base No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comunmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales bases incluyen metal de álcali, tales como litio y sodio, hidruros de metal de álcali, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, amidas de metal de álcali, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, dnsopropilamida de litio, dusopropilamida de potasio, diisopropilamida de sodio, b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de litio y b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de potasio De estos, se prefiere sodio La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas bastará usualmente (Etapa D4) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVIIIb) se prepara por descarboxilación del compuesto de la formula (XXIII) La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto Ejemplos de solventes adecuados incluyen éteres, tales como dietileter, dnsopropileter, tetrahidrofurano y dioxano, amidas, tales como formamida, /V,/V-d?met?lformam?da, N ?/-d?met?lacetam?da y tpamida hexametilfosfonca, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol y butanol, nitritos, tales como acetonitrilo y benzonitplo, sulfoxidos, tales como sulfóxido de dimetilo y sulfolano, agua, o solventes mixtos de los mismos De estos, se prefiere etanol La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base comúnmente usada en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales bases incluyen hidroxidos de metal de álcali, tales como hidróxido de litio, hidroxido de sodio e hidróxido de potasio, carbonatos de metal de álcali, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio De estos, se prefiere hidróxido de sodio La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido No hay, asimismo, una restricción particular acerca de la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier acido comunmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí Ejemplos de tales ácidos incluyen ácidos carboxilicos, tales como acido acético o acido propiónico, ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o acido bromhídnco De estos, se prefiere ácido clorhídrico La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectué bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 48 horas bastará usualmente (Etapa D5) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (Xa-2) se prepara por reducción del compuesto de la fórmula (XVIIIb). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa C3 del Método C.

(Etapa D6) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (Xb-2) se prepara por halogenación del compuesto de la fórmula (Xa-2). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa C4 del Método C. Si el compuesto de la fórmula (Xb-2) tiene grupos hidroxí, la reacción para introducir el grupo de protección hidroxi descrita en el Método D se aplicará en una etapa apropiada.

(Etapa D7) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XXVI) se prepara por reacción de formación de éter del compuesto de la fórmula (XXIV) con el compuesto de la fórmula (XXV), el cual se encuentra comercialmente disponible. La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa D2 del Método D.

(Etapa D8) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XXVII) se prepara por hidrólisis del compuesto de la fórmula (XXIV). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A4 del Método A.

(Etapa D9) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XVIIIb) se prepara por ciclización (D9-a) del compuesto de la fórmula (XXVII) o por formación de haluro ácido (D9-b) seguida por reacción de Friedel Crafts (D9-c) del compuesto de la fórmula (XXVII). La reacción puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa C2 del Método C.

Método E Este ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (IX). Esquema de Reacción E (Etapa E1 ) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (XXVIII) se prepara por la reducción y ciclízación (E1-a) del compuesto de la fórmula (IV), el cual puede prepararse por la Etapa A1 del Método A, seguida por la protección del átomo de nitrógeno (E1-b). La reducción y ciclización (E1-a) puede llevarse a cabo bajo la misma condición como se describe en la Etapa A3 del Método A y la protección del átomo de nitrógeno puede llevarse a cabo bajo la misma condición descrita en la Etapa A5 del método A.

(Etapa E2) En esta etapa, el compuesto de la fórmula (IX) se prepara por la amidacíón del compuesto de la fórmula (XXVIII) con el compuesto de la fórmula (Vllll) bajo la atmósfera de monóxido de carbono, seguida por la desprotección del grupo de protección 1 (Prot1). La desprotección del grupo de protección (Prot1) puede llevarse a cabo bajo la misma condición descrita en la Etapa A5 del método A. La reacción se efectúa normalmente y de preferencia en presencia de solvente. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del solvente a emplearse, con la condición de que no tenga un efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, por lo menos hasta cierto punto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nítrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos solventes, se prefiere tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio. No hay una restricción particular acerca de la naturaleza del catalizador de paladio que se empleará, y cualquier catalizador de paladio comúnmente usado en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aqui. Ejemplos de tales catalizadores de paladio incluyen: metal paladio, paladio-carbono, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladiocloroformo, dicloruro de [1 ,2-bis(difenilfosfino)etan]paladio, dicloruro de bis(tri-o-toluilfosfin)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio, tetrakis(trifenilfosfin) paladio, diclorotl .V-bisídifenilfosfinoJferrocenjpaladio o un catalizador producido en solución al agregar un ligando en la solución de reacción de estos. El ligando agregado en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico tales como 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difen¡lfosfinofenil)éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftol, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano, 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluilfosfina, trifenilfosfina, 2-difenílfosfino-2'-metoxi-1,1 '-binaftilo o 2, 2-bis(difenílfosfino)-1,1 '-binaftilo. El catalizador de paladio anterior de preferencia es tetrakis(trifenilfosfin) paladio. La reacción puede tener lugar sobre una amplia variedad de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y los materiales de inicio. Sin embargo, en general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en especial la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de inicio y solvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas detalladas en lo anterior, un periodo de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 72 horas bastará usualmente Los compuestos de la fórmula (I) y los intermediarios en los métodos de preparación mencionados en lo anterior pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como destilación, recnstalizacion o purificación cromatográfica Los compuestos de la invención pretendidos para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos Pueden obtenerse, por ejemplo, como obturadores sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, deshidratación por aspersión o secado evaporativo El secado por microondas o radiofrecuencia puede usarse para este proposito Técnicas convencionales par la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral De manera alternativa, un método de resolución óptica de un racemato (o un precursor racémico) puede seleccionarse apropiadamente de los procedimientos convencionales, por ejemplo, cristalización preferepcial o resolución de sales diastereoméncas entre una porción alcalina del compuesto de la formula (I) y un ácido adecuado ópticamente activo tal como ácido tartárico. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos) Generalmente, se administrarán como una composición o formulación farmacéutica en asociación con uno o mas portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables El término "portador" o "excipiente" se usa en la presente para describir cualquier ingrediente diferente al o los compuestos de la invención La elección del portador o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención, y los métodos para su preparación, serán fácilmente aparentes para aquellos experimentados en la técnica Tales composiciones y los métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995) ADMINISTRACIÓN ORAL Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma oral. La administración oral puede implicar deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual por la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos , grageas (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multi- y nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, aspersiones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Tales formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas suaves o duras y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un saco pequeño. Los compuestos de la invención también pueden usarse para disolver rápidamente, desintegrar rápidamente formas de dosificación tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en tabletas, dependiendo de la dosis, el fármaco puede conformar de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 80 % en peso de la forma de dosificación, de manera más habitual de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, las tabletas generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa mícrocristalina, hidroxipropílcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, de preferencia de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la forma de dosificación. , Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación en tabletas. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas también pueden contener díluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato deshidratado por aspersión, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato de calcio dibásico. La tabletas también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco.

Cuando se presentan, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente 0.2 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de la tableta, y los deslizantes pueden comprender de aproximadamente 0.2 % en peso a aproximadamente 1 % en peso de la tableta. Las tabletas también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de aproximadamente 0.25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 3 % en peso de la tableta. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservadores y agentes de enmascaramiento de sabor. Las tabletas ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% del fármaco, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 90 % en peso del aglutinante, de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 85 % en peso del diluyente, de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso del desintegrante y de aproximadamente 0.25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso del lubricante. Los preparados de tabletas pueden comprimirse directamente o por rodillo para formar las tabletas. Los preparados de tabletas o porciones de preparados, de manera alternativa, pueden granularse en húmedo, en seco o por fusión, congelarse por fusión o extrudirse antes de la formación de tabletas La formulación final puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no recubrirse, incluso puede encapsularse La formulación de tabletas se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Vol 1", por H Lieberman y L Lachman, Marcel Dekker, N Y , N Y , 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) Las formulaciones solidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada Las formulaciones adecuadas de liberación modificada, para los propósitos de la invención, se describen en la Patente Norteamericana No 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías adecuadas de liberación, tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ) El uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en WO 00/35298 ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno Medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraartenal, intrapentoneal, intratecal, intraventpcular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular y subcutánea Dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen aguja (incluyendo microaguja) inyectores, inyectores sin agujas y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas las cuales pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampones (de preferencia a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más convenientemente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse en conjunción con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofi zacion, pueden conseguirse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos experimentados en la técnica La solubilidad de compuestos de la formula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede incrementarse por el uso de técnicas apropiadas de formulación, tal como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como un solido, semi-solido o liquido tixotropico para su administración como un deposito implantado, que proporciona una liberación modificada del compuesto activo Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares recubiertas con fármacos y microesferas de PGLA ADMINISTRACIÓN TÓPICA Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma tópica a la piel o mucosa, es decir, en forma dérmica o transdermica Las formulaciones típicas para este proposito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos secantes, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones También pueden usarse liposomas Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina filante, glicenna, po etilenglicol y propilenglicol Pueden incorporarse aumentadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre de 1999) Otros medios de administración tópica incluyen suministro por electroporacion, lontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc ) Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada ADMINISTRACIÓN INHALADA/INTRANASAL Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en un preparado seco con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) desde un inhalante de polvo seco o como una aspersión en aerosol desde un recipiente, bomba, aspersor, atomizador (de preferencia un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una vaporización fina) o nebulizador presurizado, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina. El recipiente, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador presurizado contiene una solución o suspensión del o los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del activo, uno o unos propulsores como solvente y un tensioactivo opcional, tales como trioleato de sorbítán, ácido oleico o un ácido oligoláctíco. Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto de fármaco se microniza a un tamaño adecuado para suministro por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto puede lograrse por cualquier método apropiado de molido, tales como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro por lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización de alta presión o deshidratacíón por aspersión. Las cápsulas (elaboradas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blisteres y cartuchos para su uso en un inhalante o ¡nsuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvos del compuesto de la invención, una base adecuada de polvo tales como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tales como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, de preferencia el último. Otros excipientes adecuados incluyen dextr n, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una vaporización fina puede contener de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 20mg del compuesto de la invención por activación y el volumen de activación puede variar de aproximadamente 1µl a aproximadamente 100µl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Solventes alternativos, los cuales pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, pueden agregarse a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para administración inhalada/intranasal. La formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-lactic-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhalantes y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula la cual suministra una cantidad medida. Las unidades conforme a la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 µg del compuesto de la fórmula (I). La dosis diaria global típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 20 mg los cuales pueden administrarse en una dosis única o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día.

ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La mantequilla de cacao es una base tradicional para supositorios, pero diversas alternativas pueden usarse según convenga. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.

