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MX2008006530A - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. - Google Patents

Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

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MX2008006530A
MX2008006530A MX2008006530A MX2008006530A MX2008006530A MX 2008006530 A MX2008006530 A MX 2008006530A MX 2008006530 A MX2008006530 A MX 2008006530A MX 2008006530 A MX2008006530 A MX 2008006530A MX 2008006530 A MX2008006530 A MX 2008006530A
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MX
Mexico
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mmol
added
mixture
bicyclo
vacuo
Prior art date
Application number
MX2008006530A
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English (en)
Inventor
Guolin Cai
Lars Johansson
Christopher Tegley
Randall W Hungate
Teresa L Marshall
Qi Huang
Chester Chenguang Yuan
Qingyian Liu
Jerk Vallgarda
Meredith Williams
Martin Henriksson
Evert Homan
George A Moniz
Matthew J Frizzle
Eric A Bercot
Christopher H Fotsch
Aiwen Li
David J St Jean Jr
Nianhe Han
Michael D Bartbeger
Original Assignee
Amgen Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
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Abstract

La presente invención se relaciona con tiazolinonas y también con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como métodos de uso de los compuestos para el tratamiento de trastornos asociados con la enzima 11-(-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 humana y para la preparación de un medicamento el cual actúe sobre la enzima 11-(-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 humana.

Description

INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA IPO 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, asi como con el uso de los compuestos en medicina y para la preparación de un medicamento el cual actúa sobre la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (lipHSDl) humana.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSDs) regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas esteroides al convertir las hormonas esteroides en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125. Existen numerosas clases de HSDs. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11 ß -HSDs) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona ) , y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??ß-HSDl) se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejido glucocorticoide y es un objetivo potencial para la terapia dirigida en numerosos trastornos que pueden mejorarse por reducción de la acción glucocorticoide, tales como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376. Las diversas isozimas de las 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17 -HSDs) se unen a receptores de andrógenos o receptores de estrógenos y catalizan la interconversión de diversas hormonas sexuales incluyendo estradiol/estrona y testosterona/androstenediona. A la fecha, seis isozimas se han identificado en humanos y se expresan en diversos tejidos humanos incluyendo tejido endometrial, tejido mamario, tejido de colon y en los testículos. La 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (17 -HSD2) se expresa en el endometrio humano y se ha reportado que su actividad se vincula con cáncer cervical. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. La 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (17ß-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser útil para el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos. Los andrógenos y estrógenos son activos en sus configuraciones 17ß-hidroxi, mientras que sus 17-cetoderivados no se unen a receptores de andrógenos y estrógenos y de esta manera son inactivos. La conversión entre las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y testosterona/androstenediona) de las hormonas sexuales se cataliza por miembros de la familia 17 -HSD. La 17ß-?3?1 cataliza la formación de estradiol en tejido mamario, el cual es importante para el crecimiento de tumores malignos de mama. Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78 : C113-C118. Un papel similar se ha sugerido para 17ß-?3?4 en cáncer de colon. English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. La 17 -HSD3 se expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la androstenediona en testosterona . La deficiencia de esta enzima en el transcurso del desarrollo fetal conduce a pseudohermafroditismo masculino. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto la 17 -HSD3 como diversas isozimas de 3a-HSD se involucran en rutas metabólicas complejas las cuales conducen a redistribuciones de andrógenos entre las formas inactivas y activas. Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77. De esta manera, la modulación de ciertas HSDs puede tener efectos potencialmente beneficiosos en el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos y estrógenos. Las 20-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (20a-HSDs) catalizan la interconversión de progestinas (tal como entre progesterona y 20a-hidroxiprogesterona) .
Otros sustratos para las 20a-HSDs incluyen 17a-hidroxipregnenolona o 17a-hidroxiprogesterona, lo que conduce a 20a-OH esteroides . Varias isoformas 20a-HSD se han identificado y las 20a-HSDs se expresan en diversos tejidos, incluyendo la placenta, ovarios, testículos y adrenales. Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11. Las 3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3a-HSDs) catalizan la interconversión de los andrógenos dihidrotestosterona (DHT) y 5a-androstan-3a, 17 ß-diol y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstenediona y, por lo tanto, juegan un papel importante en el metabolismo de los andrógenos. Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860. 1. Glucorticoides , diabetes y producción hepática de glucosa Se ha sabido durante más de medio siglo que los glucocorticoides tienen un papel central en la diabetes. Por ejemplo, la remoción de la glándula pituitaria o la glándula adrenal de un animal diabético alivia los síntomas más severos de diabetes y disminuye la concentración de glucosa en la sangre (Long, C.D. and Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892) . También está bien establecido que los glucocorticoides posibilitan el efecto del glucagón sobre el hígado. El papel de ??ß???? como un regulador importante del efecto glucocorticoide local, y de esta manera de la producción hepática de glucosa, está bien sustentado (véase, por ejemplo, Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692). La sensibilidad a insulina hepática se mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor inespecífico de ??ß????, carbenoxolona (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. etab. 80: 3155-3159) Adicionalmente, el mecanismo esperado se ha establecido por diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se redujeron los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa, es decir: la enzima limitante de la rapidez en la gluconeogénesis , fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) , y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) la enzima que cataliza la última etapa común de la gluconeogénesis y glucógenolisis . Finalmente, los niveles sanguíneos de glucosa y la producción hepática de glucosa se reducen en ratones en los cuales el gen ??ß???? es deficiente. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de ll HSDl no provocará hipoglucemia, como se prevé, puesto que los niveles básales de PEPCK y G6Pasa se regulan independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929) . FR 2,384,498 describe compuestos que tienen un alto efecto hipoglucémico . Por lo tanto, el tratamiento de la hiperglucemia con estos compuestos puede conducir a hipoglucemia . 2. Reducción de obesidad y factores de riesgo cardiovascular relacionados con obesidad La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como en la mayoría (> 80%) de las diabetes tipo 2, y la grasa omental parece ser de importancia central. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia , hipertrigliceridemia y otros factores del llamado síndrome X (por ejemplo presión sanguínea incrementada, niveles disminuidos de HDL y niveles incrementados de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha mostrado que la inhibición de la enzima ??ß?-ISDl en pre-adipocitos (células del estroma) disminuye el índice de diferenciación hacia adipocitos. Se prevé que esto resulta en una expansión disminuida (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, es decir, obesidad central reducida (Bujalska, I.J., S. Kumar, and P. . Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213). Se espera que la inhibición de ??ß???? en adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) - un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C. . et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Adicionalmente, hay una clara correlación entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo cardiovascular, lo que sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides puede ser beneficiosa (Walker, B.R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368). La adrenalectomia atenúa el efecto de ayunar para incrementar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido hipotalámico Y. Esto soporta el papel de los glucocorticoides en promover la ingesta de alimentos y sugiere que la inhibición de ??ß???? en el cerebro puede incrementar la saciedad y por lo tanto reducir la ingesta de alimentos (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383). 3. Efecto beneficioso sobre el páncreas La inhibición de ??ß???? en células ß pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Se sabia previamente que los glucocorticoides reducen la liberación pancreática de insulina in vivo (Billaudel, B. and B.C.J. Sutter (1979) Horm. etab. Res. 11: 555-560). De esta manera, se prevé que la inhibición de ??ß?-ISDl produce otros efectos beneficiosos para el tratamiento de diabetes, además de los efectos sobre hígado y grasa. 4. Efectos beneficiosos sobre la cognición y demencia El estrés y los glucocorticoides influencian la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, and J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima lipHSDl controla el nivel de acción glucocorticoide en el cerebro y, de esta manera, contribuye a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.R.W. Edwards, and J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front . (2000) Neuroendocrinol . 18: 49-99). Resultados no publicados indican una mejoría significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor inespecífico de ??ß???? (J. Seckl, comunicación personal) . Con base en lo anterior y en los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, también puede sugerirse que inhibir la lipHSDl en el cerebro puede resultar en una ansiedad reducida (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). De esta manera, tomada en conjunto, la hipótesis es que la inhibición de lipHSDl en el cerebro humano podría evitar la reactivación de cortisona hacia cortisol y proteger contra los efectos perjudiciales mediados por glucocorticoides sobre la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo deterioro cognitivo, depresión y apetito incrementado. 5. Uso de inmuno-modulación usando inhibidores de llpHSDl La percepción general es que los glucocorticoides deprimen el sistema inmune. Pero de hecho hay una interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal ) (Rook, G.A.W. (1999) Bailliér' s Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581) . El balance entre la respuesta mediada por células y las respuestas humorales se modula por glucocorticoides. Una alta actividad glucocorticoide, tal como en un estado de estrés, se asocia con una respuesta humoral. De esta manera, la inhibición de la enzima ??ß???? se ha sugerido como un medio para desplazar la respuesta hacia una reacción basada en células. En ciertos estados de enfermedad, incluyendo tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmune se desvía normalmente hacia una respuesta humoral cuando, de hecho, la respuesta apropiada podría basarse en células.
La inhibición temporal de lipHSDl, local o sistémica, podría usarse para dar empuje al sistema inmune hacia la respuesta apropiada (Masón, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra) . Un uso análogo de la inhibición de lipHSDl, en este caso temporal, podría ser fomentar la respuesta inmune en asociación con inmunización para garantizar que puede obtenerse una respuesta basada en células, cuando se desee. 6. Reducción de presión intraocular Datos recientes sugieren que los niveles de los receptores objetivo de glucocorticoides y las enzimas lipHSD determinan la susceptibilidad a glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Además, la inhibición de lipHSDl se presentó recientemente como una metodología novedosa para disminuir la presión intraocular ( alker E. A. et al, póster P3-698 en la reunión de la sociedad Endocrina junio 12-15, 1999, San Diego) . Se mostró que la ingestión de carbenoxolona , un inhibidor inespecífico de lipHSDl, reduce la presión intraocular en 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de lipHSDl se confina a células básales del epitelio córneo y el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción acuosa) , al músculo ciliar y a los músculos del esfínter y dilatadores del iris. En contraste, la isoenzima distante lipHSD2 se expresa altamente en el epitelio ciliar no pigmentado y endotelio córneo. Ninguna de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el sitio de drenaje. De esta manera, se sugiere que ??ß???? tiene un papel en la producción acuosa, más que en el drenaje, pero se desconoce actualmente si esto es al interferir con la activación del glucocorticoide o el receptor del mineralocorticoide , o ambos. 7. Osteoporosis reducida Los glucocorticoides tienen un papel esencial en el desarrollo y función esquelética pero son dañinos en exceso. La disminución de masa ósea inducida por glucocorticoides se deriva, por lo menos en parte, mediante la inhibición de la formación de hueso, lo cual incluye depresión de la proliferación de osteoblastos y síntesis de colágena (Kim, C.H., Cheng, S.L. and Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). El efecto negativo sobre la formación de nodulos óseos puede bloquearse por el inhibidor inespecífico carbenoxolona, lo que sugiere un papel importante de lipHSDl en el efecto glucocorticoide (Bellows, C.G., Ciaccia, A. and Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125). Otros datos sugieren un papel de llpHSDl en proporcionar niveles suficientemente altos de glucocorticoide activo en osteoclastos y, de esta manera, en aumentar la resorción ósea (Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). Tomados en conjunto, estos datos diferentes sugieren que la inhibición de lipHSDl puede tener efectos beneficiosos contra la osteoporosis por más de un mecanismo funcionando en paralelo. 8. Reducción de la hipertensión Los ácidos biliares inhiben la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Esto resulta en un cambio en el balance corporal global en favor del cortisol sobre la cortisona, como se muestra al estudiar la relación de los metabolitos urinarios (Quattropani , C, Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B. ., Frey, F.J. (2001) J Clin Invest. Nov; 108 ( 9) : 1299-305. "Reduced activity of llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis" . ) . Se prevé que reducir la actividad de llbHSDl en el hígado, por un inhibidor selectivo, invierte este desbalance y contrarresta de manera pronunciada los síntomas, tal como hipertensión, mientras se aguarda el tratamiento quirúrgico que remueve la obstrucción biliar. WO 99/65884 describe inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de las cinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos, por ejemplo, pueden usarse contra cáncer, inflamación y artritis. US 5,856,347 describe una preparación antibacteriana o bactericida que comprende un derivado 2-aminotiazol y/o sal del mismo. Además, US 5,403,857 describe derivados bencensulfonamida que tienen actividad inhibitoria 5-lipooxigenasa . Adicionalmente, las tetrahidrotiazolo [ 5 , 4-c] piridinas se describen en: Tetrahidrotiazolo [5, 4-c] piridinas analgésicas. Adicn. Fr. (1969), 18 pp, Adíen, para Fr . 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS y 4 , 5 , 6 , 7-Tetrahidrotiazolo [ 5 , 4-c]piridinas. Solic. Hol . (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS. Sin embargo, ninguna de las descripciones anteriores describe los compuestos de acuerdo con la presente invención, o su uso para el tratamiento de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión e hipertensión. WO 98/16520 describe compuestos que inhiben las metaloproteinasas de matriz (M Ps) y la enzima convertidora de TNF-cc (TACE) . EP 0 749 964 Al y US 5,962,490 describen compuestos que tienen una actividad antagonista del receptor de endotelina. WO 00/02851 describe compuestos asociados con un balance perturbado de GMPc. Ninguno de estos compuestos cae dentro de la presente invención. Adicionalmente , no se dice nada acerca de la actividad sobre ??ß????. US 5,783,697 describe derivados de tiofeno como inhibidores de PGE2 y LTB . No se dice nada acerca de la actividad sobre ll HSDl. EP 0 558 258, EP 0 569 193, y EP 1 069 114 describen derivados de isoxazol como agonistas y antagonistas de endotelina. No se dice nada acerca de la actividad sobre llpHSDl. 9. Cicatrización de heridas El cortisol realiza una amplia variedad de funciones metabólicas y otras funciones. El gran número de acciones glucocorticoides se ejemplifica en pacientes con incremento prolongado en glucocorticoides plasmáticos, el llamado "síndrome de Cushing". Los pacientes con síndrome de Cushing tienen un incremento prolongado en glucocorticoides plasmáticos y exhiben una tolerancia afectada a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad central y osteoporosis . Estos pacientes también tienen una cicatrización afectada de heridas y piel frágil (Ganong, .F. Review of Medical Physiology. Decimoctava edición ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997) .
Se ha mostrado que los glucocorticoides incrementan el riesgo de infección y retardan la cicatrización de heridas abiertas (Anstead, G.M. Steroids, retinoids, and wound healing. Adv Wound Care 1998; 11 (6) : 277-85) . Los pacientes tratados con glucocorticoides tienen un riesgo 2-5 veces incrementado de complicaciones cuando se someten a cirugía (Diethelm, A.G. Surgical management of complications of steroid therapy. Ann Surg 1977 ; 185 ( 3 ): 251-63 ) . La solicitud de patente Europea No. EP 0902288 describe un método para diagnosticar el status de la cicatrización de heridas en un paciente, que comprende detectar los niveles de cortisol en la herida. Los autores sugieren que los niveles elevados de cortisol en el fluido de la herida, con respecto a niveles plasmáticos normales en individuos sanos, se correlacionan con grandes heridas no cicatrizadas (Hutchinson, T.C., Swaniker, H.P., Diagnóstico de heridas al cuantificar cortisol en fluidos de heridas. Solicitud de patente Europea No. EP 0 902 288, publicada el 17.03.1999) . En humanos, la ??ß-HSD cataliza la conversión de cortisol a cortisona, y viceversa. La función paralela de ??ß-HSD en roedores es la interconversión de corticosterona y 11-deshidrocorticosterona (Frey, F.J., Escher, G . , Frey, B.M. Pharmacology of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase . Steroids 1994 ; 59 (2 ) : 74-9) . Dos isoenzimas de ??ß-HSD, ??ß-HSDl y ll -HSD2, se han caracterizado, y difieren entre si en función y distribución en tejidos (Albiston, A.L., Obeyesekere, V.R., Smith, R.E., Krozowski, Z.S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994; 105 (2) :Rll-7) . Como el GR, la ??ß-HSDl se expresa en numerosos tejidos como hígado, tejido adiposo, corteza adrenal, gónadas, pulmón, pituitaria, cerebro, ojo etc (Monder C, White PC. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1993;47:187-271; Stewart, P.M., Krozowski, Z.S. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1999; 57:249-324; Stokes, J. , Noble, J. , Brett, L., Phillips, C, Seckl, J.R., O' Brien, C, et al. Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and llbeta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41 (7) : 1629-38) . La función de la ??ß-HSDl es poner a punto la acción glucocorticoide local. La actividad de ??ß-HSD se ha mostrado en la piel de humanos y roedores, en fibroblastos humanos y en tejido de piel de las bolsas de rata (Hammami, M.M., Siiteri, P.K. Regulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoid action. J Clin Endocrinol etab 1991 ; 73 (2 ): 326-34 ) ; Cooper, M.S., Moore, J. , Filer, A. , Buckley, C.D., Hewison, M. , Stewart, P.M. llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase in human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A.D., Burt, D. , Mclntyre, M.A., Brett, L . , Edwards, C.R. Potentiation of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acid. Lancet 1990 ; 335 ( 8697 ): 1060-3 ; Slight, S.H., Chilakamarri , V.K., Nasr, S., Dhalla, A.K., Ramires, F.J., Sun, Y . , et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone : role of mineralocorticoids in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem 1998; 189 (1-2) : 7-54) . La cicatrización de heridas consiste de eventos en serie incluyendo inflamación, proliferación de fibroblastos, secreción de sustancias fundamentales, producción de colágena, angiogénesis , contracción y epitelización de heridas. Puede dividirse en tres fases; inflamatoria, proliferativa y fase de remodelación (revisado en Anstead et al., supra) . En pacientes de cirugía, el tratamiento con glucocorticoides incrementa el riesgo de infección de heridas y retarda la cicatrización de heridas abiertas. Se ha mostrado, en modelos en animales, que restringir el estrés desacelera la cicatrización de heridas cutáneas e incrementa la susceptibilidad a la infección bacteriana en el transcurso de la cicatrización de heridas. Estos efectos se invirtieron por el tratamiento con el antagonista del receptor de glucocorticoides RU486 (Mercado, A.M., Quan, N . , Padgett, D.A. , Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Restraint stress alters the expression of interleukin-1 and keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study. J Neuroimmunol 2002; 129 (1-2) : 74-83; Rojas, I.G., Padgett, D.A. , Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Stress-induced susceptibility to bacterial infection during cutaneous wound healing. Brain Behav Immun 2002 ; 16 ( 1 ): 74-8 ) . Los glucocorticoides producen estos efectos al deprimir la inflamación, disminuir la solidez de la herida, inhibir la contractura de la herida y retardar la epitelización (Anstead et al., supra) . Los glucocorticoides influencian la cicatrización de heridas al interferir con la producción o acción de las citocinas y factores de crecimiento como IGF, TGF-ß, EGF, KGF y PDGF (Beer, H.D., Fassler, R. , Werner, S. Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair. Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, E.M. In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-I alone and complexed with insulin-like growth factor binding protein-3 on corticosteroid suppressed wounds . Growth Regul 1993 ; 3 ( 1 ) : 53-6; Laato, M . , Heino, J. , Kahari, V.M., Niinikoski , J. , Gerdin, B. Epidermal growth factor (EGF) prevents methylprednisolone-induced inhibition of wound healing. J Surg Res 1989; 47 (4 ): 354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J. , asakowski, V.R., Gramates, P., Deuel, T.F. Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing déficit in rats: possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Nati Acad Sci U S A 1989 ; 86 ( 7 ) : 2229-33 ) . También se ha mostrado que los glucocorticoides disminuyen la síntesis de colágena en piel de rata y ratón in vivo y en fibroblastos de rata y humanos (Oishi, Y., Fu, Z.W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I and III, collagenase, and tissue inhibitors of metalloproteinases . Br J Dermatol 2002;147 (5) :859-68) . WO 01/90090 describe compuestos de tiazol, compuestos que inhiben la ??ß-HSDl humana, y pueden ser útiles para tratar trastornos tales como diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos y trastornos inmunes. Otros inhibidores de ??ß-HSDl se describen por ejemplo en WO 01/90091; O 01/90092; WO 01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009; Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/009821; WO 04/103980; WO 04/112784; WO 04/112781; WO 04/112785; WO 04/112783; WO 04/112782; WO 04/113310; WO 04/112779; y solicitud de patente Sueca No. SE 0400227-5, presentada el 4 de febrero de 2004. Sin embargo, el uso de los inhibidores de ??ß-HSDl de acuerdo con la presente invención para diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunes y cicatrización de heridas no se ha descrito previamente. Aunque no se describen como inhibidores de 11ß-HSD1, Okawara et al. describen la preparación de tiazol-5-spiropropan-4 ( 5H) -onas , véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1733-1735 (1986).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de acuerdo con la presente invención resuelven los problemas anteriores y adoptan una clase novedosa de compuestos que se han desarrollado y que inhiben la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??-ß-HSDl) humana, y por lo tanto pueden ser de uso para tratar trastornos relacionados con la actividad ??-ß-HSDl, tales como, pero no limitados a diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, hipertensión y cicatrización de heridas. Una modalidad de la presente invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 25 ?? ?? ?? o 25 ?? ?? 20 25 25 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? ?? ?? 25 ?? ?? ?? ?? ?? Una modalidad se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la formulación farmacéutica se formula para suministro oral. En una modalidad, la forma de suministro oral es una tableta. Una modalidad se relaciona con un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación, que comprende administrar el compuesto de la invención a un individuo. En una modalidad, el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia , hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis , demencia, depresión, enfermedades virales y enfermedades inflamatorias.
Otra modalidad se relaciona con el tratamiento o profilaxis de un padecimiento médico que implica una cicatrización retardada o afectada de heridas. Otra modalidad se relaciona con métodos de tratamiento en donde el padecimiento médico que implica una cicatrización retardada o afectada de heridas es diabetes . Otra modalidad se relaciona con métodos de tratamiento en donde el padecimiento médico que implica una cicatrización retardada o afectada de heridas se provoca por el tratamiento con glucocorticoides . Otra modalidad se relaciona con métodos de tratamiento para la promoción de la cicatrización de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de decúbito. Otra modalidad se relaciona con métodos de tratamiento en donde la inmuno-modulación se selecciona de tuberculosis, lepra y psoriasis. Otra modalidad se relaciona con un método para inhibir una enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, el cual comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Cuando se usan los compuestos de la invención en terapia (por ejemplo, Ejemplos 39, 67, y 69-72), pueden usarse de manera favorable en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación. En esta modalidad, el trastorno puede seleccionarse de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis , demencia, depresión, enfermedades virales y enfermedades inflamatorias. También es posible que el tratamiento o profilaxis sea del padecimiento médico que implica una cicatrización retardada o afectada de heridas. El padecimiento médico que implica cicatrización retardada o afectada de heridas puede asociarse con diabetes y puede haberse provocado por el tratamiento con glucocorticoides . Los compuestos de la invención para su uso en terapia pueden ser para la promoción de la cicatrización de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de decúbito. La inmuno-modulación puede abarcar tuberculosis, lepra y psoriasis. Otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para su uso en terapia como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, especialmente para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación. La formulación farmacéutica puede incluir un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente activo puede ser un inhibidor de la ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o puede tener alguna otra actividad. Otra modalidad de la presente invención es un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación, el cual comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir una enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, el cual comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Otra modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto de la invención, para la elaboración de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación.
Ejemplos de trastornos mediados por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 incluyen: diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, osteoporosis , hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, trastornos cognitivos, demencia, depresión, trastornos inmunes, enfermedades virales, cicatrización de heridas y enfermedades inflamatorias . Los padecimientos médicos ilustrativos que implican cicatrización retardada o afectada de heridas incluyen, pero no se limitan a, diabetes. Los padecimientos médicos ilustrativos que implican cicatrización retardada o afectada de heridas incluyen, pero no son para, padecimientos médicos provocados por tratamiento con glucocorticoides . El compuesto de la invención puede usarse para la promoción de la cicatrización de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de decúbito. Las inmuno-modulaciones ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, tuberculosis, lepra y psoriasis. También, dentro del alcance de esta invención está un método para elaborar un compuesto de la invención. El método incluye tomar cualquier compuesto intermediario delineado en la presente, hacerlo reaccionar con uno o más reactivos para formar un compuesto de la invención, incluyendo cualesquier procesos delineados específicamente en la presente. El uso de un compuesto de la invención, para la elaboración de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación. En una modalidad, el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia , hiperinsulinemia , hipertensión, osteoporosis , demencia, depresión, enfermedades virales y enfermedades inflamatorias. En otra modalidad, el padecimiento médico implica cicatrización retardada o afectada de heridas. En otra modalidad, el padecimiento médico que implica cicatrización retardada o afectada de heridas es diabetes. En otra modalidad, el padecimiento médico que implica cicatrización retardada o afectada de heridas se provoca por el tratamiento con glucocorticoides . En otra modalidad, el uso es para la promoción de la cicatrización de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras de decúbito. En otra modalidad, la inmuno-modulación se selecciona de tuberculosis, lepra y psoriasis. Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción detallada y reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en varias indicaciones, las cuales implican a la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse contra demencia (véase O97/07789), osteoporosis (véase Canalis, E. 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone : implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447) y también pueden usarse para trastornos en el sistema inmune (véase Franchimont et al, "Inhibition of Thl immune response by glucocorticoids : dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes" , The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74) y también en las indicaciones listadas en lo anterior. Se explicarán los diversos términos, usados por separado y en combinaciones, en la definición anterior de los compuestos de la invención. El término "arilo" en la presente descripción pretende incluir anillos aromáticos (monociclicos o biciclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, tales como fenilo (Ph), naftilo e indanilo (es decir, 2, 3-dihidroindenilo) , los cuales opcionalmente pueden sustituirse por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos sustituidos arilo son bencilo y 2-metilfenilo . El término "heteroarilo" significa, en la presente descripción, un sistema de anillos monociclicos , bi- o triciclicos aromáticos (sólo un anillo necesita ser aromático) que tiene de 5 a 14, de preferencia 5 a 10 átomos de anillo tales como 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo (mono- o biciclico) , en el cual uno o más de los átomos de anillo son diferentes a carbono, tales como nitrógeno, azufre, oxigeno y selenio como parte del sistema de anillos. Ejemplos de tales anillos heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, croman, isocroman, quinolina, quinoxalina, isoquinolina , ftalazina, cinolina, quinazolina, indol, isoindol, benzotiofeno, benzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol , benzopirazol ; benzotiazol, 2 , 1 , 3-benzotiazol , 2 , 1 , 3-benzoselenadiazol , bencimidazol , indazol, benzodioxano, indano, 1,5-naftiridina, 1 , 8-naftiridina, acridina, fenazina y xanteno . El término "heterocíclico" y "heterociclilo" en la presente descripción pretende incluir anillos mono-, bi- y triciclicos insaturados asi como parcial y completamente saturados que tienen de 4 a 14, de preferencia 4 a 10 átomos de anillo que tienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, oxigeno, azufre o nitrógeno) como parte del sistema de anillos y el resto siendo carbono, tales como, por ejemplo, los grupos heteroarilo mencionados en lo anterior asi como los anillos heterociclicos parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes. Anillos heterociclicos saturados ejemplares son azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina , 1,4-oxazepam, azepam, ftalimida, indolina, isoindolina, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 3, 4-dihidro-2fí-l , 4-benzoxazina, hexahidroazepina, 3, 4-dihidro-2 ( 1H) isoquinolina , 2,3-dihidro-lH-indol , 1 , 3-dihidro-2H-isoindol , azocano, 1-oxa-4-azaspiro [ .5 ] dec-4-eno, decahidroisoquinolina y 1, 4-diazepam. Además, la porción heterociclilo o heterociclica puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos oxo . Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo y n-octilo. Para las partes del intervalo "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, etc. Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, n-heptiloxi y n-octiloxi. Para las partes del intervalo "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 4 a 6 átomos de carbono, etc. Acilo de 1 a 8 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo acilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono. Grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, n-hexanoilo, n-heptanoilo y n-octanoilo. Para las partes del intervalo "acilo de 1 a 8 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como acilo de 1 a 7 átomos de carbono, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 2 a 8 átomos de carbono, acilo de 2 a 7 átomos de carbono, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, acilo de 2 a 5 átomos de carbono, acilo de 3 a 7 átomos de carbono, acilo de 4 a 6 átomos de carbono, etc . Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo acilo lineal o ramificado que contiene 2-8 átomos de carbono. Grupos alquenilo ejemplares incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo y 1-octenilo. Para las partes del intervalo "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, etc . Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo alquilo monociclico, biciclico o triciclico, opcionalmente sustituido, que contiene entre 3-10 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[2.2.1] hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0~3,7~] non-3-ilo, (IR, 2R, 3R, 5S) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-ilo, (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-ilo, 1-adamantilo, noradamantilo, y 2,2,3,3- tetrametilciclopropilo. Para las partes del intervalo "cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 8 a 9 átomos de carbono, etc. Además, la porción cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos oxo . Cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, en el compuesto de la invención de acuerdo con la presente solicitud, puede ser un grupo alquenilo cíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido con alquilo, que contiene totalmente 3-10 átomos de carbono. Grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y biciclo [2.2.1 ] hept-5-en-2-ilo . Para las partes del intervalo "cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono", se contemplan todos los subgrupos de ello, tales como cicloalquenilo de 3 a 9 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 7 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 8 a 9 átomos de carbono, etc. Además, la porción cicloalquenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos oxo . El término "halógeno" o "halo", en la presente descripción, pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo. El término "sulfanilo", en la presente descripción, significa un grupo tio. El término "-heteroalquilo (de 1 a 8 átomos de carbono) " se refiere a una porción en donde un heteroátomo, seleccionado de nitrógeno, azufre y oxigeno opcionalmente sustituido, es el punto de unión a la molécula central y se une a una cadena alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. El término "anillo spiro de amida cíclica" se refiere a compuestos donde los sustituyentes en la posición 5 de la tiazolinona o del anillo oxazolona se combinan para formar un anillo cíclico que tiene un -NR10C (O) - en el mismo. Un ejemplo de tal porción se muestra en el ejemplo en lo siguiente: Con la expresión "mono- o di-sustituido" se quiere decir, en la presente descripción, que las funcionalidades en cuestión pueden sustituirse independientemente con acilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, (ciclo) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, piridilmetilo, o anillos heterociclicos por ejemplo azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina, cuyos anillos heterociclicos opcionalmente pueden sustituirse con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Con la expresión "opcionalmente mono- o disustituido" se quiere decir, en la presente descripción, que las funcionalidades en cuestión también pueden sustituirse independientemente con hidrógeno. Cuando dos de los términos mencionados en lo anterior se usan juntos, se pretende que el último grupo se sustituya por el primero. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono significa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que se sustituye por un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono. Asimismo, un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono significa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono que se sustituye por un átomo de halógeno . Los metabolitos de los compuestos de la invención pueden tomar muchas formas y la presente invención abarca los metabolitos de los compuestos asi como el compuesto progenitor. Como se usa en la presente, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un derivado de benzamida. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un derivado de benzamida que incluyen grupos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato) . Los profármacos ilustrativos de compuestos con grupos funcionales carboxilo incluyen, pero no se limitan a, los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxilico. Los ésteres de carboxilato se forman de manera conveniente al esterificar cualquiera de las porciones de ácido carboxilico presentes en la molécula. Los profármacos típicamente pueden prepararse usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . "Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra, en el caso presente, los tautómeros de las estructuras en lo siguiente se abarcan por la presente invención.
Como se usa en la presente, "hidrato" es una forma de un compuesto de la invención donde se combinan moléculas de agua en una relación definida como una parte integral de la estructura cristalina del compuesto. Como se usa en la presente, "solvato" es una forma de un compuesto de la invención donde se combinan moléculas de solvente en una relación definida como una parte integral de la estructura cristalina del compuesto. Dependiendo de su estructura, la frase "sal farmacéuticamente aceptable," como se usa en la presente, se refiere a una sal de ácido o base, orgánica o inorgánica, farmacéuticamente aceptable, de un derivado de benzamida. Las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de metales de álcali, sales de tierras alcalinas, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales acetato, amsonato ( 4 , 4-diaminostilben-2 , 2-disulfonato) , bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato , hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato ( 1 , l-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Por ello, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Como se usa en la presente, el término "isómeros geométricos" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero los átomos están en posiciones no equivalentes diferentes entre si. Como se usa en la presente, el término "isómeros ópticos" se refiere a compuestos con átomos quirales los cuales tienen la capacidad de hacer girar el plano de luz polarizada, configuración R/S. El término isómero óptico incluye enantiómeros y diastereómeros asi como compuestos los cuales pueden distinguirse uno del otro por las designaciones de (D) y (L) . Como se usa en la presente: DC significa diclorometano, DEAD significa azocarboxilato de dietilo, DMF significa dimetilformamida , EDCI significa clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, Éter significa dietiléter, EtOAc significa etilacetato, HOBt significa 1-hidroxibenzotriazol, HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución, LC significa cromatografía líquida, MeCN significa acetonitrilo, DPPA significa difenilfosforilazida , RT significa temperatura ambiente, SM significa material de inicio, TEA significa trietilamina, y THF significa tetrahidrofurano . Las combinaciones de sustituyentes y variables visualizadas por esta invención son sólo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos los cuales poseen estabilidad suficiente para permitir la elaboración y la cual mantiene la integridad del compuesto durante un periodo suficiente de tiempo para que sean útiles para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, administración terapéutica a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad, inhibición de ??-ß-HSDl, enfermedad mediada por ??-ß-HSDl) . El término "formas profármaco", en la presente descripción, significa un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un éster o una amida, cuyo derivado se biotransforma en el cuerpo para formar el fármaco activo (véase Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8a ed. , McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15) . "Farmacéuticamente aceptable" significa, en la presente descripción, que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye que es útil para uso veterinario, asi como uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" significan, en la presente descripción, sales las cuales son farmacéuticamente aceptables, como se define en lo anterior, y las cuales poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las sales de adición de base pueden formarse con bases orgánicas e inorgánicas, tales como sodio, amoniaco, potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina , N-metilglucamina, colina y similares. Se incluyen en la invención sales o compuestos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las fórmulas en la presente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable junto con por lo menos uno de los compuestos de la invención como se describe en la presente en lo anterior, disueltos o dispersos en las mismas como un ingrediente activo antimicrobiano. En una modalidad, la composición terapéutica no es inmunogénica cuando se administra a un paciente humano para propósitos terapéuticos, a menos que ese propósito sea para inducir una respuesta inmune. La preparación de una composición farmacológica que contiene ingredientes activos disueltos o dispersos en la misma se entiende bien en la técnica. Típicamente, tales composiciones se preparan como inyectables estériles, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas, sin embargo, también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para solución, o suspensiones, en líquido antes de su uso. La preparación también puede emulsionarse. El ingrediente activo puede mezclarse con excipientes, los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para su uso en los métodos terapéuticos descritos en la presente. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH y similares los cuales aumentan la efectividad del ingrediente activo. También pueden presentarse adyuvantes en la composición. Los portadores farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Portadores líquidos ejemplares son soluciones acuosas estériles que no contienen materiales además de los ingredientes activos y agua, o contienen un amortiguador tal como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica o ambos, tal como solución salina amortiguada con fosfatos. Aún además, los portadores acuosos pueden contener más de una sal amortiguadora, así como sales tales como cloruros de sodio y potasio, dextrosa, propilenglicol , polietilenglicol y otros solutos. Las composiciones líquidas también pueden contener fases líquidas además de y para la exclusión de agua. Tales fases líquidas adicionales ejemplares son glicerina, aceites vegetales tal como aceite de semilla de algodón, ásteres orgánicos tal como oleato de etilo, y emulsiones agua en aceite. La composición farmacéutica, de acuerdo con una de las modalidades de la presente invención que comprende compuestos de la invención, puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de ese componente en la misma, como se establece en lo anterior. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres del polipéptido) que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también pueden derivarse de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina , trimetilamina, 2-etilaminoetanol , histidina, procaína y similares. Las preparaciones de acuerdo con las modalidades pueden administrarse en forma oral, tópica, intraperitoneal, intraarticular , intracraneal, intradérmica , intramuscular, infraocular, intratecal, intravenosa, subcutánea. Otras rutas are conocido por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
Las composiciones que pueden administrarse en forma oral de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, preparaciones liquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil-pirrolidona ; rellenos por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maiz, fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, glicolato de almidón sódico, sorbitol o glicina; lubricante para formación de tabletas por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio ( opcionalmente coloidal); desintegrantes por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tal como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones liquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa (opcionalmente microcristalina) , jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia, vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores por ejemplo metil o propil-p-hidroxibenzoato o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto la cual otorga un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) . Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, puede comprender típicamente una cantidad de por lo menos 0.1 por ciento en peso de un compuesto de la invención por peso de la composición terapéutica total. Un por ciento en peso es una relación en peso de la composición total. De esta manera, por ejemplo, 0.1 por ciento en peso es 0.1 gramos de un compuesto de la invención por 100 gramos de composición total. Una dosis oral diaria para un mamífero, de preferencia un ser humano, puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente. Sin embargo, una dosis de un compuesto de la invención de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden usarse en forma veterinaria y de esta manera pueden comprender un excipiente o portador aceptable en forma veterinaria. Los compuestos y composiciones pueden administrarse de esta manera a animales, por ejemplo, gatos, perros o caballos, en los métodos de tratamiento. Los compuestos de la presente invención en forma etiquetada, por ejemplo etiquetados de manera isotópica, pueden usarse como un agente de diagnóstico. Esta invención se relaciona con métodos para elaborar compuestos de cualquiera de las fórmulas en la presente, que comprenden hacer reaccionar cualquiera o más de los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, incluyendo cualesquier procesos delineados en la presente. Los compuestos de la invención en lo anterior pueden prepararse por, o en analogía con, métodos convencionales, y especialmente de acuerdo con o en analogía con los siguientes métodos. Además, la farmacología in-vitro se estudió usando los siguientes reactivos y métodos. Los químicos usados en las rutas sintéticas delineadas en la presente pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupos de protección y grupos de desprotección. Los métodos descritos en lo anterior también pueden incluir adicionalmente etapas, ya sea antes o después de las etapas descritas específicamente en la presente, para agregar o remover los grupos de protección adecuados con el fin de permitir en última instancia la síntesis de los compuestos. Además, diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos de protección (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , John iley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsecuentes de los mismos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan por esto para referencia. Por la expresión "que comprende" se quiere decir "incluyendo pero no limitado a." De esta manera, otras sustancias, aditivos o portadores no mencionados pueden presentarse. La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención, sino deben servir sólo en una forma ilustrativa . * * * * EJEMPLOS EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Proximidad de Centelleo [1, 2 (n) - 3H] -cortisona se adquirió de Amersham Pharmacia Biotech. El anticuerpo monoclonal de ratón anti-cortisol , clon 6D6.7 se obtuvo de Immunotech y las cuentecillas para el Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) recubiertas con anticuerpos monoclonales antiratón fueron de Amersham Pharmacia Biotech. El NADPH, sal tetrasódica, fue de Calbiochem y la glucosa-6-fosfato (G-6-P) se suministró por Sigma. La enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo-1 humana (??-ß-HSDi) se expresó en Pichia pastoris . El ácido 18-ß- glicirretinico (GA) se obtuvo de Sigma. Las diluciones en serie de los compuestos se realizaron en un Tecan Génesis RSP 150. Los compuestos a probar se disolvieron en DMSO (1 mM) y se diluyeron en Tris-HCl 50 m , pH 7.2 que contenia EDTA 1 mM. La multiplicación de las placas se hizo en un WallacQuadra . La cantidad del producto [3H] -cortisol unido a las cuentecillas se determinó en un contador de centelleo liquido de microplacas Top Count, Packard. El ensayo de la enzima ??-ß-HSDi se llevó a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos (Packard, Optiplate) en un volumen de pozo total de 220 µL y que contenia Tris-HCl 30 mM, pH 7.2 con EDTA 1 mM, una mezcla de sustratos tritiados Cortisona/NADPH (175 nM / 181 µ?) , G-6-P (1 mM) e inhibidores en diluciones en serie (9 a 0.15 µ?) . Las reacciones se iniciaron por la adición de ??-ß-HSDi humana, ya sea como homogeneizado de células de Pichia pastoris o microsomas preparados de Pichia pastoris (la cantidad final de enzima usada se varió entre 0.057 a 0.11 mg/mL) . Después de mezclar, as placas se agitaron durante 30 a 45 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminaron con 10 µL de solución de detención GA 1 mM. El anticuerpo monoclonal de ratón se agregó entonces (10 µL de 4 µ?) seguido por 100 µL de cuentecillas de SPA (suspendidas de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes). Se establecieron controles apropiados al omitir la ??-ß-HSDi para obtener el valor de unión inespecifica (NSB) . Las placas se cubrieron con película de plástico y se incubaron en un agitador durante 30 minutos, a temperatura ambiente, antes de los conteos. La cantidad [3H] -cortisol unido a las cuentecillas se determinó en un contador de centelleo líquido de microplacas. El cálculo de los valores de Ki para los inhibidores se realizó por el uso de Activity Base. El valor de Ki se calcula a partir de la IC5o y el valor de Km se calcula usando la ecuación de Cheng Prushoff (con inhibición reversible que sigue la ecuación de Michaelis-Menten) : K± = IC50 (1+ [S] /Km) [Cheng, Y . C . ; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. La IC50 se mide experimentalmente en un ensayo en donde la disminución de la renovación de cortisona a cortisol es dependiente del potencial de inhibición de cada sustancia. Los valores de Ki de los compuestos de la presente invención para la enzima ??-ß-HSDl se sitúan de manera típica entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 µ?. En lo siguiente siguen algunos ejemplos de Ki de acuerdo con la presente invención.
Clonación, Expresión y Purificación de ??ß-HSDl La expresión y purificación de la enzima murina se describe por J. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57. La expresión y purificación de la enzima humana es similar a aquella de la secuencia murina.
Ensayo de Enzimas : La IC50 y Ki de los compuestos se determinan por el siguiente método: 1. Preparar un Amortiguador de Ensayo, (Tris-HCL 50 mM, pH 7.2, EDTA 1 mM) reciente cada semana. 2. Preparar las siguientes soluciones: NADPH (Sigma, 200 µ?) 3H-Cortisona (Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM) Preparado de Enzimas (20 nM para humano, 10 nM para ratón) Anticuerpo para Cortisol (East Coast Biologicals, (dilución 1:50) Cuentecillas de SPA anti-ratón (Amersham Biosciences, 15 mg/ml) Ácido 18p-glicirretinico ("GA") (Aldrich, ?µ?) Solución de Reserva de Compuestos ( lOmM en DMSO) , diluida en serie en amortiguador de ensayo. Cada compuesto se prueba a seis concentraciones diferentes usualmente (10 µ? a 0.1 nM) . Todas las soluciones y diluciones se hacen en el Amortiguador de Ensayo. 3. El ensayo se ejecuta usando placas de ensayo de 96 pozos, blanco/blanco, (Corning) en un volumen total de 100 µ?.. 4. En cada pozo de una placa de 96 pozos se agrega Amortiguador de Ensayo (30 µL) , compuesto (10 µ?, ) NADPH (10 µL) y 3H-cortisona (10 µ?,) . 5. Iniciar la reacción al agregar 40 µ?, de preparado de enzimas HSD-1 a los pozos. 6. La placa se cubre con cinta y se incuba en un agitador orbital durante 1 h a RT . 7. Después de 1 h, la cinta se remueve y se agrega el anticuerpo anti-cortisol (10 µL) , solución GA (10 µ?,) y preparación de cuentecillas de SPA (100 µL) . 8. La placa se incuba (30 min) en un agitador orbital a RT . 9. Los conteos se leen en un lector TopCount NXT. 10. Una curva dosis-respuesta se gráfica primero usando el software Graphpad Prism, para generar los valores de IC50. Con este valor de IC50 y el valor conocido de Km para el sustrato y la enzima HSD1, una Ki estimada puede calcularse con la ecuación de Chen y Prusoff {Ki = IC50/ [1+ (sustrato/Km)]}. Además de los ejemplos anteriores, los compuestos de la presente invención muestran todos una actividad' de la enzima ??ß-HSDl (IC5o) en los ensayos que varia de lOnM y 10 µ?. Los siguientes compuestos exhibieron una actividad en el Ensayo de enzimas con valores de IC50 menores a 20 nM: 2- ( ( 3-cloro-2-metilfenil ) amino) -5- (1-metiletil) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 5-metil-5- (piridin-4-il) -2- (2-(trifluorometil) feniloamino) tiazol- (5H) -ona; 2- ( (2-clorofenil) amino) -5-metil-5-fenil-1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona; (5S) -2- ( (2-clorofenil) amino) -5-metil-5-fenil-1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; (5R) -2- ( (2-clorofenil) amino) -5-metil-5- ( 1-metiletil) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (2-clorofenil) amino) -5-metil-5- ( 1-metiletil) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (S) -1-ciclohexiletilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona; (5S, 7R) -2- (ciclooctilamino) -7- (metiloxi) -1-tio 3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona; 2- ( (1S, 2S, 4R) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) metil ) tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( ( 5-fluoro-2-metilfenil ) amino) -5- ( 1-metiletil) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- (2-clorofenilamino) -5-metil-5- ( tetrahidro-2H piran-4-il ) tiazol-4 (5H) -ona ; 2- ( (R) -1- (4-fluorofenil) etilamino) -5-isopropil 5-metiltiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (2, 5-difluorofenil ) amino) -5- ( 1-metiletil ) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- (ciclohexilmetilamino) -5-metil-5- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il ) tiazol- (5H) -ona; 5-metil-5- (1-metiletil) -2- ( (2- ( trifluorometil ) fenil) amino) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5-metil-5-propiltiazol-4 (5H) -ona; 2- (o-toluidino) -5-ciclopentiltiazol-4 (5H) -ona 2- ( (2-fluorofenil) amino) -l-tio-3- azaspiro[4.4] non-2-en-4 -ona; 2- ( ( 3-fluorotriciclo [3.3.1.1-3,7-] dec-1-il) amino) -5-metil-5- ( 1-metiletil ) -l,3-tiazol-4 (5H) -ona; (R) -5-isopropil-5-metil-2- ( (S) -1-feniletilamino) tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( ( 2 , 6-diclorofenil ) amino) -5- ( 1-metiletil ) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- (ciclohexilmetilamino) -5- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il ) tiazol-4 (5H) -ona; 2-(biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino) -5-isopropil-5-metil-1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- (2-clorofenilamino) -5-ciclopentiltiazol- 4 (5H) -ona; 2- (2-clorofenilamino) -5-ciclohexiltiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (2-clorofenil) amino) -5- ( 1-metiletil ) -1,3-tiazol-4 ( 5H) -ona ; 2- ( (S) -1- ( -fluorofenil) etilamino) -5-metil-5-(piridin-4-il) tiazol-4 (5H) -ona; 2- ( (S) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-metil-5- (piridin-4-il ) tiazol-4 (5H) -ona; 2- (2-fluorofenilamino) -5- ( (S) -tetrahidrofuran-3-il)tiazol- (5H) -ona; 2-( (1R,2R,4S) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) tiazol-4 (5H) -ona; 5-etil-5-metil-2- ( triciclo [ 3.3.1.1-3, 7~] dec-1-ilamino) -1, 3-tiazol-4 (5H) -ona; 2- (2-clorofenilamino) -5-metil-5- (piridin-4-il) tiazol-4 (5H) -ona; 5-ciclopentil-2- (2-fluorofenilamino) tiazol- 4 (5H) -ona; 5-ciclohexil-2- (2-fluorofenilamino) tiazol- 4 (5H) -ona; 2- ( (R) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona; (R) -2- ( (S) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona; y 2- ((2, 4-diclorofenil) amino ) -5- ( 1-metiletil ) -l,3-tiazol-4 (5H) -ona EJEMPLOS DE SÍNTESIS Esquemas de Reacciones Generales Todos los materiales comerciales de inicio se usan sin ninguna purificación. Si el ácido a-bromocarboxilico apropiado o éster no está comercialmente disponible, las sustancias se han preparado conforme a este método: El ácido 2-amino-carboxílico (1.0 eq.) se suspendió en H2S04 2.0 M (4 eq. ) , se agregó KBr (8 eq. ) y la mezcla se enfrió en un baño helado. NaN02 (1.3 eq. ) disuelto en agua se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h en baño helado, antes de dejarla alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 antes de concentrarse en vacio. Esto dio el producto sin purificar el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (J. Org. Chem. 2002, 67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. Saindane and David R. Kronenthal).
Métodos y materiales La resonancia magnética nuclear 1H (NMR) y 13C NMR se registraron en un espectrómetro Bruker PMR 500 a 500.1 MHz y 125.1 MHz, respectivamente o en un espectrómetro JEOL eclipse 270 a 270.0 MHz y 67.5 MHz, respectivamente. Todos los espectros se registraron usando solvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros IR se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR. La espectrometría de masas por electroaspersión (MS) se obtuvo usando un espectrómetro de masas Agilent MSD. Las mediciones precisas de masas se realizaron en una sonda dual Micromass LCT . Los análisis elementales se realizaron en un instrumento Vario El o se enviaron a Mikro Kemi en Uppsala. La HPLC analítica se realizó en el sistema Agilent 1100 equipado con Sistema A: ACE 3 (C8, 50x3. Omm) o Sistema B: YMC ODS-AQ, (33x3.0 mm) usando el sistema eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN, lmL/min, con un tiempo de gradiente de 3 min. La HPLC preparativa se realizó en un sistema Gilson equipado con Sistema A: columna ACE 5 C8 (50x20mm) tiempo de gradiente 5 min, sistema B: YMC ODS-AQ (150x30mm) tiempo de gradiente 8.5 min o sistema C: YMC ODS-AQ (50x20mm) tiempo de gradiente 5 min usando el sistema eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN . La cromatografía instantánea preparativa se realizó en gel de sílice 60 (malla 230-400) de Merck.
Metodología Sintética El método A o B se usó dependiendo de si se usó el isotiocianato o la amina correspondiente. La amina o el isotiocianato se adquirió ya sea de Maybridge Pie. o de Sigma-Aldrich Co. MÉTODO A 1.0 eq. del isotiocianato apropiado se agitó en amoniaco 2 M en etanol (5 eq. ) durante 18 h a RT . La evaporación in vacuo ofreció el producto sin purificar, el cual cristalizó con la adición de DCM. Los cristales se recolectaron en un filtro y se secaron al aire para ofrecer la tiourea. MÉTODO B 1.0 eq. de la amina y etoxicarbonilisotiocianato (1.0 eq) se mezclaron en un tubo de ensayo. Una reacción violentamente exotérmica resultó en una pasta blanca. Esta se recogió en solución de KOH 5M y se agitó a 70°C durante 2 horas en cuyo punto el análisis de LC indicó una hidrólisis completa del intermediario. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con cloroformo. La LC preparativa subsecuente produjo la tiourea deseada. MÉTODO C La tiourea (1.0 eq.) y el ot-bromoéster / a-bromoácido (1.0 eq. ) se disolvieron en acetona y se calentaron a 60°C en un tubo sellado durante 15 - 72 horas. El solvente se removió. Y el producto se purificó por cristalización a partir de MeOH / HPLC preparativa de fase inversa.
MÉTODO Cl La tiourea (1.0 eq. ) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1.0 eq. ) se mezclaron en agua y se calentaron en el horno de microondas a 140 °C durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el producto sin purificar obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D La tiourea (1.0 eq. ) y el oc-bromoéster (1.0 eq.) se disolvieron en 1,4-dioxano y se calentaron a 100 °C en un tubo sellado durante 1-11 días. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO DI La tiourea (1.0 eq. ) y el a-bromoéster (1.0 eq. ) se disolvieron en THF y se calentaron a 70°C en un tubo sellado durante 1 día. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D2 La tiourea (1.0 eq. ) y el a-bromoéster (1.0 eq.) se disolvieron en 2-propanol y se calentaron a 95°C en un tubo sellado durante 3 días. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D3 La tiourea (1.0 eq.) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1.0 eq.) se disolvieron en MeCN y se calentaron a 60°C en un tubo sellado durante 2 días. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO E El aminoácido (1 eq. ) se suspendió en H2S04 2.0 M, se agregó KBr (8 eq.) y la mezcla se enfrió en un baño helado. NaN02 (1.3 eq. ) disuelto en agua se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h mientras continuó la refrigeración. La mezcla de reacción se extrajo entonces con EtOAc, se lavó con salmuera y la salmuera contenia Na2S2C>3 . La fase orgánica se concentró en vacio. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MÉTODO F La tiourea (1 eq. ) y 3-bromo-2-cumarona (1 eq. ) se disolvieron en acetona y se calentaron a 60 °C durante 3 horas. Se agregó agua. El sólido obtenido se recolectó. Se recristalizó a partir de agua/MeCN. El sólido se recolectó. El licor madre se concentró y el sólido obtenido se secó en vacio para dar el producto.
MÉTODO G La sal carbonato de guanidina (1 eq.) y el alfa hidroxiéster (1 eq. ) se disolvieron en EtOH y se calentaron a reflujo durante 2-10 horas. La mezcla se vertió entonces en H20 y se dejó a 8°C durante 16 horas. El producto se recolectó por filtración. MÉTODO H La amino-oxazolona (1 eq. ) y la amina (3 eq.) se agregaron a 4 mi de EtOH y se pusieron en el horno de microondas a 130°C durante 30 min. El solvente se removió bajo vacio y los productos se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO I A una solución enfriada en hielo con 1 eq. de la tiourea en DCM se agregaron 3 eq. de NaOH (ac) al 5% y 2 eq. de cloruro de dibromobutirilo, seguidos por una pequeña cantidad de cloruro de benciltrietilamonio . La reacción se dejó alcanzar rt y se agregaron 5 eq. adicionales de NaOH (ac) al 5%. La capa de DCM se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto se aisló por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO J El ácido (1 eq. ) se disolvió en S0C12 y se calentó a 60°C durante 2 horas. NBS (2 eq.), S0C12 y 1 gota de HBr (ac) se agregaron a r.t. La reacción se calentó a reflujo durante 75 min. El solvente se removió bajo vacio, se agregó CC14 y este se filtró. El CC14 se removió bajo vacio. El aceite restante se disolvió en EtOH y se dejó durante 16 horas a r.t. El solvente se removió entonces bajo vacio. Esto dio el producto como un a-bromoéster .