OTRAS TECNOLOGÍAS Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, índice de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración antes mencionados. Se encuentra que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y rutas de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación directa de complejos con e'> fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un portador, díluyente o solubilizante. Más comúnmente usados para estos propósitos son las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

CONJUNTO DE PARTES Considerando que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o padecimiento particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto conforme a la invención, puedan combinarse de manera conveniente en forma de un equipo adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta manera, el equipo de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I) conforme a la invención, y medios para retener por separado las composiciones, tal como un recipiente, botella dividida o paquete de papel metalizado dividido. Un ejemplo de tal equipo es el blíster familiar usado para el empaque de tabletas, cápsulas y similares. El equipo de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para titular las composiciones separadas una contra otra. Para ayudar al cumplimiento, el equipo comprende típicamente direcciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado asistente de memoria.

DOSIFICACIÓN Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 300 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración, preferida en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y más preferida en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras una dosis intravenosa puede requerir sólo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65kg a aproximadamente 70kg. El médico será capaz fácilmente de determinar las dosis para sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, tales como infantes y los ancianos.

COMBINACIONES Como se discute en lo anterior, un compuesto de la invención exhibe una actividad inhibitoria de la bomba para ácido. Un antagonista de la bomba para ácido de la presente invención puede combinarse útilmente con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, un antagonista de la bomba para ácido, particularmente un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, puede administrarse simultáneamente, en secuencia o por separado, en combinación con uno o más agentes seleccionados de: (i) antagonistas del receptor H2 de histamina, por ejemplo, ranitídina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina y roxatidina; (ii) inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol y lansoprazol; (iii) mezclas orales antácido, por ejemplo, Maalox®, Aludrox® y Gaviscon®; (iv) agentes protectores de mucosas, por ejemplo, polaprezinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, clorofilina-cobre y plaunotol; (v) agentes anti-ácidos gástricos, por ejemplo, Vacuna anti-gastrina, itriglumida y Z-360; (vi) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapína, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e ¡ndisetron; (vii) agonistas de 5-HT , por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano; (viii) laxantes, por ejemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®; (ix) agonistas de GABAB, por ejemplo, baclofeno yAZD-3355; (x) antagonistas de GABAB, por ejemplo, GAS-360 y SGS-742; (xi) bloqueadores de canales de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipína, falodipina, azelnídipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidípina, bevantolol, nicardipina, isradípina, benidipina, verapamilo, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudilo; (xii) antagonistas de dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y levosulpirida; (xiii) Antagonistas de taquiquínina (NK), particularmente antagonistas de N K-3, NK-2 y NK-1 , por ejemplo, nepadutanto, saredutanto, talnetanto, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]- 8,9,10,11 -tetrahidro-9-metil-5- (4-metilfenil)-7H-[1 ,4]diazocino[2, 1 -g][1 J]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1 R)-1-[3,5-b¡s(trifluorometil)feníl]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4- morfolinil]metil]-1 ,2-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona (MK-869), lanepitanto, dapitanto y 3-[[2- metoxi-5-(trifluorometox¡)fenil] met¡lamino]-2-fenil-p¡perid¡na (2S.3S); (xiv) agentes para infección por Helicobacter pylori, e.g. claritromicina, roxitromicina, roquitamícina, fluritromicina, telitromicina, amoxicílina, ampicilina, temocilina, bacampicílina, aspoxicilina, sultamicilina, piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicílato de bismuto; (xv) inhibidores de la óxido nítrico sintasa, por ejemplo, GW-274150, tilarginina, P54, guanidioetildisulfuro y nitroflurbiprofeno; (xvi) antagonistas del receptor vanilloide 1 , por ejemplo, AMG-517 y GW-705498; (xvii) antagonistas del receptor muscarínico, por ejemplo, trospio, solifenacina, tolterodina, tiotropio, cimetropio, oxitropio, ipratropio, tiquizio, dalifenacina e imidafenacina; (xviii) antagonistas de calmodulina, por ejemplo, escualamina y DY-9760; (xix) agonistas de canales de potasio, por ejemplo, pinacidilo, tilisolol, nicorandilo, NS-8 y retigabina; (xx) agonistas beta-1 , por ejemplo, dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina y xamoterol; (xxi) agonistas beta-2, por ejemplo, salbutamol; terbutalina, arformoterol, meluadrina, mabuterol, rítodrina, fenoterol, clenbuterol, formoterol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina y levosalbutamol; (xxii) agonistas beta, por ejemplo, isoproterenol y terbutalina; (xxiii) agonistas alfa 2, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina; (xxiv) antagonistas de endotelina A, por ejemplo, bonsetan, atrasentan, ambrisentan, clazosentan, sitaxsentan, fandosentan y darusentan; (xxv) agonistas opioides µ, por ejemplo, morfina, fentanilo y loperamida; (xxvi) antagonistas opioides µ, por ejemplo, naloxona, buprenorfina y alvimopan; (xxvii) agonistas de motilina, por ejemplo, eritromicina, mitemcinal, SLV-305 y atilmotin; (xxviii) agonistas de grelina, por ejemplo, capromorelina y TZP-101 ; (xxix) estimulantes de la liberación de AchE, por ejemplo, Z-338 y KW-5092; (xxx) antagonistas de CCK-B, por ejemplo, itriglumida, YF-476 y S-0509; (xxxi) antagonistas de glucagón, por ejemplo, NN-2501 y A-770077; (xxxii) piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto y subsalicilato de bismuto; (xxxiii) Antagonistas del péptido- 1 tipo glucagón (GLP-1), por ejemplo, PNU-126814; (xxxiv) antagonistas del canal 3 de potasio activado por calcio de conductancia pequeña (SK-3), por ejemplo, apamina, decualinio, atracurio, pancuronio y tubocurarina (xxxv) anatagonists de mGluR5, por ejemplo, ADX-10059 y AFQ-056; (xxxvi) agonistas de 5-HT3, por ejemplo, pumosetrag(DDP733); (xxxvii) agonistas de mGluR8, por ejemplo, (S)-3,4-DCPG y mGluR8-A.

Método para valorar actividades biológicas: La actividad inhibitoria de la bomba para ácido y otras actividades biológicas de los compuestos de esta invención se determinaron por los siguientes procedimientos. Lo símbolos tienen sus significados usuales en la especificación: mL (mililitro o mililitros), µL (mícrolitro o microlitros), Kg (kilogramo o kilogramos), g (gramo o gramos), mg (miligramo o miligramos), µg (microgramo o microgramos), pmol (picomolar o picomolares), mmol (milímolar o milímolares), M (masa molar (m3/mol)), mM (masa milímolar), µM (masa mícromolar), atm (presión atmosférica estándar), r.p.m. (revoluciones por minuto), cuant. (rendimiento cuantitativo), nm (nanómetro o nanómetros), min (minuto o minutos), Cat# (número de catálogo).

Preparación de vesículas gástricas a partir de estómagos porcinos frescos Las vesículas gástricas porcinas para los Ensayos de inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica porcina se prepararon a partir de membrana mucosa en estómagos porcinos frescos por homogenización con un homogeneizador de politetrafluoroetileno (Teflone®) de ajuste forzado en sacarosa 0.25 M a 4°C. El granulo sin purificar se removió con centrifugación a 20,000 g durante 30 min. Entonces el sobrenadante se centrifugó a 100,000 g durante 30 min. El granulo resultante se re-suspendió en sacarosa 0.25 M, y entonces se sometió a centrifugación por gradientes de densidad a 132,000 g durante 90 min. Las vesículas gástricas se recolectaron a partir de la interfase en la capa de sacarosa 0.25 M que contenia 7% de Ficoll™ PM400(Amersham Biosciences). Este procedimiento se realizó en un cuarto frío.

Inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica porcina por fuga de iones La Inhibición de la H+/K+- ATPasa gástrica porcina por fuga de iones se midió de acuerdo con el método modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231- 2236. Las vesículas aisladas se liofilizaron, y entonces se mantuvieron en un ultracongelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas liofilizadas se reconstituyeron con MgS0 3 mM que contenía Bis-tris 40 mM (pH 6.4 a 37°C). La reacción enzimática se realizó incubando KCl 5 mM, Na2ATP 3 mM, MgS0 3 mM y 1.0 µg de las vesículas reconstituidas durante 30 minutos a 37°C en 60 µl finales de la mezcla de reacción (Bis-tris 40 mM, pH 6.4) con o sin el compuesto de prueba. La reacción enzimática se detuvo al agregar 10% de dodeciisulfato de sodio (SDS). El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó por incubación con una mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en hidrato de acetato de Zinc 15 mM y 4 partes de 10% de ácido ascórbíco (pH 5.0), que resulta en fosfomolibdato, el cual tiene densidad óptica a 750 nm.

Inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica porcina impermeable a iones La Inhibición de la H+/K+-ATPasa gástrica porcina impermeable a iones se midió de acuerdo con el método modificado descrito en Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236. Las vesículas aisladas se mantuvieron en un ultracongelador hasta su uso. Para el ensayo enzimático, las vesículas se diluyeron con MgS0 3 mM que contenía Tris 5 mM (pH 7.4 a 37°C). La reacción enzimática se realizó incubando KCl 150 mM, Na2ATP 3 mM, MgS04 3 mM, valinomicina 15 µM y 3 µg de las vesículas durante 30 minutos a 37°C en 60 µl finales de la mezcla de reacción (Tris 5 mM, pH 7.4) con o sin el compuesto de prueba. La reacción enzimática se detuvo al agregar 10% de SDS. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó al incubar con una mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en hidrato de acetato de Zinc 15 mM y 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5.0), que resulta en fosfomolibdato, el cual tiene densidad óptica a 750 nm. Los resultados de los valores IC50 de la actividad de inhibición para los compuestos de los Ejemplos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.

Inhibición de Na*/K*-ATPasa de riñon canino La Na+/K+-ATPasa de riñon canino pulverizado (Sigma) se reconstituyó con MgS04 3 mM que contenía Tris 40 mM (pH 7.4 a 37°C). La reacción enzimática se realizó incubando NaCI 100 mM, KCl 2 mM, Na2ATP 3 mM, MgS04 3 mM y 12 µg de la enzima durante 30 minutos a 37°C en 60 µl finales de la mezcla de reacción (Tris 40 mM, pH 7.4) con o sin el compuesto de prueba. La reacción enzimática se detuvo al agregar 10% de SDS. El fosfato inorgánico liberado del ATP se detectó al incubar con una mezcla de 1 parte de tetrahidrato de molibdato de amonio 35 mM en hidrato de acetato de Zinc 15 mM y 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5.0), que resulta en fosfomolibdato, el cual tiene densidad óptica a 750 nm.

Inhibición de la secreción de ácido en la rata perfundida en lumen gástrico La secreción de ácido en la rata perfundida en el lumen gástrico se midió de acuerdo con Watanabe et al. [Watanabe K et al., J. Physiol. (Paris) 2000; 94: 111-116].