EJEMPLOS Los métodos A-J se emplearon para preparar lo compuestos de los Ejemplos 1-79 como se describe en 1 siguiente . Ejemplo 1-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-isopropil 1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo [2.2.1] hept-2-iltiourea y 2-bromoisovalerato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79 (m, 3 H) 0.97 (m, 3 H) 1.10 (m, 3 H) 1.45 (m, 4 H) 1.69 (m, 1 H) 2.22 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 4.37 (m, 1 H) 9.56 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13H2oN2OS m/z 253 (M+H)+.
Ejemplo 2-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-etil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo [2.2.1 ] hept-2-iltiourea y 2-bromobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 0.90 (m, 3 H) 1.03-1.23 (m, 3 H) 1.35-1.56 (m, 4 H) 1.65-1.84 (m, 2 H) 1.98 (m, 1 H) 2.24 (m, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 4.22-4.40 (m, 1 H) 9.84 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C12Hi8N2OS m/z 239 (M+H)+.
Ejemplo 3-2- (biciclo [2.2.1 ] hept-2-ilamino) -5-fenil-1, 3-tiazol- (5H) -ona 20 La síntesis se realizó a partir de N-biciclo [2.2.1 ] hept-2-iltiourea y alfa-bromofenilacetato de metilo de acuerdo con el Método C. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05-1.24 (m, 3 H) 1.36-1.56 (m, 4 H) 1.66-1.80 (m, 1 H) 2.22-2.33 (m, 2 H) 3.78-3.90 (m, 1 H) 5.41 (s, 0.5 H) 5.43 (s, 0.5 H) 7.21-7.41 (m, 5 H) 9.39 (d, J=6.35 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para d6Hi8N2OS m/z 287 (M+H)+.
Ejemplo 4-2- (ciclohexilamino) -5-etil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de n-ciclohexiltiourea y 2-bromobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. Dio 201 mg (75%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (m, 3 H) 1.05-2.06 (m, 12 H) 3.76 (m, 1 H) 4.36 (m, 1 H) 10.11 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para CiiHi8 2OS m/z 227 (M+H) + Ejemplo 5-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5.5-dimetil-1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo [2.2.1 ] hept-2-iltiourea y 2-Bromoisobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.05 - 1.21 (m, 3 H) 1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.48 (s, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.50 (s, 1 H) 1.51 (s, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.20 (dd, J=7.69, 2.93 Hz, 0.25 H) 3.73 - 3.82 (m, 0.75 H) 9.12 (d, J=6.59 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para C12H18N2OS m/z 239 (M+H) + Ejemplo 6-5-Isopropil-2- (triciclo [3.3.1.0~3 , 7~] non-3-ilamino) -1 , 3-tiazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-triciclo [3.3.1.0~3, 7~] ???-3-iltiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) , 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) , 1.46-1.57 (m, 4 H) , 1.88-2.10 (m, 6 H) , 2.22-2.37 (m, 3 H) , 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 1 H) , 4.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 9.29 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C15H22 2OS m/z 279 (M+H)+.
Ejemplo 7-6- (triciclo [3.3.1.0~3 , 7~] ???-3-ilamino) -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N-triciclo [3.3.1.0~3, 7~] ???-3-iltiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.57 (m, 4 H) , 1.90-2.16 (m, 8 H) , 2.22-2.27 (m, 2 H) , 2.44-2.55 (m, 5 H, oscurecido por la seña del solvente), 9.24 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C15H2oN2OS m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 8-2- (Triciclo [3.3.1.0~3 , 7~] ???-3-ilamino) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-triciclo [3.3.1.0~3, 7~] ???-3-iltiourea y bromoacetato de etilo de acuerdo con el Método DI. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 1.45-1.61 (m, 4 H) , 1.92-2.07 (m, 6 H) , 2.23 (m, 1.7 H, rotámero principal), 2.82 (m, 0.3 H, rotámero secundario), 2.45 (t, J = 6.7 Hz, 0.85 H, rotámero principal), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 0.15 H, rotámero secundario), 3.83 (s, 1.7 H, rotámero principal), 4.09 (s, 0.3 H, rotámero secundario), 9.38 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci2Hi6N2OS m/z 237 (M+H)+.
Ejemplo 9-6- (Ciclooctilamino) -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N-ciclooctiltiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.79 (m, 14 H) , 1.86-2.00 (m, 1 H) , 2.05-2.17 (m, 1 H) , 2.41-2.53 (m, 4 H, oscurecido por la señal del solvente), 4.01 (m, 1 H) , 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) . 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 16.31, 23.07, 24.97, 26.69, 30.88, 33.52, 54.69, 60.30, 175.09, 191.25. MS (ESI+ ) para Ci4H22N2OS m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 10-6- (Cicloheptilamino) -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N-ciclohept iltiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. XH NMR (40° MHz, DMS0-d6) d 1.35-1.65 (m, 10 H) , 1.83-1.97 (m, 3 H) , 2.05-2.17 (m, 1 H) , 2.41-2.53 (m, 4 H, oscurecido por la señal del solvente), 3.96 (m, 1 H) , 9.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci3H2oN2OS m/z 253 (M+H)+.
E emplo 11-6- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo [2.2.1] hept-2-iltiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. XH NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) d 1.05-1.22 (m, 3 H) , 1.33-1.49 (m, 4 H) , 1.63-1.70 (m, 1 H) , 1.86-2.00 (m, 1 H) , 2.05-2.22 (m, 3 H) , 2.42-2.53 (m, 4 H, oscurecido por la señal del solvente), 3.74 (m, 1 H) , 8.98 (d, J = 7 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13Hi8N2OS m/z 251 (M+H)+.
Ejemplo 12-6- [ (2,2,3, 3-Tetrametilciclopropil) amino] -tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N- (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil ) tiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (s, 3 H) , 0.94 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H) , 1.08 (s, 3 H) , 1.88-2.00 (m, 1 H) , 2.01 (s, 1 H) , 2.06-2.17 (m, 1 H) , 2.40-2.54 (m, 4 H, oscurecido por la señal del solvente), 8.78 (s br., 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci3H2oN2OS m/z 253 (M+H)+.
E emplo 13-6- [ (2-Metilfenil) amino] -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N- (2-metilfenil ) tiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. XH NMR ( 0° MHz, DMSO-d6) d 1.89 (m, 1 H) , 2.04-2.13 (m, 1 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.39-2.48 (m, 2 H) , 2.56- 2.66 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.03 (m, 1 H) , 7.14 (m, 1 H) , 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) , 11.67 (s br., 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci3H14N2OS m/z 247 (M+H)+.
Ejemplo 14-2- [ (ciclohexilmetil) amino] -5 , 5-dimetil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N- ( ciclohexilmetil ) tiourea y 2-bromoisobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (270 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.81 - 1.04 (m, 2 H) 1.03 - 1.32 (m, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 6 H) 1.55 -1.78 (m, 6 H) 3.18 - 3.32 (m, 2 H) 9.28 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci2H2oN2OS m/z 242 (M+H)+.
E emplo 15-2- [ (2-fluorofenil) amino] -5-isopropil-l , 3-tiazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-fluorofenil ) tiourea y 2-Bromo-2-metilbutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H NMR (270 MHz, DMSO-de) d ppm 0.79 - 0.98 (m, 6 H) 2.29 - 2.44 (m, 1 H) 4.48 (d, J=3.59 Hz, 1 H) 6.91 -7.40 (m, 4 H) . MS (ESI+ ) para Ci2Hi3FN2OSm/z 253 (M+H)+.
Ejemplo 16-2- [ (ciclohexilmetil) amino] -5- (2-hidroxifenil) -1 , 3-tiazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-( ciclohexilmetil ) tiourea y 3-bromo-2-cumarona de acuerdo con el Método F. XH NMR ( 400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0.80-1.00 (m, 2H) 1.05-1.27 (m, 3H) 1.55-1.81 (m, 6H) 3.24-3.34 (m, 2H) , 5.42 (s, 1H) 6.73-6.81 (m, 2H) 7.02-7.14 (m,2H) 9.19 (br.s, 1H, N-H) 9.81 (br.s, 1H, N-H) . MS (ESI+ ) para C16H20N2O2S m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 17- (5S) -2- (cicloheptilamino) -5-metil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido (2S ) -2-bromopropanoico de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz , CHLOROFORM-D) d ppm 1.35-1.70 (m, 12H) 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H) 1.72-2.00 (m, 1H) 3.90-4.03 (m, 1H) . MS (ESI+ ) para CnH18N2OS m/z 227 (M+H)+.
Ejemplo 18- (5R) -2- (cicloheptilamino) -5-metil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido ( 2R) -2-bromopropanoico de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 1.36-1.70 (m, 12H) 1.45 (d, J = 7.5 Hz, 3H) 1.82-1.96 (m, 1H) 3.93-4.02 (m, 1H) . MS (ESI+ ) para CnHi8N2OS m/z 227 (M+H)+.
Ejemplo 19-2- (cicloheptilamino) -5-etil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido 2-bromobutírico de acuerdo con el Método C. XH NMR (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.90 - 1.06 (m, 3 H) 1.40 - 2.17 (m, 14 H) 4.26 (dd, J=7.86, 4.02 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci2H2oN2OS m/z 241 (M+H)+.
E emplo 20-2- (cicloheptilamino) -5-isopropil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y 2-Bromo-2-raetilbutirato de etilo de acuerdo con el Método C. *H NMR (270 MHz , METANOL-d4) mezcla de tres rotámeros diferentes ~40%/30%/30% sólo el mayor; d ppm 0.92 - 1.08 (m, 6 H) 1.43 - 2.16 (m, 12 H) 2.39 - 2.56 (m, 1 H) 3.98 - 4.20 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13H22N2OS m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 21-5- ter-butil-2- (cicloheptilamino) -1 , 3-tiazol-4 (5ff) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido 2-amino-3 , 3-dimetilbutanoico y W-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1ti NMR (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.83 - 0.94 (m, 4.5 H) 0.98 - 1.12 (m, 4.5 H) 1.47 - 1.97 (m, 11 H) 2.36 - 2.58 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci4H24 2OS m/z 269 (M+H) + .
Ejemplo 22-2- (ciclooctilamino) -5-etil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-ciclooctil-tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método Cl. XH NMR (270 MHz , METAN0L-d4) d ppm 0.89 - 1.03 (m, 3 H) 1.43 - 1.99 (m, 15 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 4.21 -4.32 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13H22N2OS m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 23-5-isopropil-2- [ (2-isopropilfenil) amino] -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-isopropilfenil ) tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico de acuerdo con el Método Cl. 1H NMR (270 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.87 (dd, J=8.78, 6.80 Hz, 6 H) 1.12 - 1.17 (m, 6 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 1 H) 4.40 (d, J=3.46 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.24, 1.79 Hz, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C15H2o 2OS m/z 211 (M+H)+. Ejemplo 24-5-etil-2- [ (2-isopropilfenil) amino] -1 , 3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-isopropilfenil ) tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método Cl. 1 NMR (270 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.88 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.93 Hz, 6 H) 1.63 - 2.06 (m, 2 H) 2.93 - 3.11 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=7.36, 4.27 Hz, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.42 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C14Hi8N2OS m/z 263 (M+H) + .
Ejemplo 25-2- [ (2-clorofenil) amino] -5-etil-l , 3-tiazol- La síntesis se realizó a partir de N-(2-clorofenil ) tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método Cl. XH NMR (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.01 - 1.23 (m, 3 H) 1.98 - 2.34 (m, 2 H) 4.58 - 4.72 (m, 1 H) 7.28 -7.54 (m, 3 H) 7.54 - 7.68 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para CiiHnClN2OS m/z 255 (M+H) + .
Ejemplo 26-5-etil-2- [ (2-metilfenil) amino] -1 , 3-tiazol- 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-metilfenil ) tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método Cl. 1H NMR (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.07 - 1.18 (m, J=7.36, 7.36 Hz, 3 H) 1.98 - 2.36 (m, 2 H) 2.11 -2.13 (m, 3 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=20.54, 7.67 Hz, 1 H) 7.22 - 7.46 (m, 3 H) . MS (ESI+ ) para Ci2H14N2OS m/z 235 (M+H)+.
E emplo 27-5-isopropil-2- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil) amino] -1 , 3-tiazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil) tiourea y etil-2-bromoisovalerato de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.08 - 1.16 (m, 9 H) , 1.20 (d, J=3.4 Hz, 6 H) , 2.17 (s, 1 H) , 2.59 - 2.72 (m, 1 H) , 4.25 (d, J=3.9 Hz, 1 H) . MS (ES+) m/z 255 (M+H+) .
Ejemplo 28-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-(4-hidroxibencil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (25)-2-amino-3- (4-hidroxifenil) propanoico y N-biciclo [2.2.1 ] hept-2-iltiourea de acuerdo con el Método E y c. 1H NMR (270 MHz , DMSO-d6) d 1.11 (d, J=9.65 Hz, 3 H) 1.24-1.54 (m, 4 H) 1.56-1.76 (m, 1 H) 2.04-2.27 (m, 2 H) 2.61-2.84 (m, 1 H) 3.26 (dd, .7=14.10, 3.96 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 4.42-4.52 (oscurecido por el pico de HDO) (m, 1 H) 6.57-6.72 (m, 2 H) 6.92-7.08 (m, 2 H) 9.07 (d, J=6.19 Hz, 1 H) ?? NMR (270 MHz, METANOL-d4) d 1.07-1.62 (m, 7 H) 1.67-1.88 (m, 1 H) 2.07-2.36 (m, 2 H) 2.92-3.11 (m, 1 H) 3.32-3.44 (en parte oscurecido por el pico de MeOD) (m, 1 H) 3.64-3.76 (m, 1 H) 4.51-4.68 (m, 1 H) 6.62-6.76 (m, 2 H) 6.99-7.12 (m, 2 H) . MS (ESI+ ) para Ci7H2oN202S m/z 317 (M+H)+ Ejemplo 29-5- [ (ciclohexilmetil) amino] -4-tia-6-azaspiro [2.4] hept-5-en-7-ona La síntesis se realizó a partir de N- (ciclohexilmetil) tiourea de acuerdo con el Método I. XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H) 1.10 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (m, 2 H) 1.66 -1.86 (m, 8 H) 3.19 (d, J=6.59 Hz, 2 H) . MS m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 30-2- (cicloheptilamino) -5- (3 , 4-dihidroxibencil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3- (3, 4 -dihidroxifenil ) propanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (500 MHz, Solvente) d 1.43-1.57 (m, 6 H) 1.56-1.73 (m, 5 H) 1.84-2.01 (m, 2 H) 2.87 (dd, J=14.13, 9.42 Hz, 1 H) (1H oculto en el pico de MeOD) 3.97-4.06 (m, 1 H) 4.44-4.51 (m, 1 H) 6.52-6.57 (m, 1 H) 6.64-6.68 (m, 2 H) . MS (ESI+ ) para C17H22 2O3 S m/z 335 (M+H) + Ejemplo 31-2- (cicloheptilamino) -5- (lH-imidazol-4-ilmetil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3- ( lH-imidazol-4-il ) propanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz, METANOL-d4) d 1.43-2.06 (m, 12 H) 3.33-3.56 (m, 2 H) 3.93-4.08 (m, 1 H) 4.57-4.69 (m, 1 H) 7.27-7.42 (m, 1 H) 8.76-8.87 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C14H20 OS m/z 293 (M+H) + Ejemplo 32-2- (cicloheptilamino) -5-isobutil-l , 3-tiazol 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S) -2-amino-4-metilpentanoico y IV-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz, METANOL-d4) d 0.91-1.04 (m, 6 H) 1.43-1.86 (m, 12 H) 1.92-2.12 (m, 3 H) 3.95-4.11 (m, 1 H) 4.29-4.48 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C14H24 2OS m/z 269 (M+H)+ Ejemplo 33-2- (cicloheptilamino) -5- ( lH-indol-3-ilmetil ) - 1, 3-tiazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)- 2-amino-3- ( ltf-indol-3-il ) propanoico y N- cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H NMR (270 MHz , CLOROFORMO-D) d 1.27 - 1.80 (m, 11 H) 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 3.23 - 3.40 (m, 2 H) 3.76 (dd, J=15.09, 3.46 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=9.15, 3.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 3 H) 7.40 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) . MS (ESI + ) para Ci9H23 3OS m/z 342 (M+H)+ Ejemplo 34-2- (cicloheptilamino) -5- (4-hidroxibencil) -1 , 3- tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)- 2-amino-3- ( 4-hidroxifenil ) propanoico y N- cicloheptilt iourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.37 - 2.07 (m, 12 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 1 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 4.48 - 4.66 (m, 1 H) 6.60 - 6.76 (m, 2 H) 6.99 - 7.11 (m, 2 H) . MS (ESI+ ) para C17H22 2O2S m/z 319 (M+H) + Ejemplo 35- (5R) -2- (cicloheptilamino) -5- (ciclohexilmetil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (25)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.85 - 1.90 (m, 22 H) 1.93 - 2.10 (m, 2 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 3.35 - 3.57 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=11.32, 3.77 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para C17H28N2OS m/z 309 (M+H) + Ejemplo 36-2- (ciclooctilamino) -5- (4-hidroxibencil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)- -amino-3- ( 4 -hidroxifenil ) propanoico y N- ciclooctiltiourea de acuerdo con el Método E y C. :H NMR (270 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.41 - 1.95 (m, 14 H) 3.07 (dd, J=14.47, 9.65 Hz, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 4.46 (dd, J=9.65, 3.96 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.41 Hz, 2 H) . MS (ESI+) para Ci8H24N202S m/z 333 (M+H) + Ejemplo 37- (5S) -2- (cicloheptilamino) -5- (ciclohexilme il) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2R) -2-amino-3-ciclohexilpropanoico y -cicloheptilt iourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.87 - 1.86 (m, 22 H) 1.89 - 2.11 (m, 2 H) 2.11 - 2.30 (m, 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 1 H) 4.23 (dd, J=11.32, 3.77 Hz, 1 H) 8.81 (br.s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C17H28 2OS m/z 309 (M+H) + Ejemplo 38- [2- (cicloheptilamino) -4-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3-tiazol-5-il] acetonitrilo La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-cianopropanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. XH NMR (270 MHz , CL0R0F0RM0-D) d ppm 1.36 - 2.14 (m, 12 H) 2.85 - 3.11 (m, 1 H) 3.12 - 3.32 (m, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C12H17N3OS m/z 252 (M+H) + Ejemplo 39-5-etil-2- [ ( 3-metilfenil ) amino] -1, 3-tiazol (5H) -ona Compuesto comercial, SPECS. MS (ESI+ ) para Ci2H14N2OS m/z 235 (M+H) + HPLC 99%, RT=2.10 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min) . HPLC 99%, RT=1.58 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min) . Ejemplo 40-2- (cicloheptilamino) -5- (piridin-3-ilmetil) - 1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona síntesis se realizó a partir de ácido (2S) 2-amino-3-piridin-3-ilpropanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. *H NMR (270 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.39 - 1.84 (m, 9 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 3.39 - 3.54 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.97 (s, 1 H) 4.75 (s, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 8.34 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 9.10 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci6H2iN3OS m/z 304 (M+H) + Ejemplo 41-5-Isopropil-2- [ (2-metilfenil) amino] -1 , 3-tiazol-4 (5ff) -ona La síntesis se realizó a partir de N- (2-metilfenil) tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) , 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.34 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 3.4 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.03 (m, 1 H) , 7.16 (m, 1 H) , 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci3Hi6N2OS m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 42-2- (Ciclooctilamino) -5 , 5-dimetil-l , 3-tiazol- 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de etil-2- bromo-2-metilpropanoato y N-ciclooctiltiourea de acuerdo con el Método Cl. XH NMR (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.81-1.43 (m, 15H) . MS (EI + ) para C13H22N2OS m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 43-2- (Ciclooctilamino) -5-isopropil-l , 3-tiazol- 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de ácido 2- bromo-3-metilbutírico y N-ciclooctilt iourea de acuerdo con el Método Cl. 1ti NMR (270 MHz , METANOL-d4) Isómero principal: d ppm 0.85 (d, J=6.68 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.93 Hz, 3 H) 1.44 - 1.91 (m, 14 H) 2.36 - 2.52 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.36 (d, J=3.71 Hz, 1 H) . MS (EI+ ) para Ci4H24N2OS m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 44-2- (Biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino) -l-tio-3- azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de N- biciclo [2.2.1] hept-2-iltiourea y 1- bromociclohexancarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. XH NMR (400 MHz , CDC13) d 1.12-2.44 (m, 21 H) , 3.34 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C15H22N2OS m/z 279 (M+H)+.
Ejemplo 45-2- (Triciclo [3.3.1.0~3 , 7~] ???-3-ilamino) -1-tio-3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de N-triciclo [ 3.3.1.0-3 , 7~ ] ???-3-iltiourea y 1-bromociclohexancarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.24-2.19 (m, 20 H) , 2.30 (m, 0.5 H, rotámero secundario), 2.41 (m, 1.5 H, rotámero principal), 2.53 (m, 0.25 H, rotámero secundario), 2.75 (m, 0.75 H, rotámero principal) . MS (ESI+ ) para C17H24 2OS m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 46-2- (Cicloheptilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y 1-bromociclohexancarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 1.24-2.14 (m, 23 H) , 3.48 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para C15H24 2OS m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 47-2- (Ciclooctilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de ciclooctiltiourea y 1-bromociclohexancarboxilato metilo de acuerdo con el Método D. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.24-2.13 (m, 25 3.55 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci6H26 2OS m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 48-2- { [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] amino} isopropil-1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[l-(4-clorofenil) ciclobutil] tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método D. 1ti NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 0.75 H, rotámero secundario), 0.68 (d, J = 6.6 Hz, 2.25 H, rotámero principal), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 0.75 H, rotámero secundario), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 2.25 H, rotámero principal), 1.77-1.87 (m, 1 H) , 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.21-2.33 (m, 1 H) , 2.42-2.65 (m, 4 H, oscurecido por la señal del solvente), 4.14 (d, J = 3.5 Hz, 0.25 H, rotámero secundario), 0.68 (d, J = 3.7 Hz, 0.75 H, rotámero principal), 7.38 (m, 3 H, rotámero principal), 7.45 (m, 1 H, rotámero secundario), 9.87 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C16Hi9ClN2OS m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 49-6- { [1- (4-Clorofenil) ciclobutil] amino} -5-tia-7-azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de N-[l-(4-clorofenil ) ciclobutil ] tiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.73-2.12 (m, 4 H) , 2.32-2.60 (m, 8 H, oscurecido por la señal del solvente), 7.39 (m, 3.3 H, rotámero principal), 7.44 (m, 0.7 H, rotámero secundario), 9.83 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci6H17ClN2OS m/z 321 (M+H)+.
Ejemplo 50-2- (cicloheptilamino) -5 , 5-dietil-l , 3-tiazol- 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-cicloheptiltiourea y ácido 2-etilbutírico de acuerdo con el Método J y D. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.89 - 1.01 (m, 6 H) 1.40 - 2.09 (ra, 16 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) MS (ESI+ ) para C14H24 2OS m/z 269 (M+H) + Ejemplo 51- (5S) -5-isopropil-2- { [ (2S) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2- fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico de acuerdo con el Método D3. 1ti NMR (270 MHz , DMSO-d6) el rotámero principal d ppm 0.54 - 0.85 (m, 3 H) 0.84 - 1.08 (m, 3 H) 1.08 -1.37 (m, 3 H) 2.18 - 2.43 (m, 1 H) 2.91 - 3.22 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m, J=7.30 Hz, 1 H) 3.44 - 3.62 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 6.95 - 7.43 (m, 5 H) 9.26 (s, 1 H, N-H) . MS (ESI+ ) para Ci5H2oN2OS m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 52- (5R) -5-etil-2- {[ (2S) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-butirico de acuerdo con el Método D3. XH NMR (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero principal 6 ppm 0.51 - 0.70 (m, 3 H) 1.10 - 1.36 (m, 3 H) 1.45 -1.80 (m, 1 H) 3.11 - 3.34 (m, 1 H) 3.65 - 3.84 (m, 2 H) 3.80 - 4.07 (m, 1 H) 4.30 - 4.48 (m, 1 H) 7.10 - 7.41 (m, 5 H) . MS (ESI+ ) para Ci4Hi8N2OS m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 53- (5S) -5-etil-2-{ [ (2S) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-butirico de acuerdo con el Método D3. XH NMR (270 MHz, DMS0-d6) el rotámero principal d ppm 0.73 - 0.97 (m, 3 H) 1.10 - 1.35 (m, 3 H) 1.53 -1.82 (m, 1 H) 1.83 - 2.11 (m, 1 H) 2.92 - 3.13 (m, 1 H) 3.48 - 3.67 (m, 2 H) 4.10 - 4.32 (m, 1 H) 7.09 - 7.45 (m, 5 H) 9.27 (s, 1 H, N-H) . MS (ESI+ ) para Ci4Hi8N2OS m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 54- (5R) -5-isopropil-2- { [ (2R) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2- fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutí rico de acuerdo con el Método D3. XH NMR (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero principal d ppm 0.50 - 0.80 (m, 3 H) 0.84 - 1.06 (m, 3 H) 1.09 - 1.32 (m, 3 H) 2.22 - 2.43 (m, 1 H) 2.91 - 3.19 (m, 1 H) 3.27 - 3.45 (m, 2 H) 4.14 - 4.38 (m, 1 H) 7.07 - 7.44 (m, 5 H) 9.25 (s, 1 H, N-H) . MS (ESI+ ) para Ci5H2oN2OS m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 55- (5S) -5-isopropil-2- { [ (2R) -2- fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2- fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutí rico de acuerdo con el Método D3. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero principal d ppm 0.40 - 0.58 (m, J=6.68 Hz, 3 H) 0.71 - 0.87 (m, 3 H) 1.03 - 1.29 (m, 3 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 2 H) 3.83 - 4.03 (m, 1 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 7.10 - 7.41 (m, 5 H) . MS (ESI+ ) para C15H2o 2OS m/z 277 (M+H)+.
Ejemplo 56- (5R) -5-etil-2-{ [ (2R) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona Quiral La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil] tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método D3. XH NMR (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero principal d ppm 0.75 - 0.97 (m, 3 H) 1.05 - 1.35 (m, 3 H) 1.58 -1.82 (m, 1 H) 1.82 - 2.05 (m, 1 H) 2.92 - 3.17 (m, 1 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 4.12 - 4.36 (m, 1 H) 7.09 - 7.49 (m, 5 H) 9.26 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci4Hi8N2OS m/z 263 (M+H) + .
Ejemplo 57- (5S) -5-etil-2-{ [ (2R) -2-fenilpropil] amino} -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil ] tiourea y ácido 2-bromo-butirico de acuerdo con el Método D3. XH NMR (270 MHz , DMSO-dg) el rotámero principal d ppm 0.53 - 0.74 (m, J=7.30, 7.30 Hz, 3 H) 1.08 - 1.33 (m, 3 H) 1.43 - 1.63 (m, 1 H) 1.62 - 1.89 (m, 1 H) 3.13 -3.36 (m, 1 H) 3.66 - 3.86 (m, J=13.61, 7.17 Hz, 1 H) 3.83 - 4.04 (m, 1 H) 4.26 - 4.51 (m, J=4.95 Hz, 1 H) 7.09 -7.44 (ra, 5 H) . MS (ESI+ ) para Ci4Hi8N2OS m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 58-2-Anilino-5-isopropil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de feniltiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo acuerdo con el Método C. 1¥L NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.00 ( H) , 2.40 - 2.73 (m, 1 H) , 4.04 - 4.34 (m, 1 H) , 7. 7.56 (m, 6 H) ; MS [M+H]+ m/z = 235.
Ejemplo 59-5-Isopropil-2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] - 1 , 3-tiazol-4 (5ff) -ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-morfolin-4-iletil ) tiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.70 - 1.25 (m, 8 H) , 2.58 (s, 1 H) , 2.78 - 4.09 (m, 10 H) , 4.18 -4.54 (m, 1 H) ; MS [M+H]+ m/z = 272.
Ejemplo 60-2- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona Ejemplo 61-2- (Cicloheptilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona Ejemplo 62-2- (Ciclooctilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona Ejemplo 63-2- [ (2 , 2 , 3 , 3-Tetrametilciclopropil) amino] -1-tio-3-azaspiro [ .4] non-2-en-4-ona Los ejemplos 60-63 se prepararon usando una de las metodologías descritas en lo anterior.
Ejemplo 64-2- [ (2-clorobencil) amino] -5-isopropil-l , 3- oxazol-4 (5H) -ona síntesis se realizó a partir de 2-amino-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y 2-Clorobencilamina acuerdo con el Método G + H. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.62 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.82 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 0.75 H) 0.99 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 1.97 - 2.13 (m, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 0.5 H) 4.51 - 4.56 (m, 1.5 H) 4.59 (d, J=3.66 Hz, 0.25 H) 4.63 (d, J=3.66 Hz, 0.75 H) 7.30 -7.41 (m, 3 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 9.30 (s, 1 H) . MS (ESI+) para C13H15C1N202 m/z 267 (M+H)+ 65-2- [ ( 4-clorobencil ) amino] -5-isopropil-l , 3 La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y 4-Clorobencilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.63 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.80 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 0.90 (d, J=6.96 Hz, 0.75 H) 0.98 (d, J=6.84 Hz, 2.25 H) 1.96 - 2.13 (m, 1 H) 4.37 - 4.41 (m, 0.5 H) 4.44 (d, J=6.10 Hz, 1.5 H) 4.58 (d, J=3.54 Hz, 0.25 H) 4.61 (d, J=3.78 Hz, 0.75 H) 7.27 -7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 9.28 (t, J=5.98 Hz, 0.75 H) 9.49 (s, 0.25 H) . MS (ESI+ ) para C13H15CIN2O2 m/z 267 (M+H) + Ejemplo 66-5-isopropil-2- [(2,2,6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) amino] -1 , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 - 0.84 (m, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 3 H) 1.33 - 1.43 (m, 12 H) 1.44 -1.58 (m, 2 H) 1.91 - 2.16 (m, 3 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 4.60 (d, J=3.78 Hz, 0.9 H) 4.84 (d, J=4.03 Hz, 0.1 H) 7.83 (d, J=11.60 Hz, 0.75 H) 8.16 (s, 0.25 H) 8.76 (d, J=11.48 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=7.45 Hz, 1 H) . MS (ESI+) para C15H27 3O2 m/z 282 (M+H) + Ejemplo 67-5-isopropil-2-morfolin-4-il-l , 3-oxazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1, 3-oxazol- (5H) -ona y morfolina de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz, DMSO-d*) d ppm 0.81 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 0.97 - 1.01 (m, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 2 H) 3.53 - 3.77 (m, 6 H) 4.66 (d, J=3.91 Hz, 0.67 H) 4.84 (d, J=4.15 Hz, 0.33 H) . MS (ESI + ) para Ci0Hi6N2O3 m/z 213 (M+H) + Ejemplo 68-5-isopropil-2- [ (2-morfolin-4-iletil) amino] - 1 , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y N- ( 2-aminoetil ) morfolina de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.87 (d, J=6.84 Hz, 1 H) 0.92 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.96 Hz, 3 H) 2.01 - 2.24 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 1 H) 3.03 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 3.08 - 3.36 (m, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 2 H) 4.57 (d, J=4.15 Hz, 0.5 H) 4.82 (d, J=4.39 Hz, 0.5 H) 7.32 - 8.39 (m, 1 H) . MS (ESI+ ) para Ci2H2iN303 m/z 256 (M+H) + Ejemplo 69-2- (4-bencilpiperidin-l-il) -5-isopropil-l , 3- La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5- isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el Método G + H. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.76 - 0.82 (m, 2.25 H) 0.87 (d, J=6.84 Hz, 0.75 H) 0.95 - 1.01 (m, 3 H) 1.07 - 1.35 (m, 2 H) 1.60 - 1.88 (m, 3 H) 2.00 - 2.18 (m, 1 H) 2.53 (d, J=7.08 Hz, 2 H) 2.74 - 2.86 (m, 0.5 H) 2.95 - 3.10 (m, 1.5 H) 3.23 (d, J=12.57 Hz, 0.5 H) 4.03 (d, J=13.55 Hz, 0.75 H) 4.10 (d, J=13.18 Hz, 0.75 H) 4.62 (d, J=3.78 Hz, 0.75 H) 4.84 (d, J=4.15 Hz, 0.25 H) 7.15 - 7.22 (m, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) . MS (ESI+ ) para Ci8H24N202 m/z 301 (M+H) + Ejemplo 70-2-azocan-l-il-5-isopropil-l , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y heptametilenimina de acuerdo con el Método G + H. H NMR (400 MHz, DMSO-dff) d ppm 0.80 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.00 (d, J=6.96 Hz, 3 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.47 - 1.56 (m, 5 H) 1.67 - 1.76 (m, 4 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.71 (m, 2 H) 4.64 (d, J=3.54 Hz, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13H22 202 m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 71-2- [ (ciclohexilmetil) amino] -5-fenil-1 , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-fenil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y aminometilciclohexano de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 0.92 (m, 2 H) 1.14 (m, 3 H) 1.57 (m, 6 H) 3.14 (m, 2 H) 5.72 (s, 0.7 H) 5.74 (s, 0.3 H) 7.28 (m, 2 H) 7.39 (m, 3 H) 9.00 (t, J=5.74 Hz, 0.7 H) 9.25 (s, 0.3 H) . MS (ESI+) para Ci6H2oN202 m/z 273 ( +H) + Ejemplo 72-2- (cicloheptilamino) -5-fenil-1 , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-fenil-1, 3-oxazol-4 (5H) -ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.35-1.70 (m, 10 H) 1.92 (ra, 2 H) 3.78 (m, 1 H) 5.69 (s, 0.75 H) 5.73 (s, 0.25 H) 7.28 (m, 2 H) 7.39 (m, 3 H) 8.92 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C16H2o 202 m/z 273 (M+H) + Ejemplo 73-5-bencil-2- [ (ciclohexilmetil) amino] -1 , 3-oxazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-bencil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y aminometilciclohexano de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz , DMSO-ds) d ppm 0.7-1.7 (m, 11 H) 2.93 (m, 3 H) 3.16 (m, 1 H) 4.95 (m, 1 H) 7.23 (m, 5 H) 8.56 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C17H22 2O2 m/z 287 (M+H) + Ejemplo 74-2- (cicloheptilamino) -5-isopropil-l , 3-oxazol- La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. *H NMR (400 Hz , DMSO-d6) d ppm 0.77-082 (m, 3 H) 0.94-1.01 (m, 3 H) 1.32-1.67 (m, 10 H) 1.80-1.90 (m, 2 H) 2.00-2.11 (m, 1 H) 3.62-3.74 (m, 1 H) 4.53 (d, J=3.66 Hz, 0.73 H) 4.57 (d, J=3.66 Hz, 0.27 H) 8.80 (d, J=8.06 Hz, 0.73 H) 9.06 (s, 0.23 H) . MS (ESI+ ) para C13H22 2O2 m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 75-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-isopropil-1 , 3-oxazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y biciclo [ 2.2.1 ] hept-2-amina de acuerdo con el Método G + H. 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 0.75-0.84 (m, 3 H) 0.93-1.02 (m, 3 H) 1.03-1.17 (m, 3 H) 1.34-1.52 (m, 4 H) 1.60-1.71 (m, 1 H) 1.98-2.25 (m, 3 H) 3.46-3.53 (ra, 1 H) 4.50-4.58 (m, 1 H) 8.67 (s, 1 H) . MS (ESI+ ) para C13H20 2O2 m/z 237 (M+H)+ Ejemplo 76-2- (biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5-isobutil-1 , 3-oxazol- (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isobutil-1, 3-oxazol-4 (5H) -ona y biciclo [2.2.1] hept-2-amina de acuerdo con el Método G + H. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.93 - 1.02 (m, 6 H) 1.08 - 1.37 (m, 3 H) 1.42 - 1.97 (m, 8 H) 2.28 -2.41 (m, 2 H) 3.55 - 3.62 (m, 0,8 H) 3.75 - 3.83 (m, 0.2 H) 4.57 - 4.63 (m, 0.2 H) 4.68 - 4.75 (ra, 0.8 H) 10.21 (s, 1 H) MS (ESI+ ) para Ci4H17N303 m/z 251 (M+H) + Ejemplo 77-2- (cicloheptilamino) -5-isobutil-l , 3-oxazol- 4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isobutil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.93 - 1.01 (m, 6 H) 1.37 - 2.10 (m, 15 H) 3.71 - 3.82 (m, 0.65 H) 3.92 - 4.02 (m, 0.35 H) 4.60 (dd, J=10.07, 2.99 Hz, 0.35 H) 4.66 (dd, J=9.89, 3.05 Hz, 0.65 H) 9.38 (s, 1 H) MS (ESI+ ) para Ci„HiN303 m/z 253 (M+H) + Ejemplo 78-5-isobutil-2- [ (2-metilfenil) amino] -1 , 3-oxazol-4 (5H) -ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1, 3-oxazol-4 (5H) -ona y 2-metilfenilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.93 - 1.03 (m, 6 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 4 H) MS (ESI+ ) para Ci4H17N303 m/z 247 (M+H) + Ejemplo 79-2- (biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino) -5-isopropil-5-metil-l , 3-tiazol-4 (5H) -ona A una solución de ácido 2-amino-2 , 3-dimetilbutanoico (400 mg, 3.05 mmol) y bromuro de potasio (1.190 g, 10.00 mmol) en H20 (4 mL) y H2S04 concentrado (345 µ??) a 0 °C bajo agitación se agregó, mediante una jeringa durante 50 min, una solución de NaN02 (295 mg, 4.27 mmol) en H20 (900 µL) . La reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiental, y entonces se agitó durante la noche. La solución resultante se extrajo con dietiléter (2 x 15 mL) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. El solvente se removió para dar un aceite transparente (290 mg) , el cual se usó sin ninguna purificación adicional. Una mezcla del aceite sin purificar (250 mg) y N-biciclo [2.2.1] hept-2-iltiourea (F18616001) (100 mg, 0.587 mmol) en 1,4-dioxano (600 µL) se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 3 días. El solvente se removió, y el residuo se purificó por cromatografía HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 0.85-0.88 (m, 3 H) , 0.99-1.04 (m, 3 H) , 1.10-1.27 (m, 4 H) , 1.46-1.58 (m, 2 H), 1.61-1.65 (m, 3 H) , 1.71-1.88 (m, 2 H) , 2.12-2.23 (m, 1 H) , 2.27-2.42 (m, 2 H) , 3.35 (m, 0.8 H, isómero principal), 4.03 (m, 0.2 H, isómero secundario). MS (ESI+ ) para CiH22 2OS m/z 267 (M+H)+.
METODOLOGÍAS GENERALES K-PP Metodologías para Síntesis de Materiales de Inicio: Ácidos Carboxílieos , Esteres, Cloruros ácidos, Isotiocianatos de Acilo: MÉTODO K Los intermediarios de tioisocianato pueden prepararse por el método K. La formación del cloruro ácido, tal como por el tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF, o cloruro de tionilo, seguida por el tratamiento con KNCS proporciona los tioisocianatos . De manera alternativa, el tratamiento del ácido carboxílico con cloruro de tionilo, luego bromación, tal como con Br2 y PBr3, seguido por el tratamiento con KNCS también proporciona los tioisocianatos. MÉTODO L La preparación de ésteres y ácidos carboxilicos sustituidos con bromo se describe en el Método L. La bromación del ácido carboxilico, tal como con Br2, PCI3 (cat.), seguida por formación del cloruro ácido, tal como por el tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y tratamiento con alcoholes, TMSCHN2 o CH2N2, rinde los compuestos deseados. De manera alternativa, el cloruro ácido puede formarse primero, seguido por la etapa de bromación. Al iniciar a partir de ésteres, el tratamiento con una base fuerte, por ejemplo LDA, y un abastecedor de grupos de salida tal como TMSC1, seguido por bromación, proporciona los ésteres deseados. Al usar materiales de inicio de aminoácidos (A=NH2) , la bromación, tal como por reacción con HBr en presencia de NaN02, rinde los bromoácidos deseados. MÉTODO M D, E, J = CH o N La metilación de diversos ácidos y ésteres sustituidos, tal como por el tratamiento con una base y un haluro de metilo, seguida por bromación, rinde los compuestos a-bromo- a -metilo deseados.
MÉTODO N La conversión de diversas cetonas a los ésteres se consigue por el Método N. El tratamiento con un ditiano apropiado, tal como 2-trimetilsilil-l , 3-ditiano, en presencia de una base, por ejemplo n-BuLi, seguido por cloración, tal como con W-clorosuccinimida , rinde los compuestos deseados.
Metodologías para Síntesis de Materiales de Inicio Tioureas y Aminas : MÉTODO O La formación de las tioureas deseadas se detalla en el Método 0. El tratamiento de aminas con BzNCS, seguido por desprotección, tal como con una base, rinde las tioureas. De manera alternativa, la tiourea se forma a través del tratamiento con 1,1-tiocarbonildiimidazol en presencia de una base, por ejemplo NEt3, seguido por el tratamiento con amoniaco.
METODO P RG-N=C=S H De manera alternativa, la tiourea se forma como se describe en el Método P. El tratamiento de un tioisocianato sustituido con amoniaco rinde las tioureas deseadas . MÉTODO Q La preparación de biciclo [ 2.2.1 ] heptanaminas sustituidas se describe en el esquema sintético mostrado en el Ejemplo 97. MÉTODO R La preparación de 1-amino-l-metiletilbencenos se describe en el Método R. La metilación de cianometilbencenos , tal como con el tratamiento con haluros de metilo en presencia de una base no nucleofilica , por ejemplo KHMDS, rinde los 1-cyano-l-metiletilbencenos . La oxidación de los compuestos ciano, tal como con H2O2, en presencia de una base, por ejemplo K2CO3, rinde las amidas. La redisposición de Hofmann de las amidas, tal como por el tratamiento con (O2CCF3) 2IPh, rinde las aminas deseadas. MÉTODO S Las biciclo [ 2.2.1 ] heptaniltioureas se proporcionan mediante el Método S. La bromación de ácidos carboxilicos , tal como con Br2, PCI3, y la redisposición resultante proporciona los ácidos 2-bromo-l-carboxílieos . La deshalogenación, tal como con Zn en AcOH, rinde los ácidos 1-carboxílieos . La redisposición de Curtius tal como por el tratamiento con DPPA y una base, por ejemplo NEt3, y un alcohol proporciona la amina protegida. La desprotección, tal como con ácido, seguida por formación de la tiourea y desprotección, como se describe en lo anterior, proporciona las tioureas deseadas. MÉTODO T La sustitución mediada por bases, de un nitrofenol con un haluro de alquilo, proporciona el nitofeniléter . Por ejemplo, puede usarse Cs2C03 en presencia de Nal. La reducción del grupo nitro, tal como con H2 en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, rinde las aminas deseadas. METODO U El método U describes la formación de ciclopropanaminas a partir de benzonitrilos , se consigue por el tratamiento con EtMgBr en presencia de Ti(Oi-Pr)4, seguido por tratamiento con BF3»OEt2. MÉTODO V La formación de biciclo [2.2.2 ] octanilaminas se describe en el Método V. La desesterificación de los ésteres, tal como con una base, por ejemplo LiOH, seguida por la redisposición de Curtius como se describe previamente y desprotección, por ejemplo ácida, proporciona las aminas deseadas. MÉTODO W La formación de (biciclo [2.2.1 ] heptanilmetil ) -tioureas a partir de los ácidos carboxilicos se describe en el Método W. La formación del cloruro ácido, tal como por tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF (cat. ) , seguida por tratamiento con amoniaco o hidróxido de amonio, proporciona la amida. La reducción de la amida a la amina, tal como con el tratamiento con LiAlH4, seguida por la química descrita previamente, rinde las tioureas deseadas .
Metodologías para Síntesis de Productos Finales : MÉTODO X Las tiazolonas pueden prepararse por muchos métodos, incluyendo aquel descrito en el Método X. El tratamiento de un ácido carboxílico o éster sustituido con bromo con tiourea en presencia de una base, tal como DIEA, proporciona la condensación/cierre de anillo a las 2-amino-tiazolonas deseadas. MÉTODO Y Alternativamente, como se muestra en el Método Y, el tratamiento de un ácido carboxilico sustituido con bromo con tiourea en presencia de una base, tal como NaOAc, proporciona la condensación/cierre de anillo a las 2-amino-tiazolonas deseadas. MÉTODO Z Las tiazolonas también pueden prepararse a partir de aminas por el método descrito en el Método Z. El acoplamiento de una amina con un isotiocianato, por ejemplo en presencia de una base, tal como NEt3, proporciona la condensación/cierre de anillo a las 2-amino-tiazolonas deseadas. MÉTODO AA Las tiazolonas 5 , 5-disustituidas pueden prepararse a partir de tiazolonas mediante el método descrito en el Método AA. El tratamiento primero con una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, luego con un compuesto que comprende un grupo de salida apropiado, tal como RB-LG, proporciona los compuestos deseados.
METODO BB De manera similar, la formación de 5-fluoro-tiazolonas puede prepararse como se describe en el Método BB . El tratamiento primero con una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSC1, seguido por fluorinación, por ejemplo con Selectfluor, proporciona los compuestos deseados . MÉTODO CC De manera similar, la formación de 5-trifluorometil-tiazolonas puede prepararse como se describe en el Método CC . El tratamiento primero con una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, y TMSC1, seguido por trifluorometilación, por ejemplo con la sal S- (trifluorometil) dibenzotiofenio, proporciona los compuestos deseados. MÉTODO DD La formación de 5-carboximetil-tiazolonas o los ésteres correspondientes puede prepararse como se describe en el Método DD. El acoplamiento de ácidos carboxilicos con un alqueno sustituido, tal como en presencia de DBU, seguido por el tratamiento con una base, por ejemplo LiOH, proporciona los compuestos deseados . MÉTODO EE La formación de 5-spiro-tiazolonas puede prepararse como se describe en el Método EE . El acoplamiento de la tiazolona en presencia de una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, proporciona los compuestos deseados. De manera alternativa, la ciclización puede lograrse en dos etapas, alquilación primero con una base, por ejemplo HMDS, en presencia de TMSC1; seguida por tratamiento posterior con una base, por ejemplo LDA, en presencia de un bis-electrófilo . MÉTODO FF La formación de 5-hidroximetil-tiazolonas puede prepararse como se describe en el Método FF. El tratamiento de una tiazolona con una cetona en presencia de una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS, proporciona los compuestos deseados. MÉTODO 66 La formación de 5-fluorometil-tiazolonas puede prepararse como se describe en el Método GG. La fluorinación de 5-hidroximetil-tiazolonas, por ejemplo con DAST o Deoxo-Fluor, proporciona los compuestos deseados . MÉTODO HH Los compuestos de la invención pueden prepararse por el método descrito en este esquema. Alquilacion de la tiazalona racémica con una base quiral, independientemente de alquilo, arilo y heterociclilo, donde R° y Rp se seleccionan independientemente de arilo, donde J es alquilo, 0, NH o S, y donde M1 y 2 se seleccionan independientemente de Li, Na, K, Cs, Cu, Zn y Mg, por ejemplo una base de litio quiral, más específicamente un agente alquilante apropiado, tal como un haluro de alquilo (por ejemplo un yoduro de alquilo) o sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato) , [LG es haluro, tosilato, mesilato, triflato o similares] proporciona la tiazolona disustituida quiral deseada. De preferencia, la alquilación se realiza en presencia de una base amina, tal como TMEDA. El tratamiento con la forma R, R de la base proporciona la estereoquímica mostrada cuando R3 es metilo. El tratamiento con la forma S,S proporciona la estereoquímica opuesta a aquella mostrada cuando R3 es metilo. La reacción se mantiene a una temperatura por debajo de aproximadamente la RT, de preferencia por debajo de aproximadamente 0 °C, de más preferencia a o por debajo de aproximadamente -15 °C. Un solvente aprótico, por ejemplo tolueno, es aceptable. MÉTODO II La formación de aminas y éteres de tiazolona puede prepararse como se describe en el Método II. La bromación de tiazolonas, por ejemplo con NBS u otras técnicas conocidas por alguien experimentado en el arte, seguida por el tratamiento con una amina o alcohol, proporciona los compuestos deseados. MÉTODO JJ La formación de aminas de tiazolona puede prepararse a partir de los alcoholes como se describe en el Método JJ. Siguiendo el procedimiento para las reacciones de Peryodinano de Dess-Martin o Swern, seguidas por amidación reductiva, tal como con la reacción con una amina junto con NaBH(OAc)3 o NaBH3CN, proporciona los compuestos deseados .
METODO KK De manera alternativa, la formación de 5-spiro-tiazolonas puede prepararse a partir de la furanona como se describe en el Método KK. El tratamiento de la furanona con una tiourea proporciona alcohol de tiazolona. La protección del alcohol, tal como con dihidropirano en presencia de un ácido, seguida por el tratamiento con una base fuerte, por ejemplo LDA, y 3-bromo-2-metilprop-l-eno, y desprotección, por ejemplo con PTSA, y ciclización, tal como con ácido, proporciona los compuestos deseados. MÉTODO LL Además, la formación de 5-spiro-tiazolonas puede prepararse a partir de la tiazolona como se describe en el Método LL. El tratamiento de la tiazolona con una base fuerte, por ejemplo LDA o NaHMDS y alquilación, tal como con ( 2-bromoetoxi ) (ter-butil ) dimetilsilano proporciona el alcohol protegido de tiazolona. Una ronda subsecuente de base y silano proporciona la tiazolona disustituida. La desprotección, por ejemplo con ácido, seguida con adición de un compuesto que contiene un grupo de salida apropiado, por ejemplo MsCl, en presencia de una base, por ejemplo DIEA, y ciclización, tal como con una amina sustituida, proporciona los compuestos deseados de spiro piperidina. MÉTODO MM Las piperidinmetiltiazolonas 1-sustituidas pueden prepararse por el método MM. Después de la desprotección, tal como por el tratamiento con ácido, el tratamiento con cloruros de sulfonilo (R12S02C1) en presencia de una base, por ejemplo NEt3, proporciona compuestos donde RQ = S02Rs. De manera alternativa, después de la desprotección, el tratamiento con ácido carboxilico (RRC02H) con química de acoplamiento estándar, por ejemplo EDCI, y HOBt, proporciona compuestos donde RQ = C0RR. De manera alternativa, después de la desprotección, el tratamiento con compuestos activos carbonilo, por ejemplo anhídridos ácidos ( RRC0-0-C0RR) en presencia de una base, por ejemplo DIEA, proporciona compuestos donde RQ = C0RR.
MÉTODO La formación de 5-spiro-tiazolonas puede prepararse a partir de la tiazolona como se describe en el Método N . El tratamiento de la tiazolona con una base fuerte, por ejemplo LDA y alquilación, tal como con BrCH2CH2Br proporciona el compuesto bromoetilo de tiazolona. El tratamiento posterior con una base fuerte, por ejemplo LDA, y dimetilcetona, proporciona los compuestos spiro tetrahidrofurilo deseados. MÉTODO OO amiaometiitiazoionas susntuiaas pueaen prepararse por el método 00. El tratamiento de unas tioureas sustituidas y con compuestos activos carbonilo, por ejemplo anhídrido maleico en presencia de un ácido, por ejemplo AcOH, proporciona los ácidos carboxílicos de tiazolona. El tratamiento del ácido con una amina, tal como en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo HATU y una base tal como DIEA, proporciona las amidas deseadas. MÉTODO PP D,E,J = No CH Los ésteres sustituidos de tiazolona pueden prepararse a partir del alcohol por el método PP. El tratamiento de una tiourea sustituida con alcohol, con compuestos activos carbonilo, por ejemplo un cloruro ácido, en presencia de una base, por ejemplo DIEA, proporciona los ésteres deseados. Métodos de Separación Muchos de los compuestos finales se separaron por dos métodos cromatográficos principales. Cromatografía líquida en fase normal (NPLC) y cromatografía de fluido supercrítico (SFC) fueron las dos técnicas utilizadas. La NPLC se realizó con columnas Chiralpak AD/AD-H y Chiralcel OJ-H. La fase móvil consistió de hexano (0.2% de dietilamina (DEA)) y/o metanol, etanol (0.2% de DEA), o isopropanol (0.2% de DEA). Todas las separaciones se condujeron a temperaturas ambientales. Las columnas usadas con la SFC fueron la Chiralpak AD-H y AS-H, la Chiralcel OD-H, y la Astee (R,R) P-CAP. La fase móvil se comprendió de dióxido de carbono líquido y un modificador orgánico tal como metanol (con o sin 0.2% de DEA), etanol (con o sin 0.2% de DEA), isopropanol (con o sin 0.2% de DEA) o acetonitrilo (con o sin 0.2% de DEA). Los modificadores orgánicos se usaron individualmente con dióxido de carbono liquido o en combinaciones entre si y el dióxido de carbono liquido. La temperatura de columna/horno fue entre 35 y 40 °C, y la presión de salida fue ya sea 101.97 kgf/cm2 o 122.36 kgf/cm2 (100 o 120 bar). Método ilustrativo para separar enantiómeros de tioureas : Fase estacionaria: ChiralPAK-AD, 20u, de Chiral Technology Columna: Columna de carga por resorte MODCOL, 10.16 cm (4")x30cm que contiene de 2.0 kg de fase estacionaria . Fase móvil: 100% de MeOH Tasa de flujo: 500ml/min Temperatura: 30 °C Longitud de onda de detección: 230 nm Abreviaturas AIBN, 2,2' -Azobisisobutironitrilo ac . , acuoso salmuera, una solución saturada de NaCl en agua conc, concentrado DAST, Trifluoruro de dietilaminoazufre DBU, 1 , 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM, diclorometano DEAD, azodicarboxilato de dietilo Deoxo-Fluor, Trifluoruro de bis (2-metoxietil ) aminoazufre Peryodinano de Dess-Martin, 1,1,1- Tris (acetiloxi ) -1 , 1-dihidro-l , 2-benciodoxol-3 ( 1H) -ona DIEA, N, AJ-Diisopropiletilamina DMF, N, N-Dimetilformamida DPPA, Difenilfosforilazida EDCI, Clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, EtOAc, acetato de etilo EtOH, etanol HOBT, 1-Hidroxi-lH-benzotriazol Base de Hunig, N, A/-Diisopropiletilamina KHMDS, Bis (trimetilsilil ) amina potásica LDA, Diisopropilamida de litio LiHMDS, Bis (trimetilsilil ) amina de litio MeOH, metanol {R) -MOP, (R) - (+) -2- (difenilfosfino) -2 ' -metoxi-1,1' -binaftilo MS; Espectro de Masas MsCl, Cloruro de metansulfonilo MTBE, ter-butiléter de metilo M , microonda NaHMDS, Bis (trimetilsilil ) amina sódica NBS, N-Bromosuccinimida n-BuLi, n-Butilitio PCC, clorocromato de piridinio i-PrOH, iso-propanol PTSA, ácido p-toluensulfónico r.t., temperatura ambiente sat'd, solución saturada en agua Selectfluor™, bis ( tetrafluoroborato) de N-Fluoro-N' -clorometiltrietilendiamina TBDMS , ter-butildimetilsililo THF, Tetrahidrofurano TLC, cromatografía en capa fina TMSC1, clorotrimetilsilano Síntesis de Materiales de Inicio: Ácidos Carboxílieos , Esteres, Cloruros Ácidos e Isotiocianatos de Acilo (procedimientos MÉTODO-L, MÉTODO-M, MÉTODO-N, MÉTODO-K) . A menos que se advierta de otra manera, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados a menos que se indique de otra manera. Todas las reacciones asistidas en microondas se condujeron con un Smith Synthesizer de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia o un Discover Instrument de CEM, Matthews, Carolina del Norte. Todos los compuestos mostraron espectros de NMR consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no están corregidos. Los datos espectrales de masas se determinaron por la técnica de ionización por electroaspersion. Todos los ejemplos se purificaron a >95% de pureza tal como se determina por cromatografía líquida de alta resolución. A menos que se estipule de otra manera, las reacciones se ejecutaron a RT .