Ratas macho Sprague-Dawley, 8 semanas de edad, desprovistas de alimento durante 18 horas antes del experimento con acceso libre a agua, se anestesiaron con uretano (1.4 g/kg, i.p.) y se traqueotomizaron. Después de una incisión abdominal intermedia, una cánula doble de polietíleno se insertó en el estómago anterior y el estómago se perfundió con solución salina (37 °C, pH 5.0) a una tasa de 1 ml/min. La producción de ácido en el perfusado se determinó a intervalos de 5 minutos por titulación con NaOH 0.02 M a pH 5.0. Después de la determinación de secreción basal de ácido durante 30 min, la secreción de ácido se estimuló por una infusión intravenosa continua de pentagastrina (16 µg/kg/h). Los compuestos de prueba se administraron por una inyección intravenosa rápida o administración intraduodenal después de que la secreción estimulada de ácido alcanzó una fase de estabilización. La secreción de ácido se monitoreó después de la administración. La actividad se evaluó ya sea como inhibición de la secreción de ácido total desde 0 horas hasta 1.5 o 3.5 horas después de la administración o la inhibición máxima después de la administración.

Inhibición de la secreción de ácido gástrico en la bolsa de Heidenhain de perro Se usaron perros Beagle machos que pesaban 7 - 15 kg con bolsa de Heidenhain [Heidenhaín R: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]. Los anímales se dejaron recuperar de la cirugía durante por lo menos tres semanas antes de los experimentos. Los animales se mantuvieron en un ritmo de 12 horas luz-oscuridad, alojados individualmente. Recibieron alimentación estándar una vez diariamente a las 11:00 a.m. y agua del grifo ad libitum, y se sometieron a ayuno durante la noche antes del experimento, con acceso libre a agua. Muestras de jugos gástricos se recolectaron a lo largo del experimento por drenaje por gravedad cada 15 min.

La acidez en el jugo gástrico se midió por titulación al punto final de pH 7.0. La secreción de ácido se estimuló por una infusión intravenosa continua de histamina (80 µg/kg/h). La administración oral o de inyección intravenosa rápida de los compuestos de prueba se hizo 90 minutos después del comienzo de la infusión de histamina. La secreción de ácido se monitoreó después de la administración. La actividad se evaluó por la inhibición máxima con respecto al valor de control correspondiente. El compuesto del Ejemplo 2 mostró una buena actividad inhibitoria.

Unión a dofetilida humana Células HEK293S tansfectadas con el gen humano relacionado con éter a-go-go (HERG) se prepararon y se hicieron crecer de manera interna. Una pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto HERG puede suspenderse en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7.5 a 25 °C con HCl 2 M que contiene MgCI2 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la potencia máxima durante 20 segundos) y se centrifugaron a 48,000 g durante 20 minutos a 4°C. El granulo se resuspendió, homogeneizó y centrifugó una vez más de la misma forma. El sobrenadante resultante se descartó y el granulo final se resuspendió (volumen 10 veces de tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia máxima durante 20 segundos. El homogeneizado de membranas se colocó en alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su uso. Una alícuota se usó para determinación de concentración de proteínas usando un Protein Assay Rapid Kit (wako) y lector de placas Spectra max (Wallac). Toda la manipulación, solución de reserva y equipo se mantuvieron en hielo en todo momento. Para ensayos de saturación, los experimentos se condujeron en un volumen total de 200 µl. La saturación se determinó al incubar 36 µl de [3H]-dofetilida, y 160 µl de homogeneizados de membrana (20-30 µg de proteína por pozo) durante 60 minutos a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µM a concentraciones finales (4 µl) para unión total o ¡nespecífica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida de vacío sobre papeles filtro de fibra de vidrio empapados con PEÍ usando un cosechador de células Skatron, seguido por dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7.4 a 25 °C). La radioactividad unida a receptor se cuantificó por conteo de centelleo líquido usando un contador Packard LS. Para el ensayo de competencia, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pozos como diluciones de 4 puntos en un formato semi-logarítmico. Todas las diluciones se realizaron en DMSO primero y entonces se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7.4 a 25 °C) que contenía MgCI2 1 mM, KCl 10 mM de modo que la concentración final de DMSO llegara a ser igual a 1%. Los compuestos se distribuyeron por triplicado en placas de ensayo (4 µl). Los pozos de unión total y unión ¡nespecífica se prepararon en 6 pozos como vehículo y dofetilide 10 µM en concentración final, respectivamente. El radioligando se preparó a una concentración final 5.6x y esta solución se agregó a cada pozo (36 µl). El ensayo se inició por la adición de cuentecillas de YSi poli-L-lisina SPA (50 µl, 1 mg/pozo) y membranas (110 µl, 20 µg/pozo). La incubación continuó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para que las cuentecillas se sedimentaran. La radioactividad unida a receptor se cuantificó al contar en un contador de placas Wallac MicroBeta.

Permeabilidad en Caco-2 La permeabilidad en Caco-2 se midió de acuerdo con el método descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997). Células caco-2 se hicieron crecer sobre soportes de filtro (sistema de inserción de multipozos Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se removió de los compartimientos tanto apicales como basolaterales y las monocapas se preincubaron con 0.3 ml de tampón apical y 1.0 ml de tampón basolateral pre-calentados durante 0.5 hora a 37°C en un baño agitador de agua a 50 ciclos/min. El tampón apical consistió de Solución Balanceada de Sales de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, Tampón Biológico de ácido 2-morfolinoetansulfónico (MES) 20 mM, CaCI2 1.25 mM y MgCI2 0.5 mM (pH 6.5). El tampón basolateral consistió de Solución Balanceada de Sales de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, Tampón Biológico de ácido 2- [4-(2-hidroxietil)-1-piperaz¡nil]etansulfón¡co (HEPES) 20 mM, CaCI2 1.25 mM y MgCI2 0.5 mM (pH 7.4). Al final de la preincubación, el medio se removió y la solución de compuestos de prueba (10µM) en tampón se agregó al compartimiento apical. Las inserciones se movieron a los pozos que contenían tampón basolateral reciente en 1 hora. La concentración del fármaco en el tampón se midió por análisis de LC/MS. La tasa de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de la apariencia acumulativa del sustrato en el lado del receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) se calculó a partir de la siguiente ecuación.

Papp (cm/seg) = (F x VD) / (SA x MD) donde SA es el área de superficie para el transporte (0.3 cm2), VD es el volumen donador (0.3ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador a t = 0. Todos los datos representan la media de 2 inserciones. La integridad de la monocapa se determinó por transporte de Amarillo Lucifer.

Vida media en microsomas de hígado humano (HLM -1 Los compuestos de prueba (1 µM) se incubaron con MgCI2 3.3 mM y 0.78 mg/mL de HLM (HL101) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) a 37°C en la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo no P450 y uno P450. Se agregó NADPH sólo a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo P450 se recolectó en el punto en el tiempo 0, 10, 30 y 60 minutos, donde el punto en el tiempo de 0 minutos indicó el tiempo cuando el NADPH se agregó a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de muestras del grupo no P450 se recolectó en el punto en el tiempo de -10 y 65 minutos. Las alícuotas recolectadas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un estándar interno. La proteina precipitada se hizo sedimentar en la centrifugadora (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuestos en el sobrenadante se midió por el sistema LC/MS/MS. El valor de la vida media se obtuvo al graficar el logaritmo natural de la proporción del área pico de los compuestos/ estándar interno versus tiempo. La pendiente de la linea de mejor ajuste a través de los puntos produce la tasa de metabolismo (k). Esta se convirtió a un valor de vida media usando las siguientes ecuaciones: Vida media = In 2 / k Vida media en microsomas de hígado humano (HLM1-2 Los compuestos de prueba (1 µM) se incubaron con MgCI2 1 mM, NADP+ 1 mM, ácido isocítrico 5 mM, 1U/mL de deshidrogenasa isocítrica y 0.8 mg/mL de HLM (HL101) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4) a 37°C en una serie de placas de 384 pozos. En varios puntos en el tiempo, una placa se removió de la incubadora y la reacción se terminó con dos volúmenes de incubación de acetonitrilo. La concentración de compuestos en el sobrenadante se midió por el sistema LC/MS/MS. El valor intrínseco de depuración se calculó usando las siguientes ecuaciones: Cl,nt (ul/min/mg de proteína) = k x volumen de incubación Concentración de proteínas Donde, k = - pendiente del ln(concentración) vs. tiempo (mín-1 ) Estudios de interacción fármaco-fármaco in vitro para cinco CYPs (fDDI) principales CYP1A2 Los compuestos de prueba (3 µM) se pre-incubaron con CYP1A2 recombinante (Baculosome lot#21198 Invitrogen, 50 pmol P450/ml) en Tampón K*Fosfato 100 mM (pH 7.4) y sonda Vivid blue 1A2 10 µM (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 30°C. La reacción se inició al agregar una solución de un sistema A regenerador de NADPH calentado, el cual consiste de NADP 0.50 mM y MgCI2 10 mM, ácido DL-lsocítrico 6.2 mM y 0.5U/ml de Deshidrogenasa Isocítrica (ICD). Las placas se colocaron en el lector de placas a 30°C y se tomaron lecturas cada 1.5 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente. CYP2C9 Los compuestos de prueba (3 µM) se pre-incubaron con CYP2C9 recombinante (Baculosome lot#20967 Invitrogen, 50 pmol P450/ml) en Tampón K*Fosfato 100 mM (pH 7.4) y sonda MFC 30 µM (Gentest) como sustrato durante 5 minutos a 37°C. La reacción se inició al agregar una solución del sistema A regenerador de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placas a 37°C y se tomaron lecturas cada 2.0 minutos, con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/535 nm, respectivamente. CYP2C19 Los compuestos de prueba (3 µM) se pre-incubaron con CYP2C19 recombinante (Baculosome lot#20795 Invitrogen, 5 pmol P450/ml) en Tampón K+Fosfato 100 mM (pH 7.4) y sonda Vivid blue 2C19 10 µM (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 37°C. La reacción se inició al agregar una solución del sistema A regenerador de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placas a 37°C y se tomaron lecturas cada 1.5 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 408/465 nm, respectivamente. CYP2D6 Los compuestos de prueba (3 µM) se pre-incubaron con CYP2D6 recombinante (Baculosome lot#21248 Invitrogen, 20 pmol P450/ml) en Tampón K+Fosfato 100 mM (pH 7.4) y sonda de 3-[2-(N,N-d¡et¡l-N-metilamonio)etil]-7-metoxi-4-metilcoumarina (AMMC) 1 µM (Gentest) como sustrato durante 5 minutos a 37°C. La reacción se inició al agregar una solución de un sistema B regenerador de NADPH calentado, el cual consiste de NADP 0.03 mM y MgCI2 10 mM, ácido DL-lsocítrico 6.2 mM y 0.5.5U/ml de ICD. Las placas se colocaron en el lector de placas a 37°C y se tomaron lecturas cada 2.0 minutos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 400/465 nm, respectivamente. CYP3A4 Los compuestos de prueba (3 µM) se pre-incubaron con CYP3A4 recombinante (Baculosome lot#20814 Invitrogen, 5 pmol P450/ml) en Tampón K*Fosfato 100 mM (pH 7.4) y sonda Vivid Red 2 µM (Invitrogen) como sustrato durante 5 minutos a 30°C. La reacción se inició al agregar una solución del sistema A regenerador de NADPH calentado. Las placas se colocaron en el lector de placas a 30°C y se tomaron lecturas en intervalos mínimos con una agitación de 10 segundos entre cada lectura durante 15 ciclos. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 530/595 nm, respectivamente. La interacción fármaco-fármaco se evaluó por la tasa de formación de metabolito calculada con una pendiente (Tiempo vs. Unidades de fluorescencia) en la región lineal o el porcentaje de inhibición por los compuestos de prueba calculado por la siguiente ecuación. Inhibición % = {(v0 -v,)/vo}x100, en donde v0 es un índice de reacción control (sin compuestos de prueba) y v,es un índice de reacción en presencia del compuesto de prueba.