Ejemplo 80-Ácido (S) -2-Bromo-3-metilbutanoico .
MÉTODO L Un reactor con camisa de 2 L se cargó con tolueno (150 mL) , agua (150 mL) y ácido bromhídrico al 48% (260 mL, 2.30 mol). A esta solución de dos fases agitada a 0 °C, se agregó L-valina (96.2 g, 0.82 mol) en una porción (se observó una leve exoterma, la temperatura ascendió a 3.5 °C) . La mezcla se enfrió además a -5 °C, después de lo cual una solución acuosa de nitrito de sodio (73.7 g, 1.07 mol) se agregó por goteo durante 6 h.
La solución se volvió café oscuro. Una vez el nitrito de sodio se agregó por completo, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h adicionales a -5 °C . Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (250 mL) , se calentó a 20 °C, y se agitó durante 12 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con tolueno (300 mL) . Las capas de tolueno se combinaron y se lavaron con una solución de tiosulfato de sodio al 20% (200 mL) ( virtualmente todo el color desapareció) seguida por una solución de NaCl al 20% (200 mL) . La capa orgánica se separó, y el solvente se concentró in vacuo, y entonces se colocó en la bomba de alto vacio durante 4 h para ofrecer el compuesto del titulo (107 g) como un sólido cristalino amarillo pálido. MS (ESI, pos. ión) m/z: 179.1/180.9.
Ejemplo 81-Ácido 1-Bromociclopentancarboxilico .
MÉTODO L Tricloruro de fósforo (0.54 mL, 6.20 mmol) se agregó por goteo a la mezcla de ácido ciclopentancarboxilico (14.2 g, 124 mmol) y bromo (7.35 mL, 143 mmol) . La mezcla se calentó entonces gradualmente a 85 °C y se agitó a esta temperatura en un recipiente sellado durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiental, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
Ejemplo 82-1-Bromociclopentancarboxilato de etilo.
MÉTODO L DMF (unas cuantas gotas) se agregó a una mezcla de ácido 1-bromociclopentan-carboxílico (23.9 g, 124 mmol) y cloruro de oxalilo (11.6 mL, 130 mmol) en 250 mL de CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiental durante 2 h. Después de remover los solventes de baja ebullición in vacuo, etanol (50 mL) se agregó al residuo seguido por la adición de JV^ZV-diisopropiletilamina (22.7 mL, 130 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiental durante 20 min. Después de remover los solventes de baja ebullición in vacuo, el residuo se dividió entre dietiléter y agua. La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando 0 a 10% de EtOAc en hexanos como el eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un aceite pálido.
Ejemplo 83-2-Bromo-2-ciclohexilacetato de metilo.
MÉTODO L Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con ácido ciclohexilacético (5.0 g, 0.035 mol) y cloruro de tionilo (4.92 g, 3.0 mL, 0.041 mol). Esta solución se calentó a reflujo en el transcurso de cuyo tiempo se presentó evolución de gas. Después de lh a 80 °C, se agregaron bromo (7.03 g, 2.25 mL, 0.044 mol) y tribromuro de fósforo (0.350 mL) . La temperatura de reacción se mantuvo a 80 °C hasta que el color se decoloró de rojo oscuro a un rosa ligero (~2 h) después de cuyo tiempo se agregó MeOH (5.0 mL) , y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó tiosulfato de sodio, la suspensión se filtró, y entonces se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título. Este bromo-éster se usó sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 84-2-Bromo-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de metilo .
MÉTODO L Un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargó con ácido 2- ( tetrahidro-2íí-piran-4-il ) acético (5.0 g, 0.035 mol) y 100 mL de MeOH. A esta solución se agregaron 5 gotas de H2S04 concentrado. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, después de cuyo tiempo el MeOH se removió in vacuo. El residuo restante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó y se concentró in vacuo para dar el metiléster deseado. Este compuesto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A un matraz de fondo redondo de 250 mL seco se agregaron 2.20 g de 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetato de metilo (0.014 mol) y 100 mL de THF seco. Esta solución se enfrió a -78 °C y se agregó LDA (2.0 M en THF/heptano/etilbenceno, 10.4 mL, 0.021 mol). La solución café resultante se agitó a -78 °C durante 45 min. TMSC1 (3.22 g, 3.5 mL, 0.028 mol) se agregó entonces a -78 °C, y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente. Después de haberse re-enfriado a -78 °C, N-bromosuccinimida (4.94 g, 0.028 mol) se agregó a la mezcla de reacción, y la suspensión resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente donde continuo agitándose durante 1.5 h adicionales. La suspensión se filtró entonces a través de una almohadilla de Si02 usando dietiléter como el eluato. La purificación del filtrado por cromatografía en columna (gel de Si02, 10:1 a 4:1 hexanos/acetato de etilo) suministró el D-bromoéster deseado, el cual se usó en etapas subsecuentes sin purificación adicional.
Ejemplo 85-2- (Piridin-4-il) propanoato de etilo.
MÉTODO M A una solución de LiN(TMS)2 (Aldrich, solución 1.0 M en THF, 30 mL, 30 mmol) en THF (30 mL) se agregó 4-piridilacetato de etilo (Aldrich, 4.7 mL, 30 mmol) a 0 °C. Yoduro de metilo (Aldrich, 2.4 mL, 38 mmol) se agregó 30 min después. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masas m/z + ión 180 (M+l) . Ejemplo 86-2-Bromo-2- (piridin-4-il) propanoato de etilo. compuestos anteriores se prepararon acuerdo con el procedimiento reportado en la literatura: véase D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 61, 7429. MS : 258, 260 (M+l). A una solución de 2- (piridin- -il ) propanoato de etilo (5.3 g, 30 mmol), Mg(C104)2 (Aldrich, 2.0 g, 9.0 mmol) en CH3CN (60 mL) se agregó W-bromosuccinimida (Aldrich, 5.9 g, 33 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter (200 mL) , y 10% Na2C03. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masas m/z + ión 258, 260 (M+l).
Ejemplo 87-2-Bromo-2- (piridin-3-il) propanoato de etilo.
A una mezcla agitada de 2- (piridin-3 l)propanoato de etilo (4.2 g, 23 mmol), CC14 (100 mL) N-bromosuccinimida (Aldrich, 4.6 g, 26 mmol) se agregó 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo (Aldrich, 0.8 g, 5 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se calentó gradualmente a reflujo. Después de 7 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masas m/z + ión 258, 260 (M+l) .
Ejemplo 88-4- (1 , 3-Ditian-2-iliden) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-2ff-cromeno .
METODO N A una solución de 2-trimetilsilil-l , 3-ditiano (5.10 g, 26.5 mmol) en 50 mL de THF anhidro a -60 °C bajo N2 se agregó por goteo n-BuLi (solución 1.6 M en hexanos, 16.6 mL, 26.5 mmol) . La mezcla se dejó calentar lentamente a 0 °C durante 3 h y subsecuentemente se enfrió a -60 °C. Una solución de 6-fluoro-2 , 3-dihidrocromen-4-ona (4.40 g, 26.5 mmol) en 25 mL de THF se agregó por goteo. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiental durante la noche, entonces se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 10% de EtOAc en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite pálido.
Ejemplo 89-4-Cloro-6-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-cromen-4-carboxilato de etilo.
MÉTODO N Una solución de 4- ( 1 , 3-ditian-2-iliden) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-2fl-cromeno (4.60 g, 17.1 mmol) en 45 mL de THF anhidro en un embudo de adición se agregó por goteo a una solución en agitación de N-clorosuccinimida (11.7 g, 85.7 mmol) en 100 mL de CH3CN y 50 mL de EtOH a r.t. Después de 3 h, se agregaron 50 mL de agua. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 10% de EtOAc en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
Ejemplo 90-Cloruro de (jR) -2-bromo-3-metilbutanoilo .
Br MÉTODO K A un matraz de fondo redondo de 500mL se agregaron 5.0 g (27.6 mmol) de ácido { R ) -2-bromo-3-metilbutanoico y 200 mL de CH2C12. La solución resultante se enfrió a 0°C en un baño de hielo y entonces 3 mL de cloruro de oxalilo (34.4 mmol) se agregaron en una porción. Después de 5 min, 0.2 mL de DMF (2.59 mmol) se agregaron por goteo. Una vez la adición se terminó, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla entonces se concentró, se trituró con hexanos (50 mL) y se filtró. El sólido residual se lavó con hexano (2 x 10 mL) y los líquidos sobrenadantes combinados se concentraron para ofrecer el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 91-Isotiocianato de (R) -2-bromo-3-metilbutanoilo .
Br Un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargó con KNCS (0.786 g, 8.08 mmol) . Se agregó acetona (24 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el sólido se disolvió por completo. Una solución de cloruro de {R) -2-bromo-3-met ilbutanoilo (1.51g, 7.55 mmol, 1.0 equivalente) en acetona (2 mL) se agregó por goteo, lo que resultó en la formación de un precipitado blanco con cambio concomitante de color de la solución, de transparente a rosa a naranja rojizo. Una vez que la adición terminó, la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite en un embudo de vidrio sinterizado (porosidad media) , y se lavó dos veces con acetona (10 mL cada lavado) . La solución color rojo profundo se concentró, se recogió en hexanos (40 mL) y se filtró nuevamente. La concentración ofreció el compuesto del titulo como un aceite naranja.
Síntesis de Materiales de Inicio: Tioureas y Aminas (procedimientos: MÉTODO-O, MÉTODO-P, MÉTODO-Q, MÉTODO-R, MÉTODO-S, MÉTODO-T, MÉTODO-U, MÉTODO-V, MÉTODO-W) . Ejemplo 92 (±) -endo-1- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) tiourea .
MÉTODO O una solución agitada de 1,1- tiocarbonildiimidazol (1.94 g, 10.9 mmol) y trietilamina (3.0 mL, 21.8 mmol) en diclorometano (22.0 mL) bajo nitrógeno se agregó (±) -endo-2-aminonorborano HC1 (1.21 g, 10.9 mmol) durante 10 min a temperatura ambiental durante 3 h. El solvente se evaporó entonces in vacuo, y el residuo se disolvió en una solución 0.5 de amoniaco en dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h, el sólido resultante se removió por filtración, y el filtrado se evaporó in vacuo. Al raspar el vidrio, el residuo cristalizó. El sólido se colocó en la bomba de alto vacio durante la noche para ofrecer el compuesto del titulo (1.16 g) como un sólido cristalino café. MS (ESI, pos. ión) m/z: 171.2 (M+H) .
Ejemplo 93-l-Benzoil-3-ciclooctiltiourea METODO O Isotiocianato de benzoilo (7.40 mL, 54.0 mmol) se agregó a una solución de ciclooctanamina (6.25 g, 49.1 mmol) en 200 mL de cloroformo. La mezcla se agitó a temperatura ambiental durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillento ligero viscoso. MS m/z: 291.0 (M+H) +.
Ejemplo 94-1-Ciclooctiltiourea .
Una mezcla de l-benzoil-3-ciclooctiltiourea (14.3 g, 49.1 mmol) y carbonato de potasio (34.6 g, 250 mmol) en metanol (200 mL) , agua (100 mL) y THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiental durante la noche. Los solventes de baja ebullición se removieron in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, y se concentró in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco después de cromatografía instantánea en columna (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos). MS m/z: 187.1 (M+H)+.
Ejemplo 95 (±) -exo-1- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) tiourea .
METODO P Una solución de exo-2-norbornilisotiocianato (32.2 mL, 326 mmol) en solución 0.5M de amoniaco en dioxano (1.3 L, 652 mmol) en un matraz de fondo redondo de 2 L se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó entonces in vacuo, y el sólido se secó además bajo alto vacio para ofrecer el compuesto del titulo (39.0 g) como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, pos. ión) m/z: 171.2 (M+H) .
Ejemplo 96-1-Adaman iltiourea .
MÉTODO-P Una mezcla de isotiocianato de 1-adamantilo (4.83 g, 25.0 mmol, Aldrich) y amoniaco (solución 0.5 M en 1,4-dioxano, 100 mL, 50 mmol) se agitó a temperatura ambiental durante 48 h. Los solventes se removieron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS m/z: 211.1 (M+H)+.
Ejemplo 97 (i)HSiCl3, cloruro de alilpaladio ( II ) , (R)- OP, -3 °C, 3 días; (ii)MeOH, Et3N, Et20, 0 °C a r.t., durante la noche; (iii)KHF2, urea-H202, Mn02, MeOH, 60 °C, durante la noche; (iv) PhCH2Br, NaOH, 15-Corona-5, THF, 10 °C, 3h; (v)PCC, CH2C12, 0 °C - r.t., durante la noche; (vi)Deoxo-Fluor, BF3 - Et20 (0.1 eq) , 55 °C, 33 h; (vii)H2, Pd/C, MeOH, r.t.,3 h; (viii ) L-Selectride , THF, -78 °C, 3h; H202, NaOH, 65 °C, 10 h; (ix) Ftalimida, Ph3P, DEAD, THF, r.t., 70 h; (x)H2NNH2, EtOH, reflujo, 5h; HC1 (ac) , 60 °C, 1.5 h; (xi) PhC(0)NCS, Et3N, CHC13, r.t.; (xii)K2C03, MeOH/THF/H20, r.t.
(IR, 2S , 4R, 5S) -2 , 5-Bis (triclorosilil) biciclo [2.2.1] hep ano Una solución de cloruro de alilpaladio ( II ) (0.0180 g, 0.0492 mmol) y (R) - (+) -2- (difenilfosfino) -2 ' -metoxi-1, 1 ' -binaftilo (0.105 g, 0.223 mmol) en benceno (2.5 mL) se colocó en un matraz de tres cuellos de doble camisa de 250 mL equipado con un agitador mecánico bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó triclorosilano (20.0 mL, 198 mmol), y la mezcla se enfrió a -3 °C . Biciclo [2.2.1] hepta-2, 5-dieno (8.3 mL, 76.9 mmol) se agregó lentamente con agitación mecánica. Después de agitar a -3 °C durante 69 h, el color de la mezcla tornó hacia un sólido amarillento pálido. La mezcla de reacción se disolvió en tolueno (anhidro, 60 mL) , y entonces se concentró in vacuo para dar un sólido pálido, el cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 98- (IR, 2S , 4R, 5S) -2 , 5-Bis (trimetoxisilil) biciclo [2.2.1] heptano .
Una mezcla de metanol (anhidro, 60 mL) , trietilamina (anhidra, 80 mL) y dietiléter (anhidro, 50 mL) se agregó lentamente a ( IR, 2S , R, 5S ) -2 , 5-bis ( triclorosilil ) -biciclo [2.2.1] heptano (sin purificar a partir de la reacción previa, 76.9 mmol) en dietiléter (anhidro, 50 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante la noche, las sales precipitadas se removieron por filtración. Los sólidos se lavaron con dietiléter (50 mL x 3) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para rendir una suspensión amarilla ligera la cual se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Ejemplo 99- (IR, 2S , 4R, 5S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2 , 5-diol .
A (IR, 2S, 4R, 5S) -2, 5-bis (trimetoxisilil) biciclo [2.2.1] heptano (76.9 mmol) se agregó fluoruro ácido de potasio (33.0 g, 423 mmol), tetrahidrofurano (80.0 mL) , metanol (80.0 mL) y compuesto de adición de urea-peróxido de hidrógeno (65.0 g, 691 mmol, Aldrich) . La suspensión blanca resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiental, se agregó Mn02 (0.56 g, 6.4 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 h. Los sólidos se removieron por filtración y la torta filtrada se lavó con metanol. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y se extrajo con una mezcla CHCl3/i-PrOH (3/1, v/v, 5 x 100 mL) . Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSOí y se concentraron in vacuo. Después de triturar el residuo con CH2CI2 y EtOAc, el sólido blanco se recolectó por filtración. Este material fue el compuesto del titulo. Una segunda cosecha del producto deseado se obtuvo por cromatografía instantánea en columna (0-5% MeOH en EtOAc) a partir del filtrado concentrado .
Ejemplo 100- (IR, 2S , 4R, 5S) -5- (Benciloxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol .
A una solución agitada de ( IR, 2S , 4R, 5S ) -biciclo [2.2.1] -heptan-2, 5-diol (1.15 g, 8.97 mmol) y 15-corona-5 (0.054 mL, 0.269 mmol) en tetrahidrofurano (30.0 mL, 8.97 mmol) se agregaron a 10 °C (baño de hielo/agua) hidróxido de sodio (2.15 g, 53.8 mmol) y 1-(bromometil ) benceno (1.07 mL, 8.97 mmol) finamente molidos. Después de agitar a 10 °C durante 3 h, la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y las porciones orgánicas se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 80% de acetato de etilo en hexanos) . El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
Ejemplo 101- (IR, 4R, 5S) -5- (Benciloxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ona .
Gel de since ou tamaño de partícula, 0.040-0.063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 9.0 g) se agregó a una solución de ( IR, 2S, R, 5S) -5- (benciloxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol (2.79 g, 12.8 mmol) en diclorometano anhidro '( 60. Oml ) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó clorocromato de piridinio (4.40 g, 20.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiental y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con diclorometano (60 mL) y entonces se filtró a través de una almohadilla de Celite. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 25% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro .
Ejemplo 102- (IR, 4R, 5S) -5- (Benciloxi) -2 , 2 difluorobiciclo-[2.2.l]heptano.
Deoxo-Fluor (50% en THF, 17.7 g, 40.0 mmol) se agregó a ( IR, R, 5S ) -5- (benciloxi ) biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-ona (2.45 g, 11.3 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 mL. La mezcla se calentó a 85 °C (temperatura de baño de aceite) y se agitó a esta temperatura bajo nitrógeno durante 16.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiental, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, entonces se vertió en solución saturada de NaHC03 en hielo. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 se filtró y concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 5% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 103- (1R,2S, R) -5 , 5-Difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-ol.
Paladio (10 % en peso sobre carbón activado, 0.28 g) se agregó a una solución de ( IR, 4R, 5S ) -5- (benciloxi) -2, 2-difluorobiciclo [2.2.1] -heptano (1.43 g, 6.0 mmol) en metanol (15 mL) y la mezcla se colocó bajo un balón lleno de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiental durante 4 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se adsorbió en una pequeña almohadilla de gel de sílice, y se eluyó con 20 % de acetato de etilo en hexanos. Los solventes se removieron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco .
Ejemplo 104- (IR, 4R) -5 , 5-Difluorobiciclo [2.2. l]heptan-2-ona .
Gel de sílice 60 (tamaño de partícula, 0.040-0.063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 4.0 g) se agregó a una solución de ( IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (0.800 g, 5.40 mmol) en diclorometano anhidro (20.0ml) . La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó clorocromato de piridinio (1.86 g, 8.64 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiental y se agitó a esta temperatura durante la noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con diclorometano (30 mL) y entonces se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La remoción de los solventes dio el compuesto del título como un sólido blanco .
Ejemplo 105- (IR, 2R, 4R) -5 , 5-Difluorobiciclo [2.2.1] hept, 2-ol.
A una solución de (lR,4R)-5,5- difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-ona (0.540 g, 3.7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8.00 mL) a -78 °C bajo nitrógeno se agregó por goteo L-Selectride (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 7.40 mL) . Después de agitar a -78 °C durante 3 h, se agregaron 30% H202 (6.0 mL) y 10% NaOH (ac, 10.0 mL) . La mezcla se calentó a r.t. y entonces se agitó a 65 °C durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiental, la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (0 a 30% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 106-2- ( (IR, 2S , 4R) -5 , Difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-il) isoindolin-1 , 3-diona .
Una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.56 mL, 3.6 mmol) en THF anhidro (3.0 mL) se agregó por goteo a una mezcla de ( IR, 2R, 4R) -5 , 5-difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-ol (0.44 g, 3.0 mmol), ftalamida (0.50 g, 3.4 mmol), y trifenilfosfina (0.78 mL, 3.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15.0 mL) a r.t. bajo nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiental durante 66 h, los solventes se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (0 a 35% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Ejemplo 107-Clorhidrato de (IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-amina .
A una suspensión de ¿- ( ( IR, 2S , R) -5 , 5-difluorobiciclo [2.2.1] -heptan-2-il ) isoindolin-1 , 3-diona (0.58g, 2.09 mmol) en etanol (anhidro, 30 mL) se agregó hidrazina (0.10 mL, 3.14 mmol). Después de hacer refluir esta mezcla bajo nitrógeno durante 5 h, se enfrió en un baño de hielo y se agregó ácido clorhídrico (37%, 0.50 mL) . Después de agitar a 60 °C durante 1.5 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiental. Después de que el sólido blanco se removió por filtración, la torta filtrada se lavó con metanol y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó en ~ 50 mL de agua, se filtró y el filtrado se lavó con dietiléter (30 mL x 3) . El filtrado se trató entonces con monohidrato de carbonato de sodio a saturación y la capa acuosa se extrajo con dietiléter (50 mL x 3) . Estas capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre carbonato de potasio (sólido), y se filtraron. La solución se trató con ácido clorhídrico (1M acuoso, 4 mL) , se agitó durante 5 min y entonces se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 108-l-Benzoil-3- ( (IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo-[2.2. l]heptan-2-il) tiourea.
Isot 2.34 mmol) se agregó a la mezcla de clorhidrato de ( IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-amina (0.33 g, 1.80 mmol) y trietilamina (0.38 mL, 2.70 mmol) en cloroformo anhidro (25.0 mL) a temperatura ambiental bajo nitrógeno. Después agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregó agua (50 mL) al residuo y se extrajo con dietiléter (2 x 50 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillento ligero como el compuesto del título que se usó en la siguiente reacción sin purificación. Espec. de Masas m/z: 311.1 (M+H)+.
Ejemplo 109-1- ( (IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo-[2.2. l]heptan-2-il) tiourea.
Una mezcla de l-benzoil-3- ( ( IR, 2S , 4R) -5 , 5-difluorobiciclo- [2.2.1] heptan-2-il) tiourea (~ 1.80 mmol) y carbonato de potasio (1.49 g, 10.8 mmol) en metanol ( 5.0 mL) , agua (2.5 mL) y tetrahidrofurano (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiental durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 65% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 207.0 (M+H)+.
E emplo 110-2- (2-Clorofenil) -2-metilpropanitrilo .
METODO R matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 2- (2-clorofenil) acetonitrilo (6.82 g, 0.045 mol) y 30 mL de THF. Esta solución se enfrió a -40 °C, y KHMDS (0.5 M en tolueno, 200 mL, 0.100 mol) se agregó a una rapidez tal que la temperatura interna no se elevara por arriba de -40 °C. Esta solución se dejó agitar entre -40 a -50 °C durante 1 h adicional. Después de ese tiempo, se agregó Mel (14.2 g, 6.25 mL, 0.100 mol) y la solución se calentó a temperatura ambiente (se formó un sólido espeso) . La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, entonces se extinguió por la adición de NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (Si02, 100% de hexanos a 90% de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 2- (2-clorofenil) -2-metilpropanitrilo como un aceite incoloro.
Ejemplo 111-2- (2-Clorofenil) propan-2-amina . 0.028 mol) junto con 50 mL de EtOH se agregaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL. A esto se agregaron 50 mL de K2CO3 acuoso saturado. Esta mezcla se enfrió a 0 °C, entonces 85 mL de 30% ?202 acuoso se agregaron lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y entonces se agitó a esa temperatura durante 12 h. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para dar un aceite viscoso. A este aceite se agregaron 40 mL de CH3CN, 40 mL de H20 y 13.2 g (0.031 mol) de Phl (02CCF3) 2. Esta mezcla se agitó a r.t. durante 12 h, se diluyó con 300 mL de H20 y entonces se agitó durante 4 h adicionales a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo usando MTBE (1 x 200 mL) seguido por dietiléter (2 x 100 mL) . La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 1N (pH =13) y entonces se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se secaron y concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un aceite incoloro que se usó en etapas subsecuentes sin purificación adicional.
Ejemplo 112-Ácido 2-bromobiciclo [2.2.1] heptan-1-carboxilico .
MÉTODO S A un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregaron ácido (1S, 4.R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-carboxílico (9.84 g, 70 mmol) y bromo (4.10 mi, 80 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta su disolución. Triclorofosfina (0.30 mi, 3.4 mmol) se agregó entonces lentamente y por goteo (exoterma significativa observada) . Un condensador de reflujo se adaptó al matraz con una entrada de gas y salida de gas nitrógeno (tubería de Tygon) que corre hacia una solución de lavado de sulfito de sodio (1 M, 200 mL) . Después de que la adición se terminó, la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite de silicona a 80 °C durante 4 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a 10 °C y se agregó tricloruro de fósforo (4.23 mi, 48.3 mmol) por goteo. La reacción se calentó entonces a 80 °C. En el transcurso de este tiempo, la intensidad del color de la reacción disminuyó y, después de 8 h, la mezcla de reacción apareció naranja oscuro. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se diluyó con éter (1 L) . La solución etérea se transfirió a un embudo de separación y se lavó con sulfito de sodio 1M (2 ( 500 mL) , agua (1 ( 500 mL) y salmuera (1 ( 500 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró in vacuo para ofrecer un aceite. Pentano frío en hielo (50 mL) se agregó entonces al producto sin purificar y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 20 min, se formó un precipitado blanco fino, el cual se filtró y lavó con pentano (20 mL) y entonces se secó al aire bajo un vacío moderado para ofrecer ácido (4S) -2-bromobiciclo [2.2.1] heptan-1-carboxílico (100.2 g, 457 mmol) como un material sólido blanco .
Ejemplo 113-Ácido biciclo [2.2.1] heptan-l-carboxilico .
Un reactor de 2 L equipado con un agitador mecánico superior, condensador, lumbrera de entrada de gas nitrógeno, sonda de temperatura y lumbrera de carga de reactivo se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. El reactor se cargó con polvo de zinc (<10 mieras) (298 g, 4560 mmol) y ácido acético (500 mL) . Mientras se agitaba vigorosamente la mezcla heterogénea, ácido (4S)-2-bromobiciclo [2.2.1] heptan-l-carboxílico (100 g, 456 mmol) se agregó entonces. Una segunda porción de ácido acético (500 mL) se usó entonces para enjuagar las paredes del reactor. La mezcla de reacción se llevó a un reflujo moderado (aproximadamente 30 min) y entonces se mantuvo a esta temperatura durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada (temperatura ambiente) se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite, la cual se lavó con ácido acético (1 ( 300 mL) y acetato de etilo (1 ( 500 mL) . El filtrado se concentró, se agregó agua (300 mL) y entonces la mezcla se agitó vigorosamente para inducir la precipitación. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio a 35 °C durante la noche. Pentano (50 mL) se agregó entonces y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min en el transcurso de cuyo tiempo se formó un precipitado blanco fino. El precipitado resultante se filtró, se lavó con pentano (20 mL) y se secó al aire para ofrecer ácido biciclo [ 2.2.1 ] heptan-l-carboxilico (52 g) como un sólido blanco.
Ejemplo 114-Biciclo [2.2.1] heptan-l-ilcarbamato de ter-butilo . NHtBoc Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un condensador y entrada de nitrógeno se cargó con ácido biciclo [2.2.1] heptan-l-carboxilico (2.00 g, 14.3 mmol), tolueno (35 mL) , trietilamina (2.18 mi, 15.7 mmol) y azida de difenilfosforilo (3.38 mi, 15.7 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentarse a 50 °C durante 3 h. Se desprendió gas de la mezcla de reacción durante aproximadamente 2-3 h. Después de 3 h a 50 °C, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 70 °C y la agitación continuó durante otras 2 h hasta que no se presentó más desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se enfrió entonces y luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se disolvió en t-BuOH anhidro (10 mL, 99.9% anhidro empacado bajo argón; Alfa Aesar) , se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se sometió a reflujo en un baño a 90 °C durante 14 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y concentró bajo presión reducida para ofrecer un sólido blanquecino el cual se disolvió entonces en éter (50 mL) , se lavó con agua (20 mL) , NaOH 1M (20 mL) , agua (20 mL) y salmuera (20 mL) . Después de haberse secado sobre MgS04, la mezcla se filtró y concentró in vacuo para ofrecer 2.2 g de un sólido blanquecino. Se agregó pentano (20 mL) , y la solución se agitó vigorosamente hasta que la mayor parte del material se disolvió. El precipitado color naranja ligero que no se disolvió se removió a través de un embudo con filtro de vidrio sinterizado de grado fino. El licor madre se concentró para ofrecer el compuesto del título (2.2 g) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 115-1- (Biciclo [2.2.1] heptan-l-il) tiourea.
Un RBF de 100 mL se purgó con gas nitrógeno antes de cargarse con biciclo [2.2.1] heptan-l-ilcarbamato de ter-butilo (6.60 g, 31.0 mmol) y diclorometano (66 mL) . La solución se enfrió en un baño a 0 °C, y entonces se agregó ácido trifluoroacético (12 mL, 18 g, 156 mL) . El baño frío se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el transcurso de cuyo tiempo un gas se desprendió de la mezcla de reacción. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para ofrecer un aceite viscoso. Este material se disolvió en diclorometano (82 mL) y se agregaron trietilamina (13.0 mL, 94 mmol) e isotiocianato de benzoilo (4.6 mL, 34 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se disolvió en MeOH/THF/H20 (2:1:1, aproximadamente 0.3 M) . Se agregó carbonato de potasio (22 g, 156 mmol) y la solución bifásica se agitó vigorosamente durante 3 h. Los solventes orgánicos se removieron bajo presión reducida en el transcurso de cuyo tiempo se formó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 mi) y dietiléter frío (-20 °C) para proporcionar un precipitado blanco. Este material se dejó secar al aire durante 10 min y entonces se secó bajo alto vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h para ofrecer el compuesto del titulo (3.8 g) como un polvo blanco fino.
Ejemplo 116- 4- (2- (4-Metil-3-nitrofenoxi) etil) morfolina .
MÉTODO T Una mezcla de 4-metil-3-nitrofenol (1.53 g, 10 mmol.), 4- ( 2-cloroetil ) morfolina (2.79 g, 15 mmol), Cs2C03 (9.78 g, 30 mmol) y Nal (145 mg, 1 mmol) en DMF (15 mL) se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1:0.05 CH2Cl2/EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título como un aceite.
Ejemplo 117-2-Metil-5- (2-morfolinoetoxi) bencenamina .
A la mezcla de 4- (2- ( 4-metil-3-nitrofenoxi ) etil ) morfolina (532 mg, 2 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó 10% de Pd/C (250 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (balón) durante la noche. Los contenidos de la mezcla de reacción se filtraron entonces y se concentraron in vacuo para dar el producto del titulo, el cual se usó sin purificación adicional.
E emplo 118-1- (2-Clorofenil) ciclopropanamina .
METODO U Este compuesto se preparó usando el método descrito por Bertus and Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133.
Ejemplo 119-4- (Metilsulfonil) fenil) biciclo [2.2.2] octan-l-ilcarbamato ter-butilo .
MÉTODO V A un matraz de fondo redondo de 100 mL secado a la flama, equipado con agitación magnética y entrada/salida de argón se agregó ácido 4- (4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2.2.2] octan-l-carboxilico (200 mg, 649 µ?a??, preparado por el método descrito en la Solicitud de Patente Norteamericana: 2004/0133011 y 5 mL de tolueno. Se agregó trietilamina (0.10 mL, 713 µp???) seguida por azida de difenilfosforilo (0.2 mL, 713 µp???) y the mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 50 °C durante 30 min, luego a 70 °C durante 5 h. Se agregó entonces ter-butanol (5 mL, 53 mmol) y la mezcla de reacción continuó agitándose en el baño a 70 °C. Después de 20 h, se agregó cloruro de cobre (I) (10 mg, 101 µp???) y la reacción continuó agitándose durante aproximadamente 1.5 d a 70 °C. La reacción se removió del baño de aceite y entonces se vertió a través de una almohadilla de Celite de 1 cm. La almohadilla de Celite se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró in vacuo. Se agregó CH2C12 (50 mL) al filtrado y la capa orgánica se lavó con NaOH 1M (2x) , solución saturada de NH4C1, solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo para dar 4- (4- (metilsulfonil ) fenil) biciclo[2.2.2] octan-l-ilcarbamato de ter-butilo (masa = 170 mg) . El producto de reacción sin purificar se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 120-4- (4- (Metilsulfonil) fenil) biciclo [2.2.2] octan-1-amina .
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con agitación magnética se agregó 4- (4- (metilsulfonil) fenil) biciclo[2.2.2] octan-l-ilcarbamato de ter-butilo (170 mg, 448 µp???) , 2 mL de CH2C12, aproximadamente 5 gotas de agua y ácido trifluoroacético (2 mL, 27 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante 3.5 h, después de cuyo tiempo la mezcla se concentró in vacuo. NaOH (aproximadamente 50 mL de una solución 1M ac.) se agregó a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre K2C03, se filtraron y concentraron in vacuo para dar 4- (4-(metilsulfonil ) fenil ) biciclo [2.2.2 ] octan-l-amina (masa 120 mg, Espec. de Masas m/z + ión = 280.2) . El producto de reacción sin purificar se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 121-l-Benzoil-3- (4- (4-(metilsulfonil) fenil) biciclo [2.2.2] octan-l-il) iourea .
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con agitación magnética se agregó 4-(4- (metilsulfonil ) fenil ) biciclo [2.2.2 ] octan-l-amina (120 mg, 429 µp???) en 2 mL de CH2CI2 e isotiocianato de benzoilo (63.6 µ?, 472 µp???) . La reacción se agitó a temperatura ambiental durante aproximadamente 26 h, y entonces se concentró in vacuo para dar l-benzoil-3- ( 4- ( 4- (metilsulfonil) fenil ) biciclo[2.2.2] octan-l-il ) tiourea (masa = 185 mg, Espec. de Masas m/z + ión = 443.2) . El producto de reacción sin purificar se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 122-1- (4- (Metilsulfonil) fenil) biciclo [2.2.2] octan-l-il) iourea .
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con agitación magnética se agregó una solución de 1-benzoil-3- (4- (4- (metilsulfonil) fenil)biciclo[2.2.2]octan-1-il) tiourea (185 mg, 418 µp???) suspendida en THF (1.5 mL) y metanol (3 mL) . Una solución de carbonato de potasio (289 mg, 2090 µ?t???) en 1.5 mL de agua se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental. Después de 3.5 h, se agregaron 3 mL más de THF. Entonces, después de 22.5 h, los solventes de ebullición inferior de la mezcla de reacción se removieron in vacuo. Se agregó agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 10 mL) , CH2C12 (3 x 10 mL) y EtOAc (1 x 20 mL) . La capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con THF (3 x 10 mL) . Todas las capas orgánicas se combinaron junto con 30 mL más de THF y se secaron sobre K2C03, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó en una columna de gel de sílice de 40 g usando 1:2 hexanos-EtOAc + 2% de MeOH como el eluante seguido por 1:2 hexanos-EtOAc + 4.5% de MeOH. La l-(4-(4- (metilsulfonil) fenil)biciclo[2.2.2] octan-l-il ) tiourea purificada se aisló a partir de la cromatografía (43 mg, sólido blanco, Espec. de masas m/z + ión = 339.2). Ejemplo 123-Biciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida .
MÉTODO W Un matraz de fondo redondo se cargó con 450 g de ácido exo-2-norbornilcarboxílico (3200 mmol) en 100 mL de CH2C12. A la solución se agregó 0.23 mL de DMF (3.21 mmol) seguido por la adición por goteo de 325 mL de cloruro de oxalilo (3700 mmol) . La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiental, entonces se calentó a 45 °C durante 30 min adicionales. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiental y 2.5 L de 28 % de NH4OH se agregaron lentamente. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiental. El producto deseado se aisló por filtración . Ejemplo 124-l-Benzoil-3- (biciclo [2.2. l]heptan-2- ilmetil) tiourea .
Un matraz de fondo redondo de 500 mL seco equipado con una barra agitadora magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 3.96 g (28.5 mmol) de biciclo [2.2.1] heptan-2-carboxamida en 30 mL de THF anhidro. La mezcla se enfrió a 0 °C y 51 mL (57 mmol) de hidruro de litio y aluminio (1.0 en THF) se agregaron mediante jeringa. La reacción se agitó durante 10 min. a 0 °C, entonces se dejó calentar a temperatura ambiental y se agitó 15 h adicionales. La solución de reacción se enfrió entonces a 0 °C y 2.2 mL de H20 se agregaron por goteo seguida por la adición de 2.2 mL de NaOH ac. al 15%. Se agregó entonces agua (6.6 mL) y la reacción se dejó agitar durante 0.5 h a temperatura ambiental. Los sólidos se removieron por filtración a través de una almohadilla de Celite. Se agregó entonces ácido trifluoroacético (2.6 mL) al filtrado y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiental. El solvente se removió in vacuo proporcionando la sal de amina como un sólido blanco. Un matraz de fondo redondo de 150 mL seco equipado con una barra agitadora magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 5.46 g (22.8 mmol) de sal de amina en 50 mL de CH2C12. A la solución se agregaron 6.5 mL (46.6 mmol) de trietilamina seguida por la adición por goteo de 3.05 mL (22.7 mmol) de isotiocianato de benzoilo. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1.3 h a temperatura ambiental, la capa orgánica se lavó con H20 (2 x 25 mL) , KOH 1M (2 x 25 mL) , HC1 1 (2 x 25 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró in vacuo para proporcionar la N-aciltiourea deseada. MS (ESI, pos. ión) m/z: 289.2 (M+H) .
Ejemplo 125-1- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilmetil) tiourea .
Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra agitadora magnética se cargó con 6.17 g (22.4 mmol) de l-benzoil-3- (biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-ilmetil) tiourea en 30 mL de MeOH. Se agregó KOH (2.55 g, 45.4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiental durante 4 h. Se agregó entonces agua (150 mL) a la mezcla de reacción y el sólido se removió por filtración. El matraz y torta filtrada se enjuagaron con 40 mL de H20. El sólido recolectado se suspendió entonces en 15 mL de MTBE y el sólido se recolectó por filtración proporcionando la tiourea deseada. MS (ESI, pos. ión) m/z: 185.2 (M+H).
Síntesis de Productos Finales . (procedimientos : MÉTODO-X MÉTODO-Y, MÉTODO-Z, MÉTODO-AA, MÉTODO-BB, MÉTODO-CC MÉTODO-DD, ÉTODO-EE, ÉTODO-FF, MÉTODO-GG, MÉTODO-II MÉTODO-JJ, MÉTODO-KK, MÉTODO-LL MÉTODO-MM, MÉTODO-N MÉTODO-OO, MÉTODO-PP) . Ejemplo 126-6- (Cicloheptilamino) -5-tia-7 azaspiro [3.4] oct-6-en-8-ona .
MÉTODO X Una mezcla de 1-cicloheptiltiourea (0.255 g, 1.48 mmol) y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo (0.25 mL, 1.48 mmol, Aldrich) en N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL) y etanol (1.0 mL) se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas (Emrys Optimizer de Personal Chemistry) a 155 °C durante 2 h, luego a 170 °C durante 1.5 h. Después de remover los solventes de baja ebullición in vacuo, el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 35% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido marrón. MS m/z: 253.2 (M+H)+ Ejemplo 127-4-Oxo-2- (2- (trifluorometil) fenilamino) -4 , 5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo.
A una solución agitada de 2- (trifluorometil) feniltiourea (Menai Organics, 2.36 g, 10.7 mmol) , base de Hunig (Aldrich, 1.9 mL, 10.7 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó bromomalonato de dietilo (2.0 mL, 10.7 mmol) . Después de 1.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCC>3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : 333 (M+l).
Ejemplo 128- (5R) - (±) -endo-2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-isopropiltiazol-4 (5H) -ona.
MÉTODO Y A una solución agitada de (±) -endo-1-(biciclo [2.2.1] heptan-2-il) tiourea (314 mg, 1.84 mmol) y ácido ( S) -2-bromo-3-metilbutanoico (334 mg, 1.84 mmol) en etanol anhidro (10 mL) bajo nitrógeno, se agregó acetato de sodio (182 mg, 2.21 mmol, 1.2 equ.) a temperatura ambiente. Después de someter a reflujo la mezcla de reacción durante 3 h, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se recogió en acetato de etilo (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) seguida por salmuera (20 mL) , entonces se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02 4:1 hexano/acetona ) para ofrecer el compuesto del título (90 mg) . MS (ESI , pos. ión) m/z: 253.1 (M+H) .
Ejemplo 129- (S) -2- ( (rel-lR, 2R, AS) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-isopropiltiazol-4 (5H) -ona.
MÉTODO Z A una solución de isotiocianato de (R) -2-bromo-3-metilbutanoilo (734 mg, 3.30 mmol) en CH2C12 a 0 °C se agregó por goteo exo-2-aminonorbornano (0.4 mL, 3.37 mmol) . La mezcla se dejó agitar durante 30 min a 0 °C.
Trietilamina (0.47 mL, 3.38 mmol, 1.02 equiv) se agregó entonces, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el aceite resultante se trituró con THF (26 mL) , se filtró y concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (gradiente de hexanos : gradiente de acetona -automatizado, hexanos : acetona 4:1 - manual) proveyó el compuesto del título como un sólido blanco pegajoso. El material se hizo espumar por disolución en CH2C12 seguida por re-concentración.
Ejemplo 130-5-Isopropil-5-metil-2- (piridin-2-ilmetilamino) tiazol-4 (5H) -ona.
MÉTODO Z Piridin-2-ilmetanamina (0.22 mL, 2.1 mmol) se agregó a isotiocianato de 2-bromo-2 , 3-dimetilbutanoilo (240 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción fue exotérmica y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó CH2C12 (2 mi) y el precipitado resultante se removió por filtración. La solución de CH2C12 se concentró y la mezcla se purificó por columna de gel de sílice (gradiente 1% (10% de NH3 en MeOH) a 30% (10% de NH3 en MeOH) en CH2C12) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (123 mg) . Espec. de Masas = m/z + ion 264.1 (M+H) Ejemplo 131-5-Ciclopentil-5-fluoro-2- (2- fluorofenilamino) tiazol-4 (5H) -ona .
MÉTODO BB Un matraz seco de fondo redondo de 100 mL se cargó con 5-ciclopentil-2- (2-fluorofenilamino) tiazol- 4(5H)-ona (0.200 g, 0.717 mmol) y 6.0 mL de THF. Esta solución se enfrió a -78 °C y se agregó LDA (2.0 M en THF/heptano/etilbenceno, 1.43 mL, 2.86 mmol). La solución café resultante se dejó agitar a esa temperatura durante 1 h, entonces se agregó TMSC1 (0.623 g, 0.725 mL, 5.74 mmol) . La solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 h adicional. La solución se concentró in vacuo para remover los productos volátiles y entonces se disolvió nuevamente en 10 mL de CH3CN . Selectfluor® (0.508 g, 1.43 mmol) se agregó a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 2 h. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo completamente con CH2C12. Estos extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía en columna (100% a 70% de hexanos/30% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Espec. de Masas (M+H)+; 297.1.
Ejemplo 132-2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-5-( rifluoromet.il) tiazol-4 (5H) -ona.
MÉTODO CC Un matraz seco de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra agitadora magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 528 mg (2.35 mmol) de 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metiltiazol- (5H) -ona en 5 mL de THF anhidro. La reacción se enfrió a -20 °C y 5.0 mL (5.0 mmol) de NaHMDS (1.0M en THF) se agregaron por goteo mediante jeringa. La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 30 min, entonces 0.86 mL (6.78 mmol) de TMSC1 se agregó por goteo mediante jeringa. La mezcla de reacción se mantuvo a -20 °C durante 15 min y entonces la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiental. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h adicional, la mezcla se concentró in vacuo. El matraz de reacción se equipó nuevamente con una barra agitadora magnética y se colocó bajo una atmósfera de N2. Se agregó CH3CN anhidro y 978 mg (2.58 mmol) de S-( trifluorometil ) dibenzotiofenio-3-sulfonato C2HsOH se agregaron a la mezcla de reacción en una porción y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiental durante 19 h. Los sólidos se removieron entonces por filtración a través de una almohadilla de Celite, y el matraz de reacción y almohadilla se enjuagaron con CH2C12. La capa orgánica se lavó con 20 mL de 1:1 H20/solución saturada de NH4CI, y la capa acuosa se extrajo con una porción adicional de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea (Si02, CH2C12 a 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el compuesto deseado. MS (ESI, pos. ión) m/z: 293.1 (M+H) .
Ejemplo 133-5- (3-Ter-butoxi-3-oxopropil) -4-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenilamino) -4 , 5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo .
MÉTODO DD Los compuestos anteriores se prepararon de acuerdo con el procedimiento reportado en la literatura: véase S. Muthusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247. A una solución agitada de 4-oxo-2-(2- (trifluorometil) fenilamino) -4 , 5-dihidrotiazol-5- carboxilato de etilo (1.1 g, 3.3 mol), acrilato de ter- butilo (Aldrich, 2.5 mL, 16.5 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó DBU (Aldrich, 0.25 mL, 1.6 mmol) . La mezcla se agitó a r.t. durante la noche y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : 461 (M+l).
Ejemplo 134-3- (4-Oxo-2- (2- (trifluorometil) fenilamino) 4 , 5-dihidrotiazol-5-il)propanoato de ter-butilo . oxo-2- (2- (trifluorometil) fenilamino) -4, 5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo (88.7 mg, 0.19 mmol), THF (1 mL) , eOH (0.3 mL) y agua (0.3 mL) se agregó LiOH-H20 (Aldrich, 20 mg, 0.47 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, HC1 1N (0.7 mL) se agregó a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El material sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS: 389 (M+l) .
Ejemplo 135-2- ( (1S,2S,4.R) -Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -8-oxa-l-tio-3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona .
MÉTODO EE A la mezcla de 2- ( (1S, 2S, 42?) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) tiazol-4 (5H) -ona (840 mg, 4.0 mmol) en THF (5.0 mL) se agregó LDA (2.0 M, 20 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78°C, y entonces se agregó l-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (3.71 g, 16 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y entonces se agitó durante la noche. Una solución saturada de solución de NaH2P04 se agregó, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4C1, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó a través de cromatografía instantánea (4:1:0.05; CH2Cl2/EtOAc/ eOH) para dar el compuesto del título como sólido blanquecino. MS (ES+) : 281 (M+H)+.
Ejemplo 136-2- ( (1S, 2S, 4R) -Biciclo [2.2.1] heptan ilamino) -5- (2-hidroxipropan-2-il) -5-metiltiazol-4 (5H) - ona.
A una solución de 2- ( ( 1S, 2S, R) - biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metilt iazol-4 ( 5H) -ona (1.10 g, 5.0 mmol) en THF (5 mi) a -78 °C se agregó LDA (2.0 M, 10 mi) . Después de 5 min, se agregó acetona y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en una solución saturada de NaH2P04 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ES+) : 283 (M+H)+. Los diastereómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto.
Ejemplo 137-2- ( (1S, 2S, 4R) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2-fluoropropan-2-il) -5-metiltiazol- (5H) -ona .
A la solución de DAST (527 mg, 3.3 mmol) en CH2CI2 (2 mi) a -78 °C se agregó una solución de 2-( (1S, 2S, 4R) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5- (2-hidroxipropan-2-il ) -5-met iltiazol- ( 5H) -ona en CH2C12 (8 mi) durante 10 min. Después de la adición, el baño frió se removió y la temperatura se dejó calentar hasta 0 °C, y entonces se extinguió con solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con CH2C12, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido blanco. MS (ES+) : 285 (M+H)+. Los diastereómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto.
Ejemplo 138-5-Isopropil-5-metoxi-(triciclo [3.3.1.13'7] decan-l-ilamino) -tiazol-4-ona .
METODO II Una mezcla de 5- ( 1-metiletil ) -2- (triciclo[3.3.1.13,7] dec-l-ilamino ) -l,3-tiazol-4 (5H) -ona (146 mg, 0.5 mmol) y NBS (107 mg, 0.6 mmol) en CC1 (60 mL) se agitó en reflujo durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se filtró para remover el sólido. El residuo se concentró entonces in vacuo y se diluyó con CH2CI2 (20 mL) . A esta mezcla se agregó eOH (200 uL) y DIEA (200 uL) . La mezcla se agitó durante 30 min, entonces se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido blanco. MS (ES+) : 323 (M+H) +.
Ejemplo 139-2- (2- (1-Adamantilamino) -4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) acetaldehido MÉTODO JJ Una suspensión de 2- ( 1-adamantilamino) -5- (2-hidroxietil ) tiazol- ( 5H) -ona (0.25 g, 0.85 mmol) en CH2C12(10 mL) se agregó a peryodinano de Dess-Martin (0.56 g, 1.28 mmol, Aldrich) en CH2C12(10 mL) . Después de agitar a temperatura ambiental durante 1 h, el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillento ligero. MS m/z: 293.6 (M+H) +.
E emplo 140-2- ( (1S, 2S, 4R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2-hidroxietil) iazol-4 (5H) -ona.
MÉTODO KK 1- ( (1S, 2S, AR) -Biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) tiourea (887 mg, 5.25 mmol), 3-bromo-dihidrofuran-2 ( 3H) -ona (1.65 g, 5mmol) , EtOH (10 mL) y DIEA (5.0 mL) se colocaron en un recipiente de reacción para microondas. La mezcla se colocó en un sintetizador de microondas y se irradió a 150°C durante 30 min. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y se secó sobre gS04. Después de haberse filtrado y concentrado in vacuo, el compuesto del titulo se obtuvo un brown sólido café. MS (ES+) : 255 (M+H)+.
Ejemplo 141-2- ( (1S, 2S, 4R) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil) tiazol- (5H) -ona La mezcla de 2- ( ( 1S, 2S, R) -biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- ( 2-hidroxietil ) tiazol-4(5H)-ona (3.2 g, 12.6 mmol) y ácido p-toulensulfónico (500 mg) en 3, -dihidro-2tf-pirano (10 mL) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 (100 mL) , entonces se lavó con solución saturada de NaH2P04, y se secó sobre MgS04. Después de haberse filtrado y concentrado in vacuo, el residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (3:2; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como un aceite. MS (ES+) : 339 (M+H)+.
Ejemplo 142-2- ( (1S, 2S, 4R) -Biciclo [2.2.1] heptan-2 ilamino) -5- (2-metilalil) -5- (2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil) tiazol- (5H) -ona .
A la mezcla de 2- ( ( 1S, 2S, 4R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) etil ) tiazol-4 ( bH) -ona (1160 mg, 3.43 mmol) en THF (8.0 mL) enfriada en un baño a -78°C se agregó LDA (2.0 M, 17.15 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78°C, y entonces se agregó 3-bromo-2-metilprop-1-eno (1.6 mi, 17.15 mmol). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó aproximadamente 18 h. Se agregó NaH2P04 saturado, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4C1, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como aceite amarillo. MS (ES+) : 393 (M+H)+.
Ejemplo 143-2- ( (1S, 2S, 41?) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2-hidroxietil) -5- (2-metilalil) tiazol-4 (5H) -ona La mezcla de 2- ( ( 1S, 2S, 42?) -biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2-metilalil) -5- (2- (tetrahidro-2Jí-piran-2-iloxi )etil)tiazol-4 (5H) -ona (420 mg, 1.07 mmol) y ácido p-toluensulfónico (100 mg) en MeOH (5.0 mL) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo, y se agregó solución saturada de NaH2P04. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4C1, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido. MS (ES+) : 309 (M+H)+.
Ejemplo 144-2- ( (1S, 2S, 4R) -Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -7 , 7-dimetil-8-oxa-l-tio-3-azaspiro [4.5] dec-2-en-4-ona .
A una solución de 2- ( ( 1S, 2S, R) -biciclo [2.2.1] heptan-2 -i lamino) -5- ( 2-hidroxiet il ) -5- (2-metilalil) tiazol-4 (5H) -ona (120 mg) en CH2C12 (3 mL) se agregó H2S04 concentrado (200 uL) . La mezcla resultante se agitó durante 16 h, entonces se concentró in vacuo. El residuo se trató con solución saturada de NaH2P04 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4C1, se seco sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido. MS (ES+) : 309 (M+H)+. Los diastereómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto.
Ejemplo 145-2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2 -ilamino) -5- (2- ( ter- butildimetilsililoxi) etil) tiazol-4 (5H) METODO LL compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 4- ((2- ( (2S)-biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo al usar 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) tiazol- 4(5H)-ona (1.00 g, 4.76 mmol) , diisopropilamida de litio (Aldrich, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno, 8.5 mL, 19.0 mmol) y (2-bromoetoxi) ( ter-butil ) dimetilsilano (Aldrich, 6.83 g, 28.5 mmol) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanquecino (950 mg) . S (ESI, pos. ión) m/z: 369 (M+H) .