Ensayo IHFR? Las células HEK293 tansfectadas con el gen humano relacionado con éter a-go-go (HERG) se preparan y cultivan de manera interna. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK puede encontrarse en otra parte (Z.Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, 230-241 ). En el dia de la experimentación, las células se cosechan de matraces de cultivo y se almacenan como suspensión de células en una solución externa estándar (véase en lo siguiente acerca de su composición). En la atmósfera ambiental de 23°C. Las células se estudian entre 0.5-5 horas después de cosechar. Las corrientes HERG se estudian usando una técnica estándar de pinzamíento zonal de membrana del modo de célula completa. En el transcurso del experimento, las células se superfusionan con una solución externa estándar de la siguiente composición;(mM) NaCI, 130; KCl, 4; CaCI2, 2; MgCI2, 1 ; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7.4 con NaOH. Los registros de células completas se hacen usando un amplificador de pinzamiento zonal de membrana y pipetas para parches de membrana los cuales tienen una resistencia de 1-3MOhm cuando se llenan con la solución interna estándar de la siguiente composición; (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCI2, 1 ; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7.2 con KOH. Sólo aquellas células con resistencias de acceso por debajo de 10 MOhm y resistencias de sello sobre 1GOhm se aceptan para experimentación posterior. La compensación de resistencia en serie se aplica hasta un máximo de 80% sin ninguna sustracción de escape. Después de la consecución de la configuración de célula completa y el tiempo suficiente para la diálisis celular con solución en pipeta (>5 min), la membrana se despolariza desde un potencial de mantenimiento de - 80 mV a + 30mV durante 1000 ms, seguido por una rampa de voltaje descendente (tasa 0.5 mV msec"1) en retroceso al potencial de mantenimiento. Esta despolarización y rampa se aplican a las células continuamente cada 4 segundos (0.25 Hz).

Se mide la amplitud de la corriente pico producida como respuesta de alrededor de -40 mV en el transcurso de la rampa. Una vez que se obtienen respuestas estables de corriente evocada de cambios mínimos en la amplitud en la solución externa, el compuesto de prueba se aplica durante -20 minutos con dosificación múltiple en una célula única. Las células también se exponen a una alta dosis de dofetílida (5 µM), un bloqueador específico de IKr, para evaluar la corriente endógena insensible. Todos los experimentos se realizan a 23+/-1 °C. Las corrientes evocadas de membrana se registran en línea en una computadora, se filtran a 500-1000 Hz (Bessel -3dB) y se muestrean a 1- 2 KHz. La osmolaridad y el cambio en pH inducidos por el compuesto de prueba en la solución externa se examinarán a la concentración más alta. La media aritmética de estos diez valores de la corriente pico se calcula bajo condiciones control y en presencia del fármaco. La disminución porcentual de lN en cada experimento se obtiene por el valor normalizado de la corriente usando la siguiente fórmula: l N = (lc - I D)/( l e - I_of)? 100, donde lc es el valor medio de la corriente bajo condiciones control, lD es el valor medio de la corriente en presencia del compuesto de prueba y ldof es el valor medio de la corriente en la aplicación de dofetilida. Se realizan experimentos separados y los datos combinados de la media aritmética de cada experimento se definen como el resultado del estudio.

Biodisponibilidad en rata Se usaron ratas adultas de la cepa Sprague-Dawley. Uno a dos días antes de los experimentos, todas las ratas se prepararon por inserción de cánula de la vena yugular derecha bajo anestesia. La cánula se exteriorizó en la nuca. Se extrajeron muestras de sangre (0.2-0.3 mL) de la vena yugular en intervalos de hasta 24 horas después de las administraciones intravenosa u oral del compuesto de prueba. Las muestras se congelaron hasta su análisis. La biodisponibilidad se valoró al calcular el cociente entre el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) después de la administración oral o administración intravenosa.

Biodisponibilidad en perro Se usaron perros Beagle adultos. Se extrajeron muestras de sangre (0.2-0.5 mL) de la vena cefálica en intervalos de hasta 24 horas después de las administraciones intravenosa u oral del compuesto de prueba. Las muestras se congelaron hasta su análisis. La biodisponibílidad se valoró al calcular el cociente entre el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) después de la administración oral o administración intravenosa.

Unión a proteínas plasmáticas La unión a proteínas plasmáticas del compuesto de prueba (1 µM) se midió por el método de diálisis de equilibrio usando un equipo del tipo de placa de 96 pozos. Spectra-Por®, membranas regeneradas de celulosa (punto de corte de peso molecular 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm) se empaparon durante la noche en agua destilada, luego durante 20 minutos en 30% de etanol, y finalmente durante 15 minutos en tampón de diálisis (solución salina tamponada de fosfatos de Dulbecco, pH7.4). Se usó el plasma congelado de humano, ratas Sprague-Dawley y perros Beagle. El equipo de diálisis se ensambló y se agregaron 150 µL de plasma fortalecido con compuesto a un lado de cada pozo y 150 µL de tampón de diálisis al otro lado de cada pozo.

Después de 4 horas de incubación a 37°C durante 150 r.p.m, se muestrearon alícuotas de plasma y tampón. El compuesto en el plasma y tampón se extrajo con 300 µL de acetonitrilo que contiene compuestos estándares internos para análisis. La concentración del compuesto se determinó con el análisis LC/MS/MS. La fracción del compuesto no unido se calculó por la siguiente ecuación: fu = 1 -{ ( [plasma]ßq - [tampón]ßq ) / ( [plasma]ßq)} en donde [plasma]ßq y [tampón]ßq son las concentraciones del compuesto en plasma y tampón, respectivamente.

Solubilidad acuosa La solubilidad acuosa en los medios (a)-(c) se determinó por el siguiente método: Cámaras Whatman mini-UniPrep (Clífton, NJ, USA) que contenían más de 0.5 mg del compuesto y 0.5 mL de cada medio se agitaron durante la noche (durante 8 horas) a temperatura ambiente. Todas las muestras se filtraron a través de una membrana de 0.45 µm de Difluoruro de Polivinilideno (PVDF) en el émbolo Whatman mini-UniPrep antes del análisis. Los filtrados se examinaron por HPLC. <medio>(a) Fluido gástrico simulado sin enzima (SGN) a pH 1.2: Disolver 2.0 g de NaCI en 7.0 mL de HCl 10 M y agua suficiente para hacer 1000 mL; (b) Solución salina de tampón de fosfatos (PBS) a pH 6.5: Disolver 6.35 g de KH2P04, 2.84 g de Na2HP0 y 5.50 g de NaCI en agua suficiente para hacer 1000 mL, ajustar el pH a 6.5; (c) 3.94 mg de taurocolato de sodio (NaTC) y 1.06 mg de 1-palmitoil-2-oleil-L-fosfatidilcolina (POPC) en 1 mL de PBS (pH 6.5).

Estimación de la depuración hepática usando la estabilidad metabólica en hepatocitos humanos Los compuestos probados (1 µM) se incubaron estáticamente con hepatocitos de humano a 37 °C en 95 % de aire/ 5 % de C02 con una densidad de células objetivo de 0.5 x 106 células/ml y un volumen total de 50 µL. La incubación se detuvo en cada punto en el tiempo por la adición de acetonitrilo helado (ACN). Alícuotas de muestras se mezclaron con 10 % de ACN que contiene un estándar interno para análisis de LC/MS/MS. Después de que las muestras se sometieron a sonicación durante 10 minutos, las muestras se centrifugaron a 2,000 rpm durante 15 minutos, y entonces el sobrenadante se transfirió a las otras placas para su análisis. Las concentraciones de compuestos en el sobrenadante se midieron por el sistema LC/MS/MS. Las tasas de desaparición de los compuestos probados se obtuvieron al graficar el logaritmo común de la relación del área pico de los compuestos/ estándar interno versus tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produjo la tasa de metabolismo (kß). Este valor se escaló para tomar en cuenta la hepatocelularidad, peso del hígado y corporal para dar un valor intrínseco de depuración (CLint) en ml/min/kg como se ilustra en la Ecuación 1. La depuración hepática (CLh) se previo a partir de este valor intrínseco de depuración usando el modelo de tubos paralelos como se muestra en la Ecuación 2. La depuración prevista dividida entre el flujo sanguíneo hepático (Qh) ofreció la tasa de extracción (Eh) (Ecuación 3). Ecuación 1 : kß x (g de hígado/kg de peso corporal)x(ml de incubación/ número de células en incubación)x(células/g de hígado) Ecuación 2: CLh = Qh x { 1 - exp (-CL¡n,/ Qh) } Ecuación 3: Eh = CLh / Qh En donde, "g de peso de hígado /kg de peso corporal" es 21 , "Células / g de hígado" es 1.2 x 108, "ml de incubación/ número de células en incubación" es 2.0 x 10'6, y Qh es 20 ml/min/kg. Supóngase que el metabolismo hepático es la ruta principal de eliminación de fármacos, la exposición sistémica (AUCp0) después de la administración oral se calcula usando la Ecuación 4. Ecuación 4 AUCpo = Dosis x (1-Eh) / CLh Método para examinar el potencial fototóxico de los compuestos: El potencial fototóxico se midió en estricta conformidad con el método descrito en los Lineamientos OECD para la Prueba de Químicos 432 (2002). Clorpromazina (CPZ) y n- Dodecilsulfato de Sodio (SDS) se usaron como controles positivo y negativo, respectivamente. Células Balb/3T3, clon 31 (ATCC, CCL-163) se cultivaron en placas de 96 pozos (Nunc, 167008) a una densidad de 1 x104 células/pozo. Las células se incubaron bajo una condición estándar (37°C, una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de C02) dentro del medio de cultivo-DMEM (GIBCO; cat#11885-084) durante 24 horas. Después de la incubación, el medio de cultivo-DMEM se descartó y las células se lavaron cuidadosamente con 150 µl de Solución de Sales Balanceada de Earle (EBSS; Sigma, Cat#E3024), luego se agregaron 100 µl de solución del compuesto de prueba en EBSS o control de solvente (la EBSS contenía 1% de dimetilsulfóxido o 1% de etanol). La placa se preparó por duplicado. Todas las placas se incubaron bajo la condición estándar durante 60 min en oscuridad. Una de las placas duplicadas se usó para determinación de citotoxicidad (-Irr) y se mantuvo a temperatura ambiente en oscuridad durante 50 min. Para la determinación de fotocitotoxicidad (+lrr), otra se expuso al simulador solar (irradiación UVA: 1.7mW/cm2; SOL500, Dr. Honle UV Technology, Alemania) durante 50 min (dosis UVA = 5 joules / cm2). Entonces, las soluciones se descartaron de las dos placas e inmediatamente se lavaron con 150 µl de EBSS con cuidado. Las células se incubaron además con 150 µl / pozo de medio DMED durante 18 - 22 hr. Después de la incubación, el medio de cultivo se descartó, las células se lavaron cuidadosamente con 150 µl de EBSS y entonces se incubaron inmediatamente con 100 µl/pozo de 50 µg/ml de rojo neutro (NR) (clorhidrato de 3-amino-7-d¡metilamino-2-metilfenazina, Kanto Chemical Co., Inc., Japón) en DMEM sin suero durante 3 horas bajo la condición estándar.

Después de la incorporación de rojo neutro en los lisosomas celulares, el medio NR-DMED se descartó y las células se lavaron cuidadosamente con 150 µl de EBSS. Los 150µl exactos de etanol/ácido acético/agua (50:1 :49) se agregaron a cada pozo de la placa y la extracción se realizó durante 10 minutos al agitar suavemente a temperatura ambiente. Entonces, la densidad óptica (OD) del extracto NR se midió a 540 nm usando un espectrofotómetro (Lector de placas, POLARstar ÓPTIMA; BMG Labtechnologies, Alemania). Los valores de OD se usaron para calcular el valor medio del fotoefecto (MPE) usando el software "3T3 NRU Phototox" proporcionado por OECD. (Versión 2.0, Instituto Federal para Valoración de Riesgos, Alemania).

Los resultados para el control (CPZ y SDS) se usaron para el control de calidad del ensayo. El valor MPE < 0.1 se evaluó como "no fototoxicidad"; el valor MPE > 0.1 y < 0.15 se evaluó como "probable fototoxicidad" y el valor MPE > 0.15 se evaluó como "fototoxicidad".

Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para el propósito de ilustración adicional solamente y no pretenden ser limitaciones en la invención decrita. A menos que se estipule de otra manera en los siguientes ejemplos, las condiciones experimentales generales son como sigue: toas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o ambiental, es decir, en el intervalo de 18-25 °C; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio bajo presión reducida con una temperatura de baño de hasta 60 °C; las reacciones se monitorearon por cromatografía en capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; los puntos de fusión (mp) dados son sin corregir (el polimorfismo puede resultar en diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se garantizó por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas TLC prerecubiertas con gel de sílice 60 F25 Merck o placas TLC prerecubiertas con NH2 gel (un gel de sílice recubierto con amina) F254s Merck), espectrometría de masas, espectros de resonancia magnética nuclear (NMR), espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan para propósitos ilustrativos solamente. La cromatografía instantánea en columna se llevó a cabo usando Biotage KP-SIL (40-63 µm), Biotage KP-NH (un gel de sílice recubierto con amina) (40-75 µM), amino gel Fuji Silysia (30-50 µm) o gel de sílice Wako 300HG (40-60 µM). Las reacciones en microondas se llevaron a cabo usando Personal Chemistry Emrys Optimizer o Biotage Initiator. La TLC preparativa se llevó a cabo usando placas TLC prerecubiertas con gel de sílice 60 F254 Merck (0.5 o 1.0 mm de espesor). Todos los Datos de masas se obtuvieron en Datos espectrales de masas de baja resolución (ESI) usando ZMD™ o ZQ™ (Waters) y espectrómetro de masas. Los datos de NMR se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99.8%) o sulfóxido de dimetilo (99.9%) como solvente a menos que se indique de otra manera, con respecto a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, dd = doblete de doblete, br. = amplio, etc. Los espectros de IR se midieron por un espectrofotómetro infrarrojo de transformación de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Las rotaciones ópticas se midieron usando un JASCO DOP-370 y Polarímetro Digital P-1020 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.).

Ejemplo 1 4-r(5.7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-/V.A/.2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida ETAPA 1 : /V-(4-Bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxilfenil)acetamida A una solución de 4-bromo-2-nitro-6-[(fen¡lmet¡l)oxi]anilina (33.0 g, 102 mmol, WO 2004054984) y anhídrido acético (14.5 mL, 153 mmol) en ácido acético (90 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a 70°C. La mezcla se agitó a 70°C durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (800 mL), y el precipitado formado se recolectó por filtración y se lavó con diisopropiléter para dar el compuesto del título como un sólido café (30.9 g, 83%). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 365 (M+H)\ ETAPA 2 ?-(4-C?ano-2-n?tro-6- [(fen?lmet?l)ox?lfen?llacetam?da Una mezcla de ?/-{4-bromo-2-n?tro-6-[(fen?lmet?l)ox?]fen?l}acetam?da (6 5 g, 17 8 mmol, ETAPA 1 ), cianuro de zinc (4 18 g, 35 6 mmol) y tetrak?s(tr?fen?lfosfin)palad?o (2 06 g, 1 78 mmol) En ?/,?/-d?met?lformam?da (100 mL) se calentó a 170°C durante 20 minutos en el sintetizador de microondas (Biotage, Emrys Optimizer) Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se lavo con acetato de etilo Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío El sólido residual se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3 1 ) para ofrecer el compuesto del titulo como un solido blanco (5 5 g, 99%) 1H NMR (CDCI3l 300 MHz) d 7 92 (s, 1 H), 7 83 (s, 1H), 7 53-7 33 (m, 5H), 7 39 (s, 1 H), 21 (s, 2H), 2 21 (s, 3H) ppm MS (ESI) m/z 312 (M+H)\ 310 (M-H)' ETAPA 3 2-Met?l-4-[(fen?lmet?l)ox?1-1 H-benc?m?dazol-6-carbon?tr?lo Una mezcla de ?/-{4-c?ano-2-n?tro-6-[(fen?lmet?l)ox?]fen?l}acetam?da (5 5 g, 17 7 mmol, ETAPA 2) y polvo de hierro (2 96 g, 53 0 mmol) en ácido acético (90 mL) se sometió a reflujo con agitación durante 2 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró en vacío El residuo se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/metanol (20 1 ) Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío para ofrecer el compuesto del titulo como un solido cafe (3 82 g, 82%) 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 7 64 (s, 1 H), 7 64-7 27 (m, 6H), 7.19 (s. 1 H). 5 34 (s, 2H), 2 50 (s, 3H) ppm MS (ESI) m/z 264 (M+H)\ 262 (M-H) ETAPA 4 Acido 2-met?l-4-[(fen?lmet?l)ox?l-1H-benc?m?dazol-6-carboxíl?co Una solución de 2-met?l-4-[(fen?lmet?l)ox?]-1H-benz?m?dazol-6-carbon?tr?lo (3 82 g, 14 5 mmol, ETAPA 3) e hidróxido de potasio (85%, 10 2 g, 15 4 mmol) en etilenglicol (50 mL) se calentó a 170°C durante 20 minutos en el sintetizador de microondas (Biotage, Emrys Optimizer). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (pH = 3). El sólido precipitado se recolectó por filtración para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (3.83 g, 93%). 1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) d: 12.68 (br. s, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.01 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 2.50 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 283 (M+H)*, 281 (M-H)".

ETAPA 5: ?/.A/,2-Trimetil-4-[(fenilmetipoxil-1/- -bencimidazol-6-carboxamida Una mezcla de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)ox¡]-1/- -bencimidazol-6-carboxílico (5.0 g, 17.7 mmol, ETAPA 4), clorhidrato de dimetilamina (4.33 g, 53.1 mmol), hexafluorofosfato de 2-[1 H-benzotriazol-1-il]-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio (10.1 g, 26.6 mmol) y trietilamina (10.7 g, 106 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/metanol (20:1 ) y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de acetato de etilo solamente a acetato de etilo : metanol 5 : 1 ) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (4.90 g, 89 %). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.47-7.23 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.95 (br. s, 6H), 2.54 (s, 3H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 310 (M+H)\ 308 (M-H)".

ETAPA 6: /V,/ ,2-Trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonill-4-[(fenilmetil)oxi1-1H-bencimidazol-6- carboxamida A una suspensión de ?/,?/,2-trimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxamida (928 mg, 3.0 mmol, ETAPA 5) en ?/,?/-d¡metilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 180 mg, 4.50 mmol) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A la mezcla se agregó cloruro de 4- metilbencensulfonilo (572 mg, 3 00 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas La mezcla se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacio El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de diclorometano solamente a acetato de etilo solamente) para ofrecer el compuesto del titulo como un solido blanco (1 00 g, 72%) 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d 7 80 (d, J = 8 1 Hz, 2H), 7 70 (s, 1 H), 7 45 (d, J = 8 1 Hz, 2H), 7 40-7 22 (m, 5H), 6 86 (s, 1H), 5 32 (s, 2H), 3 11 (br s, 3H), 2 89 (br s, 3H), 2 81 (s, 3H), 2 40 (s, 3H) ppm MS (ESI) m/z 464 (M+H)+ ETAPA 7 4-H?drox?-?,?/,2-tr?met?l-1-f(4-met?lfen?l)sulfon?ll-1H-benc?m?dazol-6-carboxam?da Una mezcla de ?/, v,2-tr?met?l-1-[(4-met?lfen?l)sulfon?l]-4-[(fen?lmet?l)ox?]-1 -/-benc?m?dazol-6-carboxam?da (350 mg, 0 756 mmol, ETAPA 6) e hidroxido de paladio al 20% (1 20 g) en ácido acético (20 mL) se agitó bajo gas hidrógeno (4 atmósferas) durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró en vacío El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de acetato de etilo solamente a acetato de etilo metanol 5 1 ) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (131 mg, 36 %) 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d 7 82 (d, J = 8 1 Hz, 2H), 7 63 (s, 1H), 7 31 (d, J = 8 1 Hz, 2H), 6 92 (s, 1H), 3 14 (br s, 3H), 3 01 (br s, 3H), 2 79 (s, 3H), 2 40 (s, 3H) ppm (-OH no se observó) MS (ESI) m/z 374 (M+H)\ 372 (M-H) ETAPA 8 4-[(5.7-D?fluoro-3.4-d?h?dro-2H-cromen-4-?l)ox?l-?/.?/.2-tpmet?l-1-f(4- met?lfen?l)sulfon?p-1H-benc?m?dazol-6-carboxam?da ETAPA 8-1 5,7-D?fluoro-3,4-d?h?dro-2H-cromen-4-ol A una solución de 5,7-d?fluoro-2,3-d?h?dro-4H-cromen-4-ona (14 2 g, 77 0 mmol, US 20050038032) en metanol (200 mL) se agregó borohidruro de sodio (3.50 g, 92.5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se evaporó para remover el metanol. El residuo se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1 como eluyente) para ofrecer el compuesto del título como un sólido gris pálido (9.64 g, 67%). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 6.47-6.36 (m, 2H), 5.05-4.97 (m, 1 H), 4.36-4.20 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 3H) ppm.