Ejemplo 146-2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5,5-2>is(2- ( ter-butildimetilsililoxi) etil) tiazol-4 (5H) -ona. compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 4-((2-( (2S)-biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo- , 5-dihidrotiazol-5-il ) metil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo al usar 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino ) -5- (2-( ter-butildimetilsililoxi) etil) tiazol-4 (5H) -ona (630 mg, 1.71 mmol), diisopropilamida de litio (Aldrich, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno, 4.27 mL, 8.55 mmol) y (2-bromoetoxi) ( ter-butil ) dimetilsilano (Aldrich, 2.46 g, 10.25 mmol) . El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido naranja pegajoso (771 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z: 413 (M-TBDMS+2H) .
Ejemplo 147-2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5, 5-bis (2-hidroxietil) iazol-4 (5ff) -ona. ilamino) -5, 5-bis (2- ( ter-butildimetilsililoxi) etil) tiazol-4(5H)-ona (771 mg, 1.46 mmol) en 15 mL de una solución al 1% de HC1 en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-8 % de MeOH-CH2Cl2 ) ofreció el compuesto del título como una película delgada incolora (390 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z: 299 (M+H) .
Ejemplo 148-2- [2- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -5- (2-metansulfoniloxi-etil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-5-il] -etiléster del ácido metansulfónico .
A una mezcla de 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5, 5-bis ( 2-hidroxietil ) tiazol-4 ( 5H) -ona (280 mg, 0.94 mmol) y diisopropiletilamina (Aldrich, 412 mg, 3.19 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (344 mg, 3.00 mmol, 3.2 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo el cual se usó sin purificación adicional. MS (ESI, pos. ión) m/z: 455 (M+H).
Ejemplo 149-2- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -8-ciclopentil-l-tio-3 , 8-diaza-spiro [4.5] dec-2-en-4-ona .
Una mezcla de 2- [2- (biciclo [2.2.1 ] hept-2- ilamino) -5- (2-metansulfoniloxi-etil) -4-oxo-4 , 5-dihidro- tiazol-5-il] -etiléster del ácido metansulfónico (la mitad del producto sin purificar de lo anterior) y ciclopentilamina (799 mg, 9.38 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-10 % de MeOH en CH2CI2) ofreció el compuesto del título como un sólido blanquecino (52 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z: 348 (M+H) .
Ejemplo 150-4- ( (2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) - 5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il)me il) piperidin-1- carboxilato de ter-butilo A una solución de 2- ( ( 2 S) -biciclo [ 2.2.1 ] heptan- 2-ilamino) -5-metiltiazol-4 ( 5H) -ona en THF anhidro (30 mL) a -78 °C bajo N2 se agregó diisopropilamida de litio (Aldrich, 2.0 M en heptano/THF/etilbenceno, 9.2 mL, 18.4 mmol) . Después de agitar la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h, una solución de ter-butiléster del ácido 4-bromometil-piperidin-l-carboxilico (Pharma Core, 5.12 g, 18.4 mmol, 4.0 eq) en THF anhidro (10 mL) se agregó bajo N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 4 h. El baño frió se removió, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental durante aproximadamente 18 h. Se agregó entonces NH4C1 saturado y el THF se removió in vacuo. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 180 mL) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-60% de EtOAc en hexano) ofreció el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.42 g) . MS (ESI, neg. ion) m/z: 420 (M-H) .
Ejemplo 151-2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil) tiazol-4 (5H) -ona MÉTODO MM Una mezcla de 4- ( (2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il)metil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.42 g, 3.37 mmol, 1.0 eq) en 50 mL de una solución 4.7 de HC1 en EtOAc se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregó entonces Na2C03 acuoso (2.0 M, 20 mL) , y el agua se removió in vacuo. El residuo se trituró entonces con 10% de MeOH-CH2Cl2 (6 x 100 mL) , y la solución de trituración combinada se concentró in vacuo. El producto sin purificar se disolvió en CH2C12, se filtró y concentró in vacuo para ofrecer el compuesto del titulo como un sólido naranja ligero (1.08g). MS (ESI, pos. ión) m/z: 322 (M+H) .
Ejemplo 152-2- (3- (4- ( (2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-l-carbonil) fenoxi) etilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 2- ( (2S) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil) tiazol- (5H) -ona (534 mg, 1.66 mmol), ácido 4- [2- (Boc-amino) etiloxi] -benzoico (NeoMPS, 701 mg, 2.49 mmol), EDCI (Aldrich, 637 mg, 3.32 mmol, 2.0 eq) , HOBt (Aldrich, 45 mg, 0.332 mmol, 0.2 eq) y trietilamina (Aldrich, 336 mg, 3.32 mmol, 2.0 eq) en CH2C12 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado (100 mL) , y el producto sin purificar se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-5% de MeOH en CH2C12) ofreció el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg) . MS (ESI , pos. ión) m/z: 585 ( +H) .
Ejemplo 153-5- ( (l-Acetilpiperidin-4-il)metil) -2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metiltiazol-4 (5H) -ona Una mezcla de 2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil ) tiazol- (5H) -ona (130 mg, 0.41 mmol), anhídrido acético (Aldrich, 83 mg, 0.81 mmol) y diisopropiletilamina (157 mg, 1.22 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se agregó entonces salmuera y la mezcla se extrajo con CH2C12 (4 x 60 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-3.5 % de MeOH en CH2C12) ofreció el compuesto del título como una película delgada incolora (116 mg) . S (ESI, pos. ión) m/z: 364 ( +H) .
Ejemplo 154-2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) ¦ metil-5- ( (1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)metil) tiazol-4 (5H) -ona.
A una solución de 2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- (piperidin-4 -ilmetil ) tiazol-4 ( 5H) -ona (64 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (Aldrich, 34 mg, 0.30 mmol) y trietilamina (60 mg, 0.60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se agregó entonces agua (30 mL) y el producto sin purificar se extrajo con CH2C12 (3 x 60 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-3 % de MeOH en CH2C12) ofreció el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z: 400 (M+H) .
Ejemplo 155-2- ( (1S, 25, 4R) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- (2-bromoetil) iazol-4 (5H) -ona MÉTODO N A una solución de 2- ( ( 1S, 2S, AR) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) tiazol- (5H) -ona (2.98 g, 14.2 mmol) en THF (15 mi) a -78 °C se agregó LDA (2.0 N, 28.4 mi) . Después de 5 min, se agregó 1 , 2-dibromoetano (4.87 mL, 56.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución saturada de NaH2P04 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ES+) : 317 (M+H)+.
Ejemplo 156-2- ( (1S,2S,4R) -Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) 6.6-dimetil-7-oxa-l-tio-3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona 5- ( (1S,2S, AR) -biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -4-tia-6-azaspiro [2.4] hept-5-en-7-ona . biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- ( 2-bromoetil ) tiazol- 4(5H)-ona (134 mg, 0.5 mmol) en THF (1 mL) a -78 °C se agregó LDA (2.0 N, 1.25 mi) . Después de 5 min, se agregó acetona (500 uL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en una solución saturada de NaH2P04 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró in vacuo. El residuo sin purificar se purificó a través de cromatografía instantánea (4:1; Hexano : EtOAc) para dar 2- ( ( 1S, 2S, 4í?) -biciclo [2.2.1 ] hept-2-ilamino) -6, 6-dimetil-7-oxa-l-tio-3-azaspiro [4.4 ] non-2-en-4-ona como un sólido blanco. (MS (ES+) : 295 (M+H)+), y 5- ( ( 1S, 2S, AR) -biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino) -4-tia-6-azaspiro [2.4] hept-5-en-7-ona como un sólido blanco. MS (ES+) : 237 (M+H)+.
Ejemplo 157-Ácido 2- (2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) - 4-OXO-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) acético METODO OO Una mezcla agitada de (±) -exo-1- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) tiourea (1.00 g, 5.87 mmol) y anhídrido maleico (576 mg, 5.87 mmol) en ácido acético glacial (20 mL) se calentó a reflujo. Después de 1 h, el solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se sometió a azeotropía a partir de tolueno (3 x 15 mL) . El sólido resultante se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua (3 x 15 mL) y luego hexano (2 x 10 mL) . El secado al aire del sólido ofreció el compuesto del título (1.57 g) como un sólido amorfo de color crema. Ejemplo 158-5- (2- (Azepan-l-il) -2-oxoetil) - (±) -exo-2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) tiazol-4 (5H) -ona A una solución agitada de ácido 2- (2-(biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol- 5-il) acético (518 mg, 1.93 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mL) se agregaron N, N-diisopropiletilamina (0.404 mL, 2.32 mmol) y hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (807 mg, 2.12 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 min, se agregó hexametilenimina (0.218 mL, 1.93 mmol). Después de 3 h adicionales, la reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL) , se lavó con agua (25 mL) y entonces con salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, diclorometano/metanol, 98:2 a 97:3) para ofrecer el compuesto del título (472 mg) como un sólido amorfo de color crema. MS (ESI, pos. ión) m/z: 350.2 (M+H) .
Ejemplo 159-Isonicotinato de 2- (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) etilo ÉTODO PP Una mezcla de 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- ( 2-hidroxietil ) -5-metiltiazol-4 (5H) -ona (0.080 g, 0.30 mmol), clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (0.056, 0.30 mmol) y ?/,??-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.75 mmol) en CH2C12 ( 1.0 mL) se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas ( SmithSynthesizer de Personal Chemistry) a 120 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se concentró in vacuo y se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS m/z: 374.1 (M+H)+.
Ejemplo 160-2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) metil-5- ( (1- (3- (2-morfolinoetoxi) benzoil) piperidin-4-il)metil) iazol-4 (5H) -ona. (a) 4.0-4.7 M HCl/EtOAc, temperatura ambiente (b) RCOOH, EDCI, HOBt o (RCO)20, (Et)3N; (c) (C1CH2CH2)20 KI, K2CO 5- ( (1- (3- (2-Aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil) -2-( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metiltiazol-4 (5H) -ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 2-( (2S) -biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil) tiazol-4 (5H) -ona al usar 2- (3- (4- ( (2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il ) metil)piperidin-l-carbonil ) fenoxi ) etilcarbamato de ter-butilo (689 mg, 1.18 mmol) como el material de inicio. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (531 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z: 485 (M+H) N- (2- (3- (4- ( (2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidin-l- carbonil) fenoxi) etil) furan-3-carboxamida . compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 2- (3-(4- ( (2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrot iazol-5-il ) metil ) piperidin-1-carbonil ) fenoxi ) etilcarbamato de ter-butilo al usar 5-( ( 1- ( 3- (2-aminoetoxi ) benzoil ) piperidin- 4 -il ) metil ) -2-( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metiltiazol-4(5H)-ona (93 mg, 0.19 mmol), ácido 3-furoico (Aldrich, 39 mg, 0.35 mmol), EDCI (Aldrich, 74 mg, 0.38 mmol), HOBt (Aldrich, 5.2 mg, 0.038 mmol) y trietilamina (Aldrich, 39 mg, 0.38 mmol, 2.0 eq) . El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (89 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z. 579 (M+H) . 2- ( (2S) -Biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metil-5- ( (1- (3-(2-morfolinoetoxi) benzoil) iperidin-4-il) metil) tiazol- Una mezcla de 5-((l-(3-(2-aminoetoxi) benzoil) piperidin-4-il ) metil ) -2- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-metiltiazol- (5H) -one (100 mg, 0.207 mmol) , K2C03 (114 mg, 0.83 mmol), KI (Aldrich, 6.9 mg, 0.041 mmol), l-cloro-2- ( 2-cloroetoxi ) etano (Aldrich, 38 mg, 0.27 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se calentó en reflujo durante 10 d. Se agregó NaHC03 (50 mL) saturado y el producto sin purificar se extrajo con CH2C12 (4 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, CH2C12 con 0-4% de MeOH) ofreció el compuesto del título como una película delgada incolora (10 mg) . MS (ESI, pos. ión) m/z : 555 (M+H) . Los siguientes compuestos se prepararon usando las metodologías delineadas en lo anterior.
TABLA 1 Los siguientes compuestos se abarcan por la presente invención y se preparan por una de las metodologías descritas en la presente: TABLA 2 316 ?? 318 ?? ?? 321 32?.
ETODOLOGIAS GENERALES QQ-YY MÉTODO QQ leq. de 3-bromopirrolidin-2-ona (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) y 1.0 eq. de la tiourea apropiada se disolvieron en acetona y se calentaron a reflujo durante 8h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, NaHC03 (solución sat.) se agregó y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y concentró in vacuo para dar el producto sin purificar. El producto sin purificar obtenido se disolvió en piridina y unas cuantas gotas de DMF se agregaron seguido por el cloruro de benzoilo apropiado (3.0 eq. ) y la mezcla de reacción se agitó a RT . Se agregó HC1 al 10% y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró en vacio. La purificación se realizó usando HPLC preparativa .
Ejemplo 161-N-{2- [2- (biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilamino) -4-OXO-4 , 5-dihidro-l , 3-tiazol-5-il] etil } -6-cloronicotinamida 5- (2-aminoetil) -2- (biciclo [ 2.2.1 ] hept-5-en-2-ilamino) -1, 3-tiazol-4 (5ff) -ona (0.050 g, 0.199 mmol) se suspendió en MeCN (1 mi) . Cloruro de 6-cloronicotinoilo (0.140 g, 0.796 mmol) disuelto en MeCN (1 mi) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los solventes se removieron in vacuo. La purificación se realizó usando HPLC preparativa (Sistema A, 20-40% de MeCN durante 5 min) . 1H NMR (500 MHz , Solvente) 1.44-1.79 (m, 5 H) 2.12-2.28 (m, 1 H) 2.40-2.49 (m, 1 H) 2.84-3.02 (m, 2 H) 3.56-3.65 (m, 2 H) 3.76 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 4.37-4.47 (m, 1 H) 6.02-6.11 (m, 1 H) 6.19-6.24 (m, 1 H) 7.52-7.56 (m, 1 H) 8.15-8.20 (m, 1 H) . HPLC-MS: 93 %, R = 1.74 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 92 %, RT = 1.60 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min) MS (ESI+) para C18H19N4O2 S m/z 391 (M+H)+ MÉTODO RR 1.0 eq. de la tiourea apropiada y anhídrido maleico (1.0 eq. ) se calentaron a reflujo en acetona durante 5 h, rindiendo una emulsión blanca. La evaporación in vacuo ofreció un sólido blanco. El producto se trituró con DCM, se recolectó en un filtro y se secó al aire dando el producto de ácido carboxílico evaporación in vacuo ofreció un sólido blanco. El producto se trituró con DCM, se recolectó en un filtro y se secó al aire dando el producto de ácido carboxilico como un polvo blanco. El ácido carboxilico (1.0 eq) . y yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (1.2 eq. ) , o agente de acoplamiento similar, se mezclaron en DCM durante 10 minutos antes de que la amina (1.0 eq. ) se agregara seguida por Et3N (1.5 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una columna Hydromatrix (pretratada con HC1 1 M) y el producto sin purificar se eluyó con DCM. El producto sin purificar obtenido se purificó por fase inversa.
Ejemplo 162-2- {2- [ (ciclohexilmetil) amino] -4-oxo- , 5-dihidro-1 , 3-tiazol-5-il } -N- (ciclopropilmetil) -N-propilacetamida Ciclohexilmetil tiourea (0,85g, 4,94mmol) anhídrido maleico (4.8g, 4.94mmol) se sometieron (M+H) A una suspensión de ácido {2- [ (ciclohexilmetil ) amino] -4-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3-tiazol-5-il}acético en DCM 5ml se agregó cloruro de tionilo 1.5eq y la reacción se agitó durante 30 minutos. La amina secundaria (3eq) se agregó y la reacción se agitó durante la noche. La concentración y purificación por cromatografía de fase inversa rindió el producto deseado. 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0.26 (m, J=3.8, 1.10 Hz, 2 H) 0.54 (m, J=8.1, 1.22 Hz, 1 H) 0.65 (m, J=7.3 Hz, 1 H) 0.93 (m, 6 H) 1.25 (m, 3 H) 1.71 (m, 8 H) 2.82 (m, J=12.2 Hz, 1 H) 3.11 (m, 1 H) 3.23 (m, J=6.5 Hz, 2 H) 3.29 (m, 2 H) 3.42 (m, 1 H) 3.54 (m, 1 H) 4.44 (m, J=10.4, 1.7 Hz, 1 H) MS m/z 366 (M+H)+ HPLC 100% RT =3,15 min (Sistema A. 10-97% MeCN durante 3 min), 100% RT=l,60min (Sistema B. 2-95% MeCN durante 2 min) .
MÉTODO SS La síntesis de análogos de oxazolona se llevó a cabo usando el procedimiento detallado en el esquema en lo siguiente.
Las oxazolonas (F) se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción en lo anterior a partir de cetonas comercialmente disponibles (A) , a-hidroxiácidos (C) o a-hidroxiésteres (D) . i) A una mezcla de cetona (A) (1 eq) y KCN (1.1 eq) en H20 a 0 °C se agregó H2S04 al 40% durante 40 min. Después de agitar la reacción durante 1 h adicional a temperatura ambiental, se agregaron dietiléter y H20. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para rendir cianohidrina (B) . ii) La cianohidrina (B) se disolvió en HC1 concentrado y la mezcla se agitó bajo calentamiento durante 8-48 h. El solvente se evaporó, y el residuo se secó in vacuo para dar el ácido sin purificar (C) . iii) A una solución del a-hidroxiácido (C) en etanol se agregó catalizador ácido, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 1-3 días. El solvente se removió para dar a-hidroxiéster (D) . iv) Una mezcla de a-hidroxiéster (D) (1 eq) y guanidina (1-3 eq) en etanol se agitó bajo reflujo durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó por recristalización a partir de agua/acetato de etilo (de manera alternativa cromatografía instantánea en gel de sílice) para dar 2-aminooxazolona (E) . v) Una mezcla de 2-aminooxazolona (E) (1 eq) y amina (2.5-3 eq) en etanol al 99.5% se calentó en horno de microondas durante 20-120 min a 160-180 °C. El solvente se removió, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar oxazolona (F).
Las spiropiperidinas (H) se obtuvieron a partir de F' (sintetizado a partir de la cetona A correspondiente) de acuerdo con el esquema en lo anterior . vi) A una solución del intermediario protegido de bencilo (F') en 2-metoxietanol se agregaron cantidades catalíticas de 5% de Pd/C y la mezcla se expuso a H2 (3.51-4.21 kgf/cm2 (50-60 psi)) durante 5-24 h. Se agregó Celite a la mezcla de reacción, y después de la filtración y remoción del solvente, se obtuvo la spiropiperidina G sin purificar. vii) A una solución de spiropiperidina G (1 eq) y aldehido (1 eq) en dicloroetano se agregó triacetoxiborhidruro de sodio (1.4 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 25-50 °C durante la noche. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto H.
Ejemplos 163- 2-Hidroxi-2 , 3-dimetilbutanitrilo A la mezcla de 3-metilbutan-2-ona (4.71 g, 54.7 mmol) y KCN (3.92 g, 60.2 mmol) en H20 (10 mL) se agregó por goteo H2S04 al 40% (10 mL) durante 40 min. La temperatura se elevó a la ambiental y después de agitar la reacción durante 1 h, se agregaron dietiléter (25 mL) y H20 (15 mL) . La capa acuosa se extrajo con dietiléter (25 mL) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre MgS04. La evaporación del solvente rindió el producto como un liquido incoloro. Ejemplo 164-2-Ácido hidroxi-2,3-dimetilbutanoico Una solución de 2-hidroxi-2 , 3-dimetilbutanitrilo (4.71 g, 54.7 mmol) en HC1 concentrado se agitó a 75 °C durante 5 h y entonces se sometió bajo reflujo durante 8 h. El solvente se removió para dar el compuesto del titulo sin purificar como un sólido blanquecino .
Ejemplo 165-2-Hidroxi-2 , 3-dimetilbutanoato de etilo EtOOC OH A una solución de ácido 2-hidroxi-2 , 3-dimetilbutanoico (5.53 g, 41.8 mmol) en etanol al 99.5% (200 mL) se agregó HC1 2 M en dietiléter (8 mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 días. El solvente se removió cuidadosamente para dar el a-hidroxiéster sin purificar como un liquido amarillo pálido.
Ejemplo 166-2-Amino-5-isopropil-5-metil-l , 3-oxazol-4 (5H) ona Una mezcla de 2-hidroxi-2 , 3-dimetilbutanoato de etilo (2.92 g, 18.2 mmol), clorhidrato de guanidina (1.74 g, 18.2 mmol) y K2C03 (2.52 g, 18.2 mmol) en etanol al 99.5% (40 mL) se agitó bajo reflujo durante 20 h. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) para dar el producto como un sólido blanco .
Ejemplo 167-2- (Ciclooctilamino) -5-isopropil-5-metil-l , 3-oxazol- (5ff) -ona Una solución de 2-amino-5-isopropil-5-metil-1 , 3-oxazol-4 ( 5H) -ona (55.7 mg, 0.357 mmol) y ciclooctilamina (147 µL, 1.07 mmol) en etanol al 99.5% (1 mL) se calentó en horno de microondas en un tubo sellado durante 40 min a 180 °C. El solvente se removió, y el residuo se purificó por cromatografía HPLC preparativa de fase inversa para rendir el producto como un sólido blanco . HPLC 100%, RT = 2.56 (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 100%, RT = 1.47 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min) . 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.77-0.79 (m, 3 H) , 0.90-0.93 (m, 3 H) , 1.29 (s, 2.1 H, rotámero principal), 1.31 (s, 0.9 H, rotámero secundario), 1.40-1.80 (m, 14 H) , 1.84-1.94 (m, 1 H) , 3.67-3.77 (m, 1 H) , 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 0.7 H, isómero principal), 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 0.3 H, isómero secundario). MS (ESI+ ) para C15H26N2O2 m/z 267 (M+H)+. MÉTODO TT K R y R' son alquileno bivalente y forman un anillo de 3-8 miembros con el nitrógeno al cual se unen. Las tiazalonas K se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción en lo anterior a partir de hidrazinas comercialmente disponibles. A una mezcla de hidrazina I (1 eq) en DCM (5 mL/mmol de amina) se agregó etoxicarbonilisocianato (1.1 eq) y la mezcla se agitó durante lh a temperatura ambiental, seguido por la adición de NaOH ac 5M (5 mL/mmol de amina) y calentamiento durante l-2h a 65°C. La solución enfriada se extrajo dos veces con DCM, entonces las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con NaHC03 ac saturado, agua y salmuera, y finalmente se concentraron para dar la tiourea J. La tiourea J (1 eq) se hizo reaccionar con el D-bromoéster apropiado (1 eq) en presencia de diisopropiletilamina (1.1 eq) en EtOH (5 mL/mmol) en el horno de microondas durante l-2h a 150-155°C, o por calentamiento térmico a 95-140°C durante varios días en dioxano (1 mL/mmol) en ausencia de una base. La concentración seguida por purificación cromatográfica dio la tiazalona K.
Ejemplo 168-2- (Azepan-l-ilamino) -5-isopropil-l , 3-tiazol- (5H) -ona La N- (Homopiperidin) tiourea se preparó al agitar una mezcla de aminopiperidina (1.0 g, 8.8 mmol) y etoxicarbonilisocianato (1.1 mL, 9.7 mmol) en DCM (50 mL) durante lh, seguido por la adición de NaOH ac 5M (50 mL) y calentamiento durante 2h a 65°C, en el transcurso de cuyo tiempo el DCM se evapora. La solución enfriada se extrajo dos veces con DCM, entonces las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con NaHC03 ac saturado, agua y salmuera, y finalmente se concentraron. Esta tiourea (150 mg, 0.87 mmol) se hizo reaccionar entonces con 2-bromoisovalerato de etilo (150µ?;, 0.87 mmol) en presencia de una base de Hunigs (diisopropiletilamina, ?ß?µ?,, 0.96 mmol) en EtOH (4 mL) en el microondas durante lh 15 min a 150°C. La concentración seguida por purificación por HPLC de fase inversa, entonces se hizo alcalina con NaHC03 ac, dio el producto como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ? ppm 0.74 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.52 (d, J=2.20 Hz, 4 H) 1.60 (s, 4 H) 2.26 (td, J=6.53, 4.03 Hz, 1 H) 2.80 - 2.86 (m, 4 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) . MS(ESI) para Ci2H2iN3OS m/z 256 (M+H) . MÉTODO UU M N R'2 ¾ alquilo o arilo R = cicloalquilo, X = O o N, Y = C, O o N Las tiazalonas se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción en lo anterior a partir de L (L se preparó de acuerdo con el Método A) . (iii) A una solución de L (leq) en CC14 (12 mL/mmol L) se agregó N-bromosuccinimida (1.5 eq) y se calentó a 60-70°C durante lh. La mezcla caliente se filtró y el filtrado se concentró para dar el intermediario M de bromo, (iv) La reacción de M con un alcohol (10-40 eq en THF o puro) a temperatura ambiental - 70°C durante 2-24h dio, después de la concentración y purificación, los éteres N (X=0 Y=C,0). La reacción de M con un cloroalcohol (20 eq en THF) a 60°C durante 3-24h dio, después de la concentración y purificación, los intermediarios cloroéther. La aminación se realizó al calentar una solución del cloroéter (1 eq) en THF (0.3 mL/mmol de cloroéter) con una amina (0.3 mL/mmol de cloroéter) y un cristal de Nal ya sea térmicamente a 80°C durante 4-24h o en el horno de microondas 180°C lh. La concentración y purificación dieron los aminoéteres N (X=0 Y=N) . La reacción de M con una amina (10-40 eq en THF o pura) a temperatura ambiental durante 10-30 min dio, después de la concentración y purificación, las aminas N (X=N Y=C,N).
Ejemplo 169-2- (Biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino) -5-metil-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona A una solución de la tiazolona (150 mg, 0.67 mmol) en CC14 (5 mL) , se agregó N-bromosuccinimida (143 mg, 0.80 mmol) y se calentó a 60°C. Después de lh, la mezcla se filtró caliente y se concentró para rendir 244 mg del producto como un sólido amarillo. THF (3 mL) y 3- cloropropanol (2.2 mL, 26.8 mmol) se agregaron y la solución se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se hizo alcalino con NaHC03 ac, para rendir el cloroéter como un aceite incoloro. Morfolina (3 mL) y THF (3 mL) se agregaron y la solución se dejó agitar a 80°C durante 4h. La solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se hizo alcalino con NaHC03 ac, para rendir el producto como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.06 - 1.18 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 4 H) 1.58 - 1.64 (m, 2 H) 1.66 - 1.71 (m, 3 H) 2.19 - 2.30 (m, 8 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 4 H) , 3.80 (m, 0.5H) 4.05 (m, 0.5H). MS(ESI) para C18H29N303S m/z 368 (M+H) .