ETAPA 8-2: 4-f(5.7-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/.? .2-trimetil-1-í(4-metilfenil)sulfonill- 1 /-/-bencimidazol-6-carboxamida A una mezcla agitada de 4-hidroxi-?/,?/,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1/-/-bencimidazol-6-carboxamida (110 mg, 0.294 mmol, ETAPA 7), 5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (164 mg, 0.884 mmol, ETAPA 8-1 ) y trifenilfosfina (232 mg, 0.884 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (179 mg, 0.884 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes acetato de etilo : hexano de 1 : 20 a 10 : 1 ) para ofrecer una mezcla del compuesto del título y óxido de trifenilfosfina (280 mg, sin purificar) como sólidos blancos, los cuales se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.54-6.22 (m, 2H), 5.93 (br. s, 1H), 4.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.15 (br. s, 3H), 3.03 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 1 H), 2.19-1.73 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 542 (M+H)\ 540 (M-H)'.

ETAPA 9: 4-í(5,7-D¡fluoro-3,4- d¡hidro-2H-cromen-4-il)oxi1-?/.?/.2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida A una solución de 4-[(5J-d¡fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-/v,/V,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol-6-carboxam¡da (280 mg, sin purificar, ETAPA 8) en tetrahidrofurano (8 mL) y metanol (4 mL) se agregó hidróxido de sodio (165 mg, 4.1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se extinguió con solución acuosa de fosfato diácido de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de diclorometano solamente a acetato de etilo : metanol 10 : 1 ) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (74 mg, 65% para 2 etapas). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.27 (s, 1 H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.33 (m, 2H), 5.87-5.69 (m, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.10 (br. s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1 H), 2.14-1.98 (m, 1 H) ppm (- NH no se observó). MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)'.

Ejemplo 2 (-)-4-[((4S)-5,7-D¡fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-?/,? ,2-trimetll-1H- bencimídazol-6-carboxamida y Ejemplo 3 (+)-4-r((4 ?)-5.7-Difluoro-3,4-d¡hidro-2ti-cromen-4-il)oxil-/V.?/.2-trimetil-1H- bencimidazol-6-carboxamida Ejemplo 2 La fracción-1 (582 mg) y fracción-2 (562 mg) se prepararon a partir de 4- [(5J-difluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)oxi]-?/l1 ,2-trimetil-1/-/-bencimidazol-6-carboxamida racémica (1.63 g, ETAPA 9 en el Ejemplo 1 ) por HPLC como sigue. Condición de aislamiento Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano / Etanol / Dietilamina (95 / 5 / 0.1 ) Tasa de flujo: 18.9 mL/min (-)-4-í((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?,rV,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción-1 ) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [a]D23 = -101.1 ° (c = 1.00, Metanol) tiempo de retención: 14 min (-*-)-4-í((4f?)-5.7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-? ,? ,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (fracción-2) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [a]D23 = +104.2 ° (c = 1.00, Metanol) tiempo de retención: 18 min Lo siguiente es el método alternativo para sintetizar (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro- 2H-cromen-4-il)ox¡]-?/,/V,2-trimetil-1/-/-benc¡m|dazol-6-carboxamida. ETAPA 1 : 6-Bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)oxil-1 /-/-bencimidazol Una mezcla de ?/-{4-bromo-2-nitro-6-[(fenilmetil)oxi]fenil}acetamida (120 g, 329 mmol, ETAPA 1 en el Ejemplo 1 ) y polvo de hierro (55.1 g, 986 mmol) en ácido acético (500 mL) se sometió a reflujo con agitación durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1.5 L). Los precipitados resultantes se filtraron a través de una almohadilla de Celite y se lavaron con acetato de etilo (500 mL). El filtrado se concentró en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La salmuera (800 mL) se agregó a la mezcla orgánica, los precipitados blancos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (200 mL) y dietiléter (200 mL). El sólido blanco se disolvió con diclorometano/metanol (10 : 1, 1.0 L), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido se trituró con dietiléter (300 mL), se recolectó por filtración y se secó en vacío para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (54.7 g, 53%). 1H NMR (DMSO- /ß. 270 MHz) d: 7.63-7.28 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 2.69 (s, 3H) ppm. (NH no se observó.) MS (ESI) m/z: 317 (M+H)\ 315 (M-H)".

ETAPA 2: 6-Bromo-2-metil-1-f(4-metilfenil)sulfonill-4-í(fenilmetil)oxil-1H-bencimidazol A una suspensión de 6-bromo-2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol (79.2 g, 250 mmol, ETAPA 1) en ?/,?/-dimetilformamida (500 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 12.0 g, 300 mmol) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A la mezcla se agregó cloruro de 4-metilbencensulfonilo (47.6 g, 250 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extinguió con agua (800 mL) y los precipitados blancos se recolectaron por filtración, se lavaron con diisopropiléter (500 mL) y se secaron en vacío a 70 °C durante 7 horas para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (116 g, 98%). H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) d: 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.53- 7.34 (m, 7H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 471 (M+H)\ 469 (M-H)".

ETAPA 3: V,?.2-Trimetil-1-f(4-metilfenil)sulfonin-4-í(fenilmetil)oxil-1H-bencimidazol-6- carboxamida Una mezcla de 6-bromo-2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(fenilmetil)oxi]-1H- bencimidazol (53.0 g, 112 mmol, ETAPA 2) y tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (25.9 g, 22.4 mmol) en solución de dimetilamina-tetrahidrofurano 2M (580 mL) se agitó a 65 °C bajo gas mono-óxido de carbono (1 atmósfera) durante 32 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (600 mL). La mezcla orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado (800 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de hexano : acetato de etilo de 1 : 2 a 1 : 3) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (21.8 g, 42%). 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con la ETAPA 6 en el Ejemplo 1.

ETAPA 4: 4-Hidroxi-?,A/,2-trimetil-1-f(4-metilfenil)sulfonil1-1 -/-bencimidazol-6-carboxamida Una mezcla de ?/,?/,2-trimet¡l-1-[(4-metilfenil)sulfon¡l]-4-[(fenilmetil)oxi]-1 - -bencimidazol-6-carboxamida (29.0 g, 62.6 mmol, ETAPA 3) y paladio sobre carbono al 10% (6.0 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se agitó bajo gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 24 horas. Otros 4.0 g de paladio sobre carbono al 10% se agregaron y la mezcla se agitó bajo gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 6 horas adicionales. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró en vacío para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (23.0 g, 98 %). 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con la ETAPA 7 en el Ejemplo 1.

ETAPA 5: 3-(3,5-Difluorofenoxi)acrilato de metilo Una solución de 3,5-difluorofenol (35.5 g, 273 mmol) y propiolato de metilo (25.0 mL, 300 mmol) en acetonitrilo (109 mL) se agregó a una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (solución comercial 1.0 M, 109 mL, 109 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. Después de terminar la adición de la solución, la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (350 mL) y la mezcla orgánica se lavó dos veces con agua (250 mL x 2), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en amino gel (hexano : acetato de etilo = 3 : 2 como eluyente) para ofrecer el compuesto del título como un sólido amarillo (60.0 g, cuant, mezcla 1 : 1 de isómeros cis- y trans-). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz,) d: 7.72 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 6.83 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 6.74- 6.49 (m, 3H), 5.68 (d, J = 10.8 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 5.4 Hz, 0.5H), 3.76 (s, 3H) ppm.

ETAPA 6 3-(3,5- Difluorofenoxi)propanoato de metilo Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)acrilato de metilo (60.0 g, 280 mmol, ETAPA 5) y paladio sobre carbono al 10% (1.0 g) en metanol (300 mL) se agitó bajo gas hidrógeno (1 atmósfera) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con tolueno (100 mL). El filtrado se concentró en vacío para ofrecer el compuesto del titulo (61.0 g, cuant) como un aceite incoloro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 6.56-6.21 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H) ppm.

ETAPA 7: 5,7-Difluoro-2.3-dih¡dro-4/-/-cromen-4-ona Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)propanoato de metilo (11.6 g, 53.7 mmol, ETAPA 6) y ácido trifluorometansulfónico (23.2 mL, 2.0 mL/g de sustrato) se agitó a 80 °C durante 2 horas.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (120 mL), y se extrajo con tolueno (120 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato de potasio (50 mL), agua (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla orgánica se concentró en vacío para ofrecer el compuesto del título (8.75 g, 88%) como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3l 270 MHz) d: 6.51-6.40 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H) ppm.

ETAPA 8: (+)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol A una mezcla de solución de (S)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-p¡rrolo[1 ,2- c][1,3,2]oxazaborol-tolueno 1 M (5.43 mL, 5.43 mmol) y tetrahidrofurano (40 mL) se agregó solución de complejo de borano-sulfuro de metilo-tetrahidrofurano 2M (29.8 mL, 59.7 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A la mezcla se agregó una solución de 5,7-d¡fluoro-2,3-d¡h¡dro- 4H-cromen-4-ona (10.0 g, 54.3 mmol, ETAPA 7) en tetrahidrofurano (70 mL) a 0 °C durante un periodo de 1 hora y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (50 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 como eluyente) para ofrecer sólidos blancos sin purificar (8.85 g, 86%ee). Los sólidos se recristalizaron a partir de hexano (300 mL) para dar el compuesto del título como un cristal acicular incoloro (5.90 g, 58%, >99%ee). 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato (ETAPA 8-1 en el Ejemplo 1 ). rotación óptica: [a]D24 = +143.6 ° (c = 1.00, Metanol).