Ejemplo 170-2- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -6-oxa-l-tio- 3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona A una solución vaciada continuamente de N2 de la tiazolona (200 mg, 0.95 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó diisopropilamida de litio (1.9 mL de una solución 2M en THF/heptano/etilbenceno, 3.8 mmol) a -78°C. La solución café resultante se dejó agitar lh a esta temperatura después de cuyo tiempo se agregó (3-bromopropoxi) ter-butildimetilsilano (0.6 mL, 2.6 mmol) y la solución se dejó calentar a 5°C (2.5h). La reacción se extinguió con 6 mL de 2/1 MeOH/HOAc seguido por adición de una solución saturada de NaHC03 ac. El producto protegido de sililo (50% de conversión de acuerdo con HPLC) se extrajo con EtOAc y la solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa. En el transcurso de la purificación, la función alcohol se desprotegió para dar el alcohol libre. Al alcohol libre (0.17 mmol) en DC (5 mL) se agregó Br2 (10µL, 0.17 mmol) y una gota de HBr (48% acuoso) y se calentó a 60°C lh. La solución resultante se extinguió con NaS204 ac y se extrajo con DCM. El producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se hizo alcalino con NaHC03 ac, para rendir el producto como un sólido blanco.
XH NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.09 - 1.19 (m, 2 H) 1.21 - 1.30 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.70 -1.77 (m, 1 H) 1.93 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 3 H) 2.66 (dt, J=9.22, 4.55 Hz, 1 H) 3.30 - 3.36 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 1 H) . S(ESI) para C13H18 2O2S m/z 267 (M+H) . MÉTODO W Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el procedimiento preparativo empleado para la síntesis de análogos de tiazolona que contienen una cadena lateral heterocíclica en la posición 5.
Ejemplo 171-N- (2-Aminofenil) -2- (2-anilino-4-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 3-tiazol-5-il) acetamida Ácido N- ( 2-aminofenil ) -2- (2-anilino-4-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 3-tiazol-5-il ) acético, preparado usando el método 2 en lo anterior, (30 mg, 1 eq) se disolvió en una mezcla de DCM/DMF (2 mL/2 mL) y O-fenilendiamina (15 mg, 1.1 eq) , y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida (EDC, 30 mg, 1.3 eq) se agregaron entonces en secuencia. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h. Separada entre DCM y H20, la capa orgánica se concentró para dar un aceite café naranja sin purificar usado directamente en la siguiente etapa: HPLC 43%, RT = 0.93 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min) ; MS [M+H]+ m/z = 341.
Ejemplo 172-2-Anilino-5- (lff-bencimidazol-2-ilmetil) -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona N- ( 2-Aminofenil ) -2- (2-anilino-4-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 3-tiazol-5-il ) acetamida (40.8 mg, 1 eq) se recogió en HOAc (2 mL) , se transfirió a un micro-tubo y se corrió a 100 °C durante 600 s. La mezcla de reacción se evaporó para dar 42 mg, como un aceite café sin purificar. Purificadas por HP-LCMS, a las fracciones combinadas se agregó NaOH (1M) a pH=14, el MeCN se evaporó y la capa acuosa se extrajo con DCM/H20 (9:1), se secó y evaporó para dar el compuesto del titulo como un polvo blanquecino: HPLC 99%, RT = 2.02 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 99%, RT = 0.96 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min); XH NMR (400 MHz, METAN0L-D4) d ppm 3.23 (m, 1 H) 3.80 (m, 1 H) 4.70 (m, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.32 (m, 2 H) 7.50 (m, 2 H) 7.62 (m, 1 H) ; S [M+H]+ m/z = 323.
MÉTODO WW Y= H, alquilo La tiourea (1.0 eq. ) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1.0 eq. ) se disolvieron en acetona (de manera alternativa agua, 1,4-dioxano, THF, 2-propanol o MeCN) y se calentaron a 60-140°C en un tubo sellado o por irradiación de microondas durante 15 - 72 horas. El solvente se removió. Y el producto se purificó por cristalización a partir de MeOH o HPLC preparativa de fase inversa. Ejemplo 173-2- (Biciclo [2.2.1] hept-2-ilamino) -l-tio-3-azaspiro [4.4] non-2-en-4-ona Una solución de N-biciclo [2.2.1] hept-2-iltiourea (73.9 mg, 0.434 mmol) y 1-bromociclopentancarboxilato de metilo (89.9 mg, 0.434 mmol) en 1,4-dioxano (600 µ?>) se agitó a 95 °C en un tubo sellado durante 20 h. El solvente se removió, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (pentano/EtOAc, 6:4) . Las fracciones que contienen producto se combinaron, y el solvente se removió. La purificación subsecuente del residuo por HPLC preparativa de fase inversa rindió el producto como un sólido blanco. HPLC 100%, RT = 2.98 (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min) , 100%, RT = 1.45 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04-1.19 (m, 3 H) , 1.34-1.51 (m, 4 H) , 1.59-1.73 (m, 3 H) , 1.78-1.99 (m, 4 H), 2.08-2.25 (m, 4 H) , 3.18 (m, 0.3 H, isómero secundario), 3.77 (m, 0.7 H, isómero principal), 9.01 (d, J = 6.7 Hz, 0.7 H, isómero principal), 9.68 (s br, 0.3 H, isómero secundario) . MS (ESI + ) para Ci4H2oN2OS m/z 265 (M+H)+. MÉTODO XX De acuerdo con el esquema sintético anterior, X de R''X es halógeno.
Las tiazolonas 5-monosubstituidas también pueden alquilarse además en la posición 5 mediante el anión litiado. Los siguientes ejemplos ilustran cómo puede emplearse esta metodología para introducir cadenas laterales más complejas.
Ejemplo 174-5- (4-Bromobutil) -2- (cicloheptilami.no) -5-metil-1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona A una solución vaciada continua de N2 de bromhidrato de 2- (cicloheptilamino) -5-metil-l , 3-tiazol-4(5#)-ona (500 mg, 2.2 mmol) en THF seco (50 mL) se agregó diisopropilamida de litio (4.4 mL de una solución 2M en THF/heptano/etilbenceno, 8.8 mmol) a -78°C. La solución café resultante se dejó agitar lh a esta temperatura después de cuyo tiempo se agregó 1,4-dibromobutano (2.1 mL, 17.7 mmol) y la solución se dejó calentar a -30°C. Después de lh a esta temperatura, la reacción se extinguió con 6 mL de 2/1 MeOH/HOAc y se dejó agitar durante la noche a rt . Una solución saturada de NaHC03 ac. se agregó y el producto se extrajo con EtOAc y entonces se purificó en Si02 (gradiente 4/1 - 1/1 hex/EtOAc) para dar el bromuro como un sólido blanco.
Rendimiento 227 mg. HPLC 100% RT=2.34 min (Sistema B, 10- 97% MeCN durante 3 min), 100% RT=2.41 min (Sistema A, 10- 97% MeCN durante 3 min) . 1ñ NMR (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 1.15 (td, J=7.20, 3.66 Hz, 1 H) 1.35 - 1.65 (m, 14 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 3.49 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.95 (dd, J=8.30, 3.91 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=7.57 Hz, 1 H) . MS(ESI) para Ci5H25Br 2OS m/z 361 ( +H) .
Ejemplo 175-2- (Cicloheptilami.no) -5-metil-5- (4-morfolin-4-ilbutil) -l,3-tiazol- (5H) -ona El intermediario bromuro 5- ( 4-Bromobutil) -2-(cicloheptilamino) -5-metil-l, 3-tiazol-4 (5H) -ona (52 mg, 0.14 mmol), descrito en lo anterior, se disolvió en THF (3 mL) , se agregó morfolina (0.84 mmol) y se calentó a 80°C durante el fin de semana. La purificación por HPLC preparativa y al hacerse alcalino con NaHC03 ac, dio el producto como un aceite incoloro. HPLC 100% RT=1.45 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min), 100% RT=1.63 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min) . XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.96 - 1.08 (m, 1 H) 1.34 - 1.60 (m, 18 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 2.18 (t, J=6.96 Hz, 2 H) 2.24 - 2.32 (m, 4 H) 3.52 (m, 4 H) 3.95 (s, 1 H) 9.08 (br s, 1H) . MS(ESI) para C 19H33N3O2S m/z 368 (M+H).
MÉTODO YY Ejemplo 176-5- [ (dimetilami.no) metil] -5-metil-2- [ (2-metilfenil) amino] -1 , 3-tiazol-4 (5H) -ona A una solución de ácido { 2- [ ( 3-cloro-2-metilfenil) amino] -4-oxo- , 5-dihidro-l, 3-tiazol-5-iljacético (leq) an 1,4-dioxano se agregó cloruro de N, N-dimetilmetileniminio (2eq) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado en un reactor de microondas a 150°C durante 5 minutes. El producto deseado se aisló entonces después de la remoción del solvente in vacuo y purificación por HPLC preparativa. XH NMR (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1.42 (s, 3 H) 2.12 (s, 2H) 2.2.3 (s, 6H) 2.57 (d, J=14.0Hz, 1H) 2.70 (d, J=14.0Hz, 1H) 3.30 (s, 3H) 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.03 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.21 (d, J=7.5Hz, 1H) ; MS(ESI) para C14H19N30S m/z 278 (M+H) . La siguiente tabla de compuestos se preparó usando las metodologías delineadas en lo anterior.
TABLA 3 20 25 METODOLOGÍAS GENERALES QQ-YY MÉTODO YY Referencia: H. Mahmud et al. Tetrahedron 57 (2001), 4905-4105.
Ejemplo 177: 4- (2- ( (S) -1- (4-Fluorofenil) etilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) benzoato de metilo Una mezcla de 5- ( 4-bromofenil ) -2- ( (S) -1- (4-fluorofenil ) etilamino) -5-metiltiazol-4 ( 5H) -ona (0.79 g, 1.9 mmol) , trifenilfosfina (Aldrich, 0.15 g, 0.58 mmol), acetato de paladio (Aldrich, 0.11 g, 0.48 mmol), acetato de potasio (Aldrich, 0.24g, 2.4 mmol), en MeOH (3 mL) y D F (3 mL) se presurizó con monóxido de carbono, se purgó dos veces con CO y entonces se calentó a 100 °C durante la noche a 2.81-3.51 kgf/cm2 (40-50 psi) de CO. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiental, entonces los contenidos se filtraron a través de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con CH2C12, y la fase orgánica se secó sobre a2S04, se concentró in vacuo. El material sin purificar se purificó usando cromatografía en gel de sílice. MS : 387 (M+l) .
Ejemplo 178: Ácido 4- (2- ( (S) -1- (4-fluorofenil) etilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) benzoico A una solución de 4- (2- ( (S) -1- (4-fluorofenil) etilamino) -5-metil-4 -oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) benzoato de metilo (0.64 g, 1.7 mmol) en THF (3 mL) , MeOH (1 mL) , y H20 (1 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (0.10g, 2.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 5 h. La mezcla se neutralizó con HC1 1N, y entonces se extrajo con CH2CI2 cinco veces. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SC>4, se concentraron in vacuo, y el producto se secó en vacio. MS : 373 (M+l).
Ejemplo 179: Cloruro de 4- (2- ( (S) -1- (4-fluorofenil)etilamino) -5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)benzoilo A una solución de ácido 4- (2- ( (S) -1- (4-fluorofenil ) etilamino) -5-metil-4 -oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il)benzoico (0.48g, 1.29 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó cloruro de tionilo (Aldrich, 0.19 mi, 2.58 mmol), y 2 gotas de DMF. Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiental, el producto sin purificar se concentró in vacuo y se secó en alto vacio. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 180: 2- ( (S) -1- (4-fluorofenil) etilamino) -5-metil-5- (4- (pirrolidin-l-carbonil) fenil) tiazol-4 (5H) -ona A una solución de cloruro de 4- ( 2- ( ( S ) -1- ( 4 -fluorofenil) etilamino) -5-metil-4 -oxo- , 5-dihidrotiazol-5-il)benzoilo (0.100 g, 0.26 mmol) en CH2C12 (1 mL) en un baño a 0 °C se agregó pirrolidina (Aldrich, 0.063 mi, 0.77 mmol) . La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiental y se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se agregó entonces a agua (5 mL) , y la capa acuosa se extrajo con CH2C I 2 tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. S: 426 (M+l) . MÉTODO ZZ Ejemplo 181: 4- (2- ( (S) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) benzonitrilo A una mezcla de 2-((S)-l-(2-fluorofenil ) etilamino ) -5-metiltiazol- ( 5H) -ona (0.0500 g, 0.198 mmol), 4 -bromobenzonitrilo (Aldrich, 0.0721 g, 0.396 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 0.0127 g, 0.0139 mmol), 2- (difenilfosfino) -1- (2- (difenilfosfino) naftalen-1- yl)naftaleno (Strem, 0.0123 g, 0.0198 mmol), y NaN(TMS)2 (Aldrich, 0.0727 g, 0.396 mmol) se agregó tolueno (2 mL) en una caja seca. La mezcla se calentó gradualmente a 95 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiental y se extinguió con NH4C1 (5 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y concentró in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : 354 (M+l) METODO AAA Ejemplo 182: 2- (2-Metoxipiridin-4-il) acetato de metilo A la solución de diisopropilamida de litio (Aldrich, 2.0M, 122 mL, 244 mmol), THF (90 mL) y triamida hexametilfosfórica (Aldrich, 16 mL, 89 mmol) a -78 °C bajo nitrógeno se agregó, en 10 min, una solución de 2- metoxi-4-metilpiridina (10. Og, 81 mmol) en THF (30 mL) . Después de 30 min, una solución de carbonato de dimetilo (Aldrich, 7.5 mL, 90 mmol) en THF (30 mL) se agregó durante 15 min. The agitación continuó durante 2 h a -78 °C antes de que la reacción se extinguiera con MeOH (30 mL) . La mezcla se filtró a través de Celite y la torta se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo, y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : 182 (M+l).
MÉTODO BBB En un matraz RB de 10 mL se agregó 5-metil-2- (1- (tiofen-2-il) etilamino) -5- (trifluorometil ) tiazol- 4(5H)-ona (.200 g, 0.649 mmol) NBS (0.133 g, 0.746 mmol) y 2 mL de DMF. Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiental. Se agregó agua (10 mL) y el precipitado resultante, el cual se recolectó por filtración para dar 2- ( 1- ( 5-bromotiofen-2-il ) etilamino) - 5-metil-5- (trifluorometil) tiazol-4 (5H) -ona como un sólido amarillo ligero.
MÉTODO CCC CuCN (140 mg, 1.6 mmol) y 2-((S)-l-(4- bromofenil) etilamino) -5-metil-5- (trifluorometil) tiazol- 4(5H)-ona (150 mg, 0.39 mmol) y 2 mL de DMF se combinaron en un tubo sellado y se calentaron a 150 °C durante 12 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna (10 a 60% EA/Hex, 40 g) para dar 4- ( (S) -1- ( 5-metil-4-oxo-5-(trifluorometil) -4, 5-dihidrotiazol-2-ilamino) etil) benzonitrilo como un sólido ligeramente amarillo . MÉTODO DDD Un RB de 100 mL se cargó con 2- ( ( IR, 4R) -4-hidroxiciclohexilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona (.050 g, 0.18 mmol) y 5 mL de THF. Trifenilfosfina (0.073 g, 0.28 mmol) se agregó junto con ácido benzoico (0.034 g, 0.28 mmol), luego DEAD (0.044 mi, 0.28 mmol) (a 0 °C) . Esta solución se dejó agitar a temperatura ambiental durante 18 h, entonces 3 mL de NaOMe 1M en MeOH se agregaron, y esta mezcla se agitó durante 2 días adicionales. Después de ese tiempo, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, secó y concentró para dar un aceite, el cual se purificó por cromatografía en columna (5-10% de MeOH/DCM) para dar 2- ( ( 1S , 4 S ) -4-hidroxiciclohexilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona como un sólido blanquecino.
MÉTODO EEE frasco de 5 mL se cargó con 2-((lS,2S) (benciloxi) ciclohexilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4(5H)-ona (100 g, 0.28 nunol) y 1 mL de DCM. A esto se agregó yodotrimetilsilano (0.22 g, 1.1 nunol). El frasco se selló y calentó a 65 °C durante 36 h. La reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna (2% a 7% de eOH/DCM) para dar 2- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclohexilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol- (5H) -ona como un sólido amarillo MÉTODO FFF ( (1S, 3S) -3- (ter-butildimetilsililoxi) ciclopentilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 ( 5H) -ona (.470 g, 1.3 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio, (1.0M en THF (5.1 mi, 5.1 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción sin purificar se concentró en gel de sílice y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (2-6% de MeOH/DCM) para dar 2- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclopentilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona como un sólido blanco. MÉTODO GGG Ejemplo 183: 4- (2- ( (S) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il) benzamida La mezcla de 4- (2- ( (S) -1- (2-fluorofenil) etilamino) -5-metil-4-oxo-4 , 5-dihidrotiazol-5-il ) benzonitrilo (0.080 g, 0.23 mmol) e hidróxido de potasio (VWR, 0.17 g, 2.9 mmol) y t-BuOH (2 mL) se calentó gradualmente a 85 °C. El sólido se disolvió gradualmente y la mezcla se volvió una solución. Después de lh, la reacción se agregó a 2N HC1 hasta que el pH fue aproximadamente 7-8. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2, y las capas orgánicas combinadas se secó sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice. MS : 372 (M+l), 370 (M-l).
MÉTODO HHH (i)TBDPSCl, Imidazol, DMF, r . t . , 17 h; (ii)H2, Pd/C, MeOH, r.t. ; (iii)PCC, CH2C12, 0 °C - r.t., durante la noche; ( iv) L-Selectride, THF, -78 °C, 3h; NaOH, MeOH, 60 °C; (v) Ftalamida, Ph3P, DEAD, THF, r.t.; (vi)NH2NH2, EtOH, reflujo, 5h; (vii) PhC(0)NCS, Et3N, CHC13, r.t.; K2C03, MeOH Ejemplo 184: ( (IR, 2S, 41¾, 5S) -5- (Benciloxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-iloxi) (ter- butil) difenilsilano A una solución de (1.R, 2S, AR, 5S) -5- (benciloxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol (4.20 g, 19.2 mmol) en DMF (10 mL) se agregó ter-but ilclorodifenilsilano (6.00 mL, 23.1 mmol) e imidazol (3.27 g, 48.1 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla se dividió entre dietiléter y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 5 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro.
E emplo 185: (IR, 2S, 4R, 5S) -5- ( ter- Butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol Paladio (10 % en peso sobre carbón activado, 1.50 g) se agregó a una solución de ( ( IR, 2S, R, 5S) -5-(benciloxy) biciclo[2.2.1] heptan-2-iloxi ) ( ter-butil ) difenilsilano (8.47 g, 18.5 mmol) en metanol (50 mL) . La mezcla se colocó bajo un balón de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiental durante 24 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los solventes se removieron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite viscoso incoloro.
Ejemplo 186: (U¾,4.R,5S)-5-(tex- Butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ona Gel de sílice 60 (tamaño de partícula, 0.040 -0.063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc., 21 g) se agregó a una solución de ( IR, 2S, R, 5S) -5- ( ter butildifenilsililoxi ) -bicicl [2.2.1] heptan-2-ol (6.75 g, 18.4 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Clorocromato de pirinidio (6.35 g, 29.5 mmol) se agregó a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiental y se agitó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La remoción de los solventes dio el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro.
Ejemplo 187: (IR, 2R, AR, 5S) -5- ( er- Butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol A una solución de ( IR, AR, 5S) -5- ( ter-butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ona (5.75 g, 15.8 mmol) en THF (15.0 mL) se agregó por goteo a solución de L-Selectride (1.0 M en THF, 31.5 mi, 31.5 mmol) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 h, entonces se extinguió con tris-HCl (1M, PH 7.0 a 25 °C) . La mezcla se calentó a temperatura ambiental y se dividió entre EtOAc y Tris-HCl. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (60 mL) , se agitó con NaOH (gránulos, 3.2 g) a 60 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiental, el solvente se removió in vacuo. El residuo se dividió entre dietiléter y agua. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con a2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 30 % de EtOAc en hexanos) para rendir el compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 188: 2- ( (IR, 2S, AR, 5S) -5- ( ter-Butildifenilsililoxi) biciclo [2.2. l]heptan-2-il) isoindolin-1 , 3-diona Una solución de azodicarboxilato de dietilo (2.58 mL, 16.4 mmol) en THF anhidro (10.0 mL) se agregó por goteo a una mezcla de ( IR, 2R, AR, 5S) -5- ( ter-butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2-ol (5.00 g, 13.6 mmol) , ftalamida (2.31 g, 15.7 mmol), y trifenilfosfina (0.78 mL, 4.11 g) en THF anhidro (60 mL) a temperatura ambiental bajo nitrógeno. Después de agitar durante 32 h, los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 496.3 (M+H)+.
Ejemplo 189: 1- ( (IR, 2S, 4R, 5S) -5- ( ter- Butildifenllsililoxi) biciclo [2.2.1] heptan-2 -il) iourea A una suspensión de 2- ( ( IR, 2S, 4R, 5S) -5- ( ter-butildifenilsililoxi) biciclo [2.2.1] -heptan-2-il) isoindolin-1, 3-diona (4.60 g, 9.28 mmol) en etanol (anhidro, 100 mL) se agregó hidrazina anhidra (0.44 mL, 13.9 mmol). Después someter a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiental. El sólido blanco se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido blanquecino, el cual se agitó con isotiocianato de benzoilo (1.62 mL, 12.1 mmol) en cloroformo (100 mL) a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y el sólido se removió por filtración. El filtrado se concentró para dar un sólido blanquecino, el cual se agitó con carbonato de potasio (3.85 g, 27.8 nutiol) en metanol (100 mL) a temperatura ambiental durante 30 min. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 60 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 425.2 (M+H)+.
MÉTODO III Ejemplo 190: 5-Isopropil-5-metil-2- ( (IR, 2S, 4i¾) -5-oxobiciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) tiazol-4 (5H) -ona Gel de sílice 60 (tamaño de partícula, 0.040 - 0.063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc., 2.4 g) se agregó a una solución de 2- ( ( IR, 2S, 4R, 5S) -5-hidroxibiciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino ) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5ff) -ona (0.709 g, 2.51 mmol) en diclorometano anhidro (40 mL) . La mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó clorocromato de piridinio (1.08 g, 5.02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiental y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
MÉTODO JJJ Ejemplo 191: 2- ( (IR, 2S, 4JR, 5R) -5-Hidroxibiciclo [2.2.1] heptan-2-ilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona A una solución de 5-isopropil-5-met il-2- ( ( IR, 2S, 4R) -5-oxobiciclo [2.2.1] heptan-2 -i lamino) tiazol-4(5H)-ona (0.380 g, 1.36 mmol) en THF anhidro (20 mL) se agregó L-Selectride (solución 1.0 M en THF, 4.07 mL, 4.07 mmol) en THF anhidro a -78 °C bajo nitrógeno. Después de agitar a -78 °C durante 3 h., la reacción se extinguió con peróxido de hidrógeno (solución al 35 en peso en agua, 4 mL) y NaOH (10% acuoso, 7 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiental y entonces en un baño a 65 °C durante la noche. Los productos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre CHCl3/i-PrOH(v/v = 3/1) y salmuera. La porción orgánica se separó, se secó sobre gS04 se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 5 % de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
MÉTODO KKK Una mezcla de 2- ( ( 1S , 2S , 4R) -biciclo[2.2.1] heptan-2-ilamino) -5- ( 1-hidroxietil ) -5-metiltiazol-4 ( 5H) -ona (0.560 g, 2.09 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (Aldrich, 1.06 g, 2.50 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó tiosulfato de sodio (2 g) , seguido por la adición de NaHC03 saturado (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiental durante 20 min. El producto sin purificar se extrajo con CH2C12 (3 ? 100 mL) . La fase del extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, 0-6% de eOH-CH2Cl2) ofreció el compuesto del título como un s sólido amarillo ligero. MÉTODO LLL Ejemplo 192: 5- (3-Hidroxipropil) -5-metil-2- ( (S) -1- (2-(trifluorometil) fenil) etilamino) -tiazol-4 (5H) -ona La mezcla de 5-metil-5- ( 3- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) propil) -2- ( ( S) -1- ( 2- (trifluorometil ) fenil) etilamino) tiazol-4 (5H) -ona (0.810 g, 1.82 mmol) y ácido 4-metilbencensulfónico (0.0314 g, 0.182 mmol) en 20 mL de metanol se agitó a temperatura ambiental durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La porción orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 361.1 (M+H) +.
MÉTODO MMM Ejemplo 193: N-Ciclopropil-N- (3- (5-metil-4-oxo-2- ( (S) -1-(2- (trifluorome il) fenil) -etilamino) -4 , 5-dihidrotiazol-5-il) propil) furan-3-carboxamida La mezcla de 5- ( 3- ( ciclopropilamino ) propil ) -5-metil-2- ( (S) -1- (2- (trifluorometil ) -fenil) etilamino) tiazol- ( 5H) -ona (0.106 g, 0.265 mmol) , ácido 3-furoico (0.0297 g, 0.265 mmol), TBTU (0.0895 g, 0.279 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.0555 mi, 0.318 mmol) en DMF (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y Na2C03 (ac) y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (0 a 100 % de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS m/z: 49 .1 (M+H) +. La siguiente tabla de compuestos se preparó usando las metodologías delineadas en lo anterior.
TABLA 4 393 ?? Las siguientes tablas de compuestos se abarcan por la presente invención y pueden prepararse por una de las metodologías anteriores.
TABLA 5 En la tabla que sigue, la variable n se define como 0-8, las variables R y Ri y R2 se definen independientemente como hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NR10R10, -S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo y heterociclilo; donde R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo y arilo; y cualquier porción alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede sustituirse con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido, tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono no sustituido y arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono no sustituido.
TABLA 6 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 ?? ?? 447 448 449 450 ?? 452 453 PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EJEMPLO 194: Preparación de tabletas Ingredientes mg/tableta 1. Compuesto activo de la invención 2. Celulosa, microcristalina 3. Fosfato ácido de calcio 15. 4. Glicolato de almidón sódico 5.0 5. Dióxido de silicio, coloidal 0.25 6. Estearato de magnesio 0.75 El ingrediente activo 1 se mezcla con los ingredientes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. El estearato de magnesio se agrega entonces, y la mezcla resultante se mezcla durante aproximadamente 5 minutos y se comprime en forma de tableta con o sin recubrimiento de película. La presente invención no debe limitarse en alcance por los aspectos ejemplificados los cuales se pretenden como ilustraciones de aspectos únicos de la invención. Ciertamente, diversas modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, se volverán aparentes para aquellos experimentados en la técnica a partir de la descripción precedente y dibujos anexos. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan por esto para referencia en su totalidad

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones REIVINDICACIONES con: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? y sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 3. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la formulación se formula para suministro oral. . La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el suministro oral es en forma de una tableta. 5. Un método para la profilaxis o tratamiento de un trastorno mediado por la enzima ??-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o para lograr una inmuno-modulación, caracterizado porque comprende administrar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un individuo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el trastorno se selecciona de diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis , demencia, depresión, enfermedades virales y enfermedades inflamatorias. 7. El método de conformidad con la reivindicación 5 para el tratamiento o profilaxis de un padecimiento médico que implica una cicatrización de heridas retardada o afectada . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el padecimiento médico que implica una cicatrización de heridas retardada o afectada es diabetes . 9. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el padecimiento médico que implica una cicatrización de heridas retardada o afectada se provoca por el tratamiento con glucocorticoides . 10. El método de conformidad con la reivindicación 5 para la promoción de la cicatrización de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras por decúbito. 11. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la inmuno-modulación se selecciona de tuberculosis, lepra y psoriasis. 12. Un método para inhibir una enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación
1.
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