ETAPA 9: (-)-4-r((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/.?/.2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil1-1/-/-bencimidazol-6-carboxamida A una mezcla agitada de 4-hidroxi-? ,?/,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-bencimídazol-6-carboxamida (21.2 g, 56.8 mmol, ETAPA 4), (+)-5,7-d¡fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-ol (15.86 g, 85.1 mmol, ETAPA 8) y tributilfosfina (22.9 g, 113 mmol) en tolueno (840 mL) se agregó 1 ,1 '-(azodicarbon¡l)dipiperidina (ADDP) (19.3 g, 76.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo (300 mL). El filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de acetato de etilo : hexano de 1 : 20 a 20 : 1) para ofrecer sólidos sin purificar (27.0 g). Los sólidos se recristalizaron a partir de 2-propanol (130 mL) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro (23.2 g, 75%, >99%ee) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato (ETAPA 8-2 en el Ejemplo 1 ). rotación óptica: [a]D24 = -80.4 ° (c = 0.50, Metanol).

ETAPA 10: (-)-4-r((4S)-5.7-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/.?/.2-trimetil-1fí- bencimidazol-6-carboxamida A una solución de (-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)oxi]-/V,/V,2-tr¡metil-1- [(4-metilfenil)-sulfonil]-1H-bencimidazol- 6-carboxamida (24.2 g, 44.7 mmol, ETAPA 9) en tetrahidrofurano (65 mL) y 2-propanol (220 mL) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (220 mL, 440 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1.20 L) y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado (500 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en amino gel (elución de gradientes de acetato de etilo : metanol de 50 : 1 a 20 : 1 ) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (15.2 g, 87%, >99%ee). H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato (ETAPA 9 en el Ejemplo 1). La rotación óptica y tiempo de retención fueron idénticos con lo anterior.

Ejemplo 4 4-r(5.7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1W-bencimidazol ETAPA 1: 2-Metil-4-f(fenilmetil)oxi1-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo Una mezcla de ácido 2-metil-4-[(fenilmetil)ox¡]-1H-bencim¡dazol-6-carboxílíco (10.0 g, 35.4 mmol, ETAPA 4 en el Ejemplo 1 ) y cloruro de tionilo (5.2 mL, 7.1 mmol) en metanol (300 mL) se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se diluyó con metanol, se filtró para remover el precipitado y el filtrado se concentró en vacío. El sólido resultante se lavó con diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido café (29.8 g, sin purificar), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+, 295 (M-H)".

ETAPA 2: 2-Metil-4-[(fenilmetil)oxil-1H-bencimidazol-1.6-dicarboxilato de 1-(1.1-dimetiletil)6-metilo Una mezcla de 2-metil-4-[(fenilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-6-carboxílato de metilo (29.8 g, sin purificar, ETAPA 1), di-ter-butil-dicarbonato (69 g, 315 mmol), 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3.0 mmol) y trietilamina (100 mL, 717 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes acetato de etilo : hexano de 1 : 20 a 3 : 2) para ofrecer el compuesto del título (12.1 g, sin purificar) como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 8.29 (s, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.31 (m 3H), 5.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+.

ETAPA 3: 4-Hidroxi-2-metil-1H-bencimidazol-1 ,6-dicarboxilato de 1 -M .1 -dimetiletil .6-metilo Una mezcla de 2-metil-4-[(fenílmet¡l)ox¡]-1H-bencimidazol-1 ,6-dicarboxilato de 1-(1 ,1- dimetiletil)6-metilo (12.1 g, sin purificar, ETAPA 2) e hidróxido de paladio al 20% (6.0 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se agitó bajo gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se lavó con hexano/dietiléter (10:1 ) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (3.02 g, 28% para 3 etapas). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 10.38 (br. s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.73 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+, 305 (M-H)".

ETAPA 4: Ácido 4-[(5,7-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxilico A una mezcla agitada de 4-hidroxi-2-metil-1H-bencim¡dazol-1 ,6-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetílétil) 6-metilo (1.50 g, 4.90 mmol, ETAPA 3), 5,7-d¡fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-ol (1.82 g, 9.79 mmol, ETAPA 8-1 en el Ejemplo 1 ) y trifenilfosfina (2.57 g, 9.79 mmol) en tolueno (50 mL) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1.98 g, 4.90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) y una solución acuosa de hidróxido de litio 4M (20 mL, 80 mmol) se agregó a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas a 80°C, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se disolvió con agua, se lavó con acetato de etilo y se acidificó (pH = 6) con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M. El sólido precipitado se filtró y secó en vacio para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (1.67 g, sin purificar), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) d: 7.76 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.79 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.99 (br. s, 1 H), 4.39-4.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.05 (m, 2H) ppm (- COOH y -NH no se observaron). MS (ESI) m/z: 361 (M+H)\ 359 (M-H)'.

ETAPA 5: 4-[(5J-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)- 1H-bencimidazol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (70 mg, 56% de rendimiento para 3 etapas) a partir de ácido 4-[(5J-difluoro-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-íl)oxi]-2-met¡l-1 /-/-bencimidazol-. 6-carboxílico (100 mg, sin purificar, ETAPA 4) y pirrolidina (59 mg, 0.832 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 5 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.47-6.07 (m, 2H), 5.90- .66 (m, 1 H), 4.40-4.18 (m, 2H), 3.73-3.40 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 1 H), 2.11-1.78 (m, H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 414 (M+H)\ 412 (M-H)".

Ejemplo 5 (+)-4-[(5,7-D¡fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)- 1H- bencimidazol y Ejemplo 6 (-)-4-r(5.7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)- 1H-bencim¡dazol La fracción-1 (152 mg) y fracción-2 (146 mg) se prepararon a partir de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(p¡rrolid¡n-1-ilcarbonil)-l ?7-benc¡midazol racémico (0.35 g, ETAPA 5 en el Ejemplo 4) por HPLC como sigue. Condición de aislamiento Columna: CHIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano / iso-Propanol / Dietilamina (85 / 15 / 0.1 ) Tasa de flujo: 20 mL/min (+)-4-[(5J-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol (fracción-1) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [ct]D23 = +105.0 ° (c = 0.50, Metanol) tiempo de retención: 12 min (-)-4-[(5J-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H- bencimidazol (fracción-2) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [a]D23 = -106.5 " (c = 0.50, Metanol) tiempo de retención: 14 min Ejemplo 7 4-r(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-rV-(2-hidroxietil)-?/,2-dimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (50 mg, 40% de rendimiento para 3 etapas) a partir de ácido 4-[(5J-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1/- -bencimídazol-6-carboxílico (100 mg, sin purificar, ETAPA 4 en el Ejemplo 4) y 2-(metilamino)etanol (63 mg, 0.83 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 5 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3 270 MHz) d: 6.91 (br. s, 2H), 6.49-6.23 (m, 2H), 5.88-5.65 (m, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 3.99-3.60 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.17 (m, 1 H), 2.08-1.89 (m, 2H) ppm (-OH y -NH no se observaron). MS (ESI) m/z: 418 (M+H)*, 416 (M-H)".

Ejemplo 8 4-r(5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/-r2-(dimetilamino)etill-N.2-dimetil- 1H-bencimidazol-6-carboxamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (10 mg, 13% de rendimiento para 3 etapas) a partir de ácido 4-[(5J-difluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico (100 mg, sin purificar, ETAPA 4 en el Ejemplo 4) y /V,?/,/v"-trimetil-1 ,2-etandiamina (45 mg, 0.44 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 5 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3 270 MHz) d: 7.27 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.50-6.31 (m, 2H), 5.76 (br. s, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.76-3.32 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.61-1.94 (m, 10H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+, 443 (M-H)".

Ejemplo 9 4-f(5-Fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-JV,/V,2-trimetil-1H-benclmidazol-6-carboxamida ETAPA 1 : 6-r(Dimetilamino)carbonip-2-metil-4-f(fenilmetil)oxil-1H-bencimidazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco en 67% de rendimiento (5.68 g) a partir de ?/,?/,2-trimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-1 -/-bencimidazol-6-carboxamida (6.4 g, 20.7 mmol, ETAPA 5 en el Ejemplo 1) y di-ter-butil-dicarbonato (6.77 g, 31.0 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 2 del Ejemplo 4. 1H NMR (CDCI3 270 MHz) d: 7.64 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.97 (br. s, 6H), 2.83 (s, 3H), 1.69 (s, 9H) ppm; MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.

ETAPA 2: 6-[(Dimetilamino)carbonil1-4-hidroxi-2-metil-1 H-bencimidazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco en 92% de rendimiento (4.10 g) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil]-2-metil-4-[(fen¡lmet¡l)oxi]-1H-benc¡midazol-1 -carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (5.68 g, 13.9 mmol, ETAPA 1 ) e hidróxido de paladio al 20% (2.4 g) de la misma forma que en la ETAPA 3 del Ejemplo 4. 1H NMR (CDCI3 270 MHz) d: 10.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1 H), 6.97 (s, 1H), 3.13 (br. s, 3H), 3.04 (br. s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.69 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z: 320 (M+H)\ 318 (M-H)".

ETAPA 3: 4-[(5-Fluoro-3.4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)oxil-?/./..2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida ETAPA 3-1 : 5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol El compuesto del titulo se preparó como un aceite negro en rendimiento cuantitativo (0.9 g) a partir de 5-fluoro-2,3-dihidro-4/-/-cromen-4-ona (0.9 g, 5 mmol, GB 2355264) de la misma forma que en la ETAPA 8-1 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7.25-7.11 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 2H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 2.25-1.95 (m, 3H) ppm.

ETAPA 3-2: 4-r(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/.?/.2-trimetil-1H-benc¡midazol-6- carboxamida A una mezcla agitada de 6-f(dimetilamino)carbonill-4-h¡droxi-2-metil-1H-bencimidazol-1- carboxilato de 1.1-dimet?letilo (1.00 g, 3.13 mmol, ETAPA 2), 5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (948 mg, 5.64 mmol, ETAPA 3-1 ) y trifenilfosfina (2.57 g, 9.79 mmol) en tolueno (50 mL) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1.98 g, 4.90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) y metanol (15 mL) e hidróxido de sodio (750 mg, 18.8 mmol) se agregó a la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se extinguió con solución acuosa de fosfato diácido de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano solamente luego acetato de etilo : metanol 10 : 1 como eluyente) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (510 mg, 50%). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.20-7.11 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (br. s, 1H), 4.28-4.07 (m, 2H), 3.04 (br. s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+, 368 (M-H)'.

Ejemplo 10 (-)-4-[(5-Fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)oxi]-iV,W,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida y Ejemplo 11 (+)-4-r(5-Fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-A/,?/,2-trimetil-1H-bencimidazol-6- carboxamida La fracción-1 (126 mg) y fracción-2 (114 mg) se prepararon a partir de 4-[(5-fluoro-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-?/,1 ,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida racémica (510 mg, ETAPA 3-2 en el Ejemplo 9) por HPLC como sigue. Condición de aislamiento Columna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm x 250 mm, DAICEL) Fase móvil: n-Hexano / Etanol / Dietilamina (90 / 10 / 0.1) Tasa de flujo: 20.0 mL/min (-)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxp- v,/V,2-trimetil-1H-bencimidazol-6- carboxamida (frcción-1 ) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [a]D23 = -106.8 ° (c = 0.50, Metanol) tiempo de retención: 7 min (+)-4-[(5-Fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-? .A/,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida (frcción-2) 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato rotación óptica: [a]D23 = +103.6 ' (c = 0.50, Metanol) tiempo de retención: 9 min Ejemplo 12 4-(3,4-Dihidro-2 -cromen-4-iloxi)-/V./V,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como un sólido blanco (58 mg, 53% de rendimiento para 2 etapas) a partir de 6-r(dimetilamino)carbonill-4-hidroxi-2-metil-1 -/-bencimidazol-1 -carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (100 mg, 0.313 mmol, ETAPA 2 en el Ejemplo 9) y 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (141 mg, 0.939 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 3-2 del Ejemplo 9: 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.22-7.12 (m, 3H), 6.90-6.75 (m, 3H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 2H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+, 350 (M-H)'.

Ejemplo 13 4-r(8-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi1-A/.A/.2-trimetil-1H-bencimidazol- 6-carboxamida ETAPA 1 : 8-Fluoro-5-metilcroman-4-ol ETAPA 1-1 : Ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenoxi)propanoico A una solución de hidróxido de sodio (3.2 g, 79 mmol) en agua (16 mL) se agregó 2-fluoro-5-metilfenol (5.0 g, 40 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la solución se agitó durante 5 minutos, se agregó ácido 3-yodopropiónico (7.9 g, 40 mmol) a la solución amarillo pálido y la mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (100 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (60 mL x2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de hexano/acetato de etilo 3 : 1 a acetato de etilo solamente). El sólido amarillo pálido resultante se trituró con hexano, se recolectó por filtración y se secó en vacío para ofrecer el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.45 g, 31%). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 6.95 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.75-6.66 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H) ppm. (-OH no se observó.) ETAPA 1-2: 8-Fluoro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona Una mezcla de ácido 3-(2-fluoro-5-metilfenoxi)propanoico (2.45 g, 12.4 mmol, ETAPA 1- 1 ) en ácido polifosfórico (35 g) se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (60 mL x2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (2.30 g, cuant.). 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.15 (dd, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H) ppm.

ETAPA 1-3: 8-Fluoro-5-metilcroman-4-ol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco en 93% de rendimiento (2.16 g) a partir de 8-fluoro-5-metil-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (2.30 g, 12.8 mmol, ETAPA 1-2) de la misma forma que en la ETAPA 8-1 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 6.94 (dd, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1 H), 4.47-4.36 (m, 1 H), 4.30-4.17 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H) 2.15-2.00 (m, 2H) 1.85-1.75 (m, 1H) ppm.

ETAPA 2: 4-[(8-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/,/v,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida El compuesto del título se preparó como un sólido blanco en 32% de rendimiento (38 mg) a partir de 6-[(dimetilamino)carbonil1-4-hidroxi-2-metil-1 H-bencimidazol-1 -carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (100 mg, 0.31 mmol, ETAPA 2 en el Ejemplo 9) y 8-fluoro-5-metilcroman-4-ol (0.23 g, 1.2 mmol, ETAPA 1-3) de la misma forma que en la ETAPA 3-2 del Ejemplo 9: 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 9.61 (br. s, 1 H), 7.45-7.22 (m, 1 H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.75- 6.60 (m, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 4.43-4.05 (m, 2H), 3.11 (br. s, 6H), 2.55 (s, 3H) 2.50-2.33 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 384 (M+H)\ 382 (M-H)".

Ejemplo 14 4-r(5.8-Difluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)oxi1-?/,? .2-trimetil-1H-bencimidazol-6- carboxamida ETAPA 1 : 5,8-Difluorocroman-4-ol ETAPA 1-1: Ácido 3-(2,5-Difluorofenoxi)propanoico El compuesto del título se preparó como un sólido blanco en 37% de rendimiento (4.6 g) a partir de 2,5-difluorofenol (8.0 g, 61 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 1-1 del Ejemplo 13. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d: 7.10-6.95 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ppm. (-OH no se observó.) ETAPA 1-2: 5.8-Difluoro-2.3-dihidro-4H-cromen-4-ona El compuesto del título se preparó como un aceite café en 91% de rendimiento (3.8 g) a partir de ácido 3-(2,5-dífluorofenoxi)pro?anoico (4.6 g, 23 mmol, ETAPA 1-1) de la misma forma que en la ETAPA 1-2 del Ejemplo 13. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.30-7.18 (m, 1 H), 6.72-6.60 (m, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ppm.

ETAPA 1-3: 5,8-Difluorocroman-4-ol El compuesto del título se preparó como un aceite café en 91 % de rendimiento (3.3 g) a partir de 5,8-difluoro-2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona (3.8 g, 21 mmol, ETAPA 1-2) de la misma forma que en la ETAPA 8-1 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.05-6.93 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1 H), 4.35-4.23 (m, 1 H), 2.33-2.03 (m, 3H) ppm. ETAPA 2: 4-í(5.8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-?/.?/.2-trimetil-1 H-bencimidazol- 6-carboxamida El compuesto del título 'se preparó como un sólido blanco en 48% de rendimiento (87 mg) a partir de 6-í(dimetilamino)carbonin-4-hidroxi-2-metil-1/-/-bencimidazol-1-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (150 mg, 0.47 mmol, ETAPA 2 en el Ejemplo 9) y 5,8-difluorocroman- 4-ol (0.26 g, 1.4 mmol, ETAPA 1-3) de la misma forma que en la ETAPA 3-2 del Ejemplo 9: 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.33-7.18 ( , 1H), 7.08-6.90 (m, 2H), 6.58-6.48 (m, 1H), 5.90-5.75 (m, 1 H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.12 (br. s, 3H), 3.06 (br. s, 3H), 2.52 (s, 3H) 2.44-2.34 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 1H) ppm (-NH no se observó.). MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)".

Los siguientes Ejemplos 15 a 21 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito e Ejemplo 22 (.).6-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-r(5l7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-H-bencimidazol activo ETAPA 1 : Ácido (-)-4-f(5J-Difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-1H-bencimidazol-6-carboxilico A una mezcla agitada de 4-hidroxi-2-met¡l-1 /-/-benc¡midazol-1,6-dicarboxilato de 1-(1 ,1-dimetílet¡l)6-met¡lo (1.33 g, 4.34 mmol, ETAPA 3 en el Ejemplo 4), (+)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ol (1.82 g, 9.79 mmol, ETAPA 8 en el Ejemplo 2) y trifenilfosfina (2.28 g, 8.69 mmol) en tolueno (50 mL) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1.76 g, 8.70 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) y a la mezcla se agregó una solución acuosa de hidróxido de litio 4M (18 mL, 90.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a 80 °C, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se disolvió con agua (200 mL), se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución de gradientes de acetato de etilo solamente a acetato de etilo : metanol con 1 % en peso de ácido acético = 3: 1 ) para ofrecer el compuesto del título como un sólido blanco (1.15 g, 73%, >99%ee). 1H NMR: los datos de espectros fueron idénticos con aquellos del racemato (ETAPA 4 en el Ejemplo 4). rotación óptica: [a]D24 = -78.7 ' (c = 0.50, Metanol).

ETAPA 2: (-)-6-(Azet¡din-1-ilcarbonil)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxil-2-metil-1 H-bencimidazol El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (132 mg, 79%) a partir de ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-díh¡dro-2 -/-cromen-4-il)oxi]-2-met¡l-1H-bencimidazol-6-carboxílico (150 mg, ETAPA 1) y clorhidrato de azetidina (117 mg, 1.25 mmol) de la misma forma que en la ETAPA 5 del Ejemplo 1. 1H NMR (CDCI3, 270 MHz) d: 7.40 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.42-6.25 (m, 2H), 5.87-5.62 (m, 1H), 4.46-3.94 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.42-2.19 (m, 3H), 2.19-1.78 (m, 1H) ppm (-NH no se observó). MS (ESI) m/z: 400 (M+H)\ 398 (M-H)'. rotación óptica: [a]D24 = -98.0 ° (c = 1.00, Metanol).

Los siguientes Ejemplos 23 y 24 se prepararon a partir de ácido (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-il)oxi]-2-metil-1/-/-bepcimidazol-6-carboxílico (Etapa 1 en el Ejemplo 22) y las diversas aminas correspondientes de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 del Ejemplo 1.

El siguiente Ejemplo 25 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a, patentes presentadas, solicitudes de patente y artículos en revistas, citadas en esta solicitud se incorporan cada una en la presente para referencia en su totalidad. Aunque la invención se ha descrito en lo anterior con referencia a las modalidades descritas, aquellos experimentados en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados sólo son ilustrativos de la invención. Debe entenderse que pueden hacerse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Por consiguiente, la invención se limita sólo por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en donde; -A-B- representa -0-CH2-, -S-CH2-, -CH2-0- o -CH2-S-; X representa un átomo de oxígeno o NH; R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heteroarilo, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono y el grupo heteroarilo siendo no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; o R2 y R3 tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que es no sustituido o se sustituye con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hídroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbon?gµn grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R , R y R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
2. 2. El compuesto o la sal farmacéutica aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es un átomo de oxígeno; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono son no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y un grupo di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo azetidínílo, un grupo pírrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, el grupo azetídinilo, el grupo pirrolidinilo, el grupo piperazinilo y el grupo morfolino son no sustituidos o sustituidos con un sustítuyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es un átomo de hidrógeno.
3. 3. El compuesto o la sal farmacéutica aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque -A-B- es -0-CH2- o -CH2-0-; X es un átomo de oxígeno; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que es no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y; o R2 y R tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo pirrolidinilo que es no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R , R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es un átomo de hidrógeno.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona de: 4-[(5J-difluoro-3,4-dihidro-2W-cromen-4-il)oxi]-/V,?/,2-trim?tíl-1H-bencimidazol-6-carboxamída; 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metíl-6-(p¡rrolidin-1-ilcarbonil)-1 - -bencimidazol; 4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)oxi]-?/,?/,2-trímet¡l-1/- -bencim¡dazol-6-carboxamida; o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona de: (-)-4-[((4S)-5J-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ox¡]-?/,/V,2-trimetil-1H-benc¡midazol-6-carboxamida; (-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-íl)ox¡]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H- bencimidazol; ' (-).4.[(5.flUoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ox¡]-?/,?/,2-trimetil-1H-bencimidazol-6- carboxamida; o una sal farmacéutica aceptable de los mismos.
6. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende otro u otros agentes farmacológicamente activos.
8. 8. Un método de tratamiento de un padecimiento mediado por una actividad inhibitoria de la bomba para ácido en un sujeto mamífero, incluyendo un humano, caracterizado porque comprende administrar, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el padecimiento es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por NSAID, gastritis, infección de Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náusea, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de vías respiratorias o asma.